JPS595126A - 安定な放射線写真造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、組織造影（ｉｍａｇｉｎｇ）に使用する放射
線診断剤の製造に有用な組成物に関する。更に詳細ｖｃ
は、本発明はこの種の組成物用の非妨害安定剤として使
用される化合物に関する。

他の組織Ｙ視覚化するシンチグラフ（ｓｃｉｎｔｉｇｒ
−ａｐｈｉｃ）骨格造影および類似の放射線写真技術は
生物学および医学研究および診断法における激増する応
用な見い出している。一般に、シンチグラフ法は、生物
学的被検者への導入時に、研究対象である特定の器官１
組織、または骨格に局在化するような放射性剤の調装？
包含する。このように局在化された場合、放射線写真材
料の分布の痕跡。

プロット、またはシンチグラフ（５ｃｉｎｔｉｐｈｏｔ
ｏｓ　）　ｆ各種の放射線検出器１例えば横断走査装置
およびシンチレーションカメラによって行うことができ
る。検出された放射性物質の分布および対応の相対強度
は放射性核種が局在化されている組織によって占められ
ている位置を示すだけではなく、速入の存在、病変状態
等も示す。

一般に、使用される放射性核種の種類および問題の器管
に応じて、病院で使用されるシンチグラフ造影剤は於射
注核種、特定の器官にターゲットしようとするキャリヤ
ー剤、放射性核種をギヤリヤーにつける各種の補助剤、
水または患者に注射するか患者によって吸引されるのに
好適な他の供給ビヒクル、生理的緩衝剤および塩等から
なる。

ギヤリヤーは放射性核種と結合または錯化し、そして材
料娶キャリヤーが生物的被検者において自然に濃縮する
位置で局在化させる。成る種の放射性核種５例えば脳お
よび甲状腺造影用のペルテクネテート形態のテクネチウ
ム−９９ｍ　（”ｍＴｃ　）およしで使用できる。

テクネチウム−９９ｍは、組織造影剤に使用することが
広く知られている。この放射性核種は、酸化されたペル
テクネテート形態（ＴｅＯ２，以下［ペルテクネテー）
−Ｔｃ９９ｍＪと称す）で好都合に商業上入手できる。

しかし、−（ルテクネテート内のテクネチウムは＋７の
原子価状態を有し、それ故放射性核種組織造影用に最も
普通に使用されるキャリヤーとは錯化しないであろう。

この問題は、テクネチウム’！１１’＋３．　＋４およ
び（または）＋５の酸化状態であろうと考えられるもの
に還元することによって容易（克服される。このように
。

テクネチウム標識造影剤は、ベルテクネテ−ＩＴＣ９９
ｍ　等張生理的食塩水（ｓａｌ　ｉｎｅ　）溶液をテク
ネチウム還元剤１例えば硫酸または塩酸の第一スズ塩、
第一鉄塩または第一クロム塩、および問題の器官をター
ゲットする所望のキャリヤー剤と混合することによって
一般に調製される。例えば、オルガノホスホネートはテ
クネチウム放射性核種？て既知である。米国特許第３，
９８３，２２７号明細書は、還元性塩を放射性ベルテク
ネテー）　−Ｔｃ９９ｍ１液およびオルガノホスホネー
ト骨探索キャリヤーと併用して骨格遺影剤を調製するこ
とを開示している。

テクネチウム含有シンチグラフ造影剤は、主として還元
剤および（または）テクネチウムの酸化が還元テクネチ
ウム／ターゲットキャリヤー錯体を破壊するので、酸素
の存在下においては不安定であることが既知である。従
って、この種の造影剤は０組成物を酸素？含まない窒素
ガスで飽和することにより、または造影剤を酸素を含ま
ない雰囲気中で調製することにより一般に酸素を含まな
いようにされでいる。造影剤の安定化も化学的手段によ
って達成できる。米国特許第４，２３２，０００号明細
書は、ゲンチシルアルコール娶テクネチウム造影剤用の
安定剤として使用することを開示している。同様に、米
国特許第４，２３３，２８４号明細書は。

ゲンチシン酸を安定剤として使用することを開示してい
る。西独公開特許第２，６１８，３３７号明細書はアス
コルビン酸またはエリトルピン酸をテクネチウム造影剤
用の安定剤として使用することを開示している。

骨格造影に使用する商業的製品は、ホスフェートまたは
ホスホネート骨探索キャリヤー乞含有するバイアル（ｖ
ｉａｌｓ）　７￥：有する液体または乾燥粉末混合物「
キラ）　（ｋ口Ｓ月で一般に与えられる。骨格造影剤は
、生理的食塩水中のペルテクネテート−Ｔｃ９９ｍＶこ
の種のキットに添加することによって調製される。

レダクチン酸およびレダクチン酸に構造的に類似の成る
種の化合物は組織造影に使用される造影剤用の安全かつ
有効な非妨害安定剤であることが今や発見されている。

特定の方式においては、こ）種の安定剤を含有するホス
フェートまたはホスホネート含有造影キットは安定な造
影剤を生ずる。

発明の概要 本発明は、テクネチウム−９９ｍ’ａ’含有する造影剤
の製造に有用な非常に安定な組成物を提供する。

本発明の組成物は、ペルテクネテート還元剤または酸化
されたイルテクネテート溶液および安定化量のレダクチ
ン酸、成る種の構造的に関連の化合物、および製薬上許
容可能な塩、ニスチク、アミｒ、およびそれらの混合物
（以下１−レダクテート安定剤」と称す）からなる。別
の組成物は、テクネチウム−９９ｍを造影すべき特定の
器官または組織にターゲットするキャリヤーを更に含有
する。

