KR850001870B1 - 비-방사성 담체조성물 및 이를 사용한 골주사용(骨走査用) 방사성 진단제의 제조방법 - Google Patents

비-방사성 담체조성물 및 이를 사용한 골주사용(骨走査用) 방사성 진단제의 제조방법 Download PDF

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Description

비-방사성 담체조성물 및 이를 사용한 골주사용(骨走査用) 방사성 진단제의 제조방법
본 발명은 비-방사성 담체조성물과 이를 사용한 골주사용(骨走査用) 방사성진단제의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 간에서의 방사능 축적을 방지할 수 있고, 또 정확한 진단을 가능케 하는 골주사용 99mTC-표지 방사성 진단제의 제조방법과 이에 사용되는 이의 비-방사성 담체조성물에 관한 것이다. 암이 뼈로 전이하는 경우에서와 같이 칼슘히드록시아페타이트의 이상을 수반하는 뼈의 질병의 진단은 아주 필요한 것이며, 특히 초기단계에서의 진단이 크게 요망되어 왔다. 그러나 이러한 목적을 위해 X-레이투시검사 기술을 사용하는 종래의 진단시스템은 만족할 만한 것이 못되었다.
전술한 목적을 위해 방사성 진단제를 사용하려는 시도가 불소-18과 스트론륨-85같은 방사성 동위원소를 함유하는 조성물로서 행하여졌다. 이들 동위원소는 관절부위 또는 중앙부위와 같은 생리학적 활동부위에 선택적으로 축적되는 경향이 있으며, 또 암의 골격전이를 감지하는데 유용한 것으로 알려져 있다. 그러나, 불소-18은 반감기(예 : 110분)가 너무 짧기 때문에 사용상 제한을 받았다. 더우기, 이의 방사성 감마선에너지는 너무 높아서 (예 : 51 1KeV) 보통의 섬광카메라에 영상을 형성하는데는 적당치 못하였다. 반면, 스트론륨-85는 반감기가 너무 길고(예 : 65일) 또 허용노출 한계내로 주사하는 경우, 진단 가능한 섬광도를 얻는데에는 매우 긴시간을 요하게 된다. 전술한 바와같이, 불소-18과 스트론튬-85는 방사성 핵진단에는 적합하지 않기 때문에, 핵의약 분야에서의 연구촛점은 테크네튬-99m(99mTC로 칭함)에 집중되었다.
99mTC의 반감기는 6시간으로 적당하다. 더우기, 99mTC에 의해 방출되는 감마선의 에너지(140Kev)는 필요한 섬광도를 얻는데 가장 적당하다. 그뿐만 아니라, 99mTC발생기보급이 보편화되어 있기 때문에 임의로 필요한 시간에 사용할 수 있다는 장점이 있다. 99mTC발생기로부터 용리된 99mTC는 물론 시판중의 99mTC또한 원자가 상태가 7인 것으로 판된되며, 또 이같은 상태로는 골주사용 담체와 결합할 수 없다. 그러나, 적당한 환원제로 낮은 원자가 상태로 환원시킴으로써, 99mTC는 이들 담체와 용이하게 결합하게 된다. 99mTC그 자체는 뼈에 선택적으로 축적되는 특성을 갖고 있지 않지만, 적당한 뼈-추구(bone-seeking) 담체와 결합된 경우에는 골격부위에 축적되어 뼈의 영상화를 가능하게 할 수 있다.
이같은 관점에서, 미합중국 특허 제4,016,249호에는 골격부위에 99mTC의 방사능축적을 위한 특정의 수용성 인산염과 환원제를 99mTC와 혼합 사용하는 방법이 기재되어 있다. 또한 미합중국 특허 제3,983,227호는 골주사용 유기인산염과 환원성염을 방사성 퍼테크네테이트 용액과 혼합 사용하는 방법에 대하여 기재하고 있다. 이밖에, 일본국 특허공개공고 제1040/1977호에는 각종 유기 인산염들이 골주사용 방사성 진단제로 사용될 수 있다고 기재하고 있다.
