JP3122319B2 - 錫−１１７ｍ−含有放射性治療剤 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一定のキレート化剤と
のＳｎ−１１７ｍ（Ｓｎ−１１７ｍ）第二錫錯体を含ん
で成る医薬組成物、並びに骨の痛みの緩和及び骨転移障
害を処置する規定の用量範囲におけるかかる医薬組成物
の利用方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】主として、骨癌及びあらゆる箇所（例え
ばとりわけ肺、前立腺及び乳癌）で発生する腫瘍に由来
する骨転移はかなりの痛みをもたらしめる。前立腺又は
乳癌を有する患者の約６０〜８０％、そして肺癌患者の
約５０％に、その病気の進行中に骨転移が発症する。こ
のような三タイプの癌は毎年骨転移を発症する４００，
０００患者のうちのほぼ８０％を占める。これらの患者
の半分以上が、その転移障害の結果として重度の慢性骨
痛を体験する。

【０００３】かかる骨痛の緩和は、人的理由、及び腫瘍
性障害の適切で有効な臨床処置の補助の両者にとって非
常に所望されている。かかる重度な骨痛を緩和する慣用
の方法には、麻酔性鎮痛薬及びその他の痛み抑制剤によ
る処置が含まれる。かかる方法は不十分であり、その理
由はそれらは痛みの起源に臨床的に向けられていないこ
と、並びにかかる強力な薬剤の患者の個性、精神状態及
び意識レベルに及ぼす作用にある。

【０００４】数多くの放射性薬剤が転移損傷由来の骨痛
の緩和のために用いられている。それらはとりわけ、リ
ン−３２（Ｊｏｓｈｉら、１９６５，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍ
ｅｄ，Ａｓｓｏｃ．１９３：６２１−６２３）、ストロ
ンチウム−８９クロリド（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、１９８
７，Ｎｕｃｌ，Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１４：２１９−２２
２）、サマリウム−１５３ ＥＤＴＭＰ（Ｌｏｇａｎ
ら、１９８７，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２８：５０５−
５０９）、レニウム−１８６ ＨＥＤＰ（Ｍａｘｏｎ
ら、１９９０，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １７６：１５５−
１５９）及びヨウ素−１３１ ヒドロキシベンジリデン
ジホスホネート（ＨＢＤＰ）（Ｅｉｓｅｎｈｕｔら１９
８６，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２７：１２５５−１２６
１）である。そのうち、ストロンチウム−８９クロリド
は１９９３年６月において市場流布に関してＦＤＡによ
り承認された。

【０００５】一般に、内的投与型放射治療組成物の利用
は非癌性組織、特に骨髄の崩壊に基づき、顕著な毒性を
もたらしうる。既知の放射性薬剤による処置は、無秩序
な照射に由来する所望されない副作用を理由に制約され
ている。骨転移の処置において、特定の制約は、赤色髄
により吸収される放射線の量が、造血系の幹細胞、即
ち、赤及び白血球の骨髄抑制又は弱体化を回避するほど
に十分に少なくなければならないことにある。骨髄に対
する放射線損傷は典型的には、治療的用量において骨髄
毒性をもたらしてしまう、骨髄比に比しての骨腫瘍の中
で吸収された放射線の所望より低めの比の結果である。
これは骨転移を処置するための³²Ｐ−含有放射性薬剤の
使用の主たる制約である。

【０００６】従って、最少限の毒性をもたらすが、非常
に有効な再現性のある結果を供する放射性医薬組成物及
び処置を利用できることが好都合である。

【０００７】骨における局在化にとって特に有用なラジ
オアイソトープはＳｎ−１１７ｍである。この錫のラジ
オアイソトープはサイクロトン又は核反応槽のいづれか
の中で簡単、且つ経絡的に製造でき、そして容易に入手
できる。これは１４日の半減期を有し、そして慣用の骨
放射線治療において用いられているその他のラジオアイ
ソトープより顕著に低いエネルギー（それ故、骨髄細胞
殺傷能力）を有する変換電子を発する。更に、かかる変
換電子の（水中での）平均域は³²Ｐ， ¹⁸⁶Ｒｅ， ¹⁵³Ｓ
ｍ， ¹³¹Ｉ又は⁸⁹Ｓｒのβ−粒子放射の域の２〜１０分
の１である。最後に、Ｓｎ−１１７ｍは慣用のシンチグ
ラフィックイメージングカメラによって検出可能なガン
マー線を放射する。

【０００８】骨に局在化するＳｎ−１１７ｍ−ラベル化
第二錫（Ｓｎ⁴⁺）キレートの製造及び診断用放射性薬剤
としてのその利用は引用することで本明細書に組入れる
米国特許第４，５３３，５４１号（Ｓｒｉｖａｓｔａｖ
ａら、１９８５年８月６日承認）に記載されている。こ
の文献は、メチレンジホスホネート（ＭＤＰ）、ピロホ
スフェート（ＰＹＰ）、エチリデンヒドロキシニナトリ
ウムホスホネート（ＥＨＤＰ）及びジエチレントリアミ
ン五酢酸（ＤＴＰＡ）のＳｎ−１１７ｍ第二錫錯体の製
造、並びに骨格骨のシンチグラフィックイメージングの
ための放射性診断剤としてのかかる組成物の有用性につ
いて述べている。

【０００９】Ｓｒｉｖａｓｔａｖａらは、血液、筋肉、
腎臓又は肝臓による取込みの実質的な排除による骨の中
へのＳｎ−１１７ｍ第一錫錯体の優先的な局在化を述べ
ている。

