DE2366614C2

DE2366614C2 -

Info

Publication number: DE2366614C2
Application number: DE2366614A
Authority: DE
Inventors: Norman Arlington Mass. Us Adler; Leopoldo Lazaro Lexington Mass. Us Camin
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1972-09-13
Filing date: 1973-09-05
Publication date: 1989-07-06
Also published as: DE2344802C2; GB1441146A; US3851044A; DE2344802A1; CA1120687A; GB1441145A

Description

Die Erfindung betrifft Zinn(II)-Phosphat-Komplexe, die zur Herstellung abbaubarer radioaktiver Technetium-99-m- Zinn(II)-Phosphat-Komplexe für die radioaktive Untersuchung in vivo der Skelettstruktur von Säugern geeignet sind.

Es ist bekannt, daß Phosphate, einschießlich der langket tigen linearen Polyphosphate, wenn sie in den Blutstrom von Säugetieren eingeführt werden, selektiv nachgewiesen werden können und daß sie sich in der Knochen- oder Skelett struktur anreichern (vgl. "Pro. Soc. Exp. Biol. Med.", Band 100, Seiten 53 bis 55 (1959), "Journal of Labelled Compounds", April-Juni 1970, Band VI, Nr. 2, Seiten 166 bis 173, "Journal of Nuclear Medicine", Band 11, Nr. 6, Seiten 380 bis 381, 1970, "Journal of Nuclear Medicine", Band 1, Nr. 1, Januar 1960, Seiten 1 bis 13). In diesen Fällen sind ein oder mehrere Phosphoratome des Phosphats radioaktiv, d. h. ³²P. Es ist auch bekannt, daß Technetium-99m (^99mTc) ein bevorzugtes Radionuklid für die radioaktive Untersuchung von Organen ist, wegen seiner kurzen Halbwertszeit und weil es γ-Strahlen aussendet, die im Vergleich zu beispielsweise β-Strahlen leicht gemessen werden können (vgl. "Radiology", Band 99, April 1971, Seiten 192-196).

Es ist auch bereits bekannt, daß divalentes Zinn(Sn²⁺) in Form von Zinn(II)chlorid oder divalentes Eisen(Fe²⁺) oder reduziertes Zirkonium dazu verwendet werden kann, um radioak tives Technetium (^99mTc) an Träger, wie z. B. Chelatbildner, rote Blutkörperchen, Albumin und andere Proteine, zu binden, die selektiv bestimmte Organe des Körpers ausfindig machen und das ^99mTc zu diesen Organen des Körpers mit sich führen, in denen es angereichert wird, so daß diese Organe für diag nostische oder andere Zwecke, beispielsweise für die radioak tive Behandlung eines pathologischen Zustandes, radioaktiv untersucht oder abgebildet werden können (vgl. "Journal of Nuclear Medicine", Band 11, Nr. 12, 1970, Seite 761, "Journal of Nuclear Medicine", Band 12, Nr. 1, 1971, Seiten 22 bis 24, "Journal of Nuclear Medicine", Band 13, Nr. 2, 1972, Seiten 180 bis 181, "Journal of Nuclear Medicine", Band 12, Nr. 5, Mai 1971, Seiten 204 bis 211, "Radiology", Band 102, Januar 1972, Seiten 185 bis 196, "Journal of Nuclear Medicine", Band 13, Nr. 1, 1972, Seiten 58 bis 65). Es wurde auch be reits vorgeschlagen, für die radioaktive Abbildung bzw. Unter suchung von Knochenmark eine Zinn(II)-Verbindung mit ^99mTc zu markieren (vgl. "Journal of Nuclear Medicine", Band 11, 1970, Seiten 365 bis 366). Ferner ist es bereits bekannt, daß das Zinn(II)ion (Sn²⁺) mit langkettigen Pholyphosphaten lösli che Komplexe bildet (vgl. "Journal Inogranic Nuc. Chem.", Band 28, 1966, Seiten 493 bis 502).

