KR20200111169A - 납 또는 토륨 방사성핵종에 연결된 psma-타게팅 화합물을 포함하는 복합체 - Google Patents
납 또는 토륨 방사성핵종에 연결된 psma-타게팅 화합물을 포함하는 복합체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 212Pb 또는 227Th와 같은, 방사성핵종에 연결된 PSMA 타게팅 화합물을 포함하는 복합체에 관한 것이다. 이들 화합물, 및 이들을 포함하는 약학적 조성물은, 의료 분야에 적용될 수 있다. 이러한 적용 분야에는 전립선암 치료가 포함되고, 상기 복합체는 암의 이중 타게팅을 가능하게 한다.
Description
본 발명은 212Pb 또는 227Th와 같은 방사성핵종(radionuclide)에 연결된 PSMA 타게팅 화합물을 포함하는 복합체에 관한 것이다. 이들 화합물, 및 이들을 포함하는 약학적 조성물은, 의료 분야에 적용될 수 있다. 이러한 적용 분야에는 전립선암 치료가 포함되고, 상기 복합체는 암의 이중 타게팅(dual targeting)를 가능하게 한다. 방사선치료(radiotherapeutic) 용도를 위해 212Pb 및 227Th를 복합체화(complexing)하기 위한 킬레이터에 접합된 펩티드 및 펩티도미메틱(peptidomimetic) PSMA 타게팅(targeting) 요소 유도체. 이들은 단일 및 이중 타게팅에 사용될 수 있다.
전립선암은 남성의 암 관련 사망률의 가장 흔한 원인 중 하나이다. 특히 호르몬 불응성(hormone refractory) 말기 질환에서, 새롭고 효과적인 치료에 대한 요구가 크다. 골전이(skeletal metastases)는 말기 질환에서 빈번한 문제이므로 알파-입자 방출제(alpha-particle emitter) 223Ra(Xofigo)가 골전이를 가진 말기 전립선암 환자를 위한 골 특이적 요법으로서 도입되었다.
그러나, 골-탐색제(bone-seeker)로서, 223Ra는 환자에게 상당한 임상적 이점을 보이지만, 이의 활성은 골전이로 제한되고 연조직(soft tissue) 전이를 타게팅 하지 않는다.
방사성 리간드(radioligand)의 전립선 특이적 막 항원(prostate specific membrane antigen: PSMA) 타게팅을 위한 여러 개의 담체 분자가 존재한다. 루테튬(Lutetium)-177 표지된 PSMA-617(177Lu-PSMA-617)은 방사성핵종 요법(radionuclide therapy)에 사용하기 위한 가장 발전한 임상 개발 단계의 화합물이다.
이 분자는 적절한 방식으로 작동하여, 177Lu 및 225Ac를 포함한 수명이 긴(즉, 반감기가 몇일) 방사성핵종에 대해 적절한 암과 정상 조직 비율(tumor to normal tissue ratios)을 제공하나, 초기 시점에서(일반적으로 주사 후 몇시간) 신장에서의 높은 흡수(uptake)를 보인다. 수명이 보다 짧은 212Pb(반감기가 10.6 시간)와 같은 방사성핵종의 경우, 초기 신장 흡수는 잠재적인 독성 문제를 나타낸다.
따라서 신장 흡수가 적은 PSMA-리간드를 사용하는 것이 유리하지만, 이것이 종양 흡수를 약화시켜서는 안된다. PSMA 리간드 분자들은 (1) PSMA-결합 부위, (2) 링커(linker) 부위 및 (3) 킬레이터로 이루어져 있고, 링커 부위는 (1) 및 (3)을 연결한다. 링커 부위는 또한 인 비보 분포 특성에 영향을 미치는 분자 크기 및 극성 등을 조절하기 위해 사용된다. PSMA-617에 사용된 PSMA-결합 부위(모티프)는 이 클래스의 여러 분자들에서 발견되는 구조로서, 상기 클래스의 여러 분자들은 PSMA-11 및 PSMA I&T 뿐만 아니라 131I 및 211At 표지된 PSMA 결합 리간드를 포함하며, 여러 다른 발명자 및 연구자에 의해 개발된 것이다.
PSMA 부위를 함유하는 신규 화합물들은, 현재 실험 중에 있는 모든 리간드들이 상대적으로 낮은 방사선생물학적 효과비(low radiobiological effectiveness: RBE) 및 적정수준 이하의(suboptimal) 생체분포(biodistribution)를 포함한 어려움이 있기 때문에, 보증된다.
또한, 골전이 및 연조직 전이 둘 다를 타게팅할 수 있는 개선된 알파 방출제가 필요하다.
본 발명은 이러한 어려움들을 해결하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 양상은 화합물 X가 킬레이팅 모이어티(chelating moiety) Z에 의해, 방사성핵종, 예를 들어 212Pb 또는 227Th에 연결된 본 발명의 복합체에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 방사성핵종 212Pb이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 방사성핵종 227Th이다.
킬레이팅 모이어티 Z는 비고리형(acyclic) 킬레이터, 고리형(cyclic) 킬레이터, 크립탠드(cryptands), 크라운 에테르(crown ethers), 포르피린(porphyrins) 또는 고리형 또는 비고리형 폴리포스포네이트(polyphosphonates), DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트(bisphosphonate), DOTA, DOTA 유도체, DOTA에 접합된 파미드로네이트(pamidronate), TCMC, TCMC 유도체, TCMC에 접합된 파미드로네이트, 항체-접합된-DOTA, 항체-접합된-TCMC, HBED-CC, NOTA, NODAGA, TRAP, NOPO, PCTA, DFO, DTPA, CHX-DTPA, AAZTA, DEDPA, 및 옥소(oxo)-Do3A로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 링커 DOTA 또는 DOTA 유도체이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 링커 TCMC 또는 TCMC 유도체이다.
227Th에는 3,2-HOPO와 같은, 옥타덴테이트 히드록시피리돈(octadentate hydroxypyridinone)-함유 리간드가 특히 적절하다.
본 발명의 일 양상은 의약(medicament)으로 사용하기 위한 본 발명에 따른 방사성 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 양상은 연조직 및 또는 골조직의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 방사성 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 암에서 유방, 전립선, 신장, 폐, 뼈, 또는 다발성 골수종으로의 골전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 골질환, 또는 강직성 척추염(ankylosing spondylitis)을 포함하는 비정상적(undesired) 석회화(calcification)을 야기하는 비-암성(non-cancerous) 질환이다.
도 1은 224Ra의 존재 하에, 212Pb-표지된 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 및 PSMA-617 각각을 주사하고 2시간 후의 212Pb의 생체분포를 나타낸다.
도 2는 식염수, 52 MBq 177Lu-OSMA-617 및 0.32 MBq 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1로 처리한 후 C4-2 PSMA 양성 이종 이식(xenograft) 마우스의 생존을 보여준다.
도 2는 식염수, 52 MBq 177Lu-OSMA-617 및 0.32 MBq 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1로 처리한 후 C4-2 PSMA 양성 이종 이식(xenograft) 마우스의 생존을 보여준다.
사용되는 몇몇 약어들
펩티도미메틱(peptidomimetic)이라고도 불리는 펩티드 미메틱(Peptide mimetic)은 펩티드를 모방하도록 디자인된 작은 단백질-유사 사슬이다. 이들은 전형적으로 기존의 펩티드의 변형으로부터, 또는 펩토이드(peptoids) 및 β-펩티드와 같은 펩티드를 모방하는 유사한 시스템을 디자인함으로써 생성된다. 접근법에 관계없이, 변경된 화학 구조는 안정성 또는 생물학적 활성과 같은, 분자 특성을 유리하게 조정하도록 디자인된다. 이는 기존 펩티드로부터 약물-유사 화합물의 개발에 역할을 할 수 있다. 이러한 변형은 자연적으로 발생하지 않는 펩티드의 변화(예를 들어 변형된 백본 및 비천연 아미노산의 혼입)를 수반한다. 전구체 펩티드와의 유사성에 기반하여, 펩티도미메틱은 4개 클래스(A - D)로 분류될 수 있으며 여기서 A는 가장 유사하고 D는 유사성이 가장 낮다. 클래스 A 및 B는 펩티드-유사 스캐폴드(scaffolds)를 포함하는 반면, 클래스 C 및 D는 소분자를 포함한다.
PSMA- 전립선-특이적 막 항원. 동의어 PSMA, 전립선 특이적 암 항원, PSM, FGCP, FOLH, GCP2, mGCP, GCPII, NAALAD1, NAALAdase, FOLH1, 글루타메이트 카르복시펩티다제 2(Glutamate carboxypeptidase 2), 글루타메이트 카르복시펩티다제 II, 막 글루타메이트 카르복시펩티다제, N-아세틸화-알파-연결된 산성 디펩티다제 I(N-acetylated-alpha-linked acidic dipeptidase I), 프테로일폴리-감마-글루타메이트 카르복시펩티다제(Pteroylpoly-gamma-glutamate carboxypeptidase), 포릴폴리-감마-글루타메이트 카르복시펩티다제(Folylpoly-gamma-glutamate carboxypeptidase), 엽산 히드로레이즈 1(Folate hydrolase 1), 전립선-특이적 막 항원, 세포 성장 억제 단백질 27
DOTMP - 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,7,10-테트라(메틸렌 포스폰산(methylene phosphonic acid))
EDTMP - 에틸렌디아민(ethylenediamine) 테트라(메틸렌 포스폰산(methylene phosphonic acid))
EDTA - 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid)
p-SCN-Bn-DOTA - 2-(4-이소시오시아나토벤질(isothiocyanatobenzyl))-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,7,10-테트라아세트산(tetraacetic acid)
DOTA- 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,7,10-테트라아세트산(tetraacetic acid) 그리고 또한 (예를 들어, 단일클론 항체에 접합된) 벤질-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,7,10-테트라아세트산(tetraacetic acid)에 대하여 사용된다.
p-SCN-Bn-TCMC - 2-(4-이소시오시아노토벤질(isothiocyanotobenzyl))-1, 4, 7, 10-테트라아자(tetraaza)-1, 4, 7, 10-테트라-(2-카바모닐 메틸(carbamonyl methyl))-사이클로도데칸(cyclododecane)
TCMC - 1, 4, 7, 10-테트라아자(tetraaza)-1, 4, 7, 10-테트라-(2-카바모닐 메틸(carbamonyl methyl))-사이클로도데칸(cyclododecane) 그리고 또한 (예를 들어, 단일클론 항체에 접합된) 벤질-1, 4, 7, 10-테트라아자(tetraaza)-1, 4, 7, 10-테트라-(2-카바모닐 메틸(carbamonyl methyl))-사이클로도데칸(cyclododecane)에 대하여 사용된다.
mAb-단일클론 항체.
HOPO - Me-3,2-HOPO, 227Th를 복합체화하기 위한 옥타덴테이트 히드록시피리돈, 4-((4-(3-(비스(2-(3-히드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘(dihydropyridine)-4-카르복사미도(carboxamido))에틸)아미노)-2-((비스(2-(3-히드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복사미도)에틸)아미노)메틸)프로필)페닐)아미노)-4-옥소부타노익산(oxobutanoic acid) 및 유도체.
리간드 1 - p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1, p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 등.
리간드 2 - p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드 2, p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 등
동일한 약어들이 하기에서 산(acids), 염(salts), 또는 킬레이터들의 부분적으로 또는 완전히 해리된 버전에 대해 사용된다.
본 발명은 212Pb를 운반하기 위한 전립선암 세포 타게팅 약물로서의 소분자 요소 유도체에 기반한 단일 및 이중 타게팅 특성 용액에 관한 것이다.
이는 정제된 212Pb와 함께 사용되거나, 이중 타게팅 용액과 함께 사용됨으로써, 224Ra가 골치료제로서 작용하고 212Pb-요소-유도체가 주로 진행성 전이성 전립선암(advances metastatic prostate cancer), 및 어느 정도는 또한 다른 유형의 암에도 연관된 PSMA 항원을 발현하는 세포에 대한 전신요법(systemic therapy)으로서 작용할 수 있다.
킬레이터기(chelator group)에 접합된 요소 기반 화합물이, PSMA 발현 세포에 대해 방사성핵종의 타게팅을 촉진할 수 있음이 기술분야에 알려져 있다. PSMA 타게팅을 이용한 방사선치료 목적으로 평가된 방사성핵종은 177Lu, 211At, 213Bi 및 225Ac를 포함한다.
본 발명은 방사성표지된(radiolabeled) 치료 약물 분야에 있다. 본 발명에 따르면, 방사성표지된 요소 유도체 기반의 전립선-특이적 막 항원(PSMA) 억제제가 개시되어 있다.
따라서, 본 발명은 212Pb 또는 227Th와 같은 방사성핵종에 연결된 화합물 X를 포함하는 복합체로서, 여기서 화합물 X는 PSMA 발현 세포 및 조직의 타게팅에 적절한 펩티드 또는 펩티도미메틱 요소 유도체이다.
·링커
본 발명의 일 양상은 화합물 X가 킬레이팅 모이어티 Z에 의해, 방사성핵종, 예를 들어 177Lu, 213Bi, 225Ac, 212Pb 또는 227Th에 연결된 본 발명의 복합체에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 방사성핵종 212Pb이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 방사성핵종 227Th이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 방사성핵종 177Lu이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 방사성핵종 227Th이다.
본 발명의 다른 구체예는 방사성핵종 213Bi 또는 212Bi이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 방사성핵종 225Ac이다.
본 발명에 따른 착화제(complexing agent), 또는 링커, 또는 킬레이팅 모이어티 Z는 또한 상기-언급된 화합물들의 유도체(예를 들어, EDTMP, DOTA의 유도체, 예컨대 p-SCN-Bn-DOTA 및 TCMC, 예컨대 p-SCN-Bn-TCMC)를 포괄할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 물론 이러한 유도체들은 224Ra보다 높은 안정도 상수(stability constant)로 212Pb를 복합체화시킬 수 있는 능력을 유지해야 하는 것으로 이해되어야 한다.
