JP5006032B2 - 軟組織疾患の放射線治療におけるトリウム−227の使用 - Google Patents
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- A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
殺傷の可能性があるために、治療にアルファ線放射性核種の使用に興味が持たれている。
ーター未満であり、これと等しい直径を持つ細胞は僅かしかない。
このことから、上記の線源が、放射されたエネルギーが標的の細胞を通り越すことはほとんどなく、よって周囲の健全な組織に与える損傷が最少になるために、腫瘍(微小転移を含む)の治療に好適となる(Feinendegen ら, Radiat Res 148: 195-201 (1997)を参照)
。これとは対照的に、ベータ粒子は水中で、1 mm以上の飛程を有する(Wilbur, Antibody
Immunocon Radiopharm 4 : 85-96(1991)参照)。
めて高く、典型的には5〜8 MeVであり、あるいはベータ粒子のエネルギーの5〜10倍、な
らびにガンマ線エネルギーの20倍またはそれ以上のエネルギーである。したがって、α線照射は大量のエネルギーを極めて短い距離に沈積するために、ガンマ線およびベータ線に比べて著しく高い線エネルギー付与(LET)、高い相対的生物学的効果比(RBE)および低い酸素増感比(OER)を与える。
(Hall, "Radiobiology for the radiologist", 第5版, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, 米国,2000年参照)。
はたして適切であるかを確立するために、その候補は、物理学的特性、化学的性質、さらには崩壊産物(すなわち、それらの娘核種)の性質に基づいて注意深く評価しなければならない。治療に使用される潜在性のあるアルファ線放射性核種の崩壊により形成される娘核種もまたアルファ線放出体であり、ならびに/あるいは今度はそれらが崩壊する際にはア
ルファ線放射性の同位体に至ることは往々にしてある。それゆえアルファ粒子放出体の治療活性の評価には、潜在的な娘核種の特質も考慮することが必須である。
体の物理学的な崩壊の特質を示す。
提案されている放射性核種のいくつかは短寿命であり、12時間未満の半減期を有する。そのように短い半減期では、商業的な方式でこれらの放射性核種に基づく放射医薬品を製造して流通させることが困難となる。短寿命核の投与は、標的部位に到達する前に体内で放射する放射線線量の割合を増大させる。
部で4個のアルファ粒子を放出する)を持ち、もし母核および娘核の崩壊が同じ場所で起
こるならば、強力なアルファ線カスケードを作り出せる。
で放出されると、残っている娘核に膨大な量のモーメントを付与する。)。
ることができ、抗原を含む組織のターゲティングに使用できることが示されてきた。しかしながらこれまでの研究は、225Ac標識抗体が動物実験において極めて毒性が強いことを
示している。
び226Ra (T1/2=1600年)がある。これらの核種は、前世紀の初期に広範に用いられたが、後に骨ガンを含め、長期の芳しくない効果のために断念された。これら2つのラジウム核種はラドン娘核を有し、そのラドンは気体状で、母核が占める部位から急速に拡散消失して行く。またラジウムを分子であるターゲティング剤に結び付けるためのリンカーとして好適なものが一般にはない。さらに226Raの極端に長い半減期は、放射線安全性および汚
染危険性の見地から極めて問題がある。
崩壊産物が医学的な利用に合わないと見なされる、例えば娘核種が向骨性であるという理由のために一般的には不適切であると見なされている(Mausner, Med Phys 20, 503-509 (1993) 参照)。このため、例えば、ラジウムはカルシウム類縁体であることから、特別に
強力な骨指向物質であり、もしインビボで227Thから娘核223Raが放出されると(Muller, Int J Radiat Biol 20 : 233-243 (1971)参照)、骨格に有害な蓄積を起こすことが知られ
ている。この場合、深刻な骨髄毒性が予想される。
る2つの放射性核種があり、これらは少なくとも3個のアルファ線放射性の子孫を経て崩壊する放射性核種である。これらの核は225Acおよび223Raである。動物モデルにおいて、アクチニウム-225(Tl/2=10.0日)の放射性免疫複合体を用いる治療に関する研究から、6.3 kBq(約250 kBq/kg、動物の平均体重が25gと想定)の注射線量で、播種性異種移植リンパ腫を担持するマウスの生存率を強力に改善させたことが示された。このアクチニウム-225系列は4個のアルファ粒子を放出し、系列において始めの3つのアルファ粒子放出体は、5分未満の半減期を持ち、他方、系列最後のアルファ粒子放出体であるビスマス-213は、46分の半減期を有する。
