JPS6255627B2

JPS6255627B2 -

Info

Publication number: JPS6255627B2
Application number: JP54081982A
Authority: JP
Inventors: Saabisu Howaitohausu Harii
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1978-06-28
Filing date: 1979-06-28
Publication date: 1987-11-20
Also published as: IE791203L; IE48765B1; AU522235B2; EP0006658A1; JPS5536795A; DE2963532D1; AU4846079A; US4229427A; CA1118682A; NZ190819A; EP0006658B1

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景本発明はテクネチウム−99ｍを使用する、安定
なシンチグラフ走査（或いは放射性診断）剤を調
製するのに有用な組成物に関する。より詳細に云
えば、ヒドロキノンがこのような組成物の無妨害
安定剤として使用されるものである。シンチグラフイ（Scintigraphy）ならびに類似
の放射性技術の生物学的および医学的研究ならび
に診断方法についての応用は絶えず増加している
ことが見出されている。通常シンチグラフイ処理
は放射性走査剤の調製を含み、この走査剤は生物
体に導入されると研究中の特定の器官、組織或い
は骨格物質に局在化される。このように局在化さ
れた放射性物質の分布についての追跡、プロツト
若しくはシンチ写真（scintiphotos）は各種の放
射線検出器、すなわちたとえば横行走査装置、シ
ンチレーシヨンカメラ等によつて行うことができ
る。この得られた分布および対応する相対強度
は、放射性核種が局在化する組織に占められる位
置を示すのに用うることができ、同様に異状およ
び病変その他の存在についても示す。一般に、ならびに使用される放射性核種のタイ
プおよび関心のある器官によつて、病院において
使用されるようなシンチグラフ走査剤は放射性核
種、特定の器官に集中するように企図された担体
剤、担剤に放射性核種を付着させる各種の助剤、
患者に対する注射若しくは患者による吸引に適し
た水またはその他の送出しベヒクル、生理的緩衝
剤および塩類等を含んで成つている。テクネチウム−99ｍは組織走査剤に使用するた
めに広く知られた放射性核種である。この放射性
核種は市販のパーテクネテート
（pertechnetate）供給源から簡単に入手可能であ
る。パーテクネテートは＋７酸化状態にあり、これ
は骨質無機物や肺臓に使用される走査剤の調製に
使用するには高過ぎる値である。この問題は、パ
ーテクネテートを＋３、＋４または＋５、若しく
はこれらの組合わせの酸化状態と考えられる値に
還元することによつて容易に克服することができ
る。一般に ⁹⁹mTcでラベルされた走査剤は、パー
テクネテート−99ｍ等張食塩水と硫酸または塩酸
の第一スズ、第一鉄或いは第一クロム塩のような
パーテクネテート還元剤、および関心ある器官を
標的とする所望の担体剤を混合することによつて
調製される。たとえば、米国特許第3983277号明
細書には骨質走査剤を調製する目的で、還元性塩
類を放射性パーテクネテート溶液および有機ホス
ホネート骨質探査担体と共に使用することが開示
されている。また米国特許第4002730号明細書に
は、 ⁹⁹mTc肺蔵走査剤が市販されているパーテ
クネテート溶液を、配合還元剤／担体をもたら
す、第一スズ／澱粉粒子と混合することによつて
調製されることが記載されている。このような方法によつて提供される走査剤は従
来得られたものより優れているが、未だ欠点を有
している。とりわけ、従来のテクネチウム含有シ
ンチグラフ走査剤は酸素および放射線分解生成物
の存在下で不安定なことが知られている。従つ
て、先に述べたテクネチウムをベースとした走査
剤は、組成物を酸素含まない窒素気体で飽和させ
るか、或いは走査剤を酸素を含まない雰囲気また
は真空中で調製することによつて無酸素状態とし
ていた。しかし、無酸素状態を維持するのは非常
に困難なので、たとえこのように苦心した用心深
い手段を講じたとしても完全に満足はできない。
たとえば、もしパーテクネテート還元剤との配合
に先立つて酸素が検出されなければ、パーテクネ
テート溶液は溶解酸素を含有することになり、こ
れが不安定な生成物を形成し、かつ好ましくない
遊離したパーテクネテート−99ｍを生ずる。その他の文献は化学安定剤を使用して上記の不
安定性問題を克服する手段を開示している。ドイ
ツ国公開公報第2618337号（1976年11月11日公
開）はテクネチウム走査剤をアスコルビン酸塩安
定剤と使用することを開示している。米国特許第
