CH624298A5

CH624298A5 - Process for the preparation of a radiographic indicator and composition for carrying out the process

Info

Publication number: CH624298A5
Application number: CH538376A
Authority: CH
Inventors: Andrew John Tofe
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1975-04-30
Filing date: 1976-04-29
Publication date: 1981-07-31
Also published as: ZA761944B; DE2618337C3; IE43086L; FR2309216A1; FR2309216B1; GB1541070A; SE436246B; DE2618337B2; BE841298A; DK156620B; NL176748B; SE7604964L; DE2618337A1; IT1059037B; DK195576A; NL176748C; DE2660424C2; PH16096A; NZ180644A; AU1273676A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines radiographischen bzw. szintigraphischen Indikators auf Basis von Technetium-99m und eine Zubereitung zur Durchführung des Verfahrens.

Die Szintigraphie und ähnliche radiographische Verfahren werden zunehmend in der biologischen und medizinischen Forschung sowie für diagnostische Zwecke angewendet. Die Szintigraphie beruht im allgemeinen auf der Herstellung von radioaktiven Indikatoren, die nach Einführung in biologische Körper in bestimmten zu untersuchenden Organen, Geweben oder Knochenmaterial lokalisiert werden. Bei einer solchen Lokalisierung werden Spuren, Aufzeichnungen oder Szinti-gramme der Verteilung des radioaktiven Materials mit Hilfe von verschiedenen Strahlungsdetektoren angefertigt, beispielsweise dadurch, dass man das zu untersuchende Objekt an sogenannten Scannern, d.h. Abtastvorrichtungen, bzw. an Szintigraphiekameras oder dergleichen vorbeiführt. Die sich ergebende Verteilung und die entsprechenden relativen Intensitäten können dann zur Feststellung der Lage des Gewebes verwendet werden, in welchem das Medium lokalisiert ist, sowie zur Anzeige von Abweichungen, pathogenen Zuständen und dergleichen.

Bei neueren Indikatoren für die Szintigraphie von Organen und Skeletteilen wird Technetium-99m (9wmTc) als Radionu-klidquelle verwendet. Technetium-99m wird als 99mTc-Lösung im Pertechnetat-(99mTc04~")-Oxidationszustand aus technischen Generatoren durch Elution derselben mit isotonischer Salzlösung erhalten. Ein gegenwärtig zur Herstellung von Pertechnetatlösung erhältlicher technischer Generator wird von der Firma E. R. Squibb Company unter der Handelsmarke «TechnetopeR Hi-Con» verkauft. Von der Firma New England Nuclear of Boston, Massachusetts, ist ferner unter der Bezeichnung «Instant Technetium» ein mit Methyläthylketon extrahiertes Pertechnetat in isotonischer Salzlösung erhältlich.

Im allgemeinen werden die mit 99mTc indizierten Zubereitungen bzw. Indikatoren durch Vereinigen von Pertechnetat-99m in isotonischer Salzlösung mit einem Reduktionsmittel für Pertechnetat, wie einem Zinn(II)-, Eisen(II)- oder Chrom(II)-salz von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, hergestellt. So sind beispielsweise von Yano et al. in Journal of Nuclear Medicine, Band 14, Nr. 2, Seiten 73-78, sowie von Subramanian et al. in Journal of Nuclear Medicine, Band 13, Nr. 12, Seiten 947—949, 99mTc-Knochenszintigraphie-Indikato-ren beschrieben worden, die durch Vermischen einer Pertechnetatlösung mit einer wässrigen Lösung von Zinn(II)-Phos-phonat als Reduktionsmittel und einem Distanno-äthan-1-hydroxy-l,l-diphosphonat erhältlich sind.

Obwohl nach diesen Methoden Indikatoren hergestellt werden können, die gegenüber den früher erhältlichen Zubereitungen verbessert sind, haben sie gewisse Nachteile. Insbesondere wurde gefunden, dass die üblichen, Technetium enthaltenden Szintigraphie-Indikatoren in Gegenwart von Sauerstoff und Radiolyseprodukten instabil sind. Dementsprechend wurden die bisher beschriebenen Szintigraphie-Indikatoren auf Basis von Technetium durch Sättigen der Zubereitung mit sauerstofffreiem Stickstoff oder durch Zubereitung des Mittels in einer sauerstofffreien Atmosphäre oder unter Vakuum sauerstofffrei gemacht. Aber auch diese mühsamen Vorsichtsmass-nahmen liefern keine völlig zufriedenstellenden Ergebnisse, weil sich sauerstofffreie Bedingungen nur ausserordentlich schwierig einhalten lassen. Pertechnetatlösungen können z. B. gelösten Sauerstoff enthalten, der — wenn er nicht vor der Vereinigung mit dem Reduktionsmittel für Pertechnetat entdeckt wird — ein Produkt bildet, das instabil ist und zur Bildung von freiem Pertechnetat-99m führt.

Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Szintigraphie-Indikators auf Basis von Technetium-99m, das die Verwendung stabiler Zubereitungen gestattet.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss gelöst durch ein Verfahren mit den Merkmalen von Patentanspruch 1.

Die zur Durchführung des Verfahrens verwendete Zubereitung hat die Merkmale von Patentanspruch 2.

