JP2002114712A - 二価金属を含む放射性医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は二価金属を含む放射性医薬の製剤、
その投与方法及び製造方法に関する。本放射性医薬製剤
は種々の疾病、特に癌に対する動物の治療方法及び／又
は診断方法における複数の用途を有する。 【解決手段】 二価金属、例えばカルシウムを含み、凍
結され、解凍され、その後注射によって投与される放射
性医薬製剤であって、配位子又は生理学的に許容されう
るそれらの塩に複合した少なくとも一つの放射性核種を
含んで成る錯体、特に 153サマリウムエチレンジアミン
テトラメチレンホスホン酸についての製剤。この放射性
医薬製剤は二価金属を含まなくてはならず、そしてこの
製剤の投与前の期間が配位子の放射性崩壊を起こすのに
十分経過する場合のみ、凍結される。
その投与方法及び製造方法に関する。本放射性医薬製剤
は種々の疾病、特に癌に対する動物の治療方法及び／又
は診断方法における複数の用途を有する。 【解決手段】 二価金属、例えばカルシウムを含み、凍
結され、解凍され、その後注射によって投与される放射
性医薬製剤であって、配位子又は生理学的に許容されう
るそれらの塩に複合した少なくとも一つの放射性核種を
含んで成る錯体、特に 153サマリウムエチレンジアミン
テトラメチレンホスホン酸についての製剤。この放射性
医薬製剤は二価金属を含まなくてはならず、そしてこの
製剤の投与前の期間が配位子の放射性崩壊を起こすのに
十分経過する場合のみ、凍結される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は放射性医薬の製剤、
その投与方法及び製造方法に関する。放射性医薬製剤は
種々の疾病、特に癌に対する動物の治療方法及び／又は
診断方法における複数の用途を有する。
その投与方法及び製造方法に関する。放射性医薬製剤は
種々の疾病、特に癌に対する動物の治療方法及び／又は
診断方法における複数の用途を有する。
【０００２】癌患者にとって骨転移の発生は通常、そし
てしばしば破滅的な出来事である。この骨転移障害によ
り生じる痛み、病理的な骨折、しばしば起こる神経学的
欠如及び動かないことを強いられることは癌患者の生活
を著しく不幸にする。転移性疾病にかかった患者の数は
多く、その上乳癌、肺癌または前立腺癌にかかった患者
全体の50％近くに、最終的に骨への転移が現われるであ
ろう。腎臓、甲状腺、膀胱、頸部の癌及びその他の腫瘍
を有する患者においても骨への転移は見られるが、しか
し全体的にこれらの患者のうちで骨への転移が発生した
者は20％未満であると言われる。骨転移癌はまれなる生
命への脅威であり、そして時折、患者はこの骨の疾病を
発見してから数年生き続ける。最初のうちは、治療は痛
みを取り除くことに集中され、従って麻酔療法の必要性
を少なくし、そして歩行を増やすことに向けられる。明
らかなことではあるがいくつかの癌が治ることができる
ことが願われている。
てしばしば破滅的な出来事である。この骨転移障害によ
り生じる痛み、病理的な骨折、しばしば起こる神経学的
欠如及び動かないことを強いられることは癌患者の生活
を著しく不幸にする。転移性疾病にかかった患者の数は
多く、その上乳癌、肺癌または前立腺癌にかかった患者
全体の50％近くに、最終的に骨への転移が現われるであ
ろう。腎臓、甲状腺、膀胱、頸部の癌及びその他の腫瘍
を有する患者においても骨への転移は見られるが、しか
し全体的にこれらの患者のうちで骨への転移が発生した
者は20％未満であると言われる。骨転移癌はまれなる生
命への脅威であり、そして時折、患者はこの骨の疾病を
発見してから数年生き続ける。最初のうちは、治療は痛
みを取り除くことに集中され、従って麻酔療法の必要性
を少なくし、そして歩行を増やすことに向けられる。明
らかなことではあるがいくつかの癌が治ることができる
ことが願われている。
【０００３】本発明の製剤において用いられる放射性医
薬品は、その金属−配位子錯体、特に米国特許No.4,89
8,724において開示されるサマリウム−153 −エチレン
ジアミンテトラメチレンホスホン酸(153Sm-EDTMP) とし
て調製されている。この 153Sm-EDTMP、特にその医薬品
製剤としてのそれは、骨の痛みの軽減及び石灰性腫瘍の
処方に有用性を有し、この有用性及び調製方法は米国特
許 4,898,724、カナダ特許 1,243,603及びヨーロッパ特
許出願 164,843において示されている。骨髄への抑制(b
one marrow suppression) のための放射性医薬品のさら
なる利用は米国特許 4,853,209に開示されている。これ
ら全ての文献は、本発明の放射性医薬品、特に 153Sm-E
DTMPの、適当な薬学上許容されうる支持体を有する形態
における利用を開示している。
薬品は、その金属−配位子錯体、特に米国特許No.4,89
8,724において開示されるサマリウム−153 −エチレン
ジアミンテトラメチレンホスホン酸(153Sm-EDTMP) とし
て調製されている。この 153Sm-EDTMP、特にその医薬品
製剤としてのそれは、骨の痛みの軽減及び石灰性腫瘍の
処方に有用性を有し、この有用性及び調製方法は米国特
許 4,898,724、カナダ特許 1,243,603及びヨーロッパ特
許出願 164,843において示されている。骨髄への抑制(b
one marrow suppression) のための放射性医薬品のさら
なる利用は米国特許 4,853,209に開示されている。これ
ら全ての文献は、本発明の放射性医薬品、特に 153Sm-E
DTMPの、適当な薬学上許容されうる支持体を有する形態
における利用を開示している。
【０００４】任意の放射性医薬品を投与する場合の一つ
の関心事は、製剤中に存在する有機分子の放射性崩壊に
対する耐性能力であり、これらは崩壊したときラジオア
イソトープの体内分布を変化させうる又は毒性副生産を
もたらしうる。これらいずれの作用も望ましくない。高
い値の放射能が必要とする場合、有機分子に対する放射
性損傷能力は増大する。この崩壊は高い放射線量を送る
ことを意図された治療用の放射性元素（例えば153Sm)を
用いた場合に起こり易い。
の関心事は、製剤中に存在する有機分子の放射性崩壊に
対する耐性能力であり、これらは崩壊したときラジオア
イソトープの体内分布を変化させうる又は毒性副生産を
もたらしうる。これらいずれの作用も望ましくない。高
い値の放射能が必要とする場合、有機分子に対する放射
性損傷能力は増大する。この崩壊は高い放射線量を送る
ことを意図された治療用の放射性元素（例えば153Sm)を
用いた場合に起こり易い。
【０００５】放射線崩壊を防ぐために試された一つの対
策は、この製剤に遊離基阻害剤を加えたことである。し
かしながら、この阻害剤又はその崩壊生成物は、毒性と
なり得る又は放射性医薬品の生体内分布を妨害し得る。
阻害剤、例えばベンジルアルコールの利用は H.Ikebuch
i et al., Radioisotopes 26(7), 451-7(1977)；B.J.Fl
oor et al., J.Pharm.Sci.74(2), 197-200(1985)；及び
A.Rego et al., J.Pharm Sci.71(11), 1219-23(1982)
に詳述されている。
策は、この製剤に遊離基阻害剤を加えたことである。し
かしながら、この阻害剤又はその崩壊生成物は、毒性と
なり得る又は放射性医薬品の生体内分布を妨害し得る。
阻害剤、例えばベンジルアルコールの利用は H.Ikebuch
i et al., Radioisotopes 26(7), 451-7(1977)；B.J.Fl
oor et al., J.Pharm.Sci.74(2), 197-200(1985)；及び
A.Rego et al., J.Pharm Sci.71(11), 1219-23(1982)
に詳述されている。
【０００６】放射性医薬品製剤のさらなる関心事は、利
用され得る金属の量と比較しての、配位子（例えばEDTM
P)の過剰モル数である（米国特許 4,898,724及びヨーロ
ッパ特許出願 164,843に示されている）。大量の金属イ
オン（例えばSm+3）を投与した場合、さらに大量の遊離
キレート剤（例えばEDTMP)が、それ故また投与される。
この過剰に存在する配位子は血流中の金属イオンと複合
することができ、このことは患者に併発症を導きうる。
それ故、最少量の遊離キレート剤を含む製剤を得ること
が望ましい。
用され得る金属の量と比較しての、配位子（例えばEDTM
P)の過剰モル数である（米国特許 4,898,724及びヨーロ
ッパ特許出願 164,843に示されている）。大量の金属イ
オン（例えばSm+3）を投与した場合、さらに大量の遊離
キレート剤（例えばEDTMP)が、それ故また投与される。
この過剰に存在する配位子は血流中の金属イオンと複合
することができ、このことは患者に併発症を導きうる。
それ故、最少量の遊離キレート剤を含む製剤を得ること
が望ましい。
【０００７】放射性医薬品の投与の場合のその他の関心
事は、注射の方法である。一般に、このような放射性医
薬品の全ては静脈注射（I.V.）により投与される。患者
はI.V.注射によって若干の不快感を体感することがあり
そして時々、患者において注射可能な適当な血管を探す
のが困難な場合がある。
事は、注射の方法である。一般に、このような放射性医
薬品の全ては静脈注射（I.V.）により投与される。患者
はI.V.注射によって若干の不快感を体感することがあり
そして時々、患者において注射可能な適当な血管を探す
のが困難な場合がある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従って、使用前の崩壊
が最小の、複数のルートにより注射が可能な、そして過
剰の遊離（または錯体形成していない）配位子を回避し
た放射性医薬についての製剤を得ることは好都合なこと
であろう。
が最小の、複数のルートにより注射が可能な、そして過
剰の遊離（または錯体形成していない）配位子を回避し
た放射性医薬についての製剤を得ることは好都合なこと
であろう。
【０００９】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、放射性
医薬品、特に 153Sm-EDTMPの投与のための改良された製
剤が見い出され、これは放射性医薬品の性能を変えるこ