【００１０】Ｏｓｔｅｒら、１９８５，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎ
ｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１２：１７５−１８４は、
Ｓｎ−１１７ｍ第二錫錯体が骨髄ではなく皮質骨に局在
することを示すオートラジオグラフィー研究を述べてい
る。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】骨転移に由来する痛み
のための効果的な治療の必要性が医療業界において残っ
ている。シンチグラフィックイメージングにとってのそ
の利用は従来技術において知られるが、ヒト骨格骨にお
ける癌に関係する痛みを緩和する、又はヒト骨格骨にお
ける癌を処置するためのＳｎ−１１７第二錫錯体を伴う
任意の組成物又は処置の示唆はされていない。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は骨転移又はその
他の骨腫瘍に関係する骨痛の効果的な臨床処置及び緩和
のための医薬組成物を提供する。本発明はかかる重度な
骨痛を緩和するのに有用なＳｎ−１１７ｍの第二錫錯体
を提供する。本発明の組成物は骨転移及びその他の骨腫
瘍の放射性治療処置にとって有用、且つ効果的でもあ
る。

【００１３】第一の観点において、本発明は、ヒトにお
ける癌に関係する骨格骨における痛みを緩和するのに有
効な、Ｓｎ−１１７ｍ（Ｓｎ⁴⁺）キレート錯体と、医薬
品を製造するための医薬的に許容される担体とを含んで
成る医薬組成物を提供する。好適な態様において、Ｓｎ
−１１７ｍは、メチレンジホスホネート（ＭＤＰ）、ピ
ロホスフェート（ＰＹＰ）、エチリジンヒドロキシニナ
トリウムホスホネート（ＥＤＨＰ）もしくは最も好まし
くはジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はそれ
らの混合物と錯形成している。本発明の医薬組成物は約
０．１mCi ／mg〜約８０Ci／mgのＳｎ−１１７ｍの比活
性を有するＳｎ−１１７ｍを含んで成る。好適な態様に
おいて、本発明の医薬組成物におけるＳｎ−１１７ｍの
比活性は、約２〜約２０mCi ／mgのＳｎ−１１７ｍ、よ
り好ましくは約２〜約１７mCi ／mgのＳｎ−１１７ｍ、
そして最も好ましくは約２〜約１２mCi ／mgのＳｎ−１
１７ｍである。

【００１４】骨転移に関係する痛みの緩和又は軽減のた
めの本発明の医薬組成物の利用において、本発明の医薬
組成物は７０kgの体重当り約６mCi 〜約５０mCi の用量
において投与する、好適な態様において、この投与する
用量は７０kgの体重当り、約１０〜約５０mCi のＳｎ−
１１７ｍ、より好ましくは約１０〜約３０mCi のＳｎ−
１１７ｍ、最も好ましくは約１２〜約２５mCi のＳｎ−
１１７ｍとする。これは、約４mCi 〜約１３０mCi 、好
ましくは約７mCi 〜約１３０mCi 、より好ましくは約７
mCi 〜約８０mCi 、及び最も好ましくは約９mCi 〜約６
５mCi の範囲の用量に相当する。

【００１５】本発明の医薬組成物の最も好適な態様はＤ
ＴＰＡでキレートされたＳｎ⁴⁺−１１７ｍを含んで成
る。かかる好適な態様における特定の配合物において、
この医薬組成物は総量の錫に対して約１０〜約４５倍過
剰量のＤＴＰＡ、好ましくは総量の錫に対して約１５〜
約３０倍過剰量のＤＴＰＡ、又は最も好ましくは総量の
錫に対して約２０倍過剰量のＤＴＰＡを含んで成る。

【００１６】本発明のこの観点の更なる別の態様におい
て、Ｓｎ⁴⁺−１１７ｍキレート及び医薬的に許容される
担体を含んで成る本医薬組成物は毒性調節剤も含んで成
りうる。本発明の医薬組成物の中へのかかる毒性調節剤
の一体化は、Ｓｎ−１１７ｍ（Ｓｎ⁴⁺）キレート錯体の
投与にかかわるインビボ毒性を下げるように働く。好適
な態様において、この毒性調節剤は二価のカルシウムイ
オンを含んで成る。最も好適な毒性調節剤は塩化カルシ
ウム二水和物（ＣａＣｌ₂ ・２Ｈ₂ Ｏ）である。更なる
好適な態様において、この毒性調節剤は、第二錫キレー
ト化性基の約６０％〜約９０％のモル量を占める。より
好ましくは、この毒性調節剤は、第二錫キレート化性基
の約７０％〜約９０％モル量を占める。最も好ましく
は、この毒性調節剤はこの組成物中の第二錫キレート化
性基の約８０％モル量を占める。

【００１７】第二の観点において、本発明は骨転移及び
一次骨腫瘍性障害に関係する痛みを軽減するための方法
を提供し、この方法は、本発明の医薬組成物をヒトに投
与する工程を含んで成る。好適な態様において、骨痛を
軽減するためにヒトに投与する医薬組成物は、総量の錫
に対して約２０倍過剰量のＤＴＰＡを含んで成り、且つ
毒性調節剤、即ち二価のカルシウムイオンを、該組成物
におけるＤＴＰＡの約８０％モル量であるような量で更
に含んで成る、約２〜約１２mCi ／mgの比活性を有する
Ｓｎ⁴⁺−１１７ｍ ＤＴＰＡキレートを含んで成り、７
０kgの体重当り約１２〜約２５mCi の用量において投与
し、この用量は約９〜約６５mCi の投与量に相当する。