킬레이팅 모이어티 Z는 비고리형 킬레이터, 고리형 킬레이터, 크립탠드, 크라운 에테르, 포르피린 또는 고리형 또는 비고리형 폴리포스포네이트, DOTMP, EDTMP 및 비스포스포네이트 유도체, DOTA, p-SCN-Bn-DOTA와 같은 DOTA 유도체, DOTA에 접합된 파미드로네이트, TCMC, p-SCN-Bn-TCMC와 같은 TCMC 유도체, TCMC에 접합된 파미드로네이트, 항체-접합된-DOTA, 항체-접합된-TCMC, HBED-CC, NOTA, NODAGA, TRAP, NOPO, PCTA, DFO, DTPA, CHX-DTPA, AAZTA, DEDPA, 및 옥소-Do3A로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 링커 DOTA 또는 p-SCN-Bn-DOTA와 같은 DOTA 유도체이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 링커 TCMC 또는 p-SCN-Bn-TCMC와 같은 TCMC 유도체이다.
착화제는 킬레이터 분자의 모든 "바인딩 암(binding arms)"이 금속과 상호작용할 수 있도록 하는 탄소 백본을 통해 연결될 수 있다. 대안적으로, 암(arm)들 중 하나는 링커로서 사용될 수 있다.
적절한 킬레이터는 p-이소시오시아나토벤질(isothiocyanatobenzyl)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(tetraazacyclododecane)-1,4,7,10-테트라아세트산(tetraacetic acid) (p-SCN-Bz-DOTA) 및 DOTA-NHS-에스터와 같은 DOTA 유도체를 포함한다.
따라서, p-SCN-Bn-DOTA 또는 p-SCN-Bn-TCMC의 경우, 착화제는 탄소 백본(C-백본)을 통해 화합물의 나머지 부분에 연결될 수 있다.
일 구체예에서, 링커는 3,2-HOPO와 같은, 옥타덴테이트 히드록시피리돈-함유 리간드이다. 이러한 리간드는 전형적으로 하기 치환된 피리딘 구조(I)를 갖는 적어도 하나의 킬레이팅 기(chelating group)을 포함한다:
-17-R, I
여기서 R은, 선택적인 N-치환기이고 따라서 결여(absent)되거나 탄화수소(hydrocarbon), OH, 0-탄화수소(0-hydrocarbon), SH 및 S-탄화수소기로부터 선택될 수 있고,
상기 임의의(any) 또는 각각의 탄화수소 모이어티는 짧은 (예를 들어, C1 내지 C8) 히드로카빌(hydrocarbyl)기, 예를 들어 C1 내지 C8 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl) 또는 알키닐(alkynyl)기를 포함하는 짧은 하이드로카빌부터 독립적으로 선택되거나, 또는 OH 또는 0-탄화수소일 수 있다. R은, 또한 하기에 나타낸 바와 같이 링커 모이어티를 포함할 수 있고 및/또는 하기에 또한 나타낸 바와 같이 커플링(coupling) 모이어티를 포함할 수 있다. 화학식 I에서, 그룹 R2 내지 R6은 H, OH, =0, 짧은 탄화수소(본원에 기재된 바와 같은), 링커 모이어티(본원에 기재된 바와 같은) 및/또는 커플링 모이어티(본원에 기재된 바와 같은)로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다. 일반적으로, 그룹 R, 내지 R6 중 적어도 하나는 OH일 것이다. 일반적으로, 그룹 R2 내지 R6 중 적어도 하나는 =0일 것이다.
일반적으로, 그룹 R, 내지 R6 중 적어도 하나는 링커 모이어티일 것이다. 바람직하게는, 그룹 R2 내지 R6 중 정확히 하나는 =O일 것이다. 바람직하게는 정확히 그룹 R, 내지 R6 중 하나는 OH일 것이다. 바람직하게는 그룹 R, 내지 R6 중 정확히 하나는 링커 모이어티(본원에 기재된 바와 같은)일 것이다. 나머지 그룹 R, 내지 R6은 본원에 나타낸 모이어티들 중 어느 하나일 수 있지만, 바람직하게는 H이다. 링커 모이어티 또는 링커 모이어티에 부착된 임의의 추가적인 링커, 주형(template) 또는 킬레이팅 기가 커플링 모이어티를 포함하지 않으면 그룹 R, 내지 R6 중 하나는 바람직하게는 커플링 모이어티(본원에 기재된 바와 같은)이다.
바람직한 구체예에서, 그룹 R, 내지 R6 중 하나는 OH일 것이고 R2 중 하나는 =0일 것이고 OH 및 =0 그룹은 고리의 이웃하는 원자에 존재할 것이다.
따라서, 바람직한 구체예에서, OH 및 =0은 각각 원자 1,2; 2,3; 3,2; 3,4; 또는 4,3에 존재할 수 있다(예상되는 대로 질소에서부터 넘버링).
적어도 하나의 킬레이팅 모이어티를 가진 옥타덴테이트 리간드로서, OH 및 =0 그룹이 3 및 2 위치에 각각 존재하는 것이 매우 선호된다. 옥타덴테이트 리간드들은 2, 3 또는 4개의 이러한 킬레이팅 기를 가질 수 있고, 2 또는 4개의 이러한 기(group)가 매우 선호된다.
특별한 구체예에서 요소 유도체 기반의 PSMA 타게팅 복합체는 (1) PSMA 세포 타겟팅(targeting) 및 (2) 라듐 양이온에 의한 골전이 관련 골 합성 타겟팅에 따른 이중 타게팅을 위해 골-탐색 224Ra 또는 223Ra의 혼합물에서 각각 212Pb 또는 227Th로 표지된다.
WO2011098611, US20170319721, Ramdahl et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume 26, Issue 17, 1 September 2016, Pages 4318-4321), 및 Hagemann et al. (Mol Cancer Ther. 2016 Oct;15(10):2422-2431. Epub 2016 Aug 17)에 기재된 것들을 포함하는 227Th의 착화제는 PSMA 타게팅을 위한 요소 유도체에 접합된다. 본원에 언급된 착화제들은 여기에 참조로서 포함된다.
따라서, 본 발명의 일 구체예는 212Pb 킬레이팅을 위한, TCMC 기(group), 예를 들어 p-SCN-Bn-TCMC를 포함하는 PSMA 타게팅 요소 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 227Th 킬레이팅을 위한 HOPO를 포함하는 PSMA 타게팅 요소 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 212Pb 또는 227Th로 표지된, DOTA, 예를 들어 p-SCN-Bn-TCMC를 포함하는 PSMA 타게팅 요소 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일 구체예에서, 착화제는 224Ra를 복합체화(complex)하지 않거나 또는 약학적 조성물에서 주로 224Ra를 복합체화한다.
나아가 본 발명의 또 다른 구체예에서, 착화제는 224Ra보다 212Pb를 보다 높은 안정도 상수로 복합체화한다.
일 구체예에서, 212Pb에 대한 안정도 상수는 224Ra에 대한 친화도(affinity)의 적어도 2배의, 적어도 4배 더 높은 것과 같은, 적어도 8배 더 높은 것과 같은, 또는 적어도 10배 더 높은 것과 같은 것이다.
일 구체예에서 상기 착화제는 리간드-접합된-p-SCN-Bn-DOTA와 같은 리간드-접합된-DOTA, 또는 리간드-접합된- p-SCN-Bn-TCMC와 같은 리간드-접합된-TCMC로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 리간드는 항체 또는 폴리펩티드일 수 있다.
다른 구체예에서, 224Ra와 212Pb의 양은 방사성평형이다.
또 다른 구체예에서, 212Pb의 224Ra에 대한 활성 비율(MBq)은 0.5 내지 2, 예를 들어 0.8 - 1.5, 또는 예를 들어 0.8 - 1.3, 또는 바람직하게는 예를 들어 0.9 - 1.15이다.
본 문맥에서, 용어 "방사성평형(radioactive equilibrium)"은 시간이 지나면서 동일 또는 대체로 동일한 두 방사성핵종들 사이에서 MBq의 비율(ratio)에 관한 것이다. 예를 들어 212Pb 및 224Ra 사이의 용어 "활성 비율(activity ratio)"은 212Pb의 224Ra에 대한 MBq의 비율에 대한 것이다. 2일 후, 212Pb와 224Ra 사이의 활성 비율에 대해 1.1의 방사성평형이 확립되었음을 알 수 있다(7.3을 6.8로 나눔). 따라서, 도 5에서, 약 2일 후에 212Pb와 224Ra 사이의 방사성평형에 도달함을 알 수 있다.
본 문맥에서, 용어들 "착화제(complexing agent)", "제거제(scavenger)", "링커(linker)", "킬레이팅 모이어티 Z(chelating moiety Z), 및 "킬레이팅제(chelating agent)"는 혼용되어 사용(used interchangeably) 된다. 용어들은 바람직하게는 킬레이트화(chelation)에 의하여 그리고 테스트 시스템들에서 측정된 대로 상당한 강도로 212Pb와 복합체들을 형성할 수 있는 제제들에 대한 것이며, 이에 반해 라듐은 테스트 시스템들에서 측정된 대로 복합체의 존재에 의하여 크게 영향받지 않는다.
테스트 시스템들은 인 비보 생체분포(biodistribution) 및 인 비트로 양이온 교환기 또는 크기 유지(retention) 및 방사성핵종의 킬레이트-항체 결합을 위한 원심분리 농도 카트리지를 포함한다. 대안적으로, 박막 크로마토그래피(thin layer chromatograpy)가 테스트 시스템으로서 사용될 수 있다.
본 문맥에서 "제거(scavenging)"(또는 복합체화(complexing))는 박막 크로마토그래피(TLC), 원심분리 농도 분리(centrifuge concentration separation) 또는 생체-분포 프로파일들에 따라 결합되는 적어도 50%로 정의된다.
이는, 예를 들어, 소분자 킬레이터와 212Pb의 적어도 50% 미만의 혈액 흡수(blood uptake)를 의미한다. 혈액 흡수가 믿을 만한 지표가 아닐 때, 항체-접합된 킬레이터와, TLC 분석에 따라 적어도 50% 결합된다.
본 발명의 일 구체예는 적어도 60% 결합된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 적어도 70% 결합된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 적어도 80% 결합된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 적어도 85% 결합된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 적어도 90% 결합된다.
상기 화합물 또는 화합물들은 또한 212Pb보다 더 많은 방사성핵종들을 복합체화 할 수 있을 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화합물 및/또는 복합체는 1 ng/mL 내지 1g/mL 농도로 존재한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 화합물 및/또는 복합체는 100 ng 내지 10 mg/mL 농도로 존재한다.
상기 복합체는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 화합물들을 포함할 수 있다.
일 구체예는 부피 100 μL 내지 1000 mL, 예를 들어 500 μL 내지 100 mL, 1 mL 내지 10 mL의 용액(solution)이다.
본 발명의 일 구체예는 1 kBq 내지 1 GBq, 예를 들어 10 kBq 내지 100 MBq, 예를 들어 100 kBq 내지 10 MBq 용액의 방사능(radioactivity)이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 100 kBq 내지 100 MBq 용액의 방사능이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 착화제는 PSMA에 친화도를 갖는 펩티드 및 펩티드 미메틱 요소 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 접합된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 착화제는 단일클론항체, 다클론 항체, 항체 단편, 합성 단백질, 펩티드, 호르몬 또는 호르몬 유도체 또는 비타민 또는 비타민 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물에 접합되는 p-SCN-Bn-TCMC와 같은 킬레이터 TCMC, 또는 p-SCN-Bn-DOTA와 같은 DOTA이다.
투약(dosing) 목적을 위하여, 순수한 212Pb 용액이 사용될 수 있다. 대안적으로, 212Pb와 혼합된 224Ra가 사용될 수 있고, 후자는 이중 타게팅 목적, 예를 들어, 224Ra는 골전이를 타게팅하고 212Pb는 이의 요소 유도체 담체에 의해 전신 암(systemic cancer)을 타게팅한다. 만약 224Ra 포함 용액이 투여되는 경우 투여되는 224Ra 용액들은 당분간, 예를 들어, 1일 이상 바람직하게는 적어도 2일, 224Ra 및 212Pb/212Bi 사이의 평형에 도달하기까지 예를 들어 1-2일 또는 1-3일 동안 보관되어야 한다. 이는 0.83 및 1.14 사이의 212Pb 대 224Ra의 활성 비율들을 보장할 것이다. 이는, 예를 들어, 배송 전 하루 정도 제품을 단순히 보유함으로써 제조업자에 의하여 달성될 수 있다.
대안적으로, 212Pb는 특정 방사성핵종 비율을 얻기 위해 224Ra 용액에 첨가될 수 있다. 예를 들어 만약 연조직 암 부담(burden)이 골암 부담보다 훨씬 높은 경우, 순수한 212Pb 제제 또는 높은 212Pb 대 224Ra 비율을 갖는 용액이 사용될 수 있다.
양이온성 라듐 및 PSMA 결합 요소-유도체에 접합된 알파 방출제의 중첩하지 않는 부작용 프로파일은 이중 타게팅을 위한 224Ra 양이온 및 212Pb-PSMA 타게팅 약물(targeting agent)의 혼합물을 특히 매력적으로 만든다. 이는 적어도 골 성분에 대해, 2개의 상이한 화합물이 병변(lesion)을 독립적으로 타게팅할 것이기 때문에, 항종양 활성을 생성하는데 각 화합물의 보다 적당한 투약(dosing)이 이용될 수 있기 때문이다.
라듐을 주로 비복합체화(un-complexed), 또는 약하게 복합체화된 양이온으로서 유지하는 것은, 이것이 골 및 골전이(bone metastases)에서의 최대 흡수를 보장하고 또한 제거 산물의 주로 장을 통한 바람직한 배설을 보장하기 때문에, 중요하다.
