DE2660424C2 - Stabile Zubereitung sowie Verfahren zur Herstellung stabiler radiographischer Indikatoren auf der Basis von Technetium-99m - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft stabile Zubereitungen sowie ein Verfahren zur Herstellung stabiler radiographischer bzw. szintigraphischer Indikatoren auf Basis von Technetium-99m mit einem Gehalt an einer Ascorbinsäure.

Die Szintigraphie und ähnliche radiogranhische Verfahren werden zunehmend in der biologischen und medizinischen Forschung sowie für diagnostische Zwecke angewendet Die Szintigraphie beruht im allgemeinen auf der Herstellung von radioaktiven Indikatoren, die nach Einführung in biologische Körper in bestimmten zu untersuchenden Organen, Geweben oder Knochenmaterial lokalisiert werden. Bei einer solchem Lokalisierung werden Spuren, Aufzeichnungen oder Szintigramme der Verteilung des radioaktiven Materials mit Hilfe von verschiedenen Strahlungsdetektoren angefertigt, beispielsweise dadurch, daß man das zu untersuchende Objekt m an sogenannten Scannern, d. h. Abtastvorrichtungen, bzw. an Szintigraphiekameras oder dergleichen vorbei- |

führt Die sich ergebende Verteilung und die entsprechenden relativen Intensitäten können dann zur Feststellung der Lage des Gewebes verwendet werden, in welchem das Medium lokalisiert ist, sowie zur Anzeige von Abweichungen, pathogenen Zuständen und dergleichen.

Bei neueren Indikatoren für die Szinitgraphie von Organen und Skeletteilen wird Technetium-99m (⁹⁹¹¹¹Tc) als Radionuküdquelle verwendet Technetium -99m wird ais ⁹⁹¹¹¹Tc-Lösung im Pertechnetat-(^1)9mTcO4-)-Oxidationszustand aus technischen Generatoren durch Elutioin derselben mit isotonischer Salzlösung erhalten. Ein gegenwärtig zur Herstellung von Pertechnetatlösung erhältlicher technischer Generator wird von der Firma E. R.

Squibb Company unter der Handelsmarke »Technetope® Hi-Con« verkauft Von der Firma New England Nuclear of Boston. Massachusetts, ist ferner unter der Bezeichnung »Instant Technetium« ein mit Methyläthylketon extrahiertes Pertechnetat in isotonischer Salzlösung erhältlich.

Im allgemeinen werden die mit ""¹Tc indizierten Zubereitungen bzw. Indikatoren durch Vereinigen von Pertechnetat-99m in isotonischer Salzlösung mit einem Reduktionsmittel für Pertechnetat. wie einem Zinn(II)-, Eisen(II)- oder Chrom(II)-salz von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, hergestellt. So sind beispielsweise von Yano et al in Journal of Nuclear Medicine, Band 14, Nr. 2. Seiten 73—78, sowie von Subramanian et al in Journal of Nuclear Medicine. Band 13, Nr. 12. Seiten 947—949, "'"Tc-Knochenszintigraphie-Indikatoren beschrieben worden, die durch Vermischen einer Pertechnetatlösung mit einer wäßrigen Lösung von Zinn(II)-phosphat als Reduktionsmittel und einem Distanno-äthan-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonat erhältlich sind.

Obwohl nach diesen Methoden Indikatoren hergestellt werden können, die gegenüber den früher erhältlichen Zubereitungen verbessert sind, haben sie gewisse Nachteile. Insbesondere wurde gefunden, daß die üblichen. Technetium enthaltenden Szintigraphie-Indikatoren in Gegenwart von Sauerstoff und Radiolyseprodukten instabil sind. Dementsprechend wurden die bisher beschriebenen Szintigraphie-Indikatoren auf Basis von Technetium durch Sättigen der Zubereitung mit sauerstofffreiem Stickstoff durch Zubereitung des Mittels in einer sauerstofffreien Atmosphäre oder unter Vakuum sauerstofffrei gemacht. Aber auch diese mühsamen Vorsichtsmaßnahmen liefern keine völlig zufriedenstellenden Ergebnisse, weil sich sauerstofffreie Bedingungen nur außerordentlich schwierig einhalten lassen. Pertechnetatlösungen können z. B. gelösten Sauerstoff enthalten, der — wenn er nicht vor der Vereinigung mit dem Reduktionsmittel für Pertechnetat entdeckt wird — ein Produkt bildet, das instabil ist und zur Bildung von freiem Pertechnetat-99m führt.

