JPH0253409B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、放射性診断剤に関し、より詳しく
は、テクネチウム−99mで標識された骨走査に有
用な放射性診断剤を調製する用途に供される組成
物に関し、また、テクネチウム−99mで標識付き
の骨走査に有用な放射性診断剤に関する。 ガンの骨転移など、カルシウムヒドロキシアパ
タイトの異常を伴なう骨疾患の適確な、特に骨転
移初期段階における診断発見は、長い間待ち望ま
れたものであつた。これは、Ｘ−線透視技術を用
いた診断法が、早期、適確な診断という面で必ず
しも満足できるものでなかつたことによる。 放射性診断剤をこの分野の診断に応用しようと
いう試み（核医学診断の試み）は、まず、放射性
同位元素フツ素−18およびストロンチウム−85を
用いた製剤の利用から始まつた。 フツ素−18は、カルシウムヒドロキシアパタイ
トのヒドロキシ基と交換され、ストロンチウム−
85は、カルシウムヒドロキシアパタイトのカルシ
ウムと交換さるれることにより、骨に集積すると
されている。したがつて、これらの放射性核種製
剤は、関節部位、腫瘍部位のような、生理活性の
高い部位により多く、選択的に集積する傾向を示
し、ガンの骨転移の早期発見に有用なものである
ことが認められた。しかしながらフツ素−18は、
その短かすぎる半減期（110分）から由来する使
用の限界および放射ガンマ線エネルギー
（511KeV）が高すぎて、現在頻用されているシ
ンチレーシヨンカメラによる撮像に適しないとい
う欠点を有する。一方、ストロンチウム−85は反
対に、半減期が65日とすぎるため、患者への被曝
が許容し得る範囲になるように投与した場合、診
断可能なシンチグラムを得るに、非常に長い撮像
時間を要するという欠点を有する。 このようにフツ素−18およびストロンチウム−
85が、核医学診断に適した核種でないことから、
核医学のこの分野における研究の焦点は、テクネ
チウム−99mに集中してきた。テクネチウム−
99mは、半減期が６時間と適当であり、放出する
ガンマー線のエネルギー（140KeV）も、シンチ
グラム撮像に最も適しているばかりでなく、テク
ネチウム−99mジエネレータの普及により、随時
使用できる利点を有する。市販されているテクネ
チウム−99mおよびテクネチウム−99mジエネレ
ータから溶出されるテクネチウム−99mは、７価
の原子価状態（過テクネチウム酸）にあると考え
られており、このままでは、骨走査用担体とは結
合しないが、適当な還元剤によつて、より低位の
原子価状態に還元することによつて、容易に骨走
査用担体と結合するようになる。テクネチウム−
99mそれ自体は、骨に選択的に集積するなどの性
質を有しないが、骨指向性の骨走査用担体と上記
の方法により結合させることにより、テクネチウ
ム−99mの放射能を骨部位に集積させ、骨走査が
可能な状態にすることができる。例えば、米国特
許第4016249号明細書においては、テクネチウム
−99mをある種の水可溶性リン酸塩および適当な
還元剤とを組み合せて用いることにより、テクネ
チウム−99mの放射能を骨部位に集積させ得るこ
とが記されている。現在、リン酸塩またはホスホ
ン酸塩を骨走査用担体とする骨走査用放射性診断
剤調製用キツトおよびテクネチウム−99m標識つ
き骨走査用放射性診断剤が、種々の剤型におい
て、各業者より販売されている。 米国特許第3983227号明細書には、放射性過テ
クネチウム酸塩酸塩溶液を用いて、骨走査用放射
性診断剤を調製するために、還元性の塩と非常に
種々の有機ホスホン酸化化合物の組み合せの使用
が開示されている。また、日本特許公開特許公報
特開昭52−1040号明細書には、放射性診断剤の安
定化に関連して、種々の有機ホスホン酸系化合物
が、骨走査用放射性診断剤として有用であること
が示されている。 本発明において用いられるメタンヒドロキシジ