となく EDTMPの放射性崩壊を低下させる。本発明のこの
製剤において利用するための適当な放射性医薬品は、配
位子または生理的に許容されるそれらの塩と複合した少
なくとも一つの放射性核種を含んで成る錯体を含む。
医薬品、特に 153Sm-EDTMPの投与のための改良された製
剤が見い出され、これは放射性医薬品の性能を変えるこ
となく EDTMPの放射性崩壊を低下させる。本発明のこの
製剤において利用するための適当な放射性医薬品は、配
位子または生理的に許容されるそれらの塩と複合した少
なくとも一つの放射性核種を含んで成る錯体を含む。
【００１０】適当な放射性核種の例には、サマリウム−
153(153Sm)、ホルミウム−166(166Ho)、イッテルビウム
−175(175Yb)、ルテチウム−177(177Lu)、イットリウム
−90(90Ｙ) またはガドリニウム−159(159Gd)が挙げら
れる。
153(153Sm)、ホルミウム−166(166Ho)、イッテルビウム
−175(175Yb)、ルテチウム−177(177Lu)、イットリウム
−90(90Ｙ) またはガドリニウム−159(159Gd)が挙げら
れる。
【００１１】適当な配位子の例には、エチレンジアミン
テトラメチレンホスホン酸(EDTMP)、ジエチレントリア
ミンペンタメチレンホスホン酸(DTPMP) 、ヒドロキシエ
チルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸(HEEDTM
P) 、ニトリロトリメチレンホスホン酸(NTMP)、トリス
（２−アミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸
(TTHMP) 、１−カルボキシエチレンジアミンテトラメチ
レンホスホン酸(CEDTMP)、ビス（アミノエチルピペラジ
ン）−テトラメチレンホスホン酸(AEPTMP)及び１，４，
７，10−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホス
ホン酸(DOTMP) 並びに生理的に許容されるそれらの塩が
挙げられる。特に好ましい配位子はEDTMP,DTPMP, HEEDT
MP, TTHMP, AEPTMP, CEDTMP及び DOTMPであり、特に ED
TMPが好ましい。本発明に用いるための特に好ましい放
射性医薬品は 153Sm-EDTMP及び生理的に許容されるそれ
らの塩である。
テトラメチレンホスホン酸(EDTMP)、ジエチレントリア
ミンペンタメチレンホスホン酸(DTPMP) 、ヒドロキシエ
チルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸(HEEDTM
P) 、ニトリロトリメチレンホスホン酸(NTMP)、トリス
（２−アミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸
(TTHMP) 、１−カルボキシエチレンジアミンテトラメチ
レンホスホン酸(CEDTMP)、ビス（アミノエチルピペラジ
ン）−テトラメチレンホスホン酸(AEPTMP)及び１，４，
７，10−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホス
ホン酸(DOTMP) 並びに生理的に許容されるそれらの塩が
挙げられる。特に好ましい配位子はEDTMP,DTPMP, HEEDT
MP, TTHMP, AEPTMP, CEDTMP及び DOTMPであり、特に ED
TMPが好ましい。本発明に用いるための特に好ましい放
射性医薬品は 153Sm-EDTMP及び生理的に許容されるそれ
らの塩である。
【００１２】本製剤はまた、配位子１モル当り0.25から
５モルの放射性医薬品錯体の形成を妨害しない二価金属
イオンを含むことができる。二価金属イオンを放射性核
種に先立って加えた場合、この製剤は放射性核種の添加
迄凍結する必要がなく、そして放射性医薬品製剤の形成
とその使用との間に長い時間が経過する場合のみ凍結を
要する。
５モルの放射性医薬品錯体の形成を妨害しない二価金属
イオンを含むことができる。二価金属イオンを放射性核
種に先立って加えた場合、この製剤は放射性核種の添加
迄凍結する必要がなく、そして放射性医薬品製剤の形成
とその使用との間に長い時間が経過する場合のみ凍結を
要する。
【００１３】また、本発明の放射性医薬製剤を用いた場
合、目的の放射性核種の生体内分布を得るために静脈注
射を必要としないことがこの度見い出された。正確に言
えば、望ましい、又は必要な場合の腹腔内（I.P.）注
射、皮下（S.C.）注射又は筋肉内（I.M.）注射は、類似
した生体内分布を提供する。
合、目的の放射性核種の生体内分布を得るために静脈注
射を必要としないことがこの度見い出された。正確に言
えば、望ましい、又は必要な場合の腹腔内（I.P.）注
射、皮下（S.C.）注射又は筋肉内（I.M.）注射は、類似
した生体内分布を提供する。
【００１４】この二価金属を含む放射性医薬製剤は、哺
乳動物の血流の中に導入される遊離（又は錯体形成して
いない）配位子（例えばEDTMP)の存在を最小とする。こ
の二価金属−配位子錯体は、その配位子による血液中の
その他の金属（例えばカルシウム）とのキレート化を低
下させる。それ故、過剰の配位子の有害な影響は少なく
なっている。しかしながら、この二価金属は放射性医薬
錯体（例えば153Sm-EDTMP)の組成を妨害してはならな
い。適当な二価金属はFe+2及びMn+2、並びにアルカリ土
類、例えばMg+2, Ca+2, Sr+2及びBa+2であり、Ca+2が最
も好ましい。これら放射性医薬製剤は配位子１モル当り
に、0.25から５モルの二価金属、特に好ましくは0.５か
ら３モルの二価金属が存在するように調製され、好まし
くは0.５から１モル、さらに好ましくは0.75から１モ
ル、そして最も好ましくは0.９から１モルである。
乳動物の血流の中に導入される遊離（又は錯体形成して
いない）配位子（例えばEDTMP)の存在を最小とする。こ
の二価金属−配位子錯体は、その配位子による血液中の
その他の金属（例えばカルシウム）とのキレート化を低
下させる。それ故、過剰の配位子の有害な影響は少なく
なっている。しかしながら、この二価金属は放射性医薬
錯体（例えば153Sm-EDTMP)の組成を妨害してはならな
い。適当な二価金属はFe+2及びMn+2、並びにアルカリ土
類、例えばMg+2, Ca+2, Sr+2及びBa+2であり、Ca+2が最
も好ましい。これら放射性医薬製剤は配位子１モル当り
に、0.25から５モルの二価金属、特に好ましくは0.５か
ら３モルの二価金属が存在するように調製され、好まし
くは0.５から１モル、さらに好ましくは0.75から１モ
ル、そして最も好ましくは0.９から１モルである。
【００１５】このような二価金属放射性医薬製剤を調製
するのに複数の方法がある。第一の方法（方法Ａ）は、
放射性金属−配位子錯体に添加する二価金属製剤を用意
することによる。この放射性金属−配位子錯体は任意的
に凍結されることができ、次に二価金属を加えるために
解凍され、そしてもし必要ならば再凍結されそして使用
前に解凍されうる。第二の方法（方法Ｂ）は二価金属を
放射性金属イオン溶液に加えることである。配位子を次
に錯体形成のために加え、そして次にもし必要ならばこ
の製剤を凍結する。放射性崩壊は配位子が加えられない
限り起こらないため、凍結は使用前の経過時間がそれを
必要とするような場合のみ用いられる。第三の方法は、
凍結及び使用のための解凍が行われることがある放射性
医薬品を、二価金属イオン溶液、例えばカルシウムグル
コネートと共に別々のI.V.注射により、ほぼ同じ時間帯
で患者に同時投与することである。第四の方法、そして
この好ましい方法（方法Ｄ）は、塩化物としての又はさ
らに好ましくは水酸化物としての二価金属イオンを配位
子に加え、そして次に例えば水酸化ナトリウム（NaOH）
を加えることでpHを調整し、任意的にこの溶液を凍結乾
燥して二価金属−配位子凍結乾燥製剤（キット）を形成
させることである。放射性金属イオンの酸性溶液はキッ
トを再溶解させるために用いられ、そしてこの溶液は放
射性医薬製剤を使用に適するよう、さらには目的のpHを
もたらす。放射性医薬製剤を形成する任意の方法におけ
る一つの関心事は、使用した放射性核種の半減期である
（例えば 153Sm t１／２＝約46時間）。もう一方の関心
事は放射性核種が配位子と共に溶液中に入っている時間
の長さである。活性の値、及び放射性核種が配位子と共
に溶液中に入っている時間は、放射性医薬製剤の凍結の
必要性を決定するであろう。
するのに複数の方法がある。第一の方法（方法Ａ）は、
放射性金属−配位子錯体に添加する二価金属製剤を用意
することによる。この放射性金属−配位子錯体は任意的
に凍結されることができ、次に二価金属を加えるために
解凍され、そしてもし必要ならば再凍結されそして使用
前に解凍されうる。第二の方法（方法Ｂ）は二価金属を
放射性金属イオン溶液に加えることである。配位子を次
に錯体形成のために加え、そして次にもし必要ならばこ
の製剤を凍結する。放射性崩壊は配位子が加えられない
限り起こらないため、凍結は使用前の経過時間がそれを
必要とするような場合のみ用いられる。第三の方法は、
凍結及び使用のための解凍が行われることがある放射性
医薬品を、二価金属イオン溶液、例えばカルシウムグル
コネートと共に別々のI.V.注射により、ほぼ同じ時間帯
で患者に同時投与することである。第四の方法、そして
この好ましい方法（方法Ｄ）は、塩化物としての又はさ
らに好ましくは水酸化物としての二価金属イオンを配位
子に加え、そして次に例えば水酸化ナトリウム（NaOH）
を加えることでpHを調整し、任意的にこの溶液を凍結乾
燥して二価金属−配位子凍結乾燥製剤（キット）を形成
させることである。放射性金属イオンの酸性溶液はキッ
トを再溶解させるために用いられ、そしてこの溶液は放
射性医薬製剤を使用に適するよう、さらには目的のpHを
もたらす。放射性医薬製剤を形成する任意の方法におけ
る一つの関心事は、使用した放射性核種の半減期である
（例えば 153Sm t１／２＝約46時間）。もう一方の関心
事は放射性核種が配位子と共に溶液中に入っている時間
の長さである。活性の値、及び放射性核種が配位子と共
に溶液中に入っている時間は、放射性医薬製剤の凍結の
必要性を決定するであろう。
【００１６】キットは好ましい態様において、配位子１
当量あたり約１当量の二価金属である配位子製剤を含ん