Aus der DE-OS 21 24 751 ist ein Verfahren zur Herstellung eines diagnostischen Präparates auf Basis eines mit T-99 markierten Eisen/Ascorbinsäurekomplexes bekannt, bei dem der Eisen/Ascorbinsäurekomplex selbst als der organspezifische Träger dient, wobei Eisen und Ascorbinsäure als Komplex fest miteinander verbunden sind und keine freie Ascorbinsäure vorliegt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, hochgradig stabile Zubereitungen, die sich zur Herstellung stabiler radiographischer bzw. szintigraphischer Indikatoren auf Basis von Technetium-99m eignen, bereitzustellen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Zubereitungen eine oxidierte Pertechnetatlösung und gelöst in dieser eine wirksame Menge von nicht mehr als etwa 0,1 Gew.-% Ascorbinsäure oder pharmakoiogisch zulässigem Salz oder Ester hiervon enthalten.
Die Erfindung bietet ferner ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines radiögraphischen Indikators auf Basis von Technetium-99m durch gemeinsames Lösen von Ascorbinsäure oder einem pharmakoiogisch zulässigen Salz oder Ester hiervon, einem Zinn(ll)-salz und gegebenenfalls einem organspezifischen Träger in einer oxidierten Pertechnetatlösung.

Die Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß sich frei vorliegende Ascorbinsäure und ihre

pharmakologiscb zulässigen Salze und Ester zur Hersteilung von ganz besonders stabilen Szintigraphie-Indikatoren auf Basis von Technetium-99m eignen. Wie oben erwähnt, werden die mit ⁹⁹¹¹¹Tc indizierten Indikatoren durch Vermischen einer Pertechnetatlösung mit einem Reduktionsmittel für Pertechnetat hergestellt Es wurde gefunden, daß geringe Mengen Ascorbinsäure oder deren Salze oder Ester entweder mit der Pertechnetatlösung vor dem Vermischen dieser Komponenten vereinigt werden können und daß dadurch Zubereitungen erhältlich sind, die sich in hervorragender Weise zur Herstellung von verbesserten ""Tc-Szintigraphie-Indikatoren eignen. Die erfindungsgemäße Zubereitung enthält eine Pertechnetatlösung, die nicht mehr als etwa 0,10 Gew.-%, vorzugsweise nicht mehr als etwa 0,05 Gew.-% Ascorbinsäure oder pharmakologisch zulässiges Salz bzw. Estei dieser Säure enthält

Für die technische Herstellung von Pertechnetatlösung werden geringe Anteile Ascorbinsäureverbindung (im folgenden soll die Bezeichnung »Ascorbinsäureverbindung« sov/ohl die Ascorbinsäure selbst als auch deren pharmakologisch zulässigen Salze und Ester umfassen) direkt zur Peirtechnetallösung zu geben, entweder während diese aus dem Generator eluiert wird, oder die Ascorbinsäureverbindung wird direkt in die Generatorkolonne eingeführt. In jedem Fall wird durch die Vereinigng einer solchen Pertechnetatlösung mit dem Zinn(I I)-SaIz ein verbesserter, hochgradig stabiler Indikator gebildet

Ascorbinsäure, die erfindungsgemäß am meisten bevorzugte Verbindung, tritt in der Natur in vielen Pflanzenj. oder Tierarten auf. Besonders gute Ausgangsstoffe sind unter anderen Ckrusfrüchte, Baumnadeln (Acerola) und

■ ! frische Teeblätter. Ascorbinsäure kann durch die sauei· katalysierte Oxidation von L-Sorbose synthetisch herge-

stellt werden.

Die pharniäküiögäich zulässigen Salze und Ester von Ascorbinsäure kennen nach bekannten Neutralisations- und Veresterungsverfahren hergestellt werden. Eine ausführliche Erläuterung geeigneter Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäuresalzen und -estern findet sich in der Veröffentlichung »The Chemistry of Organic j Compounds«, 3. Auflage, Noller (Herausgeber), 1966. Allgemein können die pharmakologisch zulässigen Salze

von Ascorbinsäure durch Säure-Sase-Neutralisation unter Verwendung eines Äquivalents der gewählten Base hergestellt werden. In ähnlicher Weise können die pharmakologisch zulässigen Ascorbinsäureester durch Um-

setzung äquimolarer Anteile der Säure mit den gewählten Alkoholen hergestellt wei Jen.

