DE2344802A1

DE2344802A1 - Technetium-99m-komplex und dessen verwendung zur radioaktiven untersuchung der skelettstruktur von saeugetieren

Info

Publication number: DE2344802A1
Application number: DE19732344802D
Authority: DE
Inventors: Norman Adler; Leopoldo Lazaro Camin
Original assignee: New England Nuclear Corp
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1972-09-13
Filing date: 1973-09-05
Publication date: 1974-03-21
Also published as: GB1441145A; US3851044A; DE2366614C2; DE2344802C2; GB1441146A; CA1120687A

Description

NEW ENGLAND NUCLEAR CORPORATION

575 Albany Street

Boston, Massachusetts 02118 /V.St.A.

Unser Zeichen: N 624

Technetium-99ia--Komplex und dessen Verwendung zur radioaktiven Untersuchung der Skelettstruktur von Säugetieren

Die Erfindung betrifft einen Technetium-99m-Komplex sowie dessen Verwendung zur radioaktiven Untersuchung in vivo der Skelettstruktur von Säugetieren; sie betrifft insbesondere einen Technetium-99m-Zinn(lI)-Phosphat-Koinplex, in dem der Phosphatanteil Pyrophosphat enthält und in dem nicht mehr als 5 bis 15 oder 20 Gew.-% des Phosphatanteils aus einem linearen Polyphosphat mit einem höheren Molekulargewicht als Pyrophosphat bestehen, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie ein Verfahren zu seiner Verwendung durch intravenöse Verabreichung in vivo an ein Säugetier mit nachfolgender radioaktiver Untersuchung oder Abbildung der Skelettstruktur sowie ein Präparat (kit) mit einem Zinn(II)-Phosphat-Komplex, in dem der Phosphatanteil aus Pyrophosphat besteht und in dem nicht mehr als 5 his 15 oder 20 Gew.-^ des Phosphatanteils aus einem

Dr.Hn/ju

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linearen Polyphosphat mit einem höheren Molekulargewicht als Pyrophosphat bestehen.

Es ist bekannt, daß Phosphate einschließlich der langket— tigen linearen Polyphosphate, wenn sie in den Blutstrom von Säugetieren eingeführt werden, selektiv nachgewiesen werden können und daß sie sich in der Knochen- oder Skelettstruktur anreichern (vgl. "Pro. Soc. Exp. Biol. Med.", Band 100, Seiten 53 bis 55 (1959), "Journal of Labelled Compounds", April-Juni 1970, Band VI₁ Nr. 2, Seiten 166 bis 173, "Journal of Nuclear Medicine", Band 11, Nr. 6, Seiten 380 bis 381, 1970, "Journal of Nuclear Medicine", Band 1, Nr. 1, Januar 1960, Seiten 1 bis 13)· In diesen Fällen sind ein oder mehrere Phosphoratome des Phosphats radioaktiv, d.h. . 22p. Es ist auch bekannt, daß Technetium-99m (^^mTc) ein bevorzugtes Radionuklid für die radioaktive Untersuchung von Organen ist wegen seiner kurzen Halbwertszeit und weil es ^-Strahlen aussendet, die im Vergleich zu beispielsweise ß-Strahlen leicht gemessen v/erden können (vgl. "Radiology", Band 99, April 1971, Seiten 192-196).

Es ist auch bereits bekannt, daß divalentes Zinn(Sn ⁺) in Form von Zinn(II)Chlorid oder divalentes Eisen (Fe ⁺) oder reduziertes Zirkonium dazu verwendet werden kann, um radioaktives Technetium ("^¹¹¹Tc) an Träger, wie z.B. Chelatbildner, rote Blutkörperchen, Albumin und andere Proteine,zu binden, die selektiv bestimmte Organe des Körpers ausfindig machen

Q Q jjj

und das "Ic zu diesen Organen des Körpers mit sich führen, in denen es angereichert wird, so daß dieses Organ für diagnostische oder andere Zwecke, beispielsweise für die radioaktive Behandlung eines pathologischen Zustandes, radioaktiv untersucht oder abgebildet werden kann (vgl. "Journal of Nuclear Medicine", Band 11, Nr. 12, 1970, Seite 761, "Journal of Nuclear Medicine", Band 12, Nr. 1, 1971, Seiten 22 bis 24,

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"Journal of Nuclear Medicine", Band 13, Nr. 2, 1972, Seiten 180 bis 181, "Journal of Nuclear Medicine", Band 12, Nr. 5, Mai 1971, Seiten 204 bis 211, "Radiology", Band 102, Januar 1972, Seiten 185 bis 196, "Journal of Nuclear Medicine", Band 13, Nr. 1, 1972, Seiten 58 bis 65). Es wurde auch bereits vorgeschlagen, für die radioaktive Abbildung (die radioaktive Untersuchung) von Knochenmark eine Zinn(ll)-Verbindung mit "^Tc zu markieren (vgl. "Journal of Nuclear Medicine", Band 11, 1970, Seiten 365 bis 366). Ferner ist es bereits bekannt, daß das Zinn(II)ion (Sn ⁺) mit langkettigen Polyphosphaten lösliche Komplexe bildet (vgl. "Journal Inorganic Nuc. Chem.", Band 28, 1966, Seiten' 4-93 bis 502).

Es wurde bereits vorgeschlagen, das oben genannte ""¹¹¹Tc für die radioaktive Untersuchung der Skelettknochenstruktur von Säugetieren au verwenden, indem man es komplex" bindet oder an einen Tripolyphosphatträger bindet unter Verwendung des oben genannten Zinn(II)ions als Bindemittel, so daß dieses Phosphat das ""^mTc bei der intravenösen Verabreichung in vivo selektiv in die Skelettknochenstruktur trägt und darin anreichert für die anschließende radioaktive Untersuchung oder Abbildung der Skelettstruktur (vgl. "Radiology", Band 99, April 1971, Seiten 192 bis 196). Dabei wird angegeben, daß

Q Q ™

durch diese Verwendung von Tc bestimmte Vorteile gegenüber der Verwendung von Strontium, z.B. -⁵Sr,als radiaktive Markierung, die bisher für die radioaktive Knochenuntersuchung verwendet worden war, erzielt werden. Diese Vorteile gehen

QOm

auf die Eigenschaften des ^{J J} Tc zurück, d.h. sie beruhen auf der kurzen Halbwertszeit und der reinen j^v-Strahlung mit nahezu optimaler Energie. Jedoch sind die Aufnahme in den Knochen (der Prozentsatz der Gesamtdosierung, der innerhalb einer bestimmten Zeit nach der intravenösen Verabreichung in vivo in der Skelettstruktur angereichert wird) dieses "^¹¹Tc enthal-

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tenden Komplexes und die Verhältnisse dieser Knochenaufnahme zur Aufnahme des ""^mTc durch die anderen Organe des Körpers (je höher diese Verhältnisse sind, um so besser ist es), d.h. der radioaktive Kontrast, nicht annähernd so hoch wie bei radioaktivem Strontium.

Es wurde nun gefunden, daß dann, wenn der Phosphatanteil des ""^mTc-Zinn(lI)-Phosphat-Komplexes, der in der Radiologie-Veröffentlichung bereits vorgeschlagen worden ist, Pyrophosphat (P0O7 ) (bei dem es sich um einen linearen Polyphosphatanteil mit einem Molekulargewicht von weniger als 300 handelt) enthält, die Knochenaufnahme, das Knochen/ Blut-Verhältnis, das Knochen/Leber-Verhältnis, das Knochen/ G.I.-Verhältnis und das Knochen/Nieren-Verhältnis wesentlich erhöht werden. Es wurde auch gefunden, daß optimale Ergebnisse erzielt werden, wenn dieser Phosphatanteil nicht mehr als etwa I5 bis 20 oder 25, vorzugsweise nicht mehr als 5 bis 10 und insbesondere nicht mehr als 5 Gew.-% (weniger als 5 Gew.-% sind am meisten bevorzugt) eines linearen oder verzweigtkettigen Polyphosphats (Formel F Ο,, >Λ ) ^m^ einem höheren Molekulargewicht als Pyrophosphat enthält.