で調製された（方法Ｄ）。また、この二価金属−配位子
溶液は凍結乾燥されることができ、この凍結乾燥物が放
射性核種の溶液によって再溶解されたとき、放射性金属
イオンを有する定量的錯体を形成し、そしてこの溶液は
７から8.５のpHを有する。二価金属製剤は、大量の放射
性核種を通常有する大量の配位子を用いたとき特に好ま
しく、特に骨髄の切解についての使用に好ましい。
当量あたり約１当量の二価金属である配位子製剤を含ん
で調製された（方法Ｄ）。また、この二価金属−配位子
溶液は凍結乾燥されることができ、この凍結乾燥物が放
射性核種の溶液によって再溶解されたとき、放射性金属
イオンを有する定量的錯体を形成し、そしてこの溶液は
７から8.５のpHを有する。二価金属製剤は、大量の放射
性核種を通常有する大量の配位子を用いたとき特に好ま
しく、特に骨髄の切解についての使用に好ましい。
【００１７】それ故、 EDTMPのような配位子を含み、任
意的に二価金属を有するキットは、例えば適当な濃度の
塩酸（好ましくは約 0.001から１Ｎの HCl、またはさら
に好ましくは0.01から0.１ＮのHCl)中の既知量の放射性
核種の溶液を加えた状態において凍結乾燥される。この
方法は、放射性核種−配位子錯体、例えばSm-EDTMPの定
量生産をもたらし、且つ７から8.５の間にもたらされる
pHを有するキットをもたらすであろう。放射性医薬製剤
である 153Sm-EDTMPのための好ましい EDTMPの濃度は35
mg／mLであり、そして好ましいＳm の濃度は３×10-4Ｍ
である（即ち、EDTMP：Smはおよそ 278：１）。
意的に二価金属を有するキットは、例えば適当な濃度の
塩酸（好ましくは約 0.001から１Ｎの HCl、またはさら
に好ましくは0.01から0.１ＮのHCl)中の既知量の放射性
核種の溶液を加えた状態において凍結乾燥される。この
方法は、放射性核種−配位子錯体、例えばSm-EDTMPの定
量生産をもたらし、且つ７から8.５の間にもたらされる
pHを有するキットをもたらすであろう。放射性医薬製剤
である 153Sm-EDTMPのための好ましい EDTMPの濃度は35
mg／mLであり、そして好ましいＳm の濃度は３×10-4Ｍ
である（即ち、EDTMP：Smはおよそ 278：１）。
【００１８】二価金属存在下または非存在下の本放射性
医薬製剤、特に 153Sm-EDTMP製剤は、配位子の放射性崩
壊を最小とするために凍結され、使用前に解凍されう
る。凍結は、生成物の無菌状態を維持する任意の好都合
な手段（例えば液体窒素またはドライアイス）で行われ
ることができ、次にこの製剤を使用することが望まれた
とき、それらは解凍されうる。
医薬製剤、特に 153Sm-EDTMP製剤は、配位子の放射性崩
壊を最小とするために凍結され、使用前に解凍されう
る。凍結は、生成物の無菌状態を維持する任意の好都合
な手段（例えば液体窒素またはドライアイス）で行われ
ることができ、次にこの製剤を使用することが望まれた
とき、それらは解凍されうる。
【００１９】本製剤の投与のルートはI.V., I.P., S.
C.、又はI.M.、から選択することができる。全ての注射
ルートによる本放射性医薬製剤の生体内分布は類似して
いた。
C.、又はI.M.、から選択することができる。全ての注射
ルートによる本放射性医薬製剤の生体内分布は類似して
いた。
【００２０】放射性医薬品、特に 153Sm-EDTMPを調製す
るための改良された方法がこの度見い出され、これは放
射性医薬品の性能を変えることなく配位子の放射性崩壊
を低下させる。この発明の本製剤において用いられるた
めの適当な放射性医薬品は、配位子または生理的に許容
されるそれらの塩と複合した少なくとも一つの放射性核
種を含んで成る錯体を含む。
るための改良された方法がこの度見い出され、これは放
射性医薬品の性能を変えることなく配位子の放射性崩壊
を低下させる。この発明の本製剤において用いられるた
めの適当な放射性医薬品は、配位子または生理的に許容
されるそれらの塩と複合した少なくとも一つの放射性核
種を含んで成る錯体を含む。
【００２１】適当な放射性核種の例として、サマリウム
−153(153Sm)、ホルミウム−166(16 6Ho)、イッテルビウ
ム−175(175Yb)、ルテチウム−177(177Lu)、イットリウ
ム−90 (90Ｙ) 又はガドリニウム−159(159Gd)が挙げら
れる。特に好ましい放射性核種は 153Sm及び 166Hoであ
り、 153Smが最も好ましい。
−153(153Sm)、ホルミウム−166(16 6Ho)、イッテルビウ
ム−175(175Yb)、ルテチウム−177(177Lu)、イットリウ
ム−90 (90Ｙ) 又はガドリニウム−159(159Gd)が挙げら
れる。特に好ましい放射性核種は 153Sm及び 166Hoであ
り、 153Smが最も好ましい。
【００２２】適当な配位子の例には、エチレンジアミン
テトラメチレンホスホン酸(EDTMP)、ジエチレントリア
ミンペンタメチレンホスホン酸(DTPMP) 、ヒドロキシエ
チルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸(HEEDTM
P) 、ニトリロトリメチレンホスホン酸(NTMP)、トリス
（２−アミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸
(TTHMP) 、１−カルボキシエチレンジアミンテトラメチ
レンホスホン酸(CEDTMP)、ビス（アミノエチルピペラジ
ン）テトラメチレンホスホン酸(AEPTMP)及び１，４，
７，10−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホス
ホン酸(DOTMP) 並びに生理的許容されるそれらの塩が挙
げられる。特に好ましい配位子はEDTMP, DTPMP, HEEDTM
P, TTHMP, AEPTMP, CEDTMP及び DOTMPであり、 EDTMPが
特に好ましい。本発明において利用するための特に好ま
しい放射性医薬品は 153Sm-EDTMP及び生理的許容される
それらの塩である。適当な生理的に許容される塩は米国
特許 4,898,724に定義され、そしてそれは利用した配位
子の中の少なくとも一つの酸性基と塩を形成するであろ
う塩基に酸の付加した塩を含み、そしてこの塩は正しい
薬理学上の実施に合わせた投与量で動物に投与した場
合、重大な生理的悪影響を及ぼすことはないであろう。
適当な塩基の例には、アルカリ金属及びアルカリ土類金
属水酸化物、炭酸塩、並びに水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸マグネシウムのような重曹、並びに一
級、二級及び三級アミンが含まれる。これら生理的に許
容される塩は、酸を上記の適当な塩基と接触させること
で調製される。定義 Ｓm ：サマリウムであり、放射性及び放射性でない両者
全てのアイソトープである。（本発明のその他放射性核
種も同様である。）153 Sm ：サマリウムの放射性同位元素であり、原子量 1
53を有する。（本発明のその他の放射性核種も同様であ
る。） EDTMP ：エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸153 Sm-EDTMP ： 153サマリウム−エチレンジアミンテト
ラメチレンホスホン酸であって溶液中にて錯体であるも
の；これは放射性及び非放射性の両者のサマリウムの同
位元素を含む。 スパイクする：0.５から１picoCiの153SmCl3または166H
oCl3溶液の添加であり、それらはトレーサーとして加え
られている。 放射性医薬品：診断及び／又は治療のための放射性薬品
であり、通常は水溶液において有機配位子（例えばEDTM
P)と接触する放射性金属イオン（例えば153Sm)を含む溶
液である。 キット：固形の配位子製剤を含み、任意的に二価金属イ
オンを含むバイアルであり、放射性金属−配位子錯体を
形成する目的で放射性金属イオンの溶液がこれに加えら
れる。 X-mLキット：放射性核種−配位子錯体を形成する目的の
ため、X-mLの放射性金属イオン溶液が入るようデザイン
されたキット。 再溶解：放射性核種−配位子錯体の形成の目的のための
酸性の放射性核種溶液のキットへの添加である。 TBA ：テトラブチルアンモニウム水酸化物 BzOH：ベンジルアルコール EtOH：エタノール ％：パーセント HCl ：塩化水素 NaOH：水酸ナトリウム I.V.：静脈内注射 I.P.：腹腔内注射 I.M.：筋肉内注射 S.C.：皮下注射 MDP ：メチレンジホスホネート
テトラメチレンホスホン酸(EDTMP)、ジエチレントリア
ミンペンタメチレンホスホン酸(DTPMP) 、ヒドロキシエ
チルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸(HEEDTM
P) 、ニトリロトリメチレンホスホン酸(NTMP)、トリス
（２−アミノエチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸
(TTHMP) 、１−カルボキシエチレンジアミンテトラメチ
レンホスホン酸(CEDTMP)、ビス（アミノエチルピペラジ
ン）テトラメチレンホスホン酸(AEPTMP)及び１，４，
７，10−テトラアザシクロドデカンテトラメチレンホス
ホン酸(DOTMP) 並びに生理的許容されるそれらの塩が挙
げられる。特に好ましい配位子はEDTMP, DTPMP, HEEDTM
P, TTHMP, AEPTMP, CEDTMP及び DOTMPであり、 EDTMPが
特に好ましい。本発明において利用するための特に好ま
しい放射性医薬品は 153Sm-EDTMP及び生理的許容される
それらの塩である。適当な生理的に許容される塩は米国
特許 4,898,724に定義され、そしてそれは利用した配位
子の中の少なくとも一つの酸性基と塩を形成するであろ
う塩基に酸の付加した塩を含み、そしてこの塩は正しい
薬理学上の実施に合わせた投与量で動物に投与した場
合、重大な生理的悪影響を及ぼすことはないであろう。
適当な塩基の例には、アルカリ金属及びアルカリ土類金
属水酸化物、炭酸塩、並びに水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸マグネシウムのような重曹、並びに一
級、二級及び三級アミンが含まれる。これら生理的に許
容される塩は、酸を上記の適当な塩基と接触させること