方法の面においては、本発明はペルテクネテート還元剤
およびレダクテート安定剤をベルテクネテー）　−Ｔ０
９９ｍ溶液に共溶層することからなるテクネチウムをペ
ースとする造影剤の改良製造法？包含する。本発明の好
ましい具体例においてＧよ、６−ハロゲン置換アスコル
ビン酸化合物、置換レダクチン酸化合物、および（また
は）それらのニコチンアミド錯体が安定剤として配合さ
れる。

放射線診断剤用に有用な安定剤である物質は以下の性質
を示さなければならない。

（１）使用条件下における毒物学的許容性。

（２）製品を合理的な貯蔵期間および（または）使用条
件下で安定化する能力、および （３）所期の器官への放射性核種の供給を実質上妨害し
ないこと。

本発明は、レダクテート安定剤が安定剤用の前記の３つ
の基準のすべてを満たすという発見に基づいている。

本発明には数種の組成物面がある。−面においては、本
発明の組成物は、ペルテクネテート還元金鴫または陽イ
オンを与えるペルテクネテート還元剤およびレダクテー
ト安定剤からなる。第二の面においては、本発明の組成
物はその中に安定化量のレダクテート安定剤を溶解して
いるペルテクネテート−Ｔ０９９ｍ溶液からなる。

本発明を実施する場合、これらの組成物形態のどれが最
終のテクネチウムをペースとする造影剤を調製するのに
使用されるかは限界的ではない。

ペルテクネテート発生器（ｇｅｎｅｒａｔｏｒｓ　）の
商業的製造業者は発生器から溶出するので少量のレダク
テート安定剤Ｙペルテクネテート溶液に直接溶解するか
、レダクテート安定剤を発生器カラムに直接配合するこ
とが望ましいと見い出している。或いは、レダクテート
安定剤をペルテクネテート還元剤と組み合わせることが
更に好都合であることがある。いずれの場合にも、Ｋル
テクネテー）Ｍ液をペルテクネテート還元剤およびレダ
クテート安定剤と組み合わせる際に、非常に安定な改良
造影剤が提供される。

本明細書で使用する「造影」なる用語は水組成物ケ使用
できるすべての放射線写真組織造影法（限定しないが骨
格造影を包含）乞意味する。

「造影剤」という用語は骨格造影（限定されないが）を
包含する組織造影用に有用な組成物？意味する（この種
の組成物はペルテクネテート−ＴＣ９９ｍ　　または他
の有用な放射性同位元素？少なくともペルテクネテート
還元剤およびレダクテート安定剤からなる造影キットに
消和した製品からなる）。

本発明の別の組成物は、テクネチウム−９９ｍと結合／
錯化しかつ放射性核種ヲ警定の体器官または組織内に局
在化させる組織ターゲットキャリヤーな更に含有する。

１つめ好ましい面のこの種の組成物は、［造影キット（
ｔｍａｇｔｎｇ　ｋｉｔ月または「キットｊ内の組織ぞ
−ゲットキャリャー、ペルテクネテート還元剤、および
レダクテート安定剤からなる。次いで、造影剤はペルテ
クネテート−Ｔｃ９９ｍ　溶液の添加によって調製され
る。

商業上使用する本発明のキットおよび他の組成物は、好
ましくは造影剤のマルテイプル・ｒ−ズ（ｍｕｌｔｉｐ
ｌｅ　ｄｏｓｅｓ　）　Ｙ生ずるのに十分な物質を含有
する。明らかに、この種の組成物内に配合すべき物質の
量は、所望の造影剤のＰ−ズ数に依存する。

更に、ペルテクネテート還元剤、レダクテート安定剤お
よび場合によって配合されるキャリヤーの特定の量は、
使用される特定の化合物に応じて変化できる。本発明の
実施者は、特定のキャリヤーおよび還元剤を記載してい
る文献を参照することによって適ｔｖ決定できる。本発
明の造影キットおよび他の組成物形態をＭ＠するのに有
用な成分を以下に説明する。

成分 レダクテート安定剤： 本発明の組成物はレダクテート安定剤？含有する。こね
ら９安定剤は１式 〔式中、ＸはＣＲＲ’、　０またはＮＲ’であり、Ｒ′
は水素または低級アルキル（炭素数１〜８）であり、Ｙ
は酸累、硫黄、窒素またはＣＨ２であり、Ｒは水累、炭
素数１−８を有する低級アルキル、１以上のヒｆａｋシ
、ハロゲン、アミンまたはチオール基で置換された炭素
数３〜８のｆＲアルキル、第一および（または）第二炭
素原子上でハロゲン置換された炭素数１１８の低級アル
ギル、低級アルケニル（炭素数２〜約８）である〕 の化合物および化合物の混合物、それらのニコチン酸錯
体およびニコチンアミｒ錯体およびそれらある。これら
の化合物の合成法は、以下の文献。

即チ、？？ツク等のカルシハイｒレート・リサーチ（Ｃ
ａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　ｒｅｓｅａｒｃｈ）　、　６
８．３１３−３１９　（１９７９）。

カジンズ等のジャーナル・オブーザ・アメリカン・オイ
ル・ケミスツ嚇ソサイエテイー（Ｊｏｕｒｌｎａｌ　ｏ
ｆ　ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ　ｏｔｔ　Ｃｈｅｍｉ＠ｔ
ｓ　８ｏｃｌｅｔｙ）、　５４　、３０８−３１２（１
９７７）、フェザ−等のジャーナル・オブ・オルガニッ
ク・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｑｒｇａｎ
ｉｃＣｈｅｍｌｓｔｒｙ）、、　３１　、４０１８−４
０２１　（１９６６）およびウエナーのジャーナルーオ
プ９オルガニックφケミストリー、１４．２２−２６（
１９４９）に記載されている。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、例えば式−ＣＨ２ （式中、２はハロゲンである） の化合物は、例えば６−ブロモー６−？オギシアスコル
ピン酸、６−クロロ−６−７’オギシアスコルビン酸、
および６−ヨー）′−６−ゾオキシアスコル♂ン酸であ
る。