Die Erfindung beruht auf dem Befund, dass sich Ascorbinsäure und ihre pharmakologisch zulässigen Salze und Ester zur Herstellung von ganz besonders stabilen Szintigraphie-Indika-toren auf Basis von Technetium-99m eignen. Wie oben erwähnt, werden die mit 99mTc indizierten Indikatoren durch Vermischen einer Pertechnetatlösung mit einem Reduktionsmittel für Pertechnetat hergestellt. Es wurde gefunden, dass geringe Mengen Ascorbinsäure oder deren Salze oder Ester entweder mit der Pertechnetatlösung oder mit dem Reduktionsmittel für Pertechnetat vor dem Vermischen dieser Komponenten vereinigt werden können und dass dadurch Zubereitungen erhältlich sind, die sich in hervorragender Weise zur Herstellung von verbesserten 99mTc-Szintigraphie-Indikatoren eignen. Dementsprechend umfasst die Erfindung zwei Ausführungsformen der Zubereitung. In der einen Ausführungsform enthält die erfindungsgemässe Zubereitung ein Reduktionsmit-

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tel für Pertechnetat, das ein Pertechnetat-reduzierendes Ion und allgemein nicht mehr als 25 Gew. %, vorzugsweise nicht mehr als 10 Gew.%, Ascorbinsäure oder ein pharmakologisch zulässiges Salz bzw. einen pharmakologisch zulässigen Ester dieser Säiire enthält. In der zweiten Ausführungsform enthält die erfindungsgemässe Zubereitung eine Pertechnetatlösung, die allgemein nicht mehr als 0,10 Gew.%, vorzugsweise nicht mehr als etwa 0,05 Gew.%, Ascorbinsäure oder pharmakologisch zulässiges Salz bzw. Ester dieser Säure enthält.

Wie oben erläutert, kann die erfindungsgemässe Zubereitung in einer von zwei Ausführungsformen vorliegen, wobei es für die Zwecke der Erfindung nicht kritisch ist, welche Ausführungsform der Zubereitung zur Herstellung des fertigen Indikators auf Basis von Technetium verwendet wird. Für die technische Herstellung von Pertechnetatlösung kann es vorteilhaft sein, geringe Anteile Ascorbinsäureverbindung (im folgenden soll die Bezeichnung «Ascorbinsäureverbindung» sowohl die Ascorbinsäure selbst als auch deren pharmakologisch zulässigen Salze und Ester umfassen) direkt zur Pertechnetatlösung zu geben, während diese aus dem Generator elu-iert wird, oder dass Ascorbinsäureverbindung direkt in die Generatorkolonne eingeführt wird. In anderen Fällen kann es vorteilhafter sein, die Ascorbinsäureverbindung mit einem Reduktionsmittel für Pertechnetat zu vereinigen. In jedem Fall wird durch die Vereinigung der Pertechnetatlösung mit dem Reduktionsmittel ein verbesserter, hochgradig stabiler Indikator gebildet.

Ascorbinsäure, die erfindungsgemäss zu verwendende Verbindung, tritt in der Natur in vielen Pflanzen- oder Tierarten auf. Besonders gute Ausgangsstoffe sind unter anderen (Zitrusfrüchte, Baumnadeln (Acerola) und frische Teeblätter. Ascorbinsäure kann durch die sauer katalysierte Oxidation von L-Sorbose synthetisch hergestellt werden.

Die pharmakologisch zulässigen Salze und Ester von Ascorbinsäure können nach bekannten Neutralisations- und Veresterungsverfahren hergestellt werden. Eine ausführliche Erläuterung geeigneter Verfahren zur Herstellung von Ascorbin-säuresalzen und -estern findet sich in der Veröffentlichung < The Chemistry of Organic Compounds», 3. Auflage, Noller (Herausgeber), 1966. Allgemein können die pharmakologisch zulässigen Salze von Ascorbinsäure durch Säure-Base-Neutralisation unter Verwendung eines Äquivalents der gewählten Base hergestellt werden. In ähnlicher Weise können die pharmakologisch zulässigen Ascorbinsäureester durch Umsetzung äquimolarer Anteile der Säure mit den gewählten Alkoholen hergestellt werden.

In der Praxis können die für die Erfindung geeigneten Salze und Ester von Ascorbinsäure verwendungsgemäss nach ihrer Löslichkeit in einer Pertechnetatlösung ausgewählt werden. Vorzugsweise sollten die Salze und Ester von Ascorbinsäure in Pertechnetatlösung leicht löslich sein. Dementsprechend gehören zu den geeigneten Ascorbinsäuresalzen die Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Schwermetall- und Ammoniumsalze. Alkalimetallsalze, wie die Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, von Ascorbinsäure sind leicht löslich und werden daher hier für die Verwendung bevorzugt. Auch verschiedene Ammoniumsalze von Ascorbinsäure mit einem Kation der Formel N(R')4 sind zur Verwendung geeignet. Hierzu gehören beispielsweise Alkylammonium-, Alkanolammonium- und Arylammoniumsalze von Ascorbinsäure. Es versteht sich, dass die Löslichkeit von Ammoniumsalzen wesentlich von der Zahl und Art der Substituenten am Stickstoffatom abhängt. Im allgemeinen werden hier leicht lösliche Ammoniumsalze bevorzugt, bei welchen jedes R, entweder das Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis etwa 5 C-Atomen ist. Beispiele für pharmakologisch zulässige Ammoniumsalze von Ascorbinsäure, die sich für die vorliegenden Zwecke eignen, sind unter anderen die Ammonium-, Methylammonium-, Dimethyl-ammonium-, Tetramethylammonium-, Bis(tetramethylammo-nium)-, 2-Hydroxypropylammonium-, Bis(2-hydroxypropyl-ammonium)-, Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Triäthanolammonium-, Bis(triäthanolammonium)-, Phenyl-ammonium-, Naphthylammonium- und Chinolylammonium-salze.

