JPH0513929B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 本発明は、組織造影（imaging）に使用する放
射線診断剤に関する。更に詳細には、本発明は改
良骨格造影製品の製造法に関する。 他の組織を視覚化するシンチグラフ（scintig
−raphic）骨格造影および類似の放射線写真技術
は、生物学および医学研究および診断法における
激増する応用を見い出している。一般に、シンチ
グラフ法は、生物学的被検者への導入時に、研究
対象である特定の器管、組織、または骨格に局在
化するような放射性剤の調製を包含する。このよ
うに局在化された場合、放射線写真材料の分布の
痕跡、プロツト、またはシンチフオト
（scintiphotos）を各種の放射線検出器、例えば
横断走査装置およびシンチレレーシヨンカメラに
よつて行うことができる。検出さた放射性物質の
分布および対応の相対強度は放射性核種が局存化
されている組織によつて占められている位置を示
すだけではなく、迷入の存在、病変状態等等も示
す。 一般に、使用される放射性核種の種類および問
題の器官に応じて、病院で使用されるシンチグラ
フ造影剤は放射性核種、特定の器官にターゲツト
しようとするキヤリヤー剤、放射性核種をキヤリ
ヤーにつける各種の補助剤、水または患者に注射
するか患者によつて吸引されるのに好適な他の供
給ビヒクル、生理的緩衝剤および塩等からなる。
キヤリヤーは放射性核種と結合または錯化し、そ
して材料をキヤリヤーが生物的被検者において自
然に濃縮する位置で局在化させる。 テクネチウム−99m（⁹⁹mTc）は、組織造影剤
に使用することが広く知られている放射性核種で
ある。この放射性核種は、酸化されたペルテクネ
テート形態（⁹⁹mTcO₄ ^-、以下「ペルテクネテー
ト−Tc99m」と称す）好都合に商業上入手でき
る。しかし、ペルテクネテート内のテクネチウム
は＋７の原子価状態を有し、それ故放射性核種組
織造影用に最も普通に使用されるキヤリヤーとは
錯化しないであろう。この問題は、テクネチウム
を＋３、＋４および（または）＋５の酸化状態であ
ろうと考えられるものに還元することによつて容
易に克服される。このように、テクネチウム標識
造影剤は、ペルテクネテート−Tc99m等張生理
的食塩水溶液をテクネチウム還元剤、例えば硫酸
または塩酸の第一スズ塩、第一鉄塩または第一ク
ロム塩、および問題の器官をターゲツトする所望
のキヤリヤー剤と混合することによつて一般に調
製される。例えば、オルガノホスホネートはテク
ネチウム放射性核種を骨組織にターゲツトする好
適なキヤリヤー剤として既知である。米国特許第
3983227号明細書は、還元性塩を放射性ペルテク
ネテート−Tc99m溶液およびオルガノホスホネ
ート骨探索キヤリヤーと併用して骨造影剤剤を調
製することを開示している。 テクネチウム含有シンチグラフ造影剤は、主と
して還元剤および（または）テクネチウムの酸化
が還元テクネチウム／ターゲツトキヤリヤー錯体
を破壊するので、酸素の存在下においては不安定
であることが既知である。従つて、この種の造影
剤は、組成物を酸素を含まない窒素ガスで飽和す
ることにより、また造影剤を酸素が含まれない雰
囲気中で調製することにより一般に酸素を含まな
いようにされている。造影剤の安定化も化学的手
段によつて達成できる。西独公開特許第2618337
号明細書は、アスコルベート安定剤をテクネチウ
ム造影剤と併用することを開示している。米国特
許第4232000号明細書は、ゲンチシルアルコール
をテクネチウム造影剤用の安定剤として使用する
ことを開示している。同様に、米国特許第
4233284号明細書は、ゲンチシン酸を安定剤とし
て使用することを開示している。 骨格造影に使用する商業的製品は、ホスフエー
トまたはホスホネート骨探索キヤリヤーが含有さ
