ES2949277T3 - Proceso de preparación de agentes óseos terapéuticos de alta pureza - Google Patents

Proceso de preparación de agentes óseos terapéuticos de alta pureza Download PDF

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Abstract

Esta invención se refiere a métodos, composiciones y formulaciones farmacéuticas radiactivas, de búsqueda de hueso, que tienen un perfil de impurezas más bajo, una vida útil más larga, una disponibilidad mejorada y son menos costosas de preparar. Las composiciones de esta invención se pueden preparar convenientemente de manera oportuna, lo que da como resultado una mejor disponibilidad y administración de los fármacos a los pacientes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso de preparación de agentes óseos terapéuticos de alta pureza
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a un proceso de preparación de composiciones quelantes de metales radiactivos dirigidas hacia los huesos que son adecuadas para su administración a un paciente que tiene: dolor de huesos; uno o más tumores calcificados; o que necesita un procedimiento de supresión de la médula ósea.
Descripción de la Técnica Relacionada
Se han utilizado radiofármacos basados en complejos quelantes de metales para diagnosticar y tratar el cáncer de huesos. Por ejemplo, Quadramet® (marca registrada de Lantheus Medical Imaging, Inc.) es un quelato comercialmente disponible formado entre Sm-153 y ácido etilendiaminotetrametilenfosfónico (EDTMP) que actualmente está indicado para el dolor asociado con metástasis óseas (Patente de EE. UU. 4.898.724). Las dosis típicas son 1 mCi de Sm-153 por cada kg de peso corporal del paciente. De este modo, para un paciente de 70 kg, la dosis sería de 70 mCi.
La Patente de EE. UU. 5.059.412 enseña el uso de quelatos de Sm-153, Gd-159, Ho-166, Lu-177 e Yb-175 con quelantes derivados del resto 1,4,7,10-tetraazaciclododecano que incluye ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecanotetrametilenfosfónico (DOTMP), mientras que la Patente de EE.UU. 5.064.633 enseña los metales anteriores más Y-90. Se prepararon composiciones de Sm, Gd, Ho, Lu e Y con DOTMP que comprendían predominantemente metal no radiactivo con el correspondiente metal radiactivo (por ejemplo, Sm-152 con Sm-153 a niveles de μC¡) y se obtuvieron datos de biodistribución en ratas.
El documento de patente WO2011149844A1 se refiere a un procedimiento para administrar de manera eficiente grandes cantidades de radiactividad a los huesos y a tumores óseos de mamíferos mientras se tiene una menor supresión de la médula ósea en dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mCi por kg y se tiene una alta retención en el hueso en dosis de hasta alrededor de 100 mCi por kg mediante la administración de quelatos de Sm-153 y Lu-177 con DOTMP en una solución farmacéuticamente aceptable. Esta referencia también proporciona un procedimiento de preparación de los quelatos.
El documento de patente WO0076556A2 se refiere a un procedimiento para la supresión de la médula ósea (BM) y el tratamiento de afecciones que surgen en o cerca del hueso, tales como cáncer, enfermedades mieloproliferativas, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas, enfermedades metabólicas o enfermedades genéticas, con composiciones que tienen como ingrediente activo un radionúclido complejado con un agente quelante como el ácido aminofosfónico macrocíclico.
Simón, J., Frank, R., Crump, D., Erwin, W., Ueno, N., & Wendt, R. (2012). A preclinical investigation of the saturation and dosimetry of 153Sm-DOTMP as a bone-seeking radiopharmaceutical (Una investigación preclínica de la saturación y la dosimetría de 153Sm-DOTMP como radiofármaco dirigido hacia los huesos). Nuclear Medicine And Biology, 39(6), 770-776 (https://doi.org/10.1016/j.nucmedbio.2011.12.015) es un artículo de revista relacionado con el potencial terapéutico del radiofármaco dirigido hacia los huesos, el ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecanotetrametilenfosfónico marcado con 153Sm (153Sm-DOTMP) en el que esto se evaluó midiendo su absorción esquelética dependiente de la dosis en dos relaciones de quelante a metal y sus tiempos de residencia en el órgano fuente en una relación de quelante a metal de 1,5:1.
