ES2314977T3 - Agentes radioterapeuticos que contienen estaño-117m. - Google Patents
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Abstract
INVENCION QUE PROPORCIONA COMPUESTOS FARMACEUTICOS QUE INCLUYEN COMPLEJOS DE QUELACION ESTANICA (SN-117M) ESTAÑO-117M Y METODOS DE USO DE TALES COMPUESTOS FARMACEUTICOS EN UNA GAMA DE DOSIS DEFINIDA PARA ALIVIAR EL DOLOR OSEO Y PARA TRATAR LOS TRASTORNOS DERIVADOS DE LAS METASTASIS OSEAS.
Description
Agentes radioterapeúticos que contiene
estaño-117m.
Esta invención está relacionada con
composiciones farmacéuticas que comprenden complejos estánicos de
estaño-117m (Sn-117m) con ciertos
agentes quelantes, y con la utilización de dichas composiciones
farmacéuticas en la preparación de un fármaco que se administra en
un rango de dosis definido para aliviar el dolor óseo y para el
tratamiento de la enfermedad metastática ósea. Las composiciones
según la invención comprenden una dosis desde aproximadamente 10
mCi hasta aproximadamente 50 mCi de Sn-117m por cada
70 kg de peso corporal.
El cáncer óseo primario y la metástasis ósea
derivada de tumores originados en algún otro órgano (como, por
ejemplo, carcinomas de pulmón, de próstata y de mama, entre otros)
pueden producir un dolor considerable. Aproximadamente el
60-80% de los pacientes con cáncer de próstata o de
mama, y hasta aproximadamente el 50% de los pacientes con cáncer de
pulmón, desarrollan metástasis ósea en el curso de su enfermedad.
Estos tres tipos de cáncer comprenden aproximadamente el 80% de los
400.000 pacientes que desarrollan una metástasis ósea cada año. Más
de la mitad de estos pacientes experimentan dolor óseo agudo crónico
como resultado de su enfermedad
metastática.
metastática.
El alivio de dicho dolor óseo es extremadamente
deseable, por razones humanitarias y como complemento a una gestión
clínica efectiva apropiada de la enfermedad neoplásica. Los métodos
convencionales de alivio de dicho dolor óseo agudo incluyen el
tratamiento con analgésicos narcóticos y otros calmantes. Dichos
métodos no resultan satisfactorios debido a que no tratan
clínicamente el origen del dolor y a los efectos de esas potentes
drogas sobre la personalidad, el estado mental y el nivel de
consciencia del paciente.
Se han utilizado algunos agentes
radiofarmacéuticos para la paliación del dolor óseo derivado de
lesiones metastáticas. Entre ellos están el
fósforo-32 (Joshi y otros, 1965, J. Amer. Med.
Assoc. 193: 621-623), el cloruro de
estroncio-89 (Robinson y otros, 1987, Nucl. Med.
Biol. 14: 219-222), el
samario-153 EDTMP (Logan y otros, 1987, J. Nucl.
Med. Biol. 28: 505-509), el
renio-186 HEDP (Maxon y otros, 1990,
Radiology 176: 155-159) y el
difosfonato de hidroxibencilideno (HBDP) marcado con
yodo-131 (Eisenhut y otros, 1986, J. Nucl.
Med. 27: 1255-1261). Uno de estos, el
cloruro de estroncio-89, fue aprobado por la FDA y
se autorizó su distribución comercial en junio de
1993.
1993.
Generalmente, el uso de composiciones
radioterapéuticas administradas internamente puede comportar una
toxicidad importante debido a la destrucción de tejidos no
cancerosos, en particular la médula ósea. El tratamiento con los
agentes radiofarmacéuticos conocidos ha sido restringido debido a
los efectos secundarios adversos resultantes de la irradiación
incontrolada. Una limitación particular en el tratamiento de las
metástasis óseas ha consistido en que la cantidad de radiación
absorbida por la médula roja debe ser suficientemente reducida para
evitar la mielosupresión o comprometer las células madre del sistema
hematopoyético, i.e., los glóbulos rojos y blancos. El daño
producido por la radiación a la médula ósea es, típicamente, el
resultado de una proporción menor de la deseable de radiación
absorbida por el tumor del hueso respecto a la absorbida por la
médula ósea, lo que da lugar a toxicidad para la médula ósea en
dosis terapéuticas. Esto representa una limitación importante para
la utilización de radiofármacos que contengan ^{32}P en el
tratamiento de metástasis en hueso.
En consecuencia, sería ventajoso poder utilizar
una composición radiofarmacéutica y un tratamiento que den lugar a
una toxicidad mínima, pero que proporcionen unos resultados
reproducibles altamente efectivos.
Un radioisótopo particularmente útil para
localizarse en el hueso es el estaño-117m. Este
radioisótopo de estaño se puede preparar de forma sencilla y
económica, bien en un ciclotrón o en un reactor nuclear, y se
encuentra fácilmente disponible. Tiene una vida media de 14 días y
emite electrones de conversión con energías (y, por lo tanto,
capacidad de destrucción de células de la médula ósea)
significativamente menores que las de otros radioisótopos
utilizados en la radioterapia ósea convencional. Por otra parte, el
rango promedio (en agua) de tal electrón de conversión es desde 2
hasta 10 veces menor que el rango de emisiones de partículas
\beta del ^{32}P, ^{186}Re, ^{153}Sm, ^{131}I o ^{89}Sr.
Finalmente, el Sn-117m también emite radiación
gamma, que es detectable mediante cámaras de gammagrafía
convencionales.