ホスホン酸またはその塩は、前記の米国特許第
3983227号明細書および日本特許公開特許公報特
開昭52−1040号明細書において、骨走査用放射性
診断剤の調製に有用であることが示された多種類
の有機ジホスホン酸系化合物群中に含まれる。 一方、日本特許公開特許公報特開昭55−54439
号明細書によれば、米国特許第3983227号明細書
における記載は、メタンヒドロキシジホスホン酸
塩の骨走査剤への用途は、一般的に種々の有機ホ
スホン酸塩の一部として、また粉末混合物型の生
成物の内容物としてのみ列挙されているにすぎ
ず、メタンヒドロキシジホスホン酸塩の骨走査用
放射性診断生成物の利点を示唆していないとした
上で、同発明明細書に開示する方法で用いる場合
には、メタンヒドロキシジホスホン酸塩が鋭い骨
鉱物の映像及び優れた病変の検出の両方を提供す
ることが意外にも見出されたとし、メタンヒドロ
キシジホスホン酸塩とテクネチウム還元剤の重量
比として、約10：１〜約115：１、より好ましく
は、約８：１〜約13：１の範囲にあるこの型の組
成物が好ましいと教示している。 本発明者らは、メタンヒドロキシジホスホン酸
塩が骨走査用放射性診断剤の成分としての有用性
について、種々の観点から検討を加えていたとこ
ろ、メタンヒドロキシジホスホン酸またはその塩
を、本明細書中に開示する方法で用いることによ
り、骨部位の病変の検出に極めて優れた性質を有
し、かつ、投与後短時間でシヤープな骨シンチグ
ラムを得ることができる骨走査用放射性診断剤調
製用組成物およびテクネチウム標識つき骨走査用
放射性診断剤の両方を提供する事を見出した。 テクネチウム−99mと、有機ホスホン酸塩また
は、無機リン酸塩を含有する骨走査用放射性診断
剤として、現在、種々の製剤が使用されている。 この場合、診断上、最も問題となるのは、血液
中での放射性成分の滞留及び骨以外の軟組織、特
に肝臓への放射性成分のとりこみである。 一定量以上の放射性成分が肝臓に集積すると、
骨シンチグラムの大きい部分を不明瞭とするた
め、このような現象がおこらないようなな製剤の
開発に大きい努力が払われて来た。本発明者ら
も、この点に特に注目して、検討を加えた。軟組
織への取りこみについては、メタンヒドロキシジ
ホスホン酸とテクネチウム−99m還元剤の組成比
が影響することを意外にも見出した。この両成分
の比を種種に変ええた組成物を調製し、これに過
テクネチウム酸塩の形でテクネチウム−99mを含
む水溶液を加え、放射性の組成物としたものを、
ラツトの尾静脈より投与して得られた結果を第１
表に示した。テクネチウム−99m還元剤として、
無水塩化第一スズ（1m濃度）を用い、安定化
剤としてＬ−アスコルビン酸（0.167m濃度）
を加えた組成物系について、1.25mCi／mlになる
ようにテクネチウム−99mを加えたのち、ラツト
（S.D系、雌）一匹あたり、0.25mCi宛投与し、投
与後２時間で屠殺して解剖し、必要臓器を取り出
して放射能測定した結果を大腿骨および肝臓中の
放射能濃度（％／ｇ）比で示したものである。

【表】 ラツト３匹からの平均値
従来、有機ホスホン酸塩・テクネチウム−99m
還元剤、過テクネチウム酸塩水溶液の系から調製
されるテクネチウム−99m標識つき放射性診断剤
において、軟組識、特に肝臓への取りこみを抑制
するための検討の方向は、主として、テクネチウ
ム−99m還元剤の最少量を用いる事に集中して来
た。在来の市販製品中の典型的な有機ホスホン酸
塩とテクネチウム−99m還元剤の重量比はほぼ、
10〜40：１である。メタンヒドロキシジホスホン
酸を用いたテクネチウム−99m標識つき放射性診
断剤に関する文献（日本特許公開特許公報特開昭
55−54439号明細書）においても、好ましい重量
比として、８：〜13：１を教示している。 第一表に示した実験結果は、明らかに、このよ
うな従来の理解をくつがえすものである。すなわ