式（１）の別の種類の好ましい化合物は、例えば式Ｒ′ （式中、ＲおよびＲ′は前記の通りである）の化合物で
ある。この弐〇ｌｆ）の化合物は１例えばレダクチン酸
、４−　　メチルレダクチン酸、５−エチルレダクチン
酸、５−メチルレダクチン酸、および５−エチルレダク
チン酸である。

第三群の好ましい化合物は、例えば式（１）の化合物の
ニコチンアミド錯体、即ち次式 （式中、ｘ、ｙおよびＲは前記の通りであり、そして２
はＯＨまたはＮＨ２である。） の化合物である。この式（ＩＶ）の化合物は、例えば６
−ブロモ−６−ジオキシアスコルビン［，６−クロロ−
６−デオヤシアスコルビン酸、レダクチン酸、および５
−メチルレダクチン酸のニコチン酸錯体およびニコチン
アミド錯体である。

前記式の好ましい化合物は、半核技術分野で現在既知で
使用されている安定剤以上の特定の利点を有する。例え
ば、６−ブロモ−６−ゾオキシアスコルピン酸はアスコ
ルビン酸またはエリトルビン酸よりも有効な安定剤であ
る［アスコルビン酸およびエリトルぎン酸は、前記式（
Ｈ）に類似の安定剤である（ｒＪはヒドロキシルである
）。西独公開特許第２．６１８，３３７号明細書に記載
〕。

実際上１本発明で使用するのに好適なレダクテート安定
剤の塩およびエステル形態が、ペルテクネテート溶液内
でのそれらの溶解度に応じて選択使用できる。勿論、塩
およびエステルはペルテクネテート溶液に容易に溶ける
ことが好ましい。従って、好適な塩は、例えばアルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩、重金嘴塩およびアンモニ
ウム塩である。アルカリ金属塩１例えばナトリウム塩。

カリウム塩およびリチウム塩は容易に溶け、従って本発
明で使用するのに好ましい。陽イオンがＮＣＲ’）４で
ある各種のアンモニウム頃も本発明で使用するのに好適
である。これらは例えばアルギルアンモニウム塩、アル
カノールアンモニウム塩およびアリールアンモニウム塩
である。勿論、アンモニウム・塩の溶解度は窒素原子上
の置換基の数および性状に大いに依存する。一般に、そ
して本発明で使用する好ましい易溶性アンモニウム塩は
、例えば各Ｒ′が水素またはＣ□＼約ｃ５ヒｒ口ヵルビ
ルのいずれかであるものである。本発明で有用な製薬上
許容可能なアンモニウム塩の非限定例は、アンモニウム
塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、
テトラメチルアンモニウム塩。

ビス−（テトラメチルアンモニウム）塙、２−ヒＰロキ
シデロビルアンモニウム塩、ビス−（２−ヒ）’）　ｒ
：Ｉギルゾロビルアンモニウム）塩、工Ｃタノールアン
モニウム塩、ジェタノールアンモニウム塩。

トリエタノールアンモニウム塩、ビス（トリエタノール
アンモニウム）塩、フェニルアンモニウム塩、ナフチル
アンモニウム塩およびキノリルアンモニウム塩である。

アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネ
シウム塩は、前記のものよりも可溶性ではないが本発明
で使用するのに好適である。重金属塩、例えば鉄塩およ
びスズ塩も本発明で使用するのに好適である。

ペルテクネテート溶液に容易に溶けるレダクテート安定
剤の製薬上許容可能なエステルは、例えばＣ□〜Ｃ２０
アルキルエステル、例工ばメチルエステル、エチルエス
テル。ゾロぎルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステル、イソブチルエステル、ペンチルエステル、
ヘギシルエステル。

オクチルエステル、およびＡルミチルエステルである。

ペルテクネテート還元剤： し／７テート安定剤をペルテクネテート還元剤と組み合
わせる本発明の具体例におい′〔、還元剤の選択は限界
的ではない。本明細書で使用する「ペルテクネテート還
元即用なる用語は七個テクネチウム（ＴＣＯ，−）　　
’＆三価、四価および（または）五個テクネチウムに還
元できる還元イオンからなる化合物、錯体等を包含する
。遊離金属１例えばスズもペルテクネテート還元剤とし
て有用であることが既知であるが、未溶解金喝ヲ患者に
注射する前に造影溶液から除去しなければならない。そ
れ故、可溶性形態の還元金属陽イオンを与える金属化合
物を使用することが更に好都合である。

好適なペルテクネテート還元剤？多数の補助剤。

例えば充填剤および骨格または他の器官特異性キャリヤ
ーと組み合わせることができる。骨探索キャリヤーとし
ての各種の有機ホスホネートおよび（または）ホスフェ
ートと一緒に硫酸および塩酸の金属塩、例えば塩化第−
スズ、塩化第一クロムおよび硫酸第一鉄をペルテクネテ
ート還元剤として利用して骨格造影剤が調製される。例
えば、米国特許第３，９８３，２２７号明細書参照。ベ
ルテクネテ−）−９９ｍを還元できる他の系は、例えば
酸−ヂオサルフエート、酸−水素一サルフエート、鉄コ
ロイド、および酸−ヂロバイドライｒである。米国特許
第３，７３５．ＯＯｉ号明細書、第３，８６３，００４
号明ｌ１ｌＢ書、第３，４６６．３６１号明細書、第３
，７２０，７６１号明細書、第３，７２３，６１２号明
細書、第３，７２５，２９５号明細書、第３，８０３，
２９９号明細書および第３，７４９，５５６号明細書は
、化価ペルテクネテー）Ｙ適当なより低い原子価状態に
還元できる還元イオンからなる各種のはルテクネテート
還元剤を開示している。