で調製される。定義 Ｓm ：サマリウムであり、放射性及び放射性でない両者
全てのアイソトープである。（本発明のその他放射性核
種も同様である。）153 Sm ：サマリウムの放射性同位元素であり、原子量 1
53を有する。（本発明のその他の放射性核種も同様であ
る。） EDTMP ：エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸153 Sm-EDTMP ： 153サマリウム−エチレンジアミンテト
ラメチレンホスホン酸であって溶液中にて錯体であるも
の；これは放射性及び非放射性の両者のサマリウムの同
位元素を含む。 スパイクする：0.５から１picoCiの153SmCl3または166H
oCl3溶液の添加であり、それらはトレーサーとして加え
られている。 放射性医薬品：診断及び／又は治療のための放射性薬品
であり、通常は水溶液において有機配位子（例えばEDTM
P)と接触する放射性金属イオン（例えば153Sm)を含む溶
液である。 キット：固形の配位子製剤を含み、任意的に二価金属イ
オンを含むバイアルであり、放射性金属−配位子錯体を
形成する目的で放射性金属イオンの溶液がこれに加えら
れる。 X-mLキット：放射性核種−配位子錯体を形成する目的の
ため、X-mLの放射性金属イオン溶液が入るようデザイン
されたキット。 再溶解：放射性核種−配位子錯体の形成の目的のための
酸性の放射性核種溶液のキットへの添加である。 TBA ：テトラブチルアンモニウム水酸化物 BzOH：ベンジルアルコール EtOH：エタノール ％：パーセント HCl ：塩化水素 NaOH：水酸ナトリウム I.V.：静脈内注射 I.P.：腹腔内注射 I.M.：筋肉内注射 S.C.：皮下注射 MDP ：メチレンジホスホネート
【００２３】陽イオン交換クロマトグラフィー分離方法
を錯体の生成の測定のために用いた。この方法は米国特
許 4,898,724に詳述されている。
を錯体の生成の測定のために用いた。この方法は米国特
許 4,898,724に詳述されている。
【００２４】HPLC：高速液体クロマトグラフィー；用い
たカラムは逆相Hamilton (登録商標)PRP-1であり、溶出
液は0.１Ｍの酢酸ナトリウム及び 0.005Ｍの TBAであっ
た。流速は１mL／min ；検出は放射性検出器及びU.V.検
出器(240nm) を一連に接続したものによった。
たカラムは逆相Hamilton (登録商標)PRP-1であり、溶出
液は0.１Ｍの酢酸ナトリウム及び 0.005Ｍの TBAであっ
た。流速は１mL／min ；検出は放射性検出器及びU.V.検
出器(240nm) を一連に接続したものによった。
【００２５】EDTMPは米国特許 4,937,333及びヨーロッ
パ特許出願 411,941に詳細の方法により、医薬品として
用いるのに適した、精製された状態において調製され
た。
パ特許出願 411,941に詳細の方法により、医薬品として
用いるのに適した、精製された状態において調製され
た。
【００２６】153Smは University of Missouri, Columb
ia, MO.の研究用リアクターより入手した。
ia, MO.の研究用リアクターより入手した。
【００２７】Barnstead NANOpure（登録商標）水を蒸留
水として用いた。
水として用いた。
【００２８】Ca(OH)2は MCBまたは Aldrichからの二水
和物であり、純度は95％であった。
和物であり、純度は95％であった。
【００２９】他の特定していない全ての試薬は購入し、
受け取ってからすぐに使用した。
受け取ってからすぐに使用した。
【００３０】本発明は以降の典型的な実施例を考察する
ことによりさらに明らかとなるであろう。
ことによりさらに明らかとなるであろう。
【００３１】
【実施例】実施例１：方法Ａ、カルシウム無添加 ８×10-2Ｍの EDTMP溶液３mLを調製し、これは３×10-4
ＭのＳm を含んでいた。 153Sm、１mLあたりの比活性は
100mCiであった。三つの 200μＬのアリコート（サンプ
ルＩ，II及びIII)をプラスチックバイアルに入れ、そし
てドライアイスアセトン浴槽を用いて凍結した。このプ
ラスチックバイアルを冷凍庫中に保存した。別に 500μ
Ｌの EDTMP溶液をガラスバイアルに分注し、そして0.９
％のベンジルアルコール（重量／体積）溶液をもたらす
ためにベンジルアルコール4.３μＬをこれに加えた（サ
ンプルＡ）。さらに 500μＬの EDTMP溶液を別のガラス
バイアルに分注し、５％のエタノール（重量／体積）溶
液をもたらすためにエタノール31.8μＬをこれに加えた
（サンプルＢ）。
ＭのＳm を含んでいた。 153Sm、１mLあたりの比活性は
100mCiであった。三つの 200μＬのアリコート（サンプ
ルＩ，II及びIII)をプラスチックバイアルに入れ、そし
てドライアイスアセトン浴槽を用いて凍結した。このプ
ラスチックバイアルを冷凍庫中に保存した。別に 500μ
Ｌの EDTMP溶液をガラスバイアルに分注し、そして0.９
％のベンジルアルコール（重量／体積）溶液をもたらす
ためにベンジルアルコール4.３μＬをこれに加えた（サ
ンプルＡ）。さらに 500μＬの EDTMP溶液を別のガラス
バイアルに分注し、５％のエタノール（重量／体積）溶
液をもたらすためにエタノール31.8μＬをこれに加えた
（サンプルＢ）。
【００３２】この溶液をHPLCで分析し、そして崩壊を時
間の関数としてモニターした。放射性クロマトグラム中
の非Sm-EDTMPピークの出現により崩壊は明らかとなる。
この試験時に、凍結プラスチックバイアルの一つを周囲
温度で解凍しそしてこれを分析した。この溶液を凍結せ
ずに２から４時間放置し、そしてこの溶液の分析を繰り
返した。他の二つのプラスチックバイアルは同様の方法
においてさらに長い時間のインターバルのデーターを得
るために用いた。
間の関数としてモニターした。放射性クロマトグラム中
の非Sm-EDTMPピークの出現により崩壊は明らかとなる。
この試験時に、凍結プラスチックバイアルの一つを周囲
温度で解凍しそしてこれを分析した。この溶液を凍結せ
ずに２から４時間放置し、そしてこの溶液の分析を繰り
返した。他の二つのプラスチックバイアルは同様の方法
においてさらに長い時間のインターバルのデーターを得
るために用いた。
【００３３】結果が示すには、60時間にわたって凍結し
たサンプルにおける、目的の生成物に対応する放射性ピ
ークはただ一つのみであった。コントロール（非阻害サ
ンプル）並びにベンジルアルコールサンプル及びエタノ
ールサンプルの両者らは複数の放射性ピークを示した。
目的の生成物に対応していない放射能の％と、再溶解か
らの時間との関係を表−１に示した。
たサンプルにおける、目的の生成物に対応する放射性ピ
ークはただ一つのみであった。コントロール（非阻害サ
ンプル）並びにベンジルアルコールサンプル及びエタノ
ールサンプルの両者らは複数の放射性ピークを示した。
目的の生成物に対応していない放射能の％と、再溶解か
らの時間との関係を表−１に示した。
【表１】 Ａ＝0.９％ BzOH(比較) Ｂ＝５％ EtOH(比較) Ｉ＝凍結後8.25時間で解凍し、分析したもの；及び凍結
後10.9時間で解凍し、分析したもの。 II＝凍結して21時間後に解凍し、22.6時後及び27時間後
に分析したもの。 III ＝凍結し、48.2時間後に解凍して分析し、再凍結し
70.5時間後に再度解凍し分析したもの。
後10.9時間で解凍し、分析したもの。 II＝凍結して21時間後に解凍し、22.6時後及び27時間後
に分析したもの。 III ＝凍結し、48.2時間後に解凍して分析し、再凍結し
70.5時間後に再度解凍し分析したもの。
【００３４】サンプルＡ及びＢは本発明に属さない。サ
ンプルＩ，II、及び IIIは本発明に属する。
ンプルＩ，II、及び IIIは本発明に属する。
【００３５】この結果はまた図１にも示した。
【００３６】実施例Ａ（比較；コントロール） サンプルは実施例１に詳述の方法により調製したが、た
だし 153Smの比活性は、サンプルＣ，Ｄ及びＥがそれぞ
れ30, 30及び 50mCi／mLであった。この結果を表２に示
した。
だし 153Smの比活性は、サンプルＣ，Ｄ及びＥがそれぞ
れ30, 30及び 50mCi／mLであった。この結果を表２に示
した。
【００３７】これらの結果は実施例１のコントロール
（100mCi／mL）と共に図２のグラフに示した。このグラ
フは放射性崩壊の速度が放射性核種の比活性と比例して
いることを示す。
（100mCi／mL）と共に図２のグラフに示した。このグラ
フは放射性崩壊の速度が放射性核種の比活性と比例して
いることを示す。
【表２】
【００３８】実施例２：方法Ａ、カルシウム無添加 実施例１の詳細の通りに調製した二種類の溶液、ただし
153Smを 27mCi／mL含んだものを実施例１の同様の方法
で凍結した。このサンプルを粉末状ドライアイスで満た
された容器に保存した。解凍後サンプルを取り出し、そ
して次にこの解凍溶液を再凍結させた。このサンプルの
分析のために実施例１のHPLC工程を利用した。70時間に
わたって凍結された後、目的の生成物に対応するピーク
以外の放射性ピークは検出されなかった。
153Smを 27mCi／mL含んだものを実施例１の同様の方法
で凍結した。このサンプルを粉末状ドライアイスで満た
された容器に保存した。解凍後サンプルを取り出し、そ
して次にこの解凍溶液を再凍結させた。このサンプルの
分析のために実施例１のHPLC工程を利用した。70時間に
わたって凍結された後、目的の生成物に対応するピーク
以外の放射性ピークは検出されなかった。
【００３９】実施例３：方法Ａ 70mg／mLの EDTMP溶液３mLをビーカー中に分注した。こ
の溶液のpHを50％（重量／重量）のNaOHで約 10.26に調
整した。この溶液を血清用バイアルに移した後、水分を
真空オーブンにおいて除去した。このようなバイアルを
三個用意した(EDTMPキット) 。
の溶液のpHを50％（重量／重量）のNaOHで約 10.26に調
整した。この溶液を血清用バイアルに移した後、水分を
真空オーブンにおいて除去した。このようなバイアルを
三個用意した(EDTMPキット) 。
【００４０】上記の方法で作られた三個の6.０mLの EDT
MPキットを0.１Ｎの HCl中の３×10 -4Ｍの HoCl3で再溶
解させた。各キットは 166Ho 150μＬでスパイクした。
錯体溶液の各サンプルのpHを測定し、そしてそれらは7.