In der US-Z. "Radiology", Bd. 99, S. 192-196 (1971), wur de bereits vorgeschlagen, ^99mTc für die radioaktive Unter suchung der Skelettknochenstruktur von Säugetieren zu verwenden, indem man eine Zinn(II)- Verbindung mit ^99mTc-Pertechnetatlösung vermischt und dieses Gemisch 3 bis 5 Minuten lang rührt. Dann erst wird Natriumtriphosphat (Na₅P₃O₁₀) zu der zuerst hergestellten Mischung hinzugegeben, wobei sich ein nicht näher beschrie bener ^99mTc-Zinn-Triphosphat-Komplex bildet. Dabei wird angegeben, daß durch die Verwendung von ^99mTc bestimmte Vorteile gegenüber der Verwendung von Strontium, z. B. ⁸⁵Sr, als radioaktive Markierung, die bisher für die radioaktive Knochenuntersuchung verwendet worden war, erzielt werden. Diese Vorteile gehen auf die Eigenschaften des ^99mTc zu rück, d. h. sie beruhen auf der kurzen Halbwertszeit und der reinen γ-Strahlung mit nahezu optimaler Energie. Jedoch ist der Anteil der Gesamtdosis dieses ^99mTc enthaltenden Komplexes, der innerhalb einer bestimmten Zeit nach der intravenösen Verarbeitung in vivo in der Skelettstruktur angereichert wird, und das Verhältnis dieser Aufnahme in die Knochen zur Aufnahme des ^99mTc durch die anderen Organe des Körpers, d. h. der radioaktive Kontrast, nicht annähernd so hoch wie bei radioaktivem Strontium.

Aus J. Inorg. Nucl. Chem., Vol. 28, Seite 493 bis 502 (1966) sind Komplexe aus Pyrophosphat und Triphosphat mit Zinn(II)bekannt, deren genaue quantitative und qualitati ve Zusammensetzung jedoch nicht ausdrücklich angegeben wird. Genau angegeben sind nur die zur Bestimmung der Komplexbil dungskonstanten eingesetzten Ausgangsmaterialien, nämlich SnO und, im Falle des Pyrophosphats, H _xP₂O₇^-(4-x). Die Ionenstärke der dort eingesetzten Lösungen wurde mit Hilfe von Natriumperchlorat auf 1,0 gehalten. Hierbei wurde im allgemeinen im pH-Bereich zwischen 5 und 7 gearbeitet. Un terhalb von pH 5 bildete sich ein unlöslicher Zinn(II)- Pyrophosphat-Niederschlag, dessen Zinn/Pyrophosphat-Ver hältnis von 1,50 der empirischen Formel Sn₃(HP₂O₇)₂ · x H₂O entspricht. Die Druckschrift enthält keinerlei Hinweise auf die Verwendung der dort beschriebenen Komplexe zur Herstellung abbaubarer radioaktiver, mit ^99mTc markierter Komplexe für die radioaktive in vivo-Untersuchung der Skelettstruktur von Säugern.

Schließlich wird in Gmelins Handbuch der Anorganischen Chemie, 8. Auflage, Zinn, Teil C 2, Seite 255/256, Sprin ger-Verlag (1975) über ältere Literatur referiert, die Zinn(II)-Phosphat-Komplexe mit einem Gehalt an Pyrophosphat der Formel P₂O₇^4- be schreibt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Komplexe der eingangs genannten Gattung zu schaffen, die als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung abbaubarer radioaktiver Technetium-99m-Zinn(II)-Phosphat-Komplexe für die Szinti graphie der Skelettstruktur von Säugern, einschließlich des Menschen, verwendet werden können.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch solche Komplexe gelöst, deren Phosphatanteil ein Gemisch aus Pyrophosphat und höchstens 25 Gew.-% linearer Polyphosphate der Formel P_nO_3n+1 ^(n+2)- mit einem höheren Molekulargewicht als Pyro phosphat enthält.

Die erfindungsgemäßen Komplexe sind als Zwischenprodukte für die Herstellung radioaktiv markierter ^99mTc-Zinn(II)- Phosphat-Komplexe, deren Herstellung und Verwendung als diagnostisches Mittel in der Stammanmeldung P 23 44 802.4 beschrieben ist, hervorragend geeignet.

Bei dem von Pyrophosphat verschiedenen Rest des Phosphat anteils kann es sich auch um ein Ringphosphat der Formel P_nO_3n ^n-, wobei n vorzugsweise 3 bedeutet, d. h. Trimeta phosphat, und/oder Orthophosphat und vorzugsweise nur um ein Ringphosphat handeln.