れるバイアル（vials）を有する液体または乾燥
粉末混合物「製品」で一般に与えられる。骨格造
影剤は、生理的食塩水中のペルテクネテート−
Tc99mをこの種の製品に添加することによつて
調製される。メタンヒドロキシジホスホン酸の二
ナトリウム塩（HMDP）、塩化第一スズ、および
ゲンチシン酸安定剤からなるオステオスキヤン
（Osteoscan）−HDP^Rは、凍結乾燥骨格造影製品
の一例である。一般に、この種のキツトは、 (1) 固体成分を無菌水に添加し、 (2) 得られるバルク（bulK）溶液を個々のバイ
アル内に計量し、 (3) バイアル内の溶液を凍結乾燥し、そして (4) 包装する ことを包含するプロセスによつて製造される。オ
ステオスキヤン−HDP^Rの場合、溶液のPHは製造
プロセスにおける凍結乾燥前には3.9である。バ
ルク溶液のPHを或るPH範囲内に調整すると、ペル
テクネテート−Tc99m溶液での再構成時に改善
された性能を有する骨格造影剤を調製する凍結乾
燥骨格造影製品が製造されることが今や発見され
た。このように、本発明の目的は造影製品の改良
製造法を提供することにある。 発明の概要 本発明は、 (1) ジホスホネート、還元剤、およびアルコルベ
ートまたはレダクテート安定剤の水溶液を調製
し、 (2) 工程１で調製された溶液を約5.5〜約6.5の範
囲内のPHに調整し、そして (3) PH調整溶液を凍結乾燥する ことからなる乾燥粉末骨格造影製品の製造法を包
含する。 本発明は、凍結乾燥ジホスホネート含有骨格造
影製品の製造時における特定の範囲内へのPH調整
が優れた造影性を有すするテクネチウム骨格造影
剤を与える製品を生ずという発見に基づいてい
る。この高められた性能はより迅速な血液クリア
ランス（cclearance）およびテクネチウム造影剤
のより高に骨格摂取によつて立証され、即ちテク
ネチウムと錯化された骨ターゲツトキヤリヤーは
体内の周辺軟組織に比較して骨組織内により迅速
かつより高度に濃縮される。 発明の具体的説明 本発明の方法において製造される骨格造影キツ
トは、 (1) ジホスホネートキヤリヤー、 (2) 第一スズ還元剤、および (3) アスコルベートまたはレダクテート安定剤 からなる。これらの成分、並びに諸成分を組み合
わせて骨格造影製品とする本発明の方法を以下に
記載する。 本明細書で使用する「造影」なる用語は本法に
よつて調製された組成物を使用できるすべての放
射線写真組織造影法（限定しないが骨格造影を包
含）を意味する。「造影剤」という用語は骨格造
影（限定されないが）を包含する組織造影用に有
用な組成物を意味する（この種の組成物はペルテ
クネテート−Tc99mまたは他の有用な放射性同
位元素を組織探索キヤリヤー、還元剤および安定
剤からなる造影製品に混和した製品からなる）。
従つて、「造影製品」または「製品」なる用語は
ペルテクネテート−Tc99mまたは類似の放射性
核種の溶液の添加前の造影剤を意味する。 商業上使用する製品は、好ましくは造影剤のマ
ルテイプル・ドーズ（multiple doses）を調製す
るのに十分な材料を含有する。明らかに、この種
のキツト内に配合すべき材料の量は、所望の造影
剤のドーズ数に依存するであろう。更に、キヤリ
ヤー、還元剤および安定剤の特定量は、使用され
る特定の化合物に応じて変化できる。このよう
に、本発明の実施者は特定のキヤリヤー、還元剤
および安定剤を記載している文献を参照すること
によつて適量を決定できる。 成 分 骨格造影キヤリヤー： 式

【式】 〔式中、Ｒは水素、炭素数１〜約20を有するア
ルキル、アミノアルキル、置換アミノアルキル、
炭素数２〜約20を有するアルケニル、アリール
（例えば、フエニル、ナチル）、フエニルエテニ
ル、ベンジル、ハロゲン（例えば、塩素、臭素お
よびフツ素）、ヒドロキシル、アミノ、置換アミ
