DE2660417C2

DE2660417C2 - Stabile Zubereitung sowie Verfahren zur Herstellung stabiler radiographischer Indikatoren auf der Basis von Technetium-99m

Info

Publication number: DE2660417C2
Application number: DE2660417A
Authority: DE
Inventors: Andrew John Cincinnati Ohio Tofe
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1975-04-30
Filing date: 1976-04-27
Publication date: 1985-03-07
Also published as: ZA761944B; DE2618337C3; CH624298A5; IE43086L; FR2309216A1; FR2309216B1; GB1541070A; SE436246B; DE2618337B2; BE841298A; DK156620B; NL176748B; SE7604964L; DE2618337A1; IT1059037B; DK195576A; NL176748C; DE2660424C2; PH16096A; NZ180644A

Description

Die Erfindung betrifft stabile Zubereitungen sowie ein Verfahren zur Herstellung stabiler radiographischer bzw. szintigraphischer Indikatoren mit Technetium-99m.

Die Szintigraphie und ähnliche radiographische Verfahren werden zunehmend in der biologischen und medizinischen Forschung sowie für diagnostische Zwecke angewendet. Die Szintigraphie beruht im allgemeinen auf

jo der Herstellung von radioaktiven Indikatoren, die nach Einführung in biologische Körper in bestimmten zu untersuchenden Organen, Geweben oder Knochenmaterial lokalisiert werden. Bei einer solchen Lokalisierung werden Spuren, Aufzeichnungen oder Szintigramme der Verteilung des radioaktiven Materials mit Hilfe von verschiedenen Strahlungsdetektoren angefertigt, beispielsweise dadurch, daß man das zu untersuchende Objekt an sogenannten Scannern, d. h. Abtastvorrichtungen, bzw. an Szintigraphiekameras oder dergleichen vorbeiführt. Die sich ergebende Verteilung und die entsprechenden relativen Intensitäten können dann zu^r Feststellung der Lage des Gewebes verwendet werden, in welchem das Medium lokalisiert ist, sowie zur Anzeige von Abweichungen, pathogenen Zuständen und dergleichen.

Bei neueren Indikatoren für die Szintigraphie von Organen und Skeletteilen wird Technetium-99m ('"'"Tc) als Radionuklidquelle verwendet. Technetiutn-99m wird als ^WmTc-Lösung im Pertechnetat-(*^)mTcO4-)-Oxidations-

4i) zustand aus technischen Generatoren durch Elution derselben mit isotonischer Salzlösung erhalten. Ein gegenwärtig zur Herstellung von Pertechnetatlösung erhältlicher technischer Generator wird von der Firma E. R. Squibb Company unter der Handelsmarke »Technetope® Hi-Con« verkauft. Von der Firma New England Nuclear of Boston, Massachusetts, ist ferner unter der Bezeichnung »Instant Technetium« ein mit Methyläthylketon extrahiertes Pertechnetat in isotonischer Salzlösung erhältlich.

Im allgemeinen werden die mit ""'"Tc indizierten Zubereitungen bzw. Indikatoren durch Vereinigen von Pertechnetai-99m in isotonischer Salzlösung mit einem Reduktionsmittel für Pertechnetat, wie einem Zinn(II)-. Eisen(ll)- oder Chrom(Il)-salz von Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, hergestellt. So sind beispielsweise von Yano et al. in Journal of Nuclear Medicine, Band 14, Nr. 2, Seiten 73—78, sowie von Subramanian et al. in Journal of Nuclear Medicine, Band 13, Nr. 12, Seiten 947—949, ^99mTc-Knochenszintigraphie-lndikatoren beschrieben worden, die durch Vermischen einer Pertechnetatlösung mit einer wäßrigen Lösung von Zinn(Il)-phosphonat als Reduktionsmittel und einem Distanno-äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonat erhältlich sind.

Obwohl nach diesen Methoden Indikatoren hergestellt werden können, die gegenüber den früher erhältlichen Zubereitungen verbessert sind, haben sie gewisse Nachteile. Insbesondere wurde gefunden, daß die üblichen, Technetium enthaltenden Szintigraphie-Indikatoren in Gegenwart von Sauerstoff und Radiolyseprodukten instabil sind. Dementsprechend wurden die bisher beschriebenen Szintigraphie-Indikatoren auf Basis von Technetium durch Sättigen der Zubereitung mit sauerstofffreiem Stickstoff oder durch Zubereitung des Mittels in einer sauerstofffreien Atmosphäre oder unter Vakuum sauerstofffrei gemacht. Aber auch diese mühsamen Vorsichtsmaßnahmen liefern keine völlig zufriedenstellenden Ergebnisse, weil sich sauerstofffreie Bedingungen

bü nur außerordentlich schwierig einhalten lassen. Pertechnetatlösungen können z. B. gelösten Sauerstoff enthalten, der — wenn er nicht vor der Vereinigung mit dem Reduktionsmittel für Pertechnetat entdeckt wird — ein Produkt bildet, das instabil ist und zur Bildung von freiem Pertechnetat-99m führt.