4075314号明細書（1978年２月21日公告）には、
アスコルビン酸塩の使用によるＳ_o ⁺²の酸化の抑
制ならびにピロリン酸塩をベースとした骨質走査
剤における還元テクネチウムの再酸化の抑制が開
示されている。米国同時係属出願第892245号（出願人：エム、
フオージ、1978年３月31日出願、代理人取扱番号
2555、発明の名称：安定化した放射性走査剤）明
細書には、放射性診断用組成物を安定化させるた
めのゲンチシン酸の使用が開示されている。米国同時出願明細書（出願人：フオージ、Ｐ＆
Ｇ取扱番号2583）には、放射性診断用組成物を安
定化させるためのゲンチシンアルコールの使用が
開示されている。そして今、ヒドロキノン化合物が、人間ならび
に下級動物の組織（骨質無機質を含む）の放射性
診断に使用される走査剤のための安全であり効果
的かつ無妨害安定剤であることが見出された。発明の概要放射性診断剤のための有用な安定剤である物質
は以下の特性を示すものでなければならない。 (1) 使用状態における毒物学上の許容性、 (2) 妥当な貯蔵期間および使用状態、若しくはそ
れらのいずれかにおける生成物を安定化する能
力、および (3) 目的とする器官に対する放射性核種の授受に
ついて実質的妨害のないこと。本発明は、ヒドロキノンが、特定の器官を標的
とするこの種の診断剤の能力を妨害することな
く、放射性診断剤を安定化するという発見に基づ
いている。本明細書中に開示する方法に従つて使用すれ
ば、ヒドロキノンは安定剤のための上述した３つ
の規準を全て満たす。本発明は、テクネチウム−99ｍをベースとした
シンチグラフ走査剤の調製において有用な高度に
安定な組成物を提供する。本発明の組成物は、パ
ーテクネテート還元剤または酸化パーテクネテー
ト溶液ならびに有効量、すなわち酸素および放射
分解生成物の存在下において前記組成物を安定す
るに充分な量の、ヒドロキノンを含んで成つてい
る。好ましい方法に関しては、本発明は酸化パーテ
クネテート溶液におけるヒドロキノンおよびパー
テクネテート還元剤を共溶解することを含んで成
るテクネチウムをベースとした走査剤の改良され
た方法を包含するものである。本発明の実施に際して使用されるヒドロキノン
安定剤の安定化量は、貯蔵中のパーテクネテート
還元剤の酸化（たとえば、Ｓ_o ⁺²からＳ_o ⁺⁴への酸
化）を抑制もしくは減少させ、使用中の還元テク
ネチウムの再酸化およびテクネチウムでラベルさ
れた不純物の生成を抑制または禁止するところの
量である。特に明示しない限り、本明細中の全ての百分率
ならびに割合は重量で示すものとする。発明の具体的説明本発明は、ヒドロキノンが高度に安定なテクネ
チウム−99ｍをベースとするシンチグラフ走査剤
を調製するのに利用することができるという発見
に基づいている。理論的に制限することを意図す
るものではないが、水溶液中ではヒドロキノン
は、安定化作用に寄与し得る各種キノノイド種の
構造をとることができると考えうる。ヒドロキノ
ンおよびキノノイド類は本明細書では、まとめて
「キノン安定剤」と称する。当該技術分野で知ら
れているように、 ⁹⁹mTcでラベルされた走査剤
はパーテクネテート溶液をパーテクネテート還元
剤と混合することにより調製される。少量のヒド
ロキノンはパーテクネテート溶液もしくはパーテ
クネテート還元剤のいずれかと組合せ可能であ
り、これによつて優れて安定な ⁹⁹mTc走査剤の
調製に素晴らしく好適な組成物を提供し得ること
が見出された。本発明については、数種の組成上の特徴があ
る。その一特徴によれば、本発明の組成物は、パ
ーテクネテート還元性金属またはカチオンをもた
らすパーテクネテート還元剤およびキノン安定剤
を含んで成つている。このような組成物は、安定
化量のキノン安定剤を含んで成る。第２の特徴に
おいて、本発明の組成物はその中に安定化量のキ
ノン安定剤を溶解させたパーテクネテート溶液を
含んで成る。本発明を実施する場合、どちらの組成形式を採
用するかは最終テクネチウムをベースとした走査
剤を調製するのに決定的な事柄ではない。パーテ
クネテートを工業的に生産する場合に製造装置か
らそれが溶出するときに、少量のキノン安定剤を
直接パーテクネテート溶液に溶解させるか、或い
はキノン安定剤を直接製造装置カラムに混入せし
めるのが好ましいであろう。あるいはまたキノン
をパーテクネテート還元剤と配合することがより
好都合かも知れない。いずれの場合においても、
パーテクネテート溶液と還元剤ならびにキノン安
定剤とを組合せる（以下配合すると称することが
ある）ことにより改良された、高度に安定な走査
剤が提供される。ヒドロキノン安定剤本発明で使用されるヒドロキノン（ｐ−ジヒド
ロキシベンゼン）安定剤は市販されているか、あ
るいは重クロム酸ナトリウムおよび硫酸によるア
ニリンの酸化、ならびに重亜硫酸塩による引続く
処理によつて得ることができる。低濃度のヒドロ
キノンは食品用酸化防止剤として提案されている
（カールソン、BREWER、Proc.Soc.Exptl.Biol.