【００１８】第三の観点において、本発明は、癌、特に
ヒトにおける骨格骨の一次及び転移腫瘍性損傷の放射線
治療処置において有効な、Ｓｎ−１１７ｍ（Ｓｎ^４＋）
キレート錯体と、医薬品を製造するための医薬的に許容
される担体とを含んで成る医薬組成物を提供する。好適
な態様において、Ｓｎ−１１７ｍは、メチレンジホスホ
ネート（ＭＤＰ）、ピロホスフェート（ＰＹＰ）、エチ
リジンヒドロキシ二ナトリウムホスホネート（ＥＤＨ
Ｐ）もしくは最も好ましくはジエチレントリアミン五酢
酸（ＤＴＰＡ）又はそれらの混合物と錯形成している。
本発明の医薬組成物は約０．１ｍＣｉ／ｍｇ〜約８０Ｃ
ｉ／ｍｇのＳｎ−１１７ｍの比活性を有するＳｎ−１１
７ｍを含んで成る。好適な態様において、本発明の医薬
組成物におけるＳｎ−１１７ｍの比活性は、約２〜約２
０ｍＣｉ／ｍｇのＳｎ−１１７ｍ、より好ましくは約２
〜約１７ｍＣｉ／ｍｇのＳｎ−１１７ｍ、そして最も好
ましくは約２〜約１２ｍＣｉ／ｍｇのＳｎ−１１７ｍで
ある。

【００１９】ヒトにおける骨格骨における一次又は転移
腫瘍性障害を処置するための本発明の医薬組成物の利用
において、本発明の医薬組成物は７０kgの体重当り約６
mCi〜約５０mCi の用量において投与する、好適な態様
において、この投与する用量は７０kgの体重当り、約１
０〜約５０mCi のＳｎ−１１７ｍ、より好ましくは約１
０〜約３０mCi のＳｎ−１１７ｍ、最も好ましくは約１
２〜約２５mCi のＳｎ−１１７ｍとする。これは約４mC
i 〜約１３０mCi 、好ましくは約７mCi 〜約１３０mCi
、より好ましくは約７mCi 〜約８０mCi 、そして最も
好ましくは約９〜約６５mCi の用量範囲に相当する。

【００２０】ヒトにおける骨格骨の一次又は転移腫瘍性
障害を処置するための本発明の医薬組成物の最も好適な
態様はＤＴＰＡでキレートされたＳｎ⁴⁺−１１７ｍを含
んで成る。かかる好適な態様における特定の配合物にお
いて、この医薬組成物は総量の錫に対して約１０〜約４
５倍過剰量のＤＴＰＡ、好ましくは総量の錫に対して約
１５〜約３０倍過剰量のＤＴＰＡ、又は最も好ましくは
総量の錫に対して約２０倍過剰量のＤＴＰＡを含んで成
る。

【００２１】本発明のこの観点の更なる別の態様におい
て、Ｓｎ⁴⁺−１１７ｍキレート及び医薬的に許容される
担体を含んで成る本医薬組成物は、毒性調節剤も含んで
成りうる。本発明の医薬組成物の中へのかかる毒性調節
剤の一体化は、Ｓｎ−１１７ｍ（Ｓｎ⁴⁺）キレート錯体
の投与にかかわるインビボ毒性を下げるように働く。好
適な態様において、この毒性調節剤は二価のカルシウム
イオンを含んで成る。最も好適な毒性調節剤は塩化カル
シウム二水和物（ＣａＣｌ₂ ・２Ｈ₂ Ｏ）である。更な
る好適な態様において、この毒性調節剤は、第二錫キレ
ート化性基の約６０％〜約９０％のモル量を占める。よ
り好ましくは、この毒性調節剤は、第二錫キレート化性
基の約７０％〜約９０％モル量を占める。最も好ましく
は、この毒性調節剤はこの組成物中の第二錫キレート化
性基の約８０％モル量を占める。

【００２２】第四の観点において、本発明はヒトにおけ
る一次又は骨腫瘍性障害の放射線治療処置のための方法
を提供し、この方法は、本発明の医薬組成物をヒトに投
与する工程を含んで成る。好適な態様において、放射線
治療処置プロトコールにおいてヒトに投与する医薬組成
物は、総量の錫に対して約２０倍過剰量のＤＴＰＡを含
んで成り、且つ毒性調節剤、即ち二価のカルシウムイオ
ンを、該組成物におけるＤＴＰＡの約８０％モル量であ
るような量で更に含んで成る、約２〜約１２mCi ／mgの
比活性を有するＳｎ⁴⁺−１１７ｍ ＤＴＰＡキレートを
含んで成り、７０kgの体重当り約２０〜約５０mCi の用
量において投与する。

【００２３】本発明の更なる別の観点においては、一次
又は転移骨腫瘍性障害に関係する骨格骨痛を軽減するた
めの方法を提供し、ここで本発明の医薬組成物を構成す
る、腫瘍性部位に局在した鎮痛剤の量はガンマーシンチ
グラフィーによりモニターする。また、ヒトにおける一
次又は転移骨腫瘍性障害の放射線治療処置のための方法
も提供し、ここで本発明の医薬組成物を構成する、腫瘍
性部位に局在した鎮痛剤の量はガンマーシンチグラフィ
ーによりモニターする。