Die vorliegende Erfindung bietet nun hochgradig stabile Zubereitungen, die sich zur Herstellung von Szintigraphie-Indikatoren auf Basis von Technetium-99m eignen. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen enthalten

b5 ein Reduktionsmittel für Pertechnetat mit Ausname von Zinn(ll)-salzen und eine wirksame Menge, d. h. ausreichend zum Stabilisieren der Zubereitung in Anwesenheit von Sauerstoff und Radiolyseprodukten. an pharmakologisch zulässigen Salzen oder Estern von Ascorbinsäure.
Die Erfindung ist durch die Ansprüche gekennzeichnet.

Die vorliegende Erfindung bietet ferner ein verbessertes Verfahren zur Herstellung eines Radiographie-Indikators auf Basis von Technetium durch gemeinsames Lösen von pharmakologisch zulässigen Salzen oder Estern von Ascorbinsäure und einem Pertechnetat-Reduktionsmittel mit Ausnahme von Zinn(II)-salzen in einer oxidierten Pertechnetatlösung.

Die Erfindung beruht auf dem Befund, daß sich pharmakologisch zulässige Salze und Ester von Ascorbinsäure zur Herstellung von ganz besonders stabilen Szintigraphie-lndikatoren auf Basis von Technetium-99m eignen. Wie oben erwähnt, werden die mit ^Tc indizierten Indikatoren durch Vermischen einer Pertechnetatlösung mit einem Reduktionsmittel für Pertechnetat hergestellt Es wurde gefunden, daß geringe Mengen Salze oder Ester von Ascorbinsäure entweder mit der Pertechnetatlösung oder mit dem Reduktionsmittel für Pertechnetat vor dem Vermischen dieser Komponenten vereinigt werden können und daß dadurch Zubereitungen erhältlich sind, ι ο die sich in hervorragender Weise zur Herstellung von verbesserten "^mTc-Szintigraphie-Indikatoren eignen. Dementsprechend umfaßt die Erfindung zwei Ausführungsformen. In der einen Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zubereitung ein Reduktionsmittel für Pertechnetat, das ein Pertechnetat-reduzierendes lon und nicht mehr als 25 Gew.-%, vorzugsweise nicht mehr als 10 Gew.-% eines pharmakologisch zulässigen^:Salzes bzw. eines pharmakologisch zulässigen Esters von Ascorbinsäure enthält. In der zweiten Ausführungsform werden für die technische Herstellung des radiographischen Indikators geringe Anteile, d. h. nicht mehr als etwa 0,10 Gew.-%, vorzugsweise nicht mehr als etwa 0,05 Gew.-°/o, pharmakologisch zulässige Salze und Ester der Ascorbinsäure direkt zur Pertechnetatlösung zugegeben, während diese aus dem Generatur eluiert wird, oder es wird die Ascorbinsäureverbindung direkt in die Generatorkolonne eingeführt and anschließend das Reduktionsmittel für Pertechnetat zugesetzt. In jedem Fall wird durch die Vereinigung der Pertechneta !lösung mit dem Reduktionsmittel und der Ascorbinsäureverbindung ein verbesserter, hochgradig stabiler Indikator gebildet.

Die pharmakologisch zulässigen Salze und Ester von Ascorbinsäure können nach bekannten Neutralisationsund Veresterungsverfahren hergestellt werden. Eine ausführliche Ei läuterung geeigneter Verfahren zur Herstellung von Ascorbinsäuresalzen und -estern findet sich in der Veröffentlichung »The Chemistry of Organic Compounds«, 3. Auflage. Noller (Herausgeber), 1966. Allgemein können die pharmakologisch zulässigen Salze von Ascorbinsäure durch Säure-Base-Neutralisation unter Verwendung eins Äquivalents der gewählten Base hergestellt werden. In ähnlicher Weise können die pharmakologisch .'.ulässigen Ascorbinsäureester durch Umsetzung äquimolarer Anteile der Säure mit den gewählten Alkoholen hergestellt werden.