La preparación de quelatos estánicos (Sn^{4+})
marcados con estaño-117m que se localizan en el
hueso, y su utilización como radiofármacos para diagnóstico se
describen en la patente de los Estados Unidos nº 4.533.541
(publicada el 6 de Agosto de 1985 para Srivastava y otros). Esta
referencia describe la preparación de complejos estánicos de
Sn-117m con difosfonato de metileno (MDP),
pirofosfato (PYP), fosfonato etilidenhidroxidisódico (EHDP) y ácido
dietilentriaminopentaacético (DTPA), así como la utilidad de dichas
composiciones como agentes de radiodiagnóstico para la obtención de
gammagrafías del hueso esquelético.
Srivastava y otros describen la localización
preferente de los complejos estánicos de Sn-117m en
el hueso frente a la sustancial carencia de absorción por parte de
la sangre, los músculos, los riñones o el hígado.
Oester y otros, 1985, Int. J. Nucl. Med.
Biol. 12: 175-184 describen estudios
autorradiográficos que muestran que los complejos estánicos de
Sn-117m se localizan en el hueso cortical pero no en
la médula ósea.*
En las técnicas médicas sigue existiendo la
necesidad de un tratamiento efectivo del dolor resultante de las
metástasis óseas. Aunque su utilización para la obtención de
gammagrafías ya era conocida en la técnica anterior, no existe
ninguna indicación de ninguna composición o tratamiento con
complejos estánicos de Sn-117 para aliviar el dolor
asociado al cáncer en los huesos esqueléticos humanos o para tratar
el cáncer en los huesos esqueléticos
humanos.
humanos.
* En Atkins y otros, 1993,
Radiology, 186(1): 279-283 se divulga la
biodistribución favorable de los complejos Sn-117m
DTPA en pacientes que sufren metástasis
ósea
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas para la gestión clínica efectiva y el alivio del
dolor óseo asociado a las metástasis óseas y otros tumores de hueso.
La invención proporciona quelatos estánicos de
estaño-117m útiles para el alivio de dolores óseos
agudos. Las composiciones farmacéuticas de la invención también son
útiles y efectivas para el tratamiento radioterapéutico de las
metástasis óseas y otros tumores de
hueso.
hueso.
En un primer aspecto, la invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un complejo quelato de
Sn-117m (Sn^{4+}) y un excipiente
farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento
útil para paliar el dolor óseo esquelético asociado al cáncer en un
ser humano. En un modo de realización preferido, el
Sn-117m es complejado con metilendifosfonato (MDP),
pirofosfato (PYP), fosfonato etilidinhidroxidisódico (EDHP), o, más
preferiblemente, ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA), o
mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la
invención comprenden Sn-117m con una actividad
específica del Sn-117m desde aproximadamente 0,1
mCi/mg hasta aproximadamente 80 Ci/mg. En algunos modos de
realización preferidos, la actividad específica del
Sn-117m en las composiciones farmacéuticas de la
invención es desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20
mCi/mg de Sn-117m, más preferiblemente desde
aproximadamente 2 hasta aproximadamente 17 mCi/mg de
Sn-117m, y, lo más preferiblemente, desde
aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 mCi/mg de
Sn-117m.
Sn-117m.
Cuando se utilizan las composiciones
farmacéuticas de la invención para aliviar o paliar el dolor
asociado a las metástasis óseas, las composiciones farmacéuticas de
la invención se administran en una dosis desde aproximadamente 10
hasta aproximadamente 50 mCi de Sn-117m, más
preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30
mCi de Sn-117m, lo más preferiblemente desde
aproximadamente 12 hasta aproximadamente 25 mCi de
Sn-117m, por cada 70 kg de peso corporal. Esto es
equivalente a un rango de dosificación desde aproximadamente 7 mCi
hasta aproximadamente 130 mCi, más preferiblemente desde
aproximadamente 7 mCi hasta aproximadamente 80 mCi, y, lo más
preferiblemente, desde aproximadamente 9 mCi hasta aproximadamente
65 mCi.
El modo de realización más preferido de las
composiciones farmacéuticas de la invención comprende
Sn^{4+}-117m quelado con DTPA. En algunas
formulaciones particulares de dichos modos de realización
preferidos, la composición farmacéutica comprende un exceso molar
de DTPA respecto al estaño total desde aproximadamente 10 hasta
aproximadamente 45 veces, un exceso molar de DTPA respecto al
estaño total desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 30
veces, o, más preferiblemente, un exceso molar de DTPA respecto al
estaño total de aproximadamente 20 veces.
Aún en otros modos de realización de este
aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas que
comprenden quelatos de Sn^{4+}-117m y un
excipiente farmacéuticamente aceptable también comprenden un agente
de control de la toxicidad que comprende un ión de calcio
divalente. La inclusión de dichos agentes de control de la
toxicidad en las composiciones farmacéuticas de la invención permite
reducir la toxicidad in vivo asociada a la administración
del complejo quelato de Sn-117m (Sn^{4+}). El
agente de control de la toxicidad más preferido es el cloruro de
calcio dihidrato (CaCl_{2}\cdot2H_{2}O). En otros modos de
realización preferidos adicionales, el agente de control de la
toxicidad comprende desde aproximadamente el 60% hasta
aproximadamente el 90% de la cantidad molar del grupo quelante
estánico. Más preferiblemente, el agente de control de la toxicidad
comprende desde aproximadamente el 70% hasta aproximadamente el 90%
de la cantidad molar del grupo quelante estánico. Lo más
preferiblemente, el agente de control de la toxicidad comprende
aproximadamente el 80% de la cantidad molar del grupo quelante
estánico en la composición.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar en un método
para paliar el dolor asociado a las metástasis óseas y a la
enfermedad neoplásica ósea primaria, que comprende una etapa de
administración a un ser humano de una composición farmacéutica de la
invención. En un modo de realización preferido, las composiciones
farmacéuticas administradas al ser humano para paliar el dolor óseo
comprenden un quelato de Sn^{4+}-117m DTPA que
tiene una actividad específica desde aproximadamente 2 hasta
aproximadamente 12 mCi/mg, comprendiendo un exceso molar de DTPA
respecto al estaño total de aproximadamente 20 veces y
comprendiendo, además, un agente de control de la toxicidad que es
un ión de calcio divalente, en una cantidad que representa
aproximadamente el 80% de la cantidad molar de DTPA en la
composición, administrados en una dosis desde aproximadamente 12
hasta aproximadamente 25 mCi por cada 70 kg de peso corporal,
correspondiendo a una dosis administrada desde aproximadamente 9
hasta aproximadamente 65 mCi.