일본국 특허공개번호 제54439/1980호에 의하면, 메탄히드록시디포스폰에이트와 환원제와의 무게비가 약 10 : 1 내지 15 : 1의 범위에 있을때, 특히 약 8 : 1 내지 13 : 1의 범위에 있을때, 퍼테크네테이트와 그 환원제로 구성되는 골주사용방사성 진단제중의 메탄히드록시디포스포네이트를 사용함으로서 명확한 뼈의 무기물 영상과 탁월한 병변감지를 행할 수가 있다.
현재까지, 99mTC와 유기인산염 또는 무기인산염을 함유하는 다양한 방사성 진단제가 시중에서 판매되고 또 실제로 사용되었다. 이같은 방사성 진단제들의 공통적인 심각한 문제점은 방사성 성분이 각종 기관내에 축적되는 것이었다. 특히, 간에서의 방사능 축적이 일정 수준을 초과할 경우에, 골격 섬광도의 대부분이 불명료하게 된다. 이같은 이유로 인해서 간에서의 방사능 흡수를 억제하는 방사성 진단제의 개발에 많은 노력이 경주되어 왔다.
광범위한 연구의 결과로서, 퍼테크네테이트, 그 환원제 및 메탄히드록시디포스포네이트로 구성되는 방사성 진단제에 있어서 메탄히드록시디포스포네이트와 환원제의 무개비가 어떠한 특정범위로 유지되는 방사성진단제가 골격부위에서의 병변을 감지하는데 매우 효과적이며, 또 간에서 방사능이 심각하게 흡수되는 일없이 투여후 짧은 시간내에 명확하고 뚜렷한 뼈의 섬광도를 수득할 수 있다는 사실을 발견하였다. 예를들어, 퍼테크네테이트용 환원제로서 염화제일주석과 메탄히드록시디포스폰산을 각종 무게비율로 함유하는 퍼테크네이트형태의 99mTC로 구성되는 수용액을 꼬리정맥에 주사함으로써 쥐들에 투여한 경우, 대퇴골과 간에서 방사능농도의 비율은 다음(표)에 수록한 것과 같은 무게비율로 변화하였다.
Figure kpo00001
2 : *1) 환원제로서 무수염화제일주석(1mM 농도)과 안정제도로서 L-아스코르브산(0.167mM 농도)을 사용하여 1.253mCi/ml 농도로 99mTC를 함유하는 주사제용액을 조제한다. 이 주사용액을 3마리를 한 그룹으로 하는 SD속 암컷 쥐한마리 당 0.25mCi씩 투여한다. 2시간후 쥐들을 사멸시킨후, 필요로 하는 기관을 잘라내어 방사능 측정을 한다. 측정치들은 각개군의 평균치이다.
퍼테크네이트, 유기인산염 및 퍼테크네테이트용 환원제로 구성되는 방사성 진단제에 있어서, 지금까지는 간에서의 방사능 흡수의 억제는 환원제 양을 최소량으로 제한하는 것으로 시도되어 왔다. 예를들면, 시판중의 전형적인 방사성 진단제는 유기인산염과 환원제를 약 10 : 1 내지 40 : 1의 무게비율로 함유하고 있다. 이 밖의 예로서, 메탄히드록시 디포스폰산을 사용하는 99mTC-표지방사성 진단제에 관한 일본국 특허공개공고 번호 제54439/1980호에는 메탄히드록시디포스폰산과 환원제의 무게비의 바람직한 범위를 약 8 : 1 내지 13 : 1로 기술하고 있다.
전술한 바와 같은 종래의 시도와는 반대로, 전술한 (표)의 결과는 메탄히드록시포스폰산과 환원제로서 염화제일주석의 낮은 무게비가 오히려 현저한 억제효과가 있음을 나타내고 있다. 좀더 상세히 설명하면, 염화제일주석에 대한 메탄히드록시디포스폰산의 비율이 크면 간에서의 방사능흡수가 증가되며, 이에 따라 뼈와 간의 방사능농도의 비는 낮아지고, 또 섬광도 또는 주사영상의 명확성과 감지능력은 저하하게 된다.