In der Praxis können die für die Erfindung geeigneten Salze und Ester von Ascorbinsäure verwendungsgemäß nach ihrer Löslichkeit in einer Pertechnetatlösung ausgewählt werden. Vorzugsweise sollten die Salze und Ester jii von Ascorbinsäure in Pertechnetatlösung leicht löslich sein. Dementsprechend gehören zu den geeigneten Ascorbinsäuresalze die Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Schwermetall- und Ammoniumsalze. Alkalimetallsalze, wie die Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze, von Ascorbinsäure sind leicht löslich und werden daher hier für die Verwendung bevorzugt Auch verschiedene Ammoniumsalze von Ascorbinsäure mit einem Kation der Formel N(R')4 sind zur Verwendung geeignet. Hierzu gehören beispielsweise Alkylammonium-, Alkanolammonium- und Arylammoniumsalze von Ascorbinsäure. Es versteht sich, daß die Löslichkeit von Ammoniumsalzen wesentlich von der Zahl und Art der Substituenten am Stickstoffatom abhängt. Im allgemeinen werden hier leicht lösliche Ammoniumsalze bevorzugt, bei welchen jedes R' entweder das Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis etwa 5 C-Atomen ist Beispiele für pharmakologisch zulässige Ammoniumsalze von Ascorbinsäure, die sich für die vorliegenden Zwecke eignen, sind unter anderen die

Ammoni um-, Methylammonium-, Dimethylammonium-, Tetrarr.ethylammonium-,
Bis(tetramethylammonium)-, 2-Hydroxypropylammonium-, Bis(2-hydroxypropy!ammonium)-,
Äthanolammonium-, Diäthanoiammonium-, Triäthanolammonium-, Bis(triäthanolammonium)-Phenylarnmonium-, Naphthylammonium- und Chinolylammoniumsalze.

Die Erdalkalimetallsalze, ζ. B. die Calcium- und Magnesiumsalze, sind zwar weniger löslich, aber ebenfalls zur Verwendung für die Erfindung geeignet.

Auch die Schwermetallsalze, z. B. die Eisen- und Zinnsalze, sind hier verwendbar.

Pharmakologisch zulässige Ester von Ascorbinsäure, die sich in Pertechnetatlösungen leicht lösen, sind z. B. die Niederalkylester mit 1—5 C-Atomen in der Alkylgruppe, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, lsopropyl-. Butyl-, Isobutyl- und Pentylester von Ascorbinsäure.

Bei den Ausführungsformen der Erfindung, bei welchen die Ascorbinsäureverbindung mit dem Reduktionsmittel für Pertechnetat vereinigt ist, ist die Auswahl des Reduktionsmittels nicht kritisch. Der hier verwendete Ausdruck »Reduktionsmittel für Pertechnetat« bzw. Pertechnetat-Reduktionsmittel« soll Verbindungen, Kornplexe oder dergleichen umfassen, die ein reduzierendes Ion enthalten, das in der Lage ist, siebenwertiges Technetium zu vierwertigem und/oder fünfwertigem Technetium zu reduzieren. Geeignete Reduktionsmittel für Pertechnetat können mit zahlreichen Hilfsstoffen, wie Füllern und organ- bzw. skelett-spezifischen Trägern vereinigt werden. Beispielsweise sind schon Skelett-Radiographie-Indikatoren mit Metallsalzen von Schwefelsäure und Chlorwasserstoffsäure, wie Chrom(II)-chlorid und Eisen(II)-sulfat als Reduktionsmittel für Pertechne- wi tat in Kombination mit verschiedenen organischen Phosphonaten und/oder Phosphaten als skelett-spezifische Träger hergestellt worden. Radiographie-Indikatoren für die Lunge und andere Organe sind bereits mit gepufferten Lösungen von denaturiertem Mikroprotein, das zweiwertiges Zinn gebunden enthält, als Reduktionsmittel für Pertechnetat hergestellt worden. Andere zur Reduktion von Pertechnetat-99m geeignete Systeme sind beispielsweise unter anderen Säurethiosulfate, Säurehydrogensulfate, Eisenkolloide und Säureborhydride. In den US-PS 37 35 001. 38 63 004, 34 66 361, 37 20 761, 37 23 612, 37 25 295, 38 03 299 und 37 49 556 sind verschiedene Reduktionsmittel für Pertechnetat beschrieben, die reduzierende Ionen enthalten, welche zur Reduktion von siebenwertigem Pertechnetat zu vierwertigem und/oder fünfwertigem Technelium-99m befähigt sind.

Die Konzentration an Ascorbinsäureverbindungen für solche Ausführungsformen der Erfindung, bei welchen die Ascorbinsäureverbindung mit einem Reduktionsmittel kombiniert wird, hängt von der Endverwendung der Zubereitung und der Konzentration an gegebenenfalls vorhandenen inerten oder füllend wirkenden Stoffen ab. Es wurde jedoch gefunden, daß Konzentrationen an Ascorbinsäureverbindung von über etwa 25% die Bildung eines brauchbaren Indikators stören und daher vermieden werden sollten. Für die meisten Zwecke sind Kon/entrationen im Bereich von etwa 0,1 bis 5% geeignet

Wenn die Ascorbinsäureverbindung direkt in die Pertechnetatlösung eingeführt werden soll, kann die Aseorbinsäureverbindung einfach entweder während oder nach dem Eluieren des Pertechnetat-Generators gelost werden. Eluierverfahren sind ausführlich in der US-PS 33 69 121 beschrieben.