En un tercer aspecto, la invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un complejo quelato de
Sn-117m (Sn^{4+}) y un excipiente
farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento
útil en el tratamiento radioterapéutico de lesiones neoplásicas
primarias y metastáticas del hueso esquelético en un ser humano. En
un modo de realización preferido, el Sn-117m es
complejado con metilendifosfonato (MDP), pirofosfato (PYP),
fosfonato etilendihidroxidisódico (EDHP), o, más preferiblemente,
ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA), o mezclas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden
Sn-117m con una actividad específica del
Sn-117m desde aproximadamente 0,1 mCi/mg hasta
aproximadamente 80 Ci/mg. En algunos modos de realización
preferidos, la actividad específica del Sn-117m en
las composiciones farmacéuticas de la invención es desde
aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20 mCi/mg de
Sn-117m, más preferiblemente desde aproximadamente
2 hasta aproximadamente 17 mCi/mg de Sn-117m, y, lo
más preferiblemente, desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente
12 mCi/mg de Sn-117m.
Cuando se utilizan las composiciones
farmacéuticas de la invención para tratar la enfermedad neoplásica
primaria o metastática del hueso esquelético en un ser humano, las
composiciones farmacéuticas de la invención se administran en una
dosis desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 mCi de
Sn-117m, más preferiblemente desde aproximadamente
10 hasta aproximadamente 30 mCi de Sn-117m, lo más
preferiblemente desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 20
mCi de Sn-117m, por cada 70 kg de peso corporal.
Esto es equivalente a un rango de dosificación desde aproximadamente
7 mCi hasta aproximadamente 130 mCi, más preferiblemente desde
aproximadamente 7 mCi hasta aproximadamente 80 mCi, y, lo más
preferiblemente, desde aproximadamente 9 hasta aproximadamente 65
mCi.
El modo de realización más preferido de las
composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de
la enfermedad neoplásica primaria o metastática en el hueso
esquelético en un ser humano comprende
Sn^{4+}-117m quelado con DTPA. En algunas
formulaciones particulares de dichos modos de realización
preferidos, la composición farmacéutica comprende un exceso molar
de DTPA respecto al estaño total desde aproximadamente 10 hasta 45
veces, más preferiblemente un exceso molar de DTPA respecto al
estaño total desde aproximadamente 15 hasta 30 veces, o, lo más
preferiblemente, un exceso molar de DTPA respecto al estaño total de
aproximadamente 20 veces.
Aún en otros modos de realización de este
aspecto de la invención, las composiciones farmacéuticas que
comprenden quelatos de Sn^{4+}-117m y un
excipiente farmacéuticamente aceptable también comprenden un agente
de control de la toxicidad. La inclusión de dichos agentes de
control de la toxicidad en las composiciones farmacéuticas de la
invención permite reducir la toxicidad in vivo asociada a la
administración del complejo quelato de Sn-117m
(Sn^{4+}). Los agentes de control de la toxicidad comprenden un
ión de calcio divalente. El agente de control de la toxicidad más
preferido es el cloruro de calcio dihidrato
(CaCl_{2}\cdotH_{2}O). En otros modos de realización
preferidos adicionales, el agente de control de la toxicidad
comprende desde aproximadamente el 60% hasta aproximadamente el 90%
de la cantidad molar del grupo quelante estánico. Más
preferiblemente, el agente de control de la toxicidad comprende
desde aproximadamente el 70% hasta aproximadamente el 90% de la
cantidad molar del grupo quelante estánico. Lo más preferiblemente,
el agente de control de la toxicidad comprende aproximadamente el
80% de la cantidad molar del grupo quelante estánico en la
composición.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas para ser utilizadas en un método para
el tratamiento radioterapéutico de la enfermedad neoplásica ósea
primaria o metastática en un ser humano, que comprende una etapa de
administración a un ser humano de una composición farmacéutica de la
invención. En un modo de realización preferido, las composiciones
farmacéuticas administradas al ser humano en protocolos de
tratamiento radioterapéutico comprenden un quelato de
Sn^{4+}-117m DTPA que tiene una actividad
específica desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 mCi/mg,
comprendiendo un exceso molar de DTPA respecto al estaño total de
aproximadamente 20 veces y comprendiendo, además, un agente de
control de la toxicidad que es un ión de calcio divalente en una
cantidad que representa aproximadamente el 80% de la cantidad molar
de DTPA en la composición, administrados en una dosis desde
aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50 mCi por cada 70 kg de
peso corporal.
Aún en otro aspecto de la invención se
proporcionan composiciones farmacéuticas para ser utilizadas en
algunos métodos para paliar el dolor óseo esquelético asociado a la
enfermedad neoplásica ósea primaria o metastática, en los que la
cantidad del agente analgésico contenido en las composiciones
farmacéuticas de la invención localizado en los centros neoplásicos
se monitoriza mediante gammagrafía.
La invención también proporciona kits para la
preparación de las composiciones radiofarmacéuticas de la invención.
Los kits para formar complejos entre el
Sn^{4+}-117m y los quelantes de estaño comprenden
un vial sellado que contiene una cantidad predeterminada del
quelante de estaño.
Algunos modos de realización preferidos
específicos resultarán evidentes a partir de la siguiente
descripción más detallada de ciertos modos de realización
preferidos y de las reivindicaciones.
