ES2250419T3 - Radioterapia. - Google Patents

Abstract

La utilización de un radionucleido de torio o actinio que emite partículas alfa o uno de sus complejos dirigidos al hueso, para la preparación de un medicamento para su utilización en un método de tratamiento de radiación del hueso enfermo en un mamífero humano o no humano que comprende administrar a dicho individuo un complejo de dicho radionucleido dirigido al hueso.

Description

Radioterapia.

La presente invención se refiere a la utilización de un radionucleido de torio o actinio que emite partículas alfa o a uno de sus complejos dirigidos al hueso, para la preparación de un medicamento para su utilización en un método de tratamiento de radiación del hueso enfermo en un mamífero humano o no humano que comprende administrar a dicho individuo un complejo de dicho radionucleido dirigido al hueso.

Un porcentaje sustancial de pacientes de cáncer está afectado de metástasis óseas y hasta el 85% de los pacientes con carcinoma de pulmón, próstata y mama desarrollan metástasis óseas. Los tratamientos probados tales como la terapia hormonal, quimioterapia y radioterapia externa, producen con frecuencia una respuesta temporal, pero finalmente la mayoría de los pacientes de cáncer con metástasis óseas experimentan recaídas.

El uso de radionucleidos para el alivio del dolor y/o el tratamiento del cáncer para las lesiones óseas ha comportado anteriormente emisores de radiación de transferencia de energía lineal (LET) baja (es decir emisores beta) y también la conversión de emisores de electrones. Dichas composiciones radiofarmacéuticas dirigidas al hueso han sido incluidas en pruebas clínicas, y dos productos, a saber estroncio-89 (Metrastron^{MR}) y samario-153-EDTMP (Lexidronam^{MR}), han sido aprobados recientemente para el alivio del dolor de metástasis óseas. Sin embargo, debido al intervalo de penetración en el tejido de la radiación dichos emisores de LET baja pueden solamente administrarse en cantidades suficientes para el alivio del dolor en lugar de las grandes cantidades necesarias para la terapia tumoral porque se produce una mielotoxicidad significativa antes de que pueda alcanzarse una concentración eficaz de la dosis terapéutica antitumoral.

Los quelatos radioactivos de búsqueda del hueso se han descrito anteriormente para varios emisores beta y para el emisor alfa bismuto-212, así como el sistema generador in vivo plomo-212/bismuto-212. Como se mencionó anteriormente, los buscadores del hueso emisores beta han demostrado un alivio del dolor eficaz en una fracción significativa de pacientes con metástasis óseas de cánceres de próstata y de mama, pero adolecen del inconveniente de que se produce la supresión de la médula ósea antes de que se alcancen las concentraciones de dosis terapéutica. Los compuestos a base de ^{212}Pb/^{212}Bi adolecen de dos problemas principales que reducen su potencial clínico. En primer lugar, el propio ^{212}Bi posee una vida media muy corta (t_{1/2} 60,6 min.) y por consiguiente una gran fracción de la dosis administrada disminuye antes de que se produzca la localización en el hueso y la eliminación en los tejidos blandos, produciendo un grado indeseable de exposición del tejido blando. En segundo lugar, cuando el nucleido original ^{212}Pb (t_{1/2} = 10,6 h), que es un emisor beta, combinado con un portador buscador de hueso se utiliza como generador in vivo para ^{212}Bi, una fracción significativa de ^{212}Bi se circula in vivo, produciendo entre otras cosas una exposición renal indeseablemente elevada.

Por este motivo, existe una acusada necesidad de nuevas terapias para aliviar el dolor y reducir la evolución del tumor.

Los solicitantes han descubierto ahora que los radionucleidos de actinio y torio que emiten partículas alfa pueden dirigirse eficazmente a la superficie ósea cuando están en forma de complejo para formar complejos dirigidos al hueso, p. ej. complejos del quelato, y de este modo liberar dosis de radiación terapéuticas, profilácticas o paliativas del dolor en la superficie ósea sin producir una exposición a la radiación indeseablemente elevada de los órganos con tejidos blandos tales como el riñón, el hígado y el bazo. Como emisores alfa, estos radionucleidos son superiores a los emisores beta utilizados convencionalmente ya que el intervalo de penetración más corto de las partículas alfa significa que la exposición de la médula ósea a la radiación es menor. Por este motivo, por ejemplo, los cálculos dosimétricos indican que, en el modelo de ratón, la relación de la dosis en la superficie ósea a médula ósea es aproximadamente tres veces mayor con los emisores alfa dirigidos al hueso que con los emisores beta dirigidos al hueso.