Bei den Ausführungsformen der Erfindung, bei welchen die Ascorbinsäureverbindung in einer Pertechnetatlösung gelöst wird, hängt die Konzentration der Ascorbinsäureverbindung vom Grad der Verdünnung mit Salzlösung ab. Es wurde gefunden, daß eine Ascorbinsäureverbindungskonzentration von über etwa 0,1% die Bildung brauchbarer Indikatoren nachteilig beeinflußt. Dementsprechend ist für die meisten Zwecke eine Konzentration von nicht über 0,1 ⁰Zo, vorzugsweise nicht über 0.05 Gew.-%, geeignet. Konzentrationen im Bereich von etwa 0.01 bis etwa 0,COl % sind für viele Verwendungszwecke brauchbar.

Geeignete Konzentrationen an Ascorbinsäureverbindung hängen etwas von den pH-Bedingungen ab. Für die Zwecke der Erfindung werden normale physiologische pH-Werte von etwa 5 bis etwa 7 zugrundegelegt.

Wie oben beschrieben, können die Ascorbinsäureverbindung und das Reduktionsmittel für Pertechnetat entweder gleichzeitig oder nacheinander in der Pertechnetatlösung gelöst werden. Beide genannten Lösungsmethoden führen zu verbesserten Indikatoren auf Basis von Technetium.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann ein stabiler Indikator für die Skeleti-Szimigraphie auf Basis von Technetium durch direkte Zugabe einer Pertechnetatlösung zu einer Zubereitung erhallen werden, die folgende Komponenten enthält: ein Reduktionsmittel für Pertechnetat, das ein reduzierendes Metall-Ion in Salzform enthält, etwa 0,3 bis etwa 1,5 Gew.-% Ascorbinsäureverbindung und einen skelctt-spezifischen Träger, der ein Mono-, Di- oder Polyphosphonat ist. Fs sind viele Mono-, Di- und PoKphosphonatc bekannt, die sich bei Verabreichung von Injektionslösungen an Patienten im Skelett konzentrieren. Brauchbare Stoffe für diesen Zweck sind unter anderen die Mono-, Di- und Polyphosponate aus den Verbindungsgruppen entsprechend den Formeln

C-

PO₃H₂

(D

in welcher jedes R das Wasserstoffatom oder die Gruppe -CH₂OH darstellt und η eine Zahl von 3-10 ist: Verbindungen der Formel

R₁-C-R₂ (Π)

PO₃H₂

in welcher Ri das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis etwa 20 C-Atomen, eine Alkenylgruppc mit 2 bis etwa 20 C-Atomen, eine Arylgruppe z. B. die Phenyl- oder Naphthylgruppe), die Phenyläthenyl- oder Ben/.ylgruppe, ein Halogenatom (z. B. das Chlor-, Brom- oder Fluoratom), die Hydroxyl- oder Aminogruppe. eine substituierte Aminogruppe (z. B. die Dimethylamine-. Diäthylamino-, N-Hydroxy-N-äthylamino- oder die Acetylaminogruppe), eine Gruppe der Formeln

-CH₃COOH, -CH₂PO₃H₂XH(PO₃H₂XOH)OdCr -[CH₂C(PO₃H₂)₂]„-H

worin η eine Zahl von 1 — 15, R₂ das Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe(z. B. die Methyl·, Äthyl-, Propylen oder Butylgruppe), die Amino- oder benzylgruppc, ein Halogenatom (z. B. das Chlor-, Brom- oder Fluoratom), die Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formeln

-CH₂COOH, -CH₂POjH₂ oder -CH₂CH₂PO₃H₂

w) ist: Verbindungen der Formel

PO₃H₂

(CH₂), CH-C-OH (ΙΠ)

PO₃H₂

in welcher π eine Zahl von 3—9 ist; Verbindungen der Formel

PO₃H₂

R₃-C-R₃

R₃ N R₃ OV) "'

H₂O₃P- C C -PO₃H₂

I I

Rj R3 κι

in welcher jedes R₃ das Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe (z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe ist; Verbindungen der Formel

/-< nr» ti 15

I V^ 1 vj"2

(CF₂),, J (V)

I C-PO₃H₂

in welcher η eine Zahl von 2—4 ist; Verbindungen der Formeln
O

I!