La Figura 1 muestra la eficacia de las
capacidades de radioimagen de la presente invención a niveles de
dosificación paliativos y de tratamiento.
La Figura 2 también muestra la capacidad de
obtención de imágenes de la presente invención a niveles que se
pueden utilizar también como paliativo y como tratamiento.
La Figura 3 es un gráfico que representa el
efecto del método y la composición de la presente invención sobre
los glóbulos blancos y las plaquetas.
La Figura 4 es un gráfico de la actividad
unitaria de formación de colonias respecto a la dosis administrada
de Sn^{4+}-117m DTPA y ^{32}P.
Esta invención proporciona composiciones
farmacéuticas que comprenden quelatos estánicos de
Sn-117m para proporcionar mitigación, alivio o
paliación del dolor óseo mediante la administración de las
composiciones farmacéuticas de la invención. La invención también
proporciona composiciones farmacéuticas para ser utilizadas en
métodos para el tratamiento del cáncer de hueso, incluidas las
metástasis óseas, mediante la administración de una composición
farmacéutica de la invención, dando como resultado dicho tratamiento
la remisión, regresión o cura de la enfermedad. La invención
también proporciona composiciones farmacéuticas para ser utilizadas
en un método para el tratamiento combinado del dolor derivado del
cáncer de hueso, permitiendo al mismo tiempo monitorizar el estado
de los pacientes mediante la obtención de imágenes de la
distribución de la composición de la invención en el tejido óseo.
Las composiciones según la invención comprenden una dosificación
desde aproximadamente 10 mCi hasta aproximadamente 50 mCi de
Sn-117m por cada 70 kg de peso corporal.
Tal como se utilizan en la presente solicitud,
las expresiones "quelante de estaño" y "agente quelante de
estaño" pretenden englobar a cualquiera de una variedad de grupos
químicos, o mezclas de los mismos, capaces de quelar efectivamente
iones metálicos de estaño estañosos y/o estánicos y formar un
quelato estable con estaño en condiciones fisiológicas.
Tal como se utiliza en la presente solicitud, la
expresión "agente de control de la toxicidad" es un ión de
calcio divalente capaz de inhibir o retardar los efectos, ante todo
los efectos hipocalcémicos, de la administración de agentes
quelantes del estaño no quelado como parte de las composiciones
farmacéuticas de la invención. También es capaz de impedir la
formación de complejos entre dichos agentes quelantes y cualquier
catión metálico mono o divalente que se encuentre presente in
vivo y que sea necesario o beneficioso para el bienestar físico
o la integridad metabólica de un ser humano al que se le administren
las composiciones farmacéuticas de la invención.
Las características físicas del
Sn-117m y otros radionucleidos se muestran en la
Tabla I siguiente. En contraste con los otros nucleidos, el
Sn-117m no es un emisor de partículas beta
(\beta). En su lugar, el Sn-117m se desintegra
mediante una transición isomérica con emisión de abundantes
electrones de conversión (114%) de energía específica
(127-129 y 152 keV). Estos electrones de conversión
del Sn-117m poseen un rango suficiente para
irradiar el hueso que padece el tumor, al mismo tiempo que aportan
una dosis mucho más pequeña a la mayor parte de la médula ósea. Los
otros nucleidos que se muestran en la Tabla poseen un rango promedio
que es significativamente más extenso que el rango límite de los
electrones de conversión del Sn-117m. Por ejemplo,
cuando se evaluó el daño en la médula producido por dosis de
radiación comparables de P-32 y
Sn-117m utilizando la técnica de unidades
formadoras de colonia de bazo en ratones, la medición indicó que el
P-32 es aproximadamente 28 veces más tóxico para la
médula que el Sn-117m a niveles terapéuticos.
(Mausner y otros, 1989, J. Nucl. Med. 30: 1754). Así,
la toxicidad de cantidades efectivas de complejos quelatos de
Sn-117m es sustancialmente más baja que la que se
produce en la utilización de los otros nucleidos.
\newpage
También se ilustra en la Tabla que en el 86,4%
de las desintegraciones del Sn-117m también está
presente un fotón principal de 158,6 keV. El fotón emitido (gamma,
\gamma) permite la monitorización efectiva de la biodistribución
del Sn-117m mediante la obtención de imágenes gamma
externas (planares o SPECT). Los otros nucleidos, o bien no emiten
fotones o los emiten en cantidades inferiores a las deseables para
los métodos convencionales de obtención de imágenes gamma.
Así pues, también es una característica de la
invención que se pueden llevar a cabo la paliación del dolor óseo y
la obtención de imágenes corporales concomitantes. Además, es
posible tratar y monitorizar ventajosamente los tumores y
especialmente las metástasis mediante ciertas preparaciones de
radioisótopos para conseguir la regresión, la remisión o la cura de
la enfermedad.
Por ejemplo, la Figura 1 muestra imágenes
obtenidas con una cámara Gamma en un paciente con cáncer de próstata
que se ha extendido al hueso. El conjunto de la izquierda muestra
la parte anterior (derecha) y posterior (izquierda) de una imagen
obtenida con tecnecio-99m-MDP, que
es el agente convencional para la exploración del hueso. El
conjunto de la derecha muestra las imágenes anterior (izquierda) y
posterior (derecha) del mismo paciente obtenidas 4 días después de
haberle inyectado 10 mCi de Sn-117m (Sn^{4+})
DTPA. Obsérvese la similitud de la distribución de los dos
nucleidos. Nótese asimismo que la dosis del compuesto
Sn-117m se encuentra dentro del rango de
dosificación comprobado para la paliación del dolor de acuerdo con
los usos de la invención.