ノ（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアミノ、アセチルア
ミノ）、−CH₂COOH、−CH（COOH）CH₂COOH
であり、R′は水素、低級アルキル（例えば、メ
チル、エチル、プロピルおよびブチル）、アミノ、
ベンジル、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、およ
びフツ素）、ヒドロキシルまたは−CH₂COOHで
ある〕 のジホスホネート造影キヤリヤーおよびそれらの
製薬上許容可能な塩は本発明において特に有用で
ある。この式の化合物は、米国特許第39833227号
明細書に開示されている。米国特許第4247534号
明細書は、心筋性梗塞を造影する造影剤中で使用
する骨格造影キヤリヤーとしてのヒドロキシジホ
スホメタン（HMDP）を開示している。 本発明で使用するのに好ましいキヤリヤーは、
メタンジホスホン酸（MDP）、メタンヒドロキシ
ジホスホン酸（HMDP）、およびエタン−１−ヒ
ドロキシ−１，１−ジホスホン酸（EHDP）の製
薬上許容可能な塩である。オキシドロネートジナ
トリウム（Oxidronatedisodium）、即ちHMDP
の二ナトリウム塩が特に好ましい。前記式のアミ
ノジホスホネート骨探索キヤリヤーも本発明で使
用するのに好ましい。詳細には、これらのアミノ
ジホスホネートキヤリヤーは式

【式】 および

【式】 （式中ｎは０〜５の整数であり、Ｒは水素、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、またはアミノであり、
R′は水素または炭素数１〜約５を有するアルキ
ルであり、R″は水素、ハゲン、炭素数１〜約８
を有するアキル、またはアリールであり、Ｘは水
素、炭素数１〜約８を有するアルキル、アリー
ル、アルキルアリール、アセチル、またはハロア
リールである） を有する化合物および化合物の混合物、およびそ
れらの製薬上許容可能な塩である。 これらの式のアミノジホスホネート化合物は、
以下の文献、即ち米国特許第3983227号明細書、
米国特許第4054598号明細書および同時出願の米
国特許出願「放射線写真造影剤」に開示されてい
る。 特に好ましいアミノジホスホネートキヤリヤー
は、例えばメタンアミノジホスホン酸
（AMDP）、メタンアミノヒドロキシジホスホン
酸、メタン−Ｎ−メチルアミノジホスホン酸、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノジホスホン酸、プロパン
−１−ヒドロキシ−３−アミノ−１，１−ジホス
ホン酸およびエタン−１−ヒドロキシ−２−アミ
ノ−１，１−ジホスホン酸である。 還元剤： これらのターゲツト剤がテクネチウムの場合に
有用であるようにするために、商業上入手可能な
テクネチウム（ペルテクネテート）は、ターゲツ
トキヤリヤーと結合または錯化させるために利用
できる三価、四価および（または）五価テクネチ
ウムを生成するように還元されなければならな
い。還元金属陽イオン、例えば第一スズイオン
（Sn²⁺）は造影組成物内のテクテチウムを還元す
る既知の還元剤である。本発明は溶液中の場合に
第一スズイオンを与える１種以上の水溶性の製薬
上許容可能な化合物、例えば塩化第一スズ、フツ
化第一スズ、硫酸第一スズ、およびクエン酸第一
スズ（「還元剤」または「第一スズ還元剤」と称
す）を配合する。塩化第１スズ（SnCl₂）が特に
好ましい。 造影製品に添加されたテクネチウム−99mの完
全な還元を保証するために、十分量の第一スズ還
元剤を配合しなければならない。この量、即ち本
明細書で使用する「有効量」は造影製品に添加す
べきペルテクネテート内のすべてのテクネチウム
を還元する化学量論量よりも多いかあるいは等し