Med.84.684（1953）。安定剤物質として使用する際、通常ヒドロキノ
ンは２個のセミキノンラジカルの不均化
（dismutation）によつてベンゾキノンを生成する
ものと一般に考えられている。これは必然的に、
セミキノンラジカルが酸化抑制反応中に形成され
ることを意味する。他方、若干の著者は各種の過
酸化性の種が溶液中に存在する可能性があると感
じている（ランドバーグ、AUTOOXIDATION
and ANTIOXIDANTS「自動酸化と酸化防止
剤」Vol.1、147、Interscience（1961）。いかなる
キノノイド安定剤種が溶液中に形成されたとして
も、安定剤効果は本明細書中に開示された方法に
よりヒドロキノンを使用することによつて達成さ
れる。還元剤キノン安定剤がパーテクネテート還元剤と配合
されている本発明の実施例においては、還元剤の
選択は臨界的なものではない。ここで使用される
ように、用語「パーテクネテート還元剤」は、７
価のテクネチウム（Ｔ_cO₄ ^-）を３価、４価および
５価のテクネチウムに還元することのできる還元
性イオンを含んで成る化合物、錯体等を包含する
ことを意図するものである。スズのような遊離金
属もまた、パーテクネテート還元剤として使用さ
れることは知られているが、未溶解金属は、患者
への注射に先立つて走査剤から除去されねばなら
ないのである。従つて、可溶性形態において還元
性金属カチオンをもたらす金属化合物を使用する
のが、より好都合である。適当なパーテクネテート還元剤は、充填材なら
びに骨格若しくは他の器官特異性（organ−
specific、器官−特定）担体等の多くの助剤と組
合せることが可能である。前述の各出願に係る明
細書中に開示されるように、骨格走査剤は、硫酸
および塩酸の金属塩、たとえば塩化第一スズ、塩
化第一クロムおよび硫酸第一鉄をパーテクネテー
ト還元剤としてまた、各種有機ホスホネートまた
はホスフエート若しくはこれらの組合せを骨質探
査担体として組合せることにより調製される。パ
ーテクネテート−99ｍを還元し得る他の系には、
たとえば酸−チオ硫酸塩、酸−水素−硫酸塩、鉄
コロイドおよび酸−ホウ水素化物がある。ここに文献として引用する各米国特許第
3735001号（1973年５月22日特許）、第3863004号
（1975年１月28日特許）、第3466361号（1969年９
月９日特許）、第3720761号（1973年３月31日特
許）、第3723612号（1973年３月27日特許）、第
3725295号（1973年４月３日特許）、第3803299号
（1974年４月９日特許）、および第3749556号
（1973年７月31日特許）明細書中には、７価のパ
ーテクネテートを適当な低価状態に還元し得る還
元性イオンを含んで成る各種パーテクネテート還
元剤が開示されている。キノンが還元剤と共に組合されている本発明の
具体例において使用されるキノン安定剤の量は、
組成物の最終的な使用、ならびに使用される不活
性若しくは充填材の量に応じて変化する。キノン
安定剤が多過ぎると、過剰の軟質組織吸収を起こ
し、かつ器官（特に骨質）映像を損う可能性があ
る。一般にキノンおよび還元剤組成物中のキノン
安定剤：還元剤の重量比は約30：１乃至約１：
30、好ましくは約10：１乃至約１：１、より好ま
しくは約５：１乃至１：１、最も好ましくはは約
３：１である。キノン安定剤を直接パーテクネテート溶液中に
加えるのが望ましい場合は、可溶性キノン化合物
を単にパーテクネテート源の溶出中或いは溶出後
に溶解させることができる。溶出法は、ここに文
献として引用される米国特許第3369121号明細書
中に充分に記載されている。キノン安定剤がパーテクネテート溶液中に溶解
されている本発明の実施例において、キノンの濃
度は水性希釈度に応じてやや変化する。現今の市
販のパーテクネテート源による約0.1未満、好ま
しくは0.05重量％未満のキノンの濃度は適当な安
定性をもたらし、かつ走査剤の器官分布を妨げる
ことはない。約0.0005％乃至約0.05％の範囲内の
濃度は多くの適用について充分に許容可能であ
る。また本発明は、水性パーテクネテート溶液中に
キノン安定剤およびパーテクネテート還元剤を共
溶解する工程を含んで成る、改良されたテクネチ
ウムをベースとする走査剤の調製方法を包含す
る。上記したように、キノン化合物およびパーテ
クネテート還元剤はパーテクネテート溶液中に同
時に、もしくは経時的に溶解せしめられる。各共
溶解処理が改良されたテクネチウムをベースとす
る走査剤を提供する。走査剤はまた、放射性核種を所望の器官に向わ
せ、若しくは「標的とする（target）」担体剤を
典型的に使用するものである。概説すると、この
ような担体剤には２種類ある。すなわち、軟質の
組織器官、たとえば心臓、骨髄、肝臓、脾臓、腎
臓、および肺臓を標的とするもの、ならびに骨質
のような石灰化した組織および病理学的に石灰化
を受けうる他の組織を標的とするものがある。こ
のような軟質組織用の担体若しくは「ターゲツ
ト」剤（標的剤）としてはコロイド状硫黄、アル
プミン等がある。骨質物質用ターゲツト剤には水
溶性ホスフエートおよび（好ましくは）ホスホネ
ートがある。本発明の目的のために、通常の約３乃至８、好
ましくは４乃至約６の生理学上許容可能なPHが走
査剤調製のために用いられる。好ましく、かつ好都合な本発明の実施例におい
て、安定なテクネチウムをベースとする骨格走査
剤は水性放射性パーテクネテート溶液の下記組成
物への直接添加によつて形成せしめることができ
る。ここで該組成物は、水溶性形態において第一
スズのような金属性還元イオンを含有し、かつパ
ーテクネテートを還元するに充分な量のパーテク