Maximale Knochen/Leber-Verhältnisse werden erzielt, wenn der "" Tc-Sn -Pyrophosphat-Komplex dem Säugetier in verhältnismäßig kleinen Dosen von wesentlich weniger als 20 oder 25, vorzugsweise wesentlich weniger als 8 oder 10 und insbesondere weniger als 5 oder 6 (zwischen 0,01 oder 0,10 und 3 und sogar noch weniger werden ausgezeichnete Ergebnisse erhalten) mg Pyrophospliatanteil pro kg Körpergewicht des Säugetieres verabreicht wird.

Der hier verwendete Ausdruck "Phosphatanteil" bezieht sich nur auf die Phosphor- und Sauerstoffatome des Phosphats. Durch die Anwesenheit von Polyphosphaten der Formel P ⁿ

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mit einem höheren Molekulargewicht als Pyrophosphat werden offenbar die Knochenaufnah^e und die oben genannten Verhältnisse im Vergleich zu Komplexen ohne diese Polyphosphate mit einem höheren Molekulargewicht vermindert. Wie jedoch oben angegeben, können einige dieser Polyphosphate mit höherem Molekulargewicht, vorzugsweise nicht mehr als etwa 15 bis 20 oder 25, insbesondere nicht mehr als 5 bis 10 und speziell nicht mehr als 5 Gew.-% (weniger als 5 Gew.-% ist am meisten bevorzugt) des gesamten Phosphatanteils,toleriert werden.

Wenn das Pyrophosphat nicht 100 % des Phosphatanteils des ⁷⁷ Tc-Sn -Phosphat-Komplexes ausmacht, handelt es sich bei dem Best des Phosphatanteils vorzugsweise um ein Ringphosphat der Formel 3?0χ_η ~ (wobei η vorzugsweise 3 bedeutet, d.h. Trimetaphosphat) und/oder Orthophosphat und vorzugsweise nur um ein Ringphosphat, obgleich die oben angegebenen begrenzten Mengen an linearen Polyphosphaten mit einem höheren Molekulargewicht toleriert werden können. Der Komplex wird aus einem wasserlöslichen Alkalimetallsalz (vorzugsweise einem Natriumsalz) oder einem Ammoniumsalz oder einem sauren Salz von Pyrophosphat, z.B. Natriumpyrophosphat, hergestellt. Das Natriumpyrophosphat wird vorzugsweise mit einem Zinn(II)salz, z.B. SnCIp,gemischt (es können auch die Zinn-(Il)salze von anderen Säuren verwendet werden, die pharmazeutisch verträglich sind, d.h. gefahrlos intravenös verabreicht werden können) unter Bildung des Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplexes, dessen pH-Wert durch eine pharmazeutisch verträgliche Säure, z.B. HCljOder eine pharmazeutisch verträgliche Base. z.B. NaOH oder Na₀CO, oder NaHCO₂. und anschließendes Mischen mit dem Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplex auf 3 bis 8, vorzugsweise 5 bis 8, eingestellt wird, danach wird der Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplex mit einer wäßrigen Salzlösung von radioaktivem Natriumpertechnet at (^¹¹¹Tc) gemischt unter Bildung des "^ymTc-Zinn(ll)-Pyrophosphat-Komplexes zu dem

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Zeitpunkt, zu dem dieser intravenös verabreicht werden soll. Der Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplex kann in einem sterilen, nicht-pyrogenen Behälter oder in einer Phiole in Form einer Lösung oder in Form eines lyophilisierten Feststoffes versiegelt und in Form eines Präparats (kit) versandt werden, wobei unmittelbar vor seiner Verwendung diesem frisch hergestelltes, steriles und nicht-pyrogenes "°^mTc aseptisch zugesetzt wird.

Es wurden die folgenden Zubereitungen hergestellt:

Tabelle I

Probe Nr. Beschreibung

Ein handelsübliches Natriumpolyphosphat, das von der Firma FMC Corporation unter der Handelsbezeichnung FMC Glass H vertrieben wird (mit einer durchschnittlichen Kettenlänge von 21 und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etv/a 2100);

1-1 eine erste Fraktion des FMC Glass H mit einem hohen Molekulargewicht der Probe 1, die durch Fraktionieren einer wäßrigen Lösung der Probe 1 mit Aceton nach dem in Van Wazer, "Phosphorous And Its Compounds", Interscience Publishers, Inc., 1961, Seiten 7^4-747, beschriebenen Verfahren zur Ausfällung der PoIyphosphatfraktion mit dem höchsten Molekulargewicht (ihre Zusammensetzung ist in der weiter unten folgenden Tabelle II angegeben) in Form eines Öls aus der wäßrigen Lösung des FMC Glass H erhalten wird;

1-2 eine zweite Acetonfraktion von FMC Glass H, die durch Zugabe von mehr Aceton zur Ausfällung der Polyphosphate mit dem nächst höheren Molekulargewicht (deren Zusammensetzung in der weiter unten folgenden Tabelle II angegeben ist) in Form eines Öls aus der zurückbleibenden obenstehenden Flüssigkeit von 1-1 erhalten wird. Das Aceton verringert

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die Löslichkeit der Polyphosphate in Wasser; die Löslichkeit ist um so geringer, je höher das Molekulargewicht des Polyphosphate ist, so daß diejenigen mit den höchsten Molekulargewichten zuerst aus der Lösung verdrängt werden;

1-3 eine dritte Acetonfraktion von FMG Glass H, welche die Polyphosphate mit dem nächst höheren Molekulargewicht enthält, wird aus der zurückbleibenden obenstehenden Lösung von 1-2 in Form eines Öls ausgefällt durch Zugabe von weiteren Mengen Aceton (die Zusammensetzung dieser Fraktion ist in der weiter unten folgenden Tabelle II angegeben);

1-4 eine vierte Acetonfraktion von FMC Glass H, welche die Polyphosphate mit dem nächst höheren Molekulargewicht enthält (deren Zusammensetzung in der weiter unten folgenden Tabelle II angegeben ist), wird aus der obenstehenden Lösung von 1-3 in Form eines Öls durch Zugabe von weiterem Aceton ausgefällt;

1-5 eine fünfte Acetonfraktion von FMQ Glass H (welche Polyphosphate mit dem nächst höheren Molekulargewicht enthält und deren Zusammensetzung in der folgenden Tabelle II angegeben ist) wird aus der zurückbleibenden obenstehenden Lösung von 1-4 in Form eines Öls durch Zugabe von weiterem Aceton ausgefällt;

1-6 eine sechste Acetonfraktion von FMG Glass H (deren Zusammensetzung in der folgenden Tabelle II angegeben ist) wird aus der zurückbleibenden obenstehenden Lösung von 1-5 in Form eines festen Niederschlags der Polyphosphate mit dem nächst höheren Molekulargewicht durch Zugabe von weiterem Aceton ausgefällt;

1-7 eine siebte Acetonfraktion von FMG Glass H (deren Zusammensetzung in der folgenden Tabelle II angegeben ist) wird aus der zurückbleibenden obenstehenden

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Lösung von 1-6 in Form eines festen Niederschlages von Polyphosphaten mit dem nächst höheren Molekulargewicht durch Zugabe von weiterem Aceton ausgefällt ;

