JPH0662440B2 - 石灰性腫瘍の治療のためのアミノカルボン酸錯体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 アミノカルボン酸は、金属イオンをキレートすることが
知られている。特に安定キレートは、アルカリ土類及び
遷移金属系からの金属により形成される。

〔従来の技術〕

骨転移の進行は、癌患者にとって一般的且つしばしば破
局的出来事である。これらの転移性病巣によって引き起
こされる苦痛、病理学的破損、頻繁な神経欠損及び強い
られた非可動性が、かなりの癌患者の生活の室を低下せ
しめる。乳房癌、肺癌又は前立腺癌にかかっているすべ
ての患者の５０％近くにおいて、終局的に骨への転移が
進行するであろうから、転移性患者にかかっている患者
の数は多い。これは、この患者の広がりを示している。
骨への転移はまた、腎臓癌、甲状腺癌、膀胱癌、頚癌及
び他の腫瘍を有する患者にも見られるが、しかしこれら
は全体として骨転移が進行している患者の２０％未満を
代表している。転移性骨癌は、めったに生命をおびやか
さずそして時たま患者は、骨病巣の発見後２，３年生き
る。最初に、治療目的は、苦痛を和らげ、麻酔性薬物の
要求を減じそして体の移動性を増すことに集中する。明
らかに、いくらかの癌を治すことができると思われる。

骨転移の癌の治療のための放射性核種の使用は、1950年
代の初期までさかのぼる。石灰性病巣の治療のために適
切な型の放射性粒子−放射性核種を注入することが提案
されている。骨の最っとも早く増殖している部分にその
ような核種を集中しそして最小量が柔組織及び正常な骨
に達することが好ましい。放射性リン化合物（Ｐ−32及
びＰ−33）が提案されている。しかしながら、核の性質
及び生体局在の性質がこれらの化合物の使用を制限す
る。〔Kaplan,E.,など，ジャーナル オブ ニュークリ
アー メジスン（Journal of Nucler Medicine）１巻，
第１，ページ１，1960〕；（アメリカ特許3,965,25
4）。

もう一つの試みは、硼素残基を含むリン化合物を用いて
行なわれている。この化合物は身体中に注入され（静脈
内に）そして骨格系中に蓄積された。次に、硼素を活性
化しそして治療放射線量を投与するために、中性子によ
り患者を照射した（アメリカ特許4,399,817）。

上に記載された方法においては、正常な組織に実質的な
損傷を与えることなしに腫瘍王に治療線量を投与するこ
とは不可能である。多くの場合、特に転移性骨病巣につ
いては、腫瘍が骨格系を介して広がりそして体の一部の
切断又は照射が役に立たない。〔セミナーズ イン ニ
ュークリアー メジスン（Seminars in Nuclear Medici
ne），IX巻，第２，四月，1979〕。

Ｒｅ-186とともに錯体を形成するジホスホネートの使用
もまた提案されている〔Mathieu ，L.，など，インター
ナショナル オブ アプライド ラジエーション アン
ド アイソトープス(Inter-national Journal of Appli
ed Radiation and I sotopes)，３０巻，ページ 725〜7
27,1979；Weinegr ，J.，Ketring ，A.R.，など，ジャ
ーナル オブ ニュークリアーメジスン（Journal of N
uclear Medicine），２４巻，第５，ページ125,198
3〕。しかしながらこの錯体のために必要とされる製造
法及び精製法が、その実用性及び広い用途を制限する。

ストロンチウム−８９もまた転移性病巣を有する患者の
ために提案されている。しかしながら長い半減期（50.4
日），血液中での高いレベル及び病巣：正常な骨の低分
布比が、その有用性を制限する。〔Firusian、N.,Melli
n,P.,Schmidt,C.G.,ザ ジャーナル オブ ウロロジイ
（The Jonrnal of Urology），116 巻、ページ764,197
6；Schmidt C.G.,Firusian,N.，インターナショナル
ジャーナル オブ クリニカル ファーマコロジィ(Int
ernational Journal of ClinicalPharmacology),93：19
9〜205,1974〕。