OH-P—OH O 25

I Il

C —Ο—Ρ—OH

Il

OH-P—O—C

II I

O OH—P-OH

COOH COOH

I I

C==C (VII) w

H PO₃H₂

45 H O

I Il

H-C C

I I

O=P-OH O=P-OH

i I

OH OH

OH
H O=P-OH

Il

C C OX)

H O=P-OH

OH ⁶⁵

COOH COOH
X-C C-Y (X)

I I

PO₃H₂ PO₃H₂

worin X und Y jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen bedeuten, sowie die nicht-toxischen Salze aller ίο oben angegebenen Phosphonate, die in einer im wesentlichen neutralen wäßrigen Lösung mit den im folgenden angegebenen Reduktions-ZKomplexbildungsmitteln, z. B. Eisen(II)- oder Chrom(Il)-salzen, unter Bildung der entsprechenden Eisen(ll)- oder Chrom(II)-phosphonatsalze reagieren. Geeignete reaktionsfähige Phosphonatsalze (im folgenden als pharmakologisch zulässige Salze bezeichnet) zur Verwendung für die Erfindung sind unter anderen Natrium-, Kalium-, Ammonium- und niedermolekuiar-substituierte Ammoniumsalze (z. B. Mono-, r> Die- und Triäthanolamin- sowie quaternäre Ammoniumsalze) der oben angegebenen Phosphonate und Mischungen hiervon.
Geeignete Polyphosphonate der Formel (I) sind unter anderen die folgenden:

Propan-1,2,3-triphosphonsäure, Butan-1,2,3,4-tetraphosphonsäure,

Hexan- 1,2,3,4,5,6-hexaphosphonsäure, Hexan-l-hydroxy^SAS^-pentaphosphonsäure,

Hexan-1 ,ö-dihydroxy^AS-tetraphosphonsäure, Pentan-1,2,3,4,5-pentaphosphonsäure.
Heptan- 1,2,3,4,5,6,7-heptaphosphonsäure, Octan-1,2,3,4,5,6,7,8-octaphosphonsäure,

sowie die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säuren, z. B. die Natrium-, Kalium- Ammonium-, Triäthanolammonium-, Diäthanoiammonium- und Monoäthanolammoniumsalze.

Propan-1,2,3-triphosphonsäure und deren Salze können nach dem in der US-PS 37 43 688 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Butan-1,2,3,4-tetraphosphonsäure und deren Salze können nach dem in der US-PS 37 55 504 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die höheren aliphatischen vicinalen Polyphosphonate und deren Salze können nach dem in der US-PS 84 035 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Zu den der obigen Formel (II) entsprechenden geeigneten Polyphosphonaten gehören die folgenden Verbindungen:

Äthan-1-hydroxy-l.l-diphosphonsäure, Methandiphosphonsäure, Methanhydroxydiphosphonsäurc.Äthan-1,1,2-triphosphonsäure.

Propan-U^-tetraphosphonsäurcÄthan^-phenyl-U-diphosphonsäure,

Äthan-2-naphthyl-1,l-diphosphonsäure, Methanphenyldiphosphonsäure,
Äthan-I -amino-1,1 -diphosphqnsäure, Methandichlordiphosphonsäure,

Nonan-5,5-diphosphonsäure, n-Pentan-l,l-diphosphonsäure,

Methandifluordiphosphonsäure, Methandibromidphosphonsäure,

Propan-2,2 -diphosphonsäure, Äthan-2-carboxy-l.l-diphosphonsäure,

Propan-l-hydroxy-U.S-triphosphonsäure.Äthan^-hydroxy-l.l^-triphosphonsäure,
Äthan-1 -hydroxy-l.U-triphosphonsäure, Propan-l,3-diphenyl-2,2-diphosphonsäure,

Nonan-1,1-diphosphonsäure, Hexadecan-1,1-diphosphonsäure,

Pent-4-en-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonsäure, Octadec-9-en-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonsäure,

3-Phenyl-1,1 -diphosphon-prop-2-en, Octan-1,1 -diphosphonsäure,

Dodecan-1,1 -diphosphonsäure, Phenylaminomethandiphosphonsäure,
so Naphthylaminomethandiphosphonsäure, N.N-Dimethylaminomethandiphosphonsäure,

N(2-Dihydroxyäthyl)-aminomethandiphosphonsäure, N-Acetylaminomethandiphosphonsäure,

Aminorr.etharidiphosphonsäureundDihydroxymethandinhosphonsäure

sowie die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säuren, z. B. die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Triäthanolammonium-, Diäthanoiammonium- und Monoäthanolammoniumsalze.

Äthan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, ein besonders bevorzugtes Polyphosphonat. hat die Summenformel

CH₃qOHXPO₃H₂)2.

Entsprechend der Nomenklatur nach Resten kann diese Säure auch als 1-Hydroxy-äthylidendiphosphonsäure bezeichnet werden.