Una biodistribución terapéuticamente eficaz (destino de la actividad después de la administración) para un agente óseo terapéutico incluye alta captación ósea, baja captación en tejidos blandos, rápida eliminación de la actividad no asociada con los huesos y alta relación de lesión a hueso normal. Las composiciones que no tienen estas características son perjudiciales para el paciente. Por ejemplo, una alta captación en tejidos blandos daría como resultado que el paciente recibiera una alta dosis de radiación en el hígado, la médula ósea u otros tejidos blandos, lo que provocaría efectos secundarios no deseados.
Los radionúclidos como el Sm-153 se preparan en un reactor nuclear bombardeando objetivos purificados del elemento que contiene un neutrón menos y en el proceso generan impurezas radionucleídicas. Por ejemplo, para producir Sm-153, el objetivo que se irradia es Sm-152. Cuando Sm-153 se degrada, se forma Eu-153 y se forma una impureza no deseada, el Eu-154 radiactivo a partir de la captura de neutrones por parte de Eu-153.
Las impurezas pueden ser perjudiciales para las instituciones tanto desde el punto de vista del paciente como de la eliminación de desechos. Por ejemplo, demasiado Eu-154 administrado a un paciente daría como resultado que el isótopo administrara una dosis indeseable a un paciente durante un largo período de tiempo debido a su vida media de 8,8 años. Además, la dosis que contiene Eu-154 excretada en la orina por el paciente es motivo de preocupación y las instituciones pueden verse obligadas a recolectar la orina radiactiva. El desecho de los viales del producto que contienen actividad residual puede ser un problema. Por lo general, se permite que estos viales y jeringas se descompongan durante 10 vidas medias antes de desecharlos. Esta es una cantidad de tiempo razonable para Sm-153 (alrededor de 20 días) pero no para Eu-154 (alrededor de 88 años). Se deben implementar procesos para hacer frente a la eliminación de residuos de viales y jeringas que se utilizan. Esto hace que el uso de este tipo de radiofármacos sea más complejo y las instituciones pueden optar por no usar los fármacos.
Además, estas impurezas de vida prolongada causan problemas con el proceso de concesión de licencias radiactivas para la institución. Por lo general, a las instituciones solo se les permiten pequeñas cantidades de radionúclidos de vida larga (con vidas medias superiores a 120 días) antes de que se les exija una garantía financiera. La garantía financiera puede ser muy costosa, especialmente para las instituciones que solo manejan isótopos de vida corta.
Las especificaciones de Quadramet® exigen que el producto contenga menos de 0,093 microcurios (|j C¡) de Eu-154 por milicurio (mCi) de Sm-153 en la Fecha de Caducidad (http://health.phys.iit. edu/extended_archive/0001/msg00922.html, http://acnp-cal.org/SM153INS.html) o 4 días desde la fecha de fabricación (http://www.ibamolecular.eu/products/quadramet). Esta restricción limita el tiempo de caducidad del fármaco. Dado que Sm-153 se desintegra más rápido que Eu-154, cuanto más tiempo se descompone la solución de Sm-153, mayor es la cantidad de Eu-154 en la muestra en relación con Sm-153. Por lo tanto, la caducidad no solo de Quadramet® formulado (p. ej., Ca-EDTMP Sm-153) sino también del Sm-153 utilizado para producir Quadramet® está limitada por la cantidad de Eu-154 en la muestra.
En reactores nucleares como el de la Universidad de Missouri en Columbia, Misuri, las muestras de Sm-152 se irradian durante una semana en la “trampa de flujo” a fin de producir la alta actividad específica de Sm-153 necesaria para la producción de Quadramet®. Solo se accede a la trampa de flujo una vez a la semana y, por lo tanto, solo se puede producir Sm-153 de alta actividad específica con una frecuencia semanal. Debido a la creciente cantidad de Eu-154 en comparación con Sm-153, el isótopo solo se puede utilizar durante un breve período de tiempo. Por lo tanto, el fármaco no está disponible para tratar a los pacientes durante algunos días de la semana. La parte de la trampa de flujo del reactor también es la más costosa de acceder (requiere la parada del reactor), lo que aumenta el coste de producción del isótopo.
Claramente, existe la necesidad de un producto con una vida útil más larga y un mejor perfil de impurezas.
BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones adjunto.
La presente invención proporciona un proceso de preparación de una formulación farmacéuticamente aceptable de una composición de quelato radiactivo para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene dolor de huesos, uno o más tumores calcificados, o que necesita un procedimiento de supresión de la médula ósea, una formulación farmacéuticamente aceptable de una composición de quelato que comprende una Dosis Clínicamente Relevante de la composición que es terapéuticamente eficaz, poseyendo dicha composición una Fecha de Caducidad extendida mayor o igual a aproximadamente 5 días y dicho quelato comprende Sm-153 y DOTMP o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la que la dosificación de Sm-153 es de al menos 35 mCi.
La formulación descrita en la presente memoria descriptiva comprende una composición de quelato, ya sea como un fármaco premezclado listo para su uso, o un kit que tiene dos componentes separados, el quelante y el isótopo, cuyos componentes se mezclan para formar la composición de quelato en el momento apropiado antes del uso en el procedimiento.
También se describe en la presente memoria descriptiva la composición de quelato que comprende una Dosis Clínicamente Relevante de la composición que es terapéuticamente eficaz y farmacéuticamente aceptable, poseyendo dicha composición una Fecha de Caducidad extendida mayor o igual a aproximadamente 5 días y dicho quelato comprende Sm-153 y DOTMP o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en el que la dosificación de Sm-153 es de al menos 35 mCi.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Se entiende que la terminología utilizada en la presente memoria descriptiva tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente y no pretende ser limitativa. Como se usa en la presente memoria descriptiva, las formas singulares “un”, “uno”, “una”, “el” y “la” incluyen referentes plurales a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Los siguientes términos en el Glosario, tal como se utilizan en la presente solicitud, deben definirse como se establece a continuación y, para estos términos, el singular incluye el plural.
Varios encabezados están presentes para ayudar al lector, pero no son la ubicación exclusiva de todos los aspectos de la materia objeto a la que se hace referencia y no deben interpretarse como una limitación de la ubicación de dicha discusión.
Glosario
% significa porcentaje en peso, a menos que se indique lo contrario
Dosis Clínicamente Relevante significa suficiente actividad para causar paliación del dolor o reducción de la carga tumoral. Esta dosificación es de aproximadamente 0,5 mCi por kg de peso corporal o aproximadamente 35 mCi para un paciente de 70 kg; más preferentemente 1,0 mCi por kg de peso corporal o aproximadamente 70 mCi para un paciente de 70 kg. Se pueden administrar cantidades más altas de radiactividad a los pacientes o para tratar la regresión del tumor o la ablación de la médula ósea en los pacientes.
DOTMP significa ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecanotetrametilenfosfónico
EDTMP significa ácido etilendiaminotetrametilenfosfónico
Fecha de Caducidad significa el número de días después de la producción cuando una formulación de agente óseo Sm-153 contiene igual o más de 0,093 microcurios de Eu-154 por mCi de Sm-153.
FDA significa Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU., incluidas sus regulaciones. Paciente significa un animal o ser humano que necesita tratamiento.
Ci significa curios
pCi significa microcurios
mCi significa milicurios
Discusión
La actividad específica de un isótopo es a veces una fuente de confusión porque se expresa de muchas maneras (consulte Practical Aspects of labeling DTPA and DOTA peptides with Y-90, In-111, Lu-177 and Ga-68 for Peptide-Receptor Scintigraphy and peptide-Receptor Radionuclide Therapy in preclinical and Clinical Applications [Aspectos prácticos del etiquetado de péptidos DTPA y DOTA con Y-90, In-111, Lu-177 y Ga-68 para escintigrafía de receptores de péptidos y terapia con radionúclidos de receptores de péptidos en aplicaciones clínicas y preclínicas] (http://pharmacyce.unm.edu/program information/freelessonfilesNol 16Lesson5.pdf).