骨への転移の一時しのぎの治療（Ｉ-131によりラベルさ
れたα−アミノ−（３−ヨード−４−ヒドロキシベンジ
リデン）ジホスホネートを使用した）が報告されている
〔Eisenhut,M.,ジャーナル オブ ニュークリアー メ
ジスン（Journal of Nuclear Medicine)，25巻，第12
号，ページ1356〜1361，1984〕。治療放射性核種として
放射性ヨードの使用は、ヨウ化物が甲状腺に局在すると
いう周知の傾向のため、好ましいとは言えない。アイゼ
ンハットは、この化合物の可能性ある代謝物の１つとし
てヨウ化物を挙げている。さらに、ヨード化反応から残
留し、そして洗浄法で分離できないすべてのＩ-131もま
た甲状腺に脅威を及ぼす。事実、アイゼンハットは、注
入の２４時間後、注入した放射線量のうち甲状腺に０．
１％が存在することを発見している。Ｉ-131からのγ線
放出の高エネルギーが低品質イメージを導く。

O′Maraなど.,〔ジャーナル オブ ニュークリアー
メジスン（Journal of Nuclear Medicine），10，ペー
ジ49〜51，1969〕は、アミノカルボン酸の稀土類錯体を
調製している。彼らは、良好な骨格性を発見してそして
診断上の骨格薬剤としてのそれらの使用を提案する。し
かしながら、治療のためのこれを薬剤の有用性には触れ
られていない。骨に達すべき放射性核種の量は、診断目
的のために使用される場合よりも治療目的のために使用
される場合がさらに多い（たとえば、イメージングのた
めには約 15mCiのTc-99mの注入， 150ポンドの人の治療
のためには約 75mCiのSm-153の注入）。

〔問題点を解決するための手段〕

今や、そのようなアミノカルボン酸類と錯形成化したあ
る粒子放出性放射性核種が、骨癌の治療に治療薬として
効果的に用いられ得るということが発見された。

〔具体的な説明〕

粒子放出性放射性核種、たとえばサマリウム− 153は、
アミノカルボン酸化合物（ここでアミンの水素の少なく
とも１つがカルボキシアルキル基によって置換されてい
る）と共に錯形成化している。これらの錯体は、動物の
石灰性腫瘍の治療の見込みを示している。

この発明の治療的に有用な又は効果的な錯体は、可能な
限り、ある基準に適合すべきである。多くのアミノカル
ボン酸類が存在するが、比較的少数のみが、治療的に効
果のある要件に適合し、そしてある放射線核種との組み
合せにおいてのみ適合する。特定の放射性核種の同位体
の性質が重要であるが、錯体しての組み合せが決定因子
である。リガンド又は同位体のいづれかの性質の１つ又
はそれより多くの卓越性によって、いづれか１つの性質
の欠点を克服することができそして錯体としてそれらの
組み合せが考慮されるべきである。

下記のことは、放射性同位体及びアミノカルボン酸リガ
ンドのいずれか特定の組み合せを選択することにおいて
考慮されるべきである基準の討論である。１つ又はそれ
より多くの好ましくない性質、たとえば骨髄に局在する
多過ぎる放射線によりある組み合せは、治療的に有用で
あり又は効果的でないかも知れない。

従って、石灰性腫瘍に治療放射線量を投与し、そして柔
組織又は正常な骨には最小の放射線量を投与することが
可能であり、そして次の基準を有するシステムが必要で
ある。

まず第１に、錯体は、柔組織によってよりもむしろ骨に
よって優先的に取り込まれるべきである。最っとも詳し
くは、肝臓又は骨髄のいずれかによる取り込みは、好ま
しくない。治療は、骨髄の長期抑制をもたらすべきでな
い。

もう１つの重要な基準は、正常な骨によって取り込まれ
る錯体の量に対する癌性骨によって取り込まれる錯体の
量の比である。

できるだけ小量で正常な骨を照射しながら癌性骨を治療
することが好ましいので、高い比が好ましい。

この錯体は非骨性組織への不必要な損傷を避けるために
そのような組織から急速に取り除かれるべきであり、た
とえばそれは急速に血液からも取り除くべきである。

錯化した放射性核種に関しては、核の性質の検討が必須
である。まず半減期は、目標としない器官への過度の放
射線量を投与しないで、骨への局在化を可能にするため
に十分長くあるべきである。錯体が急速に生体局在でき
る場合、短い半減期を有する同位体が有用である。短い
半減期を有する同位体は、次のような理由で利点をもた
らす。すなわち、合計放射線量が分割的に投与されるの
を可能にし、そして放射線によって損傷を受けたすべて
の非目標器官が放射の間に回復するのを可能にする。