Der Komplex wird aus einem wasserlöslichen Alkalimetall salz, vorzugsweise einem Natriumsalz, oder einem Ammo niumsalz oder einem sauren Salz von Pyrophosphat, z. B. Natriumpyrophosphat, hergestellt. Das Natriumpyrophosphat wird mit einem Zinn(II)salz, z. B. SnCl₂, gemischt, wobei auch die Zinn(II)salze von anderen Säuren verwendet wer den können, die pharmazeutisch verträglich sind, d. h. gefahrlos intravenös verabreicht werden können, unter Bildung des Zinn(II)-Pyrosphosphat-Komplexes, dessen pH- Wert durch eine pharmazeutisch verträgliche Säure, z. B. HCl, oder eine pharmazeutisch verträgliche Base, z. B. NaOH oder Na₂CO₃ oder NaHCO₃, und anschließendes Mischen mit dem Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplex auf 3 bis 8, vor zugsweise 5 bis 8, eingestellt wird. Zur Herstellung der radioaktiv markierten Komplexe wird der so hergestellte erfindungsgemäße Zinn(II)-Phosphat-Komplex mit einer wäßrigen Salzlösung von radioaktivem Natriumpertechnetat (^99mTc) gemischt unter Bildung des ^99mTc-Zinn(II)-Phosphat- Komplexes zu dem Zeitpunkt, zu dem dieser intravenös ver abreicht werden soll. Der Zinn(II)-Phosphat-Komplex kann in einem sterilen, nicht-pyrogenen Behälter oder in einer Phiole in Form einer Lösung oder in Form eines lyophilisierten Feststoffes versiegelt und in Form eines Präparats (kit) versandt werden, wobei unmittelbar vor seiner Verwendung diesem frisch hergestelltes, steriles und nicht-pyrogenes ^99mTc aseptisch zugesetzt wird.

Es wurden die folgenden Zubereitungen hergestellt:

Probe Nr.
Beschreibung
1
Ein handelsübliches Natriumpolyphosphat mit einer durchschnittlichen Kettenlänge von 21 und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 2100;
1-1	eine erste Fraktion der Probe 1 mit einem hohen Molekulargewicht, die durch Fraktionieren einer wäßrigen Lösung der Probe 1 mit Aceton nach dem in Van Wazer, "Phosphorous And Its Compounds", Interscience Publishers, Inc., 1961, Seiten 744-747, beschriebenen Verfahren zur Ausfällung der Polyphosphatfraktion mit dem höchsten Molekular gewicht (ihre Zusammensetzung ist in der folgenden Tabelle II angegeben) in Form eines Öls aus der wäßrigen Lösung der Probe 1 erhalten wird;
1-2	eine zweite Acetonfraktion der Probe 1, die durch Zugabe von mehr Aceton zur Ausfällung der Polyphosphate mit dem nächst höheren Molekulargewicht (deren Zusammensetzung in der Tabelle II angegeben ist) in Form eines Öls aus der zurückbleibenden überstehenden Flüssigkeit von 1-1 erhalten wird. Das Aceton verringert die Löslichkeit der Polyphosphate in Wasser; die Löslichkeit ist umso geringer, je höher das Molekulargewicht des Polyphosphats ist, so daß diejenigen mit den höchsten Molekulargewichten zuerst aus der Lösung verdrängt werden;
1-3	eine dritte Acetonfraktion der Probe 1, welche die Polyphosphate mit dem nächst höheren Molekulargewicht enthält, wird aus der zurückbleibenden überstehenden Lösung von 1-2 in Form eines Öls ausgefällt durch Zugabe von weiteren Mengen Aceton (die Zusammensetzung dieser Fraktion ist in der Tabelle II angegeben);
1-4	eine vierte Acetonfraktion der Probe 1, welche die Polyphosphate mit dem nächst höheren Molekulargewicht enthält (deren Zusammensetzung in der Tabelle II angegeben ist), wird aus der überstehenden Lösung von 1-3 in Form eines Öls durch Zugabe von weiterem Aceton ausgefällt;
1-5	eine fünfte Acetonfraktion der Probe 1, welche Polyphosphate mit dem nächst höheren Molekulargewicht enthält und deren Zusammensetzung in der Tabelle II angegeben ist, wird aus der zurückbleibenden überstehenden Lösung von 1-4 in Form eines Öls durch Zugabe von weiterem Aceton ausgefällt;
1-6	eine sechste Acetonfraktion der Probe 1, deren Zusammensetzung in der Tabelle II angegeben ist, wird aus der zurückbleibenden überstehenden Lösung von 1-5 in Form eines festen Niederschlags der Polyphosphate mit dem nächst höheren Molekulargewicht durch Zugabe von weiterem Aceton ausgefällt;
1-7	eine siebte Acetonfraktion der Probe 1, deren Zusammensetzung in der Tabelle II angegeben ist, wird aus der zurückbleibenden überstehenden Lösung von 1-6 in Form eines festen Niederschlages von Polyphosphaten mit dem nächst höheren Molekulargewicht durch Zugabe von weiterem Aceton ausgefällt;
1-8	die nach der Entfernung der Fraktionen 1 bis 7, deren Zusammensetzung in der Tabelle II angegeben ist, in der überstehenden Flüssigkeit verbleibende Restfraktion wird durch Eindampfen der überstehenden Flüssigkeit gewonnen;
2	eine Acetonendfraktion der Probe 1, nachdem 90 Gew.-% vorher durch Fraktionieren entfernt worden sind und die nach der Entfernung der Endfraktion in einer Menge von 3 Gew.-% in der überstehenden Flüssigkeit zurückbleibt, deren Zusammensetzung in der nachfolgenden Tabelle II angegeben ist;
4	eine Mischung aus 86% Natriumtrimetaphosphat (Na₃P₃O₉), 3% Natriumorthophosphat (Na₃PO₄) mit einem Molekulargewicht des Phosphatanteils von 95 und10% Natriumpyrophosphat (Na₄P₂O₇) (ein lineares Polyphosphat mit einem Molekulargewicht des Phosphatanteils von 174), erhalten durch Acetonfraktionierung von Natriumtrimetaphosphat. Natriumtrimetaphospat ist ein cyclisches Phosphat der allgemeinen Formel P_nO_3n ^n-, Natriumorthophosphat ist ein monomeres Phosphat, Natriumpyrophosphat ist ein Diphosphat;
5	eine Acetonendfraktion eines handelsüblichen Polyphosphats von Nahrungsmittelqualität mit der in Tabelle II angegebenen Zusammensetzung;
6	ein handelsübliches cyclisches Trimetaphosphat, dessen Zusammensetzung in der Tabelle II angegeben ist;
7	Natriumorthophosphat;
8	Natriumpyrophosphat;
9	Natriumtripolyphosphat;
10	Natriumtetraphosphat (Na₆P₄O₁₃), ein Polyphosphat, dessen Phosphatanteil ein Molekulargewicht von 348 hat. Es gehört zusammen mit dem Pyrophosphat und dem Tripolyphosphat zu der Klasse der geradkettigen (linearen) Polyphosphate der allgemeinen Formel P_nO_3n+1 ^(n+2)-.