Die Erdalkalimetallsalze, z. B. die Calcium- und Magnesiumsalze, sind zwar weniger löslich, aber ebenfalls zur Verwendung für die Erfindung geeignet.

Auch die Schwermetallsalze, z. B. die Eisen- und Zinnsalze, sind hier verwendbar.

Pharmakologisch zulässige Ester von Ascorbinsäure, die sich in Pertechnetatlösungen leicht lösen, sind z.B. die Nieder-alkylester mit 1-5 C-Atomen in der Alkylgruppe, wie z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Pentylester von Ascorbinsäure.

Bei den Ausführungsformen der Erfindung, bei welchen die Ascorbinsäureverbindung mit dem Reduktionsmittel für Pertechnetat vereinigt ist, ist die Auswahl des Reduktionsmittels nicht kritisch. Der hier verwendete Ausdruck «Reduktionsmittel für Pertechnetat» bzw.« Pertechnetat-Reduktions-mittel» soll Verbindungen, Komplexe oder dergleichen umfassen, die ein reduzierendes Ion enthalten, das in der Lage ist, siebenwertiges Technetium zu vierwertigem und/oder fünfwer-tigem Technetium zu reduzieren. Geeignete Reduktionsmittel für Pertechnetat können mit zahlreichen Hilfsstoffen, wie Füllern und organ- bzw. skelett-spezifischen Trägern vereinigt werden. Beispielsweise sind schon Skelett-Radiographie-Indi-katoren mit Metallsalzen von Schwefelsäure und Chlorwasserstoffsäure, wie Zinn(II)-chlorid, Chrom(II)-chlorid und Ei-sen(II)-sulfat, als Reduktionsmittel für Pertechnetat in Kombination mit verschiedenen organischen Phosphonaten und/oder Phosphaten als skelett-spezifische Träger hergestellt worden. Radiographie-Indikatoren für die Lunge und andere Organe sind bereits mit gepufferten Lösungen von denaturiertem Mi-kroprotein, das zweiwertiges Zinn gebunden enthält, als Reduktionsmittel für Pertechnetat hergestellt worden. Andere zur Reduktion von Pertechnetat-99m geeignete Systeme sind beispielsweise unter anderen Thiosulfate, Hydrogensulfite, Eisenkolloide und Säureborhydride. In den US-PS 3 735 001, 3 863 004, 3 466 361, 3 720 761, 3 723 612, 3 725 295, 3 803 299 und 3 749 556 sind verschiedene Reduktionsmittel für Pertechnetat beschrieben, die reduzierende Ionen enthalten, welche zur Reduktion von siebenwertigem Pertechnetat zu vierwertigem und/oder fünfwertigem Technetium-99m befähigt sind.

Die Konzentration an Ascorbinsäureverbindungen für solche Ausführungsformen der Erfindung, bei welchen die Ascorbinsäureverbindung mit einem Reduktionsmittel kombiniert wird, hängt von der Endverwendung der Zubereitung und der Konzentration an gegebenenfalls vorhandenen inerten oder füllend wirkenden Stoffen ab. Es wurde jedoch gefunden, dass Konzentrationen an Ascorbinsäureverbindung von über etwa 25% die Bildung eines brauchbaren Indikators stören und daher vermieden werden sollten. Für die meisten Zwecke sind Konzentrationen im Bereich von etwa 0,1 bis 5% geeignet.

Wenn die Ascorbinsäureverbindung direkt in die Pertechnetatlösung eingeführt werden soll, kann die Ascorbinsäureverbindung einfach entweder während oder nach dem Eluieren des Pertechnetat-Generators gelöst werden. Eluierverfahren sind ausführlich in der US-PS 3 369 121 beschrieben.

Bei den Ausführungsformen der Erfindung, bei welchen die Ascorbinsäureverbindung in einer Pertechnetatlösung gelöst ist, hängt die Konzentration der Ascorbinsäureverbindung vom Grad der Verdünnung mit Salzlösung ab. Es wurde gefunden, dass eine Ascorbinsäureverbindungskonzentration von

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über etwa 0,1 % die Bildung brauchbarer Indikatoren nachteilig beeinflusst. Dementsprechend ist für die meisten Zwecke eine Konzentration von nicht über 0,1 %, vorzugsweise nicht über 0,05 Gew. %, geeignet. Konzentrationen im Bereich von etwa 0,01 bis 0,001 % sind für viele Verwendungszwecke brauchbar.

Geeignete Konzentrationen an Ascorbinsäureverbindung hängen etwas von den pH-Bedingungen ab. Für die Zwecke der Erfindung werden normale physiologische pH-Werte von etwa 5 bis 7 zugrundegelegt.