1-8 die nach der Entfernung der Fraktionen 1 bis 7

(deren Zusammensetzung in der nachfolgenden Tabelle II angegeben ist) in der obenstehenden Flüssigkeit verbleibende Restfraktion wird durch Eindampfen der obenstehenden Flüssigkeit gewonnen; eine Acetonendfraktion der Probe 1, nachdem 90 Gew.-% vorher durch Fraktionieren entfernt worden sind und die nach der Entfernung der Endfraktion in einer Menge von 3 Gew.-% in der obenstehenden Flüssigkeit zurückbleibt (deren Zusammensetzung in der nachfolgenden Tabelle II angegeben ist);

4- eine Mischung aus 86 % Natriumtrimetaphosphat (Na^P^O« 3 % Natriumorthophosphat (Na,P0^), mit einem Molekulargewicht des Phosphatanteils - 95) und 10 % Natriumpyrophosphat (NaJP₂O₇) (ein lineares PoIyphosphat mit einem Molekulargewicht des Phosphatanteils - 174)1 erhalten durch Acetonfraktionierung von Natriumtrimetaphosphat, erhältlich von der Firma Monsanto. Bei dem oben genannten Natriumtrimetaphosphat handelt es sich um eines von einer Vielzahl von cyclischen Phosphaten der allgemeinen Formel P O₇._ⁿ"", bei Natriumorthophosphat handelt es sich um ein Phosphatmonomeres, bei Natriumpyrophosphat handelt es sich um ein Dipolyphosphat; eine Acetonendfraktion eines Polyphosphats von Nahrungsmittelqualität, die von der Firma FMG unter der Handelsbezeichnung FMG FG vertrieben wird (ihre Zusammensetzung ist in der weiter unten folgenden Tabelle II angegeben);

ein handelsübliches cyclisches Trimetaphosphat der Firma Stauffer Chemical (dessen Zusammensetzung ist in der weiter unten folgenden Tabelle II angegeben);

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-9- 23U802

7 Natriumorthophosphat;

8 Natriumpyrophosphat;

9 Natriumtripolyphosphat;

10 Natriumtetrapolyphosphat (Na^-P^O^.,), ein Polyphosphat, dessen Phosphatanteil ein Molekulargewicht von 348 hat. Es gehört zusammen mit dem Pyrophosphat und dem Tripolyphosphat zu der Klasse der geradkettigen (linearen) Polyphosphate der allgemeinen Formel ρ ₀ (n+2)-

V3n+1

Eine wäßrige Lösung jeder &_QT Phosphatzubereitungsprobeni bis 10 (40 mg Phosphat/ml Lösung) wurde mit destilliertem Wasser hergestellt, in welcher der gelöste Sauerstoffgehalt auf übliche Weise durch Durchleiten von gasförmigem Stickstoff über einen Zeitraum von 2 Stunden durch dieses Wasser vermindert wurde. Das V/asser und die Phosphate wurden in einer Stickstoffatmosphäre und in einem mit Stickstoff durchspülten Behälter zur Herstellung der Lösungen miteinander gemischt. Der Grund dafür war der, die Oxydation des divalenten Sn ⁺, das anschließend mit jeder Lösungsprobe gemischt werden sollte, herabzusetzen. Es ist jedoch nicht wesentlich (jedoch sehr bevorzugt), ein mit Stickstoff behandeltes Wasser oder eine Stickstoffatmosphäre oder einen mit Stickstoff gespülten Behälter zu verwenden. Es Können auch andere bekannte, pharmazeutisch verträgliche Bedingungen angewendet werden, welche die Oxydation des Sn nach dem anschließenden Mischen desselben mit der Phosphatlösung verhindern, wie z.B. die Verwendung von üblichen, pharmazeutisch verträglichen Reduktionsmitteln und Antioxydationsmitteln in den verwendeten Produkten.

Jede dieser Lösungsproben 1 bis 10 wurde in einer Menge von 100 ml mit 0,16 g festem SnGl₂.2H₂O unter einer Stickstoffatmosphäre gemischt. Das SnCl₂.2H₂O wurde hergestellt durch Zugabe einer genügend konzentrierten HCl zu 84,5 mg metalli-

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" ¹⁰ " 23AA802

schem Zinn, bis das gesamte Zinn gelöst war, und anschließende Entfernung der überschüssigen Säure und des überschüssigen Wassers durch Lyophilisierung (diese Operation wurde ebenfalls in einem Vakuum oder in einer Stickstoffatmosphäre und in einem mit Stickstoff gespülten Behälter durchgeführt, um eine Oxydation von Zinn(ll) zu Zinn(IV) zu verhindern). Es können auch Antioxydationsmittel verwendet werden, die intravenös verabreicht werden können. In jedem Falle wurde ein Zinn(II)-Phosphat-Komplex oder eine Mischung davon hergestellt, wobei der Phosphatanteil jeder Probe den Phosphat— anteilen der in der Tabelle II angegebenen Phosphate entsprach.

Im Falle der Proben 1 bis 7, 9 und 10 wurde eine ausreichende Menge einer wäßrigen 3 n Natriumhydroxydlösung (es kann auch Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat verwendet werden), und im Falle der Probe 8 wurde eine ausreichende Menge einer 3 η HCl-Lösung zu jeder Probe zugegeben unter Bildung eines pH-Wertes von 5»0, um einen für die nachfolgende intravenöse Verabreichung in vivo an den Körper eines Säugetieres, in diesem Falle ausgewachsene Mäuse, geeigneten pH-Wert zu erzielen. Die pH-Werteinsteilung erfolgt ebenfalls vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre.

Nach gründlichem Mischen wurden die Lösungen durch Durchlaufenlassen dm?ch ein biologisches Milliporenfilter mit einer Porengröße von 0,22 Mikron unter einer Stickstoffatmosphäre sterilisiert. Danach wurden ml-Anteile jeder der sterilen Lösungen in einzelne sterile und nicht-pyrogene Glasaufbewahrungsphiolen unter einer Stickstoffatmosphäre gegossen. Im Falle jeder Probe wurden die PÜolen unter Verwendung einer üblichen Gefriertrocknungsvorrichtung unter aseptischen Bedingungen zur Entfernung des Wassers lyophilisiert. Dadurch wurde ein fester Zinn(II)-Phosphat-Komplex

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gebildet, der gut lagerfähig und versandfähig war und stabiler war als der Komplex in Lösung. Jede Phiole enthielt 1,35 mg SnCl₂ und 40 mg Phosphat. Die Phiolen können versiegelt und so lange aufbewahrt v/erden, bis sie benötigt werden zur Herstellung des Technetium-99m-Zinn(II)-Phosphat-Komplexes an dem Verwendungsort.

Zur Herstellung des Technetium-99m-Komplexes werden 3 bis 7 (5) ml frisches Natriumpertechnetat, gewonnen in Form eines sterilen, nicht-pyrogenen Eluats aus einem sterilen NEN ""^mTc-Generator (es kann jede andere pharmazeutisch verträgliche ^?7 Tc-Quelle einschließlich solcher '^J Tc-Generatoren verwendet werden, wie sie von anderen Firmen als NEN hergestellt werden) in einer 0,9 %igen Salzlösung aseptisch zu jeder Phiole zugegeben, welche den sterilen und nicht-pyrogenen Zinn(II)-Phosphat-Komplex enthält,und die Phiole wird so lange verquirlt, bis eine Lösung erhalten wird. In jedem Falle wird ein Technetium-99m-Zinn(II)-Phosphat-Komplex oder eine Mischung davon in wäßriger Lösung gebildet (pro ml Lösung werden 8 mg Phosphat verwendet, wenn 5 ml PertechiB tat verwendet werden), dessen Phosphatanteil den Phosphatanteilen der Phosphatverbindungen jeder der in der Tabelle II angegebenen Proben entspricht. In allen Stufen werden aseptische Verfahren und sterile, nicht-pyrogene Bestandteile und Behälter verwendet, wie sie dem Fachmanne an sich bekannt sind.