본 발명데 따라 (A)메탄히드록시디포스폰산 및 그 염들로부터 선택된 1개 이상의 화합물과(B) 1개 이상의 퍼테크네테이트용 환원제를 무게비 약 1 : 1 내지 1 : 1로 함유하는 비-방사성 담체조성물이 제공된다.
또한, 퍼테크네테이트 형태의 99mTC와 전술한 비-방사성 담체를 반응시켜서 골주사용 방사성 진단제를 제조하는 방법이 제공된다.
메탄히드록시디포스폰산은 다음 일반식으로 표시되며, 이의 염들은 약제학적으로 허용되는 수용성염들이다.
Figure kpo00002
이들염의 특정한 예로는 알칼리금속염(예를들면, 일나트륨염, 이나트륨염, 삼나트륨염, 사나트륨염, 이칼륨염), 암모늄염들 (예를들면, 이암모늄염)등을 들 수 있다.
가장 바람직한 예는 메탄히드록시디포스폰산과 그 나트륨염의 혼합물이다.
퍼테크네테이트의 환원제로서, 보통 2가주석이온(Sn++)염 즉, 제1주석염이 사용된다. 이들의 특정 예로는 할로겐화 제1주석(예를들면, 염화 제1주석, 플루오르화 제1주석), 황산 제1주석, 질산제1주석, 아세트산 제1주석, 시트르산 제1주석 등을 들 수 있다. 또한 Sn++이온으로 충전되어 있는 이온교환수지와 같은 Sn++이온 함유수지가 사용될 수도 있다.
성분(A)와 (B)에 부가하여, 본 발명 담체는 바람직하게는 제1주석염의 산화방지 및/또는 일차 환원된 99mTC가 재산화되는 것을 억제하기 위한 (C) 환원성 안정제를 포함할 수 있다. 또한 환원성 안정제는 이를 사용해서 제조한 담체 또는 진단제중에 바람직하지 않은 불순물이 생성되는 것을 억제하는 효과를 또한 갖게 된다. 안정제는 약제학적으로 허용되는 것은 어느것이든 사용 가능하며 특히 정맥내 주사에 적당하다. 안정제의 특정한 예로는 아스코르브산, 에리토르브산, 겐티스산 등을 들 수 있다. 이들은 유리형태 또는 염이나 에스테르의 형태로 사용된다. 이밖에, 동장제(예를들면, 염화나트륨) 또는 방부제(예를들면, 벤질알코올)과 같은 종래의 첨가물을 담체에 혼합해서 사용할 수 있다. 일반적으로, 성분(B)와 (C)는 수용성인 것이 바람직하지만 필수적인 것은 아니다.
본 발명의 비-방사성 담체조성물 제조시에 필수성분(A)와 (B)는 필요하다면, 성분(C)와 같은 임의성분과 임의 순서로 혼합할 수 있다. 이 담체조성물은 분말제 형태, 특히 동결건조분말 또는 액체제제형태 특히, 수용성 제제로 제조될 수 있다. 이같이 제조된 담체 조성물에는 성분 (A)와 (B)가 약 1 : 1 내지 7 : 1 의 무게비, 바람직하게는 약 1 :1 내지 3 : 1로 함유되어야 한다. 성분(B)가 전술한 상한보다 더 큰 비율로 사용되는 경우에 뼈와 간에서의 방사능 농도비율은 여전히 비교적 높으나, 뼈와 혈액에서의 비율은 상당히 낮아진다. 따라서, 혈액중의 방사능소멸은 매우 늦어지게 되고, 명확한 영상의 섬광도를 수득하기 어렵다.