Die Erfindung betrifft ferner ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Radiographie- bzw. Szintigraphie-Indikatoren auf Basis von Technetium durch gemeinsames Lösen einer Ascorbinsäureverbindung und einem Reduktionsmittel für Pertechnetat in einer Pertechnetatlösung. Wie oben beschrieben, können hierfür die Ascorbinsäureverbindung und das Reduktionsmittel für Pertechnetat entweder gleichzeitig oder nacheinander in der Pertechnetatlösung gelöst werden. Beide genannten Lösungsmethoden führen zu verbesserten Indikatoren auf Basis von Technetium.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsfortn der Erfindung kann ein stabiler Indikator für die Skelett-Szintigraphie auf Basis von Technetium durch direkte Zugabe einer Pertechnetatlösung zu einer Zubereitung erhalten werden, die folgende Komponenten enthält: ein Reduktionsmittel für Pertechnetat, das ein reduzierendes Metall-Ion in Salzform enthält, wie Zinn(II)-chlorid, etwa 0,3 bis 1,5 Gew.% Ascorbinsäureverbindung und einen skelett-spezifischen Träger, der ein Mono-, Di- oder Polyphosphonat ist. Es sind viele Mono-, Di- und Po-lyphosphonate bekannt, die sich bei Verabreichung von Injektionslösungen an Patienten im Skelett konzentrieren. Brauchbare Stoffe für diesen Zweck sind unter anderen die Mono-, Di- und Polyphosphonate aus den Verbindungsgruppen entsprechend den Formeln r

h

P03H2

r

(I)

n in welcher jedes R das Wasserstoffatom oder die Gruppe —CH2OH darstellt und n eine Zahl von 3-10 ist; Verbindungen der Formel

?°3h2

r,

(ii)

p03h2

(z. B. das Chlor-, Brom- oder Fluoratom), die Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formeln -CH2COOH, -CH2P03H2 oder -CH2CH2P03H2 ist;

Verbindungen der Formel

P°3H2

10

(CH,)n

2. n ch

P°3H2

oh (iii)

15

in welcher n eine Zahl von 3-9 ist; Verbindungen der Foraiel p03h2

r.

20

R.

C

i

N.

r,

.r.

H2°3p

25

C

I

r.

C

I

r.

p°3h2

(IV)

in welcher jedes R3 das Wasserstoffatom oder eine Niederal-30 kylgruppe (z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe) ist; Verbindungen der Formel

C-P03H2

35

«rvn

(V)

■C-P03H2

in welcher n eine Zahl von 2-4 ist; Verbindungen der Formeln

40

45

50

55

oh oh

0 ii p

C

i p

i!

o cooh

- oh

- O -

- O -oh -

0

II

p

1

c o

cooh in welcher Rt das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 20 C-Atomen,

eine Arylgruppe (z. B. die Phenyl- öder Naphthylgruppe), die Phenyläthenyl- oderBenzylgruppe, ein Halogenatom (z.B. das 60 Chlor-, Brom- oder Fluoratom), die Hydroxyl- oder Amino-gruppe, eine substituierte Aminogruppe (z. B. die Dimethyla-mino-, Diäthylamino-, N-Hydroxy-N-äthylamino- oder die Acetylaminogruppe), eine Gruppe der Formeln -CH2CÖÖH, -CH2P03H2, CH(P03H2)(0H) oder -[CH2C(P03H2)2]n-H, 65 worin n eine Zahl von 1—15, R2 das Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe (z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe), die Amino- oder Benzylgruppe, ein Halogenatom oh oh (vi)

(vii)

h O;

h h i

c p03h2 O

/

p - oh o-!

oh oh oh

(viii)

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h

I

C

I

h oh

I

0 = p oh

I

======== C

I

o— p— oh

I

oh cooh cooh

(ix)

x p03h2

p03h2

(x)

worin X und Y jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen bedeuten, sowie die nichttoxischen Salze aller oben angegebenen Phosphonsäuren, die in einer im wesentlichen neutralen wässrigen Lösung mit den im folgenden angegebenen Re-duktions-/Komplexbildungsmitteln, z. B. Zinn(II)-, Eisen(II)-oder Chrom(II)-salzen, unter Bildung der entsprechenden Zinn(II)-, Eisen(II)- oder Chrom(II)-phosphonate reagieren. Geeignete reaktionsfähige Phosphonate (im folgenden als pharmakologisch zulässige Salze bezeichnet) zur Verwendung für die Erfindung sind unter anderen Natrium-, Kalium-, Ammonium* und niedermolekularsubstituierte Ammoniumsalze (z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin- sowie quaternäre Ammoniumsalze) der oben angegebenen Phosphonatsäuren und Mischungen hiervon.

Geeignete Polyphosphonsäuren der Formel (I) sind unter anderen die folgenden:

Propan-l,2,3-triphosphonsäure, Butan-l,2,3,4-tetraphosphonsäure, Hexan-l,2,3,4,5,6-hexaphosphonsäure, Hexan-l-hydroxy-2,3,4,5,6-pentaphosphonsäure, Hexan-l,6-dihydroxy-2,3,4,5-tetraphosphonsäure, Pentan-l,2,3,4,5-pentaphosphonsäure, Heptan-l,2,3,4,5,6,7-heptaphosphonsäure, Octan-l,2,3,4,5,6,7,8-octaphosphonsäure, Nonan-l,2,3,4,5,7,8,9-nonaphosphonsäure und Decan-l,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decaphosphonsäure sowie die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säuren, z. B. die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Triäthanolammonium-, Diäthanoiammonium- und Monoäthanolammoniumsalze.