Auf die gleiche Weise wie oben angegeben wurde durch Verdünnen der Probe 8 bis auf eine Konzentration von 1 mg Phosphat pro ml Lösung eine elfte Probe hergestellt. Diese wurde als Probe 11 bezeichnet.

Jede der den Technetium-99m-Zinn(lI)-Phosphat-Komplex enthaltenden Lösungen wurde aseptisch intravenös in vivo in eine

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ausge-

Vene in dem Schwanz von /wachsenen Mäusen (mit einem durchschnittlichen Gewicht von 0,040 kg) in einer Menge zwischen

I und 3 mCi und einem Volumen von 0,12 ml (8 mg Phosphat pro ml Lösung in den Proben 1 bis 10 und 1 mg Phosphat pro ml Lösung in der Probe 11) injiziert. Auch die Probe 8 wurde auf die gleiche Weise injiziert, wobei diesmal jedoch ein Volumen von 0,015 ml anstatt von 0,12 ml injiziert wurde, um die Dosierung des Komplexes um einen Faktor 8

zu vermindern. Diese wurde als Probe 12 bezeichnet.

3 Stunden nach der intravenösen Verabreichung wurden einige der Mäuse, denen jede Probe verabreicht v/orden war, getötet und die verschiedenen Körperorgane (Knochengerüst, Leber, G.I., Blut, Nieren) wurden unter Anwendung üblicher ^-Strahlen-Zählmethoden untersucht, um die Aufnahme von ^-^Tc durch jedes Organ und dadurch den Unterschied zwischen der Knochenaufnahme und der Aufnahme durch die anderen Organe zu bestimmen. Wie oben angegeben, ist es nicht nur wichtig, daß eine hohe Knochenaufnahme (bezogen auf die gesamte Technetium-9⁰M-Dosierung) auftritt, sondern es ist auch wichtig, daß das Verhältnis der Aufnahme durch die Knochen zu der Aufnahme durch die anderen Organe hoch ist.

Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle

II angegeben, in welcher die Aufnahmewerte (der Knochenaufnahmewert repräsentiert die durchschnittliche Knochenaufnahme für das Skelettsystem) in % der insgesamt injizierten Technetium-99m-Aktivität (korrigiert für den radioaktiven Zerfall) ausgedrückt sind, die sich in den verschiedenen Organen 3 Stunden nach der intravenösen Injektion in vivo angesammelt haben, wobei die Verhältnismengen aus den Aufnahmemengen errechnet wurden; darin bezieht sich der Ausdruck "% mit einem Phosphatanteil mit Mg<300" auf die Gew.-% des Phosphatanteils, bezogen auf den gesamten Phosphatanteil der

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in der ersten horizontalen Spalte identifizierten Probe, die unter der Überschrift "Phosphatzusammensetzung" angegebenen Prozentsätze beziehen sich auf Gew.-% des gesamten Phosphatanteils der Probe (wie oben angegeben, ist der hier verwendete Phosphatanteil auf den Teil der Verbindung oder des Komplexes beschränkt, der aus Phosphatphosphor- und -sauerstoffatomen besteht), der Ausdruck "Ortho P^l" bezieht sich auf den Phosphatanteil von Natriumorthophosphat, der Ausdruck "Pyro P2" bezieht sich auf den Phosphatanteil von Natriumpyrophosphat, der Ausdruck "Tripoly P3" bezieht sich auf den Phosphatanteil von Natriumtripolyphosphat, der Ausdruck "Tetrapoly P4-" bezieht sich auf den Phosphatanteil von Natriumtetrapolyphosphat, der Ausdruck "Trimeta R3" bezieht sich auf den Phosphatanteil von Natriumtrimetaphosphat, der Ausdruck "Tetrameta R4-" bezieht sich auf den Phosphatanteil von Natriumtetrametaphosphat, wobei sowohl die Trimeta- als auch die Tetrametaphosphate zur Klasse der cyclischen oder Ringphosphate der Formel P^O^¹¹"" gehören, der Ausdruck "Pentapoly- und längere lineare Ketten" bezieht sich auf den Phosphatanteil von Natriumpentapolyphosphat und längeren linearen Polyphosphaten (unter dem hier verwendeten Ausdruck linear sind sowohl unverzweigte als auch verzweigte lineare Phosphatketten zu verstehen) der Formel P_n ⁰Z_n+^j » der Ausdruck "durchschnittliches MG" bezieht sich auf das durchschnittliche Molekulargewicht des Phosphatanteils der Probe und der auf die Proben 1-1, 1-2, 1-3, 1-4-, 1-6, 1-7 und 1-8 bezogene Ausdruck "Fraktion im Ausgangsmaterial" bezieht sich auf den normalisierten Gewichtsprozentsatz jeder dieser Proben in der Probe 1, welche das fraktionierte Ausgangsmaterial darstellt.

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	1	Tabelle	1-2	II	1-4	1-6	1-7	1-8
Pho sphatprob e	FMC	1-1		••1-3
Aufnahme	1,7		4,2		2,9	5,4	1,3	1,5
Blut	23	4,0	2,7	4,6	2,2	6,8	0,9	2,0
Leber	4,9	2,7	5,5	2,8	4,2	4,8	1,8	1,5
G.I.	5,6	8,5	5,1	7,5	1,7	2,6	0,9	0,9
Nieren	17	5,7	51	5,2	31	55	45	65
durch sehn. Knochen		55		32
Verhältnisse	5		4		5	5	18	29
Knochen/Blut	0,5	4	6	4	8	5	29	19
Knochen/Leber	5	7	8	7	11	11	57	65
Knochen/G.I.	1	6	1	7	3	2	9	12
Knochen/Nieren	1	1

_ Phosphatanteil mit einem MG

k> ^500 (%)

13

Phosphatzusammensetzung

-" Ortho P

ΙΟ ρ

o Pyro P
Tripoly
Tetrapoly P

Trimeta R⁵ (%), cyclisch cyclisches Tetrameta R (%) Pentapoly P^ & längere lineare Ketten

durchschn. MG

1,0
0,5
0,5
0,5
0,5
0,5

0,5

2 1 1 1 1 1

5 2 2

4 4

10

50

96,5 96,5 93 80 3900 2700 1800 1200

90

10

15 5

60

100

50 10

40

Fortsetzung von Tabelle II

	2	4	5	6	•7	8	9	10	11	12
	1,6	1,3	0,65	1,0	4,5	1,2 "	1,8	3,3	1,4	1,1
	1,3	1,3	0,52	0,85	5,9	7,5	1,3	4,7	1,2	0,8
	2,2	1,9	0,75	1,9	1,8	1,7	2,2	4,0	1,8	2,5
	1,1	1,5	0,88	0,82	1,1	1,3	1,5	3,1	1,3	3,0
	53	70	70	57	20	56	45	29	82	65
	17	50	58	32	2	34	13	"5	35	24
	24	32	78	38	2	5	20	3	47	36
	36		140	55	17	49	31	11	81	32
to	8	9	13	12	3	9	5	1	12 '	6
co
to	55	99	98	98	100	100	100	10	100	100
Il	5	3	15	4,0	100	0	0	0	0	0
O	10	10	5,0	8,0	0	100	0	0	100	• 100
		0	0	0	0	0	100	0	0	0
		1	0	1,0	0	0	0	90	0	0
	40	86	78	86	0	0	0	10	0	0
	40		0	0	0	0	0	0	0	0
	5		2	1	0	0	0	0	0	0

Die üblichen^-Strahl-Zählmethoden zur Messung der Technet ium-O/^-Aufnahme in den Organen beruhen auf der Verwendung von üblichen, durch jf-Strahlen anregbaren Szintillationszählern für die radioaktive Untersuchung von Mehrfachproben der Organe der getöteten Mäuse. Auch wird in vivo eine übliche Untersuchung (Aufzeichnung) durch radioaktive Abbildung unter Verwendung einer durch ^-Strahlen angeregten Szintillations- oder )p-Strahlen-Kamera und eines geradlinigen Dualkristall-Aufzeichners angewendet. Unter Verwendung der Anger-Kamera werden sowohl in vivo-SzLntiphotographien des Gesamtkörpers als auch geradlinige Gesamtkörperaufzeichnungen erhalten.