ネテート還元剤、骨格走査剤を安定化するに充分
な量の水溶性キノン化合物、および放射性テクネ
チウムを骨に運搬するに充分な量の、モノ−、ジ
−、或いはポリホスホネートから選択された骨格
−特定担体を含んで成るものである。還元剤：ホ
スホネート：キノンの割合は、骨格吸収と共に、
走査の質が好ましくない影響を受けないように、
充分に低い軟質組織吸収量を得るよう調整するこ
とが可能である。広範囲のモノ−、ジ−およびポリホスホネート
が、その溶液を患者に注射することにより骨格上
へ集中することが知られている。この目的のため
の作用可能な種としては下記の群（〜）から
選択されるモノ−、ジ−およびポリホスホネート
がある。（式中、各Ｒは水素またはCH₂OHであり、そして
ｎは３乃至10の整数である。）（式中、R₁は水素、炭素数約１乃至約20のアルキ
ル、炭素数約２乃至約20のアルケニル、アリール
（たとえば、フエニル、ナフチル）、フエニルエチ
ニル、ベンジル、ハロゲン（たとえば、塩素、臭
素およびフツ素）、ヒドロキシル、アミノ、置換
アミノ（たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルアミノ、アセ
チルアミノ）、−CH₂COOH、−CH₂PO₃H₂、CH
（PO₃H₂）（OH）、または−〔CH₂C（PO₃H₂）₂〕_o−
Ｈ（ここで、ｎ＝１〜15）であり、R₂は水素、
低級アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロ
ピルおよびブチル）、アミノ、ベンジル、ハロゲ
ン（たとえば、塩素、臭素およびフツ素）、ヒド
ロキシル、−CH₂COOH、−CH₂PO₃H₂、または−
CH₂CH₂PO₃H₂である。）（式中、ｎは３乃至９の整数である。）（式中、各R₃は水素または低級アルキル（たとえ
ば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル）で
ある。）（式中、ｎは２乃至４の整数である。）（式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素またはヒドロ
キシである。）そして実質的に中性水溶液中で前
述の各ホスホネートの無毒性塩類は、以下に列挙
する還元性／錯塩性物質、すなわち第一スズ、第
一鉄若しくは第一クロム塩と反応して対応するホ
スホン酸の第一スズ、第一鉄、または第一クロム
塩を生成する。本発明と共に使用される好適な反
応性ホスホネート塩類（以下薬学上許容性塩類と
称する。）には、上記のホスホネート類のナトリ
ウム、カリウム、アンモニウムおよび低分子量置
換アンモニウム（たとえば、モノ−、ジ−および
トリエタノールアミンおよび第４アンモニウム）
塩類ならびにそれらの混合物が挙げられる。上記式（）で示される使用可能なポリホスホ
ネートには、プロパン−１・２・３−トリホスホ
ン酸、ブタン−１・２・３・４−テトラホスホン
酸、ヘキサン−１・２・３・４・５・６−ヘキサ
ホスホン酸、ヘキサン−１−ヒドロキシ−２・
３・４・５・６−ペンタホスホン酸、ヘキサン−
１・６−ジヒドロキシ−２・３・４・５−テトラ
ホスホン酸、ペンタン−１・２・３・４・５−ペ
ンタホスホン酸、ヘプタン−１・２・３・４・
５・６・７−ヘプタホスホン酸、オクタン−１・
２・３・４・５・６・７・８−オクタホスホン
酸、ノナン−１・２・３・４・５・６・７・８・
９−ノナホスホン酸、デカン−１・２・３・４・
５・６・７・８・９・10−デカホスホン酸、なら
びにこれらの酸の薬学上許容性塩類、たとえばナ
トリウム、カリウム、アンモニウム、トリエタノ
ールアンモニウム、ジエタノールアンモニウム、
およびモノエタノールアンモニウム塩類がある。プロパン−１・２・３−トリホスホン酸および
その塩類は、米国同時係属出願第82819号（1970
年10月21日出願現在特許第3743688号）明細書中
に開示される方法によつて調製しうる。ブタン−１・２・３・４−テトラホスホン酸お
よびその塩類は、米国同時係属出願第67200号
（1970年８月26日出願、現在特許第3755504号）明
細書中に開示された方法により調製しうる。高級脂肪族ビシナルポリホスホネートおよびそ
れらの塩類は、米国特許第3584035号（1971年６
月８日特許）明細書中に開示される方法により調
製しうる。使用可能な上記式（）によつて表わ
されるポリホスホネートとしては、エタン−１−
ヒドロキシ−１・１−ジホスホン酸、メタンジホ
スホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタ
ン−１・１・２−トリホスホン酸、プロパン−
１・１・３・３−テトラホスホン酸、エタン−２
−フエニル−１−１・１−ジホスホン酸、エタン
−２−ナフチル−１・１−ジホスホン酸、メタン
フエニルジホスホン酸、エタン−１−アミノ−
１・１−ジホスホン酸、メタンジクロルジホスホ
ン酸、ノナン−５・５−ジホスホン酸、ｎ−ペン
タン−１・１−ジホスホン酸、メタンジフルオロ
ジホスホン酸、メタンジブロモジホスホン酸、プ
ロパン−２・２−ジホスホン酸、エタン−２−カ
ルボキシ−１・１−ジホスホン酸、プロパン−１
−ヒドロキシ−１・１・３−トリホスホン酸、エ
タン−２−ヒドロキシ−１・１・２−トリホスホ
ン酸、エタン−１−ヒドロキシ−１・１・２−ト
リホスホン酸、プロパン−１・３−ジフエニル−
２・２−ジホスホン酸、ノナン−１・１−ジホス
ホン酸、ヘキサデカン−１・１−ジホスホン酸、
ペント−４−エン−１−ヒドロキシ−１・１−ジ
ホスホン酸、オクタデカ−９−エン−１−ヒドロ
キシ−１・１−ジホスホン酸、３−フエニル−
１・１−ジホスホノ−プロプ−２−エン、オクタ