場合によって配合するキャリヤー： 本発明の組成物は、テクネチウム放射性核種と錯化しか
つ放射性核種を特定の体組織および器官内に局在化させ
る化合物も含有できる。概略的には、２種のキャリヤー
剤、即ち軟組織器官１例えば心臓、骨髄、肝臓、牌臓、
腎臓および肺をターゲットするもの、および石灰化（ｃ
ａｌｃｉｆｉｅｄ）　Ｊｉｌ織、例えば骨および病理的
石灰化を受けることのある他の組織をターゲットするも
のがある。弊組織用のこの種のキャリヤーまたは［ター
ゲラ）　（ｔａｒｇ−ｅｔｉｎｇ月剤の例は、コロイＰ
状硫黄、アルブミン等である。骨鉱物用のターゲット剤
は、例えば水溶性ホスフェートおよびホスホネート（好
ましい）である。

骨格造影用に詩に有用な使用可能なモノホスホネート、
ジホスホネートおよび一すホスホネートは、例えば （式中、各Ｒは水素またはＣＨ２０Ｈであり、そしてｎ
は３−［０の整数である） ＰＯ３）１２ （ｌＩ）　　　Ｒ、−Ｃ−Ｒ、。

ＰＯ３ｆ（２ 〔式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜約２０馨有するアルキ
ル。アミノアルギル、置換アミノアルギル。

炭素数２〜約２０Ｙ有するアルケニル。アリール（例エ
バ、フェニル、ナフチル）、フェニルエチニル、ベンジ
ル、ハロゲン（例えば、塩累、臭素およびフッ素）、ヒ
ｒロギシル、アミン、置換アきノ（例えば、ジエチルア
ミノ、ジエチルアミノ。

Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアミノ、了セチルアミノ）
　、　　−ＣＨ２ＣＯＯＨ，−ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２
ＣＯＯＨ１−ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２ｓ−ＣＨ（ＰＯ，Ｒ２）
（ＯＨ）、または−（ＣＨ２Ｃ（ＰＯ３Ｈ２）２）ｎ−
Ｈ（ｎは１〜１５）であり、Ｒ２は水素、低級アルキル
（例えば、メチル、エチル、ゾロシルおよびブチル）、
アミノ、ベンジル、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、お
よびフッ素）、ヒドロキシル、−ＣＨ５Ｃｏｏ）ｔ、−
ＣＨ２ＰＯ３）【２または−ＣＨ２ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２で
ある〕Ｐ　ＬＪ　３　ｔｉ　２ （式中、１６す、３〜９の整数である）ＰＯ３Ｈ２ Ｒ３−Ｃ−Ｒ３ 督 Ｒ３Ｒ５３ 〔式中、Ｒ３は水素または低級アルキル（例えば。

メチル、エチル、プロｆルおよびブチル）である〕（式
中、ｎは２−４の整数である） １ ００Ｈ−Ｐ−ＯＨ １ Ｃ０ＯＨＣ０ＯＨ １ ＨＰＯ３Ｈ２ １ ０ＨＯＨ ＯＨ ＨＯ−Ｐ−ＯＨ １ Ｈ０＝Ｐ−ＯＨ ＯＨ （式中、ＸおよびＹは各々水素またはヒドロキシである
） からなる群から選択される化合物、化合物の混合物およ
び前記ホスホネートの各々の製薬上許容可能な塩である
。本発明で使用するのに好適なホスホネート塩は、例え
ば前記ホスホネートのナトリウム塩、カリウム塩、アン
モニウム塩および低分子量置換アンモニウム塩（例えば
、モノエタノールアミン塩、ジェタノールアミン塩およ
びトリエタノールアミン頃および第四級アンモニウム塩
）およびそれらの混合物である。ホスホネートおよびそ
れもの塩は更に米国特許第３，９８３，２２７号明細書
に記載されている。

本発明で使用するのに好ましいキャリヤーは、例えば式
（Ｕ）のジホスホネートである。′！！ｊＶｃ好ましい
ジホスホネートは、例えばメタンジホスホン酸（ＭＤＰ
）、メタンヒドロキシジホスホン酸（ＨＭＤＰ）および
エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＥＨ
ＤＰ）である。ＨＭＤＰは最も好ましいキャリヤーであ
る。式 ％式％ （式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒは水素、ヒｒロキ
シ、ハロゲン、またはアミノであり、Ｒ′は水素または
炭素数１〜約５を有するアルギルであり、Ｒ’　は水累
、ハロゲン、炭素数１〜約８を有するアルキルまたはア
リールであり、Ｘは水素、炭素数１〜約８娶有するアル
キル、了リール、アルキルアリール、アセチル、または
ハロアリールである） のアミノジホスホネート化合物およびそれらの製薬上許
容可能な塩が特に好ましい。これらのジホスホネートは
以下の文献、即ち米国管ｉｖ′ｒ第４．２４７，５３４
号明細書、ペネデイクトおよびパン嗜デュぜ−の同時出
願の米国特許出願「放射線写真造影剤」およびパン・デ
ュゼーの同時出願の米国特許出願「放射線写真造影剤」
に更に記載されている。