Por lo tanto vista desde un aspecto la utilización según la invención proporciona un método de tratamiento por radiación de un mamífero humano o no humano (p. ej. un paciente humano, canino o murino) que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéutica, profiláctica o paliativa del dolor de un complejo de un radionucleido dirigido al hueso, comprendiendo la mejora utilizar como dicho radionucleido un radionucleido seleccionado del grupo que consiste en radionucleidos de torio y actinio emisores de partículas alfa.

Vista desde otro aspecto la invención proporciona la utilización de un radionucleido de torio o actinio que emite partículas alfa o de su complejo dirigido al hueso, para la preparación de un medicamento para su utilización en un método de tratamiento de radiación de un mamífero humano o no humano que comprende administrar a dicho individuo un complejo de dicho radionucleido dirigido al hueso.

Vista aún desde otro aspecto la invención proporciona una composición radiofarmacéutica que comprende un complejo de un radionucleido dirigido al hueso seleccionado de los radionucleidos de torio y actinio que emiten partículas alfa, junto con al menos un portador o excipiente fisiológicamente aceptable.

Vista aún desde otro aspecto la invención proporciona un complejo de radionucleido dirigido al hueso seleccionado de los radionucleidos de torio y actinio que emiten partículas alfa, especialmente para su uso en medicina.

Dirigido al hueso (o de búsqueda del hueso), significa que el complejo de radionucleido se distribuye preferentemente en el hueso al contrario que los órganos del tejido blando, en partícula riñón, hígado y bazo, p. ej. más preferentemente que la sal acetato del radionucleido. Preferentemente la relación de distribución (p. ej., medida por detección de la emisión de radiación en el modelo de ratón (p. ej., ratones Balb/C) cuatro horas después de la administración intravenosa) es al menos 3, más preferentemente al menos 8, especialmente al menos 15, para fémur a hígado, y/o al menos 4, más preferentemente al menos 5, especialmente al menos 5,5 para fémur a riñón y/o al menos 5, más preferentemente al menos 15, especialmente al menos 25, para fémur a bazo.

Los complejos utilizados según la invención son complejos con algún acomplejante apropiado, p. ej., un agente quelante que sirve para dirigir el complejo al hueso. Se prefieren especialmente los acomplejantes de ácido fosfónico, especialmente los acomplejantes de bisfosfonato y polifosfonato, p. ej. los análogos del ácido fosfónico de los acomplejantes del ácido policarboxílico propuestos como portadores de núcleos paramagnéticos (tales como Gd y Dy) en los agentes de contraste de resonancia magnética. Dichos acomplejantes de ácido policarboxílico se exponen ampliamente en la bibliografía de las patentes de Nycomed, Schering, Mallinckrodt, Bracco y Guerbet. Los ejemplos adecuados de dichos análogos del ácido fosfónico comprenden el ácido dietilentriamina-N,N',N''-pentametilen-fosfónico (DTMP) y el ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetrametilenfosfónico (DOTMP), es decir los análogos de DTPA y DOTA respectivamente.

Los radionucleidos son preferentemente torio-227 y actinio-225; sin embargo pueden utilizarse también otros radionucleidos de torio y actinio emisores de partículas alfa, p. ej. torio-225, torio-226, torio-228, actinio-223 y actinio-224. Los radionucleidos de torio y actinio pueden utilizarse por separado o en combinación entre sí o con otros radionucleidos, p. ej., emisores de partículas alfa o beta.

Por lo tanto la presente invención se refiere a una nueva utilización de los radioisótopos de actinio y torio, p. ej. actinio-225 y torio-227, combinados con moléculas quelantes de búsqueda del hueso para el tratamiento de enfermedades malignas y no malignas relacionadas con las superficies óseas y con los huesos. Estos elementos tienen radioisótopos con vidas medias de varios días, lo que reduce el riesgo de circulación en comparación con los isótopos de vidas medias más cortas.