有利なことは、その短寿命の娘核群である。すなわち2l9Rn (T1/2=3.96 秒)からの娘核
は、さらに数秒の内に2個のアルファ粒子を放出し、他方、系列最後のアルファ粒子放出体である211Biは、211Pb(Tl/2=36.1分)に先行される他、2.17分の半減期を持ち、223Raから拡散し去るかもしれない。
すべて11.4日の半減期の娘核223Raに先行される)を有する227Thとは強く対照をなしている。この長い半減期である223Ra娘核は、母核227Thに比較するとおそらく子孫のほぼ完全なトランス局在化(trans-localization)を生じさせ、かくしてこれら4個のアルファ粒子
が放出される部位の制御が著しく困難となり、結果的には望ましくない副作用の高い可能性がある。
いる(WO01/60417 および WO02/05859参照)。これは娘核種が閉鎖された環境に保持されるようにできる担体系を使用する限りである。あるケースでは、該放射性核種がリポソーム内に配され、ならびにそのリポソームの実際のサイズが(反跳距離と比較して)、娘核種をリポソーム内に保持するのに役立っている。第二のケースでは、放射性核種の向骨性錯体が用いられ、これは骨の基質中に取り込まれ、これにより娘核種が外へ出ることは制限される。これらのことがらは、潜在的には極めて有利な方法になるが、リポソームの投与がある状況では望ましくなく、また娘核同位体が閉じ込められるように石化した基質に放射
性核種が取り囲まれない軟組織の疾患が多数ある。
本発明者は、今や以下の予想できない事実を見出したのである:治療的処置のために開けられる範囲が実在しており、そこでは許容できない骨髄毒性を惹き起こすのに充分なラジウム-223量を生じさせることなく、標的トリウム-227放射性核種の治療有効量が患者(
典型的には哺乳動物)に投与することができる。
本発明の一面から、哺乳動物の患者(好ましくはヒトまたはイヌの患者)における軟組織疾患の治療方法を提供する。その方法には、患者にトリウム-227と錯化剤との軟組織指向性複合体の治療有効量が投与されることが含まれる。その量は、投与されたトリウム-227の核崩壊によりインビボで生成したラジウム-223の、骨髄毒性でない許容できる量である。
本発明のさらに別の面から、医薬組成物が提供され、それにはトリウム-227および錯化剤とともに、少なくとも1以上の医薬用の担体または賦型剤を一緒に含む軟組織指向性複
合体である。
非放射性トリウム錯化合物から明確に区別するために、トリウム複合体およびその組成物は、それゆえ本明細書ではトリウム227を天然に相対的に存在する割合よりも多く、例
えば少なくとも20%は多く含有していることが理解されるべきである。このことは、本発
明の方法の定義に影響しない。そこではトリウム-227の治療に有効な量が明らかに必要とされる。
本明細書でいう「軟組織指向性(ターゲティング)」とは、問題の物質が、トリウム複合体の形態にある場合に、そのトリウムを放射性崩壊が望まれる軟組織のある部位に運ぶように働くことを意味する。このことは、疾患に冒された細胞または疾患に冒された細胞の近傍にある細胞に存在する細胞表面マーカー(例えば、レセプター)に結合する錯化剤の成分(例えば、病変細胞の表面において健全細胞の表面よりも著しく発現しているタンパク質、あるいは休止相期間中よりも、増殖もしくは複製の期間中に細胞表面で著しく発現しているタンパク質)によるか、あるいはさらなる軟組織結合薬剤に結合する成分によるものである(この場合にそのさらなる薬剤物質は、トリウム複合体のための「先導役」と
して最初に投与されることになる)。代わりにその指向性物質は、抗原に対するものであ
ってもよい。その抗原は標的細胞と関係するが、それに直接には付かず、そうした抗原は、標的細胞間の基質に存在するであろうし、よって病変組織に取り囲まれるであろう。その例として、テナシン(tenascin)のような基質抗原があり、これは脳腫瘍と関係があるが、細胞間の基質において発現される。かかる基質の抗原は、直接にまたは先に論じたように、予備的な結合薬剤によって標的化される。
中球のフラクションが、その最も低い点(最下点;nadir)で、治療前のカウントの10%ほどもあるように調整される量である。好ましくは、223Raの骨髄毒性でない許容量は、好中
