JP2020506239A - 治療用骨剤の使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、骨痛、1種又はそれ以上の石灰化腫瘍を有する患者、又は骨髄抑制手順を必要とする患者への投与に適した骨親和性放射性金属キレート剤の使用方法に関し、ここで、患者を治療する前記方法は、低比放射能(LSA)Sm−153 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホスホン酸(DOTMP)を用いる複数回の治療を含む。
骨癌は原発性又は転移性である。骨細胞自体が癌性である場合、原発性癌が発生し、そして、これは比較的まれな疾患であるが、非常に攻撃的なものであり、主に若い患者に影響を与える。現在の治療選択肢には化学療法と体外照射療法があり、多くの患者では患肢が切断される。転移性骨癌は、軟部組織癌の癌細胞が骨上で成長するときに発生する。前立腺、乳房、及び肺から発生する癌は、こうして骨に転移する傾向がある。転移性骨癌は大きな痛みを伴うことがあり、患者の機能が低下する。痛みの制御は、麻酔薬の量を増やすことにより達成され、患者のクオリティオブライフを大幅に低下させる。
本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を説明することのみを目的としており、限定することを意図していないことを理解されたい。本明細書で使用されるように、単数形「a」、「an」、及び「the」は、内容が特に別の指定をしない限り、複数形の記述を含む。本出願で使用される用語集における以下の用語は、後述されるように定義され、これらの用語について単数形には複数形が含まれる。
%は、特に明記しない限り、重量パーセントを意味する。
患者とは、温血動物、哺乳類、又はヒトを意味する。これらのいずれも、本発明について説明したように治療することができる。
EDTMPは、エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸を意味する。
FDAは、米国食品医薬品局を意味する。
LSAは低比放射能を意味し、これは、Sm−153の場合、約4Ci/mg未満として定義され、これは、約1E14中性子/m2秒未満の中性子束で120時間未満、放射線照射することにより調製される。
μCiはマイクロキュリーを意味する。
mCiはミリキュリーを意味する。
同位体の比放射能は、多くの方法で表現されるため、混乱の原因となることがある(http://pharmacyce.unm.edu/program_information/freelessonfiles/Vol16Lesson5.pdf の Practical Aspects of labeling DTPA and DOTA peptides with Y-90, In-111, Lu-177 and Ga-68 for Peptide-Receptor Scintigraphy and peptide-Receptor Radionuclide Therapy in preclinical and Clinical Applications を参照されたい)。
放射性同位体は、ミズーリ大学研究炉から購入した。
キレート剤は、商業的供給元から購入したか、米国特許第5,059,412号に記載されているように調製した。
以下の実施例において、文字付きの例は比較例であり、番号付きの例は本発明である。
比較例−MURR(ミズーリ大学研究炉)原子炉フラックストラップでのSm−153の製造
酸化サマリウムとして1mgのSm−152を石英バイアルに密封し、MURR(HSA)のフラックストラップで約150時間放射線照射した。照射終了時のSm−153に対するEu−154の比率は、Sm−153の1Ci当たり約18μCiのEu−154であった。
比較例−フラックストラップで放射線照射したSm−153(HSA)による患者の治療
実施例Aのように調製されたSm−153を使用して、Sm−153−EDTMPの線量を調製した。これらの線量は骨癌を患っている患者の治療に使用された。この例で調製した30mCiのSm−153−EDTMPで、患者を繰り返し(10回)治療した。最初の5回は3か月間隔で行われ、2回目の5回の投与は6か月間隔で行った。Sm−153の崩壊後、NaI結晶を使用して、患者中の残存放射能の量を検出した。7回の投与を受けた後、有意な量の放射能が患者で検出され、これはその後の各投与で増加した。この放射能は、標的照射プロセス中に生成された長寿命の放射性核種不純物によるものであった。
比較例−Dr. Helmut Sinzinger et al., QJ NCUL MED MOL IMAGING 2001; 55:420-30によるウィーンプロトコール
約550人の患者に30mCiのSm−153−EDTMPを繰り返し投与し、疼痛緩和のために前立腺及び乳房の骨転移を治療した。これらの投与回数は次のとおりであった:3か月間隔で5回;6か月間隔で5回;9か月間隔で5回;12か月間隔で不定期に数回。
MURR反射器でのSm−153の製造(LSA)