Los solicitantes han descubierto que los emisores de partículas alfa con diferentes propiedades químicas, pero con vidas medias similares, pueden incorporarse al hueso. Aunque la deposición ósea ha sido descrita para otros elementos pesados, la acumulación en algunos tejidos blandos impediría que éstos se utilicen bioméricamente en sus formas catiónicas. Sin embargo, los solicitantes han descubierto que el torio y el actinio pueden ser transportados a las superficies óseas e incorporados a ellas en forma de quelatos buscadores de huesos. Dichos quelatos generalmente presentan una eliminación muy rápida de los tejidos blandos. Además, la estabilidad de los compuestos radiomarcados fue biomédicamente aplicable, como indican las excelentes relaciones hueso a tejido blando 4 horas después de la inyección y que podrían alcanzarse relaciones de distribución buenas a normales en el tejido. La serie de emisor de partículas alfa en cascada que se originan, por ejemplo, a partir de actinio-225 y torio-227, pueden incorporarse por este motivo en las superficies óseas y utilizarse para tratar las superficies óseas y los tumores óseos, así como otras enfermedades óseas relacionadas. Que sepan los solicitantes son los primeros en describir la preparación y utilización de quelatos radioactivos de búsqueda del hueso que llevan los elementos actinio y torio.

Durante el trabajo de la presente solicitud los inventores hicieron el significativo e inesperado descubrimiento de que es posible preparar quelatos radioactivos a base de actinio y/o de torio con suficiente estabilidad in vivo para dirigirse a la superficie ósea. Esto fue inesperado porque los intentos para conjugar tipos similares de quelantes con anticuerpo monoclonales no habían podido producir productos radiomarcados con suficiente estabilidad. Existen algunos datos preclínicos acerca de la utilización de quelatos de actinio-225 conjugados con anticuerpos monoclonales para la terapia del cáncer, pero los datos indicaban una estabilidad in vivo insuficiente para los compuestos probados (véase Davis, et al., Nucl. Med. Biol. 26: 581-589 (1990); Deal et al., J. Med. Chem. 42: 2988-2992 (1999); Feinendegen et al., Radiat. Res. 148: 195 (1997); y McClure et al., "Alpha emitters for medical therapy: Second bi-annual workshop", Toronto, Canadá, 4 a 5 de junio de 1998, DOE/NE-0116, U.S. Department of Energy, 19901 Germantown Road, Germantown, MD 20874, USA). Además, ninguno de los quelatos probados eran buscadores de huesos (véase Davis et al., (supra); Deal et al., (supra); y Kasperen et al., Nucl. Med. Commun. 16: 460-476 (1995)). La utilización de torio en el reconocimiento del tumor molecular o en el reconocimiento de la superficie ósea que sepan los inventores no ha sido sugerida anteriormente y forma otro aspecto de la invención.

Los isótopos utilizados según la presente invención poseen normalmente vidas medias de varios días (p. ej. ^{227}Th (t_{1/2}= 18,7 días) y ^{225}Ac (t_{1/2}= 10,0 días)) que pueden asegurar una mejor incorporación (por biosíntesis) de la composición radiofarmacéutica en la matriz ósea antes de que tenga lugar la desintegración, reduciendo por este medio la circulación de radionucleidos descendientes. Además, la desintegración de la serie radioactiva puede liberar hasta
4 alfas para el actinio (p. ej. actinio-225) y 5 alfas para el torio (p. ej. torio-227), es decir se producirán emisiones de cascadas de partículas alfa muy citotóxicas en el área diana.

Los compuestos utilizados en la invención pueden prepararse mezclando un quelante de búsqueda de hueso y/o un agente acomplejante con radionucleidos de torio y/o actinio, con o sin purificación posterior de la composición radiofarmacéutica. Si se desea, puede prepararse en primer lugar un quelato radiomarcado y a continuación conjugarse posteriormente con una molécula con afinidad por los tejidos calcificados. La purificación de los productos finales puede efectuarse utilizando procedimientos de intercambio iónico.

Por lo tanto este método de producción puede ser un método para preparar quelatos y/o complejos de búsqueda de hueso que contienen un radioisótopo de actinio y/o torio o una combinación de éstos, para usos biomédicos, caracterizado por la combinación de radioisótopo(s) con una molécula quelante y/o acomplejante con afinidad ósea, con o sin posterior purificación del o de los producto(s).

Como se mencionó anteriormente, los transportadores de búsqueda del hueso utilizados con el o los radioisótopo(s) de torio y/o actinio podrían ser de la clase general de quelante de búsqueda de hueso y/o de moléculas acomplejantes incluyendo, pero sin limitarse a, la clase más específica de bisfosfonatos y polifosfonatos.