Eine wäßrige Lösung jeder der Phosphatzubereitungsproben 1 bis 10 (40 mg Phosphat/ml Lösung) wurde mit destilliertem Wasser hergestellt, in welcher der gelöste Sauerstoffgehalt auf üb liche Weise durch Durchleiten von gasförmigem Stickstoff über einen Zeitraum von 2 Stunden vermindert wurde. Das Wasser und die Phosphate wurden in einer Stickstoff atmosphäre und in einem mit Stickstoff durchspülten Behälter zur Herstellung der Lösungen miteinander gemischt. Der Grund dafür war der, die Oxidation des divalenten Sn²⁺, das an schließend mit jeder Lösungsprobe gemischt werden sollte, herabzusetzen. Es ist jedoch nicht zwingend, wenngleich bevorzugt, ein mit Stickstoff behandeltes Wasser oder eine Stickstoffatmosphäre oder einen mit Stickstoff gespülten Behälter zu verwenden. Es können auch andere bekannte, phar mazeutisch verträgliche Bedingungen angewendet werden, welche die Oxidation des Sn²⁺ nach dem Mischen des selben mit der Phosphatlösung verhindern, wie z. B. übliche, pharmazeutisch verträgliche Reduktions mittel und Antioxidationsmittel.

Jede dieser Lösungsproben 1 bis 10 wurde in einer Menge von 100 ml mit 0,16 g festem SnCl₂ · 2 H₂O unter einer Stickstoff atmosphäre gemischt. Das SnCl₂ · 2 H₂O wurde hergestellt durch Zugabe einer genügend konzentrierten HCl zu 84,5 mg metalli schem Zinn, bis das gesamte Zinn gelöst war, und anschließende Entfernung der überschüssigen Säure und des überschüssigen Wassers durch Lyophilisierung. Diese Operation wurde eben falls in einem Vakuum oder in einer Stickstoffatmosphäre und in einem mit Stickstoff gespülten Behälter durchgeführt, um eine Oxidation von Zinn(II) zu Zinn(IV) zu verhindern. Es können auch Antioxidationsmittel verwendet werden, die intravenös verabreicht werden können. In jedem Falle wurde ein Zinn(II)-Phosphat-Komplex oder eine Mischung davon her gestellt, wobei der Phosphatanteil jeder Probe den Phosphat anteilen der in der Tabelle II angegebenen Phosphate ent sprach.