好結果をもたらす腫瘍の治療のためには、同位体が十分
な粒子放射性を持つべきであるのと同時に、錯体の局在
を量化するために、同位体は、またイメージソングが可
能である十分なガンマ線生産性を持つことが好ましい。
高いエネルギーを持ついくらかの同位体が潜在的に有用
であるが、好ましいガンマ線エネルギーは100〜200KeV
(16×10^-15 〜32^-15 ジール）の範囲にあるべきであ
る。ガンマ放射線量は、イメージ化するために十分であ
るべきであるが、しかし、患者が、彼の近くの人に対し
て放射線照射源にならないように患者を隔離する必要が
あるほど放射線量は多くあるべきでない。この発明の錯
体についての企てられた使用目的は、石灰性腫瘍の治療
処置にある。これらは、第１次腫瘍（この場合、骨格系
は、腫瘍の第１次部位である）、及び転移性骨癌（この
場合、腫瘍は他の第１次部位、たとえば前立腺、乳房、
から骨格系に広がる）を含む。この発明は、前述の石灰
性腫瘍に治療放射線量を投与することによって苦痛を緩
和する方法をもたらす。この発明は、また石灰性腫瘍に
治療放射線量を投与することによって石灰性腫瘍の大き
さを縮小し又は破壊する手段をもたらす。

ここに定義されている治療的に効果のある又は有用な粒
子−放射性放射性核種は、腫瘍細胞を殺すために十分多
量に局在したイオン密度を与えることができそしてここ
に定義されたリガンドとともに錯体を構成できる１つで
ある。長い期間にわたって、１回の放射線量として又は
複数回の放射線量において効果量を投薬することができ
る。腫瘍への錯体化された放射線核種の投与は、苦痛を
取り除きそして／もしくは腫瘍殖を抑制しそして／又は
腫瘍の後退を引き起こすために十分な量であるべきであ
る。

粒子−放出性放射性核種を錯化するために有用であると
見出された有機カルボン酸誘導体は、少なくとも１つの
アミン水素がカルボキシアルキル基により置換されてい
るアミノ化合物である。カルボキシルアミン類は、〔キ
レート剤及び金属キレート類（Chelating Agents and M
etal Chelates），F.P.Dwyer ，D.P.Mellor版，アカデ
ミック プレス，ニューヨーク（1964），ページ 285〜
286 〕に開示されている方法により適切に調製される。
粒子放出性放射性核種、たとえばサマリウム-153（Ｓｍ
-153），インテルビウム-175（Ｙｂ-175），ルテシウム
-177（Ｌｕ-177）及びカドリニウム−159(Ｇｄ-159) を
アミノカルボン酸と錯化せしめた。発明者等は今や、こ
れらのアミノカルボン酸が前述の基準に適合するために
は13〜20のLogK値を有する希土類金属と錯化するという
ことを現在、見出した。

Ｋは、 （ここで、括弧内の文字は、金属〔Ｍ〕、リガンド
〔Ｌ〕及び錯体〔Ｍ・Ｌ〕の濃度を表わす）によって定
義された平衡定数である。キレート反応については、こ
の定数は安定定数と呼ばれそして特定の金属についての
錯生成剤の親和性の目安である。陽子がリガンド形成の
ために金属イオンと競争するので、安定定数はｐＨに依
存する。特定のｐＨでの反応を詳細するために、条件付
の安定定数を計算することができる。〔Fritz,J.S.及び
Schenk,G.H.,クオンティタティブ アナライティカル
ケミストリイ（ Quantitative Analytcai Chemistry）A
llyn及びBacon 社，ボストン（1973）を参照のこと〕。
たとえば、LogK＝11.3のＳｍ-153−ニトリロトリ酢酸
（Ｓｍ-153-NTA）は、肝臓でひじょうに取り込まれ、従
がって治療目的のためには適切でない。さらに、LogK＝
22.3のＳｍ-153−ジエチレントリアミンペンタ酢酸（Ｓ
ｍ-153−DATA）は、骨格で少ししか取り込まれず、従が
ってまた治療目的のためには許容できないと思われる。
適切なアミノカルボン酸及びそれらのLogK値の例が、Ma
rtel，A.E.及びSmithr,R.M.,クリティカル スタビリテ
ィコンスタント（Critical Stability Constants），第
１巻，Plenum出版，ニューヨーク及びロンドン(1974)，
及びSillen,L.G. 及びMarter,A.E.,スタビリティ コン
スタント オブ メタル−イオン コンプレックス（St
ability Constants of Metal-Ion Complexes ），追加
番号１７及び２５，ケミカル ソサィエティ，バーリン
トン ハウス，ロンドン（1964；1977）に見出される。
この発明に使用される錯体を調製するために有用である
アミノカルボン酸の典型的な例は、エチレンジアミンカ
ルボン酸、たとえばエチレンジアミン酢酸である。好ま
しいエチレンジアミン酢酸は、２〜３個の炭酸原子を有
するヒドロキシアルキル基によって置換された少なくと
も１つのアミン水素を持つ。特に好ましいものは、ヒド
ロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（HEEDTA）及びエ
チレンジアミン四酢酸（EDTA）である。