Para esta divulgación, la actividad específica de un isótopo se define como la radiactividad del isótopo en cuestión dividida por la masa de todos los isótopos (estables y radiactivos) de ese elemento. Por ejemplo, para el Sm-153 producido en un reactor, en el que el material de partida es Sm-152 que se convierte en Sm-153, la actividad específica de Sm-153 es la cantidad de radiactividad de Sm-153 en la muestra dividida por la masa total de Sm en la muestra (por ejemplo, actividad Sm-153 / suma de masas de Sm-152 y Sm-153). Las unidades del número suelen ser Curios por gramo (Ci/g) o miliCurios por miligramo (mCi/mg). En algunos casos, se informa el porcentaje del isótopo que es radiactivo. Por ejemplo, en el Sm-153 producido en el reactor, solo alrededor del 2% del Sm es Sm-153 y alrededor del 98% es Sm-152 no radiactivo.
Tradicionalmente, los científicos de medicina nuclear se esfuerzan por aumentar la actividad específica de los isótopos de interés. Por ejemplo, recientemente se otorgaron dos subvenciones gubernamentales para proporcionar isótopos de alta actividad específica (High Specific Activity Sm-153 by Post Irradiation Isotope Separation [Sm-153 de alta actividad específica por separación de isótopos después de la irradiación!, Solicitud de Subvención DOE SBIR Número DE-FOA-0000676, Production of Commercial High Specific Activity Sn-117m Radiochemical and Chelates [Producción de quelatos y radioquímicos comerciales de Sn-117m de alta actividad específica!, Solicitud de Subvención DOE Número DE-FOA-000782). El uso de isótopos de alta actividad específica permite que se necesite menos masa del elemento para lograr la misma cantidad de radiactividad. Esto conduce a cantidades más bajas de agentes quelantes y/o proteínas necesarias en el fármaco radiactivo. Además, en muchos casos, como con anticuerpos y proteínas marcados, los receptores en las células (como las células cancerosas) a los que se dirigen los medicamentos son limitados. Si la actividad específica del isótopo es baja (por ejemplo, el 2% de los átomos son radiactivos), la cantidad de fármaco activo que alcanza el objetivo es relativamente pequeña. Sin embargo, si la actividad específica es alta (p. ej., el 100% de los átomos son radiactivos), entonces la cantidad de fármaco eficaz que alcanza el objetivo es mucho mayor, lo que explica por qué se dedica tanto esfuerzo a la producción de radioisótopos para lograr niveles de actividad específica cada vez mayores.
Contrariamente a esta sabiduría convencional en la que se buscan isótopos de mayor actividad específica como deseables, esta divulgación utiliza Sm-153 producido en una porción de flujo más bajo del reactor nuclear durante un período de tiempo más corto, lo que da como resultado un isótopo de menor actividad específica con una importante reducción de costes y un menor perfil de impurezas. Cuando se combina con DOTMP, se puede producir un producto que comprende una dosis clínicamente relevante de Sm-153-DOTMP con un perfil reducido de impurezas radionucleídicas, una vida útil más larga, un costo de fabricación más bajo y puede estar disponible para los pacientes con una base de frecuencia más alta.
Las formulaciones descritas en la presente memoria descriptiva pueden estar en forma de kit de manera que los dos componentes (quelante e isótopo) se mezclen en el momento apropiado antes del uso o se proporcionen premezclados como el fármaco listo para su uso. Ya sea premezcladas como fármaco o como kit en el que el fármaco se elabora in situ, las formulaciones requieren un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichos vehículos comprenden cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado, tal como uno o más disolventes, conservantes, diluyentes, excipientes y tampones adecuados. Los disolventes útiles incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes acuosos y glicoles. La formulación se administra al paciente mediante inyección por vía intravenosa o intramuscular.
La descripción se aclarará adicionalmente mediante la consideración de los siguientes ejemplos, que pretenden ser puramente ejemplares para el proceso de preparación de una formulación farmacéuticamente aceptable de la invención.
Materiales y equipos:
Los isótopos radiactivos se adquirieron de The University of Missouri Research Reactor.
Los quelantes se adquirieron de fuentes comerciales o se prepararon como se describe en la Patente de EE. UU.
5.059.412.
Procedimiento General
En los siguientes ejemplos, los ejemplos con letras son comparativos y los ejemplos numerados ilustran el proceso de preparación de una formulación farmacéuticamente aceptable de la presente invención.