い（少なくはなく）、即ち還元剤を溶解する場合
にはテクネチウム（＋７）をより低い原子価状態
に還元するのに十分な第一スズオンが溶液中に存
在し、ジホスホネートキヤリヤーとの錯化を容易
にしなければならない。好ましくは、第一スズの
有効量は製品に添加すべきテクネチウムのモル量
の少なくとも２倍である。本発明によつて包含さ
れる造影キツト内に配合さる第一スズ還元剤の特
定量は、塩の分子量、製品に添加すべきペルテク
ネテートの量、製品から調製された造影剤の所望
の貯蔵時間、造影剤中の酸化剤の存在および後述
の酸化防止安定剤の存在のような因子に応じて変
化できる。改善された性能を有する好ましい骨格
造影剤は、ジホスホネート対還元剤内の第一スズ
のモル比が約65：１またはそれよりも高いジホス
ホネート含有キヤツトか調製される。本明細書に
おいて「第一スズSn」は還元剤化合物中に含ま
れる元素状スズ（Sn²⁺）を意味する。ベネデイ
クスおよびバン・デユゼーの同時出願の米国特許
出願「放射線写真造影剤」およびバン・デユゼー
の同時出願の米国特許出願「放射線写真造影剤」
参照。 安定剤： 本発明の方法で製造される造影製品は、貯蔵時
の還元剤の酸化（例えば、Sn⁺⁴へのSn²⁺の酸化）
を防止または抑制し、かつ（または）還元された
テクネチウム−99mの再酸化を抑制または減少
し、かつ（または）組成物の使用時に生成するこ
とのあるテクネチウム標識不純物の生成を減少す
るのに十分な量（本明細書で使用する「安定化
量」）の安定剤物質を含有する。本明細書で使用
する安定剤は、使用条件下におけるそれらの毒物
学的許容性、合理的な貯蔵期間および（または）
使用条件下で製品を安定化するそれらの能力によ
り、そして骨鉱物へのテクネチウム放射性核種の
供給に対する実質的非妨害性により特徴づけられ
る。 本発明の方法によつて製造される製品は、アス
コルベートまたはレダクテート安定剤を包含す
る。「アスコルベート安定剤」はアスコルビン酸、
エリトルビン酸、置換５−デオキシアスコルビン
酸、置換６−デオキシアスコルビン酸、ニコチン
酸およびそのニコチンアミド錯体、およびそれら
の製薬上許容可能な塩およびエステルからなる群
から選択される化合物および化合物の混合物であ
る。アスコルビン酸およびエリトルビン酸は西独
公開特許第2618337号明細書に記載されている。 「レダクテート安定剤」は式 〔式中、ＸはCRR′、０またはNR′であり、
R′は水素、または炭素数１〜８を有するアルキ
ルであり、Ｙは酸素、硫黄、窒素またはCH₂であ
り、Ｒは水素、低級アルキル（炭素数１〜８）、
１以上のヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、または
チオール基で置換された低級アルキル（炭素数３
〜８）、第一および第二炭素原子上でハゲン置換
された低級アルキル（炭素数１〜８）、低級アル
ケニル（炭素数２〜約８）である〕 の化合物および化合物の混合物、これらのニコチ
ン酸およびニコチンアミド錯体、およびそれらの
製薬上許容可能な塩、エステルおよびアミドであ
る。この式のレダクテート安定剤は、同時出願の
米国特許出願「安定な放射線写真造影剤」に記載
されている。 本発明で使用するのに好ましい安定剤は、例え
ばアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、
６−ブロモ−６−デオキシアスコルビン酸、６−
クロロ−６−デオキシアスコルビン酸、６−ブロ
モ−６−デオキシアスコルビン酸ナトリウム、６
−クロロ−６−デオキシアスコルビン酸ナトリウ
ム、レダクチン酸、レダクチン酸ナトリウム５−
メチルレダクチン酸、５−メチルレダクチン酸ナ
トリウム、およびこれらのニコチン酸およびニコ
チンアミド錯体である。 文献で既知のように、安定剤物質はテクネチウ