Ｓｍ-153，Ｙｂ-175，Ｌｕ-177及びＧｄ-159が、上に錯
生成剤のために使用した稀土類放射性核種として例示さ
れているとは言え、他の稀土類放射性核種、たとえば、
Ｈｏ-166もまた、ここで開示されたようなアミノカルボ
ン酸誘導体と錯化することができる。

この発明のためには、ここに記載されている治療的に効
果のある錯体及び生理学的に許容できるそれらの塩は、
同等と考えられる。生理学的に許容できる塩類は、錯体
の少なくとも１つの酸基とともに塩を形成し、そして良
好な薬理学的活性を伴う投与量で動物に投薬された場
合、生理学的悪影響を引き起こさないであろう塩基類の
酸付加塩に関する。たとえば、適切な塩基類は、アルカ
リ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、及び
炭酸水素塩、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸マグネシウム及びそのようなもの、アンモ
ニア、第１，第２及び第３アミン類又はそのようなもの
を含む。この発明の生理学的に許容できる塩類は、適切
な塩基と少なくとも１つの酸基を有する錯体とを処理す
ることによって調製することができる。

放射性核種は、いくつかの方法で製造され得る。核種
は、反応炉中において、中性子により衝撃され、その核
内に追加の中性子を含む核種が得られる。たとえばＳｍ
-152＋中性子→Ｓｍ-153＋ガンマ放射性同位体を得るた
めの他の方法は、直線加速器又はサイクロトロン生成粒
子により核種を衝撃することによる。さらに放射性同位
体を得るためのもう１つの方法は、分裂生成混合物から
それらを分離することである。放射性核種を得るための
方法は、この発明に対して臨界的ではない。

次の例に用いられたサマリウムは、天然のSm₂O₃(Spex I
ndustriesから得られた99.9％の旬度)又は同位体濃縮Sm
₂O₃(Ｓｍ-153 99.06 ％の純度)のいずれかであった。

この研究に用いられたＳｍ-153は、ミズーリー大学のリ
サーチリアクターで、中性子照射によって製造された。
予備研究は、気送管方式の反応炉中において、天然の S
m₂O₃への短時間の照射（５〜３０分）によって製造され
るＳｍ-153を用いて実施された。この方法によって製造
されるＳｍ−153 の比放射能は、0.5〜3.0Ci／g(18.5〜
111GBq ／g)であった。

この研究の大多数は、１次ローレフレクター中において
１×10¹⁴中性子／cm²・秒の中性子束で 99.06％濃縮の
¹⁵²Sm₂O₃を照射することによって製造されたＳｍ-153を
用いて実施された。照射は、一般的に、50〜60時間実施
され、1000〜1300Ci/g（37×10³ 〜48.1×10³GBq／g)の
Ｓｍ-153の比放射能を収得した。