Propan-l,2,3-triphosphonsäure und deren Salze können nach dem in der US-PS 3 743 688 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Butan-l,2,3,4-tetraphosphonsäure und deren Salze können nach dem in der US-PS 3 755 504 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die höheren aliphatischen vicinalen Polyphosphonate und deren Salze können nach dem in der US-PS 3 584 035 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Zu den der obigen Formel (II) entsprechenden geeigneten Polyphosphonsäuren gehören die folgenden Verbindungen: Äthan-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonsäure, Methandiphosphonsäure,

Methanhydroxydiphosphonsäure, Äthan-1,1,2-triphosphonsäure,

Propan-1,1,3,3 -tetraphosphonsäure, Äthan-1,1,2-triphosphonsäure,

Propan-1,1,3,3 -tetraphosphonsäure,

Äthan-2-phenyl-1,1 -diphosphonsäure,

Äthan-2-a- oder ß -naphthyl-1,1 -diphosphonsäure,

Methanphenyldiphosphonsäure,

Äthan-1 -amino-1,1 -diphosphonsäure, Methandichlordiphosphonsäure,

Nonan-5,5-diphosphonsäure,

s n-Pentan-l,l-diphosphonsäure, Methandifluordiphosphonsäure, Methandibromdiphosphonsäure,

Propan-2,2-diphosphonsäure,

Äthan-2 -carboxy-1,1 -diphosphonsäure,

io Propan-1 -hydroxy-1,1,3 -triphosphonsäure, Äthan-2-hydroxy-1,1,2-triphosphonsäure,

Äthan-1 -hydroxy-1,1,2-triphosphonsäure, Propan-l,3-diphenyl-2,2-diphosphonsäure,

Nonan-1,1 -diphosphonsäure,

15 Hexadecan-1,1 -diphosphonsäure,

Pent-4-en-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonsäure,

Octadec-9-en-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonsäure,

3-Phenyl-l, l-diphosphon-prop-2-en,

Octan-1,1 -diphosphonsäure,

20 Dodecan-1,1-diphosphonsäure, Phenylaminomethandiphosphonsäure, Naphthylaminomethandiphosphonsäure, N,N-Dimethylaminomethandiphosphonsäure, N(2-Dihydroxyäthyl)-aminomethandiphosphonsäure, 25 N-Acetylaminomethandiphosphonsäure, Aminomethandiphosphonsäure und Dihydroxymethandiphosphonsäure sowie die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säuren, z.B. die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Triäthanolammonium-, 30 Diäthanoiammonium- und Monoäthanolammoniumsalze.

Äthan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsäure, ein besonders bevorzugtes Polyphosphonat, hat die Summenformel CH3C(0H)(P03H2)2. Entsprechend der Nomenklatur nach Resten kann diese Säure auch als 1-Hydroxy-äthylidendiphos-35 phonsäure bezeichnet werden.

• Obwohl alle pharmakologisch zulässigen Salze von Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure für die Erfindung verwendbar sind, werden Mischungen der Dinatrium- und Trinatriumsalze besonders bevorzugt. Die anderen Natrium-, Ka-40 lium-, Ammonium- und Mono-, Di- und Triäthanolammo-niumsalze sowie Mischungen hiervon sind ebenfalls geeignet, wenn die Gesamtaufnahme der in der Salzzubereitung vorhandenen Kationenarten entsprechend berücksichtigt wird. Diese Verbindungen können nach allen geeigneten Methoden herge-45 stellt werden, wobei die in US-PS 3 400 149 beschriebene Methode besonders bevorzugt wird.

Methanhydroxydiphosphonsäure und verwandte, hier verwendbare Verbindungen können beispielsweise durch Umsetzung von Phosgen mit einem Alkalimetalldialkylphosphit her-50 gestellt werden. Diese Verbindungen und ihre Herstellung sind in der US-PS 3 422 137 eingehend beschrieben.

Methanhydroxydiphosphonsäure und die hier geeigneten Salze sind zusammen mit einem Herstellungsverfahren in der US-PS 3 497 313 beschrieben.

55 Methandiphosphonsäure und verwandte, hier geeignete Verbindungen sind eingehend in der US-PS 3 213 030 beschrieben. Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren für diese Verbindungen ist in der US-PS 3 251 907 beschrieben.

Äthan-1,1,2-triphosphonsäure und verwandte, für erfin-60 dungsgemässe Zubereitungen verwendbare Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind eingehend in der US-PS 3 551 339 beschrieben.

Propan-l,l,3,3-tetraphosphonsäure und verwandte, hier geeignete Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung 65 sind eingehend in der US-PS 3 400 176 beschrieben. Die höheren, durch Methylengruppen unterbrochenen Methylendi-phosphonatpolymeren können durch Polymerisation von Äthylen-1,1-diphosphonat hergestellt werden.