La presente invención da a conocer de este modo la utilización de radioisótopo(s) de actinio y/o torio combinado(s) con quelante(s) de búsqueda de hueso y/o agente(s) acomplejante(s) para producir una preparación farmacéuticamente activa destinada a tratar el hueso enfermo, incluyendo cánceres y superficies óseas. Los Ejemplos siguientes presentan una absorción grande y selectiva del actinio y torio cuando se combinan con quelantes de búsqueda de hueso. Estos compuestos pueden utilizarse para irradiar las superficies óseas con partículas alfa para inactivar los depósitos microscópicos de células cancerosas en las superficies óseas, así como para tratar lesiones mayores de tumor óseo. Comparados con los emisores beta y los emisores de elección por conversión comúnmente utilizados, la utilización de estos compuestos emisores de partículas alfa pueden reducir significativamente la dosis a la médula ósea roja, es decir se reduce la mielotoxicidad.

La presente invención da a conocer además la utilización de una preparación según la presente invención en una terapia de combinación con otro componente terapéuticamente activo, o varios componentes, tales como, pero sin limitarse a, la quimioterapia que incluye bisfosfonatos, cirugía, irradiación externa con rayos, composiciones radiofarmacéuticos de búsqueda del hueso que emiten radiación de LET baja y/o tratamiento hormonal. Además, cuando se utiliza una preparación según la presente invención para la terapia y/o el alivio relacionados con las enfermedades no malignas y/o malignas que afectan a los huesos y/o a los tejidos blandos, las enfermedades malignas en cuestión pueden ser las enfermedades seleccionadas del grupo consistente en, pero sin limitarse a, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer renal y urinario, cáncer óseo primario, cáncer pulmonar y mieloma múltiple.

Una preparación según la presente invención puede utilizarse además en un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico de huesos y tejidos blandos afectados por una enfermedad no maligna y/o maligna en un mamífero (tal como un perro o un ser humano), que comprende la administración al mamífero que lo necesita de una cantidad aliviadora o terapéuticamente eficaz de la preparación.

La preparación puede ser por ejemplo una preparación fisiológicamente aceptable para administración intravenosa, oral, subcutánea o intraperitoneal, caracterizada porque comprende un quelato de búsqueda de hueso que incluye un radioisótopo de actinio o torio o una combinación de éstos, con o sin agente(s) para impedir la precipitación y/o la generación de coloides, además de excipientes y adyuvantes farmacológicamente aceptables.

El o los quelatos de búsqueda del hueso llevan torio y/o actinio, opcionalmente en forma salina con un contraión fisiológicamente tolerable (p. ej. sodio, calcio, meglumina, etc.) pueden administrarse a un mamífero (tal como un perro o un ser humano que lo necesite), por cualquier vía de administración conveniente, tal como la oral, subcutánea, intravenosa, intraarterial o transcutánea. Preferentemente la administración es parenteral por inyección o
infusión.

Las formas de administración oral apropiadas incluyen comprimidos, cápsulas, polvos o líquidos (tales como suspensiones, soluciones, jarabes o emulsiones). Cuando están en forma de comprimidos, pueden utilizarse excipientes, agentes lubricantes y/o agentes aglutinantes convencionales. Cuando se administran como soluciones inyectables o en infusión, el excipiente preferentemente es una solución salina isotónica, con o sin agente(s) para estabilizar el o los quelatos para impedir la precipitación de las sales quelantes o de complejos insolubles y/o para impedir la generación de coloides.

El principio activo según la presente invención podría utilizarse tanto en el tratamiento profiláctico, paliativo y terapéutico de enfermedades no malignas y/o malignas que afectan a los huesos como a los tejidos blandos. Las enfermedades malignas pueden seleccionarse del grupo consistente, por ejemplo, en cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer renal y urinario, cáncer óseo primario, cáncer pulmonar y mieloma múltiple, y las enfermedades no malignas pueden seleccionarse del grupo consistente en enfermedades inmunitarias que afectan a las articulaciones y al esqueleto, p. ej. artritis reumatoide, escleroderma y espondiloartropatías.