【００２４】本発明の更なる観点において、ガンマーシ
ンチグラフィーによってヒトにおける骨格骨における一
次又は転移腫瘍性障害の放射線治療処置の臨床効果をモ
ニターするための方法を提供し、ここで、腫瘍性部位に
局在した薬剤の量の削減が効果的な放射線治療を示唆す
る。

【００２５】更に、ヒトにおける骨格骨における腫瘍性
部位に局在した治療的に有効な量の本発明の医薬組成物
の維持のための方法であって、ガンマーシンチグラフィ
ーによってこの腫瘍性部位に局在した前記放射性薬剤の
量のモニターし、そしてこの腫瘍性部位においてこの放
射線薬剤の治療的に有効な量を維持するのに十分な量の
この放射線薬剤を投与することによる方法を提供する。

【００２６】本発明は更に、本発明の放射性医薬組成物
を用意するためのキットも提供する。Ｓｎ⁴⁺−１１７ｍ
と錫キレート化剤との錯体を形成するためのキットは所
定量の錫キレート化剤を含む密閉バイヤルを含んで成
る。

【００２７】本発明はＳｎ−１１７ｍの第二錫キレート
を含んで成る医薬組成物を提供する。本発明は、本発明
の医薬組成物の投与によって骨痛を取る、緩和する、又
は軽減するための方法を提供する。本発明はまた、骨転
移を含む骨癌の処置のための方法であって、本発明の医
薬組成物の投与による方法を提供し、かかる処置は疾患
の低下、退化又は治癒をもたらしめる。本発明はまた、
骨における癌に由来する痛みを処置しながら、同時に骨
組織の中の本発明の組成物の分布のイメージングを通じ
て患者の状態をモニターすることを可能とする方法を提
供する。

【００２８】本明細書で用いる「錫キレート化剤」及び
「錫キレート化性剤」は、第一錫及び／又は第二錫の錫
金属イオンを効果的にキレート化でき、且つ生理学的な
条件のもとで錫と安定なキレートを形成することのでき
る様々な化学成分のいづれか又はその混合物を包括する
ことを意図している。

【００２９】本明細書で用いる「毒性調節剤」は、本発
明の医薬組成物の一部としてのキレート化されていない
錫キレート化性剤の投与の作用、主に低カルシウム血症
作用の阻害又は妨害できる様々な剤を包括することを意
図している。この語は、かかるキレート化性剤と、イン
ビボで存在しており、且つ本発明の医薬組成物を投与す
るヒトの生理学的健全性及び代謝的完全性にとって必須
で有利を任意の一価又は二価金属カチオンとの錯体の形
成を防ぐことのできる任意の剤を包括もする。

【００３０】Ｓｎ−１１７ｍ及びその他の放射性核種の
物理的性質を表１に示す。示しているその他の核種と異
なり、Ｓｎ−１１７ｍはβ粒子発射体ではない。その代
わり、Ｓｎ−１１７ｍは特定のエネルギー（１２７−１
２９及び１５２Ｋｅｖ）の豊富（１１４％）な変換電子
の放射を伴う異性遷移によって衰退する。Ｓｎ−１１７
ｍのこのような変換電子は、腫瘍を抱える骨にとって十
分でありながら、ほとんどの骨髄に対してかなりわずか
な照射量を授ける範囲を有する。この表に示すその他の
核種はＳｎ−１１７ｍの変換電子の限界域より有意に長
い平均域を有する。例えば、Ｐ−３２とＳｎ−１１７ｍ
の匹敵の放射線量に由来する骨髄損傷をマウス脾臓コロ
ニー形成単位技術を利用して評価したとき、その測定値
は、Ｐ−３２が、治療レベルでのＳｎ−１１７ｍより、
骨髄に対して約２８倍毒性であることを示した（Ｍａｕ
ｓｎｅｒら、１９８９，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．３０；
１７５４）。従って、有効な量のＳｎ−１１７ｍキレー
ト錯体の毒性はその他の核種の使用において見い出せる
ものよりもかなり低い。

【００３１】

【表１】

【００３２】１５８．６ＫｅＶの主要光子がまた、Ｓｎ
−１１７ｍの壊変の８６．４％で存在することがまた、
上記表に示されている。放される光子（ガンマ、γ）
は、外部のγイメージングによるＳｎ−１１７ｍの生物
分布の効果的モニターリングを可能にする（ＳＰＥＣＴ
の平面）。他の核種は、光子放出を欠いており、又は従
来のγイメージング法のために所望されるよりも少い光
子を豊富に放す。

【００３３】従って、骨の苦痛の緩和及び付随する身体
イメージングが行なわれ得ることもまた、本発明の特徴
である。さらに、腫瘍及び特に転移が、疾病の後退、緩
解又は治癒をもたらす一定の放射性同位体調製物により
都合良く処理され、そしてモニターされ得る。

【００３４】たとえば、図１は、骨に広がった前立腺癌
を有する患者におけるγカメラ像を示す。左側のパネル
は、テクネチウム−９９ｍ−ＭＤＰ、すなわち従来の骨
スキャンニング剤の像の前方（右側）及び後方（左側）
を示す。右側のパネルは、１０mCi のＳｎ−１１７ｍ
（Ｓｎ⁴⁺）ＤＴＰＡの注入に続いて４日後に得られた同
じ患者における前方（左側）及び後方（右側）の像を示
す。二種の核種の分布に類似性があることが注目され
る。また、Ｓｎ−１１７ｍ化合物の投与量は、本発明の
方法に従って苦痛を緩和することが見出された範囲の投
与量内であることが注目される。