Ｓｍ-153の製造のために Sm₂O₃を照射するためには、ま
す所望の目標量を計算し、水晶バイアル中に入れ、真空
下でバイアルフレームを密封しそしてアルミニウムかん
中に溶封した。このかんは所望の時間照射され、数時間
冷却され、そして高温隔室中でわずかに開けられた。こ
の水晶バイアルを取り出しそしてグローブボックスに移
し、粉砕し、ガラスバイアルに移し、次にこれはゴム隔
壁及びアルミニウムクリップキャップにより密封した。
次に１〜４Ｍ塩酸１ｍｌを注射器を通して添加し、Sm₂O
₃ を溶解した。溶解した後、この溶液は、水の添加によ
って適当な体積に希釈された。この溶液は、始めの溶解
バイアル（粉砕された水晶バイアルのチャードを含んで
いる）から取り除かれそして注射器を通してきれいなガ
ラス製血清バイアルに移された。次に、この溶液は、錯
体調製のために用いられた。同様の方法が、他の放射性
核種、たとえば、Ｌｕ-177、Ｙｂ-175、Ｇｄ−159 を製
造するために用いられた。

金属イオンの水性溶液が錯生成剤、たとえばこの発明に
おいて記載されたものを含む溶液とともに混合される場
合、金属イオンとリガンドとの錯体が下の反応式によっ
て示されているようにして形成され得る。

Ｍ＋ＬＭ・Ｌ この反応は、平衡であると思われるので、金属の濃度
（Ｍ）及び錯生成剤の濃度（Ｌ）が溶液中に存在する種
の濃度に影響を及ぼすことができる。平衡定数Ｋ（前に
定義された）は、すべての平衡反応に関与する反応体及
び反応生成物の濃度に関する数学的な表示である。キレ
ート反応に関しては、この定数は安定定数と呼ばれそし
て特定の金属のための錯生成剤の親和性の目安である。

競争性副反応、たとえば金属水酸化物形成も、また水性
溶液中において生じることができる。

ｘＭ＋ｙＯＨ⁻→Ｍｘ（ＯＨ）ｙ 従って、ｐＨ関係する溶液中のＯＨ⁻濃度は、重要なパ
ラメータと思われる。ｐＨが高過ぎる場合、金属は、錯
体よりもむしろ金属水酸化物を形成する傾向にある。錯
生成剤は、また低ｐＨによって影響されるかも知れな
い。錯化は陽子の損失を必要とするかも知れず；従って
低ｐＨの状態は錯化のためには好ましくないかも知れな
い。この発明の錯体はあるｐＨ範囲内で形成され得る。
リガンド、放射性核種、及び錯体の溶解特性が検討され
るべきである。錯体は、他のｐＨ値でも生じるであろう
が、５〜１１のｐＨが錯化のためには好ましい。

金属及びリガンドは、この２つの錯体形成を可能にする
すべての条件下で混合することができる。一般的、調節
されたｐＨ（ｐＨの選択は、リガンド及び金属の選択に
依存する）での水中における混合が、必要とされるすべ
ての条件である。ある場合、最大錯体収得率を得るため
に加熱が必要とされるかも知れない。

金属に対するリガンドの比率は、２つの競争する理由の
結果である。上に指摘されたように、リガンド及び金属
は錯体と平衡して存在していると思われる。一方では、
錯化されていない金属が患者に重大な副作用を引き起す
かも知れないので、遊離金属（Ｍ）の最小量が存在する
よう多量のリガンド（Ｌ）を持つことが好ましい。他方
では、過剰の遊離リガンドが有害ありそして治療を一層
無効にするかも知れない。一般化することは困難である
が、リガンド：金属のモル比は望ましくは１：１〜300
0：１、好ましくは１：１〜2000：１、より好ましくは
１：１1000：１であると思われる。

この発明に使用された種々の錯体は、次のようにして調
製された：所望の量のリガンドをバイアル中に置きそし
て水の添加により溶解した。

少々高いリガンド濃度では、リガンドを完全に溶解する
ため塩基を添加する必要があった。加熱も、またリガン
ド溶解のために有用であると見出された。次に、上に記
載した原液中の適切な量のサマリウム又は他の放射性核
種をリガンド溶液に添加した。次に水酸化ナトリウムの
添加によって、この得られる溶液のｐＨを適切なレベル
に上げた。この溶液を水槽中で３０分間、60゜〜70゜に
加熱し、最大の錯体形成を確実にした。次に１Ｍ塩酸の
添加によって、この溶液のｐＨを７〜８に調節した。