La preparación fisiológicamente aceptable para la administración in vivo según la presente invención comprende normalmente un complejo disuelto (p. ej. una sal del complejo quelante con los radionucleidos), con o sin agentes para impedir la precipitación y/o para impedir la formación de coloides, además de excipientes y adyuvantes farmacológicamente aceptables. La concentración de los compuestos activos en la preparación generalmente será menor que la de la dosis LD_{50} individual, por ejemplo menor del 20% de la dosis LD_{50} y por este motivo variará para los diferentes componentes. La actividad de los radionucleidos dependerá de varios factores, p. ej., de la vida media, de la energía liberada, de la vía de administración y de la afección o enfermedad subyacente y la dosis oscilará entre aproximadamente 10 kBq y 2 MBq por kg de peso corporal administrada en dosis unitarias o múltiples a mamíferos, tales como por ejemplo seres humanos.

La presente invención se refiere además a un kit para la preparación de soluciones fisiológicas compatibles que contienen radioisótopo(s) de actinio y/o torio y portadores farmacéuticos aceptables para el tratamiento de las superficies óseas, cánceres primarios y/o metastásicos en el esqueleto, etc. y con o sin equipo de administración adecuado. Por lo tanto vista desde otro aspecto la invención proporciona un kit para el tratamiento de superficies óseas o cánceres primarios y/o metastásicos en el esqueleto, que comprende: un radioisótopo de actinio o torio emisor de partículas alfa y un quelante de búsqueda de huesos, para la preparación de unas soluciones fisiológicamente compatibles de un quelato de radioisótopo de actinio o torio; un excipiente farmacéuticamente aceptable; y, opcionalmente, un equipo de administración.

La presente invención se describirá a continuación con relación a los Ejemplos siguientes no limitativos.

A continuación se presenta la rama principal del actino-225 y su serie de desintegración de los descendientes (vida media y modo de desintegración entre paréntesis):

^{225}Ac (10,0 d., \alpha) ^{221}Fr (4,8 min., \alpha) ^{217}At (0,032 s., \alpha) ^{213}Bi (47 min., \beta) ^{213}Po (4,2 \mus., \alpha) ^{209}Pb (3,3 h, \beta)
^{209}Bi (estable)

A continuación se presenta la rama principal del torio-227 y su serie de desintegración de los descendientes (vida media y modo de desintegración entre paréntesis):

^{227}Th (18,7 d., \alpha) ^{223}Ra (11,4 d., \alpha) ^{219}Rn (3,9 s., \alpha) ^{215}Po (1,8 ms., \alpha) ^{211}Pb (36,1 min., \beta) ^{211}Bi (2,15 min., \alpha)
^{207}Tl (4,8 min., \beta) ^{207}Pb (estable)

Los experimentos con actinio descritos a continuación se realizaron con actinio-228. La química idéntica del ^{225}Ac y del ^{228}Ac puede suponerse razonablemente dado que es probable que los efectos isotópicos sean mínimos debido a la diferencia de peso relativamente baja (aproximadamente 1,3%) entre estos dos isótopos. Todos los experimentos con torio se realizaron con torio-227.

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TABLA 1 Rayos \gamma y sus probabilidades en la desintegración de ^{227}Th y ^{225}Ac. Solamente se relaciona el rayo \gamma más abundante para cada radionucleido

Torio-227	18,7 d	235,9 keV (12,3% de probabilidad)
Actinio-228	6,13 h	911,2 keV (26.6% de probabilidad)

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Materiales

El ^{232}Th(NO_{3})_{4} y el óxido de ^{227}Ac utilizados en este trabajo han estado almacenados durante más de 20 años. Se utilizaron dos lotes diferentes de ^{232}Th(NO_{3})_{4}, es decir (1) Th(NO_{3})_{4}\cdot6H_{2}O (Fluka AG Buchs SG, Suiza y (2) Th(NO_{3})_{4}\cdot4H_{2}O (J.L. Baker Chemical Co., Phillisburg, NJ, USA). El ^{227}Ac procedía de una fuente ^{231}Pa de hace 28 años. Las muestras fueron proporcionadas por el Grupo de Química Nuclear del Departamento de Química, Universidad de Oslo, Oslo, Noruega.

Las resinas de intercambio iónico fueron suministradas por Bio-Rad (Hércules, CA, USA).

Las resinas de intercambio iónico se preacondicionaron mediante lavado con agua, a continuación HCl 7 M, seguido de acetona y finalmente con agua. Las resinas se almacenaron en agua antes del relleno de la columna.

La resina Amberlite XAD7-HP se adquirió en Rohm & Haas (Frankfurt, Alemania). La resina se trató con NHO_{3} 2 M antes de su uso.