米国特許第４，０１６，２４９号明細書け、骨格造影剤
の製造における各種の無機ホスフェートの使用の簡潔な
開示乞食んでいる。特に。約３００よりも低い分子量Ｙ
有する成る種の可溶性ピロホスフェート種（このピロホ
スフェートは分枝鎖ポリポスフェート約δ％Ｕ下ケ含む
）（ま骨格造影用に極めて有用である。オルガノホスホ
ネートの場合のように、ピロホスフェートをペルテクネ
テート用還元塩とのでＨ合物により好都合に使用し、そ
れによってキット？与丸る。使用時に、キットにペルテ
クネテートの水ｍ液？仕込み、その際に七個テクネチウ
ム乞より低い酸化状態に還元し、キット内でピロホスフ
ェートと組み合わせる。患者に注射すると、ピロホスフ
ェートはオルガノホスホネートと同様の方法でテクネチ
ウム放射性核種と一緒に骨鉱物？ターゲットスる。

組成物および方法 安定剤Ｙ還元剤と組み合わせる本発明の具体例において
利用されるレダクテート安定剤の濃度は。

組成物の最終用途および利用される不活性物質または充
填剤物質の濃度に応じて変化するであろう（本明細＠に
おいてすべでの％は重量％と定義される）。しかし、約
５％よりも高いレダクテート安定剤の濃度は、許容可能
な造影剤の調製ン妨害し、避けるべきである。大部分の
目的には、約０．１％〜、５％の範囲内の濃度が好適で
ある。

レタクテート安定剤Ｗペルテクネテート溶液に直接配合
することが望ましい場合には、安定剤をペルテクネテー
ト発生器の醇出時または浴出後のいずれかに単純に溶解
させることができる。溶出法は、米国時打第３，３６９
．１２１号明細書に完全に記載されている。

レタクテート安定剤Ｙ　’ルテクネテー）Ｍ液に溶解す
る本発明の具体例におい′Ｃは、安定剤の濃度は生理的
食塩水の希釈変に応じて変化するであろう。約帆１％よ
りも高いレダクテート安定剤濃度は許容可能な造影剤の
調製を妨害することが見い出されている。従って、大部
分の目的には、０．１重量％以下、好ましくは帆０５重
量％以下の濃度が好適である。約帆旧％〜約ｏ、ｏｏｔ
％の範囲内のｆＱＪｉ％を多くの内用で許容できる。

本発明は、レダクテート安定剤およびペルテクネテート
還元剤ケベルテクネデート溶液（共醇解することからな
るテクネチウムＹ　ｄ−スとする造影剤の改良製Φ法も
包含する。曲目１」のように、安定剤およびペルテクネ
テート還元剤ゲベルテクネテート溶液に同時に溶解する
か順次＃解させることができる。いずれの共溶解法も改
善されたテクネチウムをベースとする造影剤を生ずる。

本発明の好ましい具体例においては、塩形態の金属還元
イオンゲ含むペルテクネテート還元剤。

例えば塩化第−スズ、レダクテート安定剛的０．３〜Ｉ
’１１．５市原％および前古己のモノホスホネート。

ジホスホネートまたは？ジホスホネートから選択される
骨格賢異性ギヤリヤー化合物からなる組成ｌ吻に被ルヴ
クネテート耐液？直接添加することによ−）で、安定な
テクネチウムＹペースとする骨格造影剤？調製できる。

本発明の特に好ましい面は、 （１）　　ジホスホネートキャリヤー、（２；　　第一
スズ還元剤、および （３）　　レダクテート安定剤 かもなり、ジホスホネート対第−スズＳｎ　のモル比が
約６５＝１よりも太きいか等しく、好ましくは約７５＝
１よりも太きいか等しい（本明細書において［第一スズ
ＳｎＪは還元剤化合物に含まれる元素状ｓ、２４　ｙ、
意味する）。このモル比は０組成物内に存在するジホス
ホネートのモル数対再任する第一スズＳｎ　のモル数の
比率である。

好ましいキットに配合されるこれらの成分のＶは、テク
ネチウム−Ｔｃ９９ｍ　約１−４００ミリキユーリー（
ｍＣｉ）　　を含有するペルテクネテート溶液で再構成
した場合に造影剤のマルテイプル・Ｐ−ズを生ずるのに
十分である（この種のキットから最後に得られるＰ−ズ
数は、被検者の体重および造影すべき組織の種類のよう
な因子に依イＩする）。

一般に、好ましいキットは、 （ａ）　　テクネチウム−Ｔｃ９９ｍ約１〜４００ｍＣ
１を含有するペルテクネテート溶液内のテクネチウムを
ターゲットするのに十分な針のジホスホネートギヤリヤ
ー６ Ｔｂ）　　テクネチウム−９９ｍ約１〜４００ｍＣ１を
含有するペルテクネテート溶液内のテクネチウムを還元
するのに十分な有効鍛の第一スズ還元剤、および （Ｃ１還元剤および還元されたテクネチウム−９９ｍの
酸化を防止するのに十分な量の安定剤からなる。例えば
、以下の同時出願の米国特許出願、即ち４ネデイクトお
よびパン・デュゼーの米国特鍔′ｆ出顆「放射線写真造
影剤」およびパン・デュゼーの米国特許出願「放射線写
真造影剤」参照。

本発明のキットを使用して調製される造影剤は。

人間または下等、動物への静脈内注射用に意図されｒい
る。従って、適当な製造条件および操作条件を使用して
適当に無菌の発熱物質を含まない組成物を調製する。本
発明の実施には必ずしも必要ではないが、所要の少量の
塩の用量を単純化するために製薬上許容可能なｔｌ量剤
または充填剤を使用して還元剤およびジホスホネート塩
を希釈することが好ましい。塩化ナトリウムおよびグル
コースが好まし−・。塩化ナトリウムの添加はペルテク
ネテート−Ｔｃ９９ｍ溶液が低張であるとしても（その
活性を減少させるために無菌水で希釈しなければならな
い場合のように）得られる造影剤が少なくとも等張であ
ることを保証するので、塩化ナトリウムが特に好ましい
。