라듐 용액에 착화제를 첨가함으로써 방사성 딸(radioactive daughter)을 골(bone)- 또는 종양(tumor)-탐색하도록 만들 수 있고, 건강상 위험 대신 라듐 용액의 치료적 가능성을 증가시킬 수 있다. 그렇지만, 라듐의 골-탐색 특성에 부정적으로 영향을 미치지 않는 착화제여야 한다. 예를 들어, TCMC-표지된 요소 유도체는 생산 장소 및 제품이 투여될 병원들 사이에서 이동 및 보관 동안 라듐 용액에서 생성된 212Pb를 제거(scavenge)할 수 있다.
방사능분해 억제제들(radiolytic inhibitors)의 첨가에 의하여 감수성(susceptibility)을 감소시키는 것이 가능함에도 불구하고, 종양을 타게팅하는 펩티드들 또는 펩티드 미메틱들은 방사선 분해에 더 감수성이 높아여 아마도 키트(kit) 형식으로 제공되어야 하며, 이로써 그것들은 224Ra 용액의 투여 전 몇 시간 내지 몇 분 전에 첨가되고, 상대적으로 긴 유통 기한(shelf-lives)을 갖는다. 기술분야에서 칼릭사렌(calixarenes) 및 EDTA가 어느 정도까지는 라듐을 복합체화 할 수 있고 또한 납(lead) 및 비스무트(bismuth)를 복합체화할 수 있다는 것이 알려져 있다. 그러나, 본 연구에서 우리는, 인 비보 생체분포 측정에 의하여 결정된 바와 같이, 라듐을 주로 복합체화하지 않거나 또는 약하게 복합체화한 상태로 유지하면서도, 신속하게 그리고 상대적으로 안정성을 갖고, 가장 오래 지속되는 딸 212Pb를 복합체화할 수 있는 킬레이터를 발견하였다. 선택적인 복합체화(selective complexation)는 골전이와 같은, 경화성 질환(sclerotic diseases)을 치료한다는 측면에서 라듐의 유리한 특성들을 유지하는 반면 적어도 납을 골- 또는 종양-탐색으로 만드는데 사용될 수 있다. 골 또는 종양 세포들을 타게팅하는 212Pb 복합체는 212Pb의 붕괴(decay)로부터 알파 방출제 212Bi를 만든다. 따라서, 베타 방사체 212Pb는 타겟 세포 또는 조직을 방사선 조사하기 위한 간접적인 알파 소스(alpha source)로서 사용된다. TCMC 및 DOTA 외 224Ra 딸핵종 제거에 적합할 수 있는 다른 잠재적인 킬레이트들은 포르피린(phorphyrins), DTPA 및 DTPA 유도체들 및 또한 카르복실 연결된 DOTA를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
납-212(Lead-212)는 지금까지 224Ra로부터의 자손들 중 가장 오래 지속하는 것이고, 이것이 복합체를 형성하는 것이 가장 중요한데, 그것이 짧은-수명 알파-방출제 212Bi에 대한 인 비보 발생기(generator)이기 때문이다. 212Pb-킬레이트가 뼈에서 또는 종양 세포들에서 흡수되면 212Bi는 또한 타겟에서 머무를 것이다. 자손들과 평형인 224Ra 용액에서 212Pb는 212Bi 원자에 대해 10배 이상일 것이다. 따라서, 이들 용액들에서 212Bi 원자들로부터 만들어지는 방사선의 양은 보통 정도이며 아마도 224Ra 및 212Bi 붕괴 계열(decay series)과 비교하여 아마도 독성학적으로 중요하지 않을 것이다. 212Bi의 양은 223Ra 계열에서 알파 입자를 간접적으로 생산하는 211Pb의 양과 비교될 수 있으며, 이것은 자손들과의 평형에서 223Ra의 임상적 등록 및 사용에 있어서 큰 문제가 되지 않았다.
그러나 만약, 주입(injectate)에서 또한 212Bi의 높은 정도의 킬레이트화가 필요해진다면, 수성 용액들에서의 비스무트가 킬레이트화에 덜 적합한 상태로 존재하는 경향이 있기 때문에 적어도 몇몇 경우에서 NaI 또는 HI와 같은 안정화제를 첨가해야 할 필요가 있을 수 있다.
골전이의 치료를 위한 현재 승인된 알파-약물(alpha-pharmaceutical), 즉, 223Ra과 비교할 때, 본원에 기재된 신규 용액들은, 구체예 중 하나에서, 골전이의 치료를 위한 개선된 특성들을 갖는 의약품을 제공할 수 있는데, 이는 딸핵종이 순환하는(circulating) 암 세포들 및, 어느 정도는, 또한 연조직 전이들에 대한 타게팅이 가능하게 만들어질 수 있기 때문이다. 이는 CTC's로 인한 골격(skeleton)의 암 콜로니재형성(cancer recolonization)으로부터의 재발을 방지할 수 있다.
또 다른 양상은 224Ra vs. 223Ra의 더 짧은 반감기가 라듐이 골 기질(bone matrix)에 박혀 있기(embedded) 때문에 실제로 어느 정도 유리할 수 있다는 것이다. 뼈 미네랄의 높은 밀도 때문에 알파-입자들의 범위는 골 vs 연조직에서 강하게 감소된다. 특히 골(osseous) 암 전이와 같이 빨리 석회화(mineralizing)하는 부위들에서, 부피-추구하는 알파-약물을 이용할 때 내재화(embedment) 공정은 중요할 수 있다.
그러므로, 224Ra는 종양 선량(tumor dose)을 개선할 수 있는데, 이는 평균적으로, 그것이 붕괴 시기에 덜 내재화(less embedded)될 것이기 때문이다.
신규 224Ra 용액들이 사용될 수 있는 질환들은 원발(primary) 및 전이성 암들, 자가면역 질환들 및 동맥경화증(artherioschlerosis)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 산물은 정맥내(intravenously) 또는 복강내(intraperitoneally), 또는 사지 관류(limb perfusion) 세팅(setting)을 포함하여 국소적으로 투여될 수 있다.
신규 용액들에서 사용되는 킬레이터들은 비고리형과 더불어 고리형 킬레이터 및 크립탠드, 크라운 에테르, 포르피린 또는 고리형- 또는 DOTMP 및 EDTMP를 포함하는 비고리형 폴리포스포네이트일 수 있다. 또한 비스포스포네이트, 예를 들어, DOTA, TCMC 또는 유사한 것에 접합된 파미드로네이트(pamidronate)가 224Ra 용액에서 제거제로서 사용될 수 있다.
치료적 224Ra 용액에서 212Pb의 양은 적당(moderate) 내지 보통(modest)일 수 있다고 주장할 수 있다(즉, 224Ra의 양에 대하여 약 1.1 배 평형). 환자에게서 223Ra로 수행한 것과 같이 224Ra의 유사한 선량(dosing)을 추정하지만 반감기 차이를 정정하면, 체중 kg 당 대략 150 kBq가 1회 투여량(dose)일 것이다.
(만약 212Pb가 정량적으로 킬레이트화 된다면) 평형에서, 이것은 70-kg 환자의 혈액 5 리터에서 11.5 MBq의 212Pb-항체 접합체(conjugate) 투여량으로 변환될 것이다. 순환하는 종양 세포들의 수는 일반적으로 ml 당 10개 세포들 미만이므로, 따라서 5 l의 혈액에는 총 50 000개 미만의 종양 세포가 있다. 만약 주입된 212Pb-항체 접합체 분자들의 100 000개 중 1개만이 종양 세포에 결합한다면 이는 세포 당 적어도 0.0023 Bq를 의미하며, 세포 당 결합된 약 127개 212Pb 원자들에 상응하고, 이는 세포 당 평균 25개의 세포 결합된 212Pb가 세포 집단의 90%를 죽일 것으로 보고된 바와 같이 매우 파괴적일 것이다.
화합물들(Compounds)
킬레이팅 모이어티 Z에 연결된 화합물에 관한 본 발명의 일 양상은 하기 화합물 I로 정의된다:
화합물 I
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
여기서
W는 PSMA-타게팅 리간드이고;
A4는 결합이거나 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 사슬, 고리, 또는 이들의 조합의 2가(divalent) 연결 모이어티로서, 적어도 하나의 탄소 원자는 선택적으로 O, -NR3-, 또는 -C(O)-로 치환되고;
G는 C=O, C=S, C-NH2, 또는 C-NR3 이고;
R1은 수소 또는 카르복시산 보호기이고;
R3은 수소, 알킬(alkyl), 시클로알킬(cycloalkyl), 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 아릴(aryl), 알킬아릴(alkylaryl), 및 헤테로아릴(heteroaryl)로 구성된 군에서 선택된다.
R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕실(alkoxyl)이이거나, 또는 R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
R19는 알킬, 알콕실, 할라이드(halide), 할로알킬(haloalkyl), 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 내지 6의 정수이고; 및
o는 0 내지 4의 정수로서, o가 1 초과일 때, 각 R19는 같거나 또는 다르다.
본 발명의 일 양상은 본 발명에 따른 복합체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 여기서
A4는 결합, (CH2)n, - HC(O)-, -(OCH2CH2)n-, -( HCH2CH2)n-, - H(CO)CH2-, - HC(0)CH2(OCH2CH2)n-, 또는 -HC(0)CH2( HCH2CH2)n-이고; 및
L은 결합, (CH2)n, -(OCH2CH2)n-, -( HCH2CH2)n-, 또는 -C(0)(CH2)n-이고;
여기서 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 일 양상은 본 발명에 따른 복합체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 여기서 A4는 결합, -(OCH2CH2)n-, 또는 - HC(0)CH2(OCH2CH2)n-; 및
L은 결합, 또는 -(OCH2CH2)n-이고;
여기서 n은 독립적으로 1 또는 2이다.
본 발명의 일 양상은 본 발명에 따른 복합체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 여기서
W는 하기 구조를 가지고:
상기 R20 및 R21은 각각 독립적으로 이의 아미노기를 통해 인접한 -C(O)-기에 연결된 아미노산 잔기이다.
본 발명의 일 양상은 본 발명에 따른 복합체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 여기서
W는 하기 구조를 가지고:
상기 R은 수소 또는 카르복시산 보호기이다.
본 발명의 일 양상은 본 발명에 따른 복합체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 하기 구조를 가지고:
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
여기서 R17은 아릴이다.
본 발명의 일 양상은 본 발명에 따른 복합체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 상기 복합체는 PSMA-617:
이고, 212Pb와 같은 방사성핵종과 함께 네 개의 N에 연결/킬레이팅 될 수 있다.
본 발명의 일 양상은 본 발명에 따른 복합체에 관한 것이고, DOTA 유닛, 예를 들어 p-SCN-Bn-DOTA는 TCMC 유닛, 예를 들어 p-SCN-Bn-TCMC로 치환된 것이다.
PSMA-617 내 링커는 또한 상기 도에서 알 수 있는 바와 같이 N으로의 연결 대신 백본의 C-원자에서부터 공유결합으로 연결(covalently linked)될 수 있다.
따라서, 요소 유도체는 백본 C-연결 또는 N-연결된 DOTA 또는 TCMC 접합체를 가질 수 있다.
백본-C 연결된 p-SCN-Bn-DOTA 또는 p-SCN-Bn-TCMC 접합체는 화합물:
여기서 Z는 하기와 같고:
여기서 X는: -OH 또는 NH2이다.
X는 p-SCN-Bn-DOTA에서 -OH이고 p-SCN-Bn-TCMC에서 NH2이다.
이는 백본-C 연결된 p-SCN-Bn-DOTA 또는 p-SCN-Bn-TCMC의 화학식이:
임을 의미하고 X는: -OH 또는 NH2이다.
백본-C 연결된 p-SCN-Bn-DOTA는:
p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드 2
따라서, 본 발명의 일 양상은 p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드 2인 화합물에 관한 것이다.
백본-C 연결된 p-SCN-Bn-TCMC는:
p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1
따라서, 본 발명의 일 양상은 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 또는 위에 개시된 바와 같은 p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드 2인 화합물, 및 실시예에 관한 것이다.
p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드(리간드 1) 및 p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드(리간드 2) (실시예에 나타낸 바와 같은)는 탄소 백본(C- 백본)을 통해 화합물의 다른 부분과 연결되며 이소시오시아나토-벤질 링커를 포함하는 연장된 링커 영역을 가지고, 또한 링커 영역이 더 짧고 킬레이터 암 중 하나를 링커 부착제로서 사용하는 PSMA-617과 대조적으로 4개의 킬레이터 암이 모두 없는 탄소 치환된 킬레이터를 사용한다. 본원의 나중 실시예에서 이들 차이는 방사성 표지된 산물의 현저히 상이한 생체 분포를 야기하며, PSMA-617과 비교하여 신장 노출을 감소시키기 때문에 212Pb를 PSMA-발현 종양에 타게팅하기에 더 적합하다는 것을 보여준다.
본 발명의 일 구체예에서 본 발명의 화합물, 예를 들어 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 및 p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드 2는 트리플루오로아세트산 염(trifluoroacetic acid salt) 형태일 수 있다.
TCMC 또는 DOTA 변이체(variants)를 갖는 CTT1401 및 CTT1403 및 유도체(Choy et al, 2017) 또한 본 발명의 복합체에서 212Pb와 함께 사용될 수 있다.
쉽게 이용할 수 있는 아미노기(amino group) 또는 접합(conjugation)에 적절한 다른 기(group)을 사용하여 본 발명에 따른 PSMA 결합 요소 유도체를 준비하여, p-SCN-Bn-TCMC를 PSMA 결합 화합물에 접합시킬 수 있다. 용액에서 224Ra의 존재 또는 부재하에 212Pb로 방사성 표지하기 전 후속 정제가 필요할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 구체예는 링커 p-SCN-Bn-TCMC이다. 본 발명의 일 구체예는 본 발명에 따른 복합체에 관한 것으로, 여기서 상기 링커-킬레이터는 p-SCN-Bn-TCMC이다. 본 발명의 일 구체예는 본 발명에 따른 복합체에 관한 것으로, 여기서 상기 링커는 p-SCN-Bn-DOTA이다. 다시 말해서 -p-SCN-Bn-은 탄소 백본을 통해 TCMC 또는 DOTA 킬레이터기에 부착된 링커 영역의 끝 부분이다.