Métodos

Se aisló ^{227}Th de una mezcla en desintegración de ^{227}Ac por cromatografía de intercambio aniónico en una solución de nitrato tal como describe Müller en Radiochimica Act 9: 181-186 (1968) y se incorpora por la presente memoria como referencia. En la preparación para la etapa quelante, el eluido que contenía ^{227}Th se evaporó a sequedad. A continuación se disolvió ^{227}Th en HNO_{3} 0,1 M.

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Ejemplo 1

Preparación de ^{228}Ac

Se produjo ^{228}Ac mediante una combinación de extracción en disolvente e intercambio iónico.

Procedimiento de extracción en disolvente para la separación Th/Ra

El ^{228}Ra destinado a su utilización como material generador de ^{228}Ac se aisló por extracción de ^{232}Th. Cantidades de 15 a 20 g de hidrato de ^{232}Th(NO_{3})_{4} se disolvieron en 20 ml de HNO_{3} 0,1 M, se añadieron a un embudo de separación de 250 ml y se pusieron en contacto con 3\times70 ml de una solución 2 M de ácido di(2-etilhexil)ortofosfórico (HDEHP) en heptano. Las fases acuosas combinadas de cuatro lotes de extracción, producido cada uno en el procedimiento de extracción en 15 a 20 g de hidrato de ^{232}Th(NO_{3})_{4} se lavaron tres veces con 30 ml de heptano. Después de esto, se evaporó la solución acuosa hasta 10 ml. A continuación, se hicieron dos extracciones de la solución con 20 ml de heptano. En la preparación para el procedimiento de intercambio iónico, se eluyó la solución a través de una columna de resina Amberlite XAD-7HP para eliminar los componentes orgánicos residuales.

Ejemplo 2

Procedimiento de intercambio iónico para la separación Ra/Ac

Un ejemplo de separación Ac/Ra que emplea resinas de intercambio catiónico fuertes es descrito por Cabell en Can. J. Chem. 37: 1094-1101 (1959) e incorporada por la presente memoria como referencia. La solución que contiene ^{228}Ra y ^{228}Ac, obtenida como se describió anteriormente, se aplicó a una columna de AG50W-X12 de 3\times50 mm. La columna se lavó con 10 ml de HNO_{3} 1 M. ^{212}Pb, ^{212}Bi, ^{224}Ra y ^{228}Ra se eluyeron a continuación con HNO_{3} 3 M y la solución se dejó durante un mes para dejar que ^{224}Ra se coeluya hasta su desintegración.

Para la preparación de fuentes de ^{228}Ac, se evaporó a sequedad la solución que contiene ^{228}Ra en HNO_{3} 3 M. El radionucleido se lixivió del recipiente utilizando 1 ml de HNO_{3} 1 M. Esta solución se aplicó a una columna de AG50W-X12 de 3\times40 mm. Se eluyó ^{228}Ra de nuevo en HNO_{3} 3 M. Se eluyó ^{228}Ac en HNO_{3} 6 M, la solución se evaporó a continuación a sequedad y se disolvió en HNO_{3} 0,1 M en preparación para la etapa de la química de que-
lación.

Ejemplo 3

Preparación de compuestos de coordinación

20 a 30 \mul de una solución acuosa 50 mM de DTMP o DOTMP, ajustada a pH 5-5,5 con CH_{3}COONH_{4}, se añadió a los radionucleidos en 50 a 100 \mul de HNO_{3} 0,05 a 0,1 M. Se ajustó el pH entre 5 y 5,5 con CH_{3}COONH_{4} y la mezcla de reacción se llevó a 60ºC durante 10 h (para torio) o 1 h (para actinio). A continuación, se eluyó cada complejo de radionucleido en una columna de resina de intercambio catiónico Chelex-100 de 2\times20 m. Más del 80% del ^{227}Th eluyó de la columna, mientras que los valores correspondientes para ^{228}Ac fueron del 50 al 60% (desintegración
corregida).

Se prepararon soluciones inyectables diluyendo los complejos en un tampón de N-morfolina etano sulfonato de sodio 0,1 M (NaMES) seguido de filtración a través de filtros estériles de jeringuilla de 0,22 \mum (membrana de nilón Whatman de 5 mm de diámetro, Maidstone, UK).

Preparación de ^{227}Th en solución de CH_{3}COONH_{4}/MES

Se preparó ^{227}Th para inyectables como catión débilmente acomplejado neutralizando la solución de HNO_{3} 0,1 M con CH_{3}COONH_{4}, a continuación la solución se diluyó a la concentración de actividad deseada con tampón MES 0,1 M seguido de ultrafiltración.