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Pentan-2,2-diphosphonsäure und verwandte Verbindungen können nach dem von G. M. Kosolopoff, J. Am. Chem. Soc., 75,1500 (1953), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Geeignete Diphosphonsäuren der obigen Formel (III) sind die folgenden:

Methancyclobutylhydroxydiphosphonsäure,

Methancyclopentylhydroxydiphosphonsäure,

Methancyclohexylhydroxydiphosphonsäure,

Methancycloheptylhydroxydiphosphonsäure,

Methancyclooctylhydroxydiphosphonsäure,

Methancyclononylhydroxydiphosphonsäure,

Methancyclodecylhydroxydiphosphonsäure.

Alle Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Monoäthanolam-monium-, Diäthanoiammonium- und Triäthanolammonium-salze der oben angegebenen Methancycloalkylhydroxydiphos-phonsäure sowie alle anderen pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säuren lagern sich ebenfalls selektiv im Skelett an.

Die Phosphonsäuren der Formel (III) können nach dem in der US-PS 3 584 125 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

R,

Die für die Zwecke der Erfindung bevorzugten Polyphosphonsäuren der Formel (IV) sind Tris(phosphonomethyl)-amin, Tris(l-phosphonoäthyl)-amin, Tris(2-phosphono-2-pro-pyl)-amin sowie die pharmakologisch zulässigen Salze hiervon, s Tris(phosphonomethyl)-amin wird besonders bevorzugt. Die folgenden Verbindungen sind als Beispiele von ebenfalls geeigneten Verbindungen zu nennen:

(a) Bis(phosphonomethyl)-l-phosphonoäthylamin

(b) Bis(phosphonomethyl)-2-phosphono-2-propylamin io (c) Bis(l-phosphonoäthyl)-phosphonomethylamin

(d) Bis(2-phosphono-2-propyl)-phosphonomethylamin

(e) Tris(l -phosphono- l-pentyl)-amin

(f) Bis(phosphonomethyl)-2-phosphono-2-hexylamin, und

(g) die pharmakologisch zulässigen Salze der Säuren (a) bis 15 (f), z.B. die Natrium-, Kalium-, Ammonium-Triäthanol-

ammonium-, Diäthanoiammonium- und Monoäthanolammoniumsalze.

Die Tris(phosphonoalkyl)-amine können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man zunächst den entsprechen-20 den Ester gemäss dem Reaktionsschema

0

r,

3 (ro) „p (o) (h) + 3 c = 0 + nh.

2 I

[(ro) 2-p r„

c]3n r„

hergestellt, wobei R einen Alkylrest und Rx und R2 Wasserstoffatome oder Niederalkylgruppen darstellen.

Die freien Säuren können durch Hydrolyse der Ester mit starker Mineralsäure, wie Salzsäure, hergestellt werden. Die Salze können in üblicher Weise durch Neutralisieren der Säure mit der Base des entsprechenden Kations hergestellt werden. Die Herstellung vonTris(phosphonoalkyl)-aminen ist eingehender von Irani et al. in CA-PS 753 207 beschrieben.

Die Phosphonsäuren der Formel (V) sind z.B. die folgenden:

(1) 3,3,4,4,5,5-Hexafluor-l,2-diphosphonocyclopent-l-en,

(2) 3,3,4,4-Tetrafluor-l,2-diphosphonocyclobut-l-en und

(3) 3,3,4,4,5,5,6,6-Octafluor-l,2-diphosphonocyclohex-l-en.

Die Perfluordiphosphonocycloalkane können beispielsweise durch Umsetzung von Trialkylphosphiten mit 1,2-Di-chlorperfhiorcycloalk-l-enen nach den von Frank in J. Org. Chem., 31, Nr. 5, Seite 1521, eingehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Phosphonsäure der Formel (VI) wird hier als cyclische Tetraphosphonsäure aufgefasst. Diese Verbindung und ihre pharmakologisch zulässigen Salze können nach allen geeigneten Verfahren hergestellt werden. Ein besonders bevorzugtes Verfahren ist in der US-PS 3 387 024 beschrieben.

Brauchbare Verbindungen entsprechend der Formel (VII) sind die Äthen-l,2-dicarboxy-l-phosphonsäure sowie die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säure, z.B. die Na-trium-, Kalium-, Ammonium-, Triäthanolammonium-, Ätha-nolammonium- und Monoäthanolammoniumsalze. Die Formel (VII) zeigt zwar die cis-Isomeren, doch sind hier auch die entsprechenden trans-Isomeren geeignet. Wenn im folgenden auf die Äthen-l,2-dicarboxy-l-phosphonsäure oder deren Salze Bezug genommen wird, sind damit — wenn nicht anders vermerkt - sowohl die eis- als auch die trans-Isomeren sowie Mischungen dieser Isomeren gemeint.

Äthen-l,2-dicarboxy-l-phosphonsäure und verwandte,

hier geeignete Verbindungen können durch Umsetzung eines Esters von Acetylendicarbonsäure mit einem Dialkylphosphit und folgender Hydrolyse und Verseifung hergestellt werden. Dieses Verfahren ist in der US-PS 3 584 124 eingehender beschrieben.