場合によって配合される非妨害薬剤１例えば塩化ナトリ
ウムと一緒にテクネチウム還元剤、ジホスホネートキャ
リヤーおよびレダクテート安定剤を単純に乾式混合する
ことによって本発明のキット組成物を調製できる。この
種の組成物を好ましくはげム製隔壁（ｓｅｐｔｕｍ　）
　　を設けた無菌・マイアル（ｖｉａｌｓ）に入れ、そ
れによって４ルテクネテート−Ｔｃ９９ｍ　　溶液との
混合を容易にしかつ病院での好都合な使用を容易にさせ
る。・９イアルな好ましくは貯蔵時のテクネチウム還元
金属塩の酸化に対する追加保護として窒素充填する。

別の方法においては、＊ットは無菌の発熱物質を含まな
い水中の水溶液として提供される。好ましくは、水を脱
酸素し、そして組成物を窒素下で貯蔵し、それによって
貯蔵時のペルテクネテート還元剤の望ましくない酸化を
最小限にさせる。

好ましい方法においては、キット組成物は凍結乾燥形態
で提供される。この種の組成物は、ジホスホネートギヤ
リヤーおよびテクネチウム還元剤を本発明のレダクテー
ト安定剤と一緒に水溶液に共溶解し、そして組成物を標
準装置を使用して凍結乾燥することによって調製される
。好ましくは。

無菌の脱酸累水を加工時に使用し、そして製品を窒素下
で貯蔵する。乾式混合製品よりも製造するのが若干複雑
であるが、凍結乾燥製品は原料中に存在することのある
水不溶性粒状物を凍結乾燥工程前にＰａによって除去で
縫るという利点を与える。

凍結乾燥キットの好ましい製造法は、 （１）　　ジホスホネートキャリヤー、還元剤、および
レダクテート安定剤の水溶液を調製し、（２）■８１で
調製された溶液を約５．５〜＃　６．５の範囲内のｐ）
ＩＫ調製し、そして （３１ｐＪＭｌ整した溶液を凍結乾燥することを包含す
る。

最も好ましくは、工程１の溶液をｐＨ約６．０に調整す
る。ＤＨを製薬上許容可能な酸または塩基の添加によっ
て調整できる。この方法は）々ン・・デュゼーおよびデ
ダンハルトの同時出願の米国特許出願「骨格造影に使用
する凍結乾燥製品のｗｅ置方法に記載されている。

本発明のキット組成物を商業的テクネチウム源からのベ
ルテクネテー）　−Ｔｃ９９ｍ等張溶液で溶解して静脈
内注射用に好適な造影剤を調製する。この種の造影剤の
安定性は通常の病院条件下では十分である。投与を好ま
しくはペルテクネテート−Ｔｃ９９ｍ　溶液の添加後約
８時間以内に行う。好ましくは、試薬粘よびテクネチウ
ム放射性核種の濃度は、溶液的１　ｍｌを体重的５０〜
１００に９の成人に使用すれば十分であるような濃度で
ある。溶液１耐を好ましくは約（資）秒かけて静脈内注
射する。鮮明な骨格または心筋梗塞走査用の放射性核種
の全線量は約５ｍＣ１〜約３０ｍＣ！、好ましくは約１
０ｍＣ１〜約２０ｍＣｌの範囲である。米国Ｗ許第４，
２３４，５６２号明細書および米国特許第４，２４７，
５３４号明細書も参照。

以下の非限定例は、本発明の組成物、調装法および用途
を説明する。

例　　ｌ 以下の成分を有する本発明の造影キットを製造した。

成　　　分　　　　　ノ々ルク中の貴　キット中の景）
ＩＭＤＰのニナトリウム塩　　３００−ＯＦＱ　　　３
．Ｏｍ９塩化第一スズ　　　　　　　３．２ｍ１ｉ’　
　　０．０３２■ＨＭＤＰ、安定剤および塩化ナトリウ
ムを無菌の窒素・ぞ−ジした（脱酸累）水に溶解した。

これらの成分の溶解後、塩化第一スズを溶液ＶＣ＃解し
た。水酸化ナトリウムを添加してｐ）ｌを６．０に調整
した。

無菌の脱酸素水を添加して溶液容量を１００ｍＡにした
。

溶液の部分標本１−を無菌の窒素・ぞ−ジしたバイアル
に入れた。次いで、／？バイアル間集的凍結乾燥装置内
で凍結乾燥し、栓をし、そして封止した。

このキットを使用し、商業的テクネチウム源からの活性
約７５ｍＣｌを宵するベルテクネテ−ＩＴｃ９９ｍ　生
理的食塩水溶出液５ｍｌを添加することによって遺影剤
を調製する。キット成分が溶解されるまで、・々イ了ル
を攪拌する。造影剛的１　ｍｌを体重約７５　Ｋｐの成
人被検者に約恥秒かゆてゆっくりと注射する。シンチレ
ーションカメラを使用して優秀な骨格造影が得られる。

前記キットにおいて、フッ化第−スズおよび硫酸第一ス
ズを塩化第一スズの代わりにそれぞれ使用すると、実質
上同様の結果が得られる。また、前記キットにおいて、
メタンジホスホネートおよびその製薬上許容可能な塩を
メタンヒドロギシジホスホン酸のニナトリウム塩の代わ
りにそれぞれ使用すると、実質上同様の結果が得られる
。

ｆｆＩＪ　　Ｈ レダクチン酸のナトリウム塩０．１ｍｐを含有する捕集
ノζイアルをベルテクネテー）−９９ｍ発、土器の溶出
液オリフィスに背く。生理的食塩水溶出液はノζイアル
に捕集され、そしてレダクチン酸す）　ＩＪウムを完全
に溶解する。