성분(B)가 전술한 하한보다 작은 비율로 사용되는 경우에, 뼈와 간에서의 방사능 농도 비율이 1보다 작게 되고, 이는 명확한 골격영상을 얻기 위한 최저하한이 된다. 여기에 성분(C)가 혼합되는 경우 그 혼합량에는 어떠한 제한이 가해지지는 않지만 그 양은 보통 성분(A)의 무게 1부에 대해 약 1 내지 1/20중량부, 바람직하게는 약 1/2 내지 1/5중량부가 사용된다.
본 발명 방사성 진단제의 제조시에 퍼테크네테이트형태의 99mTC를 비-방사성 담체와 접촉반응시킬 수 있다. 퍼테크네테이트형태의 99mTC는 보통 수용액형태로 사용되며, 여기에는 동장제(예를들면, 염화나트륨)또는 방부제(예를들면, 벤질알코올)와 같은 종래의 첨가물이 부가적으로 함유될 수 있다. 방사성 진단제로서 수용액 중의 99mTC의 농도는 특별히 한정되어 있는 것은 아니지만, 골주사용으로 충분한 방사능 농도를 갖을 수 있는 농도이어야 하며, 투여시간에서 약 0.5 내지 5.0ml에 대해 약 0.1 내지 50mCi가 바람직하다.
퍼테크네테이트형태의 99mTC와 결합되는 담체의 양은 담체내의 환원제가 전술한 99mTC를 환원시기키에 충분한 양이어야 한다.
분말형태 또는 액체형태의 비-방사성 담체조성물과 퍼테크네테이트형태의 99mTC를 함유하는 수용액을 반응시킨 결과로서, 99mTC-표지 방사성 진단제가 제조된다. 물론, 진단제중의 성분(A)와 (B)의 무게비는 약 1 : 1 내지 7 : 1 이다. Sn++이온들은 7가 상태의 99mTC에 작용하여 이를 4가 상태로 환원시킨다. 전술한 바와같이, 본 발명의 99mTC-표지 방사성 진단제는 간에서의 방사능 축적을 억제함으로서 명확하고 뚜렷한 섬광도 또는 주사영상을 수득할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방사성 진단제를 사용함으로써 정확한 진단이 가능하게 되었다.
다음의 실시예들은 본 발명을 좀더 상세히 설명하여 줄 것이다. 이들 실시예에서는 메탄히드록시디포스폰산은 "HMDP"로 칭하고 있으며, 또 에탄히드록시디포스폰산은 "EHDP"로 칭하고 있다.
[실시예 1]
안정제로서 L-아스코르브산과 함께 HMDP의 이나트륨염과 염화 제1주석을 사용하는 비-방사성 담체의 제조 : 피로겐물질을 함유하지 않은 살균수에 구멍크기가 0.2μm인 필터를 통과시켜 박테리아를 유리시킨 질소를 부가하여 용존산소를 제거한다. 이 물 1l에 질소기류하의 무균상태에서 HMDP의 2나트륨염(142mg, 0.6mmol), 무수염화 제1주석(66mg, 0.35mmol)과 L-아스코트브산(35mg, 0.2mmol)을 용해시키고, 또 수득된 용액을 탄산수소나트륨을 사용 PH 4 내지 6이 되도록 조정한다. 수득된 조성물("H.Sn.A."로 칭함)을 질소기류하의 구멍크기 0.22μm인 필터를 통과시키고, 또 이를 각각 2.2ml식 각각의 엠푸울에 충진하고 밀봉한다. H.Sn.A.조성물은 무색 투명하다.
[실시예 2]
H.Sn.A. 조성물을 사용하는 99mTC-표지 방사성 진단제의 제조 :
실시예 1에서 수득한 H.Sn.A. 조성물(1.5ml)을 나트륨 퍼테크네테이크형태로 99mTC(15mCi)을 함유하는 생리식염수(1.5ml)와 혼합하고 또 잘 교반한다. 그후에, 이 혼합물을 15분간 정체상태로 방치하여 진단 제조성물("Tc-H.Sn.A."로 칭함)을 수득한다.