６から7.７であることが見い出された。１つのサンプル
（サンプルIV）に CaCl2を添加してCa：EDTMP のモル比
が１：１となるようにした。もう一つのサンプル（サン
プルＶ）に CaCl2を添加してCa：EDTMP のモル比が２：
１となるようにした。第三のサンプルはコントロールと
した(CaCl2を添加しなかった) 。 CaCl2の添加されたサ
ンプルIVは7.06のpHを有しており、そしてこれを50％
（重量／重量）のNaOHによってpHを7.５に調整した。 C
aCl2の添加されたサンプルＶは6.６のpHを有しており、
そしてこれを50％（重量／重量）のNaOHによってpHを7.
５に調整した。この三つのサンプル全ては99％の錯体形
成率であることが見い出された。
MPキットを0.１Ｎの HCl中の３×10 -4Ｍの HoCl3で再溶
解させた。各キットは 166Ho 150μＬでスパイクした。
錯体溶液の各サンプルのpHを測定し、そしてそれらは7.
６から7.７であることが見い出された。１つのサンプル
（サンプルIV）に CaCl2を添加してCa：EDTMP のモル比
が１：１となるようにした。もう一つのサンプル（サン
プルＶ）に CaCl2を添加してCa：EDTMP のモル比が２：
１となるようにした。第三のサンプルはコントロールと
した(CaCl2を添加しなかった) 。 CaCl2の添加されたサ
ンプルIVは7.06のpHを有しており、そしてこれを50％
（重量／重量）のNaOHによってpHを7.５に調整した。 C
aCl2の添加されたサンプルＶは6.６のpHを有しており、
そしてこれを50％（重量／重量）のNaOHによってpHを7.
５に調整した。この三つのサンプル全ては99％の錯体形
成率であることが見い出された。
【００４１】３匹のSprague-Dawleyラット３グループ
に、それぞれ 100μＬのコントロール、サンプルIV及び
サンプルＶを注射した。二時間経過後、これらの生体内
分布を測定し、そしてその結果を表３に示した。
に、それぞれ 100μＬのコントロール、サンプルIV及び
サンプルＶを注射した。二時間経過後、これらの生体内
分布を測定し、そしてその結果を表３に示した。
【表３】 ａは大腿骨における％に25倍して得られたものである。
ｂは体重の43％として概算した。ｃは体重の6.５％とし
て概算した。ｄは３匹のラットの平均値である。
ｂは体重の43％として概算した。ｃは体重の6.５％とし
て概算した。ｄは３匹のラットの平均値である。
【００４２】このデーターは、三つのサンプル全ての体
内分布が同等であることを示している。実施例４：方法Ｄ Ｃa 含有キット (Ｃa −キット)(Ca：EDTMP のモル比が
１：１) は以下の表に示す試薬をpH＝1.97で攪拌して調
製された。
内分布が同等であることを示している。実施例４：方法Ｄ Ｃa 含有キット (Ｃa −キット)(Ca：EDTMP のモル比が
１：１) は以下の表に示す試薬をpH＝1.97で攪拌して調
製された。
【表４】
【００４３】次に0.１ＮのNaOHでpHを調整した。pH＝1.
97では、この溶液は透明であった。pH＝2.８から３でこ
の溶液は濁った。pHが約5.８ではこの溶液は透明であっ
た。pHが約10.5でこの溶液は透明であった。
97では、この溶液は透明であった。pH＝2.８から３でこ
の溶液は濁った。pHが約5.８ではこの溶液は透明であっ
た。pHが約10.5でこの溶液は透明であった。
【００４４】Ｃa −キットを調製する好ましい方法は、
ビーカーの中に固形 Ca(OH)2及び EDTMPを秤り取り、水
を添加し、そして透明となるまで攪拌し、pHを６以上に
調整する方法である。
ビーカーの中に固形 Ca(OH)2及び EDTMPを秤り取り、水
を添加し、そして透明となるまで攪拌し、pHを６以上に
調整する方法である。
【００４５】pHは9.２に調整することができ、そして目
的のキット形態の製剤を得るために凍結乾燥することが
できる。キットへのＳm 溶液の添加は 153Sm-EDTMP錯体
を形成させ、次にこの溶解液を注射することができる。
的のキット形態の製剤を得るために凍結乾燥することが
できる。キットへのＳm 溶液の添加は 153Sm-EDTMP錯体
を形成させ、次にこの溶解液を注射することができる。
【００４６】実施例５：方法Ｄ 153 Sm-EDTMP製剤を実施例４（Ca：EDTMP のモル比が
１：１）からの３mLのＣa −キットを再溶解させること
で調製した。このキットを、 153Smでスパイクされた0.
１Ｎの HCl中の３×10-4ＭのＳm 溶液によって再溶解さ
せ、そしてpHを7.８に調整した（サンプルVI）。 153Sm
-EDTMP製剤（Ca：EDTMP が２：１）を実施例４の改良し
た方法により調製した。このキットを 153Smでスパイク
された0.１Ｎの HCl中の３×10-4ＭのＳm 溶液を用いる
ことにより再溶解させ、そしてpHを7.２に調整した（サ
ンプルVII)。また、カルシウムの入っていないコントロ
ールとしての６mLキットを 153Smでスパイクされた6.０
mLの0.１Ｎの HCl中の３×10 -4ＭのＳm 溶液により再溶
解し、そしてpHを7.５に調整した。錯体としてのＳm(全
てのＳm の同位元素) の％を、陽イオン交換クロマトグ
ラフィーにより測定し、それは99％より大きかった。
１：１）からの３mLのＣa −キットを再溶解させること
で調製した。このキットを、 153Smでスパイクされた0.
１Ｎの HCl中の３×10-4ＭのＳm 溶液によって再溶解さ
せ、そしてpHを7.８に調整した（サンプルVI）。 153Sm
-EDTMP製剤（Ca：EDTMP が２：１）を実施例４の改良し
た方法により調製した。このキットを 153Smでスパイク
された0.１Ｎの HCl中の３×10-4ＭのＳm 溶液を用いる
ことにより再溶解させ、そしてpHを7.２に調整した（サ
ンプルVII)。また、カルシウムの入っていないコントロ
ールとしての６mLキットを 153Smでスパイクされた6.０
mLの0.１Ｎの HCl中の３×10 -4ＭのＳm 溶液により再溶
解し、そしてpHを7.５に調整した。錯体としてのＳm(全
てのＳm の同位元素) の％を、陽イオン交換クロマトグ
ラフィーにより測定し、それは99％より大きかった。
【００４７】三匹のSprague-Dawleyラットに 100μＬの
153Sm-EDTMP溶液をI.V.注射した。このラットを注射２
時間後に殺した。いくつかの組織における活性値は、組
織中のカウント数(NaIガンマーカウンターを用いて測
定) を標準ストック溶液 100μＬ容量のカウント数と比
較することで測定し、そして表５にその結果を示した。
153Sm-EDTMP溶液をI.V.注射した。このラットを注射２
時間後に殺した。いくつかの組織における活性値は、組
織中のカウント数(NaIガンマーカウンターを用いて測
定) を標準ストック溶液 100μＬ容量のカウント数と比
較することで測定し、そして表５にその結果を示した。
【表５】 ａは大腿骨における％に25倍して得られたものである。
ｂは体重の43％として概算した。ｃは体重の6.５％とし
て概算した。ｄは３匹のラットの平均値である。
ｂは体重の43％として概算した。ｃは体重の6.５％とし
て概算した。ｄは３匹のラットの平均値である。
【００４８】実施例６：方法Ｄ 実施例４の通りに調製した３mLのＣa −キットを3.０mL
の0.１Ｍの HCl中の３×10-4Ｍの SmCl3により再溶解し
た。この溶液２mLをpHの測定に用い、colorpHast（登録
商標）pHストリップにより7.０から8.０の間pHであるこ
とが見い出された。この溶液をトレーサーとしての１〜
２μＬの 153Smによりスパイクした。同様の方法におけ
るＮa を有するコントロールキット（実施例３の通りに
調製したＣa を含まないもの）を再溶解させた。また 4
8.3mCi／mLの 153Smを含む再溶解されたＣa −キットを
ドライアイスにて凍結した。21日経過後、この凍結製剤
を解凍しそして使用した。
の0.１Ｍの HCl中の３×10-4Ｍの SmCl3により再溶解し
た。この溶液２mLをpHの測定に用い、colorpHast（登録
商標）pHストリップにより7.０から8.０の間pHであるこ
とが見い出された。この溶液をトレーサーとしての１〜
２μＬの 153Smによりスパイクした。同様の方法におけ
るＮa を有するコントロールキット（実施例３の通りに
調製したＣa を含まないもの）を再溶解させた。また 4
8.3mCi／mLの 153Smを含む再溶解されたＣa −キットを
ドライアイスにて凍結した。21日経過後、この凍結製剤
を解凍しそして使用した。
【００４９】五匹のSprague-Dawleyラットにコントロー
ル製剤の溶液 100μＬをI.V.注射し、五匹のSprague-Da
wleyラットに21日経過した解凍仕立てのＣa −キット製
剤 100μＬを注射し、そして４匹のSprague-Dawleyラッ
トにＣa −キット製剤溶液（トレーサー 153Smと共に）
100μＬを注射した。
ル製剤の溶液 100μＬをI.V.注射し、五匹のSprague-Da
wleyラットに21日経過した解凍仕立てのＣa −キット製
剤 100μＬを注射し、そして４匹のSprague-Dawleyラッ
トにＣa −キット製剤溶液（トレーサー 153Smと共に）
100μＬを注射した。
【００５０】このラットを注射して２時間経過後に殺し
た。いくつかの組織における活性値は、組織中のカウン
ト数(NaIガンマーカウンターを用いて測定）を標準スト
ック溶液 100μＬ容量のカウント数と比較することで測
定し、そして表６にその結果を示した。
た。いくつかの組織における活性値は、組織中のカウン
ト数(NaIガンマーカウンターを用いて測定）を標準スト
ック溶液 100μＬ容量のカウント数と比較することで測
定し、そして表６にその結果を示した。
【表６】 ａは大腿骨における％に25倍して得られたものである。
ｂは体重の43％として概算した。ｃは体重の6.５％とし
て概算した。ｄは５匹のラットの平均値である。ｅは４
匹のラットの平均値である。
ｂは体重の43％として概算した。ｃは体重の6.５％とし