Obwohl alle pharmakologisch zulässigen Salze von Äthan-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonsäure für die Erfindung verwendbar sind, werden Mischungen der Dinatrium- und Trinatriumsalze besonders bevorzugt. Die anderen Natrium-, Kalium-, Ammonium- und Mono-, Di- und Triäthanolammoniumsalze sowie Mischungen hiervon sind ebenfalls geeignet, wenn die Gesamtaufnahme der in der Salzzubereitung vorhandenen Kationenarten entsprechend berücksichtigt wird. Diese Verbindungen können nach allen geeigneten Methoden hergestellt werden, wobei die in US-PS 34 00 149 beschriebene Methode besonders bevorzugt wird.
Methanhydroxydiphosphonsäure und verwandte, hier verwendbare Verbindungen können beispielsweise

durch Umsetzung von Phosgen mit einem Alkalimetalldialkylphosphit hergestellt werden. Diese Verbindungen und ihre Herstellung sind in der US-PS 34 22 137 eingehend beschrieben.

Methanhydroxydiphosphonsäure und die hier geeigneten Salze sind zusammen mit einem Herstellungsverfahren in der US-PS 34 97 313 beschrieben.

Methandiphosphonsäure und verwandte, hier geeignete Verbindungen sind eingehend in der US-PS 32 13 030 beschrieben. Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren für diese Verbindungen ist in der US-PS 32 51 907 beschrieben.

Äthan-1,1,2-triphosphonsäure und verwandte, für erfindungsgemäße Zubereitungen verwendbare Vcrbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind eingehend in der US-PS 35 51 339 beschrieben.

Propan-1,1,3,3-tetraphosphonsäure und verwandte, hier geeignete Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind eingehend in der US-PS 34 00 176 beschrieben. Die höheren, durch Methylengruppen unterbrochenen Methylendiphosphonatpolymeren können durch Polymerisation von Äthylen-l,l-diphosphonat hergestellt werden.

Pentan-2,2-diphosphonsäure und verwandte Verbindungen können nach dem von G. M. Kosolopoff, J. Am. Chem. Soc, 75,1500(1953), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Geeignete Phosphonate der obigen Formel (III) sind unter anderen die folgenden:

Methancyclobutylhydroxydiphosphonsäure, Methancyclopentylhydroxydiphosphonsäure,
Methancyclohexylhydroxydiphosphonsäure, Msthancycloheptylhydroxydiphosphonsäure.
Methancyclooctylhydroxydiphosphonsäure, Methancyclononylhydroxydiphosphonsäure, Methancyclodecylhydroxydiphosphonsäure.

Alle Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Monoäthanolammonium-, Diäthanoiammonium- und Triäthanolammoniumsalze der oben angegebenen Methancycloalkylhydroxydiphosphonsäure sowie alle anderen pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säuren lagern sich ebenfalls selektiv im Skelett an.

Die Phosphonate der Formel (IH) können nach dem in der US-PS 35 84 125 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die für die Zwecke der Erfindung bevorzugten Phosphonate der Formel (IV) sind Tris(phosphonomethyl)-amin, Tris(l-phosphonoäthyl)-amin, Tris(2-phosphono-2-propyl)-amin sowie die pharmakologisch zulässigen Salze hiervon. Tris(phosphonomethyl)-amin wird besonders bevorzugt. Die folgenden Verbindungen sind als Beispiele von ebenfalls geeigneten Verbindungen zu nennen:

(a) Bis(phosphonomethyl)-l-phosphonoäthylamin

(b) Bis(phosphonomethyl)-2-phosphono-2-propylamin

(c) Bis(l-phosphonoäthyl)-phosphonomethylamin

(d) Bis(2-phosphono-2-propyl)-phosphonomethylamin

(e) Tris( 1 -phosphono-1 -pentyl)-amin

(f) Bis(phosphonomethyI)-2-phosphono-2-hexylamin, und

(g) die pharmakologisch zulässigen Salze der Säuren (a) bis (f), z. B. die Natrium-, Kalium-. Ammonium-Triüthanolammonium-, Diäthanoiammonium- und Monoäthanolammoniumsalze.

Die Tris(phosphonoalkyl)-amine können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man zunächst den entsprechenden Ester gemäß dem Reaktionsschema

+ 3C=O + NH₃

O R₁

Il I

(RO)₂-P-C

herstellt, wobei R einen Alkylrest und Ri und R2 Wasserstoffatome oder Niederalkylgruppen darstellen.

Die freien Säuren können durch Hydrolyse der Ester mit starker Mineralsäure, wie Salzsäure, hergestellt werden. Die Salze können in üblicher Weise durch Neutralisieren der Säure mit der Base des entsprechenden Kations hergestellt werden. Die Herstellung von Tris(phosphonoa!kyl)-aminen ist eingehend von Irani et al in CA-PS 7 53 207 beschrieben.