La Figura 2 muestra imágenes obtenidas 4 días
después de haber inyectado 5 mCi de Sn-117m DTPA a
un paciente que padecía un cáncer con metástasis ósea. La parte
izquierda muestra las imágenes anterior (izquierda) y posterior
(derecha) de cuerpo completo de la distribución del
Sn-117m en los huesos. La parte derecha representa
una imagen de reproyección tridimensional obtenida mediante SPECT
(Single Photon Emission Computed Tomography, o Tomografía de
Emisión de Fotón Único) de una parte del esqueleto del mismo
paciente. Las manchas irregulares brillantes denotan la extensión
del cáncer en el hueso.
El Sn-117m se prepara tal como
se describe en el Ejemplo 1 más abajo mediante una reacción de
dispersión inelástica de neutrones. Las dianas se irradian con
neutrones procedentes de un reactor nuclear durante desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 semanas, preferiblemente
desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5 semanas, y, lo más
preferiblemente, durante aproximadamente 3 semanas, obteniéndose
Sn-117m con una actividad específica de
2-8 mCi/mg. Con una vida media ligeramente inferior
a dos semanas (como se muestra en la Tabla I más arriba),
la producción de cantidades suficientes de Sn-117m con fines radioterapéuticos resulta económicamente abordable.
la producción de cantidades suficientes de Sn-117m con fines radioterapéuticos resulta económicamente abordable.
Los quelatos de Sn-117m
comprendidos en las composiciones farmacéuticas de la invención se
preparan a partir de Sn-117m metálico. El metal se
disuelve en primer lugar en una cantidad mínima de ácido clorhídrico
concentrado y a continuación se diluye con agua para producir una
solución de cloruro estañoso en HCl 1-4N. Se añade
un exceso de quelante, en un exceso molar entre 8 y 40 veces y se
ajusta el pH a un valor entre pH 4 y pH 7 utilizando hidróxido de
sodio. Tras lograse la formación del complejo, se oxida el estaño
metálico al estado de oxidación 4+ (a la forma estánica) con
peróxido de hidrógeno.
El quelato de Sn^{4+}-117m
obtenido de este modo se utiliza para preparar las composiciones
farmacéuticas de la invención. Las composiciones farmacéuticas se
formulan en una solución acuosa que contiene, opcionalmente, sales
farmacéuticamente aceptables como, por ejemplo, cloruro sódico,
tampones como, por ejemplo, sales de sodio o potasio de Tris,
citrato y acetato, y excipientes farmacéuticamente aceptables,
conservantes, etc.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se administran a través de una ruta adecuada a la patología que se
desea tratar, preferiblemente mediante inyección o infusión
intravenosa en un volumen desde aproximadamente 0,1 hasta 100 ml de
solución, diluidos si se desea con un diluyente farmacológicamente
aceptable como, por ejemplo, suero fisiológico.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas
por esta invención están compuestas por estaño-117m
estánico con una actividad específica desde aproximadamente 0,1
mCi/mg hasta aproximadamente 80 Ci/mg, administrado en una dosis
desde aproximadamente 10 mCi hasta aproximadamente 50 mCi por cada
70 kg de peso corporal, correspondiente a una dosificación desde
aproximadamente 7 mCi hasta aproximadamente 130 mCi. La composición
contiene un exceso molar de agente quelante, por ejemplo y lo más
preferiblemente DTPA, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente
45 veces, para quelar completamente el estaño. Opcional y
ventajosamente, la composición farmacéutica comprende un agente de
control de la toxicidad, lo más preferiblemente
CaCl_{2}\cdot2H_{2}O, en una cantidad de aproximadamente el
80% de la cantidad molar de DTPA, limitando la quelación del calcio
de la sangre al ser administrado a un sujeto, evitando por lo tanto
la hipocalcemia. Un modo de realización preferido de la composición
final de las composiciones farmacéuticas de la invención (que tiene
una actividad específica del Sn^{4+}-117m de 2
mCi/mg) es el siguiente: Sn^{4+}-117m
10-50 mCi; Sn^{4+}-117m
5-25 mg; DTPA 335-1700 mg;
CaCl_{2}\cdot2H_{2}O 100-500 mg, sobre la
base de un paciente que tenga un peso corporal de 70 kg. Para una
preparación con una actividad específica más alta, los ingredientes
se ajustan de forma proporcional.
El Sn-117m resulta ventajoso
para la paliación del dolor óseo esquelético y para el tratamiento
de la enfermedad neoplásica ósea primaria y metastática ya que los
presentes inventores han descubierto que se localiza específicamente
en el hueso esquelético con una baja toxicidad para la médula ósea.
En la Tabla II que aparece más abajo se muestran los resultados de
los estudios de biodistribución.
En estudios de pacientes humanos con cáncer, se
ha encontrado que el Sn^{4+}-117m DTPA se localiza
específicamente en el hueso esquelético. La captación por parte del
esqueleto fue en promedio un 64 \pm 13% de la dosis administrada,
con un tiempo de residencia en el hueso de 280 \pm 65 h. En
contraste, el tiempo de residencia en el resto del cuerpo fue de 18
\pm 10 h.
De aún mayor importancia fue el descubrimiento
de que las lesiones óseas, comprendidas la metástasis del cáncer de
próstata, mama o pulmón, acumulaban de forma preferente el
radiomarcador: típicamente el ratio de actividad entre la lesión
ósea y el hueso normal fue aproximadamente de 5:1.
Particularmente importante es la carencia
relativa de toxicidad para la médula ósea observada en animales
tratados con las composiciones farmacéuticas de la invención. Por
ejemplo, las Figuras 3 y 4 muestran los efectos del tratamiento con
Sn-117m DTPA en comparación con los tratamientos
convencionales que utilizan ^{32}P en médula ósea tal como se
obtuvieron con un ensayo estándar de unidades formadoras de
colonias. En estudios cuantitativos se estimó que la dosis en la
superficie del hueso era de 205 \pm 50 rad/mCi, en tanto que en
la médula ósea era de aproximadamente 11 rad/mCi. Estos resultados
demuestran que el Sn^{4+}-117m DTPA se localiza
eficiente y específicamente en el hueso, más particularmente en
lesiones del hueso como, por ejemplo, tumores metastáticos, e
indican los usos clínicos de las composiciones farmacéuticas de la
invención divulgados en la presente solicitud.