商業的に入手可能な合成有機陽イオン交換樹脂の0.5cm³
カラム上にこの錯体溶液５〜20μ（放射能に依存し
て）を置くことによって、この錯体の収率を決定した。
次に、２回の等張塩溶液１０ｍｌによりそのカラムを溶
出した。陰性錯体は樹脂によって保持されずそして塩溶
液によって溶出され、そしてすべての錯化されていない
金属はカラム上に保持された。次に溶出溶液及びカラム
は、特定の放射性核種の特徴的放射線、たとえばＳｍ-1
53の103KeV（16.5×10^-15 ジール）ガンマ線について計
数せられた。溶出溶液中のカウントを合計しそして溶出
溶液中のカウントと、カラム中に保持されたカウントと
の合計により割ることによって、錯体の収率を得た。

この発明は、石灰性腫瘍に治療放射線投与量を与える手
段を提供する。治療放射線投与量を注入する前に、“治
療線より低い”放射線量を注入し、そしてシンチレーシ
ョンカメラを用いて放射性核種の成り行きを決定するこ
とは、また、放射性核種がイメージ可能なガンマ光子を
持つ場合において好ましいかも知れない。従って、注入
される放射線のレベルは、治療に先だって、イメージン
グのためには１mCi(３７MBq)同じくらい低くすることが
できた。治療放射線量は、それよりも大きいであろう。
腫瘍に対する投与量は、 100〜10,000ラッド（１Ｇｙ〜
100 Ｇｙ）の範囲であることができる。腫瘍に対する好
ましい放射線量は、1,000 〜8,000 ラッド（10Ｇｙ〜80
Ｇｙ）の範囲である。Ｓｍ-153-EDTMPのような錯体のた
めには、0.1mCi/kg体重〜３mCi/kg体重の範囲の量が好
ましい。治療放射線量を供給するために要求される放射
線量は、個々の放射性核種により変わることができる。
個々の放射線量は、治療あたり、前述の放射線量を合計
して１回の注入又はいくつかの注入に分割して投与され
てもよい。

錯体を投薬する場合にその投与量を分割することによっ
て、非目標組織への損傷を最小にすることが可能である
かも知れない。そのような分割投与がまた苦痛を取り除
きそして／又は腫瘍増殖を抑制しそして／又は腫瘍の後
退を引き起こすことにおいて一層効果的であることがで
きる。

この発明の種々の錯体の質的な分布を決定するための研
究が、ラット中に錯体を注入しそして注入の後２時間ま
でに、いろいろな時間においてラットの全身のガンマ線
イメージを得ることによって行なわれた。

麻酔されていない雄のSprague Dawleyラットの尾の静脈
中に錯体溶液50〜 100μを注入することによって、量
的な生体分布が得られた。次に、殺す前に、排泄される
すべての尿を集めるために、吸収紙を並べたかごの中に
前記ラットを置いた。２時間後、頚部脱臼によってラッ
トを殺しそして種々の組織を切開し取り出した。次に、
サンプルを塩溶液によりすすぎ、吸収紙上で吸い取り乾
燥せしめ、そして重さを計った。サンプル中の放射能
は、NaＩシンチレーションカウンターにより測定され
た。

ラットのグループ間の年齢における差を最小限にするた
めに、用いたすべてのラットは、 160〜220gの体重範囲
内にあった。移動中に生じるストレスの効果を最小にす
るために、使用の前少なくとも1週間、すべてのラット
を“小屋の中に”保持した。

次の例は、この発明の例示でありそしてこの発明の範囲
を制限するように解釈されるべきでない。

例 １ Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（HEEDT
A）25〜35ｍｇをバイアル中に加えてそして蒸留水0.75
ｍｌを用いて溶解した。これに、希塩酸中、0.25ｍｌの
Ｓｍ-153（〜10mCi；〜370MBg）を添加した。次に、得
られる溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムの添加によって
ｐＨ＝１０に調節した。この得られる溶液を、水槽中で
３０分間60℃〜70℃に加熱し、最大の錯体形成を確実に
した。次に、この溶液のｐＨを、１Ｍ塩酸の添加によっ
てｐＨ＝７〜８に調節した。錯体の収率は、９５％以上
であった。