인간 혈청 알부민(Human serum albumin)은 약물의 반감기를 연장시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 일 구체예에서 본 발명에 따른 212Pb- 표지된 PSMA 결합 요소 유도체는 방사성 표지된 산물의 순환 반감기를 증가시키기 위해 알부민과 연관될 수 있는 기를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 본 발명에 따른 복합체에 관한 것으로, 여기서 본 발명에 따른 212Pb-표지된 PSMA 결합 요소 유도체는, 복합체에 직접 접합되거나, 예를 들어 리포좀(liposomes)을 통해 복합체와 연관된 인간 혈청 알부민을 더 포함한다.
·약학적 조성물
본 발명의 일 구체예는 본 발명의 화합물 및/또는 복합체를 포함하는 용액에 관한 것이다. 상기 용액은 또한 약학적 조성물일 수 있다.
보통 약학적 조성물의 주요 요소는 버퍼 용액으로, 방사성 리간드의 화학적 온전함(chemical integrity)을 상당한 정도로 유지하고 환자에게 주입(infusion)하기에 생리학적으로 허용되는 버퍼용액이다.
본 발명의 일 구체예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체들 및/또는 아쥬반트들(adjuvants)을 포함한다.
허용가능한 약학적 담체들은 비독성 버퍼, 필러(fillers), 등장성 용액(isotonic solutions) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적으로, 약학적 담체는 생리 식염수(0.9%), 1/2 생리식염수, 링거 젖산((Ringer's lactate), 5% 덱스트로스(Dextrose), 3.3% 덱스트로스/0.3% 식염수일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 생리학적으로 허용가능한 담체는 저장 및 운송 동안 방사성 의약품의 온전성을 보호하는 항-방사능분해 안정제(anti-radiolytic stabilizer), 예를 들어, 아스코르브산(ascorbic acid)을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양상은 본 발명에 따른 복합체를 포함하는 약학적 조성물, 및 희석제, 담체, 계면활성제, 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 양상은 단일 제제 212Pb-표지된 리간드에 관한 것이다. 이는 212Pb와 복합체를 형성하고 224Ra와 같은 추가의 방사성핵종이 없는 본 발명의 화합물 일 것이다.
본 발명의 일 양상은 212Pb-표지된 리간드 및 양이온성 또는 약하게 복합체화된 224Ra를 함유하는 이중 타게팅 용액에 관한 것이다. 이는 양이온성 또는 약하게 복합체화된 224Ra로서 존재하는 224Ra를 갖는 212Pb와 복합체를 형성하는 본 발명의 화합물일 것이다.
본 발명의 일 양상은 224Ra를 추가로 포함하는, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 복합체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 224Ra는 양이온성일 수 있다. 224Ra의 첨가는 예를 들어 212Pb와 함께 존재할 때 이중 타게팅이 가능하다.
본 발명의 일 양상은 본 발명에 따른 복합체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 방사능은 1회 투여량(dose)당 100 kBq 내지 100 MBq이다
본 발명의 일 양상은 본 발명에 따른 복합체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 224Ra 및 212Pb의 양은 방사성평형(radioactive equilibrium)이다.
본 발명의 일 양상은 본 발명에 따른 복합체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 212Pb와 224Ra 간 활성 비율(MBq)은 0.5 내지 2, 예를 들어 0.8 - 1.5, 또는 예를 들어 0.8 - 1.3, 또는 바람직하게는 예를 들어 0.9 - 1.15이다.
·키트
용액은 중앙집중화된 생산 부위에서 주사(injections)에 생리학적으로 적합하게 만들어지거나 또는 보통 2-4 바이알들(vials)의 키트 시스템에 의하여 만들어져, 이로써 키트 바이알들의 조합 후 주사에 생리학적으로 적합하게 되어야 한다.
본 발명의 일 양상은 본 발명에 따른 방사성 약학 조성물을 포함하는 제1 바이알, 및 환자에게 투여 전 방사성 약학 조성물의 pH 및/또는 등장성을 조절하기 위한 중화 용액을 포함하는 제2 바이알을 포함하는 키트에 관한 것이다.
예를 들어, 단일클론항체의 경우, 방사선 분해(radiolysis)로 인한 결합 특성의 감소를 피하기 위해 알파 입자 생성 방사성약물 용액의 자체-투여량(self-dosing)을 0.5 kGy 미만으로 유지하는 것이 일반적으로 권장된다. 따라서, 이에 의하여 주사 몇 시간 내지 10 분 전에 킬레이터 접합된 리간드가 (딸들을 포함하는)224Ra 용액에 첨가되는 키트 시스템은, 생성되는 방사성 리간드의 방사선분해 저항(radiolytic resistance)에 따라, 원격 배송이 의도되는 농축 용액들에 대하여 권해진다.
본 발명의 일 양상은 224Ra 용액을 포함하는 제1 바이알; p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드, p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드, 비고리형 킬레이터, 고리형 킬레이터, 크립탠드, 크라운 에테르, 포르피린 또는 고리형 또는 비고리형 폴리포스포네이트, DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트 유도체, DOTA, DOTA 유도체, DOTA에 접합된 파미드로네이트, TCMC, TCMC 유도체, TCMC에 접합된 파미드로네이트, 항체-접합된-DOTA, 항체-접합된-TCMC, HBED-CC, NOTA, NODAGA, TRAP, NOPO, PCTA, DFO, DTPA, CHX-DTPA, AAZTA, DEDPA, 및 옥소-Do3A로 이루어진 군으로부터 선택된 착화제(complexing agent)를 포함하는 제2 바이알로서, 상기 착화제는 224Ra의 딸핵종(daughter nuclide), 예를 들어 212Pb를 착화 시킬 수 있고, 여기서 상기 착화제는 약학적 용액에서 224Ra를 복합체화 하지 않는 것; 및 선택적으로, 제1 바이알 및 제2 바이알을 혼합하기 위한 지침들로서, 이로써 혼합 후 1분 내지 12시간에 환자에게 투여될 수 있도록 준비된 약학적 조성물을 형성하는 것을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 의약(medicament)으로 사용하기 위한 키트이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 용어 "224Ra 용액"은 용액에서 224Ra가 유리되며, 예컨대 수지(resin)와 같은 표면에 커플링되지 않은 것으로 이해되어야 한다.
일 구체예에서, 키트는 환자에게 투여 전 방사성 약학 조성물의 pH 및/또는 등장성을 조절하기 위한 중화 용액을 포함하는 제3 바이알을 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 제1 바이알에서 224Ra 및 212Pb의 양은 방사성평형이다.
또 다른 바람직한 구체예에서 212Pb와 224Ra 간 활성 비율(MBq)은 0.5 내지 2, 예를 들어 0.8 - 1.5, 또는 예를 들어 0.8 - 1.3, 또는 바람직하게는 예를 들어 0.9 - 1.15이다.
또 다른 구체예에서 제1 바이알은 100 kBq 내지 100 MBq의 방사능을 가진다.
본 발명의 일 구체예에서, 킬레이터 접합된 리간드는 주사 30분 내지 5시간 전, 예를 들어 주사 1-3시간 전 (딸들을 포함하는)224Ra 용액에 첨가된다.
본 발명의 일 구체예에서, 킬레이터 접합된 리간드는 주사 1분 내지 20분전 (딸들을 포함하는)224Ra 용액에 첨가된다.
본 발명의 일 구체예에서, 킬레이터 접합된 리간드는 주사 1분 내지 10분전 (딸들을 포함하는)224Ra 용액에 첨가된다.
한 바이알에 킬레이트 표지된 단백질 또는 펩티드 및 다른 바이알에 224Ra 용액을 갖는 키트로서 둘의 내용물은 투여 전 12시간 내지 1분 전 혼합되는 것 또한 발명의 일부를 형성한다. 일 구체예에서, 상기 혼합은 212Pb 및 또는 212Bi를 킬레이트에 결합시키기 위해 환자에게 투여 몇시간(예를 들어 5) 내지 30분 전 수행된다.
본 발명의 일 구체예에서, 둘의 내용물은 주사 30분 내지 1시간 전 혼합된다.
본 발명의 일 구체예에서, 둘의 내용물은 주사 1분 내지 20분 전 혼합된다.
본 발명의 일 구체예에서, 둘의 내용물은 주사 1분 내지 10분 전 혼합된다.
선택적으로, 방사성 약학 용액 투여 전 희석(dilution) 및 등장성 조절을 위한 용액을 함유하는 제3 바이알이 사용될 수 있다. 이 제3 바이알은 필요하다면, 212Bi를 킬레이팅할 수 있는, EDTMP를 함유할 수 있다.
·의학적 용도
본 발명의 일 양상은 의약으로 사용하기 위한 본 발명에 따른 방사성 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 암 질환이다.
본 발명의 일 양상은 연조직 및/또는 골질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 방사성 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 치료는 연조직- 및 골질환을 포함하는 PSMA-발현 질환에 집중한다.
본 발명의 일 구체예는 암에서 유방, 전립선, 신장, 폐, 뼈, 또는 다발성 골수종으로의 연조직 및 또는 골전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 골질환이다.
본 발명의 일 구체예는 암 전립선 암이다. 상기 암은 또한 유방암일 수 있다. 상기 암은 신장암일 수 있다. 상기 암은 또한 폐암일 수 있다. 상기 암은 또한 골암일 수 있다. 상기 암은 또한 다발성 골수종일 수 있다. 상기 암은 이러한 유형의 암으로부터의 전이일 수 있다.
본 발명의 일 구체예는 체중 kg당 50-150 범위의 kBq, 예를 들어 체중 kg당 50-100 kBq의 용량(dose)으로 투여되는 용액이다.
본 발명의 일 양상은 본 발명에 따른 방사성 약학 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하여 악성(malignant) 또는 비-악성(non-malignant) 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
이는 정제된 212Pb와 함께 사용될 수 있고 또는 224Ra가 골치료제로서 작용하고, 212Pb-요소-유도체가 주로 진행성 전이성 전립선암(advances metastatic prostate cancer)에 연관된 PSMA 항원을 발현하는 세포에 대한 전신요법(systemic therapy)으로서 작용할 이중 타게팅 용액 내에서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 복합체 및 용액은 전이성 전립선 암의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는, 212Pb는 본원에 개시된 요소 기반의 PSMA 타게팅 약물(a urea-based PSMA targeting agent)에 의해 복합체화되고, 양이온성 224Ra는 칼슘 모방(calcium mimetic) 골 융합(bone incorporation)을 통해 골전이를 타게팅하는 것에 의해, 이중 타게팅 특성을 갖는 약학적 용액에 관한 것이다.
·생산 방법
본 발명의 일 양상은 본 발명에 따른 방사성 약학 조성물을 제공하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 224Ra 및 212Pb의 양이 방사성 평형인 제1 용액을 제공하는 단계; p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드, p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드, 비고리형 킬레이터, 고리형 킬레이터, 크립탠드, 크라운 에테르, 포르피린 또는 고리형 또는 비고리형 폴리포스포네이트, DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트 유도체, DOTA, DOTA 유도체, DOTA에 접합된 파미드로네이트, TCMC, TCMC 유도체, TCMC에 접합된 파미드로네이트, 항체-접합된-DOTA, 항체-접합된-TCMC, HBED-CC, NOTA, NODAGA, TRAP, NOPO, PCTA, DFO, DTPA, CHX-DTPA, AAZTA, DEDPA, 및 옥소-Do3A로 이루어진 군으로부터 선택된 착화제(complexing agent)를 포함하는 제2 용액을 제공하는 단계로서, 상기 착화제는 224Ra의 딸핵종(daughter nuclide), 예를 들어 212Pb를 복합체화 할 수 있고, 여기서 상기 착화제는 약학적 용액에서 224Ra를 복합체화 하지 않는 것; 및 제1 조성물 및 제2 조성물을 혼합하여, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 제공하는 단계를 포함한다.
·PSMA 유도체
PSMA(전립선 특이적 암 항원, PSM, FGCP, FOLH, GCP2, mGCP, GCPII, NAALAD1, NAALAdase, FOLH1, 글루타메이트 카르복시펩티다제 2(Glutamate carboxypeptidase 2), 글루타메이트 카르복시펩티다제 II, 막 글루타메이트 카르복시펩티다제, N-아세틸화-알파-연결된 산성 디펩티다제 I(N-acetylated-alpha-linked acidic dipeptidase I), 프테로일폴리-감마-글루타메이트 카르복시펩티다제(Pteroylpoly-gamma-glutamate carboxypeptidase), 포릴폴리-감마-글루타메이트 카르복시펩티다제(Folylpoly-gamma-glutamate carboxypeptidase), 엽산 히드로레이즈 1(Folate hydrolase 1), 전립선-특이적 막 항원, 세포 성장 억제 단백질 27로도 명명됨)은 유형 II 막관통 단백질(transmembrane protein)의 전립선 상피세포 막 항원이고 짧은 NH2-말단 세포질 도메인, 소수성 막관통 영역, 및 큰 세포외 도메인으로 구성된다. PSMA는 인간에서 FOLH1(엽산 히드로레이즈 1) 유전자에 의해 암호화되는 효소이다. 인간 GCPII는 750개의 아미노산을 함유하고 무게는 약 84kDa이다.
PSMA의 발현은 눈물샘 및 타액선, 근위 신장 세뇨관, 부고환, 난소, 회장-공장(ileum-jejunum)의 내강 측 및 중추 신경계(CNS) 내의 성상 세포(astrocytes)와 같은 몇몇 건강한 조직으로 제한된다; 건강한 전립선은 비교적 적은 PSMA를 발현하며, 이는 분비관의 첨부 상피 내에 한정되어있다. 이러한 비-악성 조직에서, PSMA-타게팅된 프로브의 흡수는 온전한 혈액-뇌 장벽, 건강한 근위 소장 내강, 및 정상적인 전립선 내에서 PSMA의 절단된 세포질 발현에 의해 제한될 수 있다. PSMA는 안드로겐 상태에 관계없이 대부분의 주요 전립선 종양에서 발현되지만, PSMA는 높은 등급(high grade) 안드로겐 독립적, 전이성 질병과 가장 관련이 있다.