In der Praxis können die für die Erfindung geeigneten Salze und Ester von Ascorbinsäure verwendungsgemäß nach ihrer Löslichkeit in einer Pertechnetatlösung ausgewählt werden. Vorzugsweise sollten die Salze und Ester von Ascorbinsäure in Pertechnetatlösung leicht löslich sein. Dementsprechend gehören zu den geeigneten Ascorbinsäuresalz ι die Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Zinn- und Ammoniumsalze. Alkalimetallsalze, wie die Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, von Ascorbinsäure sind leicht löslich und werden daher hier für die Verwendung bevorzugt Auch verschiedene Ammoniumsalze von Ascorbinsäure mit einem Kation der Formel N(R')4 sind zur Verwendung gcdgne*. Hierzu gehören beispielsweise Alkylammonium-, Alkanoiammonium- und Arylammoniumsalze von Ascorbinsäure. Es versteht sich, daß die Löslichkeit von Ammoniumsalzen wesentlich von der Zahl und Art der Substituenten am Stickstoffatom abhängt. Im allgemeinen werden hier leicht lösliche Ammoniumsalze bevorzugt bei welchen jedes R' entweder das Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis etwa 5 C-Atomen ist Beispiele für pharmakologisch zulässige Ammoniumsalze von Ascorbinsäure, die sich für die vorliegenden Zwecke eignen, sind unter anderen die Ammonium-, Niothylammonium-, Dimethylammonium-, Tetramethylammonium-, Bis(tetramethylammonium)-. 2-Hydroxypropylammonium-, Bis(2-hydroxypropviammonium)-, Äthanolammonium-. Diäthanoiammonium-, Triäthanoiammonium-. Bis(triäthanolammonium)-, Phenylammonium-, Naphthylsmmonium- und Chinolylammoniumsalze.

Die Erdalkalimetallsalze, z. B. die Calcium- und Magnesiumsaize, sind zwar weniger löslich, aber ebenfalls zur Verwendung für die Erfindung geeignet

Pharmakologisch zulässige Ester von Ascorbinsäure, die sich in Pertechnetatlösungen leicht lösen, sind z. B. die Niederalkylester mit 1 —5 C-Atomen in der Alkylgruppe, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Pentylester von Ascorbinsäure.

Wie bereits ausgeführt, wird die Ascorbinsäureverbindung einfach entweder während oder nach dem Eluieren des Pertechnetat-Generators gelöst. Eluierverfahren sind ausführlich in der US-PS J3 69 121 beschrieben.

Die Konzentration der Ascorbinsäureverbindung in der Pertechnetatlösung hängt vom Grad der Verdünnung mit Salzlösung ab. Es wurde gefunden, daß eine Ascorbinsäureverbindungskonzentration von über etwa 0,1% die Bildung brauchbarer Indikatoren nachteilig beeinflußt. Dementsprechend ist für die meisten Zwecke eine Konzentration von nicht über 0,1%. vorzugsweise nicht über 0,05 G«w.-%, geeignet. Konzentrationen im Bereich von etwa 0.01 bis etwa 0,001 % sind für viele Verwendungszwecke brauchbar.

Geeignete Konzentrationen an Ascorbinsäureverbindung hängen etwas von den pH-Bedingungen ab. Für die Zwecke der Erfindung werden normale physiologische pH-Werte von etwa 5 bis etwa 7 zugrunde gelegt.

Das Zinn(Il)-salz kann mil zahlreichen Hilfsstoffen, wie Füllern und organ- bzw. skelett-spezifischen Trägern vereinigt werden. Beispielsweise sind schon Skelett-Radiographie-Indikatoren mit Metallsalzen von Schwefelsäure und Chlorwasserstoffsäure, wie Zinn(II)-chlorid. Chrom(II)-chlorid und Eisen(II)-sulfat als Reduktionsmittel für Pertechnetat in Kombination mit verschiedenen organischen Phosphonaten und/oder Phosphaten als skelett-spezifische Träger hergestellt worden. Radiographie-Indikatoren für die Lunge und andere Organe sind bereits mit gepufferten Lösungen von denaturiertem Mikroprotein, das zweiwertiges Zinn gebunden enthält, als Reduktionsmittel für Pertechnetat hergestellt worden. Andere zur Reduktion von Pertechnetat-99m geeignete Systeme sind beispielsweise unter anderen Säurethiosulfate, Säurehydrogensulfate, Eisenkolloide und Säureborhydride. In den US-PS 37 35 001,38 63 004,34 66 361,37 20 761,37 23 612,37 25 295,38 03 299 und 37 49 556 sind verschiedene Reduktionsmittel für Pertechnetat beschrieben, die reduzierende Ionen enthalten, welche zur Reduktion von siebenwertigem Pertechnetat zu vierwertigem und/oder fünfwertigem Technetiun>99m befähigt sind.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens kann ein stabiler Indikator für die Skelett-