【００３５】図２は、骨転移を有する癌患者における５
mCi のＳｎ−１１７ｍ ＤＴＰＡの注入に続いて４日後
に得られた像を示す。左側のパネルは、骨におけるＳｎ
−１１７ｍ分布の全身像の前方（左側）及び後方（右
側）を示す。右側のパネルは、同じ患者における骨格の
一部のＳＰＥＣＴ（Ｓｉｎｇｌｅ Ｐｈｏｔｏｎ Ｅｍ
ｉｓｓｉｏｎ Ｃｏｍｐｕｔｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈ
ｙ）からの三次元再投影像を示す。むらのある明るいス
ポットは、骨への癌の広がりを示す。

【００３６】Ｓｎ−１１７ｍは非弾性的中性子散乱反応
により下記例１に記載されるようにして調製される。標
的は、約１〜約１０週間、好ましくは約２〜約５週間、
及び最とも好ましくは約３週間、核反応器からの中性子
により照射され、ここで前記照射は２〜８mCi ／mgの比
活性を有するＳｎ−１１７ｍを生成する。２週までの半
減期（上記表１に示されるような）により、放射線治療
目的のためのＳｎ−１１７ｍの十分な量の生成は経済的
に実施可能である。

【００３７】本発明の医薬組成物を含んで成るＳｎ−１
１７ｍキレートは、金属Ｓｎ−１１７ｍから調製され
る。金属がまず、最少量の濃塩酸に溶解され、そして次
に水により希釈され、１〜４ＮのＨＣｌにおける第１錫
溶液が生成される。８〜４０モル倍過剰のキレート化剤
が添加され、そしてpHが水酸化ナトリウムを用いてpH４
〜pH７の間に調節される。錯体形成が達成された後、錫
金属が過酸化水素により４＋酸化状態（第二錫形）に酸
化される。

【００３８】このようにして調製されたＳｎ⁴⁺−１１７
ｍは、本発明の医薬組成物を調製するために使用され
る。医薬組成物は、医薬的に許容できる塩、たとえば塩
化ナトリウム、緩衝液、たとえばトリスのナトリウム又
はカリウム塩、シトレート及びアセテート、及び医薬的
に許容できる賦形剤及び保存剤、並びに同様のものを含
む水溶液として配合される。

【００３９】本発明の方法において、本発明の医薬組成
物は、処理される病理学に適切なルート、好ましくは、
所望により医薬的に許容できる希釈剤、たとえば生理学
的食塩水により希釈された、約０．１〜１００mlの溶液
での静脈内注射又は浸入により投与される。

【００４０】本発明により供給される医薬組成物は、約
０．１mCi ／mg〜約８０Ci／mgの比活性を有する第二錫
−１１７ｍから成り、約６mCi 〜約５０mCi ／７０kg体
重で投与され、これは約４mCi 〜約１３０mCi の投与量
に相当する。組成物は、錫を十分にキレート化するため
に、約１０〜約４５モル過剰のキレート化剤、及び最と
も好ましくはＤＴＰＡを含む。任意に及び好都合には、
毒性調節剤、最とも好ましくはＣａＣｌ₂ ・２Ｈ₂ Ｏが
ＤＴＰＡのモル量の約８０％の量で医薬組成物に含ま
れ、これは対象への投与に基づいて血液からカルシウム
のキレート化を制限し、そしてそれによって血清石灰減
少症を回避する。本発明の医薬組成物の最終組成物の好
ましい態様（２mCi ／mgのＳｎ⁴⁺−１１７ｍの比活性を
有する）は、次の通りである：体重７０kgの患者に基づ
いて、６〜５０mCi のＳｎ⁴⁺−１１７ｍ；５〜２５mgの
Ｓｎ⁴⁺−１１７ｍ；３３５〜１７００mgのＤＴＰＡ及び
１００〜５００mgのＣａＣｌ₂ ・２Ｈ₂ Ｏ。より高い比
活性の調製物のためには、それらの成分が比例的に調節
される。

【００４１】Ｓｎ−１１７ｍは、骨格の骨の苦痛を緩和
し、そして一次及び転移性骨腫瘍性疾患を処理するため
に好都合である。なぜならば、低い骨髄毒性を伴って、
骨格に特異的に局在することが本発明により見出された
からである。生物分布研究の結果は下記表２に示され
る。

【００４２】ヒト癌患者に対する研究において、Ｓｎ⁴⁺
−１１７ｍ−ＤＴＰＡは骨格に特異的に局在することが
見出された。骨格の摂取は投与された量の平均６４±１
３％であり、２８０±６５時間の骨における滞留時間を
有する。対照的に、身体の他の部分における滞留時間は
１８±１０時間であった。

【００４３】骨病巣、たとえば転移性前立腺、乳又は肺
癌は放射性ラベルを選択的に蓄積し；骨病巣と正常な骨
との間の活性比は典型的には約５：１であることは、ひ
じょうに重要な発見である。

【００４４】

【表２】塩化物としてのＳｒ；ＨＥＤＰとしてのＲｅ；
ＥＤＴＭＰとしてのＳｍ；オルトホスフェートとしての
Ｐ；ＢＤＰ３としてのＩ；（４＋）ＤＴＰＡとしてのＳ
ｎ；ＭＤＰとしてのＴｃ．