上記錯体（50〜 100μｌ）を、実験用ラットの尾の静脈
に注入した。２時間後、これらのラットを、頚部脱臼に
よって殺しそして器官及び組織を取り出した。サンプル
をNaＩシンチレーションカウンターにより計数し、錯体
の生体分布を決定した。有意量の放射能（50〜60％）が
骨格系に濃縮され、そして柔組織には非常に小量が取り
込まれていたということが見出された。骨格中に見出さ
れなかった放射能のほとんどが腎臓を通して膀胱中に清
浄化された。同じ方法で処理されたラットのシンチレー
ション走査が、骨格系に濃縮している放射能を示した。

例 ２ Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（HEEDT
A）25〜35ｍｇをバイアル中に加えてそして蒸留水0.75
ｍｌを用いて溶解せしめた。これに、希塩酸中、0.25ｍ
ｌのＧｄ-159（〜10mCi；〜370MBg）を添加した。次
に、この得られる溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムの添
加によりｐＨ＝１０に調節した。この得られる溶液を、
水槽中で３０分間60℃〜70℃に加熱し、最大の錯体形成
を確実にした。次に、この溶液のｐＨを、１Ｍ塩酸の添
加によってｐＨ＝７〜８に調節した。錯体の収率は、９
５％以上であった。

上記錯体（50〜 100μ）を、実験用ラットの尾の静脈
に注入した。２時間後、これらのラットを頚部脱臼によ
って殺しそして器官及び組織を取り出した。サンプルを
NaＩシンチレーションカウンターにより計数し、錯体の
生体分布を決定した。有意量の放射能（40〜50％）が骨
格系に濃縮され、そして柔組織には非常に小量が取り込
まれていたということが見出された。骨格中に見出され
なかった放射能がほとんどが腎臓を通して膀胱中に清浄
化された。同じ方法で処理されたラットのシンチレーシ
ョン走査が、骨格系に濃縮している放射能を示した。

例 ３ Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（HEEDT
A）25〜35ｍｇをバイアル中に加えてそして蒸留水0.75
ｍｌを用いて溶解した。これに、希釈塩酸中、0.25ｍｌ
のＹｂ-175（〜10mCi；370MBg）を添加した。次に、得
られる溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムの添加によって
ｐＨ＝１０に調節した。この得られる溶液を、水槽中で
３０分間60℃〜70℃に加熱し、最大の錯体形成を確実に
した。次に、この溶液のｐＨを、１Ｍ塩酸の添加によっ
て、ｐＨ＝７〜８に調節した。錯体の収率は、９５％以
上であった。

上記錯体（50〜 100μ）を、実験用ラットの尾の静脈
に注入した。２時間後、これらのラットを、頚部脱臼に
よって殺しそして器官及び組織を取り出した。サンプル
をNaＩシンチレーションカウンターにより計数し、錯体
の生体分布を決定した。有意量の放射能（20〜30％）が
骨格系に濃縮され、そして柔組織には非常に小量が取り
込まれていたということが見出された。骨格中に見出さ
れなかった放射能のほとんどが腎臓を通して膀胱中に清
浄化された。同じ方法で処理されたラットのシンチレー
ション走査が、骨格系に濃縮している放射能を示した。

例 ４ Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（HEEDT
A）25〜35ｍｇをバイアル中に加えてそして蒸留水0.75
ｍｌを用いて溶解した。これに、希釈塩酸中、0.25ｍｌ
のＬｕ-177（〜10mCi；〜370MBg）を添加した。次に、
得られる溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムの添加によっ
てｐＨ＝１０に調節した。この得られる溶液を、水槽中
で３０分間60℃〜70℃に加熱し、最大の錯体形成を確実
にした。次に、この溶液のｐＨを、１Ｍ塩酸の添加によ
ってｐＨ＝７〜８に調節した。錯体の収率は、９５％以
上あった。

上記錯体（50〜 100μ）を、実験用ラットの尾の静脈
に注入した。２時間後、これらのラットを、頚部脱臼に
よって殺しそして器官及び組織を取り出した。サンプル
をNaＩシンチレーションカウンターにより計数し、錯体
の生体分布を決定した。有意量の放射能（20〜30％）が
骨格系に濃縮され、そして柔組織には非常に小量が取り
込まれていたということが見出された。骨格中に見出さ
れなかった放射能のほとんどが腎臓を通して膀胱中に清
浄化された。同じ方法で処理されたラットのシンチレー
ション走査が、骨格系に濃縮している放射能を示した。