Zu den Phosphonaten der Formel (V) gehören die folgenden:

(1) S^AS.S-Hiixafluor-l^-diphosphonocyclopent-l-en,

(2) S^^-Tetrafluor-l^-diphosphonocyclobut-l-enund

(3) S^ASS&eOflldihhlh

Die Perfluordiphosphonocycloalkane können beispielsweise durch Umsetzung von Trialkylphosphiten mit 1,2-Dichlorperfluorcycloalk-l-enen nach den von Frank in J. Org. Chem., 31, Nr. 5, Seite 1521, eingehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Das Phosphonat der Formel (VI) wird hier als cyclische Tetraphosphonsäure aufgefaßt. Diese Verbindung und ihre pharmakologisch zulässigen Salze können nach allen geeigneten Verfahren hergestellt werden. Ein besonders bevorzugtes Verfahren ist in der US-PS 33 87 024 beschrieben.

Brauchbare Phosphonate entsprechend der Formel (VII) sind die Athen- 1,2-dicarboxy-1-phosphonsäure sowie die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säure, z. B. die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Triäthanolammonium-, Äthanolammonium- und Monoäthanoiammoniumsalze. Die Formel (VII) zeigt zwar die cis-Isomeren, doch sind hier auch die entsprechenden trans-Isomeren geeignet. Wenn im folgenden auf die Athen-1,2-dicarboxy-1-phosphonsäure oder deren Salze Bezug genommen wird, sind damit — wenn nicht anders vermerkt — sowohl die eis- als auch die trans-Isomeren sowie Mischungen dieser Isomeren gemeint.

Äthen-l,2-dicarboxy-l-phosphonsäure und verwandte, hier geeignete Verbindungen können durch Umsetzung eines Esters von Acetylendicarbonsäure mit einem Dialkylphosphit und folgender Hydrolyse und Verseifung hergestellt werden. Dieses Verfahren ist in der US-PS 35 84 124 eingehender beschrieben.

Natriumsalze von Verbindungen der Formel (VIII) können durch Umlagerungsreaktion einer 2-Halogenäthan-l-hydroxy-l,l-diphosphonsäure mit etwa 3 Äquivalent Natriumhydroxid gemäß der US-PS 36 41 126 hergestellt werden.

Das Phosphonat der Formel (IX) kann nach dem Verfahren gemäß der DE-OS 20 26 078 hergestellt werden.

Geeignete Carboxyphosphonate der Formel (X) sind unter anderen die Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure, die Äthan-l^-dicarboxy-l^-dihydroxy-l^-diphosphonsäure, die Ä than-1,2-dicarboxy-1-hydroxy-1.2-diphosphonsäure und die pharmakologisch zulässigen Salze dieser Säuren, z. B. die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Triäthanolammonium-, Diäthanoiammonium- und Monoäthanoiammoniumsalze.

Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure, ein hier bevorzugtes Carboxyphosphonat, hat die Summenformel

CH(COOHXPO₃H₂)CH(COOhXPO₃H₂).

Die am einfachsten kristallisierbaren Salze dieser Säure werden erhalten, wenn drei, vier oder fünf der Säurewasserstoffatome durch Natrium ersetzt werden.

Obwohl für die Durchführung der Erfindung alle pharmakologisch zulässigen Salze von Äthan-l,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure verwendbar sind, werden das Tetranatriumdihydrogensalz, das Trinatriumtrihydrogensalz, das Dinatriumtetrahydrogensalz, das Mononatriumpentahydrogensalz und Mischungen dieser Salze besonders bevorzugt. Die anderen Natrium-, Ammonium-, Mono-, Di- und Triäthanolammoniumsalze und ähnlichen Salze sowie Mischungen hiervon sind ebenfalls geeignet vorausgesetzt, daß man die Gesamtaufnahme der Kationenarten der Salzzubereitung entsprechend berücksichtigt.

Äthan-l^-dicarboxy-l^-diphosphonsäure und geeignete Salze hiervon können nach allen bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die von Pudovik in »Soviet Research on Organo-Phosphorus Compounds«, 1949/1956, Teil III, 547—85c, beschriebene Methode zur Herstellung der Ester von Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure verwendet werden, die dann in üblicher Weise durch Hydrolyse in die freie Säureform umgewandelt werden können. Zur Herstellung gewünschter Salze dieser Säure kann mit Alkaliverbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Carbonaten und dergleichen, neutralisiert werden. Eine eingehendere Beschreibung der Herstellung dieser Verbindungen ist in der US-PS 35 62 166 zu finden.

Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-dihydroxy-1,2-diphosphonsäure und verwandte, hier geeignete Verbindungen können durch Umsetzung eines Esters von Äthan-1,2-dicarboxy-1,2-diphosphonsäure mit Alkalimetallhypohalogenit und folgender Hydrolyse und Verseifung hergestellt werden. Dieses Verfahren ist eingehender in der US-PS 35 79 570 beschrieben.

Für die Erfindung können Mischungen von allen oben genannten Phosphonsäuren und/oder ihren Salzen verwendet werden.