【００４５】本発明の医薬組成物により処理された動物
に見出される骨髄毒性の相対的欠乏は特に重要である。
たとえば、図３及び４は、標準のコロニー形成単位アッ
セイによりアッセイされる場合、³²Ｐ骨髄を用いての従
来の処理に比較して、Ｓｎ−１１７ｍ ＤＴＰＡによる
処理の効果を示す。定量研究において、骨素面線量は、
２０５±５０ラド／mCi であることが評価され、そして
骨髄線量は約１１ラド／mCi であった。それらの結果
は、Ｓｎ⁴⁺−１１７ｍ ＤＴＰＡが骨、より特定には骨
病変部、たとえば転移性腫瘍に効果的且つ特異的に局在
し、そして本発明の医薬組成物の本明細書に開示される
臨床的使用を示す。

【００４６】本発明の結果として、ヒト骨格における癌
に関連する耐えがたい苦痛が、その苦痛の源を選択的に
攻撃する剤による処理により劇的に減じられた。従っ
て、全体的な鎮静効果よりも患者の生命の性質に対して
実質的に弱くない効果的な苦痛調節手段が得られる。さ
らに結果として、付与される薬物の使用が有意に減じら
れる。

【００４７】本発明は有意な又は最少の毒性も誘導しな
いで、ヒト骨格における癌の処置においてひじょうに効
果的であるＳｎ−１１７ｍ錯体を用いての処理方法及び
特定の組成物を提供することが、驚くべきことには且つ
予想外に見出された。それらの利点は、本発明の医薬組
成物を発見することによって実現され、そして本明細書
に見出される結果は本発明のパラメーター外の処理及び
／又は組成物により観察されたことがない。

【００４８】投与される線量の局在化がγシンチグラフ
ィーによりモニターされ得ることは本発明の利点であ
る。Ｓｎ⁴⁺−１１７ｍのこの物理的な特徴は、苦痛緩和
及び癌放射線治療への統合的な臨床学的アプローチを可
能にする。なぜならば、それは腫瘍性病変の部位への特
定線量の投与を可能にし、放射性医薬の局在化のモニタ
ーを可能にし、腫瘍部位での臨床学的有効量の維持を可
能にし、そして非骨格組織において毒性レベル以下のレ
ベルで放射性同位体を維持することによって骨髄及び正
常な組織の毒性の回避を可能にするからである。

【００４９】それらの化合物を製造するための及びラベ
リングするための方法は、次の例に十分に例示されてお
り、ここで例１は、Ｓｎ−１１７ｍの調製を記載し；例
２はＳｎ−１１７ｍ−キレート錯体の調製を記載し；例
３はＳｎ−１１７ｍ−含有医薬組成物の調製を記載し；
例４はＳｎ−１１７ｍキレートの放射性化学及び放射性
医薬純度のアッセイを記載し；例５はヒト癌患者におけ
る骨格の苦痛の緩和を示す。それらの例は上記方法及び
好都合な結果の観点を示す。それらの例は例示的であっ
て、本発明を限定するものではない。

【００５０】

【実施例】例 １ Ｓｎ−１１７ｍの調製 Ｓｎ−１１７ｍを非弾性中生子散乱反応を用いて生成し
た：¹¹⁷ Ｓｎ（ｎ，ｎ′，ｒ）→ ^117mＳｎ。 酸化物としての富化されたＳｎ−１１７ｍ（８４％）
を、Ｏａｋ ＲｉｄｇｅＮａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙ，Ｏａｋ Ｒｉｄｇｅ，ＴＮから得た。その
酸化物を、水素流において６００℃で２〜５時間の還元
により金属に転換した。その金属を石英アンプル中に密
封し、照射のための標的（４〜１００mg）を調製した。
照射は、Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｙでＨｉｇｈ Ｆｌｕｘ Ｂｅａｍ
Ｒｅａｃｔｏｒにおいて又はＯａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ でＨｉｇｈ Ｆ
ｌｕｘ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｒｅａｃｔｏｒにおいて４週
間までの間、行なわれた。

【００５１】例 ２ Ｓｎ−１１７ｍキレート錯体の調製 例１で調製された、Ｓｎ−１１７ｍを含むアンプルを窒
素グローブボックス中で開き、そしてその内容物を０．
２mlの濃塩酸に加熱しながら溶解した。次に、溶解され
た錫（Ｓｎ²⁺）を、３Ｎの水酸化ナトリウムによりpH６
に前もって調節されている２０倍のモル過剰のＤＴＰＡ
の酸性塩に添加した。錫の添加の後、前記pHを、３Ｎ及
び、１Ｎの水酸化ナトリウムを用いて６に再調節した。
その溶液を無菌下で濾過し、殺菌した多注入ボトルに入
れ、これに蓋をし、そしてグローブボックスから取り出
した。ボトルを再び計量し、体積を計った。その溶液
を、煮沸水の浴に含浸することによって加熱し、錯化を
完結した。冷却の後、２倍過剰量の３０％過酸化水素を
添加し、Ｓｎ²⁺をＳｎ⁴⁺に酸化し、そしてサンプルを再
び５分間、煮沸水の浴中で加熱し、そして次に冷却し、
そしてグローブボックスに移した。