Como uno de los resultados de la invención, se
ha reducido drásticamente el dolor agudo asociado al cáncer en el
hueso esquelético humano mediante el tratamiento con un agente que
ataca selectivamente la causa del dolor. Consecuentemente, el
facultativo que aplica el tratamiento se encuentra provisto de un
instrumento efectivo para la gestión del dolor que es
sustancialmente menos debilitador para la calidad de vida del
paciente que la sedación total. Como consecuencia adicional, se
reduce significativamente la utilización de drogas adictivas.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Sorprendente e inesperadamente, también se ha
encontrado que la presente invención proporciona composiciones
específicas que utilizan complejos de Sn-117m
sumamente efectivas en el tratamiento del cáncer en hueso
esquelético humano al tiempo que aportan una toxicidad nula o
mínima. Estas ventajas se han materializado mediante el
descubrimiento de una única composición farmacéutica de esta
invención, y los resultados que se encuentran en la presente
solicitud no se han observado con tratamientos y/o composiciones
ajenos a los parámetros de la presente invención.
Una ventaja de la presente invención es que la
localización de la dosis administrada se puede monitorizar mediante
gammagrafía. Esta característica física del
Sn^{4+}-117m permite una aproximación clínica
integrada a la paliación del dolor y a la radioterapia del cáncer,
puesto que permite al facultativo administrar una dosis particular
al foco de la lesión neoplásica, monitorizar la localización del
radiofármaco, mantener una dosis clínicamente efectiva en el foco
neoplásico, y evitar la toxicidad para la médula ósea y para el
tejido normal manteniendo el nivel del radioisótopo por debajo de
los niveles tóxicos en tejidos no esqueléticos.
Los métodos para producir y marcar estos
compuestos se ilustran de forma más completa en los siguientes
Ejemplos, en donde el Ejemplo 1 describe la preparación del
Sn-117m; el Ejemplo 2 describe la preparación del
complejo quelato de Sn-117m; el Ejemplo 3 describe
la preparación de composiciones farmacéuticas que contienen
Sn-117m; el Ejemplo 4 describe la preparación de
ensayos de pureza radioquímica y radiofarmacéutica del quelato de
Sn-117m; el Ejemplo 5 demuestra la paliación del
dolor óseo esquelético en pacientes humanos con cáncer. Estos
Ejemplos ilustran ciertos aspectos del método descrito más arriba y
sus resultados beneficiosos. Estos ejemplos se muestran a modo de
ilustración y no a título de limitación.
El estaño-117m se obtuvo
utilizando la reacción de dispersión inelástica de neutrones:
^{117}
Sn(n,n', \gamma) \rightarrow ^{117m}
Sn
Se obtuvo Sn-117m enriquecido
(84%) en forma de óxido del Oak Ridge National Laboratory, Oak
Ridge, TN. El óxido se transformó en el metal mediante reducción a
600ºC en un flujo de hidrógeno durante 2-5 horas. El
metal se almacenó en una ampolla de cuarzo sellada para disponer un
objetivo (4-100 mg) para irradiación. La
irradiación se llevó a cabo en el High Flux Beam Reactor, del
Brookhaven National Laboratory, o en el High Flux Isotope Reactor,
del Oak Ridge National Laboratory, durante periodos de hasta 4
semanas.
Se abrió una ampolla que contenía
Sn-117m, preparado como se describe en el Ejemplo 1,
en una cámara de guantes con atmósfera de nitrógeno y el contenido
se disolvió en 0,2 ml de ácido clorhídrico concentrado, con calor.
A continuación se añadió el estaño disuelto (en forma de Sn^{2+})
a un exceso molar de 20 veces de la sal ácida de DTPA que había
sido previamente ajustada a un pH 6 con hidróxido de sodio 3N. Tras
la adición del estaño, el pH se volvió a ajustar a 6 utilizando
hidróxido de sodio 3N y 1N. La solución se introdujo mediante un
filtro estéril en un frasco estéril de
multi-inyección, que se cerró y extrajo de la cámara
de guantes. El frasco se pesó de nuevo para obtener un volumen. La
solución se calentó sumergiendo el frasco en un baño de agua
hirviendo para completar la complejación. Tras enfriarla, se le
añadió un exceso equivalente a 2 veces de peróxido de hidrógeno al
30% para oxidar el Sn^{2+} a Sn^{4+}, y la muestra se calentó de
nuevo durante 5 minutos en un baño de agua hirviendo y, a
continuación, se enfrió y se transfirió a la cámara de guantes.
A una muestra de Sn-117m DTPA,
preparada como se ha descrito en el Ejemplo 2, se le añadió un 80%
de una cantidad equimolar (respecto al DTPA) de cloruro de calcio
dihidrato. El pH de la solución descendió de pH 6 a pH 4 y no se
reajustó. La solución se introdujo a través de un filtro estéril de
0,2 \mum en un frasco estéril de multi-inyección,
y el volumen se completó hasta 10 ml con una solución salina
isotónica estéril.
La muestra, tal como se preparó en el Ejemplo 3,
fue sometida a un ensayo de radioactividad y radiopureza mediante
espectroscopia gamma por detección de germanio. Se comprobó la
pirogenicidad utilizando un kit de detección de pirógenos mediante
lisado de amebocitos de limulus (Whittaker Bioproducts,
Walkersville, MD). Se depositaron pequeñas cantidades del producto
final sobre cintas de papel cromatográfico y se revelaron con una
solución de 1 mg/ml de DTPA, pH 5-6. El
Sn-117m (Sn^{4+}) DTPA se desplaza con el frente
del solvente, en tanto que el estaño hidrolizado y/o no complejado
permanece en el origen. En cada ensayo se determinó la distribución
en los tejidos de ratones normales, y se comparó con los datos
publicados anteriormente como medida adicional de control de
calidad. El estaño hidrolizado, si se encuentra presente, da lugar a
un alto porcentaje de absorción por parte del hígado y el bazo de
los ratones.