Ejemplo A: Comparativo
Se preparó una formulación de Quadramet® que contenía 105 mg de EDTMP y 150 mCi de Sm-153. Esta cantidad normalmente es suficiente para tratar a 2 pacientes que pesan 70 kg a una dosis de 1 mCi/kg. El Sm-153 se prepara irradiando Sm-152 en un reactor nuclear durante 155 horas con un flujo térmico de neutrones de 2,20 x 1014 neutrones/cm2-seg. La actividad específica del Sm-153 es de 6650 mCi/mg al final de la irradiación y contiene 0,0181 |jCi de Eu-154 por mCi de Sm-153. Sin embargo, después de 5 días de degradación radiactiva, la actividad específica del Sm-153 es de 1102 mCi/mg, pero la actividad de la impureza Eu-154 es de 0,1092 |jCi de Eu-154 por mCi de Sm-153. Esto supera la cantidad permitida por la FDA de Eu-154 (0,093 |jCi de Eu-154 por mCi de Sm-153) en un 17%. Una formulación de Quadramet® preparada mediante la combinación de 150 mCi de este Sm-153 degradado con EDTMP contiene 16,38 |jCi de Eu-154 (0,1092 |jCi de Eu-154 por mCi de Sm-153) y, por lo tanto, no cumple con las especificaciones y ya no se puede usar.
Ejemplo B: Comparativo
El Sm-153 se prepara irradiando Sm-152 en un reactor nuclear durante 48 horas con un flujo de neutrones térmicos de 8,00 x 1013 neutrones/cm2-seg. La actividad específica del Sm-153 es de 1430 mCi/mg al final de la irradiación y contiene 0,0005 |jCi de Eu-154 por mCi de Sm-153. Después de 5 días de degradación radiactiva, la actividad específica del Sm-153 es de 237 mCi/mg y la actividad de la impureza Eu-154 es de 0,00296 |jCi de Eu-154 por mCi de Sm-153. Esto está por debajo de la cantidad permitida por la FDA de Eu-154 (0,093 μCi de Eu-154 por mCi de Sm-153). Sin embargo, la formulación de Quadramet® requiere una relación molar mínima de EDTMP a Sm de 273:1 para controlar adecuadamente la biodistribución de Sm-153 (calculado a partir de los datos en el prospecto de Quadramet®). Debido a este requisito, la masa máxima de Sm utilizada en una preparación de Quadramet® es de aproximadamente 0,134 mg. Por lo tanto, con una actividad específica de 237 mCi/mg, solo se pueden preparar alrededor de 32 mCi. Esta no es una dosis suficiente para tratar a un paciente de 70 kg a 1 mCi/kg o incluso a un paciente de 70 kg a 0,5 mCi/kg.
Ejemplo 1:
El Sm-153 se prepara irradiando Sm-152 en un reactor nuclear durante 48 horas con un flujo térmico de neutrones de 8,00 x 1013 neutrones/cm2-seg. La actividad específica del Sm-153 es de 1430 mCi/mg al final de la irradiación y contiene 0,0005 μCi de Eu-154 por mCi de Sm-153. Después de 5 días la actividad específica es de 0,237 Ci/mg y la actividad de la impureza Eu-154 es de 0,00296 μCi de Eu-154 por mCi de Sm-153. Esto es el 3,2% de la cantidad máxima permitida por la FDA de Eu-154. Dado que Sm-153-DOTMP se puede preparar utilizando una relación molar de 1:1 de DOTMP a Sm, se realiza una preparación utilizando 10 mg de DOTMP y 657 mCi (2,77 mg de Sm) de Sm-153 de 5 días. Esta composición produce cantidades suficientes de Sm-153 para tratar a 9 pacientes que pesan un promedio de 70 kg a 1 mCi/kg y tiene una Fecha de Caducidad superior a 5 días.
Ejemplo 2:
Se deja que una formulación, preparada como en el Ejemplo 1, se degrade durante 10 días. La cantidad de Sm-153 en la formulación es ahora de 110 mCi, que es suficiente para tratar a un paciente con un peso de 70 kg a 1 mCi de Sm-153 por kg de peso corporal. La formulación contiene 0,0178 |jCi de Eu-154 por mCi de Sm-153, que es el 19% de la cantidad permitida de Eu-154. Por lo tanto, la composición tiene una Fecha de Caducidad superior a 10 días.