ムとキレート化／錯化し、そして非石灰化
（unca−lcified）軟組織上に沈着することがあ
る。本発明の方法で製造される製品の使用者は軟
組織内のテクネチウムのすべての不要な沈着を回
避することを希望するであろうから、本法に使用
される安定剤物質の量はジホスホネートキヤリヤ
ーの骨指向効果を阻害することによつて骨格造影
を妨害するほど大きくてはならないことが認識さ
れるであろう。ジホスホネートと併用する安定剤
物質の適当な非妨害量は、使用されるジホスホネ
ートおよび（または）安定剤に応じて変化でき
る。一般に、製品組成物の25％よりも高い濃度は
避けるべきである。大部分の目的のためには、約
0.1〜約５％の範囲の濃度が好適である。 方 法 本法により製造された製品を使用して調製され
る造影剤は、人間または下等動物への静脈内注射
用に意図されている。従つて、適当な製造条件お
よび操作条件を使用して適当に無菌の発熱物質を
含まない組成物を調製する。本発明の実施には必
要ではないが、必要な少量の塩の計量を単純化す
るために製薬上許容可能な増量剤または充填剤を
使用して還元剤およびジホスホネート塩を希釈す
ることが好ましい。塩化ナトリウムおよびグルコ
ースが好ましい。塩化ナトリウムの添加はペルテ
クネテート−Tc99m溶液が低張であるとしても
（その活性を減少させるために無菌水で希釈しな
ければならない場合のように）得られる造影剤が
少なくとも等張であることを保証するので、塩化
ナトリウムが特に好ましい。 本発明の方法における製造工程は、ジホスホネ
ート造影キヤリヤー、還元金属塩および安定剤お
よび場合によつて配合される他の成分を水溶液に
共溶解することからなる。好ましい方法は、キヤ
リヤーおよび安定剤を先ず溶解し、次いで還元金
属塩を溶解することからなる。好ましくは、無菌
の脱酸素水を加工時に使用し、そして製品を窒素
下に貯蔵する。好ましい製品に配合されたこれら
の成分の量は、テクネチウム−99m約１〜400ミ
リキユーリー（mCi）を含有するペルテクネテー
ト−Tc99m溶液で再構成した場合に造影剤のマ
ルチプル・ドーズを調製するのに十分である（こ
の種の製品から最後に得られるドーズ数は、被検
者の体重および被造影組織の種類のような因子に
依存する。一般に、好ましい製品は (a) テクネチウム−99m約１〜400mCiを含有す
るペルテクネテート溶液内のテクネチウムをタ
ーゲツトするのに十分な量のジホスホネートキ
ヤリヤー、 (b) テクネチウム−99m約１〜400mCiを含有す
るペルテクネテート溶液内のテクネチウムを還
元するのに十分な量の第一スズ還元剤、および (c) 還元剤および還元されたテクネチウム−99m
の酸化を防止するのに十分な量のアスコルベー
ト安定剤 からなる。 本発明の方法で製造された好ましい製品は、
HMDPの二ナトリウム塩約3.0mg、塩化第一スズ
約0.24mg、およびアスコルビン酸約0.84mgを含有
する。 調製工程後のバルク溶液のPHは典型的には本発
明によつて包含されるPH以下である。それ故、バ
ルク溶液のPHを好ましくは製薬上許容可能な塩基
の添加によつて調整する。水酸化ナトリウムはこ
の目的に好ましい塩基である。必要ならば、製薬
上許容可能な酸、例えば塩酸を使用してPHを下方
に調整できる。PHを約5.5〜約6.5の範囲内、好ま
しくは約6.0に調整する。このPH調整工程は、本
発明の溶液調製工程と同時でも良いしまたは後で
も良い。即ち、所定量の塩基を調製工程において
添加して、適当なPHを有するバルク溶液を与える
ことができる。 凍結乾燥を各種の周知の方法によつて実施でき
る。PH調整ジホスホネート含有溶液をバルク溶液
中またはより少量で凍結乾燥できる。バルク溶液
を好ましくは使用者によるペルテクネテート−
Tc99m溶液との混合を容易にするためにゴム製