소분자 PSMA 억제제는 아연 결합 화합물이며 1) 포스포네이트-, 포스페이트-, 및 포스포르아미데이트 화합물; 2) 티올; 및 3) 요소의 3가지 유형으로 분류될 수 있다. 상기 요소 유도체는 진단 및 치료를 위한 방사성핵종의 담체로서 특히 흥미로운 특성을 갖는 것으로 보인다.
본 발명은 212Pb-요소 유도체의 사용에 관한 것이다. 그것은 방사성 리간드의 더 나은 흡수를 위한 PSMA 발현을 증진시키기 위해 안드로겐 차단 요법(androgen deprivation therapy)과 결합될 수 있다(Bakht et al, 2017).
·활성 수준(Activity level)
212Pb-표지된 요소 유도체가 단독으로 사용되는 경우, 활성 수준은 일반적으로 환자 당 1 MBq 내지 500 MBq, 보다 전형적으로는 환자 당 10 -100 MBq 일 것이다.
212Pb와 평형 상태인 224Ra가 PSMA 결합 요소 유도체와 복합체화 된 경우, 투여량은 전형적으로 환자 당 0.1 MBq 내지 100 MBq, 보다 전형적으로는 환자 당 1 내지 20 MBq 일 것이다.
특별한 구체예에서, 227Th로 표지된 본 발명에 따른 요소 유도체 기반의 PSMA 타게팅 복합체는 이중 타게팅을 위한 골-탐색 223Ra를 생성한다.
227Th는 순수하거나 다양한 양의 223Ra, 예를 들어 227Th와 비교하여 10%, 50%, 100% 또는 250%의 223Ra를 함유할 수 있다.
·일반
본 발명에 따른 화합물과 관련하여 상기 논의된 임의의 특징 및/또는 양상은 본원에 기재된 방법과 유사하게 적용된다는 것을 이해하여야 한다.
다음 도면 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된다. 이들은 예시를 위한 것이며 어떤식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
다음 실시예에서 사용된 이종 이식(xenograft) 모델은 이종 이식 마우스에서 전형적으로 30-40% ID/g의 흡수를 나타내는 다른 연구자들에 의해 사용된 PC3 PIP 모델과는 대조적으로, 177Lu-PSMA-617을 갖는 이종 이식 마우스에서 그램 당 주입된 용량의 10-15% (% ID/g)의 PSMA- 리간드 흡수의 중간 수준을 갖는 종양 모델이다.
·실시예 1. PSMA-617과 비교한 신규 PSMA-결합 킬레이터 리간드
배경: 전립선 특이적 막 항원(PSMA)의 방사성 리간드 타게팅을 위한 여러 개의 담체 분자가 존재한다. PSMA-617로 표지된 루테튬-177(177Lu-PSMA-617)은 방사성핵종 치료에 사용하기 위한 가장 진보된 임상 개발 단계의 화합물이다. 이 분자는 잘 작동하며 177Lu 및 225Ac를 포함하는, 수명이 더 긴(즉, 반감기가 몇일) 방사성핵종에 대해 적절한 암과 정상 조직 비율(tumor to normal tissue ratios)을 제공하나, 초기 시점에서(일반적으로 주사 후 몇시간) 신장에서의 높은 흡수(uptake)를 보인다. 수명이 보다 짧은 212Pb(반감기가 10.6 시간)와 같은 방사성핵종의 경우, 초기 신장 흡수는 잠재적인 독성 문제를 나타낸다. 따라서 신장 흡수가 적은 PSMA-리간드를 사용하는 것이 유리하지만, 이것이 종양 흡수를 약화시켜서는 안된다. PSMA 리간드 분자들은 (1) PSMA-결합 부위, (2) 링커(linker) 부위 및 (3) 킬레이터로 이루어져 있고, 링커 부위는 (1) 및 (3)을 연결한다. 링커 부위는 또한 인 비보 분포 특성에 영향을 미치는 분자 크기 및 극성 등을 조절하기 위해 사용된다. PSMA-617에 사용된 PSMA-결합 부위(모티프)는 이 클래스의 여러 분자들에서 발견되는 구조로서, 상기 클래스의 여러 분자들은 PSMA-11 및 PSMA I&T 뿐만 아니라 131I 및 211At 표지된 PSMA 결합 리간드를 포함하며, 여러 다른 발명자 및 연구자에 의해 개발된 것이다.
알 수 있는 바와 같이, p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1은 이소시오시아나토-벤질 링커를 포함하는 연장된 링커 영역을 가지고, 또한 링커 영역이 더 짧고 킬레이터 암(arm) 중 하나를 링커 부착제(attachment)로서 사용하는 PSMA-617과 대조적으로 4개의 킬레이터 암이 모두 없는 탄소 치환된 킬 레이터를 사용한다. 본원의 나중 실시예에서 이들 차이는 방사성 표지된 산물의 현저히 상이한 생체 분포를 야기하며, PSMA-617과 비교하여 신장 노출을 감소시키기 때문에 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1을 PSMA-발현 종양에 대한 212Pb 타게팅에 더 적합하게 만든다.
재료 및 방법: 방사성 표지를 위한 PSMA-리간드 전구체는 상업적 합성 연구소 하청업체에서 합성되었다.
PSMA-617은 문헌에 기술된 절차에 따라 합성되었다. p-SCN-Bn-TCMC 전구체는 문헌에 기재된 절차에 따라 합성되었다. 최종 합성 단계에서 TCMC-PSMA 리간드는 p-SCN-Bn-TCMC를 PSMA 결합 리간드 중간체의 아미노기에 접합시킴으로써 합성되었다. PSMA-617 및 TCMC-Bn-PSMA-리간드 1 둘 다를 HPLC에 의해 >98%의 순도로 정제하고 건조 및 트리플루오로아세트산 염으로서 저장하였다. 1H-NMR 및 MS 분석으로 구조 및 분자량을 측정하였다.
p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 트리플루오로아세트산 염은 C65H86F12N14O21S의 화학식 및 1659.52 g/mol의 분자량을 가진다.
화학명(IUPAC): (((1S)-1-카르복시-5-((2S)-3-(나프탈렌-2-일)-2-((1r,4S)-4-((3-(4-((1,4,7,10-테트라키스(tetrakis)(2-아미노-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸(tetraazacyclododecan)-2-일)메틸)페닐)시오우레이도(thioureido))메틸)사이클로헥산-1-카르복사미도)프로파나미도(propanamido))펜틸)카르바모일(carbamoyl))-L-글루타믹 산(glutamic acid); 트리플루오로아세트산(trifloroacetic acid) (1:4)
PSMA-617 트리플루오로아세트산 염은 C57H75F12N9O24의 화학식 및 1498.25 g/mol의 분자량을 가진다.
p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 트리플루오로아세트산 염.
PSMA-617 트리플루오로아세트산 염
알 수 있는 바와 같이, p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1은 이소시오시아나토-벤질 링커를 포함하는 연장된 링커 영역을 가지고, 또한 링커 영역이 더 짧고 킬레이터 암 중 하나를 링커 부착제로서 사용하는 PSMA-617과 대조적으로 4개의 킬레이터 암이 모두 없는 탄소 치환된 킬레이터를 사용한다. 본원의 나중 실시예에서 이들 화학적 차이는 방사성 표지된 산물의 현저히 상이한 생체 분포를 야기하며, PSMA-617과 비교하여 신장 노출을 감소시키기 때문에 PSMA-발현 종양에 대한 212Pb 타게팅에 더 적합하게 만든다.
결론적으로, PSMA-617과 비교하여 동일한 PSMA-결합 부위, 그러나 상이한 링커 영역 및 상이한 킬레이션 특성을 가진 신규 분자가 기술된다.
실시예 2
212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 227Th, 177Lu, 등으로 방사성 표지하기 위한 탄소 치환된 p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드 2.
PSMA-617과 비교하여 리간드는 더 큰 크기 및 p-SCN-Bn-DOTA 기(group), 즉, PSMA-617과 비교하여 4개의 킬레이터 암 모두가 방사성핵종의 킬레이션을 유발하는 상이한 링커 영역 및 상이한 DOTA-킬레이터 버전 둘 다를 갖는다.
p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드 2는 실시예 1에 기술된 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1의 DOTA 유사체이며 킬레이터 백본에 대한 탄소 링커를 갖고 킬레이터 그룹이 방사성 표지와 자유롭게 상호 작용하게 하여 따라서 방사성 표지된 PSMA-617과 비교하여 방사성핵종 표지 후 킬레이트 안정성을 향상시킬 것으로 예상된다. 링커 영역에서 추가적인 친유성(lipophilic) 벤질 유닛 및 더 큰 크기의 분자로 인해, PSMA-617에 비해 신장 흡수가 더 적을 것으로 예상된다. 이 분자는 합성의 마지막 단계에서 TCMC 기반 전구체 대신 DOTA 기반 전구체를 사용함으로써 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1과 동일한 방식으로 합성될 수 있다.
p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드 2 트리플루오로아세트산 염.
p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드 2 트리플루오로아세트산 염은 화학식 C65H82F12N10O25S 및 1663.46 g/mol의 분자량을 가진다.
DOTA에 대한 탄소 치환 부착을 이용하여, 이 분자는 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 227Th로 방사성 표지하기에, 그리고 또한 68Ga와 같은 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography: PET) 적합 방사성핵종에 매우 적절한 특성을 갖는다.
따라서, 신규 PSMA-결합 분자, 즉, 방사성 리간드 이미징 및 치료에 적합 p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드 2를 기술한다.
결론적으로, 탄소 치환된 p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드 2는 PSMA-617과 비교하여 크기 및 킬레이션 특성 면에서 상이한 특성으로 기술된다.
실시예 3. 방사성핵종 테스트
루테튬-177은 희석된 HCl에 용해된 177LuCl3을 사용할 준비가 된 상태에서 구입하였다. 납-212는 224Ra 기반 용액에서 수득하였다. 라듐-224는 1M HCl로 고정된 228Th를 갖는 액티니드 수지(Actinide resin)를 함유하는 컬럼을 용출시킴으로써 액티니드 수지(Eichrom Technologies, LLC)에 결합된 228Th로부터 제조되었다. 용리액을 두번째 Ac-수지 컬럼에서 정제하고 용리액을 약 110
의 가열기 블록에 배치한 가스 유입구 및 배출구가 있는 캡이 있는 증발 바이알을 사용하여 증발 건조시키고 질소 가스를 부드럽게 흘려 용매를 증발시켰다. 증발 바이알이 용매로부터 비었을 때 0.1 M HCl을 첨가하여 잔류물, 전형적으로 200 내지 400 ㎕를 용해시켰다.
실시예 4. PSMA-결합 리간드의 방사성표지
일반적으로, 177Lu 및 224Ra/212Pb 용액을 10% 5M 암모늄 아세테이트와 함께 HCl을 사용하여 원하는 부피 및 pH 5-6으로 조정하였다. PSMA-결합 리간드는 0.5M 암모늄 아세테이트와 함께 0.1M HCl에 1mg/ml의 농도로 용해하였다. 전형적으로 1ml 방사성 용액 당 20 마이크로그램의 농도가 사용되었다. 반응 혼합물을 진탕기에서 15-3 분 동안 인큐베이션하였고, 전형적으로 라벨링(labelling)을 박막 크로마토그래피로 평가하였다. pMACN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1을 사용하여 실온 또는 37
에서 납-212 표지를 수행하는 한편, 90
에서 PSMA-617의 177Lu 표지 및 212Pb 표지를 수행하였다. 전형적인 방사성 표지 수율은 화합물 및 시험된 방사성핵종의 경우 90-100% 범위였으며, 20μl 당 1μg 이상의 농도를 제공하하여 사용되었다.
결론적으로, 두 리간드의 방사성 표지가 잘 작동하였다. 신규 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1은 상승된 온도(elevated temperature)에서 표지되어야 하는 177Lu-PSMA-617과 반대로 실온에서 212Pb로 방사성 표지될 수 있다.
실시예 5: 박막 크로마토그래피 분석
박막 크로마토그래피(Thin layer chromatography: TLC)가 크로마토그래피 스트립들(strips)을 이용하여 수행되었다(model # 150-772, Biodex Medical Systems Inc, Shirley, NY, USA). NaOH로 거의 pH 7로 조정되는 DPBS에서 5 mM EDTA 및 7.5% 인간 혈청 알부민으로 구성된 제제(formulation) 버퍼(buffer)(FB)가 유리 방사성핵종을 결정하기 위하여 스트립들로 적용되기 전 적어도 5분 동안 항체 접합체들과 비율 2:1로 혼합하였다. 약 0.5ml의 0.9% NaCl을 가진 작은 비커가 소량의 샘플이 담긴 스트립들을 놓는데 사용되었다. 스트립으로 보통 1-4 μl의 샘플을 스트립 바닥 위 약 10%로 첨가하였다. 용제 프론트(front)가 스트립 위에서부터 약 20%까지 제거된 후, 스트립은 반으로 절단하고 각 반쪽을 계산을 위하여 5 ml 테스트 튜브에 놓았다. 이 시스템에서 방사성 표지된 항체 및 유리(free) 방사성핵종은 하단부로부터 이동하지 않는 반면, EDTA와 복합체화된 방사성 핵종은 상단부로 이동한다. 212Pb 및 177Lu 둘 다의 유리 양이온은 EDTA와 복합체화되고 꼭대기로 이동함이 확인되었다.
결론적으로, TLC 시스템을 사용하여, 방사성 리간드와 유리 방사성핵종을 효과적으로 구별할 수 있는 방사성표지 수율의 신속한 결정을 가능하게 하였다.
실시예 6.