【００５２】例 ３ Ｓｎ−１１７ｍ医薬組成物の調製 例２に記載されているようにして調製されたＳｎ−１１
７ｍ ＤＰＴＡのサンプルに、塩化カルシウム二水和物
の等モル量（ＤＴＰＡに対して）の８０％を添加した。
その溶液のpHをpH６からpH４に下げ、そして再調節はし
なかった。その溶液を殺菌した多−注入ボトル中に０．
２μｍのフィルターを通して濾過し、そしてその体積を
殺菌した等張塩溶液１０mlに調節した。

【００５３】例 ４ 医薬許容性のアッセイ 例３で調製されたサンプルを、ゲルマニウムγ分光計に
より放射能及び放射性純度についてアッセイした。発熱
性を、カブトガニ（ゲル化）アメーバー株細胞溶解物発
熱物質キット（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ Ｂｉｏｐｒｏｄｕ
ｃｔｓ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を用いて調
べた。最終生成物のアリコートをクロマトグラフィー紙
のストリップ上にスポットし、そして１mg／mlのＤＴＰ
Ａ、pH５．６の溶液により進行せしめた。Ｓｎ−１１７
ｍ（Ｓｎ⁴⁺）ＤＴＰＡは溶媒フロントにそって移動し、
そしていづれかの加水分解された及び／又は錯化されな
かった錫は元の点のままであった。正常なマウスにおけ
る組織分布を個々の試験について決定し、そして品質管
−追加の測定としてこれまでに公開されたデータと比較
した。存在するなら、加水分解された錫は、マウスにお
ける肝臓及び脾臓中への高い％の摂取をもたらす。

【００５４】例 ５ ヒト癌患者における骨格の骨の苦痛の緩和 １４人の患者が調節された臨床研究に包含され、そのう
ち９人は男性で５人が女性であった。患者に、kg体重当
たり３３〜１５６μCiを提供するのに十分な、Ｓｎ−１
１７ｍキレート錯体含有組成物（例３に記載される）を
投与した。この方法は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ：
Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ及びＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔ
ｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔ
ｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）により許可された。すべての対
象は、情報公開の承諾を与えた。

【００５５】治療の開始の前、Ｔ_c −９９ｍ ＭＤＰ骨
イメージング研究を得た。完全な血液計数、たとえば示
差及び血小板計数、電解質及び血液化学を得た。放射性
療法又は化学療法は前の月まで患者に導入されていなか
った。ホルモン療法は、患者がホルモン療法されている
場合、彼らの臨床学的状態において改良がなければ、３
ヵ月以上の間続けられた。

【００５６】Ｓｎ−１１７ｍ（Ｓｎ⁴⁺）ＤＴＰＡを、５
〜１０分間にわたって内部浸入により投与した。患者
は、尿検体が得られる時点で、２時間観察された。完全
な尿収集物を４日間にわたって得、そして血液検体を４
日目に得た。これは、骨摂取の評価を可能にした。Ｓｎ
−１１７ｍ分布をモニターするための２つのイメージン
グ研究を、最初の週で得、そして反復化学を１週で得
た。完全な血液計数を少なくとも２ヵ月間、毎週後、そ
してその後、時々得た。反復Ｔｃ−９９ｍ ＭＤＰ骨イ
メージング研究を、２ヵ月で行なった。

【００５７】患者は、２週間、毎日、苦痛レベル及び部
位の記録を取り、そして次に次の６週間、１週当たり２
度記録を取った。それらのデータを記録するための並び
に医薬の記録を維持するための形が提供された。この研
究の結果は下記表に示される。その表に提供されるデー
タは、本発明のＳｎ−１１７ｍ（Ｓｎ⁴⁺）ＤＴＰＡを含
む組成物の１回の投与に起因する苦痛の投与量依存性軽
減又は緩和を示す。

【００５８】表に示されるように、何人かの患者は死亡
し、又はこの処理の回避を必要とされた。苦痛の軽減に
関するデータはそれらの患者からは得られなかった（患
者に１〜３及び５）。低投与量のＳｎ−１１７ｍキレー
ト組成物を有する他の患者は、その処理に対して種々の
応答を示し、１人の患者は軽減は存在しなかったことを
示した。臨床期間において、比較的低い投与量での患者
の応答が見込まれたが、しかし実施できるほど十分に予
測できなかった。

【００５９】応答の予測能力は、より高い投与量範囲を
用いることによってひじょうに改良される。たとえば、
約９mCi ／７０kg（約１２９μCi／kg又は７．４mCi よ
りも多い投与量）以上を受けた７人の患者のうち、すべ
ては苦痛の軽減を経験し；５人は卓越した軽減を経験
し、そして２人は部分的軽減を経験した。従って、体重
７０kg当たり少なくとも約９mCi 〜約２５mCi の投与量
は、効果的であるのみならず、また癌患者における予測
できる苦痛の緩和を提供する。従って、Ｓｎ−１１７ｍ
キレートを含む組成物を用いての骨の苦痛の処置は、体
重７０kg当たり約９mCi 〜約２５mCi で行なわれること
が好ましい。

【００６０】

【表３】

【００６１】さらに、この研究における患者は造血毒性
の証拠を示さなかった。１人の患者、すなわち患者１１
から得られた典型的なデータの組は、Ｓｎ−１１７ｍキ
レート（１０．４mCi)の一回の投与に続いて３ヵ月間に
わたって白血球細胞（ＷＢＣ）の計数又は血小板の計数
の低下を示さない。結果として、一定の苦痛の低下のた
めに効果的であることが見出されている範囲内のＳｎ−
１１７ｍキレートの投与量はまた、患者に対して非毒性
であることが予測され得る。