ち、問題となる軟組織（特に肝臓）への放射能の
集積は意外にも、メタンヒドロキシジホスホン酸
と塩化第一スズの重量比がより低い範囲におい
て、顕著に抑制されることが見出された。更に詳
しく説明すれば、メタンヒドロキシジホスホン酸
（又は、その塩）のテクネチウム−99m還元剤と
して用いた無水塩化第一スズに対する重量比が、
大になるにつれて、従来の定説とは全く正反対に
肝臓中への放射能の取りこみは増加し、その結果
シンチグラム像または、スキヤニング像の鮮明度
および検出能に直接影響を与える骨中放射能濃度
と肝臓中放射能濃度の比は低下することが明らか
となつた。 本発明はメタンヒドロキシジホスホン酸または
その塩を、テクネチウム−99mと共に骨部位に集
積するテクネチウム−99m標識つき骨走査用放射
性診断剤として用いることを基礎としている。こ
の場合、製品の形態としては、まず、メタンヒド
ロキシジホスホン酸またはその塩と、過テクネチ
ウム酸塩の形で加えられるテクネチウム−99mを
還元するための第一スズ塩よりなる骨走査用放射
性診断剤調製用組成物がある。この骨走査用放射
性診断剤調製用組成物は、凍結乾燥組成物として
提供することができ、また、単純な粉末混合物と
して提供してもよく、更には、水溶液の形で提供
することもできる。また、上記の組成物に貯蔵中
の第一スズ塩の酸化を防止または抑制させるため
に、または（及び）還元されたテクネチウムの再
酸化を防止または抑制させるために、または（及
び）調製されたテクネチウム−99m標識つき骨走
査用放射性診断剤中における不純物の生成を防止
または抑制するために、薬剤学上、使用が許容し
得る還元性安定化剤を加えることは、何ら本発明
の実施を妨げるものではないばかりでなく、むし
ろ、好ましいことである。また、塩化ナトリウム
の如き等張化剤、ベンジルアルコールの如き保存
剤を添加することも、本組成物の目的とする用途
を何ら妨げるものではない。 本発明の実施の今一つの形態は、テクネチウム
−99m標識つき骨走査用放射性診断剤を提供する
ことにある。通常、テクネチウム−99m標識つき
骨走査用診断剤は、前記の各種の骨走査用放射性
診断剤調製用組成物と、過テクネチウム酸塩の形
でテクネチウム−99mを含有する水溶液を接触さ
せることにより得られる。 本明細書中に詳細に開示されるようにメタンヒ
ドロキシジホスホン酸（または、その塩）、第一
スズ塩、場合によつては安定化剤よりなる骨走査
用放射性診断剤調製用組成物および、この骨走査
用放射性診断剤調製用組成物と過テクネチウム酸
塩の形でテクネチウム−99mを含む水溶液を接触
させることからなるテクネチウム−99m標識つき
骨走査用放射性診断剤において、本発明の利点を
達成するには、メタンヒドロキシジホスホン酸
（又はその塩）と第一スズ塩の重量比は、１：１
〜３：１の範囲にあることが必要である。この範
囲内の組成重量比によつて、肝臓における放射能
の集積が低下し、鮮明なシンチグラムまたは、ス
キヤニング像が得られ、明確な診断が得られる利
点が発揮される。 メタンヒドロキシジホスホン酸の遊離酸あるい
は、薬剤学上許容し得る水溶性の塩が、本発明の
実施に使用される。好ましい塩の形は、アルカリ
金属塩、およびアンモニウム塩であり、その有用
な塩の代表的な例を挙げると、モノナトリウム
塩、ジナトリウム塩、トリナトリウム塩、テトラ
ナトリウム塩、ジカリウム塩、ジアンモニウム塩
およびそれらの混合物などである。メタンヒドロ
キシジホスホン酸の遊離酸およびナトリウム塩の
使用が最も好ましい。 本発明の実施において有用な第一スズ塩は、二
価のスズが形成する塩であつて、具体的には例え
ば、塩素イオン、フツ素イオンなどのハロゲン陰
イオン、硫酸イオン、硝酸イオンなどの複素無機
酸残基イオン、酢酸イオン、クエン酸イオンなど
の有機酸残基イオンと形成する塩をいう。 本発明の実施にあたつて加えることのできる還