224
Ra 용액으로부터
212
Pb의 분리
방사성 표지된 리간드는 224Ra 이중 타게팅 용액에서 성분으로서 사용될 수 있으며, 상기 이중 타게팅 용액에서 224Ra는 골질환을 타게팅하고 리간드는 전신 전이성 질환(systemic metastatic disease)을 타게팅한다. 대안적으로, 224Ra 발생기(generator) 용액은 인 시츄(in situ)로 라벨링함으로써 212Pb-표지된 리간드를 생성하는데, 즉, 212Pb를 224Ra의 존재 하에 리간드에 복합체화하는데 사용될 수 있다. 0.5M 암모늄 아세테이트 중 40μl 라듐-224/212Pb 용액에, p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 또는 PSMA-617 2μl(1μg/μl)에 pH 5-6을 첨가하고 기술한 대로 반응하여 212Pb-표지된 리간드를 생성시켰다. 212Pb-PSMA 리간드를 정제하기 위해 생성물에 7% 소 혈청 알부민, 10mM EDTA 및 10mg/ml 아스코르브산으로 구성된 약 10㎕의 제형 버퍼를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 Sephadex G-10 컬럼 PD MiniTrap G-10 (GE Healthcare Life Sciences)에 첨가하고 0.9% NaCl로 용리시켰다. 212Pb를 함유하는 용리액, 전형적으로 0.7-1.5 ml의 적용 후 용리된 분획을 수집하고 감마 카운터 및 TLC상에서 분석하고 방사성 리간드 결합 분석을 수행하였다. 생성물 정제 절차는 높은 방사 화학적 수율(전형적으로> 80%) 및 일반적으로, 212Pb-표지된 리간드와 비교하여 224Ra의 양이 0.4% 미만인 방사 화학적 순도(radiochemical purity)를 가진다.
결론적으로, p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 및 PSMA-617은 224Ra의 존재 하에서 212Pb로 방사성 표지되어, 224Ra로 골전이 타게팅 및 212Pb-표지된 PSMA 리간드로 전신 종양 세포 타게팅 모두를 위한 이중 타게팅 용액을 수득할 수 있다.
또한 Sephadex G-10 겔 여과 컬럼을 사용하여, 시험된 212Pb-표지된 PSMA-리간드 둘 다가 80% 초과의 회수율 및 0.4% 미만의 224Ra의 파괴(breakthrough)를 갖는 용액에서 224Ra로부터 분리하여, 독립형(stand-alone) PSMA 타겟팅을 위한 고도로 정제된 212Pb-표지된 PSMA 방사성 리간드를 생성할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
실시예 7. 인 비트로에서 212Pb-표지된 리간드의 안정성 테스트
224Ra/212Pb 용액 중 방사성 표지된 리간드를 PBS 또는 소 혈청 알부민과 1:1로 혼합하고 최대 48시간 동안 37
에서 배양하였다. 1시간, 4시간, 24시간 및 48시간의 배양에서 TLC 분석을 수행하였다.
데이터는 표 1에 나타내었고, 212Pb가 계속해서, 224Ra로부터 생성된 후, 리간드와 반응하여 48시간 후에도 높은 비율의 방사 화학적 순도를 유지함을 나타낸다. 따라서, PSMA-리간드는 중앙 집중식 생산 및 최종 사용자에게의 운송에 적절한 방사성 리간드의 인 시츄 생산을 위한 224Ra 용액의 사용과 양립할 수 있다.
| 인큐베이션 시작으로부터의 시간 | 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 | 212Pb-PSMA-617 | ||
| PBS | FBS | PBS | FBS | |
| 1h | 93.26% | 93.50% | 91.62% | 92.13% |
| 4h | 95.04% | 94.18% | 94.33% | 94.37% |
| 24h | 95.00% | 93.54% | 93.26% | 94.54% |
| 48h | 95.11% | 90.81% | 93.17% | 95.65% |
결론: 상기 데이터는 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 및 212Pb로 표지된 PSMA-617이 연장된 시간 동안 224Ra 용액에서 안정함을 나타내며 중앙 집중식 생산 및 최종 사용자에게의 운송과의 양립가능성을 나타낸다. 이러한 용액은 암에 대한 치료에 사용될 수 있다.
실시예 8. 전립선암 세포의 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 및
212
Pb로 표지된 PSMA-617에의 결합
5ml 시험관에서 약 1ng의 방사성 리간드를 0.2 l의 C4-2 세포(ml 당 5 x 107 세포)에 첨가하고, 적용된 활성을 측정하기 전에 1시간 동안 배양하고, 세포를 DPBS 중의 0.5% 소 혈청 알부민 0.5ml로 3회 세척한 후 세척된 세포 펠릿을 다시 세어 세포 결합 분획을 측정하였다. 다수의 실험으로부터 비특이적 결합을 제외한 후 결합된 %는 40-53%의 범위인 것으로 밝혀졌다. 방사성 리간드를 첨가하기 전에 과량의 10㎍/ml의 비표지 리간드로 세포를 블로킹함으로써 비특이적 결합을 측정하였다. 방사성 표지된 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1과 PSMA-617 간에는 세포 결합에서 유의한 차이가 발견되지 않았다. 결론적으로, 방사성 표지된 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 및 PSMA-617의 방사성 리간드는 인 비트로에서 유사한 세포 결합 특성을 가져 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1이 관련 항원 결합 능력을 가짐을 암시하였다.
실시예 9. 전립선 암 세포에 대한 방사성 리간드 결합능 및 TLC 분석에 의해 평가된 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1의 방사성 분해 안정성
표 2는 5ml 시험관에서 약 1ng의 방사성 리간드를 0.2ml의 C4-2 세포(ml 당 5 x 107 세포)에 첨가하고 적용된 활성을 측정하기 전에 1시간 동안 배양하고, 세포를 DPBS 중의 0.5% 소 혈청 알부민 0.5ml로 3회 세척한 후 세척된 세포 펠릿을 다시 세어 측정한 세포 결합 분획을 나타낸다. 용액에서의 초기 활성은 약 5 MBq/ml였으며 24시간 후 약 1.8Gy 및 48시간 후 3.3Gy의 용액에 흡수된 방사선량을 유발하였다. 데이터(표 2)는 가장 긴 노출 시간에서의 약간의 감소를 나타내지만, 일반적으로 리간드의 상대적으로 강한 방사능 저항이 관찰되어, 이는 중앙 집중식 생산 및 최종 사용자에게의 운송, 제품 투여 전 224Ra가 제거되거나 또는 제거되지 않은 224Ra-기반의 발생기 용액과의 양립가능성을 나타낸다.
| 인큐베이션 시작으로부터의 시간 | 세포 결합 분획 | TLC로 측정된 RCP |
| 0.5h | 93.81% | |
| 1h | 92.84% | |
| 4h | 52.3% | 94.75% |
| 24h | 48.16% | 94.85% |
| 48h | 37.18% | 94.85% |
결론: 상기 데이터는 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1이 연장된 시간 동안 224Ra 용액에서 안정함을 나타내며 PSMA-리간드는 보관 동안 224Ra에서 생성되는 212Pb의 복합체화가 가능하고, 흡수된 방사선량이 2 kGy 아래로 유지되는 경우 이러한 용액은 암에 대한 치료에 사용될 수 있음을 나타낸다.
실시예 10. C4-2 PSMA-양성 이종 이식 누드 마우스에서 방사성 표지된 리간드의 생체분포
p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 및 212Pb 및 177Lu로 표지된 PSMA-617을 사용한 224Ra/212Pb 용액의 생체분포를 C4-2 이종 이식 누드 마우스(nude mice with C4-2 xenografts)에서 정맥 주사 후 주사 후 다양한 시점에서 비교하였다. 각 그룹은 보통 3마리의 마우스로 구성되었다. 212Pb 라벨링은 생성물의 92% 이상이었다. 훨씬 높은 수준의 방사성핵종이 177Lu 대 212Pb로 사용되었기 때문에 177Lu-PSMA-617에 대한 리간드의 몰 농도는 상당히 낮았다. 약 16kBq의 224Ra/212Pb를 각 동물에 주사, 즉, 마우스 당 대략 0.2 nmol의 리간드를 주사하였다. 동물들을 마취하고 경추 탈구(cervical dislocation)에 의해 희생시킨 다음 해부 및 조직-, 혈액- 및 소변 샘플을 채취하였다. 샘플의 무게를 재고 감마 카운터에서 계수하였다.
실시예 11. 마우스에서 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 및
212
Pb 표지된 PSMA-617의 종양 결합 및 신장 흡수의 비교
p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 및 212Pb로 표지된 PSMA-617을 사용한 224Ra/212Pb 용액의 생체분포를 C4-2 이종 이식 누드 마우스에서 정맥 주사 후 주사 4시간 후에서 비교하였다. 각 그룹은 3마리의 마우스이다. 212Pb 라벨링은 생성물의 92% 이상이었다. 몰 농도는 두 생성물 모두, 즉, MBq 당 12.5 nmol로 동일하였다. 약 16kBq의 224Ra/212Pb를 각 동물, 즉, 마우스 당 대략 0.2 nmol의 리간드를 주사하였다. 동물들을 마취하고 경추 탈구(cervical dislocation)에 의해 희생시킨 다음 해부 및 조직-, 혈액- 및 소변 샘플을 채취하였다. 샘플의 무게를 재고 감마 카운터에서 계수하였다. 결과: 주사 4시간 후, 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 대 PSMA-617의 비율은 다음과 같았다: 종양 1.35; 신장 0.20; 혈액 1.21; 간 2.67; 비장 0.71. 3일 보관 후 샘플을 계수함으로써 224Ra 생체분포가 PSMA-지정된 리간드 중 어느 하나에 의해 유의하게 변경되지 않았음을 확인하였다. 토론: 212Pb p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1은 212Pb-PSMA-617과 비교하여 유의하게 다른 생체분포를 보였으며 특히 주목할만한 것은 신장이 상대적으로 수명이 짧은 알파-방출제의 PSMA 방사성 리간드 요법과 관련된 주요 용량 제한 정상 조직(dose limiting normal tissue)으로 예상됨에 따라 신장에서 매우 낮고, 바람직한 흡수 비율을 보였다는 점이다(도 1). 결론적으로, 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1은 212Pb와 같이 보다 짧은 수명의 방사성핵종을 사용할 때 중요한 PSMA-617과 비교하여 매우 유망한 초기 시점의 생체분포를 나타낸다.
실시예 12. 마우스에서
212
Pb-표지된 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 및
177
Lu-표지된 PSMA-617의 종양 결합 및 신장 흡수의 비교
방법: 실시예 9에 기재한 바와 같이 212Pb-표지된 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 및 177Lu로 표지된 PSMA-617의 종양 및 신장 흡수를 C4-2 이종 이식 누드 마우스에서 정맥 주사로 제품 투여 1시간 및 4시간 후에서 비교하였다. 결과: 종양 및 신장은 방사능을 가장 많은 양으로 흡수하는 조직이다. 예를 들어 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA의 종양 및 신장 흡수는 주사 4시간 후 그램 당 주사한 용량(%ID/g)의 각각 평균 13.9 및 8.1 퍼센트였다. 177Lu-PSMA-617의 종양 및 신장 흡수는 주사 4시간 후 각각 평균 13.6 및 17.4 %ID/g였다. 주목할만한 점은 신장 흡수를 감소시키는 것으로 알려진 PSMA-617의 경우 주사된 리간드의 몰량이 훨씬 낮았지만, 신규 212Pb-표지된 화합물은 여전히 신장 흡수를 적게 나타내었다. 4시간 시점에서의 종양 대 신장 비율은 다음과 같았다: 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1, 1.7; 177Lu-PSMA-617, 0.8.
투여 후 1시간 시점에 측정된 평균 종양-대-신장 비율은 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1, 0.40 및 177Lu-PSMA-617, 0.17에 대한 것이었다. 결론적으로, 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1의 더 높은 몰 리간드 농도에도 불구하고, 이는 177Lu-PSMA-617보다 더 우수한 종양 대 신장 비율을 나타내었고 이는 212Pb 기반의 알파 방출제 방사성 리간드 요법에 적합할 수 있음을 암시한다.
실시예 13. PSMA-양성 이종 이식 마우스에서
212
Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA를 함유하는 단일 타게팅 용액의 생체분포
기재한 바와 같이, p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1과의 반응을 위해 212Pb/224Ra 용액을 사용하여, 정제된 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1을 세파 덱스 G-10 겔 여과 컬럼으로 정제하고 동물 당 30kBq 및 300ng의 정제된 방사성 리간드 생성물을 주사하였다. 데이터는 표 3에 나타내었다. 알 수 있는 바와 같이 신장 활동은 비교적 빠르게 감소되는 반면, 종양 흡수는 양호하게 유지된다. 종양-대-조직 비율(tumor-to-tissue ratios)(표 4)은 212Pb를 사용한 방사성 리간드 타게팅에 대한 적합성을 나타낸다.
결론적으로, 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1은 PSMA-발현 전립선 암에 대한 방사성 리간드 요법에 사용하기 위한 적절한 타게팅 특성을 보여준다.
| 기관 | % ID/g | |||
| 1 h | 2h | 4 h | 8 h | |
| 혈액(Blood) | 1,77 | 0,54 | 0,46 | 0,13 |
| 소변(Urine) | 253,36 | 250,85 | 32,12 | 6,76 |
| 고환(Testes) | 4,41 | 0,56 | 0,38 | 0,12 |
| 전립선(Prostate) | 13,95 | 3,80 | 1,48 | -0,10 |
| 타액선(Salivary gland) | 0,72 | 0,32 | 0,34 | 0,15 |
| 종양(Tumor) | 26,44 | 15,87 | 14,14 | 14,65 |
| 피부(Skin) | 1,70 | 0,47 | 0,42 | 0,23 |
| 신장(Kidneys) | 63,96 | 25,41 | 9,19 | 4,07 |
| 간(Liver) | 2,39 | 1,33 | 1,55 | 1,25 |
| 비장(Spleen) | 1,24 | 0,44 | 0,54 | 0,36 |
| 소장(Small intestine) | 0,34 | 0,23 | 0,30 | 0,08 |
| 대장(Large intestine) | 0,25 | 0,39 | 0,18 | 0,17 |
| 위(Stomach) | 0,16 | 0,22 | 0,10 | 0,09 |
| 폐(Lungs) | 1,19 | 0,40 | 0,75 | 0,17 |
| 심장(Heart) | 0,78 | 0,20 | 0,52 | 0,09 |
| 방광(Bladder) | 36,86 | 6,85 | 3,53 | 0,26 |
| 대퇴골(Femur) | 0,87 | 0,40 | 0,57 | 0,74 |
| 근육(Muscle) | 0,62 | 0,22 | 0,23 | 0,04 |
| 뇌(Brain) | 0,61 | 0,04 | 0,07 | 0,02 |
| 두개골(Skull) | 0,77 | 0,38 | 0,37 | 0,63 |
| 1h | 2h | 4 h | 8 h | |
| 종양/혈액 | 14.9 | 29.4 | 30.7 | 112.7 |
| 종양/신장 | 0.41 | 0.62 | 1.54 | 3.60 |
| 종양/근육 | 42.6 | 72.1 | 61.5 | 366.2 |
| 종양/대퇴골 | 30.4 | 39.7 | 24.8 | 19.8 |
실시예 14 - 방사선량(Dosage)
두 핵종에 대해 생성된 방사선 에너지는 주로 알파 입자에서 비롯되므로 다음 추정에서는 알파 입자만 고려하였다.