Im Falle der Proben 1 bis 7, 9 und 10 wurde eine ausreichende Menge einer wäßrigen 3 n Natriumhydroxidlösung (es kann auch Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat verwendet werden), und im Falle der Probe 8 wurde eine ausreichende Menge einer 3n HC1-Lösung zu jeder Probe zugegeben unter Bildung eines pH-Wertes von 5,0, um einen für die nachfolgende intravenöse Verabreichung in vivo an den Körper eines Säugetieres, in diesem Falle augewachsene Mäuse, geeignete pH-Wert zu erzielen. Die pH-Werteinstellung erfolgt ebenfalls vorzugs weise unter einer Stickstoffatmosphäre.

Nach gründlichem Mischen wurden die Lösungen mittels Filtration durch ein biologisches Mikroporenfilter mit einer Porengröße von 0,22 µm unter einer Stickstoff atmosphäre sterilisiert. Danach wurden ml-Anteile jeder der sterilen Lösungen in einzelne sterile und nicht-pyrogene Glasphiolen unter einer Stickstoffatmosphäre gegossen. Jede Probe wurde unter Ver wendung einer üblichen Gefriertrocknungsvorrichtung unter aseptischen Bedingungen lyophi lisiert. Dadurch wurde ein fester Zinn(II)-Phosphat-Komplex gebildet, der gut lagerfähig und versandfähig war und stabiler war als der Komplex in Lösung. Jede Phiole ent hielt 1,35 mg SnCl₂ und 40 mg Phosphat. Die Phiolen können versiegelt und so lange aufbewahrt werden, bis sie benö tigt werden zur Herstellung des Technetium-99m-Zinn(II)- Phosphat-Komplexes am Verwendungsort.

Auf die gleiche Weise wie oben angegeben, wurde durch Ver dünnen der Probe 8 bis auf eine Konzentration von 1 mg Phosphat pro ml Lösung eine als Probe 11 bezeichnete Probe hergestellt.

Die aus den erfindungsgemäßen Komplexen hergestellten radioaktiv markierten Komplexe können mit Erfolg als Skelett-Abbildungs- oder Skelettuntersuchungsmittel zur Sichtbarmachung von Bezirken mit einem veränderten Blut durchfluß durch den Knochen und einer geänderten osteo genen Aktivität, z. B. von vermuteten Knochenverletzungen, die beim Röntgen nicht sichtbar sind, bei Knochenaufnah men (Knochenprüfungen) als Teil der Untersuchung von Pa tienten mit einer bekannten oder vermuteten bösartigen Veränderung zur Verfolgung des Ansprechens der metasta tischen oder primären Knochenverletzungen auf die Strah lungstherapie, bei Stoffwechselknochenerkrankungen, für die Diagnose von Arthritis und Osteomyelitis und für die Diagnose und Bestimmung der Heilungsgeschwindigkeit von Knochenbrüchen verwendet werden. Sieben klinische Unter suchungen durch sieben Mediziner mit Menschen unter Ver wendung der Probe Nr. 2, an denen 91 Patienten beteiligt waren, zeigten keine nachteiligen Reaktionen, und sie wurden als höchst erfolgreich und klinisch wertvoll für Skelettdiagnosezwecke im Falle von 90 Patienten angese hen.

Die Dosierung des Pyrophosphats kann entweder durch Ver wendung verdünnterer Dosierungslösungen des reinen Pyro phosphats, wie in der Probe 11, oder durch Verabreichung kleinerer Dosen einer konzentrierteren Komplexlösung, deren Phosphatanteil eine hohe Konzentration an Pyro phosphat enthält, oder durch konzentriertere Phosphat lösungen, die neben dem Pyrophosphat ein Ringphosphat und/oder ein Orthophosphat enthalten, welches die Pyro phosphatkonzentration der Dosierung wirksam verdünnt, klein gehalten werden. Vorzugsweise wird eine Sn²⁺- Phosphatlösung verwendet, die 0,1 bis 40, vorzugsweise 0,5 bis 4 oder 5 mg Pyrophosphatanteil pro ml Lösung ent hält.