Szintigraphie auf Basis von Technetium dadurch erhalten werden, daß man der Pertechnetat-Ascorbinsäurelösung zusätzlich zum Zinn(II)-saIz einen skelett-spezifischen Träger zusetzt, der ein Mono-, Di- oder PoIyphosphonat ist Es sind viele Mono-, Di- und Polyphosphonate bekannt, die sich bei Verabreichung von Injektionslösungen an Patienten im Skelett konzentrieren. Brauchbare Stoffe für diesen Zweck sind unter anderen die Mono-, Di- und Polyphosphonate aus den Verbindungsgruppen entsprechend den Formeln

R—

C-

PO₃H₂

-R

(D

in welcher jedes R das Wasserstoffatom oder die Gruppe — CH2OH darstellt und η eine Zahl von 3—10 ist; Verbindungen der Formel

PO₃H₂ R₁-C-R₂

(ID

in welcher Ri das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 20 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis etwa 20 C-Atomen, eine Arylgruppe (z. B. die Phenyl- oder Naphthylgruppe), die Phenyläthenyl- oder Benzylgruppe, ein Halogenatom (z. B. das Chlor-, Brom- oder Fluoratom), die Hydroxyl- oder Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe (z. B. die Dimethylamine-, Diäthyla^iiino-, N-Hydroxy-N-äthylamino- oder die Acetylaminogruppe), eine Gruppe der Formeln -CH₂COOH, -CH₂PO₃H₂, CH(PO₃H₂)(OH) oder -[CH₂C(PO₃H₂J₂I₇-H, worin π eine Zahl von 1 — 15, R₂ das Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe (z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe), die Amino- oder Benzylgruppe, ein Halogenatom (z. B. das Chlor-, Brom- oder Fluoratom), die Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formeln -CH₂COOH, -CH₂PO₃H₂ oder -CH₂CH₂PO₃H₂ ist; Verbindungen der Formel

PO₃H₂

(CHA

CH-C —OH

J I

PO₃H₂

in welcher η eine Zahl von 3—9 ist; Verbindungen der Formel
PO₃H₂

(UD

R₃-C-R₃

R₃

C-PO₃H₂

R₃ N

H₂O₃P-C

(IV)

in welrher jedes R₃ dus Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe (z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Bulylgruppe ist; Verbindungen der Formel

C-PO₃H₂

(CF₂),

(V)

-C-PO₃H₂

in welcher η eine Zahl von 2—4 ist; Verbindungen der Formeln

(VD

ο Η	H ι	-OH	0 Il	— OH
Il OH-P	I H-C-	0 —	I! -P I
C		0 —	I -C I	— OH
OH-P	OH-	-P Μ
Il O		Il 0
	COOH I
COOH	-C
r·	I PU3H2		O Μ
H			Il -C

IO

(VII)

20

i I C^V«D „

O=P-OH O = P-OH

I I

OH OH

OH

H O = P-OH

I I

C = C (IX)

I I

H O = P-OH

OH
COOH COOH

I I

X_C C-Y (X)

I I

PO₃H₂ PO₃H₂

worin X und Y jeweils Wasserstoffatome öder Hydroxylgruppen bedeuten sowie die nicht-toxischen Salze aller oben angegebenen Phosphonate, die in einer im wesentlichen neutralen wäßrigen Lösung mit den Zinn(II)-salzen unter Bildung d"c entsprechenden Zinn(II)-phosphonatsalze reagieren. Geeignete reaktionsfähige Phosphor natsalze (im folgenden als pharmakologisch zulässige Salze bezeichnet) zur Verwendung für die Erfindung sind unter anderen Natrium-, Kalium-, Ammonium- und niedermolekular-substituierte Ammoniumsalze (z. B. Mono-, Di- und Triethanolamin- sowie quaternäre Ammoniumsalze) der oben angegebenen Phosphonate und Mischungen hiervon.