Die in der obigen Tabelle II angegebenen Zahlen stellen Durchschnittszahlen dar, die bei den oben genannten üblichen Zählmethoden erhalten wurden, wobei jede Probe den Mäusen intravenös verabreicht und dann radioaktiv ausgezählt worden war. Nach der intravenösen Verabreichung werden die ⁷⁷ Tc-Sn -Pyrophosphat-Komplexe der Erfindung aus dem Blut schnell entfernt durch Ablagerung in den Knochen und Ausscheidung im Urin. Auf diese V/eise sind die Technetium-99ia-Zinn(II)-Pyrophosphat-Komplexe abbaubar (metabolisable). Die Ablagerung der ^y^^mTc-Zinn(Il)-Pyrophosphat-Komplexe der Erfindung scheint in erster Linie eine Funktion des Knochenblutstromes zu sein und mit der Fähigkeit der Knochen, den Komplex aus dem die Knochen durchströmenden Blut zu extrahieren, zusammenzuhängen. Dabei wurde beobachtet, daß die Ablagerung von -7-M'Tc JLn dem Skelett bilateral symmetrisch ist, wobei in dem axialen Skelett im Vergleich zu dem appendikularen Skelett eine zunehmende Anreicherung erfolgt. Es tritt auch eine erhöhte Ablagerung in dem distalen Aspekt der langen Knochen auf. Lokalisierte Bereiche der abnormen Anreicherung des Eadiopharmazeutikums sind die primären bösartigen Knochen-

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Veränderungen, metastatische Knochenveränderungen, die akute oder chronische Osteomyelitis, Arthritis, frühere Brüche, Bereiche einer ektopischen Kalkbildung, die Parget-Erkrankung, eine regional wandernde Osteoporosis, Bereiche der aseptischen Nekrose und allgemein jede pathologische Situation bei den Knochen, bei der eine erhöhte osteogene Aktivität oder eine lokal erhöhte Knochenblutperfusion auftritt .

Der akute Toxizitätswert bei Mäusen (LD 50/30) wurde zu mg/kg Körpergewicht für die Probe Nr. 2, zu 800mg/kg Körpergewicht für die Probe Nr. 6 und zu 70 mg/kg Körpergewicht für die Probe Nr. 8 bestimmt. Subakute Toxizitätsuntersuchungen bei Mäusen mit der Probe Nr. 2 haben kein Anzeichen für eine Toxizität nach 15-maliger täglicher Injektion in Dosen von bis zu 63 mg/kg Körpergewicht/Tag ergeben. Eine entsprechende subakute Untersuchung bei Hunden hat keine Anzeichen für eine Toxizität bei einer Dosis von 3,6 mg/kg Körpergewicht/Tag ergeben. Es wurde gefunden, daß die Proben Nr. 4- und 6 bei Mäusen nur 1/4- so toxisch wie die Probe Nr. 2 und nur 1/8 so toxisch wie die Probe Nr. 1 waren.

Die Komplexe der Erfindung können mit Erfolg als Skelett-Abbildungs- oder Skelettuntersuchungsmittel zur Sichtbarmachung von Bezirken mit einem veränderten Blutdurchfluß durch den Knochen und einer geänderten osteogenen Aktivität, z.B. von vermuteten Knochenverletzungen, die beim Röntgen nicht sichtbar sind, bei Knochenaufnahmen (Knochenprüfungen) als Teil der Untersuchung von Patienten mit einer bekannten oder vermuteten bösartigen Veränderung zur Verfolgung des Ansprechens der metastatischen oder primären Knochenverletzungen auf die Strahlungstherapie, bei Stoffwechselknochenerkrankungen, für die Diagnose von Arthritis und Osteomyelitis und für die Diagnose und Bestimmung der Heilungsgeschwindigkeit

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von Knochenbrüchen verwendet werden. Sieben klinische Untersuchungen durch sieben Mediziner mit Menschen unter Verwendung der Probe Nr. 2, an denen 91 Patienten beteiligt waren, zeigten keine nachteiligen Reaktionen und sie wurden als höchst erfolgreich und klinisch wertvoll für Skelettdiagnosezwecke im Falle von 90 Patienten angesehen.

Die Technetium-99m ( ^mTc)-Markierungsreaktionen, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen "-^Dc-ZinnCII^Phosphat-Komplexe auftreten, hängen von der Aufrechterhaltung des Zinns im reduzierten oder Zinn(II)-Zustand ab. In dem Pertechnetat-Ausgangsmaterial vorhandene Oxydationsmittel können die Qualität nachteilig beeinflussen. Die radioaktive Dosierung des erfindungsgemäßen -^Dc-Komplexes kann von 1 bis 25 mCi (Millicurie) variieren, sie beträgt jedoch vorzugsweise 10 bis 15 mCi. Die Dosierung sollte vorzugsweise wesentlich geringer als 20 oder 25, vorzugsweise geringer als 8 oder 10 und insbesondere geringer als 5 oder 6 mg Pyrophosphatanteil pro kg Körpergewicht des Säugetieres sein, da größere Pyrophosphatdosierungen als diese das Knochen/ Leber-Verhältnis zu stark verringern. Es sei beispielsweise auf das niedrige Knochen/Leber-Verhältnis in der Probe 8 verwiesen, bei der die Dosierung 25 mg Pyrophosphat pro kg Körpergewicht betrug, im Vergleich zu dem Knochen/Leber-Verhältnis der Probe 11, in welcher die Dosierung 3,1 mg/kg Körpergewicht betrug. Schon Spurenmengen des Pyrophosphatanteils in der Dosierung, z.B. von bis herunter zu 0,001, vorzugsweise von 0,01 mg/kg Körpergewicht,liefern eine gute Knochenaufnahme und gute Verhältnisse der Aufnahmen zwischen den Knochen und anderen Organen.

Die Dosierung des Pyrophosphats kann entweder durch Verwendung verdünnterer Dosierungslösungen des reinen Pyrophosphats, wie in der Probe 11, oder durch Verabreichung kleinerer Dosen einer konzentrierteren Komplexlösung, deren Phosphat—

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anteil eine hohe Konzentration an Pyrophosphat enthält, oder durch konzentriertere Phosphatlösungen, die neben dem Pyrophosphat ein Eingphosphat und/oder ein Orthophosphat enthalten, welches die Pyrophosphatkonzentration der Dosierung wirksam verdünnt, klein gehalten werden. Vorzugsweise wird eine ^yymTc-Sn ⁺-Phosphatlösung verwendet, die 0,1 bis 40, vorzugsweise 0,5 bis 4 oder 5 mg Pyrophosphatanteil pro ml Lösung enthält.

Ein Vorteil eines eine verhältnismäßig große Menge an Eingphosphat und eine kleinere Menge an Pyrophosphat enthaltenden Komplexes ist der, daß das Ringphosphat nicht nur eine ausgezeichnete Knochenaufnahme und ausgezeichnete Knochen/Organ-Verhältnisse liefert, sondern auch weniger toxisch ist als Pyrophosphat, obwohl Pyrophosphat allein auch nicht übermäßig toxisch ist.