ン−１・１−ジホスホン酸、ドデカン−１・１−
ジホスホン酸、フエニルアミノメタンジホスホン
酸、ナフチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノ−メタンジホスホン酸、Ｎ−
（２−ジヒドロキシエチル）−アミノメタンジホス
ホン酸、Ｎ−アセチルアミノメタンジホスホン
酸、アミノメタンジホスホン酸、ジヒドロキシメ
タンジホスホン酸、ならびにこれら酸の薬学上許
容性塩類、たとえば、ナトリウム、カリウム、ア
ンモニウム、トリエタノールアンモニウム、ジエ
タノールアンモニウム、およびモノエタノールア
ンモニウム塩類が包含される。特に好ましいポリホスホネートであるエタン−
１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホン酸は分子式
CH₃C（OH）（PO₃H₂）₂を有している（基により
命名すればこの酸は１−ヒドロキシエチリデンジ
ホスホン酸とも呼びうる。）。エタン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホン
酸のあらゆる薬学上許容しうる塩類は本発明の実
施に際して、使用することができるが、ジナトリ
ウムおよびトリナトリウム塩の混合物が最も好ま
しい。その他のナトリウム、カリウム、アンモニ
ウムならびにモノ−、ジ−、およびトリエタノー
ルアンモニウム塩類ならびにそれらの混合物もま
た塩組成物中のカチオン種の合計吸収量を調節す
るのに注意を怠らなければ、適当なものである。
これらの化合物はいかなる適当な方法によつても
調製できるが、特に好ましい方法は米国特許第
3400149号（1968年９月３日特許）明細書中に開
示されている。本発明において使用可能なメタンヒドロキシジ
ホスホン酸ならびに関連化合物は、たとえばホス
ゲンとジアルキル亜リン酸アルカリ金属塩との反
応により調製することができる。これら化合物お
よび該化合物の調製方法についての充分な記載は
米国特許第3422137号（1969年１月14日特許）明
細書中に見出される。本発明において有用なメタンジヒドロキシジホ
スホン酸および塩類、ならびに該化合物の調製法
は米国特許第3497313号（1970年２月24日特許）
明細書中に記載されている。本発明において有用なメタンジホスホン酸なら
びに関連化合物は米国特許第3213030号（1965年
10月19日特許）明細書中に詳細に記載されてい
る。これら化合物の好ましい調製方法は米国特許
第3251907号（1966年５月17日特許）明細書中に
開示されている。本発明の組成物中で使用しうるエタン−１・
１・２−トリホスホン酸および関連化合物、なら
びにそれらの調製法は米国特許第3551339号
（1970年12月29日特許）明細書中に詳細に記載さ
れている。本発明において有用なプロパン−１・１・３・
３−テトラホスホン酸および関連化合物、ならび
に該化合物の製造方法は米国特許第3400176号
（1968年９月３日特許）明細書中に詳細に開示さ
れている。メチレンで中断（interrupted）された高級メ
チレンジホスホネート重合体はエチレン−１・１
−ジホスホネートの重合によつて製造することが
できる。ペンタン−２・２−ジホスホン酸ならびに関連
化合物はG.M.Kosolopoff氏により著わされた「J.
Amer.Chem.Soc.」第75巻、第1500頁（1953）記
載された方法によつて調製することができる。上式（）により表わされる使用可能なホスホ
ネートは下記のものが包含される。メタンシクロブチルヒドロキシジホスホン酸メタンシクロペンチルヒドロキシジホスホン酸メタンシクロヘキシルヒドロキシジホスホン酸メタンシクロヘプチルヒドロキシジホスホン酸メタンシクロオクチルヒドロキシジホスホン酸メタンシクロノニルヒドロキシジホスホン酸メタンシクロデシルヒドロキシジホスホン酸上記メタンシクロアルキルヒドロキシジホスホ
ン酸の各ナトリウム、カリウム、アンモニウム、
モノエタノールアンモニウム、ジエタノールアン
モニウム、およびトリエタノールアンモニウム塩
類、ならびにこれらの酸の、他のあらゆる薬学的
許容性塩もまた、選択的に骨格を探査する。式（）のホスホネートは、米国特許第
3584125号（1971年６月８日特許）明細書中に詳
細に記載される方法によつて調製することができ
る。本発明目的のための式（）により示される好
ましいホスホネートは、トリス（ホスホノメチ
ル）アミン、トリス（１−ホスホノエチル）アミ
ン、トリス（２−ホスホノ−２−プロピル）アミ
ン、ならびにそれらの薬学的許容性塩類である。
トリス（ホスホノメチル）アミンは特に好まし
い。以下に示すのは、また使用しうる化合物の好
例である。 (a) ビス（ホスホノメチル）−１−ホスホノエチ
ルアミン、 (b) ビス（ホスホノメチル）−２−ホスホノ−２
−プロピルアミン (c) ビス（１−ホスホノエチル）ホスホノメチル
アミン (d) ビス（２−ホスホノ−２−プロピル）ホスホ
ノメチルアミン (e) トリス（１−ホスホノ−１−ペンチル）アミ
ン (f) ビス（ホスホノメチル）２−ホスホノ−２−
ヘキシルアミン、および (g) 酸(a)乃至(f)の薬学的許容性塩類、たとえばナ
トリウム、カリウム、アンモニウム、トリエタ
ノールアンモニウム、ジエタノールアンモニウ
ムおよびモノエタノールアンモニウム塩類。トリス（ホスホノアルキル）アミンは、たとえ
ば先ず対応するエステルを以下の一般反応によつ
て調製することにより製造することができる。（式中、Ｒはアルキルであり、R₁およびR₂は水素
または低級アルキルである。）有離酸はエステルを強力な鉱酸、たとえば塩酸
で加水分解して製造することができる。もちろ