元性安定化剤は、薬剤学上許容し得る還元性物質
であり、かつ、本発明の使用状態における安定化
が達成され、さらに本発明の目的とする用途を妨
げないような化合物である。この要求に合致した
上で、静脈内注射剤への適用に極めて適した安定
化剤としては、アスコルビン酸ならびにその塩お
よびエステル、ゲンチシン酸ならびにその塩およ
びエステルが挙げられる。 以下に実施例を挙げながら本発明を更に具体的
に説明する。 なお以下、メタンヒドロキシジホスホン酸を
HMDPと略記する。 実施例 １ HMDPの二ナトリウム塩、塩化第一スズを用
い、安定化剤としてＬ−アスコルビン酸を加え
た骨走査用放射性診断剤調製用組成物（以下こ
の組成物をＨ・Sn・Ａと略記する。）の製造。 無菌で発熱性物質を含まない水に、0.22μm孔
径のフイルターを通して除菌した窒素ガスを吹き
こんで溶存酸素を除いた。この水１にHMDP
の二ナトリウム塩142mg（0.6mmole）、無水塩化
第一スズ66mg（0.35mmole）および安定化剤とし
てＬ−アスコルビン酸35mg（0.2mmole）を窒素
気流下に無菌的に溶解した。さらにこの溶液のPH
を４〜６に調節するために、必要量の炭酸水素ナ
トリウムを加え溶解し、目的とするＨ・Sn・Ａ
組成物を得た。このＨ・Sn・Ａ組成物を、窒素
気流下、孔径0.22μmのフイルターを通して2.2ml
ずつアンブルに充填し熔封した。本実施例により
得られる溶液は無色澄明である。 実施例 ２ Ｈ・Sn・Ａによるテクネチウム−99m標識つ
き放射性診断剤（これをTc−Ｈ・Sn・Ａと略
記する。）の性質。 実施例１の方法によつて得たＨ・Sn・Ａの1.5
mlとテクネチウム−99m15mCiを過テクネチウム
酸ナトリウムの形で含む生理食塩水1.5mlと混合
しよく撹拌したのち、15分間放置した。標識率を
調べるために、セルロース・アセテート薄層板を
用いて、２モル濃度の塩化アンモニウム溶液と３
モル濃度の尿素溶液を１：１（体積比）に混合し
た溶媒で展開し、ラジオクロマトスキヤナで走査
した。放射能は、Rf＝0.97に単一ピークとして描
出され、他に放射能ピークを認めなかつた。つい
でTc−Ｈ・Sn・Ａを0.2mlずつ、複数のＳ・Ｄ・
系雌ラツトに静脈内投与し、１時間後、２時間
後、および３時間後に解剖して臓器を摘出して各
臓器中の放射能および各臓器の重量を測定して、
表−１に示す各臓器の放射能濃度を得た。同時に
骨／血液、骨／筋肉、および骨／肝臓の比率を算
出し表−１に示す。 また比較として、本発明と同目的である骨走査
用放射性診断剤として市販されている^99mTc−
EHDP注射液についても、上記と同様の方法によ
り、ラツト体内分布を調査し、表−２の結果を得
た。

【表】

【表】 上記の薄層クロマトグラフイ系では、過テクネ
チウム酸塩の形のテクネチウム−99mはRf＝0.7
に展開され、テクネチウム−99mで標織されたス
ズコロイドは、原点にとどまるので、本品がRf
＝0.97に単一放射能ピークを示したことは、標識
率が100％であることを示している。 一般に骨走査用放射性診断剤を用いて、投与
後、短時間で鮮明な骨格イメージを得るために
は、表−１、および表−２に示す骨／筋肉、骨／
血液、および骨／肝臓の比率が、投与後短時間
に、より高い値を示すことが必要であることは当
業者においてよく知られている。すなわち、ラツ
トにおける体内放射能分布（表−１、および表−
２）は、Tc−Ｈ・Sn・Ａが骨走査用放射性診断
剤として、よりすぐれたものであることを示して
いる。なお、本発明者らは、ここに例をあげた^99
ｍTc−EHDP以外で、これまでに報報告されてい
る同目的の放射性診断剤について、ラツト体内分
布を調査し、本発明の製剤がきわめてすぐれてい
ることを確認している。 実施例 ３ Ｈ・Sn・Ａの安定性 実施例１によつて製造された骨走査用放射性診
断剤調製用組成物を４〜10℃で、２ケ月間保存