隔壁を設けた無菌バイアルに入れる。バイアルに
好ましくは貯蔵時のテクネチウム還元剤の酸化に
対する付加保護として窒素を充填する。本発明の
好ましい方法は、バルク溶液をこの種の混合バイ
アルに計量した後に凍結乾燥工程を実施する。 本発明の方法によつて調製された組成物を商業
的テクネチウム源からのペルテクネート−
Tc99m等張溶液で溶解して静脈内注射用に好適
な造影剤を調製する。この種の造影剤の安定性は
通常の病院条件下では十分である。投与を好まし
くはペルテクネテート−Tc99m溶液の添加後約
８時間以内に行う。好ましくは、試薬およびテク
ネチウム放射性核種の濃度は、溶液約１mlを体重
約50〜100Kgの成人に使用すれば十分であるよう
な濃度である。溶液１mlを好ましくは約30秒間に
わたつて静脈内注射する。鮮明な骨格造影用の放
射性核種の全線量は約5mCi〜約30mCi、好まし
くは約10mCi〜約20mCiの範囲である。米国特許
第4234562号明細書および米国特許第4247534号明
細書参照。 本発明の方法を以下の非限定例において説明す
る。 例 １ 以下の成分からなる製品を本発明の方法を使用
して製造した。

【表】 HMDP、アスコルビン酸および塩化ナトリウ
ムを無菌の窒素パージした（脱酸素）水に溶解す
ることによつてバルク溶液を調製した。これらの
成分の溶解後、塩化第一スズを添加し、そして溶
解した。得られたバルク溶液はPHを3.5を有して
いた。 水酸化ナトリウム溶液を添加してバルク溶液を
PH6.0に調整した。無菌の窒素パージした水を添
加して容量を100mlとした。 バルク溶液の部分標本１mlを酸素を排除するた
めに窒素ブランケツト下に保たれた無菌バイアル
に移した。バイアルをドライアイス下で冷却かつ
凍結し、そして商業的な凍結乾燥装置において真
空下で３時間乾燥させた。次いで、バイアルを25
℃に徐々に加熱し、そして更に16時間凍結乾燥し
た。凍結乾燥製品を含有するバイアルを真空下で
ふさぎかつ封止した。 この製品を使用し、商業的テクネチウム源から
の活性約75mCiを有するペルテクネート−
Tc99m生理的食塩水約５mlを添加することによ
つて造影剤を調製する。製品成分が溶解されるま
で、製品を撹拌する。造影剤約１mlを体重約75Kg
の成人被検者に約30秒かけてゆつくりと注射す
る。シンチレーシヨンカメラを使用して優秀な骨
格造影が得られる。 前記方法において、HMDP、MDP、EHDP、
二ナトリウムMDP、および二ナトリウムEHDP
を二ナトリウムHMMDPの代わりにそれぞれ使
用したところ、実質上同様の結果が得られる。ま
た、前記キツトにおいて、エリトルビン酸、アス
コルビン酸ナトリウム、６−ブロモ−６−デオキ
シアスコルビン酸、６−ブロモ−６−デオキシア
スコルビン酸ナトリウム、６−クロロ−６−デオ
キシアスコルビン酸、６−クロロ−６−デオキシ
アスコルビン酸ナトリウム、レダクチン酸、レダ
クチン酸ナトリウム、５−メチルレダクチン酸、
および５−メチルレダクチン酸ナトリウムをアス
コルビン酸の代わりにそれぞれ使用したところ、
実質上同様の結果が得られる。 例 以下の成分らなる製品を本発明の方法を使用し
て製造する。

【表】 シアスコルビン酸
塩化ナトリウム 1260.0g 45.0mg
HMDP、６−ブロモ−６−デオキシアスコル
ビン酸、および塩化ナトリウムを無菌の脱酸素水
に混入することによつてバルク溶液を調製する。
これらの成分が溶解されたら、塩化第一スズを添
加し、そして溶解する。得られた溶液のPHを測定
し、適量のINNaOH溶液を添加してPH5.5のバル
ク溶液を与える。必要ならば、INHCI溶液を添
加してPHを5.5に下げる。次いで、無菌の脱酸素
水を添加して溶液を全容量28lに希釈する。 バルク溶液の部分標本１ml個々の無菌の脱酸素
バイアルに入れる。次いで、バイアルを凍結しそ