Geeignete Polyphosphonate der Formel (I) sind unter anderen die folgenden:

Propan-l^-triphosphonsäure, Butan-l,2,3,4-tetraphosphonsäure, Hexan-1,2,3,4,5,6-hexaphosphonsäure, Hexan-1 -hydroxy-^.^.e-pentaphosphonsäure, Hexan-1,6-dihydroxy-23,4,5-tetraphosphonsäuΓe, Pentan-l^.^-pentaphosphonsäure, Heptan-l,2,3,4,5,6,7-heptaphosphonsäure, Octan-1,23,4,5,6,7,8-octaphosphonsäure, Nonan-1,23,4,5,7,8.9 -nonaphosphonsäure und Decan-l^/^ÄöJ&iMO-decaphosphonsäure sowie die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säuren, z. B. die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Triäthanolammonium-, Diäthanoiammonium- und Monoäthanolammoniumsalze.

Propan-l,23-triphosphonsäure und deren Salze können nach dem in der US-PS 37 43 688 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Butan-12r3,4-tetraphosphonsäure und deren Salze können nach dem in der US-PS 37 55 504 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die höheren aliphatischen vicinalen Polyphosphonate und deren Salze können nach dem in der US-PS 35 84 035 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Zu den der obigen Formel (II) entsprechenden geeigneten Polyphosphonaten gehören die folgenden Verbindungen:

Äthan-l-nydroxy-1,1-diphosphonsäure, Methandiphosphonsäure, Methanhydroxydiphosphonsäure, Äthan-U^-triphosphonsäure, Propan- 1,1,3,3-telfaphosphonsäure, Äthan-2-phenyl-1,1 -diphosphonsäure, Äthan-2-naphthyl-1,1-diphosphonsäure, Methanphenyldiphosphonsäure,

Äthan-1-amino-1,1-diphosphonsäure, Methandichlordiphosphonsäure, Nonan-S.S-diphosphonsäure, n-Pentan-1,1-diphosphonsäure, Methandifluordiphosphonsäure, Methandibromdiphosphonsäure, Propan-2,2-diphosphonsäure, Äthan-2-carboxy-i,l -diphosphonsäure, Propan-1 -hydroxy- 1,1,3-triphosphonsäure, Ätnan-2-hydroxy-l,l,2-triphosphonsäure, Äthan-1-hydroxy-1.1.2-triphosphonsäure. Propan-!,S-diphenyl^-diphosphonsäure.

Nonan-1,1 -diphosphonsäure, Hexadecan-1.1 -diphosphonsäure, Pent-4-en-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonsäure, Octadec-9-en-1 -hydroxy-1.1 -diphosphonsäure, 3-Phenyl-1,1 -diphosphon-prop-2-en, Octan- U -diphosphonsäure. Dodecan-1,1 -diphosphonsäure. Phenylaminomethandiphosphonsäure, Naphthylaminomethandiphosphonsäure, N.N-Dimethylaminomethandiphosphonsäure, N(2-Dihydroxyäthyl)-aminomethandiphosphonsäure, N-Acetylaminomethandiphosphonsäure, Aminomethandiphosphonsäure und Dihydroxymethandiphosphonsäure sowie die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säuren, z. B. die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Triathanoiammonium-, Diäthanohirnrnuniurn- und fvluinjäuHirioiürnrnöniuirisaizc. _,

Äthan-1-hydroxy-1.1-diphosphonsäure, ein besonders bevorzugtes Polyphosphonat. hat die Summenformel jj

CH3C(OH)(POjH₂)J. Entsprechend der Nomenklatur nach Resten kann diese Säure auch als 1-Hydroxy-äthylidendiphosphonsäure bezeichnet werden.

Obwohl alle pharmakologisch zulässigen Salze von Äthan-1-hydroxy-l.l-diphosphonsäure für die Erfindung verwendbar sind, werden Mischungen der Dinatrium- und Trinatriumsalze besonders bevorzugt. Die anderen Natrium-, Kalium-, Ammonium und Mono-, Di- und Triäthanolammoniumsalze sowie Mischungen hiervon sind |

ebenfalls geeignet, wenn die Gesamtaufnahme der in der Salzzubereitung vorhandenen Kationenarten entspre- |

chend berücksichtigt wird. Diese Verbindungen können nach allen geeigneten Methoden hergestellt werden, wobei die in US-PS 34 00 149 beschriebene Methode besonders bevorzugt wird.