【００６２】従って、患者が付随する骨髄毒性を引き起
こさないで骨の苦痛の緩和のために処理されることは本
発明のもう１つの利点であり、ここで前記毒性は血流に
おける白血球細胞（白血球）、血小板及びヘモグロビン
レベルを下げる、生命の脅威をもたらすものである。他
の骨緩和剤、たとえばＳｒ−８９は、骨の苦痛の緩和に
おいて有効な量で骨髄抑制を引き起こすことが知られて
おり、それによってそれらの治療効能を著しく減じる。

【００６３】これまでの化学療法又は放射線療法により
処理されている患者は、さらなる可能な悲劇的な劣化イ
オン骨髄機能の危険性を伴わないでＳｎ−１１７ｍによ
る骨の苦痛の緩和のために処理され得。また、骨の苦痛
の緩和のためにＳｎ−１１７ｍを受けた患者は、彼らの
骨髄統合性はＳｎ−１１７ｍにより処理されないので、
追加の化学療法又は放射線療法を受けるために十分であ
る。それらの利点は、他の既知の骨苦痛緩和剤にはない
ものである。前記の開示は本発明の特定の態様を示すも
のであり、そして本発明の範囲内で変更又は修飾が行な
われ得ることは理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】軽減及び処置用量レベルでの本発明の放射性イ
メージング能力の効果を示す、図面に代わるＸ線写真。

【図２】緩和剤及び処置剤としても利用できうるレベル
での本発明のイメージング能力を示す、図面に代わるＸ
線写真であって、（Ａ）は骨におけるＳｎ−１１７ｍ分
布の全身像の前及び後方部であり；（Ｂ）は同じ患者の
骨の一部のＳＰＥＣＴからの三次元像である。

【図３】前立腺癌を有する患者における白血球及び血小
板に及ぼす本発明の方法及び組成物の効果を示すグラ
フ。

【図４】コロニー形成単位活性、対、投与したＳｎ⁴⁺−
１１７ｍ ＤＴＰＡ及び³²Ｐの用量のグラフ。

フロントページの続き (72)発明者 サレッシュ シー．スリバスタバ アメリカ合衆国，ニューヨーク 11733, セトーケット，ペンロープ ドライブ ８ (72)発明者 ジョージ イー．メインケン アメリカ合衆国，ニューヨーク 11953, ミドル アイランド，チェダー ブラン チ ストリート 36 (72)発明者 レオナルド エフ．モーズナー アメリカ合衆国，ニューヨーク 11790, ストニー ブルック，セビル レーン 16 (72)発明者 ハロルド エル．アトキンス アメリカ合衆国，ニューヨーク 11733, セトーケット，セダー レーン 30 (56)参考文献 米国特許4533541（ＵＳ，Ａ) Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ, （1992）43［９］，ｐ1117〜1122 Ｓｅｎｉｎａｓｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌ ｏｇｙ（1993）20［３］，Ｓｕｐｐｌ２ （Ｊｕｎｅ）ｐ22〜26 Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ．（1993）186 ［１］ｐ279−283

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 造血毒性を伴わないでヒトにおける癌関
   連骨格痛を緩和するための医薬組成物であって、Ｓｎ−
   １１７ｍ（Ｓｎ⁴⁺）キレート錯体及び医薬的に許容でき
   るキャリヤーを含んで成り、０．１mCi ／mg〜８０Ci／
   mgＳｎ−１１７ｍの比活性を有し、そして体重７０kg当
   たり１２mCi 〜５０mCi の投与量で投与される医薬組成
   物。
2. 【請求項２】 前記Ｓｎ−１１７ｍ（Ｓｎ⁴⁺）キレート
   錯体が、メチレンジホスホネート、ピロホスフェート、
   エチレンジヒドロキシニナトリウムホスホネート、ジエ
   チレントリアミン五酢酸及びそれらの混合物から成る群
   から選択されたキレート化剤から構成される請求項１記
   載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 前記Ｓｎ−１１７ｍ錯体がＳｎ−１１７
   ｍ（Ｓｎ⁴⁺）−ＤＴＰＡを含んで成る請求項１又は２記
   載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 体重７０kg当たり１２mCi 〜３０mCi の
   Ｓｎ−１１７ｍの投与量で投与される請求項１〜３のい
   ずれか１項記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 体重７０kg当たり１２〜２５mCi のＳｎ
   −１１７ｍの投与量で投与される請求項１〜３のいずれ
   か１項記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 ２〜２０mCi ／mgＳｎ−１１７ｍの比活
   性を有する請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成
   物。
7. 【請求項７】 ２〜１７mCi ／mgＳｎ−１１７ｍの比活
   性を有する請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成
   物。
8. 【請求項８】 ２〜１２mCi ／mgＳｎ−１１７ｍの比活
   性を有する請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成
   物。
9. 【請求項９】 合計の錫に対して１０倍〜４５倍のモル
   過剰のＤＴＰＡを含んで成る請求項１〜８のいずれか１
   項記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 合計の錫に対して１５〜３０倍のモル
    過剰のＤＴＰＡを含んで成る請求項１〜８のいずれか１
    項記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】 合計の錫に対して２０倍のモル過剰の
    ＤＴＰＡを含んで成る請求項１〜８のいずれか１項記載
    の医薬組成物。