し、これを用いてテクネチウム−99m標識つき放
射性診断剤を製造、実施例２の方法により、標識
率とラツトにおける体内分布を調べた。 いずれの場合も、製造直後に行つた実験の結果
と同様の結果が得られ、製造直後および２ケ月保
存後の該組成物の間に差を認めなかつた。 実施例 ４ Tc−Ｈ・Sn・Ａの安定性 実施例２の方法で製造したTc−Ｈ・Sn・Ａを
製造後24時間、室温で保存し、実施例２に記載し
た方法により標識率とラツトにおける体内分布を
調べた。いずれの場合も製造直後のTc−Ｈ・
Sn・Ａについて得られた結果と同様の結果が得
られ、製造直後および24時間保存後のTc−Ｈ・
Sn・Ａの間に差は認められなかつた。この製剤
の利用においては、テクネチウム−99mの物理的
半減期が６時間であるため、24時間の安定性が確
保されていれば、実用上十分支障なく使用でき
る。 実施例 ５ 本発明の方法によつて製造されたテクネチウム
−99m標識つき放射性診断剤の毒性。 実施例１に示した方法により得られたＨ・
Sn・Ａ組成物を、過テクネチウム酸ナトリウム
の形で適度に放射能を減衰させたテクネチウム−
99mを含む生理食塩水と１：１の割合で混合し、
Ｓ・Ｄ系雌雄ラツト各10匹の各群に対し、体重
100gあたり１mlを（予定している人体投与量の
300倍に相当）、またICR系雌雄マウス各10匹の各
群に対し体重10gあたり0.5ml（予定している人体
投与量の1500倍）を、いずれも静脈内投与した。
別に対照群として同数の各動物群に対して、同容
量の生理食塩水を静脈内投与した。以上の各動物
を10日間飼育し、毎日体重変化を記録した。体重
変化において、Tc−Ｈ・Sn・Ａを投与した群と
対照群の間には有意の差は認められなかつた。10
日間の飼育観察の後、すべての動物を解剖し、各
臓器について異常の有無を観察したが、異常を認
めた動物はなかつた。すなわち、本発明の製剤
は、予定している人体投与量の300ないし1500倍
を２種の実験動物に投与した場合においても全く
異常は認められず、その毒性はきわめて低いもの
であることが確認された。 以上の実施例を示して本発明を説明してきたが
当業者は、これらの実施例が本発明を例示するた
めに意図されたものであり、その範囲を何ら制限
するものでないことを理解すべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (A)メタンヒドロキシジホスホン酸およびその
   医薬的に許容し得る水溶性塩から選ばれた少なく
   とも１種と(B)過テクネチウム酸塩の還元剤として
   の塩化第一スズを重量比(A)：(B)＝１：１〜３：１
   の割合で含有することを特徴とする骨走査用放射
   性診断剤調製用担体組成物。 ２ 更に(C)医薬的に許容し得る還元性安定化剤を
   含む特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ 還元性安定化剤がアスコルビン酸、エリトル
   ビン酸およびゲンチシン酸ならびにそれらの塩お
   よびエステルから選ばれたものである特許請求の
   範囲第２項記載の組成物。 ４ 成分(A)と成分(C)を重量比１：１〜20：１の割
   合で含む特許請求の範囲第２〜３項のいずれかに
   記載の組成物。 ５ 過テクネチウム酸塩の形のテクネチウム−
   99mと、(A)メタンヒドロキシジホスホン酸および
   その医薬的に許容し得る水溶性塩から選ばれた少
   なくとも１種と(B)過テクネチウム酸塩の還元剤と
   しての塩化第一スズを重量比(A)：(B)＝１：１〜
   ３：１の割合で含有する担体組成物を含むことを
   特徴とする骨走査用放射性診断剤。 ６ 水溶液の形態にある特許請求の範囲第５項記
   載の診断剤。 ７ 更に(C)医薬的に許容し得る還元性安定化剤を
   含む特許請求の範囲第５〜６項のいずれかに記載
   の診断剤。