ん、塩はその酸を所望カチオンの塩基で中和する
ことにより調製される。トリス（ホスホノアルキ
ル）アミンの調製は、カナダ国特許第753207号
（1967年２月21日公告）明細書中に充分に開示さ
れている。式（）で示されるホスホネートとしては、以
下のものが包含される。 (1) ３・３・４・４・５・５−ヘキサフルオロ
−１・２−ジホスホノーシクロペント−１−エ
ン、(2) ３・３・４・４・−テトラフルオロ−
１・２−ジホスホノシクロブト−１−エン、およ
び(3) ３・３・４・４・５・５・６・６−オクタ
フルオロ−１・２−ジホスホノシクロヘキス−１
−エン。パーフルオロジホスホノシクロアルケン類は、
たとえば「J.Org.Chem.」第31巻、＃５、第1521
頁中にFrank氏により詳細に記載されている方法
により亜リン酸トリアルキルを１・２−ジクロル
パーフルオロシクロアルク−１−エンと反応させ
ることにより製造することができる。式（）で表わされるホスホネートは、本明細
書中では環状テトラホスホン酸と称する。この化
合物ならびにその薬学的許容性塩類はあらゆる適
当な方法によつて製造することができるが、特に
好ましい方法は米国特許第3387024号（1968年６
月４日特許）明細書中に開示されている。上記式（）に包含される使用可能なホスホネ
ートはエテン−１・２−ジカルボキシ−１−ホス
ホン酸、ならびにこれらの酸の薬学的許容性塩
類、たとえばナトリウム、カリウム、アンモニウ
ム、トリエタノールアンモニウム、ジエタノール
アンモニウムおよびモノエタノールアンモニウム
塩類である。上記式（）はシス−異性体を示し
ているが、対応するトランス−異性体もまた本発
明において有用である。今後、エテン−１・２−
ジカルボキシ−１−ホスホン酸若しくはその塩類
については、特に断らない限り、シス−およびト
ランス−異性体、ならびにそれらの混合物を意味
する。本発明において有用なエテン−１・２−ジカル
ボキシ−１−ホスホン酸および関連化合物は、ア
セチレンジカルボン酸のエステルと亜リン酸ジア
ルキルとの反応それに続く加水分解およびケン化
によつて製造することができる。この方法は米国
特許第3584124号（1971年６月８日特許）明細書
中により詳細に記載されている。式（）のナトリウム塩は、米国特許第
3641126号明細書に開示されるように、２−ハロ
エタン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホン酸
と約３当量の水酸化ナトリウムとの転位反応によ
つて製造することができる。式（）のホスホネートはドイツ国公開第
2026078号明細書の方法により製造しうる。上式（）の使用可能なカルボキシホスホネー
トとしては、エタン−１・２−ジカルボキシ−
１・２−ジホスホン酸、エタン−１・２−ジカル
ボキシ−１・２−ジヒドロキシ−１・２−ジホス
ホン酸、エタン−１・２−ジカルボキシ−１−ヒ
ドロキシ−１・２−ジホスホン酸、ならびにこれ
らの酸の薬学的許容性塩類、たとえばナトリウ
ム、カリウム、アンモニウム、トリエタノールア
ンモニウム、ジエタノールアンモニウムおよびモ
ノエタノールアンモニウム塩類が挙げられる。本発明において好ましいカルボキシホスホネー
トである。エタン−１・２−ジカルボキシ−１・
２−ジホスホン酸は分子式CH（COOH）
（PO₃H₂）CH（COOH）（PO₃H₂）を有している。
この酸の最も都合の良い結晶性塩は、３、４或い
は５個の酸の水素をナトリウムで置換することに
より得られる。エタン−１・２−ジカルボキシ−１・２−ジホ
スホン酸のあらゆる薬学的許容性塩類も本発明の
実際に際して使用しうるが、テトラナトリウムジ
水素塩、トリナトリウムトリ水素塩、ジナトリウ
ムテトラ水素塩、モノナトリウムペンタ水素塩お
よびそれらの混合物が有用である。その他のカリ
ウム、アンモニウム、ならびにモノ−、ジ−、お
よびトリ−エタノールアンモニウム等の塩類なら
びにそれらの混合物もまた、塩組成物中のカチオ
ン種の合計吸収量の調節に注意を払えば、適当な
ものである。エタン−１・２−ジカルボキシ−１・２−ジホ
スホン酸ならびにその適当な塩類は、あらゆる都
合の良い方法によつても調製することができる。
たとえば、Pudovik氏により著わされた「Soviet
Reseach on Organo−Phosphorous Compounds
（有機リン化合物についてのソビエトの研究）」
1946〜1956、Part、547−85c.中に記載されて
いる反応は、エタン−１・２−ジカルボキシ−
１・２−ジホスホン酸のエステルを調製するのに
使用することができ、該化合物は順繰りに通常の
加水分解反応により遊離酸の形態に転化すること
ができる。アルカリ化合物、たとえば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸塩等による中和
は、酸の所望の塩を製造するのに利用することが
できる。これら化合物の製造についての、より詳
細な記載は米国特許第3562166号（1971年２月９
日特許）明細書中に見られる。本発明において有用なエタン−１・２−ジカル
ボキシ−１・２−ジヒドロキシ−１・２−ジホス
ホン酸ならびに関連化合物は、エタン−１・２−
ジカルボキシ−１・２−ジホスホン酸のエステル
と次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩（alkali
metalhypohalite）との反応およびそれに引続く
加水分解およびけん化によつて調製することがで
きる。この方法は米国特許第3579570号（1971年
５月18日特許）明細書中により詳細に記載されて
いる。上述したホスホン酸および塩類、若しくはこれ