Mit der Aufzeichnung bzw. Untersuchung kann schon eine Stunde nach der intravenösen Verabreichung begonnen werden und sie kann so lange nach der Injektion durchgeführt werden, so lange klinsich brauchbare Mengen an "^^mTc in dem Organ verbleiben.

Eine andere Art der Herstellung des erfindungsgemäßen Komplexes besteht darin, 4 mg SnCIp.2HpO und 100 mg ITatriumpyrophosphat in einen Kolben einzuwiegen (der Kolben ist steril und nichtpyrogen und v/ird vor dem Einwiegen mit Stickstoff gespült und während des Einwiegens und während der nachfolgenden Stufen unter Stickstoff gehalten). Unter aseptischen Bedingungen v/erden 12 ml steriles, nicht-pyrogenes Natriumpertechnetat in einer 0,9 %igen Salzlösung zugegeben. Die Mischung wird geschüttelt, bis eine Lösung erhalten wird, die dann intravenös injiziert wird (der pH-Wert der Mischung wird vorzugsweise vor der intravenösen Injektion aseptisch auf 3 bis 8 eingestellt). Auch kann das sterile Zinn(II)-chlorid zuerst aseptisch mit der sterilen ""^mTc- Salzlösung gemischt werden

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unter Bildung eines "^Tc-ZinnCl^O-Komplexes, dann kann das sterile Natriumpyrophosphat unter aseptischen Bedingungen zugegeben werden unter Bildung des "^Tc-Zinn(-II)-Pyrophosphats, dessen pH-Wert auf 3 bis 8 eingestellt wird, und das dann intravenös injiziert wird.

Aus der vorstehenden Tabelle II ist zu ersehen, daß ein "^Tc-Zinn(lI)-Phosphat-Komplex, in dem der Phosphatanteil Pyrophosphat enthält und dieser Anteil nicht mehr als 25 Gew.-% eines linearen Polyphosphats mit einem höheren Molekulargewicht als Pyrophosphat enthält (Proben 1-7, 1-8, 2, 4·, 5 und 6, 8, 11 und 12) überraschenderweise eine höhere Knochen aufnahme und höhere Verhältnisse der Aufnahme der Knochen zu den anderen Organen liefert als Orthophosphat und andere Polyphosphate, wie z.B. Tripolyphosphat, Tetrapolyphosphat und längerkettige Polyphosphate (vgl. die Proben 1, 1-2 bis 1-6, 7, 9 und 10). Ein Vergleich der Proben 8, 11 und 12 in der Tabelle II zeigt auch, daß das Knochen/Leber-Verhältnis durch Verringerung der Pyrophosphatmenge in der dem Säugetier verabreichten Dosierung wesentlich erhöht wird.

Der Pyrophosphatanteil des ^^mTc-Zinn(lI)-Phosphat-Komplexes kann 1 oder 2 % oder sogar weniger bis zu 100 Gew.-% des gesamten Phosphatanteils betragen. Der Pyrophosphatanteil macht vorzugsweise 5 oder 10 % oder mehr, insbesondere 50 oder 60 % oder mehr, besonders bevorzugt 90 bis 100 % des gesamten Phosphatanteils aus. Obwohl das Zinn(ll)ion am meisten bevorzugt ist, können das divalente Eisenion (Fe ⁺) in Form von Eisen(II)ascorbat und reduziertes Zirkonium, jedoch mit schlechteren Ergebnissen, verwendet v/erden. Alle diese Metalle können in mehreren Redoxzuständen vorliegen.

Das Phosphat kann dem festen SnCIp in Form einer wäßrigen Lösung zugegeben v/erden oder es kann zu einer Lösung des

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zugegeben werden unter Bildung des Sn ⁺-Phosphat-

QQm

Komplexes, dem die "^TPc-Lösung zugegeben wird. Zur Bildung des erfindungsgemäßen Komplexes ist nur sehr wenig Sn⁺, beispielsweise weniger als 7 oder 10 °/o des Phosphats, bezogen auf die Molekulargewichte, erforderlich. Das Gewichtsverhältnis der Sn ⁺-Ionen zu dem Pyrophosphatanteil kann innerhalb eines breiten Bereiches, d.h. von 10 ^ bis 0,^0, vorzugsweise von 0,01 bis 0,4-_tvariieren. Das Molekülarverhältnis von Sn ⁺ zu dem Pyrophosphatanteil übersteigt jedoch vorzugsweise nicht 2/1. Das maximale Verhältnis wird durch die Menge* minimal erforderliche Menge ist diejenige Menge, die erforderlich ist, um eine ausreichende Menge an "^¹¹¹Tc an das Pyrophosphat zu binden, um eine gute Knochenaufnahme und einen guten Kontrast zu erzielen. Diese kann durch Routineversuche ermittelt werden. Der pH-Wert des Zinn(II)-Phosphat-Komplexes kann zwischen J und 8 liegen.

Das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Komplexe verwendete Wasser wird destilliert und während der Entfernung des gelösten Säuerstoffs und während der Verminderung der Oxydationsmittel durch Durchleiten von Stickstoffgas auf eine Temperatur von 93°C (200°P) erhitzt.

Die maximale Menge an ""^mTc ist diejenige Menge, die jenseits der Bindekapazität des Sn ⁺-Pyrophosphat-Komplexes liegt. Sie kann durch routinemäßige Dünnschichtradiochromatographie zur Bestimmung des Prozentsatzes an in dem Komplex freiem oder nicht-gebundenem "^^mTc ermittelt werden. Die minimale Menge ist diejenige Menge, unterhalb der eine zur Erzielung einer guten Aufzeichnung der Knochenaufnahme und des Kontrastes unzureichende Menge vorliegt und sie kann ebenfalls durch Eoutineversuche ermittelt werden. Im allgemeinen sollte die Menge an den Sn ⁺-Pyrophosphat-Koniplex zugegebenem ^^mTo ausreichen, um die von Arzt oder vom Laborpersonal für das injizierte Volumen gewünschte Zählgeschwindigkeit zu erzielen;

2+

""bestimmt, oberhalb der die Ausfällung von Sn auftritt. Die

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In der Eegel variiert, wie oben angegeben, die Aktivitätsdosierung von 5 bis 25 Millicurie. Obgleich Natriumpyrophosphate bevorzugt sind, kann als Kation jedes Alaklimetall, z.B. Kalium oder Lithium, oder Ammonium verwendet werden, so lange es pharmazeutisch verträglich ist, so daß es gefahrlos intravenös verabreicht werden kann. Auch können saure Pyrophosphate dieser Kationen verwendet werden. Obwohl in den obigen Beispielen Salzwasser als Trägermedium verwendet wurde, kann auch irgendein anderes Trägermedium verwendet werden, das für die intravenöse Verabreichung pharmazeutisch verträglich ist.

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann klar, daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

Patentansprüche:

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Claims

Patentansprüche

1· Abbaubare radioaktive Knochenuntersuchungszubereitung für die Anreicherung von ""¹¹¹Tc in vivo in der Skelettstruktur von Säugetieren, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem Technetium-99m-Zinn(II)-Phosphat-Komplex besteht, dessen Phosphatanteil Pyrophosphat enthält.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil nicht mehr als 25 Gew.~% eines linearen Polyphosphats der Formel ^_n ⁰X_n+I⁺ ^m^ einem

höheren Molekulargewicht als Pyrophosphat enthält.

3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil praktisch frei von einem linearen Polyphosphat ist.

4-, Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil nicht mehr als 10 % lineare Polyphos phate mit einem höheren Molekulargewicht als Pyrophosphat enthält.

5. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß praktisch 100 Gew.-% des Phosphatanteils aus Pyrophosphat bestehen.

6. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens der größere Anteil des von Pyrophosphat verschiedenen Phosphats in dem Phosphatanteil aus der Gruppe eines Orthophosphats, eines Ringphosphats der Formel P 0, ⁿ"~ und Kombinationen davon ausgewählt wird.

η pn

7. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel ^p _n°3_n ⁿ~ η = j.

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8. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 5 Gew.-% des Phosphatanteils aus Pyrophosphat bestehen.

9. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

daß der Phosphatanteil eine Mischung aus Pyrophosphat,

"5— einem Orthophosphat und einem Ringphosphat der Formel P_n 0^_n

10. Zubereitung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel P_0_ ^" η = 3·

11. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens etwa 90 % des Phosphatanteils aus Pyrophosphat bestehen.

12. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß praktisch das gesamte von Pyrophosphat verschiedene Phosphat in dem Phosphatanteil aus der Gruppe eines Ringsphosphats der Formel P 0^ⁿ~, eines oder mehrerer Phosphate der Formel

(P 0-, ,,)^ⁿ , worin nicht mehr als 25 Gew.-% einen n-Wert η pn+ι ^Ί

von größer als 2 haben, und Kombinationen davon ausgewählt wird.

13. Abbaubare radioaktive Knochenuntersuchungszubereitung für die intravenöse Verabreichung an Säugetiere, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einem Technetium-99m-Zinn(lI)-Phosphat-Komplex besteht, dessen Phosphatanteil Pyrophosphat enthält, wobei der Komplex in Form einer sterilen, nicht-pyrogenen Lösung in einem pharmazeutisch verträglichen Träger bei einem pH-Wert zwischen 3 und 8 vorliegt.

14-, Zubereitung nach Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet, daß der Träger auch ein für die intravenöse Injektion akzep-

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tables pH-Werteinstellungsmittel enthält, um den pH-Wert zwischen 3 und 8 zu halten, und daß die Konzentration des Pyrophosphatanteils in der Lösung zwischen 0,1 und 5 mg pro ml Lösung liegt.

15· Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil nicht wesentlich mehr als 20 Gew.-% lineare Polyphosphate der Formel ¥0~₊* ⁺ mit einem höheren Molekulargewicht als Pyrophosphat enthält.

16. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das von Pyrophosphat verschiedene Phosphat in dem Phosphatanteil aus der Gruppe eines Ringsphosphats der Formel PO, ⁿ", eines Orthophosphats und Kombinationen davon ausgewählt wird.

17· Präparat für die Herstellung eines Knochenuntersuchungskomplexes mit Technetium-9921, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem Zinn(ll)-Phosphat-Komplex besteht, dessen Phosphatanteil Pyrophosphat enthält.

18. Präparat nach Anspruch 17j dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 5 Gew.-% des Phosphatanteils des Zinn(II)-Phosphat-Komplexes aus Pyrophosphat bestehen.

19· Präparat nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil nicht mehr als 25 % lineare Polyphosphate der Formel P 0-, ^⁺ mit einem höheren Molekulargewicht als Pyrophosphat enthält.

20. Präparat nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil praktisch frei von linearen Polyphosphaten ist.

21. Präparat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß

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der Phosphatanteil praktinch zu 100 Gew.-% aus Pyrophosphat besteht.

22. Präparat nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens der größere Anteil des von Pyrophosphat verschiedenen Phosphats in dem Phosphatanteil aus der Gruppe eines Ringphosphats der Formel PO, ⁿ"", eines Orthophosphats und Kombinationen davon ausgewählt wird.

23. Präparat nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel P_n ⁰^_n ¹¹" η = 3·

24. Präparat nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 5 Gew.-% des Phosphatanteils aus Pyrophosphat bestehen und daß der Phosphatanteil nicht mehr als 10 Gew.-% eines linearen Polyphosphats mit einem höheren Molekulargewicht als Pyrophosphat enthält.

25. Präparat nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil aus Pyrophosphat, einem Ringphosphat der Formel -P_n ⁰^_n ¹¹" und Orthophosphat besteht.

26. Präparat nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel ^₁Pt. J*¹" ⁿ = 3·

27. Präparat nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 90 % des PhosphatanteiIs aus Pyrophosphat bestehen.

28. Präparat nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 1 % des Pho sphat ant ei Is aus Pyrophosphat besteht und daß der restliche Phosphatanteil aus einem Phosphat aus der Gruppe eines Ringphosphats der Formel P-O-, ^η"~, worin η = 3, eines Orthophosphats und Kombinationen davon besteht.

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29. Präparat nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß das von Pyrophosphat verschiedene Phosphat in dem Phosphatanteil aus der Gruppe eines Ringphosphats der Formel

n— (n+2)—

PO, , eines oder mehrerer Phosphate der Formel ^₁P (X_n+^) *

wovon nicht mehr als 15 Gew.-% einen η-Wert von größer als 2 haben, und Kombinationen davon ausgewählt wird.

30. Steriles, nicht-pyrogenes Präparat nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex ein gefriergetrockneter Feststoff ist, der in einem versiegelten, sterilen, nichtpyrogenen, von Sauerstoff befreiten Behälter abgepackt ist.

31. Präparat nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex ein pH-Werteinstellungsmittel enthält, um ihm einen pH-Wert zwischen 3 und 8 zu geben, und daß er in einer Stickstoffatmosphäre in dem versiegelten, sterilen, nichtpyrogenen Behälter abgepackt ist.

32. Steriles, nicht-pyrogenes Präparat nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex in Form einer wäßrigen Lösung bei einem pH-Wert zwischen 3 und 8 vorliegt für das Vermischen mit einer sterilen Pertechnetatsalzlösung von Technetium-99ni unter Bildung eines mit Technetium-99m. markierten Zinn(II)phosphats für die intravenöse Verabreichung.

33. Verfahren zum Anreichern von ""^mTc in vivo in der Skelettstruktur eines Säugetiers, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Säugetier eine abbaubare, radioaktive Knochenuntersuchungszubereitung intravenös verabreicht, die aus einer sterilen, nicht-pyrogenen Lösung eines Technetium-99m-Zinn(lI)-Phosphat-Komplexes, dessen Phosphatanteil Pyrophosphat enthält, in einem pharmazeutisch verträglichen Träger besteht.

34-. Verfahren nach Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil des Technetium-99m-Zinn(II)-Phosphat-Kom-

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plexes Pyrophosphat und nicht mehr als 25 Gew.-% lineare Polyphosphate der Formel P 0, ,,Λ ^J" mit einem höheren

η pn+ ι

Molekulargewicht als Pyrophosphat enthält.

35· Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil praktisch frei von linearen PoIyphosphaten ist.

36. Verfahren nach Anspruch 35» dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil im wesentlichen zu 100 % aus Pyrophosphat besteht.

37· Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Pyrophosphats in der Lösung weniger als 25 mg pro kg Körpergewicht des Säugetiers beträgt.

38. Verfahren nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet,

daß die Konzentration des Pyrophosphats in der Lösung v/eniger _als 10 mg pro kg Körpergewicht des Säugetiers beträgt und daß mindestens der Hauptanteil des von Pyrophosphat verschiedenen Phosphats in dem Phosphatanteil aus der Gruppe eines Ringphosphats der Formel P_nOz_n ¹¹""» eines Orthophosphats und Kombinationen davon ausgewählt wird.

39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel P_n ⁰^_n ¹¹"" η = 3·

40. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß mehr als 50 Gew.-% des Phosphatanteils aus Pyrophosphat bestehen.

41. Verfahren nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil eine Mischung aus Pyrophosphat, einem Ringphosphat der Formel P 0, ⁿ~ und einem Orthophosphat ist.