酸化サマリウムとして1mgのSm−152を石英バイアルに密封し、MURRの原子炉反射器で2日間放射線照射した。照射終了時のSm−153に対するEu−154の比率は、Sm−153の1Ci当たり約0.5μCiのEu−154であった。
LSA Sm−153−DOTMPによるイヌの治療
骨肉腫を有する7匹のイヌを、実施例1のLSA Sm−153から作製した1mCi/kgのSm−153−DOTMPで治療した。すべてのイヌで腫瘍への取り込みがあった。血小板及び好中球の最下点から証明されるように、イヌは1mCi/kgのHSA Sm−153−EDTMPで治療された同様のイヌの骨髄抑制の約半分を示した。
LSA Sm−153−DOTMPのMTD
1.5mCi/mgから始まる13匹のイヌの線量漸増試験を行うと、試験された7匹すべてのイヌで腫瘍への取り込みが示された。最大許容線量は1.75〜2.0mCi/kgであり、一方、Sm−153−EDTMPの最大許容線量は1.0mCi/kgであった。安定な又は改善された指標が、12匹中7匹のイヌで経験された。
反射器で照射されたSm−153(LSA)による患者の治療
実施例1のように調製されたSm−153を使用して、Sm−153−DOTMPの線量を調製する。これらの線量は、骨癌を患っている患者の治療に使用される。この例で調製した30mCiのSm−153−DOTMPで、患者を繰り返し(10回)治療する。最初の5回は3か月間隔で、次の5回は6か月間隔で投与される。Sm−153の崩壊後、NaI結晶を使用して患者の放射能の量を検出する。10回の投与後でも、患者中に、治療における長寿命の放射性核種不純物からの検出可能な量の放射能があってはならない。
Claims (15)
- 患者中の長寿命同位体の定量可能な蓄積を伴わずに、複数回投与で治療上有効である臨床的に適切な線量の組成物を含むキレート組成物の医薬的に許容し得る製剤を前記患者に投与することを含む、骨痛、1種又はそれ以上の石灰化腫瘍を有するか、又は骨髄抑制処置を必要とする患者の治療方法であって、前記組成物は、製剤中に存在するEu−154がSm−153の1mCi当たり0.093μCi未満のEu−154であることに基づいて、約5日以上の、前記組成物を調製するために使用されるSm−153の延長された使用期限を有し、及び前記キレートは、LSA Sm−153及びDOTMP又はそれらの生理学的に許容し得る塩を含む、上記方法。
- 前記Sm−153の量が約0.3〜1.5mCi/kg又はそれより多い、請求項1に記載の方法。
- 前記Sm−153の量が約0.5mCi/kgである、請求項2に記載の方法。
- 前記キレート組成物を調製するために使用されるSm−153の使用期限が約10日以上である、請求項1に記載の方法。
- 前記複数回投与が、3ヶ月間隔で投与される患者に対して少なくとも5回の投与である、請求項1に記載の方法。
- 前記複数回投与が、最初の5回の投与については3ヶ月間隔で投与され、次に最後の5回の投与については6ヶ月間隔で投与される、患者に対して少なくとも10回の投与である、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、終了時にSm−153の1mCi当たり0.093μCi未満のEu−154を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記臨床的に適切な線量が、体重1kg当たり約0.5mCi、又は70kgの患者に対して約30mCiである、請求項1に記載の方法。
- 前記臨床的に適切な線量が、体重1kg当たり約1.0mCi、又は70kgの患者に対して約70mCiである、請求項1に記載の方法。
- 前記医薬的に許容し得る製剤が、適切な溶媒、防腐剤、希釈剤、賦形剤、及び緩衝剤のうちの1つ又はそれ以上を含む、請求項1記載の方法。
- 前記製剤の溶媒が、水、水性アルコール又はグリコールである、請求項9に記載の方法。
- 治療上有効でかつ医薬的に許容し得る臨床的に適切な線量の組成物を含むキレート組成物であって、前記組成物は、約5日以上である、前記組成物を調製するために使用されるSm−153の延長された使用期限を有し、及び前記キレートは、Sm−153及びDOTMP又はそれらの医薬的に許容し得る塩を含む、上記組成物。
- 前記組成物が、放射線照射終了時に3Ci/mg未満である比放射能を有するSm−153から調製される、請求項12に記載のキレート組成物。
- 前記組成物が、放射線照射終了時にSm−153の1Ci当たり10μCi未満のEu−154のEu−154濃度を有したSm−153から調製される、請求項12に記載のキレート組成物。
- 前記組成物が、1E14中性子/cm2秒未満のフラックスで原子炉で製造されたSm−153から調製され、前記キレートがSm−153及びDOTMP又はその生理学的に許容可能な塩を含み、ここで前記Sm−153の線量は少なくとも30mCiである、請求項12に記載のキレート。
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