Ejemplo 4

Experimentos de biodistribución

Se estudió en ratones la biodistribución del torio y del actinio ligados al polifosfonato.

Se utilizaron ratones Balb/C con un peso corporal comprendido en el intervalo entre 11 y 16 g en experimentos de biodistribución. Se administraron los compuestos por inyección intravenosa de 100 a 200 \mul de la preparación en cada animal en una disposición de etiquetas emparejadas. Se investigaron los compuestos ^{228}Ac-DOTMP, ^{227}Th-DOTMP, ^{227}Th-DTMP y ^{227}Th-acetato/MES. Se inyectaron aproximadamente 5 kBq de ^{228}Th y 5 kBq de ^{228}Ac. Se sacrificaron los animales por dislocación cervical. Se determinó la distribución en el tejido en 3 ratones para cada par de compuestos. Se determinó la distribución en el tejido después de 4 horas para ^{228}Ac-DOTMP, ^{227}Th-DOTMP, ^{227}Th-DTMP y acetato de ^{227}Th.

En general, la radioactividad en las muestras de tejido se midió utilizando un detector de tipo pocillo NaI (Tl) y por recuento de centelleo líquido (Beckmann LS6500, Beckmann, Fullerton, CA, USA). Se midió el ^{227}Th utilizando un detector HPGe (Camberra, CT, USA) y también mediante recuento de centelleo líquido tras la disolución de las muestras de tejido y permitiendo la descomposición de ^{228}Ac. Se midió ^{228}Ac mediante el detector HPGe y el detector NaI (Tl).

Las muestras de las preparaciones radioactivas de los nucleidos se utilizaron como referencias para justificar la desintegración física y el entrecruzamiento de la radiación en los procedimientos de detección.

TABLA 2 Distribución de los buscadores de hueso en el tejido 4 horas después de la inyección (I.D.%/g \pmSD)

	Th-227 DTMP	Ac-228 DOTMP	Th-227 DOTMP
Sangre	<0,1	<0,1	<0,1
Riñón	1,38\pm0,54	2,7\pm2,4	3,43\pm1,70
Hígado	0,40\pm0,43	1,26\pm0,9	0,39\pm0,19
Fémur	19,58\pm3,58	20,67\pm2,23	20,55\pm2,21
Cráneo	12,3\pm3,14	10,7\pm2,7	10,8\pm2,94
Costillas	8,83\pm5,06	10,5\pm3,5	11,06\pm3,81
Pulmón	0,12\pm0,04	0,20\pm0,10	0,18\pm0,09
Músculo	0,63\pm0,33	0,30\pm0,11	0,29\pm0,17
Corazón	<0,1	<0,1	<0,1
Cerebro	<0,1	<0,1	<0,1
S.I.	0,56\pm0,63	0,14\pm0,07	0,14\pm0,08
L.I.	0,15\pm0,03	0,20\pm0,11	0,19\pm0,10
Bazo	0,13\pm0,04	0,51\pm0,10	0,51\pm0,14
Estómago	0,70\pm0,80	0,20\pm0,10	0,15\pm0,05
Orina	N.A.	N.A.	21,1 (n=1)
N.A. Datos no disponibles

Los datos de la Tabla 2 demuestran que los polifosfonatos que llevan actinio y torio presentan excelentes relaciones de los tejidos óseo a blando lo que indica la estabilidad adecuada del complejo de radionucleido quelante para reconocimiento in vivo. Todas las muestras óseas de fémur, cráneo y costillas presentan mucha más absorción que los órganos de los tejidos blandos estudiados.

Los datos para la sal acetato de torio-227 disuelta se presentan en la Tabla 3. Como puede observarse, la absorción ósea del torio catiónico es mayor y similar que los valores observados con los agentes acomplejantes de polifosfonato buscadores de hueso; sin embargo la afinidad por algunos tejidos blandos, p. ej. el hígado y el bazo, hace a este material inadecuado para el reconocimiento del hueso in vivo.