て概算した。ｄは５匹のラットの平均値である。ｅは４
匹のラットの平均値である。
【００５１】実施例７：方法Ｄ マグネット攪拌子の入った 600mLのビーカーにEDTMP 1
8.210ｇ(40.126mmol)、Ca(OH)2 2.678ｇ(36.140mmol)及
び水 400mLを加えた。この混合物を室温で１時間攪拌
し、そしてほとんどの固形分は溶解した。50％のNaOHを
用いてpHをゆっくりと上昇させ、そして全ての固形分が
溶解する迄攪拌し続けた。この混合物が均一となった
ら、50％のNaOHでpHをゆっくりと上げた（この溶液はpH
3.６で濁り、そしてpH5.８で再度均一となった）。この
溶液を 500mL容量のフラスコに移し、そして水を加えて
500mLにした（pHは9.17であった）。この溶液を0.45ミ
クロンフィルターで濾過し、そして３，６及び18mLの複
数のキットに分注した。このキットをドライアイスアセ
ント浴槽を用いて凍結し、そして次に凍結乾燥器に移し
た。４日後にキットは取り出され、シールされ、真空に
され、ラベルされ、そして保存された。
8.210ｇ(40.126mmol)、Ca(OH)2 2.678ｇ(36.140mmol)及
び水 400mLを加えた。この混合物を室温で１時間攪拌
し、そしてほとんどの固形分は溶解した。50％のNaOHを
用いてpHをゆっくりと上昇させ、そして全ての固形分が
溶解する迄攪拌し続けた。この混合物が均一となった
ら、50％のNaOHでpHをゆっくりと上げた（この溶液はpH
3.６で濁り、そしてpH5.８で再度均一となった）。この
溶液を 500mL容量のフラスコに移し、そして水を加えて
500mLにした（pHは9.17であった）。この溶液を0.45ミ
クロンフィルターで濾過し、そして３，６及び18mLの複
数のキットに分注した。このキットをドライアイスアセ
ント浴槽を用いて凍結し、そして次に凍結乾燥器に移し
た。４日後にキットは取り出され、シールされ、真空に
され、ラベルされ、そして保存された。
【００５２】上記の３mLのＣa −キットはコントロール
(Ｎa)キットと共に、１から２μＬの量の 153Smのトレ
ーサーによってスパイクされた３mLの0.１Ｍの HCl中の
３×10-4ＭのＳm によりそれぞれ再溶解された。錯体の
％を陽イオン交換クロマトグラフィーにより測定し、そ
してそれぞれは99％より大きいことが測定された。両者
のpHは７から８の間であった。各キットから 100μＬの
アリコートを三つ取り出し、標準物として用いた。
(Ｎa)キットと共に、１から２μＬの量の 153Smのトレ
ーサーによってスパイクされた３mLの0.１Ｍの HCl中の
３×10-4ＭのＳm によりそれぞれ再溶解された。錯体の
％を陽イオン交換クロマトグラフィーにより測定し、そ
してそれぞれは99％より大きいことが測定された。両者
のpHは７から８の間であった。各キットから 100μＬの
アリコートを三つ取り出し、標準物として用いた。
【００５３】五匹のSprague-Dawleyラット(150から 200
ｇ) に、再溶解されたＣa −キット100μＬをI.V.注射
し、そして四匹のSprague-Dawleyラットに再溶解された
コントロールキット 100μＬを注射した。２時間経過
後、ラットを殺しそして組織のサンプルを採取した。組
織サンプルは標準物と共にカウントされ、そして体内分
布を調べた。その結果を表７に示す。
ｇ) に、再溶解されたＣa −キット100μＬをI.V.注射
し、そして四匹のSprague-Dawleyラットに再溶解された
コントロールキット 100μＬを注射した。２時間経過
後、ラットを殺しそして組織のサンプルを採取した。組
織サンプルは標準物と共にカウントされ、そして体内分
布を調べた。その結果を表７に示す。
【表７】 ａは５匹のラットの平均値である。ｂは４匹のラットの
平均値である。ｃはカゴの中の紙片中に見い出されたも
のである。
平均値である。ｃはカゴの中の紙片中に見い出されたも
のである。
【００５４】二つの製剤は同等の体内分布を付与するも
のと思えた。
のと思えた。
【００５５】実施例８及び比較例８：方法Ｄ Ｃa −キット製剤とＮa −キット製剤とを、両製剤の迅
速なI.V.注射によるSprague-Dawleyラットへの投与によ
り比べた場合、Ｃa −キットはＮa −キットよりも3.５
倍大きいLD50を有していた。両キットは実施例５の方法
により調製した。これらキットのもたらす生体内分布は
同じであった。LD50の上昇により、このＣa −キットは
さらに安全なファクターを提供する。
速なI.V.注射によるSprague-Dawleyラットへの投与によ
り比べた場合、Ｃa −キットはＮa −キットよりも3.５
倍大きいLD50を有していた。両キットは実施例５の方法
により調製した。これらキットのもたらす生体内分布は
同じであった。LD50の上昇により、このＣa −キットは
さらに安全なファクターを提供する。
【００５６】実施例９：方法Ｄ 153 Sm-EDTMP製剤を実施例３の方法により調製した３mL
のキットを再溶解させることで調製した。このキットは
３mLの0.１Ｍの HCl中の 153Sm溶液を加えることで再溶
解させた。この再溶解したキットは３×10-4ＭのＳm 及
び35mg／mLの EDTMPを含んだ。
のキットを再溶解させることで調製した。このキットは
３mLの0.１Ｍの HCl中の 153Sm溶液を加えることで再溶
解させた。この再溶解したキットは３×10-4ＭのＳm 及
び35mg／mLの EDTMPを含んだ。
【００５７】錯体としてのＳm の％を陽イオン交換クロ
マトグラフィーにより測定し、99％より大きかった。二
匹のSprague-Dawleyラットに、右ももにおいてI.M.注射
し、そして別の二匹のラットに首のところのクラビア(c
lavia)にS.C.注射した。それぞれのラットは 100μＬの
153Sm-EDTMPを受け入れた。
マトグラフィーにより測定し、99％より大きかった。二
匹のSprague-Dawleyラットに、右ももにおいてI.M.注射
し、そして別の二匹のラットに首のところのクラビア(c
lavia)にS.C.注射した。それぞれのラットは 100μＬの
153Sm-EDTMPを受け入れた。
【００５８】このラットを注射して２時間後に殺した。
いくつかの組織における活性値は、組織中のカウント数
(NaIガンマーカウンタを用いて測定) を標準ストック溶
液 100μＬ容量のカウント数と比較することで測定し
た。複数の組織中の薬物量を表８に示し、そしてI.V.注
射で同様に行ったものと比較した。
いくつかの組織における活性値は、組織中のカウント数
(NaIガンマーカウンタを用いて測定) を標準ストック溶
液 100μＬ容量のカウント数と比較することで測定し
た。複数の組織中の薬物量を表８に示し、そしてI.V.注
射で同様に行ったものと比較した。
【表８】 ａは大腿骨における％に25倍して得られたものである。
ｂは体重の43％として概算したものである。ｃは体重の
6.５％として概算したものである。ｄは２匹のラットの
平均値である。
ｂは体重の43％として概算したものである。ｃは体重の
6.５％として概算したものである。ｄは２匹のラットの
平均値である。
【００５９】表８の結果は投与の方法にかかわらず体内
分布は同じであることを示している。
分布は同じであることを示している。
【００６０】実施例10 実施例４の方法により調製した EDTMPキット５個を表９
に示す溶液で再溶解し、そしてそのpHを測定した。
に示す溶液で再溶解し、そしてそのpHを測定した。
【表９】
【００６１】この溶液は約１ mCi／mLの 153Smを含み、
そして３×10-4Ｍの総Ｓm 濃度であり、各サンプルにつ
いてのＣa 含量は上記の表に示され、そして測定された
錯体生成は各サンプルについて99％より大きかった。
そして３×10-4Ｍの総Ｓm 濃度であり、各サンプルにつ
いてのＣa 含量は上記の表に示され、そして測定された
錯体生成は各サンプルについて99％より大きかった。
【００６２】表９に詳細のＣa 含有酸性溶液を3.０mL E
DTMPキットの滴定のために用い、これによって再溶解の
ために利用した溶液の容量の最終pHにおける効果を調べ
た。各溶液２mLを各キットに加えそしてpHを測定した。
さらにこの２mLの再溶解物に200μＬのアリコートを添
加し、それぞれを添加後のpHを測定した。この結果が示
すには、3.０mLのキットをpH7.０未満にしないために
は、これらの全ての溶液を3.６mLまで加えることができ
る。
DTMPキットの滴定のために用い、これによって再溶解の
ために利用した溶液の容量の最終pHにおける効果を調べ
た。各溶液２mLを各キットに加えそしてpHを測定した。
さらにこの２mLの再溶解物に200μＬのアリコートを添
加し、それぞれを添加後のpHを測定した。この結果が示
すには、3.０mLのキットをpH7.０未満にしないために
は、これらの全ての溶液を3.６mLまで加えることができ
る。
【００６３】再溶解されたキットの浸透圧における、添
加Ｃa の効果を測定した。表９の溶液を EDTMPの３mLキ
ットを再溶解させるのに用いた。再溶解後、溶液のpHを
測定し、そしてその浸透圧を凝固点降下により測定し
た。その結果を表10に示した。
加Ｃa の効果を測定した。表９の溶液を EDTMPの３mLキ
ットを再溶解させるのに用いた。再溶解後、溶液のpHを
測定し、そしてその浸透圧を凝固点降下により測定し
た。その結果を表10に示した。
【表１０】
【００６４】表10が示すには、形成されたキットは高張
であり、そしてキットを再溶解するのに用いた放射性核
種溶液にＣa を加えることは高張効果をわずかにのみ上
昇させる。薬剤投与のルートにおける製剤の影響の検討
において、静脈注射の等張性は、投与が血液中で希釈ま
たは調整を可能とする十分にゆっくりとした長さにわた
るときにはそれほど重要でないことが知られている（例
えば、P.P.DeLuca及びJ.C.Boylanの"Formulation of Sm
all Volume Parenterals in Pharmaceutical Dosage Fo
rms", Parental Medications Vol.1, pq.140, eds. K.