レダクチン酸ナトリウムを溶解したベルテクネテー１廖
液約５ｍｌをエタン−１−ヒドロキシ−１゜１−ジホス
ホン酸のナトリウム塩５　、９　ｍ９および塩化第−ス
ズ９．１６ｍ＆からなるペルテクネテート還元剤に添加
する。完全な振と５後１人間の患者に静脈内注射するの
に好適な安定な骨格造影剤が調製される。例Ｉにおける
ように注射した場合に。

優秀な骨格造影が得られる。

的記例において、５−メチルレダクチン酸。

５−エチルレダクヂン酸、６−クロロ−６−７’オギシ
アスコルビン酸、６−ブロモ−６−ジオキシアスコルビ
ン酸、グルコアスコルビン酸、クルコ了スコルビル−６
−オクタノエート、グルコアスコルビル−７−ヘギサノ
エート、グルコアスコルビル−７−７９ルミテート、Ｎ
−６−グルコアスコルビルアセトアミｒ；およびレダク
チン酸、５−メチルレダクチン酸、５−エチルレダクチ
ン酸。

６−ブロモー６−ジオキシアスコルビン酸、および６−
クロロ−６−ジオキシアスコルビン酸のニコチン酸錯体
およびニコチンアミｒ錯体をレダクチン酸のナトリウム
塩の代わりにそれぞれ使用すると、実質上同様の結果が
得られる。

例■ 以下の成分を有する造影組成物を処方する。

ビロリン酸ナトリウム　　　４０．０　タ（−ロリン酸
ナトリウムは前に記載されている通りであり、そして米
国特許第４，０１６，２４９号明細書に記載されている
） 前記成分の単純な混合により組成物を調製する。

例ＩＫＱｅ載のように被ルテクネテー）　−Ｔｃ９９ｍ
溶液約５ｍＡの添加時に安定な造影剤が調製される。

例　■ 以五の成分を有する安定な造影キットを装造する。

成　　　分　　　　　　　　　　脩 メタンアミノジホスホン酸の　　　　３．０　叩−ナト
リウム塩 塩化第−スズ　　　　　　　　　０．０３■６−ブロモ
−６−ゾオキシア　　　　０．７０ｍ９スコルビン酸の
ナトリウム塩 塩化第−スズ　　　　　　　　　０．０３叩６−ゾロモ
ー６−ゾオキシア　　　　０．７０１ｖスコルビ／酸の
ナトリウム塩 グルコース　　　　　　　　　　３０．０　■４４発の
乾式配合によりキットを製造する。組成物をゴム製隔壁
ををり付けた５ｍＡノ々イ了ル中に窒素下で貯蔵する。

すべての成分を完全に溶解するだめに完全に槁とうしな
がら、商業的テクネチウム発生器からのベルテクネチウ
ム−Ｔｃ９９ｍ約５ａｔを添加する際に、安定な造影剤
が見い出される。

例Ｉに記載のように人間の被検者に注射する際に。

優秀なシンチグラフ造影が得られる。

絢記例において、メタン−Ｎ−メチルアミノジホスホン
酸、メタン−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノジホスホン酸、メ
タンヒドロキシアミノジホスホン酸、プロパン−１−ヒ
Ｐｅｌギシー３−アミノ−１゜１−ジホスホン酸、エタ
ン−１−ヒドロキシ−２−アミノ−１，１−ジホスホン
酸、およびそれらの塩をメタンプミノジホスホン酸の一
ナトリウム塩の代わりに使用すると、実質上同様の結果
が得られる。また、前記例において、酒石酸第一スズを
塩化第一スズの代わりに使用すると、実質上同様の結果
が得られる。