Methanhydroxydiphosphonsäure und verwandte, hier verwendbare Verbindungen können beispielsweise j|

durch Umsetzung von Phosgen mit einem Alkalimetalldialkylphosphit hergestellt werden. Diese Verbindungen und ihre H erstellung sind in der US- PS 34 22 137 eingehend beschrieben.

Methanhydroxydiphosphonsäure und die hier geeigneten Salze sind zusammen mit einem Herstellungsverfahren in der US- PS 34 97 313 beschrieben.

Methandiphosphonsäure und verwandte, hier geeignete Verbindungen sind eingehend in der US-PS 32 13 030 beschrieben. Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren für diese Verbindungen ist in der US-PS 32 51 907 beschrieben.

Äthan !,!,2-iriphosphciisäüre und verwandte, für erfindungsgemäße Zubereitungen verwendbare Verbindun- |

gen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind eingehend in der US-PS 35 51 339 beschrieben. " |

Propan- 1,1,3,3-tetraphosphonsäure und verwandte, hier geeignete Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer ja

Herstellung sind eingehend in 'er US-PS 34 00 176 beschrieben. Die höheren, durch Methylengruppen unter- jjj

brochenen Methylendiphosphonatpolymeren können durch Polymerisation von-Äthylen-l.l-diphosphonat her- sj

gestellt werden.

Pentan-2,2-diphosphonsäure und verwandte Verbindungen können nach dem von G. M. Kosolopoff, J. Am. , Chem. Soc 75,1500 (1953), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Geeignete Phosphonate der obigen Formel (III) sind unter anderen die folgenden: 45

Methancyclobutylhydroxydiphosphonsäure, Methancyclopentylhydroxydiphosphonsäure, Methancyclohexylhydroxydiphosphonsäure, Methancycloheptylhydroxydiphosphonsäure, Methancyclooctylhydroxydiphosphonsäure, Methancyclononylhydroxydiphosphonsäure, Methancyclodecylhydroxydiphosphonsäure.

%

Alle Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Monoäthanolammonium-, Diäthanoiammonium- und Triäthanolammo- |

niumsalze der oben angegebenen Methancycloalkylhydror.ydiphosphonsäure sowie alle anderen pharmakolo- i|

gisch zulässigen Salze dieser Säuren lagern sich ebenfalls selektiv im Skelett an.

Die Phosphonate der Formel (III) können nach dem in der US-PS 35 84 125 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die für die Zwecke der Erfindung bevorzugten Phosphonate der Formel (IV) sind Tris(phosphonomethyl)-amin, Tris(l-phosphonoäthyl)-amin, Tris(2-phosphono-2-propyl)-amin sowie die pharmakologisch zulässigen Salze hiervon. Tris(phosphonomethyl)-amin wird besonders bevorzugt Die folgenden Verbindungen sind als Beispiele von ebenfalls geeigneten Verbindungen zu nennen:

(a) Bis(phosphonomethyl)-1 -phosphonoäthylamin

(b) Bis(phosphonomethy])-2-phosphono-2-propylamin

(c) Bis(l -phosphonoäthyl)-phosphonomethylamin

(d) Bis(2-pfaosphono-2-propyl)-phosphonomethylamin
(e) Tris{l-phosphono-l-pentyl)-amin

(f) Bis(PhosphonomeihyI)-2-phosphono-2-hexylamin und

(g) die pharmakologisch zulässigen Salze der Säuren (a) bis (f), z. B. die Natrium-, Kalium-, Ammonium-Triäthanolammonium-, Diäthanoiammonium- und Monoäthanolammoniumsalze.

Die Tris(phosphonoalkyl)-amine können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man zunächst den entsprechenden Ester gemäß dem Reaktionsschema

3 (RO)₂P(OXH) + 3 C = O + NH₃

O R

Il I

(RO)₂-P-C

herstellt, wobei R einen Alkylrest und Ri und R₂ Wasserstoffatome oder Niederalkylgruppen darstellen.

Die freien Säuren können durch Hydrolyse der Ester mit starker Mineralsäure, wie Salzsäure, hergestellt werden. Die Salze können in üblicher Weise durch Neutralisieren der Säure mit der Base des entsprechenden Kations hergestellt werden. Die Herstellung von Tris(phosphonoalkyl)-aminen ist eingehender von Irani et al in CA-PS 7 53 207 beschrieben.