E.Avis, L.Lachman, and H.A.Lieberman, pub. Marcel
Dekker Inc., N.Y.(1984)を参照のこと）。
であり、そしてキットを再溶解するのに用いた放射性核
種溶液にＣa を加えることは高張効果をわずかにのみ上
昇させる。薬剤投与のルートにおける製剤の影響の検討
において、静脈注射の等張性は、投与が血液中で希釈ま
たは調整を可能とする十分にゆっくりとした長さにわた
るときにはそれほど重要でないことが知られている（例
えば、P.P.DeLuca及びJ.C.Boylanの"Formulation of Sm
all Volume Parenterals in Pharmaceutical Dosage Fo
rms", Parental Medications Vol.1, pq.140, eds. K.
E.Avis, L.Lachman, and H.A.Lieberman, pub. Marcel
Dekker Inc., N.Y.(1984)を参照のこと）。
【００６５】実施例11：方法Ｄ 153 Sm-Na-EDTMP及び 153Sm-(Ca／Na)-EDTMP のビーグル
犬へのI.V.注射直後の心拍数及び脈拍数、並びに血清の
カルシウムレベルの鋭敏な効果を試験するため、以下の
実験を行った。注入の速度の効果も測定した。
犬へのI.V.注射直後の心拍数及び脈拍数、並びに血清の
カルシウムレベルの鋭敏な効果を試験するため、以下の
実験を行った。注入の速度の効果も測定した。
【００６６】153Sm-Na-EDTMP、サンプルVIIIを 630mgの
EDTMP及び 414mgのNaOHより調製し、それは凍結乾燥及
び除菌され、そして次に0.１Ｍの HCl中の３×10-4Ｍの
除菌Ｓm により再溶解されたものである。
EDTMP及び 414mgのNaOHより調製し、それは凍結乾燥及
び除菌され、そして次に0.１Ｍの HCl中の３×10-4Ｍの
除菌Ｓm により再溶解されたものである。
【００６７】153Sm-(Ca／Na)-EDTMP 、サンプルIXは 63
0mgの EDTMP、 245mgのNaOH及び95mgの Ca(OH)2により
調製され、それは凍結乾燥及び除菌され、そして次に0.
01Ｍの HCl中の３×10-4Ｍの除菌Ｓm により再溶解され
る。
0mgの EDTMP、 245mgのNaOH及び95mgの Ca(OH)2により
調製され、それは凍結乾燥及び除菌され、そして次に0.
01Ｍの HCl中の３×10-4Ｍの除菌Ｓm により再溶解され
る。
【００６８】注射のために用いた各錯体は、それぞれの
凍結乾燥製剤に18.0mLのＳm 溶液を加えることで調製し
た。この製剤のSm-EDTMP錯体の最終濃度は35mg／mLであ
った。この製剤は調製してから15分以内に用いられ、残
った溶液は分析のために凍結させた。注射のために用い
た製剤の分析は、その注射が目標の濃度となっているこ
とを確認した。
凍結乾燥製剤に18.0mLのＳm 溶液を加えることで調製し
た。この製剤のSm-EDTMP錯体の最終濃度は35mg／mLであ
った。この製剤は調製してから15分以内に用いられ、残
った溶液は分析のために凍結させた。注射のために用い
た製剤の分析は、その注射が目標の濃度となっているこ
とを確認した。
【００６９】生後約33ケ月の、そして体重が8.１から1
0.9kgの若い大人の雄ビーグル犬を用いた。これらの犬
は獣医による完全な身体検査を受け、最低30日間研究室
の環境に慣らされ、Adenoimmune-7-L(登録商標)(Tech A
merica, Biologics Corp. 製)を用いて、ジステンパ
ー、アデノウイルスタイプ２肝炎、パラインフルエンザ
及びパルボウイルスに対して再種痘された。これらの犬
は、犬の供給者によって耳に印された個々の番号により
個別に特定できた。これらの犬は、米国協会公認の研究
用動物保護(American Association for the Accreditat
ion of LaboratoryAnimal Care)により確立された方法
で飼った。試験に用いた研究所は認可されている。
0.9kgの若い大人の雄ビーグル犬を用いた。これらの犬
は獣医による完全な身体検査を受け、最低30日間研究室
の環境に慣らされ、Adenoimmune-7-L(登録商標)(Tech A
merica, Biologics Corp. 製)を用いて、ジステンパ
ー、アデノウイルスタイプ２肝炎、パラインフルエンザ
及びパルボウイルスに対して再種痘された。これらの犬
は、犬の供給者によって耳に印された個々の番号により
個別に特定できた。これらの犬は、米国協会公認の研究
用動物保護(American Association for the Accreditat
ion of LaboratoryAnimal Care)により確立された方法
で飼った。試験に用いた研究所は認可されている。
【００７０】ランダムに選択した一匹の絶食させた犬
に、頭部静脈に挿入されたカテーテルを介して、サンプ
ルVIIIまたはIXのいずれかを体重１kgあたり30mgのI.V.
投薬で与えた。注射部はカテーテルを差し込む前に剃ら
れ、そして殺菌剤により準備した。注射は約2.０mL／分
（70mg／分）の速さで行われ、よって注射は約４分かか
った。
に、頭部静脈に挿入されたカテーテルを介して、サンプ
ルVIIIまたはIXのいずれかを体重１kgあたり30mgのI.V.