して真空下で商業的凍結乾燥装置に入れる。加熱
し、そして製品を約20時間乾燥させる。次いで、
凍結乾燥製品を有するバイアルをふさぎ、そして
封止する。 この製品を例におけるようにして使用して造
影剤を調製し、そして造影剤を注射した場合に優
秀な骨格造が得られる。また、前記例に記載の本
発明の方法を使用してバルク溶液を製薬上許容可
能な塩基および（または）酸の使用により約5.5
〜約6.5の範囲内のPHに調整することによつて製
品を製造したところ、実質上同様またはより良好
な結果が得られる。また、前記例において、フツ
化第一スズ、硫酸第一スズ、および酒石酸第一ス
ズを塩化第一スズの代わりにそれぞれ使用したと
ころ、実質上同様の結果が得られる。 前記製品において、メタンアミノジホスホン
酸、メタン−Ｎ−メチルアミノジホスホン酸、メ
タン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノジホスホン酸、エ
タン−１−ヒドロキシ−２−アミノ−１，１−ジ
ホスホン酸、およびそれらの一ナトリウム塩を二
ナトリウムHMDPの代わりに使用すると、実質
上同様の結果が得られる。 例 以下の成分からなる製品を本発明の方法を使用
して製造する。

【表】 凍結乾燥製品を含有するバイアルを前記例に
おけるようにして製造する。この製品を例にお
けるように使用して造影剤を調製し、そして造影
剤を注射する場合に優秀な骨格造影が得られる。
凍結乾燥製品を例に記載の本発明の方法に従つ
て製造したが、但しバルク溶液のPHを、PH4.0，
5.0、6.0および7.0に調整した。次いで、各キツト
バイアルを活性約26mCiを有するペルテクネテー
ト−Tc99m生理的食塩水溶液５mlの添加によつ
て再構成した。このようにして調製された各造影
剤のドーズ50ミクロリツトルを約190ｇの断食ラ
ツトに注射した。 前記で使用されたPH調整の各々で製造された製
品から調製された造影剤を注射したラツトについ
てシンチレーシヨン走査を行つた。次いで、ラツ
トを犠性にし、そして血液、筋肉および骨組織を
除去し、そして標線シンチレーシヨン計数バイア
ルに入れた、試料を秤量し、そして最初の造影剤
のコントロール試料と一緒に〓−シンチレーシヨ
ンスペクトロメーターを使用して放射線検定し
た。 以下の表は、使用された造影製品の製造法にお
いて使用されたPHの関数としてのラツト体内のテ
クネチウム−99m造影剤の分布を示す。この分布
は各種の体組織によるテクネチウム−99m保持の
関数であり、そして以下に骨対筋肉の相対保持比
および骨対血液の相対保持比として記録される。

【表】 このデータは、造影キツトの製造法において使
用されたPHの関数としてのテクネチウム−99m造
影剤の分布への効果を明らかに示す。このデータ
は5.5〜6.5のキツト製造PHにおける最大の骨／筋
肉およびび骨／血液保持を示す。このように、本
発明の方法（諸成分のバルク溶液のPHを5.5〜
6.5、好ましくは6.0に調整する）に従つて製造さ
れた骨格造影キツトは、改善された造影性、即ち
増大した骨／軟組織保持および増大した血液クリ
アランスを有する造影剤を生ずる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) ジホスホネートキヤリヤー、第一スズ還
   元剤、および安定剤からなる水溶液を調製し 〔前記ジホスホネートは式 （式中、R1は水素、炭素数１〜約20を有す
   るアルキル、アミノアルキル、置換アミノアル
   キル、炭素２〜約20を有するアルケニル、アリ
   ール、フエニルエテニル、ベンジル、ハロゲン
   ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、−
   CH₂COOH、−CH（COOH）CH₂COOHであ