Zu den Phosphonaten der Formel (V) gehören die folgenden:

(1) 3,3.4.4,5,5-Hexafluor-1,2-diphosphonocyclopent-1 -en,

(2) 3,3,4,4-Tetrafluor- ] ^-diphosphonocyclobut-1 -en und

(3) S^^Aö.e-Octafluor-l^-diphosphonocyclohex-l-en.

Die Perfluordiphosphonocycloalkane können beispielsweise durch Umsetzung von Trialkylphosphiten mit 1,2-Dichlorperfluorcycloalk-l-enen nach den von Frank in J. Org. Chem.. 31. Nr. 5, Seite 1521, eingehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Das Phosphonat der Formel (VI) wird hier als cyclische Tetraphosphonsäure aufgefaßt. Diese Verbindung und ihre pharmakologisch zulässigen Salze können nach allen geeigneten Verfahren hergestellt werden. Ein besonders bevorzugtes Verfahren ist in der US- PS 33 87 024 beschrieben.

Brauchbare Phosphonate entsprechend der Formel (VII) sind die Athen-1.2-dicarboxy-l-phosphonsäure sowie die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säure, z. B. die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Triäthanolammonium-, Äthanolammonium- und Monoäthanolammoniumsalze. Die Formel (VII) zeigt zwar die cis-Isomeren, doch sind hier auch die entsprechenden trans-Isomeren geeignet. Wenn im folgenden auf die Athen-1,2-dicarboxy-1-phosphonsäure oder deren Salze Bezug genommen wird, sind damit — wenn nicht anders vermerkt — sowohl die eis- als auch die trans-Isomeren sowie Mischungen dieser Isomeren gemeint.

Äthen-l,2-dicarboxy-l-phosphonsäure und verwandte, hier geeignete Verbindungen können durch Umsetzung eines Esters von Acetylendicarbonsäure mit einem Dialkylphosplhit und folgender Hydrolyse und Verseifung hergestellt werden. Dieses Verfahren ist in der US-PS 35 84 124 eingehender beschrieben.

Natriumsalze von Verbindungen der Formel (VIII) können durch Umlagerungsreaktion einer 2-HaIogenäthan-i-hydroxy-i,i -diphosphonsaure mit etwa 3 Äquivalent Natriumhydroxid gemäß der US-PS 36 4i 126 hergestellt werden.

Das Phosphonat der Formel (IX) kann nach dem Verfahren gemäß der DE-OS 20 26 078 hergestellt werden.

Geeignete Carboxyphosphonate der Formel (X) sind unter anderen die Äthan-l^-dicarboxy-l^-diphosphonsäure, die Äthan-i^-dicarboxy-l^-dihydroxy-l^-diphosphonsäure, die Äthan-1,2-dicarboxy-l-hydroxy-1 ^-diphosphonsaure und die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säuren, z. B. die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Triäthanolammonium-, Diäthanoiammonium- und Monoäthanolammoniumsalze.

Äthan-l^-dicarboxy-l^-diphosphonsäure, ein hier bevorzugtes Carlboxyphosphonat, hat die Summenformel CH(COOH) (PO₃H₂)CH(COOH) (PO₃H₂). Die am einfachsten kristallisierbaren Salze dieser Säuren werden erhalten, wenn drei, vier oder fünf der Säurewasserstoffatome durch Natrium ersetzt werden.

Obwohl für die Durchführung der Erfindung alle pharmakologisch zulässigen Salze von Äthan-l^-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure verwendbar sind, werden das Tetranatriumdihydrogensalz, das Trinatriumtrihydrogensalz, das Dinatriumtetrahydrogensalz, das Mononatriumpentahydrogensalz und Mischungen dieser Salze besonders bevorzugt Die anderen Natrium-, Ammonium-, Mono-, Di- und Triäthanolammoniumsalze und ähnliche Salze sowie Mischungen hiervon sind ebenfalls geeignet vorausgesetzt, daß iman die Gesamtaufnahme der Kationarten der Salzzubereitung entsprechend berücksichtigt

Äthan-l^-dicarboxy-l^-diphosphonsäure und geeignete Salze hiervon können nach ailen bekannten Verfahren' hergestellt werden. Beispielsweise kann die von Pudovik in »Soviet Research on Organo-Phosphorus 55 Compounds«, 1949/1956, Teil III, 547-85c, beschriebene Methode zur Herstellung der Ester von Äthanol- 1,2-di- |

carboxy-l^-diphosphonsäure verwendet werden, die dann in üblicher Weise durch Hydrolyse in die freie Säureform umgewandelt werden können. Zur Herstellung gewünschter Salze dieser Säure kann mit Alkaliverbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Carbonaten und dergleichen, neutralisiert werden. Eine eingehendere Beschreibung der Herstellung dieser Verbindungen ist in der US-PS 35 62 166 zu finden.