投薬で与えた。注射部はカテーテルを差し込む前に剃ら
れ、そして殺菌剤により準備した。注射は約2.０mL／分
（70mg／分）の速さで行われ、よって注射は約４分かか
った。
【００７１】さらに２匹の雄ビーグル犬に、前記と同様
の投薬レベルのサンプルVIIIまたはIXのいずれかを、可
能な限りの速さ、約15mL／分で行った。注入の方法は前
述と同じであった。これは注入の速さに関するその前に
レポートした結果を証明するため、最初の注射から２週
間後に行った。
の投薬レベルのサンプルVIIIまたはIXのいずれかを、可
能な限りの速さ、約15mL／分で行った。注入の方法は前
述と同じであった。これは注入の速さに関するその前に
レポートした結果を証明するため、最初の注射から２週
間後に行った。
【００７２】血液サンプルは、血清カルシウム及び総タ
ンパク質量の分析のため、注射の直前及び注射完結の直
後、そしてまた注射後約５, 15, 30及び45分後、並びに
１，２及び４時間後に頸静脈から採取した。首の下面を
前記と同様に剃り、そして殺菌剤で用意した。この時間
にわたって犬の臨床的影響をモニターし、そして心拍数
及び脈拍数を各時間において記録した。
ンパク質量の分析のため、注射の直前及び注射完結の直
後、そしてまた注射後約５, 15, 30及び45分後、並びに
１，２及び４時間後に頸静脈から採取した。首の下面を
前記と同様に剃り、そして殺菌剤で用意した。この時間
にわたって犬の臨床的影響をモニターし、そして心拍数
及び脈拍数を各時間において記録した。
【００７３】特定の犬のみそれぞれの養生法の処理を受
けているため、即決は不適当であると思われる。しかし
ながら、体重１kgあたり30mgの抗薬量のサンプルVIIIま
たはIXの、2.０mL／min(Sm-EDTMP錯体70mg／分）という
ゆっくりな速さのI.V.注射では臨床的なサインを全っく
生じなかった。各製剤は心拍を７から10％上昇させた。
しかしながら、この結果は、単に興奮に対する反応の現
れと考えられ、なぜなら犬の心拍数は、外部刺激に反応
して著しく変化しうるからである。血清総カルシウムの
量においてわずかの変化があったが、この変化がこれら
の処理に帰するとは考え難い。
けているため、即決は不適当であると思われる。しかし
ながら、体重１kgあたり30mgの抗薬量のサンプルVIIIま
たはIXの、2.０mL／min(Sm-EDTMP錯体70mg／分）という
ゆっくりな速さのI.V.注射では臨床的なサインを全っく
生じなかった。各製剤は心拍を７から10％上昇させた。
しかしながら、この結果は、単に興奮に対する反応の現
れと考えられ、なぜなら犬の心拍数は、外部刺激に反応
して著しく変化しうるからである。血清総カルシウムの
量においてわずかの変化があったが、この変化がこれら
の処理に帰するとは考え難い。
【００７４】注射の速度を可能な限り速くした場合（約
15mL／分）、の各サンプルによる臨床的なサインが注目
された。呼吸数の増大及びすすり泣きに伴い、不隨意筋
の動き、全ての筋肉の固有な微動等がサンプルVIIIを受
けた犬に認められた。これらの影響は最初、注射後約20
秒で認められ、そして約２分後まで続いた。犬は注射後
約５分で正常となったように見えた。この間の時間にわ
たる心拍数の増加は、50％より大きかった。この間の時
間にわたり、血清の総カルシウム量は低下した。しかし
ながらこの低下は比較的小さいものであり、それは血清
総タンパク質量の同様の変化を伴った。総カルシウム量
へのいかなる大きな効果も、注射が原因であるとするこ
とは不可能であった。
15mL／分）、の各サンプルによる臨床的なサインが注目
された。呼吸数の増大及びすすり泣きに伴い、不隨意筋
の動き、全ての筋肉の固有な微動等がサンプルVIIIを受
けた犬に認められた。これらの影響は最初、注射後約20
秒で認められ、そして約２分後まで続いた。犬は注射後
約５分で正常となったように見えた。この間の時間にわ
たる心拍数の増加は、50％より大きかった。この間の時
間にわたり、血清の総カルシウム量は低下した。しかし
ながらこの低下は比較的小さいものであり、それは血清
総タンパク質量の同様の変化を伴った。総カルシウム量
へのいかなる大きな効果も、注射が原因であるとするこ
とは不可能であった。
【００７５】サンプルIXを受けた犬もまた臨床的サイン
を示したにもかかわらず、これらのサインが不隨意運動
であるかどうかが不明である。なぜならこの動きはサン
プルVIIIを受けた犬の場合に現われたものと同じような
拘束に対する抵抗に特徴づけられるものであった。犬の
増大された動きの時間はわずか約30秒で終わり、注射後
約 100秒には犬は正常となった。心拍数はわずかに約13
％上昇した。血清カルシウム量は注射後にわたり上昇し
たが、しかしそれに伴う総タンパク質量の変化は、この
結果の解釈を困難とした。
を示したにもかかわらず、これらのサインが不隨意運動
であるかどうかが不明である。なぜならこの動きはサン
プルVIIIを受けた犬の場合に現われたものと同じような
拘束に対する抵抗に特徴づけられるものであった。犬の
増大された動きの時間はわずか約30秒で終わり、注射後
約 100秒には犬は正常となった。心拍数はわずかに約13
％上昇した。血清カルシウム量は注射後にわたり上昇し
たが、しかしそれに伴う総タンパク質量の変化は、この
結果の解釈を困難とした。
【００７６】要約すると、30mg／kgのサンプルVIIIまた
はIXのいずれかを、ゆっくりとした速度のI.V.注射によ
り与えられた犬は、注射に原因する影響を受けなかっ
た。この注射が迅速な薬剤注射であった場合、各サンプ
ルに臨床的な徴候が認められた。サンプルIXよりもサン
プルVIIIによる効果がよりきわだった。
はIXのいずれかを、ゆっくりとした速度のI.V.注射によ
り与えられた犬は、注射に原因する影響を受けなかっ
た。この注射が迅速な薬剤注射であった場合、各サンプ
ルに臨床的な徴候が認められた。サンプルIXよりもサン
プルVIIIによる効果がよりきわだった。
【００７７】本明細書より考えられる本発明のその他の
態様は当業者にとって明らかである。本発明における実
施例は例示に過ぎず、本発明の真の範囲は特許請求の範
囲に示す。
態様は当業者にとって明らかである。本発明における実
施例は例示に過ぎず、本発明の真の範囲は特許請求の範
囲に示す。
【図１】５％のエタノール（EtOH：＋）、0.９％のベン
ジルアルコール（BzOH：◇）存在下における、100mCi／
mLの 153Sm特異的活性による、 EDTMPの放射性崩壊を示
し、凍結品は（△）であり、コントロールは（黒い四角
形）で示した。
ジルアルコール（BzOH：◇）存在下における、100mCi／
mLの 153Sm特異的活性による、 EDTMPの放射性崩壊を示
し、凍結品は（△）であり、コントロールは（黒い四角
形）で示した。
【図２】100mCi／mL（黒い四角形）； 50mCi／mL
（＋）； 30mCi／mL（◇）； 30mCi／mL（△）の異なっ
た 153Sm特異的活性での、非阻害化キットとして EDTMP
の放射性崩壊を示した。
（＋）； 30mCi／mL（◇）； 30mCi／mL（△）の異なっ
た 153Sm特異的活性での、非阻害化キットとして EDTMP
の放射性崩壊を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョゼフ アール．ガーリッチ アメリカ合衆国，テキサス 77566，レイ ク ジャクソン，サザン オークス ドラ イブ 301 (72)発明者 アール．ケイス フランク アメリカ合衆国，テキサス 77566，レイ ク ジャクソン，パンシー パス 213 (72)発明者 ケネス マクミラン アメリカ合衆国，テキサス 77531，リッ チウッド，ムーア ストリート 405 Ｆターム(参考） 4C084 AA12 MA05 ZB261 4C085 HH03 JJ02 KB05 KB07 KB08 KB59 LL18
Claims (23)
- 【請求項１】 配位子又は生理学的に許容されうるそれ
らの塩と放射性核種との錯体を含んで成り、二価金属も
存在する放射性医薬製剤。 - 【請求項２】 二価金属がFe+2, Mn+2又はアルカリ土類
金属イオンである、請求項１に記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項３】 前記のアルカリ土類金属イオンがBe+2,
Mg+2, Ca+2, Sr+2又はBa+2である、請求項２記載の放射
性医薬製剤。 - 【請求項４】 前記のアルカリ土類金属イオンがCa+2で
ある、請求項３記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項５】 二価金属イオンと前記配位子とのモル比
が0.25から１である、請求項１記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項６】 二価金属と前記配位子とのモル比が0.５
から１である、請求項５記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項７】 二価金属と前記配位子とのモル比が0.75
から１である、請求項６記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項８】 前記配位子に対する二価金属のモル比が
0.９から１である、請求項７記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項９】 前記配位子がエチレンジアミンテトラメ
チレンホスホン酸である、請求項５から８のいずれかに
記載の放射性医薬製剤。 - 【請求項１０】 前記二価金属がCa+2であり、そして前
記配位子がエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸
又は生理学的に許容されるそれらの塩であり、そしてCa
+2とエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸とのモ
ル比が0.９から１である、請求項１記載の放射性医薬製
剤。 - 【請求項１１】 請求項１から10のいずれか１項に記載
の二価金属放射性医薬製剤の製造方法であって、以下の
工程； （Ａ）配位子または生理的に許容されるそれらの塩と放
射性核種との錯体を含んで成る放射性金属−配位子錯体
に二価金属を加えること；又は （Ｂ）配位子または生理的に許容されるそれらの塩と放
射性核種との錯体を含んで成る放射性金属−配位子錯体
を凍結し、解凍し、次に二価金属を加えること；又は （Ｃ）工程Ｂの製剤を再凍結し、そして解凍すること； （Ｄ）放射性金属イオン溶液に二価金属を加え、次に錯
体を形成するために配位子を加えること；又は （Ｅ）工程（Ｄ）由来の錯体を凍結し、次に使用前に解
凍すること；又は （Ｆ）二つの個々の注射を利用して、ほぼ同じ時間帯に
て、放射性医薬製剤と二価金属イオン溶液を同時投与す
ること；又は （Ｇ）塩化物もしくは水酸化物としての二価金属を配位
子に加え、そして次に塩基によりpHを調整すること；又
は （Ｈ）二価金属−配位子凍結乾燥製剤を形成するため、
工程Ｇの溶液を凍結乾燥し、放射性核種金属イオンを含
む酸性溶液を用いて該製剤を再溶解すること；又は （Ｉ）工程Ｈ由来の錯体を凍結し、次に使用前に解凍す
ること；のいずれかを含んで成る方法。 - 【請求項１２】 前記凍結を液体窒素、ドライアイス又
はアセトンドライアイスを利用して行う、請求項11記載
の方法。 - 【請求項１３】 前記二価金属が、Fe+2, Mn+2又はアル
カリ土類金属イオンである請求項11記載の方法。 - 【請求項１４】 前記アルカリ土類金属イオンがBe+2,
Mg+2, Ca+2, Sr+2又はBa+2である、請求項13記載の方
法。 - 【請求項１５】 前記アルカリ土類金属イオンがCa+2で
ある、請求項14記載の方法。 - 【請求項１６】 前記配位子がエチレンジアミンテトラ
メチレンホスホン酸である、請求項11記載の方法。 - 【請求項１７】 前記二価金属とエチレンジアミンテト
ラメチレンホスホン酸とのモル比が0.25から１である、
請求項16記載の方法。 - 【請求項１８】 前記二価金属とエチレンジアミンテト
ラメチレンホスホン酸とのモル比が0.５から１である、
請求項17記載の方法。 - 【請求項１９】 前記二価金属とエチレンジアミンテト
ラメチレンホスホン酸とのモル比が0.75から１である、
請求項17記載の方法。 - 【請求項２０】 前記二価金属とエチレンジアミンテト
ラメチレンホスホン酸とのモル比が0.９から１である、
請求項17記載の方法。 - 【請求項２１】 前記Ca2+とエチレンジアミンテトラメ
チレンホスホン酸とのモル比が0.９から１である、請求
項17記載の方法。 - 【請求項２２】 前記工程Ｈにおいて、前記酸性溶液の
塩酸濃度が 0.001から１Ｎである、請求項11記載の方
法。 - 【請求項２３】 前記酸性溶液の塩酸濃度が0.01から0.
１Ｎである、請求項22記載の方法。
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