球細胞のフラクションが、最下点で少なくとも20%、さらに好ましくは少なくとも30%となる量である。最下点での好中球細胞フラクションが少なくとも40%が最も好ましい。
的に5%、または必要なら5%未満に減少するかも知れない。ただし、適切に予防措置が講じられ、ならびに後で幹細胞が保護されればの話である。そうした技術は当業界で知られている。
放出体について見られる供給問題は回避できる。
の半減期を持っている。純粋な227Th源からは、最初の数日間で、並みの量のラジウムし
か生成しない。しかしながら223Raの潜在的な毒性は、227Thの毒性よりもさらに高い。アルファ粒子の223Raからの放射後、数分内にさらに短寿命の娘核から3個のアルファ粒子の放出が続くからである(トリウム-227の崩壊系列を表す下記の表2を参照)。
、これまでアルファ粒子による治療に広く検討されて来なかった。
本発明者は、耐え難い骨髄抑制を引き起こすほど多くのラジウム-223を生成することなく、期待する治療効果をあげるのに充分な量のトリウム-227を投与してもよいことを初めて確立したのである。
/kgであった。半減期およびエネルギーを補正することにより、相当するトリウム-227の投与線量は、少なくとも36〜200 kBq/kg体重になるであろう。このことから、治療効果
を期待して効果的に投与できる227 Th量についての下方限界が設定されよう。この計算は、アスタチンおよびトリウムの同様の保持を仮定している。しかしながら、明らかにトリウムの半減期、18.7日からは、それが崩壊するまえにこの同位体の大部分が除去されてしまうことになりそうである。それゆえにこの算定された投与量は、最少有効量であるとみなされるべきである。
療的線量は、典型的には少なくとも18または25 kBq/kg、好ましくは少なくとも36 kBq/kg、ならびにより好ましくは少なくとも75 kBq/kg、例えば100 kBq/kgであるかそれより多
い。トリウム量が多いと、それだけより治療効果が期待されるが、耐え難い副作用が生じるのであれば投与することはできない。同様に投与されたトリウムが、短い生物学的半減期 (すなわち、トリウムを有する体内から排除される前の半減期)の形態にあるならば、
該放射性同位体は、治療効果のためにはより多い量が必要となるであろう。なぜならば多くのトリウムが、崩壊する前に排泄されてしまうからである。しかしながら、生成するラジウム-223量もこれに対応して減少するであろう。
Daddは、投与される線量;
Dret は、等価であり完全に保持される線量;
TTh は、227Thの物理学的半減期(18.7日); および
Tbio は、投与したトリウム複合体の生物学的半減期
かくしてトリウム複合体の最少有効線量が容易に見積もることができる。さらに生物学的半減期は、放射性形態のトリウム複合体を使用する必要なく決定することができる。
い。溶解したクエン酸塩としての227Thの分布に関するMullerの研究(Int. J. Radiat. Biol. 20: 233-243 (1971))で、軟組織にある227Thから生成した223Ra は、容易に骨に再分布するか、あるいは排泄されることがわかった。したがって227Thがインビボで使用さ
れる場合、223Raの知られている毒性、とりわけ骨髄に対する毒性が、制限因子になりそ
うである。
ることを確立した(下記実施例6を参照)。このことは、核の反跳、または不適合であるキレート化または諸要因の結合の結果かもしれない。このことは、安全性の重要な特性として、アルファ粒子放出体化合物は、いずれの放射性娘核種を親核キレート内に保持するべきであるということに関し、アルファ粒子放出体についての好ましい性質として当業界で受け入れられていることがらとは対立する(例えば Feinendegenら、1998,上掲参照)。現
在当業界で入手できるデータによると、ラジウム-223の最大許容線量は、39〜113 kBq/kg
の範囲にあると推測できる(下記実施例7参照)。娘核同位体の有害な副作用には、現実的かつ控えめの見積もりを採用しなければならないことは当業界において受け入れられており(例えばFinendagen (1998) 上掲参照)、このことからラジウム-223の最大値、39 kBq/kgは、許容できると見なされるだろう。これより大きいいずれの線量においても、ラジウ
ムは患者にとり致死的になると推測され、当然、許容できないものとされなければならない。
期待される最少の治療線量、36 kBq/kgをかなり下回っており、これもまた完全な保持に