Natriumsalze der Verbindung der Formel (VIII) können 30 durch Umlagerungsreaktion einer 2-Halogenäthan-l-hydro-xy-1,1-diphosphonsäure mit etwa 3 Äquivalent Natriumhydroxid gemäss der US-PS 3 641 126 hergestellt werden.

Die Phosphonsäure der Formel (IX) kann nach dem Verfahren gemäss der DT-OS 2 026 078 hergestellt werden. 35 Geeignete Carboxyphosphonsäuren der Formel (X) sind die Äthan-l,2-dicarboxy-l,2-diphosphonsäure, dieÄthan-l,2-dicarboxy-l,2-dihydroxy-l,2-diphosphonsäure, die Äthan-l,2-dicarboxy-l-hydroxy-l,2-diphosphonsäure und die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säuren, z.B. die 40 Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Triäthanolammonium-, Di-äthanolammonium- und Monoäthanolammoniumsalze.

Äthan-l,2-dicarboxy-l,2-diphosphonsäure, eine hier bevorzugte Carboxyphosphonsäure, hat die Summenformel CH(C00H)(P03H2)CH(C00H)(P03H2)

45 Die am einfachsten kristallisierbaren Salze dieser Säure werden erhalten, wenn drei, vier oder fünf der Säurewasserstoffatome durch Natrium ersetzt werden.

Obwohl für die Durchführung der Erfindung alle pharmakologisch zulässigen Salze von Äthan-l,2-dicarboxy-l,2-di-50 phosphonsäure verwendbar sind, werden das Tetranatriumdi-hydrogensalz, das Trinatriumtrihydrogensalz, das Dinatriumte-trahydrogensalz, das Mononatriumpentahydrogensalz und Mischungen dieser Salze besonders bevorzugt. Die anderen Natrium-, Ammonium-, Mono-, Di- und Triäthanolammo-55 niumsalze und ähnlichen Salze sowie Mischungen hiervon sind ebenfalls geeignet, vorausgesetzt, dass man die Gesamtaufnahme der Kationarten der Salzzubereitung entsprechend berücksichtigt.

Äthan-l,2-dicarboxy-l,2-diphosphonsäure und geeignete 60 Salze hiervon können nach allen bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die von Pudovik in «Soviet Research on Organo-Phosphorus Compounds», 1949/1956, Teil III, 547—85c beschriebene Methode zur Herstellung der Ester von Äthan-l,2-dicarboxy-l,2-diphosphonsäure verwen-65 det werden, die dann in üblicher Weise durch Hydrolyse in die freie Säureform umgewandelt werden können. Zur Herstellung gewünschter Salze dieser Säure kann mit Alkaliverbindungen, wie Natriumhydroxyid, Kaliumhydroxid, Carbonaten und der

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gleichen, neutralisiert werden. Eine eingehende Beschreibung der Herstellung dieser Verbindungen ist in der US-PS 3 562 166 zu finden.

Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-dihydroxy-1,2-diphosphonsäure und verwandte, hier geeignete Verbindungen können durch Umsetzung eines Esters von Äthan-1,2-dicarboxy-l,2-diphos-phonsäure mit Alkalimetallhypohalogenit und folgender Hydrolyse und Verseifung hergestellt werden. Dieses Verfahren ist eingehender in der US-PS 3 579 570 beschrieben.

Für die Erfindung können Mischungen von allen oben genannten Phosphonsäuren und/oder ihren Salzen verwendet werden.

Für eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung werden Mischungen von Dinatrium- und Trinatrium-äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonatsalzen, bei welchen das Molverhältnis von Dinatriumsalz zu Trinatriumsalz etwa 4:1 bis 1:1, insbesondere 3:1 bis 1:1, beträgt, zusammen mit Ascorbinsäureverbindung und einem reduzierenden Metallion in dem Reduktionsmittel für Pertechnetat verwendet. Diese be-5 vorzugten Mischungen aus Phosphonat, reduzierendem Ion und Ascorbinsäureverbindung ermöglichen besonders gute szintigraphische Auswertungen (hervorragende Stabilität und Aufnahme durch das Skelett mit geringer Aufnahme durch Weichgewebe).

io Vorzugsweise wird jedoch die Menge an Zinn(II)-, Chrom(II)- oder Eisen(II)-salzen der Polyphosphonate auf nicht mehr als etwa 10% der Gesamtmenge begrenzt.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäss verwendbare Mehrkomponentensätze. Die Mengen der Kompo-15 nenten sind in mg angegeben.