Äthan-l^-dicarboxy-l^-dihydroxy-l^-diphosphonsäure und verwandte, hier geeignete Verbindungen können durch Umsetzung eines Esters von Äthan-l,2-dicarboxy-l,2-diphosphonsäure mit Alkalimetallhypohalogenit und folgender Hydrolyse und Verseifung hergestellt werden. Dieses Verfahren ist eingehender in der US-PS 35 79 570 beschrieben.

Für die Erfindung können Mischungen von allen obengenannten Phosphonsäuren und/oder ihren Salzen verwendet werden.

Vorzugsweise beträgt die Menge an Zinn(il)-salzen der Polyphosphonate nicht mehr als etwa 10% der Gesamtmenge.

Das folgende Beispiel erläutert eine Pertechnetatlösung mit darin gelöster Ascorbinsäureverbindung.

Beispiel

5 Eine Sammelampulle, die 0,1 mg Ascorbnisütircnairiumsalz enthält, wird an den Eluatablauf eine? Generators für Pertechnetat-99m gebracht. Das Salzlösungseluat wird mit der Ampulle aufgenommen und löst das Ascorbinsäurenatriümsalz vollständig auf. Annähernd 5 ml Pertechnetatlösung mit darin gelöstem Ascrobinsäurenatriumsalz werden zu einem Reduktionsmittel für Pertechnetat gegeben, das 5,9 mg Natriumsalz der Athan-1 -hydroxy-l,l-diphosphonsäure und 0,16 mg Zinn(U)-chlorid enthält. Nach gründlichem Schütteln wird ein stabiler

ίο Radiographie- bzw. Szintigraphie-Indikator erhalten, der sich für Patienten in der Humanmedizin zur intravenösen Injektion eignet.

Wenn das Ascorbinsäurenatriumsalz in den obigen Beispielen durch äquivalente Mengen an Ascorbinsäure, Ascorbinsäuremethylester, Ascorbinsäureäthylester, Ascorbinsäureisopropylester, Ascorbinsäurebutylester, Ascorbinsäurediäthanolaminsalz, Ascorbinsäurecalciuftisalz, Ascorbinsäuremagnesiumsalz, Ascorbinsäureka-

!5 liumsalz. Ascorbinsäurezinn(H)-salz und Ascorbinsäuretetramethylammoniumsalz ersetzt wird, erhält man ebenfalls stabile Radiographie- bzw. Szintigraphie-Indikatoren.

Die Erfindung bietet somit stabile Zubereitungen, die sich zur Herstellung von Szintigraphie-Indikatoren auf Basis von Technetium-99m eignen, und Ascorbinsäure bzw. ein pharrnakologisch zulässiges Salz oder einen phürffiäkö'ugisc-ri zulässigen Ester hiervon gelöst in einer oxidierten ΡθΓίοοηηοϊα!-99:Ώ<"^ΜΤοΟ.;-)-!δ5ΐ!Γ^ eiH-

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Stabile Zubereitung zur Herstellung stabiler radiographischer Indikatoren auf Basis von Technetium-99m mit einem Gehalt an einer Ascorbinsäureverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oxidierte Pertechnetatlösung und gelöst in dieser eine wirksame Menge von nicht mehr als etwa 0,1 Gew.-% Ascorbinsäure oder pharmakoiogisch zulässigem Salz oder Ester hiuvvon enthält

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oxidierte Pertechnetatlösung und gelöst in dieser nicht mehr als 0,1 Gew.-°/o Natriumsalz von Ascorbinsäure enthält

3. Verfahren zur Herstellung eines radiographischen Indikators auf Basis von Technetium-99m, gekennzeichnet durch gemeinsames Lösen von Ascorbinsäure oder einem pharmakoiogisch zulässigen Salz oder Ester hiervon, einem Zinn(II)-salz und gegebenenfalls einem organspezifischen Träger in einer oxidierten Pertechnetatlösung.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als organspezifischen Träger das Natriumsalz von Ethan-l-hydroxy-l.l-diphosphonsäure verwendet