基づいて見積もられたものである(上掲の考察を参照)。トリウムの保持が減少すると、投与したトリウム単位量当りに生成するラジウムはより少なくなる。しかし、トリウムの有効性も相応に低下するため、その場合線量を増やさなければならない。したがって、当業界で得られる証拠から予想されることは、治療上のいかなる利益を与えるのに充分な227Thの最少量は、致死的な骨髄毒性を引き起こすと推測される量よりもずっと大きくなるで
あろうということであった。このことから、227Thの投与については、治療に用い得る空
きの範囲は存在しているようには見えなかった。
を実際に投与することができ、しかもヒトの患者にとり耐え得ることを確立したのである。これらのデータは、下記の実施例8に収録されている。これより全く予想外のことであるが、治療上使える空きの範囲が実は存在しており、そこでは治療上、有効な量の227Th (36 kBq/kgよりも多い量)を哺乳類患者に対して投与することができる。その際に患者は
深刻なまたは致死的であるような骨髄毒性の受け入れ難いリスクを被るだろうという予測がされないのである。
あり得る。インビボで生成するラジウム-223量は、投与されるトリウム量およびトリウム複合体の生物学的な保持期間の要因となるであろう。いずれの具体的な場合であっても、生成するラジウム-223量は、当業者にとり容易に計算でき、典型的な計算例が、下記の実施例1および2に与えられている。227Thの投与可能な最大量は、インビボで生成するラ
ジウムのこの量によって決定され、ならびに耐え難いレベルの副作用、とりわけ骨髄毒性を生じさせる量よりも少なくなければならない。この量は、一般的には300kBq/kgよりも
少なく、特に200kBq/kgよりも少なく、より好ましくは170 kBq/kgよりも少ない(例えば130 kBq/kg未満)。
持される線量であることが望ましいが、227Thの一部が崩壊するまえに体内から排泄され
るだろうということを考慮して投与された線量であってもよい。
、保持される等価線量を提供するためには著しく多めの投与線量が必要となるかもしれない。したがって、例えば完全に保持される線量、150 kBq/kgは、本明細書で上記に示された式に従って、711 kBq/kgの線量で投与され半減期が5日である複合体に対して等価となる。この式の使用により、上記の保持されるいずれの線量に対する投与等価線量も、該複合体の生物学的クリアランス速度から算出されるであろう。1個の227Th核の崩壊は、1個
の223Ra原子を与えるため、227Thの保持と治療活性は、患者が被る223Ra線量に直接に関
係するであろう。
Tbio は、227Th複合体の生物学的半減期;
TTh は、227Thの物理学的半減期(18.7日);
Daddは、投与された227Th複合体の活性(kBq/kg); および
Max Ra は、本明細書で論議したように223Raの骨髄毒性でない許容量(kBq/kg);
好ましい態様において本発明は、哺乳類患者における軟組織疾患の治療のための方法を提供する。その方法には、その患者にトリウム-227と錯化剤との軟組織指向性複合体の治療有効量を投与することが含まれる。治療有効量はDaddであり、下式Iにより計算される
。その場合、ラジウム-223の骨髄毒性でない許容量Draが、投与したトリウム-227の核崩
壊によりインビボで生成する;
TTh は、227Thの物理学的半減期(18.7日);
Daddは、投与された227Th複合体の活性(kBq/kg); および
DRa は、223Raの骨髄毒性でない許容量(例えば75〜200 kBq/kg);
Th-227と錯化剤との軟組織指向性複合体の生物学的半減期は、いずれも非放射性トリウムを使用する技術、あるいは極めて低レベルのTh-227を非放射性トリウムと併用して特性ガンマ線放射を測定することにより求めることができよう。上式から、例えばトリウム- 227と錯化剤との軟組織指向性複合体(その生物学的半減期が10日)から、100 kBq/kgな
る223Raの骨髄毒性でない線量が発生することがわかる。投与した線量は、[100 x 18.7 x
(10-1 + 18.7-1)]/1.65 =173 kBq/kgである。
いのであれば、最小限にすることが望ましい。しかし充分な227Th量が投与されるために
は、ある量のラジウムも生成されることは避けがたい。その量は、227Thが治療的に有効
な投与となる充分なものであり、予測された223Ra骨髄毒性の観点から最大許容量として
以前から見なされてきた量よりも一般的には高くなるであろう(後述の実施例7および8、ならびに上掲の議論を参照)。特にインビボで生成するラジウム-223の量は、典型的には40 kBq/kgよりも多く、例えば60 kBq/Kgよりも多いであろう。ある場合にはインビボで生成した223Raが、80 kBq/kgよりも多く、例えば100または115 kBq/kgよりも多くなること