   り、R₂は水素、低級アルキルアミノ、ベンジ
   ル、ハロゲン、ヒドロキシル、−CH₂COOHで
   ある）を含有する化合物、その化合物の混合物
   およびそれらの製薬上許容可能な塩からなる群
   から選択され、そして前記安定剤はアスコルビ
   ン酸、エリトルビン酸、置換５−デオキシアス
   コルビン酸、置換６−デオキシアルコルビン
   酸、それらの製薬上許容可能な塩あるいはエス
   テル、および式 （式中、ＸはCRR′、０、またはNR′であり、
   R′は水素または低級アルキルであり、Ｙは酸
   素、硫黄、窒素またはCH₂であり、Ｒは水素、
   低級アルキル、１つ以上のヒドロキシ、ハロゲ
   ン、アミノまたはチオール基で置換された炭素
   数３〜８の低級アルキル、第一および（また
   は）第二炭素原子上でハロゲン置換された炭素
   数１〜８の低級アルキル、炭素数２〜約８を有
   するアルケニルである） を有する化合物、そのニコチン酸およびニコチ
   ンアミド錯体、および製薬上許容可能な塩、エ
   ステルあるいはアミドおよびそれらの混合物か
   らなる群から選択される〕 (b) 前記溶液を約5.5〜約6.5の範囲内のPHに調整
   し、そして (c) 前記溶液を凍結乾燥することを特徴とする、
   乾燥粉末造影製品の製造方法。 ２ 前記ジホスホネートキヤリヤーが、エタン−
   １−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタン
   ヒドロキシジホスホン酸、メタンジホスホン酸、
   それらの製薬上許容可能な塩および混合物からな
   る群から選択される特許請求の範囲第１項に記載
   の乾燥粉末造影製品の製造方法。 ３ 前記ジホスホネートキヤリヤーが式 【式】 および【式】 （式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒは水素、
   ヒドロキシ、ハロゲン、またはアミノであり、
   R′は水素または炭素数１〜約５を有するアルキ
   ルであり、R″は水素、ハロゲン、炭素数１〜約
   ８を有するアルキル、またはアリールであり、Ｘ
   は水素、炭素数１〜約８を有するアルキル、アリ
   ール、アルキルアリール、アセチルまたはハロア
   リールである） を有する化合物、これらの化合物の混合物、およ
   びそれらの製薬上許容可能な塩からなる群から選
   択される特許請求の範囲第１項に記載の乾燥粉末
   造影製品の製造方法。 ４ 前記安定剤がアスコルビン酸、エリトルビン
   酸、レダクチン酸、６−ブロモ−６−デオキシア
   スコルビン酸、６−クロロ−６−デオキシアスコ
   ルビン酸、５−メチルレダクチン酸、これらのニ
   コチン酸およびニコチンアミド錯体、およびそれ
   らの製薬上許容可能な塩および混合物からなる群
   から選択される特許請求の範囲第１項に記載の乾
   燥粉末造影製品の製造方法。 ５ 前記第一スズ還元剤が製薬上許容可能な第一
   スズ塩である特許請求の範囲第１項に記載の乾燥
   粉末造影製品の製造方法。 ６ 前記第一スズ塩が塩化化第一スズでる特許請
   求の範囲第５項に記載の乾燥粉末造影製品の製造
   方法。 ７ 前記溶液が約6.0のPHに調整される特許請求
   の範囲第１項に記載の乾燥粉末造影製品の製造方
   法。 ８ 前記溶液が (a) メタンヒドロキシジホスホン酸の製薬上許容
   な塩（単独または混合物）約3.0mg、 (b) 有効量の塩化第一スズ（0.15mg以下）、およ
   びび (3) 有効量のアルコルビン酸または６−ブロモ−
   ６−デオキシアスコルビン酸の製薬上許容可能
   な塩（単独または混合物） からなる特許請求の範囲第４項に記載の乾燥粉末
   造影製品の製造方法。