En un estudio clínico controlado participaron
catorce pacientes, 9 varones y 5 mujeres. A los pacientes se les
administró un complejo quelato de Sn-117m que
contenía suficiente composición (descrita más arriba en el Ejemplo
3) para proporcionar entre 33 y 156 \muCi/kg de peso corporal. El
protocolo fue aprobado por un comité de revisión institucional y la
United States Food and Drug Administration (FDA). Todos los sujetos
dieron su consentimiento informado.
Antes de iniciarse la terapia se realizó un
estudio radiológico del hueso mediante Tc-99m MDP.
Se realizaron recuentos hemáticos completos, incluyendo un recuento
diferencial y plaquetas, electrolitos y analíticas de la sangre. A
los pacientes no se les había administrado radioterapia o
quimioterapia durante el mes anterior. Si un paciente había estado
sometido a terapia hormonal durante más de tres meses sin conseguir
mejoras en su estado clínico, la terapia hormonal se mantuvo.
Se administró el Sn-117m
(Sn^{4+}) DTPA a través de una vía de infusión durante un período
de 5-10 minutos. El paciente fue sometido a
observación durante dos horas, tras las cuales se recogió una
muestra de orina. A lo largo de cuatro días se recogió una
colección completa de muestras de orina, y el cuarto día se extrajo
una muestra de sangre. Ello permitió obtener una estimación de la
absorción en el hueso. En la primera semana se realizaron dos
estudios radiológicos para monitorizar la distribución del
Sn-117m y al cabo de una semana se repitieron las
analíticas. Se realizaron recuentos hemáticos completos semanalmente
durante al menos dos meses y posteriormente con menor frecuencia. A
los dos meses se repitió un estudio radiológico del hueso mediante
Tc-99m MDP.
Los pacientes mantuvieron un registro diario de
los niveles y localizaciones del dolor durante dos semanas, y
posteriormente dos veces por semana durante 6 meses. Se les
entregaron formularios para registrar estos datos y para mantener
un registro de la medicación.
Los resultados de este estudio se muestran en la
Tabla que aparece más abajo. Los datos que aparecen en la tabla
muestran el alivio o paliación del dolor en función de la dosis,
obtenidos mediante una sola administración de las composiciones que
contienen Sn-117m (Sn^{4+}) DTPA según la
invención.
Como se indica en la Tabla, algunos pacientes
murieron o tuvieron que abandonar el régimen de tratamiento. No se
obtuvieron datos sobre el alivio del dolor en estos pacientes
(Pacientes 1-3 y 5). Otros pacientes, a los que se
les había suministrado una dosis más baja de la composición del
quelato de Sn-117m mostraron una respuesta variable
frente al tratamiento, indicando en un caso que no se había
producido ningún alivio. En términos clínicos, la respuesta de los
pacientes a dosis relativamente bajas es alentadora, aunque no
suficientemente predecible para resultar practicable.
Sin embargo, la previsibilidad de la respuesta
mejora en gran medida cuando se utiliza un rango de dosis más
elevado. Por ejemplo, está claro que de los siete pacientes que
recibieron más de aproximadamente 9 mCi/70 kg (\sim 129
\muCi/kg, o una dosis administrada mayor que 7,4 mCi), todos
experimentaron alivio del dolor: cinco experimentaron un alivio
excelente, y dos experimentaron un alivio parcial. Por lo tanto, una
dosis desde al menos aproximadamente 9 mCi hasta aproximadamente 25
mCi por cada 70 kg de peso corporal proporciona un alivio del dolor
no sólo efectivo, sino también predecible, en pacientes de cáncer.
En consecuencia, es preferible que el tratamiento del dolor óseo
mediante composiciones que contienen quelatos de
Sn-117m se lleve a cabo utilizando entre
aproximadamente 9 mCi y aproximadamente 25 mCi por cada 70 kg de
peso corporal.
Además, ningún paciente mostró en el estudio
evidencia de toxicidad hematopoyética. Unos datos ilustrativos
obtenidos de un paciente, el Paciente 11, muestran que no se produjo
ninguna disminución en el recuento de glóbulos blancos (WBC) o
plaquetas durante los tres meses posteriores a la administración
única del quelato de Sn-117m (10,4 mCi). Por
consiguiente, también se puede esperar que una dosis del quelato de
Sn-117m dentro del rango que se ha comprobado
efectivo para una reducción consistente del dolor no resulte tóxica
para el paciente.
\newpage
Así pues, otra ventaja particular de esta
invención es que los pacientes pueden ser tratados para la paliación
del dolor óseo sin producirles la toxicidad concomitante en la
médula ósea, la cual podría producirles una disminución frecuente
de los glóbulos blancos, las plaquetas y los niveles de hemoglobina
en la sangre que pondría en peligro sus vidas. Es conocido que
otros agentes paliativos óseos, como, por ejemplo, el
Sr-89, dan lugar a supresión de la médula ósea
(mielosupresión) a dosis efectivas en la paliación del dolor óseo,
reduciendo por lo tanto en gran medida su eficacia terapéutica.
Los pacientes con la médula ósea comprometida
debido a una quimioterapia o terapia de radiación previas pueden
ser tratados para paliarles el dolor óseo con
Sn-117m sin riesgo de un posterior deterioro,
posiblemente catastrófico, del funcionamiento de su médula ósea.