が避けられないであろう。
。一般的にこれらは、100 g/mol〜数100万g/molの分子量を持ち、ならびに227Th投与に先立って、疾患に関係するレセプター、および/または予め投与され、疾患を標的とする分
子に結合する適切なレセプター(例えばビオチン またはアビジン)に、親和力を有するこ
とが好ましい。適切なターゲティング部分には、ポリ-およびオリゴ-ペプチド、タンパク質、DNAおよびRNAのフラグメント、アプタマーなど、好ましくはタンパク質、例えばアビジン、ストレプトアビジン、ポリクローナルもしくはモノクローナル抗体 (IgGお
よびIgM 型抗体を含む)、あるいはタンパク質またはフラグメントの混合物、あるいはタ
ンパク質構築物などが挙げられる。抗体、抗体構築体、抗体のフラグメント(例えば FAB
フラグメント)、フラグメント構築体(例えば、抗体の単一鎖)またはそれらの混合物が特
に好ましい。
ホルモン、葉酸、エストロゲン、テストステロン、ビオチンまたは特異的な結合をする他の化合物(典型的には分子量が10 000 g/mol未満)との治療用複合体を使用することも適切である。
た放射性医薬品およびターゲット化された造影剤の分野ではよく知られており、トリウム
についても類似の様式で選択され、構築されてもよい。この点に関して、例えば"Handbook of Targeted Delivery of Imaging Agents", Torchilin(編集), CRCプレス, 1995年
を参照されてもよい。
剤、後者は線状のキレート化剤である。
する前、または後に実施されてもよい。しかし、上記の加熱方法が使用される場合には、ターゲティング部分に結合する前に、その金属を配位結合させることが望ましい。キレート化剤は非ホスホネート分子であることが好ましく、本発明において227Thは、好ましく
はホスホネートに結合せず、あるいは他の骨-指向性基にも結合しない。
マチ系疾患の治療、具体的には皮膚、前立腺、頚部、または乳房の癌、あるいは関節炎ま
たは結合組織炎といった炎症性疾患の治療に好適である。
Iへの特異的な結合能力があること、さらに細胞当り、適切な数の227Th原子が結合され
ることも示されている。それゆえ、227Th-標識分子を用いるレセプター・ターゲティングが実施可能であることが初めて提示されたのである。
説明される。もし腫瘍における保持が高ければ、そこにおける線量率は、腫瘍による娘核保持に依存して娘核種の内部成長により時間とともに増加するであろう。しかしながら反跳エネルギーという困難さがあるために標的部位における娘核の有効な保持は、通常リポソーム内に、あるいは放射性核種を石灰化した骨中に取り込ませるといった極めて特別な送達方法が要求されるものである。
治療上有効のままであるために増加させる必要がある。インビボで好ましい生物学的半減期は7日未満、より好ましくは4日未満、特に好ましくは2日未満である。もし錯化剤が、227Thを標的細胞の内部に送達するように選択されるならば、これによって特定の細胞
毒性が増大し、ならびに放射性娘核による全身的な毒性作用は減じられる。娘核同位体が腫瘍部位において少なくとも部分的にも滞留するからである。これらの特徴は、227Th治
療の適用範囲を拡げ、よって本発明の好ましい態様を形成する。
方法においては、227Thが軟組織の原発性の癌および/または転移癌を治療するために、典型的にはそこへの適切なターゲティングによって利用される。さらに227Thの崩壊により
生じた223Raが、同一患者における関連する骨格系疾患を治療するために使用される。こ
の骨格系疾患は、原発性の軟組織癌から発生した、骨格への転移であってもよく、あるいは軟組織での治療が転移癌を迎撃することになる原発性の疾患であってもよい。軟組織と骨格系疾患とは、互いに関係がない (例えばリウマチ系の軟組織疾患を有する患者に骨格系疾患の追加的な治療をすること)ことも往々にしてある。
前提となる背景
患者において腫瘍組織の重量は、一般的に体重に比べると低い。仮に腫瘍においてトリウム複合体の著しい濃度と保持が得られるとしても、典型的には1 % 以下のトリウムが、ヒトの腫瘍組織に到達するであろう。軟組織の被爆は、それゆえトリウム複合体の全身のクリアランスに基づいて推定される。腫瘍ターゲティングの効果は、このため実施例1お
よび 2では無視されている。これは投与した227Th量に関してインビボで生成した223Ra量
に対する生物学的半減期の影響が示されている。
酢酸アンモニウム(AmAc)、L-アスコルビン酸(AscA)、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、炭酸ナトリウム (Na2CO3)、炭酸水素ナトリウ