TABLA 3 Distribución de acetato de ^{227}Th (% I.D./g \pm SD) en el tejido 4 horas después de la inyección (n=2)

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Sangre \+  \hskip3cm  \+ 1,2 \pm 0,4\cr  Riñón \+ \+
7,7 \pm 0,7\cr  Hígado \+ \+ 56,5 \pm 9,4\cr  Fémur \+ \+
23,4 \pm 6,9\cr  Cráneo \+ \+ 18,9 \pm 7,6\cr  Costillas \+ \+
14,6 \pm 4,4\cr  Pulmón \+ \+ 2,6 \pm 0,4\cr  Músculo \+ \+ 1,1
(n=1)\cr  Corazón \+ \+ 2,6 \pm 0,2\cr  Cerebro \+ \+ <0,1\cr 
S.I. \+ \+ 2,3 \pm 0,1\cr  L.I. \+ \+ 1,7 \pm 0,1\cr  Bazo \+ \+
14,2 \pm 2,8\cr  Estómago \+ \+
4,6 \pm 1,0\cr}

Los datos para la biodistribución del actinio catiónico en ratones han sido publicados recientemente (véase Davis et al., (supra); y Deal et al., (supra) y ponen de manifiesto que este elemento, como especie catiónica (es decir la sal disuelta del acetato de actinio) tampoco presenta suficiente absorción ósea selectiva con respecto a la absorción de tejido blando para ser adecuada como buscador óseo terapéutico por sí mismo.

En comparación con el radio-223 catiónico 6 horas después de la inyección (véase Tabla 4), el torio-227-DTMP, torio-227-DOTMP y actinio-228-DOTMP 4 horas después de la inyección, presentaban mejores relaciones fémur a sangre y fémur a tejido para algunos órganos aún cuando el radio había tenido más tiempo para su eliminación en los tejidos blandos.

TABLA 4 Relaciones fémur a tejido blando para el radio-223 catiónico comparadas con los quelatos buscadores de hueso de actinio-228 y torio-227 en ratones Balb C

	^{223}Ra	^{228}Ac-DOTMP	^{227}Th-DOTMP	^{227}Th-DTMP
Fémur/sangre	129	>196	>196	>196
Fémur/hígado	29,1	16,4	52,7	49
Fémur/bazo	6,4	41,3	40,3	151
Fémur/riñones	6,4	7,7	6,0	14,2

Por lo tanto aunque el actinio y el torio como cationes no poseen suficiente selectividad para el hueso, es posible preparar composiciones radiofarmacéuticas buscadoras de hueso con relaciones adecuadas hueso a tejido blando para el reconocimiento terapéutico de superficies óseas combinando radioisótopos de actinio y/o torio con, p. ej. polifosfonatos con suficiente potencia acomplejante. Estos compuestos pueden presentar una eliminación aún más rápida de los tejidos blandos en comparación con el radio-223 buscador óseo alcalinotérreo.

Claims (13)

1. La utilización de un radionucleido de torio o actinio que emite partículas alfa o uno de sus complejos dirigidos al hueso, para la preparación de un medicamento para su utilización en un método de tratamiento de radiación del hueso enfermo en un mamífero humano o no humano que comprende administrar a dicho individuo un complejo de dicho radionucleido dirigido al hueso.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho radionucleido es actinio-225 o totio-227.

3. Utilización según una de las dos reivindicaciones 1 y 2, en la que dicho complejo es un complejo de fosfonato, bisfosfonato o polifosfonato.

4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho tratamiento es un método de tratamiento terapéutico y/o de alivio del dolor de enfermedades que afectan a los huesos.

5. Una composición radiofarmacéutica que comprende un complejo dirigido al hueso de un radionucleido de torio que emite partículas alfa, junto con al menos un portador o excipiente fisiológicamente aceptable.

6. Una composición según la reivindicación 5, en la que dicho radionucleido es el torio-227.

7. Una composición según una de las dos reivindicaciones 5 y 6, en la que dicho complejo es un complejo de bisfosfonato o polifosfonato.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, que comprende un complejo dirigido al hueso de un radionucleido de actinio que emite partículas alfa.

9. Un complejo dirigido al hueso de un radionucleido de torio que emite partículas alfa.

10. Un complejo según la reivindicación 9 para su utilización en medicina.

11. Un complejo según una de las dos reivindicaciones 9 o 10 de torio-227 y un agente acomplejante de bisfosfonato o polifosfonato.

12. Un kit para el tratamiento de superficies óseas o cánceres primarios y/o metastásicos en el esqueleto, que comprende: un radioisótopo de actinio o torio emisor de partículas alfa y un quelante de búsqueda de huesos, para la preparación de unas soluciones fisiológicamente compatibles de un quelato de radioisótopo de actinio o torio; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Un kit según la reivindicación 12, que comprende además el equipo de administración.