Asimismo, los pacientes que han recibido Sn-117m
para paliar su dolor óseo son competentes para recibir más
radioterapia o terapia de radiación, puesto que la integridad de su
médula ósea no se ve comprometida por el tratamiento con
Sn-117m. Estas ventajas no son compartidas por otros
agentes paliativos del dolor óseo conocidos.
Claims (13)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
complejo quelato de Sn-117m (Sn^{4+}) y un
excipiente farmacéuticamente aceptable, para ser utilizada para
- (a)
- paliar el dolor óseo esquelético asociado al cáncer en un ser humano; o
- (b)
- tratar el cáncer óseo esquelético primario o metastático en un ser humano;
teniendo dicha composición una
actividad específica del Sn-117m desde
aproximadamente 0,1 mCi/mg hasta aproximadamente 80 Ci/mg,
comprendiendo además la composición farmacéutica una dosificación
desde aproximadamente 10 mCi hasta aproximadamente 50 mCi de
Sn-117m por cada 70 kilogramos de peso
corporal.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1, en donde el complejo quelato de
Sn-117m (Sn^{4+}) está compuesto por un agente
quelante escogido del grupo formado por metilendifosfato,
pirofosfato, fosfonato etilendihidroxidisódico, ácido
dietilentriaminopenta-acético, y mezclas de los
mismos.
3. La composición farmacéutica de la
reivindicación 2 en donde el complejo de Sn-117m
comprende Sn-117m
(Sn^{4+})-DTPA.
4. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones precedentes que se administra en una dosis
desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 mCi de
Sn-117m por cada 70 kilogramos de peso corporal,
preferiblemente en una dosis desde aproximadamente 12 hasta
aproximadamente 25 mCi de Sn-117m por cada 70
kilogramos de peso corporal.
5. La composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones precedentes que tiene una actividad específica
desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20 mCi/mg de
Sn-117m, que tiene preferiblemente una actividad
específica desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 17 mCi/mg
de Sn-117m, que tiene más preferiblemente una
actividad específica desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente
12 mCi/mg de Sn-117m.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 3, que comprende un exceso molar de DTPA respecto al
estaño total desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 45
veces, que comprende preferiblemente un exceso molar de DTPA
respecto al estaño total desde aproximadamente 15 hasta
aproximadamente 30 veces, que comprende más preferiblemente un
exceso molar de DTPA respecto al estaño total de aproximadamente 20
veces.
7. Una composición farmacéutica de cualquiera de
las reivindicaciones precedentes que comprende, además, un agente
de control de la toxicidad, en donde dicho agente comprende un ión
de calcio divalente y reduce la toxicidad asociada a la
administración de los complejos quelatos de Sn-117m
(Sn^{4+}) y en donde, si el complejo de Sn-117m
comprende Sn-117m(4^{+}) DTPA, el agente de
control de la toxicidad comprende preferiblemente desde
aproximadamente el 60% hasta aproximadamente el 90% de la cantidad
molar de DTPA en la composición, más preferiblemente desde
aproximadamente el 70% hasta aproximadamente el 90% de la cantidad
molar de DTPA en la composición, opcionalmente, aproximadamente el
80% de la cantidad molar de DTPA en la composición.
8. La composición farmacéutica de la
reivindicación 7, en donde el agente de control de la toxicidad es
el cloruro de calcio dihidrato (CaCl_{2}*2H_{2}O).
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 7 que tiene una actividad específica desde
aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20 mCi/mg en el caso (a) y
desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 20 mCi/mg en el caso
(b), que comprende un exceso molar de DTPA respecto al estaño total
de aproximadamente 20 veces y comprende, además, un agente de
control de la toxicidad que es un ión de calcio divalente, en una
cantidad que es aproximadamente el 80% de la cantidad molar de DTPA
en la composición, en donde la composición farmacéutica se
administra en una dosis desde aproximadamente 12 hasta
aproximadamente 25 mCi por cada 70 kilogramos de peso corporal en
el caso (a) y una dosis desde aproximadamente 12 hasta
aproximadamente 20 mCi por cada 70 kilogramos de peso corporal en
el caso (b).
10. Utilización de una composición de cualquiera
de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un
medicamento para
- (a)
- paliar el dolor óseo esquelético asociado al cáncer en un ser humano; o
- (b)
- tratar el cáncer óseo esquelético primario o metastático en un ser humano.
11. Un método para la fabricación de un
medicamento para
- (a)
- paliar el dolor óseo esquelético asociado al cáncer en un ser humano; o
- (b)
- tratar el cáncer óseo esquelético primario o metastático en un ser humano;
caracterizado por que se
utiliza una composición como las definidas en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a
9.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un quelato estánnico de estaño-117m (Sn^{4+}) para
ser utilizada para
- (a)
- paliar el dolor óseo esquelético asociado al cáncer en un ser humano; o
- (b)
- tratar el cáncer óseo esquelético primario o metastático en un ser humano;
composición que tiene una actividad
del Sn-117m desde aproximadamente 0,1 mCi/mg hasta
aproximadamente 80 Ci/mg, composición farmacéutica que comprende,
además, una dosis desde aproximadamente 10 mCi hasta aproximadamente
50 mCi de Sn-117m por cada 70 kilogramos de peso
corporal.
13. La utilización de un quelato estánico de
estaño-117m que tiene una actividad específica del
Sn-117m desde aproximadamente 0,1 mCi/mg hasta
aproximadamente 80 Ci/mg, para la fabricación de un medicamento
para
- (a)
- paliar el dolor óseo esquelético asociado al cáncer en un ser humano; o
- (b)
- tratar el cáncer óseo esquelético primario o metastático en un ser humano;
en donde el medicamento se
administra en una dosis desde aproximadamente 10 mCi hasta
aproximadamente 50 mCi de Sn-117m por cada 70
kilogramos de peso
corporal.
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