표지효율을 검사하기 위하여, Tc-H.Sn.A. 조성물을 부피비율이 1 : 1인 2M 염화암모늄용액과 10M 요소용액의 용매 혼합물과 함께 셀룰로오스 아세테이트 박층판상에 전개시키고 또 방사성 크로마토스-캐너로 주사한다. 방사능은 Rf=0.97에서 단일피-크로서 감지되었으며, 다른 방사성 피-크는 관찰되지 않는다. 전술한 바와같은 동일 박층 크로마토그라피 시스템에서, 피테크네테이트형태의 99mTC은 Rf=0.7에 전개되었으며, 또 99mTC로 표지된 주석 클로이드는 원점에 잔유되었다. 따라서, Tc-H.Sn.A. 조성물의 표지효율은 100%인 것으로 판단된다.
[실시예 3]
쥐에서 99mTC-표지 방사성 진단제의 분배 :
실시예 2에서 수득한 Tc-H.Sn.A. 조성물(0.2ml)을 각각의 SD속 암컷쥐들에게 정맥내 투여하고, 1시간, 2시간, 또는 3시간후에 각각 해부를 한다.
기관들은 추출하여 각 기관내의 방사능과 각 기관의 무게를 측정한다. 측정된 각 기관내의 방사능 농도를 표 1에 수록하였다.
뼈/혈액, 뼈/근육 및 뼈/간의 방사능 농도비율을 계산하고 또한 표 1에 수록하였다.
[표 1]
쥐에서의 Tc-H.Sn.A.의 분배(그람당 투여된 방사능에 대한 %)
Figure kpo00003
주 : *1) 투여된 방사능에 대한 %
대조용으로, 시판되고 있는 골주사용 방사성 진단제로서 99mTC-EHDP의 주사분배를 쥐에 대해 전술한 바와같은 방법으로 실험하고 또 그 결과를 표 2에 수록하였다.
[표 2]
쥐에서의 뼈/근육, 뼈/혈액 및 뼈/간의 99mTC-EHDP 방사성 농도비율
Figure kpo00004
골주사용 방사성 진단제의 투여후 단 시간내에 분명한 골격영상을 수득하기 위해서는 뼈/근육, 뼈/혈액 및 뼈/간의 비율이 높아야 한다는 것은 본 분야에 숙렴된 사람들에게는 잘 알려진 사실이다.
표 1과 표 2의 결과는 Tc-H.Sn.A 조성물이 시판되고 있는 Tc-EHDP 주사보다 골주사용 방사성 진단제로서 더 탁월하다는 사실을 나타내고 있다.
[실시예 4]
비-방사성담체(예를들면, H.Sn.A. 조성물)의 안정도 :
실시예 1에서 수득한 H.Sn.A. 조성물을 4 내지 10℃에서 2개월동안 저장한다. 수득된 조성물을 사용하여 실시예 2 에서와 같은 방법으로 99mTC-표지방사성 진단제를 제조한다. 이 진단제에 대한 쥐에서의 표지비율과 분배를 실시예 2 및 3과 같은 방법으로 실험한다. 수득된 결과는 그 제조직후의 비-방사성담체를 사용한 시험결과와 완전 동일하였다. 따라서, 제조직후의 H.Sn.A. 조성물과 2개월 저장한 후의 조성물 사에에는 이렇다할 차이점을 확인할 수 없었다.
[실시예 5]
99mTC-표지 방사성 진단제(예를들면, Tc-H.Sn.A. 조성물)의 안정도 :
실시예 2에서 수득한 Tc-H.Sn.A. 조성물을 실온에서 24시간동안 저장하였다. 이 진단제에 대한쥐에서의 표지비율과 분배를 실시예 2 및 3과 같은 방법으로 실험하였다.
수득된 결과는 그 제조직후의 진단제를 사용한 시험결과와 완전 동일하였다. 따라서, 제조직후의Tc-H.Sn.A. 조성물과 24 시간 저장후의 조성물 사이에는 이렇다할 차이점을 확인할 수 없었다.