ム(NaHCO3)、酢酸テトラメチルアンモニウム (TMAA, 90% 純度)は、Aldrich社(ミルウォ
ーキー, WI, 米国)から入手し、純度は特に記載しない限り99%を超えている。2-(p-イソ
チオシアナトベンジル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン(NCS-DOTA)は、Macrocyclics社(ダラス, TX, 米国)から入手した。ウシ血清アルブミン(BSA)およびアルブミン・ウシフラクションVは、シグマ社(セントルイス,MO,米国)から得た。
は、Gibco社(Paisley, スコットランド, 英国)から得た。そのRPMI 1640 培地は、15% FBS、ペニシリンおよびストレプトマイシンが含まれていた。陰イオン交換材料はBio-Rad
Laboratories社(Hercules, CA, 米国)から入手した。 Mabthera (リツキシマブ) は、F. Hoffmann-La Roche AG(バーゼル、スイス)から得た。使用したCD20陽性リンパ腫 DAUDI細胞系は、ヨーロッパ培養細胞株収集所(ECACC)(Salisbury, 英国)から購入した。
成の推定
227Thの有効半減期(腫瘍に保持される227Thの無視できるフラクションを想定)は、1/T1/2 effective =1/T1/2phys + 1/T1/2biol⇒ T1/2 effective =0.487 日。体内で崩壊する227Thのフラクションは、T1/2 effective /T1/2 physical=0.0262と同一になるであろう。これは、注入した227Th 100 kBq 当り、6.1 x 109 原子の223Ra の生成に相当する。その娘核種に由来する有毒成分は、大まかに言って223Ra 4.3 kBq/100 kBq 227Th(当初)でのラジウム-223投与と等価になるであろう。投与されたトリウム、0.0262の崩壊は、各100 kBq 投与について、完全に保持された227Th 2.6 kBqと等価である。
の推定
計算は実施例1の場合と同じであり、全身クリアランスについて、T1/2effective=3.3
日である。これは、体内で崩壊するTh原子の0.176フラクションと等価である。これは、227Th 100 kBq 当り、4.1 x 1010原子の223Ra の生成に相当する。娘核種からの有毒成分
は、大まかに言って223Ra 29 kBq /100 kBq 注入227Thでのラジウム-223と等価である。この生物学的半減期でもって、投与された227Thの100 kBqは、完全に保持される17.6 kBqと等価である。
トリウム-227は、2週間の間に娘核を増していた227Ac混合物から選択的に分離された
。Ac 混合物(乾固されていた)に0.25 mlの7 M HN03を添加し、次いでその溶液を陰イオン交換カラムに通した。そのカラムは、内側の直径が2 mmおよび長さが30 mmであり、約70 mgのAG-1 X8陰イオン交換樹脂 (Biorad Laboratories, Hercules, CA,米国) (硝酸塩の形態)が充填されていた。そのカラムを2〜4 mlの7 M HN03で洗浄し227Ac、223RaおよびRa娘核を除去し、他方、227Thを保持させた。次いで、227Thを該カラムから12 M HCl数mlで溶出した。最終的に乾固するまで塩酸を蒸発して除き、227Thを0.2 M HClに溶解した。
特に記載しない限り使用した薬剤は、Aldrich社(ミルウォーキー, ウィンスコンシン,
米国)からのもので、純度は99%またはそれ以上であった。半グラムのバイアルにある0.2M
HCl溶液の227Th、100μlに、p-SCN-Benzyl-DOTA (10 mg/ml) (Macrocyclics Inc, ダラ
ス, テキサス, 米国) 25 μl、L-アスコルビン酸(150 mg/ml) 20μl、および酢酸テトラ
メチルアンモニウム(純度90%) (300 mg/ml)、50μlを含有する溶液(pHが、およそ5.5)
が添加された。反応混合物は、振盪機付きインキュベータ (Thermomixer Comfort, Eppendorf AG, ハンブルグ, ドイツ)上で55℃、1時間、反応させた。(これによって典型的に
は、0.5 ml Sephadex C-25 カラムから、2.5mlの0.9% NaCl溶液を用いて定量的に溶出さ
れ、他方、223Ra(錯化しない)は、ほとんど定量的にそのカラム内にとどまることとなる