例 ５ ジナトリウムジヒドロジエチレンアミン四酢酸ジヒドレ
ート〔(Na)₂EDTA ・２H₂O 〕25〜35ｍｇをバイアル中に
入れそして蒸留水0.75ｍｌを用いて溶解した。これに希
塩酸中、0.25ｍｌのＳｍ-153（〜10mCi；〜370MBg）を
添加した。次にこの得られる溶液のｐＨを、水酸化ナト
リウムの添加によてｐＨ＝１０に調節した。この得られ
る溶液を、水槽中で３０分間60℃〜70℃に加熱し、最大
の錯体形成を確実にした。次に、この溶液のｐＨを、１
Ｍ塩酸の添加によってｐＨ＝７〜８に調節した。錯体の
収率は、９５％以上であった。

上記錯体（50〜 100μ）を、実験用ラットの尾の静脈
に注入した。２時間後、これらのラットを、頚部脱臼に
よって殺しそして器官及び組織を取り出した。サンプル
をNaＩシンチレーションカウンターにより計数し、錯体
の生体分布を決定した。有意量の放射能（40〜50％）が
骨格系に濃縮され、そして柔組織には非常に小量が取り
込まれていたということが見出された。骨格中に見出さ
れなかった放射能のほとんどが腎臓を通して膀胱中に清
浄化された。同じ方法で処理されたラットのシンチレー
ション走査が、骨格中に濃縮している放射能を示した。

例１〜５の錯体について２時間目のラット生体分布デー
タが第１表に与えられている。

比較例Ａ及びＢ （Ａ）ニトリロトリ酢酸（NTA）、LogK＝11.3、及び
（Ｂ）ジエチレントリアミンペンタ酢酸（DTPA）、LogK
＝22.3によるサマリウム-153錯体が、例１の方法で実験
された。結果は第２表に与えられている。

比較例がこの発明の錯体よりも比較例を劣化せしめるあ
る好ましくない性質を有することが注意されるべきであ
る。従ってＳｍ-153により錯化されたＮＴＡは、ひじょ
うに肝臓で取り込まれ、一方、DTPA錯体は、低い骨格取
り込みを有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウエイン エー．ボルカート アメリカ合衆国，ミズリー 65212，コロ ンビア，ガーデン ドライブ 2203 (72)発明者 デイビツド イー．トラウトナー アメリカ合衆国，ミズリー 65201，コロ ンビア，エツジウツド アベニユ 402 (72)発明者 ウイリアム エフ．ゴツケラー アメリカ合衆国，ミズリー 65202，コロ ンビア，ドウマレツト 740，アパートメ ント ナンバー ４

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】石灰性腫瘍治療薬として使用される医薬組
   成物であって、カルボキシアルキル基によって置換され
   た少なくとも１つのアミン水素を有する有機アミノカル
   ボン酸誘導体とカドリニウム−159(Gd−159)、ホルミニ
   ウム−166(Ho−166)、ルテシウム−177(Lu−177)、サマ
   リウム−153(Sm−153)及びイッテルビウム−175 (Yb−1
   75)から成るグループから選択された粒子−放出性放射
   性核種との錯体又は生理学的に許容できるそれらの塩
   〔ここで安定定数の対数（LogK）が13〜20である〕を、
   活性成分とに含有する組成物。
2. 【請求項２】前記錯体の有機アミノカルボン酸誘導体が
   エチレンジアミンカルボン酸であることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】前記エチレンジアミンカルボン酸が エチレンジアミン酢酸であることを特徴とする特許請求
   の範囲第２項に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】前記エチレンジアミン酢酸が エチレンジアミン四酢酸であることを特徴とする特許請
   求の範囲第３項に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】前記エチレンジアミン酢酸の少なくとも１
   つのアミン水素が２又は３個の炭素原子を含むヒドロキ
   シアルキル基によって置換されていることを特徴とする
   特許請求の範囲第３項に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】前記エチレンジアミン酢酸が ヒドロキシエチルエチレン三酢酸であることを特徴とす
   る特許請求の範囲第５項に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】前記錯体がアルカリ金属塩の型であること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】前記アルカリ金属がナトリウム又はカリウ
   ムであることを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載
   の医薬組成物。