212Pb와 수명이 짧은 딸들(daughters)은 212Pb 원자 당 평균 7.8MeV 알파 방사선을 생성한다. 212Pb의 반감기는 10.6시간이다.
213Bi와 수명이 짧은 딸들은 213Bi 원자 당 평균 8.4MeV의 알파 에너지를 생성한다. 213Bi의 반감기는 46분이다.
5 Sv/Gy의 알파 입자에 대해 동등한 선량(dose)으로 가정한다.
따라서, 1 Bq의 212Pb는 완전히 붕괴될 때 1 x (10.6 x 60/46) x 7.8 / 8.4 = 12.6 Bq의 213Bi의 등가 알파 용량을 생성한다.
타액선, 신장 및 적색 골수(red marrow)는 PSMA-617에 복합체화된 213Bi 및 225Ac에 대한 용량 제한 조직인 것으로 보고된 바 있다(Kratochwil, et al, 2018).
양전자 방출 단층촬영 검출에 적절한 방사성핵종으로 표지된 PSMA-617의 이미징에 기반하여, 최대 흡수율은 30분 시점이고, 종양에서 90%의 212Pb에 대해 70% 213Bi 원자가 도달하고 붕괴될 것으로 추측된다(즉, 상대 붕괴 분율(relative decay fraction)).
용량 제한 조직에 대한 상대 붕괴 분율은 213Bi-PSMA-617을 갖는 모든 조직에 대해 70%인 것으로 추측된다. 흡수된 212Pb-PSMA-617의 경우 타액선에서 50%, 신장에서 30%, 골수에서 20%가 붕괴된다고 추측된다.
Bq 당 에너지 및 212Pb- 및 213Bi-표지된 PSMA-617에 대한 상대 붕괴 분율을 보정함으로써, 212Pb-PSMA-617에 대한 선량 추정치는 213Bi- 및 225Ac-표지된 PSMA-617에 대한 이전에 공개된 데이터와 함께 표 5에 제시된 바와 같다. 또한, 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 및 212Pb-PSMA-617의 마우스 데이터 비교를 사용하고 사람에서 유사한 조직 흡수비를 가정하여 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1에 대한 방사선량 추정값을 표 5에 나타내었다.
| 기관 (Organ) |
225Ac-PSMA-617a Sv/MBq |
213Bi-PSMA-617b Sv/GBq |
212Pb-PSMA-617 Sv/100 MBq |
212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 Sv/100 MBqc |
| 타액선 | 2.33 | 8.1 | 5.67 | 5.67 |
| 신장 | 0.74 | 8.1 | 3.40 | 1.70 |
| 적색 골수 | 0.05 | 0.52 | 0.19 | 0.19 |
| 종양 | 5.7 | 6.3 | 10.2 | 10.2 |
aKratochwil et al 2017. bKratochwil et al 2018. c50%로 감소한 것으로 예상되는 신장을 제외하고 212Pb-PSMA-617과 동일한 흡수를 가정.
225Ac- 및 213Bi-표지된 PSMA-617이 임상적으로 사용되고 상당한 항종양 활성을 나타내는 것으로 보고되었다. 본 실시예에서의 추정에 기반하면 212Pb- 표지된 요소 기반 PSMA 억제제는 PSMA 발현 암에 대한 매우 유망한 치료 도구인 것으로 나타났다.
실시예 15. 이중 타게팅 224Ra 양이온 및 212Pb-표지된 PSMA 타게팅 요소 유도체에 대한 방사선량 평가(Dosimetry estimate)
212Pb-표지된 PSMA 결합 요소 유도체와 평형 상태의 224Ra의 사용.
224Ra의 150 kBq의 투여량에 대해, 투여된 총 활성은 70kg의 사람에서 10.5 MBq일 것이다. 전립선 암 환자에서 양이온성 223Ra에 대해 공개된 방사선량 측정법을 사용 및 224Ra 및 223Ra 간 반감기 차이를 보정하고, 동일한 생체분포를 가정하고, 다양한 조직에서 상이한 체류 시간(residence times)을 고려 시, 224Ra가 투여된 MBq 당 신장에 0.006Gy 투여, 타액선에 0.029 Gy, 적색 골수에 0.26 Gy 를 제공한 것으로 나타났고, 종양에 대해서는 적색 골수 흡수의 5배, 즉, 1.3 Gy인 것으로 평가되었다.
알파 입자 선량에 대해 5 Sv/Gy의 등가선량(equivalent dose)이 가정되고, 데이터를 표 6에서 주사된 용량 (10.5 MBq/환자) 당 Sv로 변환하였다.
| 기관 | 224Raa Sv/10.5 MBq |
212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA ligand 1 Sv/10.5 MBqc | 224Ra cation + 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA ligand 1 Sv/10.5 MBq |
| 타액선 | 37 | 0.60 | 0.97 |
| 신장 | 0.39 | 0.36 | 1.7 |
| 적색 골수b | 2.2 | 0.02 | 2.22 |
| 종양(골전이/연조직 전이) | 10.5/0.09 | 1.07/1,07 | 11.6/1.16 |
* 224Ra와 212Pb 사이의 1:1 비율을 가정.
aLassmann et al, 2002. b적색 골수는 주로 Ra의 골 표면 침착으로부터 조사되며, 골 표면으로부터의 알파-입자의 짧은 범위로 인해, 적색 골수의 상당 영역은 골 표면 알파 입자로부터 접근할 수 없음. 알파-입자 선량에 대해 5의 등가선량이 가정된다.
실시예 15. 227Th-표지된 PSMA 결합 요소 유도체에 대한 방사선량 평가
본 실시예에서, 177Lu는 p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드 2 또는 이 분자의 HOPO 유래 버전으로 표지된 것으로 가정된다. 현재의 추정치는 환자에서 223Ra 및 전립선 암 환자에서의 225Ac-PSMA-617 연구 데이터에 대한 적용을 기반으로 한다(Chittenden et al., 2015, Kratochwil et al, 2017, 2018).
알파 입자 방사선에 대해 Gy 당 5 Sv의 등가선량(dose)이 가정된다.
조직에서 생성된 223Ra는 국소적으로 붕괴될 것으로 추정된다. 227Th의 전신 순환에서 생성된 223Ra의 40%가 골격(skeleton)에 유지된다고 가정한다. 생성된 총 방사선 에너지의 95% 이상을 구성하는 알파 입자 선량만이 고려된다.
방사성 표지된 PSMA 요소 유도체(타액선, 신장 및 종양)에 대한 체류 시간이 더 긴 조직에서 227Th로부터 생성된 223Ra의 누적 활성은 227Th의 20% 및 적색 골수에 대해 5%인 것으로 가정된다.
다양한 조직에서 227Th에서 생성된 20% 및 5% 라듐은 알파-방출 자손 방사성핵종과 평형 상태인 것으로 가정되므로, 따라서 각 라듐 붕괴는 227Th가 하나의 알파 5.9 MeV를 생산하는 반면 사실상 26.4 MeV의 알파 방사선을 생성한다.
체류 시간이 225Ac 및 227Th의 반감기보다 짧기 때문에, 227Th의 누적 활성은 모든 기관에서 225Ac(225Ac 자손을 고려하지 않음)보다 10%만 더 높은 것으로 가정한다. 모 핵종 및 알파 방출 자손의 붕괴로부터 225Ac의 원자 당 총 27.7 MeV의 알파 선량이 가정된다.
또한 227Th-생성물의 전신 순환 등에서 생성된 223Ra의 골 흡수(skeletal uptake)로 인해, 적색 골수 선량 및 골 종양 선량이 적색 골수 선량에 대해 2 지수(factor) 증가한 것으로 가정한다.
데이터는 표 7에 나타내었다. 데이터는 227Th-표지된 PSMA 결합 요소 유도체에 대한 바람직한 종양 대 조직 비율을 나타낸다.
| 기관 | 227Th (Sv/MBq) | 223Ra (227Th와 동시국소화(co-localized) ) | 227Th + 223Ra |
| 타액선 | 0.55 | 0.49 | 1.04 |
| 종양 | 0.17 | 0.15 | 0.32 |
| 적색 골수 | 0.012 | 0.003 | 0.030* |
| 종양(연조직/골 전이) | 1.33/1.33 | 1.19/1.19 | 2.52/2.67* |
* 순환기(circulation phase) 동안 227Th에서 생성된 223Ra의 추가 골 선량(skeletal dose)을 포함한다.
표 7의 데이터는 주사 전에 223Ra로부터 정제된 227Th-표지된 PSMA 결합 요소 유도체(예를 들어, PSMA-617)를 나타낸다. 대안적으로, 예를 들어, 골질환이 연조직 질환과 비교하여 매우 우세한 경우, 골전이에 대한 투여량을 증가시키기 위해 다양한 양의 223Ra의 존재 하에 227Th-생성물 용액을 사용하는 것이 가능하다.
본원에 기재된 생성물은 단일 처리 또는 반복 처리 방식으로 사용될 수 있다고 추정된다.
결론적으로, 212Pb 또는 227Th로 표지된 PSMA-타게팅 요소 유도체에 대한 방사선량 추정값은 유망한 종양 대 조직 비율을 나타내며, 이는 이용상의 임상적 이점이 가능할 수 있음을 나타낸다.
실시예 16. C4-2 이종 이식 누드 마우스에서 177Lu-PSMA-617 및 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1을 사용한 비교 요법 실험.
수컷 누드 마우스에 C4-2 PSMA 양성 인간 전립선 세포를 측면에 접종하고 2주 후 종양의 직경이 5-7mm 일 때. 8마리 동물 그룹은 각각 식염수, 177Lu-PSMA-617 52MBq 또는 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 320kBq를 처리하였다. 동물들은 동물 복지 요건으로 인해 종양 크기가 20mm에 도달했을 때 희생되었다. 종양 방사선량은 다음과 같은 가정에 기반하여 계산하였다: 3일의 종양에서 177Lu-PSMA-617 유효 반감기의 경우, 1g 당 주사된 용량 10%가 종양에서 붕괴되고, 종양에서 붕괴로 인한 방사선의 80%가 종양에서 흡수되고 붕괴 당 0.15 MeV 방사선 에너지. 212Pb의 경우 유효 반감기는 10.6 시간, 종양에서 그램 당 주사된 용량의 10%가 감소하고 종양에서 방사선의 100%가 종양에 흡수되고, 종양 내 212Pb 및 딸들의 100% 유지율 및 붕괴 당 MeV 방사선 에너지. 주입된 활성에 대한 종양 선량 측정법은 각각 177Lu-PSMA-617의 경우 종양에 대해 평균 35.9Gy를, 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 그룹의 경우 종양에 대해 2.06Gy를 각각 제공하였다.
결과: 처리 30일 후 데이터는 식염수, 177Lu-PSMA-617 및 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 그룹에서 각각 0%, 12.5% 및 75% 생존율을 나타냈다(도 2). 평균 생존은 식염수, 177Lu-PSMA-617 및 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 그룹에서 각각 15일, 20일 및 >30일(도달하지 않음)이었다.
결론적으로, 177Lu-PSA-617로 전달된 방사선량 추정치가, Gy 측면에서, 17배 더 높은 방사선량을 나타내더라도, 데이터는 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 대(vs) 177Lu-PSMA-617에 의한 강력한 종양 성장 지연을 나타낸다. 따라서, 212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1 대 177Lu-PSMA-617에 대한 방사선 방사선생물학적 효과비(RBE)는 적어도 17이다. 일반적으로 알파 방출제 대 베타 방출제에 대해 RBE 2-5가 예상되므로 알파 방출제의 치료 수준에 대한 이러한 높은 방사선 생물학적 효과는 매우 예상치 못한 것이었다.
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·항목들
1. 화합물 X로서, PSMA 발현 세포 및 조직을 타겟팅(targeting)하는데 적절한 요소 유도체인 화합물 X.
2. 212Pb, 177Lu, 213Bi, 225Ac 또는 227Th에 연결된 화합물 X를 포함하는 복합체로서, 상기 화합물 X는 PSMA 발현 세포 및 조직을 타게팅하는데 적절한 요소 유도체인 것.
3. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, 화합물 X는 킬레이팅 모이어티(chelating moiety) Z에 의해 212Pb 또는 227Th에 연결된 것인 화합물 또는 복합체.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 있어서, 킬레이팅 모이어티 Z는 비고리형(acyclic) 킬레이터, 고리형(cyclic) 킬레이터, 크립탠드(cryptands), 크라운 에테르(crown ethers), 포르피린(porphyrins) 또는 고리형 또는 비고리형 폴리포스포네이트(polyphosphonates), DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트(bisphosphonate), DOTA, p-SCN-Bn-DOTA와 같은 DOTA 유도체, DOTA에 접합된 파미드로네이트(pamidronate), TCMC, p-SCN-Bn-TCMC와 같은 TCMC 유도체, TCMC에 접합된 파미드로네이트, 항체-접합된-DOTA, 항체-접합된-TCMC, HBED-CC, NOTA, NODAGA, TRAP, NOPO, PCTA, DFO, DTPA, CHX-DTPA, AAZTA, DEDPA, 및 옥소(oxo)-Do3A로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 복합체.