出願人代理人　　　猪　　股　　　　　清第１頁の続き ０発　明　者　チャールズ・レイモンド・デダンハート アメリカ合衆国オハイオ州シン シナチ・ウニリングウッド・コ ート１０５５５ ０発　明　者　バリー・フォスター・パンデュゼー アメリカ合衆国オハイオ州シン シナチ・ハイクリフ・コート１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）ペルテクネテート還元剤、および（ｂ）式 （式中、ＸはＣＲＲ’、０またはＮＲ’であり、Ｒ′は
   水素または低級アルギルであり、Ｙは酸素。 硫黄、窒素またはＣＨ２であり、Ｒは水素、低級アルキ
   ル、１つ以上のヒｒロキシ、ハロゲン、アミノまたはチ
   オール基で置換された炭素数３−８のアルギル、第一お
   よび（Ｊたは）第二炭素原子上でハロゲン置換された炭
   素数１〜８のアルキル、低級アルキルであル）を有する
   化合物およびそれらの化合物の混合物。 それらのニコチン酸錯体およびニコチンアミド錯体およ
   びそれらの製薬上許容可能な塩、アミｒおよびエステル
   からなる群から選択されるレダクテート安定剤の有効量
   （約２５重量％以下・）からなることを特徴とするテク
   ネチウム−９９ｍをペースとする造影剤の製造に有用な
   組成物。 ２、前記レダクテート安定剤が、６−ブロモ−６−デオ
   ギシアスコルピン酸、６−クロロ−６−ゾオキシアスコ
   ルピン酸、６−ヨーｒ−６−デオキシ了スコルピン酸、
   および調薬上許容可能な塩およびそれらの混合物からな
   る群から選択される特許請求の範囲第１項に記載の組成
   物。 ３、前記レダクテート安定剤が、レダクチン酸。 ４−メチルレダクチン酸、５−メチルレダクチン酸、４
   −エチルレダクチン酸、４−エチルレダクチン酸、５−
   エチルレダクチン酸および製薬上許容可能な塩およびそ
   れらの混合物からなる群から選択される特許請求の範囲
   第１項に記載の組成物。 ４、前記レダクテート安定剤が、６−ブロモー６−デオ
   キシアスコルビン酸、６−クロロ−６−ゾオキシアスコ
   ルピン酸、６−ヨーＹ−６−デオギシアスコルビン酸、
   レダクチン酸、５−メチルレダクチン酸、５−エチルレ
   ダクチン酸のニコチン酸錯体およびニコチンアミド錯体
   、およびそれらの混合物からなる群から選択される特ｒ
   ｌ：請求の範囲第１項に記載の組成物。 ５、前記レダクテート安定剤１０重量％以下からなる特
   許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ６、前記ペルテクネテート還元剤が、可溶性の第一スズ
   塩、第一クロム塩および第一鉄塩からなる群から選択さ
   れる特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ７、前記ペルテクネテート還元剤が、塩化第−スズ、塩
   化第一クロム、および硫酸第一鉄からなる群から選択さ
   れる特許請求の範囲第６項に記載の組成物。 ８、器官特異性キャリヤーを更に含有する％許請求の範
   囲第１項に記載の組成物。 ９、器官特異性ギヤリヤーが、オルガノホスホネートで
   ある％Ｆｉ″ｆ請求の範囲第８項に記載の組成物。 １０、前記オルガノホスホネートが、メタンジホスホン
   酸、メタンヒＰロギシジホスホン酸、エタン−１−ヒＰ
   ロキシー１，１−ジホスホン酸。 メタンアミノジホスホン酸、メタン−Ｎ−メチルアミノ
   ジホスホン酸、メタン−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノジホス
   ホン酸、プロノ’？ンー１−ヒドロギシ−３−了ミノー
   １，１−ジホスホン酸。 エタン−１−ヒドロキシ−２−アミノ−１，１−ジホス
   ホン酸、および製薬上許容可能な塩およびそれらの混合
   物からなる群から選択される特許請求の範囲第９項に記
   載の組成物。 １１、ペルテクネテート還元剤が塩化第一スズであり、
   器官詩興性キャリヤーがメタンアミノジホスホン酸のナ
   トリウム塩であり、そしてレダクテート安定剤が６−ゾ
   ロモー６−デオキシアスコルビン酸またはそのナトリウ
   ム塩である特許請求の範囲第１０項に記載の組成物。 １２、ペルテクネテート還元剤が塩化第一スズであり、
   器官特異性ギヤリヤーがメタンジホスホン酸のナトリウ
   ム塩であり、そしてレダクテート安定剤が６−ブロモー
   ６−ゾオキシアろコルビン酸またはそのナトリウム塩で
   ある特許請求の範囲第１０項に記載の組成物。 １３、ペルテクネテート還元剤が塩化第一スズであり、
   器官警異性キャリヤーがメタンヒドロキシジホスホン酸
   のナトリウム塩であり、そしてしｆ　クチ−ト安定剤が
   ６−ブロモ−６−デオキシアスコルビン酸またはそのナ
   トリウム塩である’ｌ？許請求の範囲第１θ項に記載の
   組成物。 １４、器官特異性キャリヤーが水溶性無機ホスフェート
   である特許請求の範囲第８項に記載の組成物。 １５、（ａ）式 （式中、ＸはＣＲＲ’。０またはＮＲ’であり、Ｒ′は
   水素または低級アルギルであり、Ｙは酸素。 硫黄、窒素またはＣＨ２であり、Ｒは水素、低級アルキ
   ル、１つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、了ミノまたはチ
   オール基で置換された炭素数３−８のアルキル、第一お
   よび（または）第二炭素原子上でハロゲン置換さｔまた
   炭素数１〜８のアルキル、低級アルケニルである）を有
   する化合物および化合物の混合物、それらのニコチン酸
   錯体およびニコチンアミド錯体、およびそれらの製薬上
   許容可能な塩、アミＰ、およびエステルからなる群から
   選択されるレダクテート安定剤の有効量、 （ｂ）　　前記（ａ＞ｆＫ溶解している酸化されたペル
   テクネテート溶液 からなることを特徴とするテクネチウム−９９ｍ’ｌ　
   ヘースとする放射線造影剤の製造に有用な組成物。 １６、その中に的記しダクテート安定剛的０．１重景％
   を溶解している前記の酸化されたペルテクネテート溶液
   からなる特許請求の範囲第１５項に記截の組成物。 １７９式 （式中、ＸはＣＲＲ’、Ｏ’ｊたはＮＲ’であり、Ｒ′
   は水素または炭素数１〜８な有するアルキルであり、Ｙ
   は酸素、流黄、窒素またはＣＨ２であり、Ｒは水素、低
   級アルキル、１以上のヒドロキシ。 ハロゲン、アミノまたはチオール基で置換された炭素数
   ３−８のアルキル、第一および（または）第二炭素原子
   上でハロゲン置換された炭素ｉｉ〜８のアルキル、低級
   アルケニルである）を有する化合物および化合物の混合
   物、それらノニコチン酸錯体およびニコチンアミｒｉ体
   。 およびそれらの製薬上許容可能な塩、了ミドおよびエス
   テルからなる群から選択されるレダクテート安定剤を＋
   ３．＋４または±５原子価状態の放射性テクネチウムの
   水溶液に溶解することχ特徴とする安定化されたテクネ
   チウム−９９ｍを（−スとする造影剤のＭ＠法。 １８、器官探索キャリヤー乞溶液に配合する特許請求の
   範囲第１７項に記載の安定化されたテクネチウム−９９
   ｍ　Ｖペースとする造影剤の製造法。