99mTC의 반감기가 6시간이므로, 24시간에 대한 안정도의 보장은 실사용면에서 충분하다.
[실시예 6]
99mTC-표지 방사성 진단제(예를들면, Tc-H.Sn.A. 조성물)의 독성 :
실시예 1에서 수득된 H.Sn.A. 조성물을 나트륨 퍼테크네테이트형태로 방사능 독성을 약화시킨 99mTC를 함유하는 생리식염수와 무게비가 1 : 1이 되도록 혼합하고, 또 수득혼합물을, 각 그룹이 10-마리의 쥐로 구성되는, SD혈통의 숫컷 및 암컷쥐들에 몸무게 100g당 1ml의 양으로 정맥내 투여하고 (이것은 인간에게 투여하는 양의 300배에 상당함) 또한, 각 그룹이 10마리의 쥐로 구성되는, ICR 혈통의 숫컷 및 암컷쥐들에 몸무게 10g당 0.5ml의 양으로 (이는 인간에게 투여되는 양의 1500배에 상당함) 투여하였다.
전술한 것과 같은 수의 동물로 이루어진 대조그룹에 전술한 것과 동일부피의 생리식염수를 정맥내 투여하였다. 모든 그룹을 10일 동안 사육해서 체중의 변화를 매일 기록하였다.
Tc-H.Sn.A. 조성물을 투여한 그룹과 대조그룹 사이에는 이렇다할 특이한 차이점을 발견할 수 없었다.
10일 이상 관찰한 후, 모든 동물들을 살생시켜서 이로부터 잘라낸 어떠한 기관에서도 어떤 이상도 발결된지 않았다. 따라서, Tc-H.Sn.A. 조성물의 독성은 극히 낮다는 것을 알 수 있었다.

Claims (11)

  1. 메탄히드록시디포스폰산과 그 염중에서 선정한 1개 이상의 화합물과 1개 이상의 퍼테크네테이트 환원용 환원제를 약 1 : 1 내지 7 : 1 중량비율로 함유하는 비-방사성 담체 조성물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 화합물과 환원제의 중량비율이 약 1 : 1 내지 3 : 1인 비-방사성 담체 조성물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 화합물과 환원제 모두가 수가용성인 비-방사성 담체 조성물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 환원제가 제1주석염인 비-방사성 담체 조성물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 담체 조성물이 동결건조 분말상태인 비-방사성 담체 조성물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 화합물과 환원제 모두가 수성매질에 용해되는 비-방사성 담체 조성물의 제조방법.
  7. 메탄히드록시디포스폰산과 그 염중에서 선정한 1개 이상의 화합물과 1개 이상의 퍼테크네테이트 환원용 환원제를 약 1 : 1 내지 7 : 1 중량비율로 함유하는 혼합물에 추가로 약제학적으로 허용되는 환원성 안정제를 포함하는 비방사성 담체 조성물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 환원성 안정제가 아스코르브산, 에리토르브산 및 겐티스산과 이들염 또는 이들 에스테르 중에서 성정되는 비-방사성 담체 조성물의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 메탄히드록시 디포스폰산화합물과 환원성 안정제의 중량비율이 약 1 : 1 내지 20 : 1 인 비방사성 담체 조성물의 제조방법.
  10. 메탄히드록시디포스폰산과 그 염중에서 선정한 1개 이상이 화합물과 1개 이상의 퍼테크네테이트 환원용환원제를 약 1 : 1 내지 7 : 1중량비율로 혼합 제조한 비-방사성 담체 조성물로서 99mTC를 환원 반응시킴을 특징으로 하는 골주사용(骨走査用) 방사성 진단제의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 99mTC가 퍼테크네테이트 형태로 사용되는 골주사용 방사성 진단제의 제조방법.
KR1019810003388A 1980-09-13 1981-09-11 비-방사성 담체조성물 및 이를 사용한 골주사용(骨走査用) 방사성 진단제의 제조방법 KR850001870B1 (ko)

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