Ejemplo 3:
Se deja degradar una formulación, preparada como en el Ejemplo 1, durante 13 días. La cantidad de Sm-153 en la formulación es ahora de 37 mCi, que es suficiente para tratar a un paciente con un peso de 70 kg a 0,5 mCi de Sm-153 por kg de peso corporal. La formulación contiene 0,05228 |jCi de Eu-154 por mCi de Sm-153, que es el 56% de la cantidad permitida de Eu-154. Por lo tanto, la formulación tiene una Fecha de Caducidad superior a 13 días.
Esta descripción debe ser interpretada únicamente como ilustrativa y tiene el propósito de enseñar a los expertos en la técnica la manera general de llevar a cabo la invención tal como se define en las reivindicaciones.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso de preparación de una formulación farmacéuticamente aceptable de una composición de quelato radiactivo que comprende las etapas de:
a) irradiar Sm-152 durante no más de 48 horas en un reactor nuclear para formar Sm-153 en el que la composición de isótopos después de la irradiación contiene principalmente Sm-152 y Sm-153 con trazas de impurezas de Eu-154, en el que el flujo del reactor nuclear no es superior a 8,00 * 1013 neutrones/cm2/s, de modo que el nivel de actividad específica del Sm-153 producido es tal que, tras la degradación radiactiva del Sm-153 durante un período de cinco días desde la al final de la irradiación, la actividad de Eu-154 en la composición es inferior a 0,093 μCi por mCi de Sm-153; y
b) hacer reaccionar la mezcla de isótopos Sm-153 en un vehículo farmacéuticamente aceptable con DOTMP o una sal fisiológicamente aceptable del mismo como un quelante para formar una composición de quelato, y preparar así una dosis farmacéuticamente administrable de la composición de quelato radiactivo; en el que la dosis proporciona una actividad de al menos 35 mCi.
2. El proceso según la reivindicación 1 que incluye la etapa de formular la mezcla de isótopos y el DOTMP como dos componentes separados de un kit, y mezclar los componentes para formar la composición de quelato antes de su uso.
3. El proceso según la reivindicación 1, en el que la formulación farmacéuticamente aceptable comprende uno o más de un disolvente, conservantes, diluyentes, excipientes y tampones.
ES14852866T 2013-10-07 2014-10-07 Proceso de preparación de agentes óseos terapéuticos de alta pureza Active ES2949277T3 (es)

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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11369700B2 (en) * 2015-05-25 2022-06-28 IGL Pharma Inc. DOTMP kit formulations for radioisotopes
EP3302496B1 (en) * 2015-05-25 2021-01-06 IGL Pharma, Inc. Dotmp kit formulations for radioisotopes
WO2018148209A1 (en) * 2017-02-08 2018-08-16 Iso Therapeutics Group, Llc Method of use for therapeutic bone agents

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4898724A (en) 1984-06-04 1990-02-06 The Dow Chemical Company Organis amine phosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors
US5064633A (en) 1984-06-04 1991-11-12 The Dow Chemical Company Macrocyclic aminophosphonic acid complexes, their formulations and use
US5059412A (en) 1984-06-04 1991-10-22 The Dow Chemical Company Macrocyclic aminophosphonic acid complexes for the treatment of calcific tumors
US4882142A (en) * 1988-12-19 1989-11-21 The Dow Chemical Company Bone marrow suppressing agents
MC2260A1 (fr) * 1990-06-18 1993-04-26 Dow Chemical Co Formulations de produits radiopharmaceutiques,leur methode d'administration et leur procede de preparation
EP1191948A2 (en) 1999-06-11 2002-04-03 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7045116B2 (en) * 2001-12-13 2006-05-16 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
US20050202559A1 (en) 2002-10-29 2005-09-15 Scott Pownall Cancer treatment by metabolic modulations
US20040258614A1 (en) * 2003-06-20 2004-12-23 University Of Maryland, Baltimore Microparticles for microarterial imaging and radiotherapy
AR053579A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
WO2007059195A1 (en) 2005-11-14 2007-05-24 University Of Southern California Integrin-binding small molecules
WO2011149844A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Iso Therapeutics Group Llc Delivery of high dose therapeutic radioisotopes to bone

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