らの組合せのいかなる混合物も本発明の実施に際
して使用しうる。本発明の非常に好ましい実施態様においては、
エタン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホン酸
ジナトリウムおよびトリナトリウム塩の混合物
で、該混合物中、ジナトリウム対トリナトリウム
のモル比が約４：１乃至１：１、より好ましくは
３：１乃至１：１のものが、パーテクネテート還
元剤中でキノン安定剤および還元性金属イオンと
共に使用される。これらの好ましいホスホネー
ト／還元性イオン／キノン混合物は、優れた安定
性ならびに骨格吸収および低軟質組織吸収を備え
た特に良好なシンチ走査（scintiscans）を、提
供する。ここに文献として引用する米国特許第4054598
号ならびに第3962432号明細書中に開示されてい
るアミノホスホネート、特にジホスホネートまた
はキノンで安定化された骨質走査剤の調製に有用
である。以下の例は、本発明により調製される組成物を
示すものである。列挙した各成分の量はミリグラ
ムで表わす。

【表】例乃至の各組成物に、市販のテクネチウム
供給源からのパーテクネテート99ｍ溶液を約５ml
添加し、そして充分に振とうすると、人間の患者
への静脈注射に適した骨格走査剤を得る。この骨
格走査剤の使用中の安定性は３時間以上あり、こ
れは通常の病院での条件下では充分なものであ
る。好ましくは骨格走査溶液約１mlが体重約50〜
100Kgの成人に使用され、かつ約30秒間にわたつ
てゆつくり注射される。投与は好ましくは調製後
約３時間以内になされる。もちろんキツトは、上
記量の何倍量若しくは何分の一量かのものを含ん
でいてよく、これによつて単一の薬びんからいか
なる所望数の走査を行うのにも充分な走査剤の調
製を可能とするものである。以下の例は、その中にキノン安定剤を溶解した
パーテクネテート溶液の例示的なものである。例 XI 0.1mlのヒドロキノンを含有する収集用薬びん
をパーテクネテート−99ｍ発生装置の溶出オリフ
イスの個所に配置する。食塩溶出液を薬びん中に
収集し、そしてヒドロキノンを完全に溶解する。約５mlのパーテクネテート溶液を、溶解したヒ
ドロキノンと共に、エタン−１−ヒドロキシ−
１・２−ジホスホン酸のナトリウム塩5.9mgおよ
び塩化第一スズ0.16mgを含んで成るパーテクネテ
ート還元剤に添加する。充分振とうした後、人間
の患者への静脈注射に適した、安定な骨質走査剤
が調製される。格別にシヤープなシンチ写真および優れた病巣
探査を提供する非常に好ましい骨質走査剤とし
て、メタンヒドロキシジホスホネート（MHDP）
の使用が米国同時係属出願（出願人：ベヴアン、
および発明の名称：放射性走査剤）明細書中に記
載されている。以下の例は骨質探査剤として
MHDPを含有する凍給乾燥生成物の製造を例示す
るものである。例 XII ジ−およびトリ−ナトリウム塩の混合物である
メタンヒドロキシジホスホネート（2.0mg）、塩化
第一スズ（0.16mg）、およびヒドロキノン（0.50
mg）を脱酸素水１ml中に室温で溶解する。この水
溶液はミリ孔（millipore）フイルターを通じて
過し、そして市販装置により凍結乾燥する。前述した方法により調製した、凍結乾燥粉末
を、市販の供給源からのパーテクネテート99ｍ溶
液約５mlと混合する。凍結乾燥した粉末は容易に
溶解し、そして静脈注射に適した骨格走査剤が得
られる。上述の例では、走査剤の調製に際して各種のホ
スホネート物質を用いて骨質無機物質を標的とす
る、キノンの利用を例示して来た。無機ホスホネートもまた骨質走査剤の製造に有
用であり、そして無機ホスホネートを含有する放
射性診断用生成物もまたキノンにより安定化され
る。その開示をここに参考として引用する米国特許
第4016249号（1977年４月５日公告）明細書は、
骨質走査剤の製造における各種タイプの無機ホス
ホネートの使用についての簡潔な記載を含んでい
る。特にある種の分子量約300未満の可溶性ピロ
ホスフエート種であつて、分岐鎖ポリホスフエー
ト約25％未満を含有するものは骨質走査にとつて
全く有用である。有機ホスホネートに関しては、
ピロホスフエートはパーテクネテート用還元性塩
と混合することにより都合良く使用され、これに
よつてキツトが提供される。使用に際してキツト
はパーテクネテートの水溶液によつて充填され、
これにより７価のテクネチウムはより低い酸化状
態に還元され、そこでピロホスフエートと結合す
る。患者に注射されると、ピロホスフエートは有
機ホスホネートと同様にテクネチウム放射性核種
と共に骨質物質を標的とする。この生成物の例は
次の通りである。例成分量（mg）ヒドロキノン 0.20 塩化第一スズ 1.30 ピロホスホン酸ナトリウム^* 40.0 ＊米国特許第40162249号明細書中に開示あり。例の組成物は、列挙した成分の単なる混合
によつて調製され、かつ上に述べた方法により使
用される。別な態様においては、例の組成物は前記成
分を水（20ml）中に溶解し、過により減菌し、
そして一般的な装置を使用して凍結乾燥すること
によつて調製される。非常に好ましい、キノン安定化骨質走査剤は以
下の通りである。例 XI 成分ミリグラム／薬びん EHDP^* 5.9 SnCl₂ 0.16 ヒドロキノン 0.50 NaCl 26.5 ＊エタン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホ
ン酸のジ−およびトリ−ナトリウムの混合
物。成分は乾燥混合される。市販のパーテクネテー
ト源からの溶出物５mlを例XIの組成物の１つの
薬びんに加えたものは、５回の骨質走査に充分な