42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet,

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daß in der Formel ^rP-zJ^" n = 3·

43. Verfahren nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet, daß mindestens etwa 90 % des Phosphatanteils aus Pyrophosphat bestehen,

44. Verfahren nach Anspruch 37j dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 1 % des Phosphatanteils aus Pyrophosphat und der Rest des Phosphatanteils im wesentlichen aus einem Phosphat aus der Gruppe eines Ringphosphats der Formel PO, ⁿ", eines Orthophosphats und Kombinationen davon ausgewählt wird,

45. Verfahren nach Anspruch 37» dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 5 °/° des Phosphatanteils aus Pyrophosphat bestehen und daß der Rest des Phosphatanteils im wesentlichen aus der Gruppe eines Ringsphosphats der Formel '^■S^>^J worin η = 3» eines oder mehrerer Phosphate der Formel ^n^ +I⁺ * ^WOI>iⁿ nicht mehr als 20 Gew.-% einen n-Wert von größer als 2 haben, und Kombinationen davon ausgewählt wird,

46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung einen pH-Wert zwischen 3 und 8 hat.

47· Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung ein für die intravenöse Injektion verträgliches pH-Werteinstellungsmittel enthält, um den pH-V/ert der Lösung zwischen 3 und 8 zu halten.

48, Verfahren zur Erzeugung eines radioaktiven Tc-BiI-

von der Skelettstruktur von Säugetieren für diagnostische gweck.e, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Säugetier in

eine abbaubare_t radioaktive Knochenuntersuindiziert, die aus einer sterilen, nicht-

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pyrogenen Lösung mit einem pH-Wert zwischen 3 und 8 eines Technetium-99m-Zinri(II)-Phosphat-Komplexes, dessen Phosphatanteil Pyrophosphat enthält, in einem pharmazeutisch verträglichen Träger besteht, die Skelettstruktur innerhalb einer bestimmten Zeit nach der intravenösen Verabreichung einer y-strahlenempfindlichen Einrichtung aussetzt für die Betrachtung des radioaktiven Tc-Bildes von der Skelettstruktur für diagnostische Zwecke.

49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil nicht mehr als 25 Gew.-% lineare Polyphosphate der Formel -P_n^x_n+I⁺ ^m^ einem höheren Molekulargewicht als Pyrophosphat enthält.

50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung weniger als 25 mg Pyrophosphat pro kg Körpergewicht enthält.

51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß man eine sterile, nicht-pyrogene wäßrige Lösung von 99m_{Tc en}-fchalte»dem Natriumpertechnet at mit einem sterilen und nicht-pyrogenen Zinn(II)-Phosphat-Komplex mit einem Phosphatanteil gemäß Anspruch 48 mischt unter Bildung des Technetium-99m-Zinn(lI)-Phosphat-Komplexes unmittelbar vor der intravenösen Verabreichung.

52« Verfahren nach Anspruch 50» dadurch gekennzeichnet, daß das von Pyrophosphat verschiedene Phosphat des Phosphatanteils aus der Gruppe eines Ringsphosphats der Formel

n— (n+2 ")—

PO, und einem oder mehreren Phosphaten der Formel P_n ⁰X_n+I

worin η = 2 oder weniger, und Kombinationen davon ausgewählt wird.

53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet» daß mindestens 5 % des Phosphatanteils aus Pyrophosphat bestehen und daß der Rest des Phosphats aus einem Grthophosphat,

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einem Ringphosphat und Kombinationen davon ausgewählt wird.

54-. Verfahren nach Anspruch 51» dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Pertechnetatlösung um eine Salzlösung handelt, die dem Zinn(II)-Phosphat-Komplex, der in Form eines gefriergetrockneten Feststoffes vorliegt, zugesetzt wird.

55· Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil praktisch zu 100 % aus Pyrophosphat besteht.

56. Verfahren zur Herstellung einer abbaubaren, radioaktiven Knochenuntersuchungszubereitung für die intravenöse Verabreichung an Säugetiere, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Zinn(II)-Verbindung mit einem Phosphat mischt, wobei der Phosphatanteil aus Pyrophosphat besteht, unter Bildung eines Zinn(II)-Phosphat-Komplexes, dessen Phosphatanteil im wesentlichen aus dem gleichen Phosphat besteht, den pH-Wert des Komplexes auf einen Wert zwischen 3 und 8 einstellt,' den Komplex sterilisiert, zu dem sterilen Komplex eine sterile, nicht-pyrogene wäßrige Lösung von "^¹¹¹Tc enthaltendem Natriumpertechnetat zusetzt unter Bildung eines (II)-Phosphat-Komplexes für die intravenöse Verabreichung an Säugetiere.

57· Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil nicht mehr als 25 Gew.-% lineare Polyphosphate der Formel P_n ⁰^_n+I⁺ ^m^ einem höheren

Molekulargewicht als Pyrophosphat enthält.

58. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil praktisch frei von linearen PoIyphosphaten ist.

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59· Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Pyrophosphats in der zuletzt genannten Lösung 0,1 bis 5 mg pro Liter Lösung beträgt.

60. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 5 % des Phosphatanteils aus Pyrophosphat bestehen und daß mindestens der größere Anteil des restlichen Phosphatanteils aus der Gruppe eines Orthophosphats und eines Ringphosphats der Formel ^J^-zJ^" "vnä- Kombinationen davon ausgewählt wird.

61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel P_nO_5n ¹¹" η = 3.

62. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß praktisch 100 Gew.-% des Phosphatanteils aus Pyrophosphat bestehen.

63. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatanteil eine Mischung aus Pyrophosphat, Orthophosphat und einem Kingphosphat der Formel ^_nOx_n » worin

η = 3, ist.

64·. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß das von Pyrophosphat verschiedene Phosphat in dem Phosphatanteil aus der Gruppe eines Ringphosphats der Formel P O-^und einem oder mehreren Phosphaten der Formel ^₁Px_n+1 \ Worin η < 3 und Kombinationen davon ausgewählt wird,-

65i Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 50 % des Phosphatanteils aus Pyrophosphat bestehen und daß der restliche Phosphatanteil aus einem Ringphosphat der Formel B 0, ⁿ" und einem oder mehreren Phospha-

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' ³³ " 23U802

ten der Formel ^_nO_5n+1 ² _s worin nicht mehr als 15

Gew.-% einen n-Y/ert von größer als 2 haben, und Kombinationen

davon ausgewählt wird.

66. Verfahren nach Anspruch 57» dadurch gekennzeichnet, daß die Zinn(II)-Verbindung und das Phosphat wasserlöslich sind und daß man das Mischen, die Einstellung des pH-Wertes und die Sterilisierung des Zinn(II)-Phosphat-Komplexes in einer nicht-oxydierenden Atmosphäre und unter nicht-pyrogenen Bedingungen durchführt, wobei das Mischen der Zinn(ll)-Verbindung und des Phosphats in wäßriger Lösung durchgeführt wird, worin das Wasser zur Entfernung von Sauerstoff und anderen Oxydationsmitteln, welche die Oxydation des Zinn-(II)-ions zu einem höheren Valenzzustand bewirken könnten, behandelt worden ist.

67· Verfahren nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß man die pH-Werteinstellung durch Zugabe eines für die intravenöse Injektion pharmazeutisch verträglichen alkalischen pH-Werteinstellungsmittels durchführt, um den pH-Wert zwischen 5 und 8 zu halten, wobei man den sterilen und nichtpyrogenen Zinn(II)-Phosphat-Komplex bis zu einem festen Zustand trocknet und vor dem Mischen mit dem Pertechnetat unter aseptischen Bedingungen und in einer nicht-oxydierenden Atmosphäre in einem Behälter versiegelt.

68. Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß man als wäßrige Natriumpertechnetatlösung eine Salzlösung verwendet, die man dem gefriergetrockneten Zinn(II)-Phosphat-Komplex unter aseptischen Bedingungen zusetzt.

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