Komponente Beispiele

123456789 10

Dinatrium-1 -hydroxy-1,1 -di-

phosphonat 5,9 5,9 5,9 5,9 4 3

Trinatriumäthan-l-hydroxy-

1,1-diphosphonat 5,9 1,9

Dinatriummethan-diphosphonat 5,9

Trinatriummethan-diphosphonat 5,9 2,9

Dichlormethandiphosphonsäure 5,9

Zinn(II)-chlorid 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16

Eisen(II)-sulfat 0,16 0,16 0,16

Chrom(II)-chlorid 0,16 0,16

Natriumchlorid 27 27 27 27 27 27

Glucose 27 27 27

Natriumsalz der Ascorbinsäure 0,1 0,1 0,1 0,1

Ascorbinsäure 0,1 0,1

Ascorbinsäuremethylester 0,1 0,1

Calciumsalz der Ascorbinsäure 0,1

Diäthanoiammoniumsalz der

Ascorbinsäure 0,1

Jeder der obigen Sätze ergibt bei Zugabe von etwa 5 ml Pertechnetat-99m-Lösung und gründlichem Schütteln einen radiographischen bzw. szintigraphischen Skelett-Indikator, der sich zur intravenösen Verabreichung an Patienten für die Humanmedizin eignet und länger als 3 Std. stabil ist. Vorzugsweise wird für einen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 50-100 kg etwa 1 ml Lösung verwendet und langsam in einem Zeitraum von etwa 30 sec injiziert. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise innerhalb von etwa 3 Std. nach der Herstellung. Die Mehrkomponentensätze können natürlich auch ein Mehrfaches oder Bruchteile der obigen Mengen enthalten, z. B. für die Herstellung von ausreichenden Mengen an Zubereitung aus einem einzigen Satz für die Durchführung einer gewünschten Anzahl von radiographischen bzw. szintigraphischen Untersuchungen mit Hilfe eines Scanners zu ermöglichen.

Das folgende Beispiel erläutert eine Pertechnetatlösung mit darin gelöster Ascorbinsäureverbindung.

Beispiel 11

Eine Sammelampulle, die 0,1 mg Ascorbinsäurenatrium-salz enthält, wird an den Eluatablauf eines Generators für Per-technetat-99m gebracht. Das Salzlösungseluat wird mit der Ampulle aufgenommen und löst das Ascorbinsäurenatriumsalz vollständig auf. Annähernd 5 ml Pertechnetatlösung mit darin gelöstem Ascorbinsäurenatriumsalz werden zu einem Reduktionsmittel für Pertechnetat gegeben, das 5,9 mg Natriumsalz der Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure und 0,16 mg Zinn(II)-chlorid enthält. Nach gründlichem Schütteln wird ein stabiler Radiographie- bzw. Szintigraphie-Indikator erhalten, der sich für Patienten in der Humanmedizin zur intravenösen Injektion eignet.

Wenn das Ascorbinsäurenatriumsalz in den obigen Beispielen durch äquivalente Mengen an Ascorbinsäure, Ascorbinsäuremethylester, Ascorbinsäureäthylester, Ascorbinsäureisopro-pylester, Ascorbinsäurebutylester, Ascorbinsäurediäthanol-aminsalz, Ascorbinsäurecalciumsalz, Ascorbinsäuremagnesium-salz, Ascorbinsäurekaliumsalz, Ascorbinsäurezinn(II)-salz und Ascorbinsäuretetramethylammoniumsalz ersetzt wird, erhält man ebenfalls stabile Radiographie- bzw. Szintigraphie-Indikatoren.

Die Erfindung bietet somit stabile Zubereitungen, die sich zur Herstellung von Szintigraphie-Indikatoren auf Basis von Technetium-99m eignen, und Ascorbinsäure bzw. ein pharmakologisch zulässiges Salz oder einen pharmakologisch zulässigen Ester hiervon in Kombination mit einem Reduktionsmittel für Pertechnetat oder gelöst in einer Pertechnetat-99m (99mTc04-)-lösung enthalten.

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung eines radiographischen Indikators auf Basis von Technetium-99m, gekennzeichnet durch gemeinsames Lösen von Ascorbinsäure oder einem pharmakologisch zulässigen Salz oder Ester hiervon und einem Reduktionsmittel für Pertechnetat in einer Pertechnetatlösung.

2. Zubereitung zur Durchführung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie enthält:

(I) ein Reduktionsmittel für Pertechnetat oder eine Pertechnetatlösung und

(II) eine zum Stabilisieren der Zubereitung in Anwesenheit von Sauerstoff und Radiolyseprodukten ausreichende Menge Ascorbinsäure in Form der freien Säure oder eines pharmakologisch zulässigen Salzes oder Esters der Säure.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Zubereitung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Reduktionsmittel für Pertechnetat und nicht mehr als 25 Gew. % Ascorbinsäure, Ascorbinsäuresalz oder Ascorbinsäureester enthält.

4. Zubereitung nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Natriumsalz der Ascorbinsäure enthält.

5. Zubereitung nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie nicht mehr als 10 Gew. % Ascorbinsäure, Ascorbinsäuresalz oder Ascorbinsäureester enthält.

6. Zubereitung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel für Pertechnetat ein Metallsalz von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, z. B. Zinn(II)-chlorid, Chrom(II)-chlorid- oder Eisen(II)-sulfat, ist.

7. Zubereitung nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausserdem Mono-, Di- oder Polyphosphonat als Träger enthält.

8. Zubereitung nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel für Pertechnetat das Zinn(II)-chlorid ist und die Zubereitung ausserdem das Na-triumsalz von Äthan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsäure als Träger enthält.

9. Zubereitung nach einem der Patentansprüche 2—5, dadurch gekennzeichnet, dass das Reduktionsmittel für Pertechnetat Zinn(II)-, Chrom(II)- oder Eisen(II)-salz ist.

10. Zubereitung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie Pertechnetatlösung und gelöst in dieser die Ascorbinsäure oder deren Salz oder Ester in einer Menge von nicht mehr als 0,1 Gew. % enthält.