Für eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung werden Mischungen von Dinatrium- und Trinatriumäthan-1 -hydroxy- 1,1-diphosphonatsalzen, bei welchen das Molverhältnis von Dinatriumsalz zu Trinatriumsalz etwa 4 :1 bis 1 :1, insbesondere 3 :1 bis 1 :1, beträgt, zusammen mit Ascorbinsäureverbindung und einem reduzierenden Metallion in dem Reduktionsmittel für Pertechnetat verwendet. Diese bevorzugten Mischungen aus Phosphonat, reduzierendem Ion und Ascorbinsäureverbindung ermöglichen besonders gute szintigraphische Auswertungen (hervorragende Stabilität und Aufnahme durch das Skelett mit geringer Aufnahme durch Weichgewebe).

Vorzugsweise wird jedoch die Menge an Chrom(II)- oder Eisen(H)-salzen der Polyphosphonate auf nicht mehr als etwa 10% der Gesamtmenge begrenzt

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäß hergestellte Mehrkomponentensätze. Die Mengen der Komponenten sind in mg angegeben.

Komponente

mg/Beispiele
1 2

Dinatriumäthan-1 -hydroxy-1,1 -diphosphonat Trinatriumäthan-l-hydroxy-l,l-diphosphonat Dinatriummethan-diphosphonat Dichlormethandiphosphonsäure Eisen(II)-sulfat Chrom(II)-chlorid Natriumchlorid Glucose Natriumsalz der Ascorbinsäure Ascorbinsäuremethylester Calciumsalz der Ascorbinsäure

5,9 5,9

5.9 5,9 0,16 0,16 0.16

0,16 0,16

27 27

0,1 0,1

0.1 0,1

0,1

Jeder der obigen Sätze ergibt bei Zugabe von etwa 5 ml Pertechnetat-99m-Lösung und gründlichc-m Schütteln einen radiographischen bzw. szintigraphischen Skelett-Indikator, der sich zur intravenösen Verabreichung an Patienten für die Humanmedizin eignet und länger als 3 Std. stabil ist Vorzugsweise wird für einen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 50— 100 kg etwa 1 ml Lösung verwendet und langsam in einem Zeitraum von etwa 30 see iajizierL Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise innerhalb von etwa 3 Std. nach der Herstellung. 5 Die Mehrkomponentensätze können natürlich auch ein Mehrfaches oder Bruchteile der obigen Mengen enthalten, z. B. für die Herstellung von ausreichenden Mengen an Zubereitung aus einem einzigen Satz für die Durchführung einer gewünschten Anzahl von radiographischen bzw. szintigraphischen Untersuchungen mil Hilfe eines Scanners zu ermöglichen.

Wenn die Ascorbinsäureverbindungen in den obigen Beispielen durch äquivalente Mengen an 10

Ascorbinsäureäthylester.Ascorbinsäureisopropylesier.Ascorbinsäurebutylester, Ascorbinsäurediäthanolaminsalz, Ascorbinsäuremagnesiumsalz. Ascorbinsäurekaliunisalz und Ascorbinsäuretetramethylammoniumsalz

ersetzt werden, erhält man ebenfalls stabile Radiographie- bzw. Szintigraphie-Indikatoren.

Claims

Patentansprüche:

1. Stabile Zubereitung zur Herstellung stabiler radiographischer Indikatoren auf Basis von Technetium-99m mit einem Gehali an einem Reduktionsmittel für Pertechnetat mit Ausnahme von Zinn(ll)-salzen.

dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung nicht über 25 Gew.-% eines pharmakologisch zulässigen Salzes oder Esters von Ascorbinsäure enthält

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem einen organspezifischen Träger enthält

3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß der organspezifische Träger ein pharmakologisch zulässiges Mono-, Di- oder Polyphosphonat ist

4. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet daß der organspezifische Träger ein Gemisch aus Dinatrium- und Trinatrium-äthan-1 -hydroxy- U-diphosphonat mit einem Molverhältnis von Dinat-'iumsalz zu Trinatriumsalze von 4 :1 bis 1 :1 ist

5. Zubereitung zur Herstellung stabiler radiographischer Indikatoren auf Basis von Technetium-99m, dadurch gekennzeichnet daß sie eine oxidierte Pertechnetatlösung und gelöst in dieser nicht mehr als etwa 0,1 Gew.-Vo Ascorbinsäure oder eines pharmakologisch zulässigen Salzes oder Esters hiervon enthält.

6. Verfahren zur Herstellung eines stabilen radiographischen Indikators auf Basis von Technetium-99m, gekennzeichnet durch gemeinsames Lösen eines pharmakologisch zulässigen Salzes oder Esters von Ascorbinsäure in einer Menge gemäß Anspruch 1 und eines Reduktionsmittels für Pertechnetat mit Ausnahme von Zinn(II)-safzen und gegebenenfalls eines organspezifischen Trägers entweder gleichzeitig oder nacheinander in einer oxidierten Pertechnetatlösung.