溶液を提供する。例XIの組成物は、等量の３−アミノ−１−ヒ
ドロキシプロパン−１・１−ジホスホン酸で
EHDPを置き換えることによつて変更され、そし
て安定化された骨質映像剤が得られる。乾燥粉末混合MHDP走査剤は以下の通りであ
る。例成分ミリグラム／薬びん MHDP^* 2.0 SnCl₂ 0.16 ヒドロキノン 0.50 NaCl 26.5 ＊メタンヒドロキシジホスホン酸のナトリウ
ム塩混合物。成分は乾燥混合される。市販のパーテクネテー
ト源からの溶出物５mlを例の組成物の１つの
薬びんに加えたものは、５回の骨質走査に充分な
溶液を提供する。例ジ−およびトリ−ナトリウム塩の混合物である
エタン−１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホネー
ト（5.9mg）、塩化第一スズ（0.16mg）、およびヒ
ドロキノン（0.50mg）を脱酸素水１ml中に室温で
溶解する。水溶液はミリ孔フイルターによつて
過し、かつ市販装置により凍結乾燥する。上述した方法により調製した凍結粉末を、市販
の供給源よりのパーテクネテート99ｍ溶液約５ml
と混合する。凍結乾燥した紛末は容易に溶解し、
そして静脈注射に適した骨格走査剤が得られる。前述したところから理解されるように、キノン
安定剤は優れた貯蔵安定性および ^99mＴ_Cをベー
スとした走査剤に対して使用中における安定性を
提供する。有機ホスホネートまたは無機ホスフエ
ートのような器官特異性担体を先に述べた方法で
組成物中に使用する場合は、キノン：担体の重量
比は約10：１乃至約１：30、好ましくは１：１乃
至約１：20、最も好ましくは約１：５乃至約１：
12の範囲内にあるのがよい。上記の技術において開示したように、このよう
な組成物中の還元剤：担体の重量比は通常１：50
乃至約１：20の範囲内にある。もつとも、この比
は使用される器官特異性担体のタイプによつて変
え得るものである。キノン安定剤はこれらの比を
顕著に変更することはない。

Claims

【特許請求の範囲】１下記の成分(a)および(b)を含んで成ることを特
徴とする、テクネチウム−99ｍ基放射性走査剤の
調製に有用である安定な組成物。 (a) パーテクネテート還元剤、および (b) ヒドロキノンならびにそのキノノイド種から
選択された、安定化量のキノン安定剤。２キノン安定剤対還元剤の重量比が約30：１乃
至約１：30の範囲内にある特許請求の範囲第１項
記載の組成物。３安定剤対還元剤の割合が約10：１乃至約１：
１の範囲内にある特許請求の範囲第２項記載の組
成物。４パーテクネテート還元剤が可溶性第一スズ、
第一クロム、第一チタンおよび第一鉄の塩類から
成る群から選択される特許請求の範囲第１項記載
の組成物。５パーテクネテート還元剤が塩化第一スズ、塩
化第一クロム、および硫酸第一鉄から成る群から
選択される特許請求の範囲第４項記載の組成物。６還元剤が塩化第一スズであり、かつキノン：
Ｓ_oCl₂の重量比が約５：１乃至約１：１である特
許請求の範囲第１項記載の組成物。７さらに器官−特定担体を含んで成る特許請求
の範囲第１項記載の組成物。８器官−特定担体が有機ホスホネートである特
許請求の範囲第７項記載の組成物。９有機ホスホネートがエタン−１−ヒドロキシ
−１・１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、
ジクロルメタンジホスホン酸、メタンヒドロキシ
ジホスホン酸、およびそれらの可溶性塩ならびに
エステルから成る群から選択される特許請求の範
囲第８項記載の組成物。１０パーテクネテート還元剤は塩化第一スズ、
器官−特定担体はエタン−１−ヒドロキシ−１・
１−ジホスホン酸のナトリウム塩形態のもの、そ
してキノン安定剤がヒドロキノンである特許請求
の範囲第９項記載の組成物。１１パーテクネテート還元剤は塩化第一スズ、
器官−特定担体はメタンジホスホン酸のナトリウ
ム塩形態のもの、そしてキノン安定剤がヒドロキ
ノンである特許請求の範囲第９項記載の組成物。１２パーテクネテート還元剤は塩化第一スズ、
器官−特定担体はジクロルメタンジホスホン酸の
ナトリウム塩形態のもの、そしてキノン安定剤が
ヒドロキノンである特許請求の範囲第９項記載の
組成物。１３パーテクネテート還元剤は塩化第一スズ、
器官−特定担体はメタンヒドロキシジホスホン酸
のナトリウム塩形態のもの、そしてキノン安定剤
がヒドロキノンである特許請求の範囲第９項記載
の組成物。１４有機ホスホネートが３−アミノプロパン−
１−ヒドロキシ−１・１−ジホスホネートである
特許請求の範囲第８項記載の組成物。１５器官−特定担体が水溶性無機ホスフエート
である特許請求の範囲第７項記載の組成物。１６無機ホスフエートがピロリン酸ナトリウム
である特許請求の範囲第１５項記載の組成物。１７下記成分を含んで成ることを特徴とする、
テクネチウム−99ｍ基放射性走査剤の調製に有用
な組成物。その中にヒドロキノンまたはキノノイド種から
選択された、安定化量のキノン安定剤を溶解し
た、酸化パーテクネテート溶液。１８キノン安定剤約0.1重量％未満をその中に
溶解した酸化パーテクネテート溶液を含んで成る
特許請求の範囲第１７項記載の組成物。１９ヒドロキノンまたはそのキノノイド種約
0.1重量％未満をその中に溶解した酸化パーテク
ネート溶液を含んで成る特許請求の範囲第１８項
記載の組成物。２０下記工程を含んで成ることを特徴とする、
テクネチウム−99ｍ基走査剤の調製方法。ヒドロキノンまたはそのキノノイド種から選択
された、安定化量のキノン安定剤を、＋３、＋４ま
たは＋５価状態の放射性テクネチウム水溶液と共
溶解する工程。２１器官−探査担体が溶液中に含有されている
特許請求の範囲第２０項記載の方法。