Ein Vorteil eines eine verhältnismäßig große Menge an Ringphosphat und eine kleinere Menge an Pyrophosphat enthaltenden Komplexes ist der, daß das Ringphosphat nicht nur eine ausgezeichnete Knochenaufnahme und aus gezeichnete Knochen/Organ-Verhältnisse liefert, sondern auch weniger toxisch ist als Pyrophosphat.

Vorzugsweise wird das Phosphat dem festen SnCl₂ in Form einer wäßrigen Lösung unter Bildung des Sn²⁺-Phosphat- Komplexes zugegeben. Zur Bildung des erfindungsgemäßen Komplexes ist nur sehr wenig Sn²⁺, beispielsweise weni ger als 7 oder 10% des Phosphats, bezogen auf die Mole kulargewichte, erforderlich. Das Gewichtsverhältnis der Sn²⁺-Ionen zu dem Pyrophosphatanteil kann innerhalb eines breiten Bereiches, d. h. von 10^-3 bis 0,50, vorzugsweise von 0,01 bis 0,4, variieren. Das Molekularverhältnis von Sn²⁺ zu dem Pyrophosphatanteil übersteigt jedoch vorzugs weise nicht 2/1. Das maximale Verhältnis wird durch die Menge bestimmt, oberhalb der die Ausfällung von Sn²⁺ auftritt. Die minimal erforderliche Menge ist diejenige Menge, die erforderlich ist, um eine ausreichende Menge an ^99mTc an das Pyrophosphat zu binden, um eine gute Knochenaufnahme und einen guten Kontrast zu erzielen. Diese kann durch Routineversuche ermittelt werden. Der pH-Wert des Zinn(II)-Phosphat-Komplexes kann zwischen 3 und 8 liegen.

Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe ver wendete Wasser wird destilliert und während der Entfernung des gelösten Sauerstoffs und während der Verminderung der Oxidationsmittel durch Durchleiten von Stickstoffgas auf eine Temperatur von 93°C erhitzt.

Obgleich Natriumpyrophosphate bevorzugt sind, kann als Kation jedes Alkalimetall, z. B. Kalium oder Lithium, oder Ammonium verwendet werden, solange es pharmazeutisch verträglich ist, so daß es gefahrlos intravenös verab reicht werden kann. Auch können saure Pyrophosphate die ser Kationen verwendet werden. Obwohl in den obigen Bei spielen Salzwasser als Trägermedium verwendet wurde, kann auch irgendein anderes Trägermedium verwendet werden, das für die intravenöse Verabreichung pharmazeutisch ver träglich ist.

Claims

1. Zinn(II)-Phosphat-Komplex mit einem Gehalt an Pyro phosphat der Formel P₂O₇^4-, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil des Komplexes ein Gemisch aus Pyrophosphat und höchstens 25 Gew.-% linearer Polyphosphate der Formel P _nO_3n+1 ^(n+2)- mit einem höheren Molekulargewicht als Pyro phosphat enthält.

2. Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens der größere Anteil des von Pyrophosphat verschie denen Phosphats aus einem Ringphosphat der Formel P_nO_3n ^n-, einem Orthophosphat oder Mischungen davon besteht.

3. Komplex nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringphosphat P₃O₉^3- ist.

4. Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil aus Pyrophosphat, einem Ringphosphat der Formel P_nO_3n ^n- und Orthophosphat besteht.

5. Komplex nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Ringphosphat P₃O₉^3- ist.

6. Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das von Pyrophosphat verschiedene Phosphat in dem Phosphatanteil aus einem Ringphosphat der Formel P_nO_3n ^n-, einem oder mehre ren Phosphaten der Formel (P_nO_3n+1)^(n+2)-, wovon höchstens 15 Gew.-% einen n-Wert von größer als 2 haben, oder Mischun gen davon besteht.

7. Komplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er in Form eines gefriergetrockneten Feststoffs vorliegt, der in einem versiegelten, nicht-pyrogenen, von Sauer stoff befreiten Behälter abgepackt ist.

8. Komplex nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß er ein Mittel zur Einstellung eines pH-Werts von zwischen 3 und 8 enthält, und in einer Stickstoffatmosphäre in dem versie gelten, sterilen, nicht-pyrogenen Behälter abgepackt ist.

9. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 8, hergestellt durch Vermischen von festem SnCl₂ mit einer wäßri gen Lösung des Phosphatanteils und Einstellen des pH-Werts der Lösung auf zwischen 3 und 8.