4. 항목 1 내지 4 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 링커(linker)는 DOTA 또는 DOTA 유도체인 것인 화합물 또는 복합체. 5. 항목 1 내지 4 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 링커는 p-SCN-Bn-DOTA와 같은 DOTA 유도체인 것인 화합물 또는 복합체.
6. 항목 1 내지 4 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 링커는 TCMC 또는 TCMC 유도체인 것인 화합물 또는 복합체.
7. 항목 1 내지 4 또는 6 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 링커는 p-SCN-Bn-TCMC와 같은 TCMC 유도체인 것인 화합물 또는 복합체.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 링커는 3,2-HOPO와 같은 옥타덴테이트 히드록시피리돈(octadentate hydroxypyridinone)-함유 리간드인 것인 화합물 또는 복합체.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 한 항목에 있어서, 킬레이팅 모이어티 Z에 연결된 화합물 X는 하기 화학식 Ⅰ로 정의된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 것인 화합물 또는 복합체:
화학식 Ⅰ
여기서
W는 PSMA-타게팅 리간드;
A4는 결합이거나, 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 사슬, 고리, 또는 이들의 조합의 2가(divalent) 연결 모이어티로서, 적어도 하나의 탄소 원자는 선택적으로 O, -NR3-, 또는 -C(O)-로 치환되고;
G는 C=O, C=S, C-NH2, 또는 C-NR3 이고;
R1은 수소 또는 카르복시산 보호기이고;
R3은 수소, 알킬(alkyl), 시클로알킬(cycloalkyl), 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 아릴(aryl), 알킬아릴(alkylaryl), 및 헤테로아릴(heteroaryl)로 구성된 군에서 선택된 것.
R11, R12, R13, R14, R15, 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알콕실(alkoxyl)이거나, 또는 R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
R19는 알킬, 알콕실, 할라이드(halide), 할로알킬(haloalkyl), 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 1 내지 6의 정수이고; 및
o는 0 내지 4의 정수로서, o가 1 초과일 때, 각 R19는 같거나 또는 다르다.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 한 항목에 있어서, A4는 결합, (CH2)n, - HC(O)-, -(OCH2CH2)n-, -( HCH2CH2)n-, - H(CO)CH2-, - HC(0)CH2(OCH2CH2)n-, 또는 -HC(0)CH2( HCH2CH2)n- 이고; 및
L은 결합, (CH2)n, -(OCH2CH2)n-, -( HCH2CH2)n-, 또는 -C(0)(CH2)n-이고;
여기서 n은 독립적으로 1, 2, 또는 3인 화합물 또는 복합체, 또는 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 한 항목에 있어서, 여기서 A4는 결합, -(OCH2CH2)n-, 또는 - HC(0)CH2(OCH2CH2)n-; 및
L은 결합, 또는 -(OCH2CH2)n-이고;
여기서 n은 독립적으로 1 또는 2인 것인 화합물 또는 복합체, 또는 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 한 항목에 있어서, W는 하기 구조를 가지고:
상기 R20 및 R21은 각각 독립적으로 이의 아미노기를 통해 인접한 -C(O)-기에 연결된 아미노산 잔기인 것인 화합물 또는 복합체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 한 항목에 있어서,
W는 하기 구조를 가지고:
상기 R은 수소 또는 카르복시산 보호기인 화합물 또는 복합체, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 한 항목에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 복합체, 또는 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
여기서 R17은 아릴이다.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 복합체는 PSMA-617:
이고, 212Pb와 같은 방사성핵종과 함께 네 개의 N에 연결/킬레이팅 될 수 있는 것인 화합물 또는 복합체, 또는 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
16. 항목 15에 있어서, 상기 DOTA 유닛은 TCMC 유닛으로 치환된 것인 화합물 또는 복합체.
17. 항목 15 내지 16에 있어서, DOTA는 p-SCN-Bn-DOTA이고 TCMC는 p-SCN-Bn-TCMC인 것인 화합물 또는 복합체.
18. 항목 15 내지 17에 있어서, p-SCN-Bn-DOTA 또는 p-SCN-Bn-TCMC는 요소 유도체(PSMA)에 C-연결된 백본(backbone)인 것인 화합물 또는 복합체.
19. 항목 15 내지 18에 있어서, 상기 화합물은 백본-C 연결된 p-SCN-Bn-DOTA 또는 p-SCN-Bn-TCMC 인 화합물 또는 복합체:
여기서 Z는 하기와 같고:
여기서 X는: -OH 또는 NH2이다.
20. 항목 15 내지 19에 따른 화합물 또는 복합체로서, 상기 화합물은 백본-C 연결된 p-SCN-Bn-DOTA 또는 p-SCN-Bn-TCMC
인 화합물 또는 복합체:
여기서 X는: -OH 또는 NH2이다.
21. 항목 15 내지 20에 따른 화합물 또는 복합체로서, 상기 화합물은 백본-C 연결된 p-SCN-Bn-DOTA, 즉 p-SCN-Bn-DOTA-PSMA-리간드 2인 화합물 또는 복합체:
22. 항목 15 내지 20에 따른 화합물 또는 복합체로서, 상기 화합물은 백본-C 연결된 p-SCN-Bn-TCMC 즉 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1:
23. 212Pb를 킬레이팅하기 위한 TCMC 기(group)를 함유하는 PSMA 타게팅 요소 유도체.
24. 227Th를 킬레이팅하기 위한 HOPO를 함유하는 PSMA 타게팅 요소 유도체.
25. 212Pb 또는 227Th로 표지된 DOTA를 함유하는 PSMA 타게팅 요소 유도체.
26. 항목 1 내지 21에 따른 화합물 또는 복합체, 및/또는 청구항 15 내지 17에 따른 PSMA 타게팅 요소 유도체, 및 희석제(diluent), 담체(carrier), 계면활성제(surfactant), 및/또는 부형제(excipient)를 포함하는 약학 조성물.
27. 항목 26에 있어서, 224Ra를 더 포함하는 것인 방사성 약학 조성물.
28.항목 26 내지 27 중 어느 한 항목에 있어서, 방사능은 1회 용량(done)당 100 kBq 내지 100 MBq인 것인 방사성 약학 조성물.
29. 항목 26 내지 28 중 어느 한 항목에 있어서, 224Ra 및 212Pb의 양은 방사성평형(radioactive equilibrium)인 것인 방사성 약학 조성물.
30. 항목 26 내지 29 중 어느 한 항목에 있어서 상기 212Pb와 224Ra 간 활성 비율(MBq)은 0.5 내지 2, 예를 들어 0.8 - 1.5, 또는 예를 들어 0.8 - 1.3, 또는 바람직하게는 예를 들어 0.9 - 1.15인 것인 방사성 약학 조성물.
31. 하기를 포함하는 키트:
- 항목 26 내지 30 중 어느 한 항목에 따른 방사성 약학 조성물을 포함하는 제1 바이알(vial), 및
- 환자에게 투여 전 방사성 약학 조성물의 pH 및/또는 등장성을 조절하기 위한 중화 용액을 포함하는 제2 바이알.
32. 하기를 포함하는 키트:
- 224Ra, 212Pb 및/또는 227Th를 포함하는 용액을 포함하는 제1 바이알;
- 비고리형 킬레이터, 고리형 킬레이터, 크립탠드, 크라운 에테르, 포르피린 또는 고리형 또는 비고리형 폴리포스포네이트, DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트 유도체, DOTA, DOTA 유도체, DOTA에 접합된 파미드로네이트, TCMC, TCMC 유도체, TCMC에 접합된 파미드로네이트, 항체-접합된-DOTA, 항체-접합된-TCMC, HBED-CC, NOTA, NODAGA, TRAP, NOPO, PCTA, DFO, DTPA, CHX-DTPA, AAZTA, DEDPA, 및 옥소-Do3A로 이루어진 군으로부터 선택된 착화제(complexing agent), 또는 항목 1 내지 21 중 어느 한 항목에 따른 화합물을 포함하는 제2 바이알로서,
상기 착화제는 224Ra의 딸핵종(daughter nuclide), 예를 들어 212Pb를 복합체화 할 수 있고, 여기서 상기 착화제는 약학적 용액에서 224Ra를 복합체화 하지 않는 것인 제2 바이알; 및
- 선택적으로, 제1 바이알 및 제2 바이알을 혼합하여, 혼합 후 1분 내지 12시간에 환자에게 투여될 수 있도록 준비되는 약학적 조성물을 형성시키기 위한 지시서.
33. 청구항 31 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키트는 의약(medicament)으로 사용하기 위한 것인 키트.
34. 항목 18 내지 22 중 어느 한 항목에 있어서, 의약로서 사용하기 위한 것인 방사성약약학 조성물.
35. 항목 18 내지 22 중 어느 한 항목에 있어서, 골질환의 치료에 사용하기 위한 것인 방사성 약학 조성물.
36. 항목 35에 있어서, 상기 골질환은 암에서 유방, 전립선, 신장, 폐, 뼈, 또는 다발성 골수종으로의 골전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 것, 또는 강직성 척추염(ankylosing spondylitis)을 포함하는 비정상적(undesired) 석회화(calcification)을 야기하는 비-암성(non-cancerous) 질환인 방사성 약학 조성물.
37. 항목 34 내지 36 중 어느 한 항목에 있어서, 용액은 체중 kg당 50-150 범위의 kBq, 예를 들어 체중 kg당 50-100 kBq의 용량으로 투여되는 것인 방사성 약학 조성물.
38. 항목 26 내지 30에 따른 방사성 약학 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하여 악성(malignant) 또는 비-악성(non-malignant) 질환을 치료하는 방법.
39. 하기를 포함하는 항목 26 내지 30 중 어느 한 항목에 따른 방사성 약학 조성물을 제공하는 방법:
a) 224Ra 및 212Pb의 양이 방사성평형인 제1 용액을 제공하는 단계;
b) 비고리형 킬레이터, 고리형 킬레이터, 크립탠드, 크라운 에테르, 포르피린 또는 고리형 또는 비고리형 폴리포스포네이트, DOTMP, EDTMP, 비스포스포네이트, DOTA, DOTA 유도체, DOTA에 접합된 파미드로네이트, TCMC, TCMC 유도체, TCMC에 접합된 파미드로네이트, 항체-접합된-DOTA, 항체-접합된-TCMC, HBED-CC, NOTA, NODAGA, TRAP, NOPO, PCTA, DFO, DTPA, CHX-DTPA, AAZTA, DEDPA, 및 옥소-Do3A로 이루어진 군으로부터 선택된 착화제(complexing agent)로서, 상기 착화제는 224Ra의 딸핵종, 예를 들어 212Pb를 복합체화 시킬 수 있고, 상기 착화제는 약학적 용액에서 224Ra를 복합체화 하지 않는 착화제를 포함하는 제2 용액을 제공하는 단계; 및
c) 제1 조성물 및 제2 조성물을 혼합하여, 항목 26 내지 30 중 어느 한 항목에 따른 약학적 조성물을 제공하는 단계.
Claims (18)
- PSMA 유닛 및 킬레이팅 유닛을 포함하는 화합물로서, 상기 PSMA 유닛은 킬레이팅 유닛에 연결된 탄소-백본이고, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물:
상기 X는: -NH2 또는 -OH이다.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은:
의 p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은:
의 p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드 2인 화합물.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 복합체로서, 상기 화합물은 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac 또는 227Th로 이루어진 군으로부터 선택되는 방사성핵종과 복합체화된 것인 복합체.
- 청구항 2에 있어서, 상기 청구항 2(p-SCN-Bn-TCMC-PSMA 리간드 1)에 따른 화합물이 212Pb와 복합체화된 것인 복합체.
- 청구항 3에 있어서, 상기 청구항 2(p-SCN-Bn-DOTA-PSMA 리간드 2)에 따른 화합물이 212Pb, 212Bi, 213Bi, 225Ac 또는 227Th와 복합체화된 것인 복합체.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 청구항 4 내지 6 중 어느 한 항에 따른 복합체, 및 희석제(diluent), 담체(carrier), 계면활성제(surfactant), 및/또는 부형제(excipient)를 포함하는 약학적 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 224Ra를 더 포함하는 방사성 약학 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 224Ra 및 212Pb의 양은 방사성평형(radioactive equilibrium)인 것인 방사성 약학 조성물.
- 청구항 9 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 212Pb와 224Ra 간 활성 비율(MBq)은 0.5 내지 2, 예를 들어 0.8 - 1.5, 또는 예를 들어 0.8 - 1.3, 또는 바람직하게는 예를 들어 0.9 - 1.15인 방사성 약학 조성물.
- 청구항 7 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 1회 용량당 100 kBq 내지 100 MBq의 방사능으로 투여되는 것인 방사성 약학 조성물.
- 의약으로 사용하기 위한 청구항 7 내지 11 중 어느 한 항의 방사성 약학 조성물.
- 연조직질환 및 골질환을 포함하는 PSMA-발현 질환의 치료에 사용하기 위한 청구항 7 내지 11 중 어느 한 항의 방사성 약학 조성물.
- 청구항 13에 있어서, 상기 골질환은 암에서 유방, 전립선, 신장, 폐, 뼈, 또는 다발성 골수종으로의 골전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방사성 약학 조성물.
- 청구항 12 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 용액은 체중 kg당 50-150 범위의 kBq 용량으로 투여되는 것인 방사성 약학 조성물.
- 청구항 7 내지 11 중 어느 한 항에 따른 방사성 약학 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하여 악성 또는 비-악성 질환을 치료하는 방법.
- 하기를 포함하는 키트:
- 청구항 7 내지 11 중 어느 한 항의 방사성 약학 조성물을 포함하는 제1 바이알(vial), 및
- 환자에게 투여 전 방사성 약학 조성물의 pH 및/또는 등장성을 조절하기 위한 중화 용액을 포함하는 제2 바이알. - 하기를 포함하는 키트:
- 224Ra, 212Pb 및/또는 227Th를 포함하는 용액을 포함하는 제1 바이알;
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제2 바이알.
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