。キレート化剤のない"反応"溶液で227Thを用いる対照実験で、227Thおよび223Raがとも
に90%を超えてカラムに保持されることが実証された。)。227Th-p-SCN-Benzyl -DOTAの
未精製産物が、リツキシマブ(rituximab)標識に使用された。
標識化は、2段階の操作で実施された。最初の工程では、227Thとキレート化剤(実施例4に記載)との結合である。2番目の工程は、放射性キレート化剤の抗体へのカップリン
グである。反応溶液(実施例4)をリツキシマブ(10 mg/ml, Mabthera(登録商標)、F. Hoffmann-La Roche AG, バーゼル、スイス)、200μlに加えて反応溶液のpHを、1 M Na2C03/NaHC03をおよそ100μl添加することによりほぼ9に調整した。その反応溶液を35℃、1時
間、振盪器(Thermomixer Comfort, Eppendorf AG, ハンブルグ、ドイツ)上で、ゆっくり
混合した。その後、10 mM diethylenetriamine pentaacetic acid (DTPA, Fluka Chemie AG Buchs, Neu-Ulm, ドイツ) 50μlおよび200μlの0.2 M グリシン飽和ホウ酸溶液(sodium tetraborate decahydrate, Fluka社から)を加え、インキュベーションを5分間継続し
た。それから反応混合物をSephadex G-25 PD 10 カラムに移し、次いでPBS (Gibco, Paisley, Scotland, 英国)中の1% BSA(アルブミン, ウシ フラクション V, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO,米国)の溶液を用いることにより溶出した。溶出液は略0.6 mlフラク
ションで集めて、線量検定器(dose calibrator)(CRC-127R, Capintec, Ramsey, NJ, 米国)でカウントした。タンパク質溶出液に対応するフラクションは、各フラクションにつ
いて、その後使用する前に、「227Th ガンマ線 対 223Ra ガンマ線」を決定するために、ガンマ線スペクトロスコピー (GEM15-P 検出器 および Gammavision 5.20 ソフトウェア
、いずれもEG&G Ortec社, Oak Ridge, TN、米国)によって分析した。
keV (7.4%), 329.9 keV (2.8%),223Ra ; 154.2 keV (6.0 %), 269.4 keV (13.6%), 323.9 keV (3.7%)
約50%のタンパク質の溶出に対応するフラクション6および7 (125I-標識リツキシマブを、PD-10カラムを通して溶出することにより確認された)が、本質的に223Raを含有しない
ために使用された。
はタンパク質とこれより小さい分子との間でかなりの重なりを示している(PD-10カラム上で再精製すると、これら2つのフラクションは、6および7フラクション中にある227Thの
約50%が、新しい溶出液から生成した。これは227Th-リツキシマブの存在を立証している)。PD-10 溶出液フラクションについてGe-検出器での測定に基づき、標識の全収率は、お
よそ12%であったと見積もられる。227Th-抗体複合体は、227Thの崩壊から生起する223Ra
を除くためにPD-10カラムで容易に精製できることも、また8℃で保存された5日齢調製物により示された。以上より227Thは二官能性キレート化剤を介してターゲティング分子に
結合させ得ること、ならびに娘核産物から精製され得ることが示された。保存する場合、
生成した娘核産物、223Raはキレート化剤から放出され、ゲルろ過/サイズ排除の精製により純粋な227Th- 抗体複合体を再生することが可能であった。
DAUDI細胞をヨーロッパ培養細胞株収集所(ECACC, Salisbury, 英国)から購入し、さら
にGibco 社(Paisley, Scotland、英国)からの培養培地および補充添加物、ならびに500 ml培養フラスコ(Cell Star, Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen、ドイツ)を用いて、
供給者の指示書に基づいて増殖させた。DAUDI細胞(0.7 mlのPBS中、2×107細胞)が、インビトロで227Th標識リツキシマブの結合を調べるために用いられた。非特異的な結合のコ
ントロールとして、非標識リツキシマブ、40μgで15分間予め飽和(ブロック)させたDAUDI細胞が使用された。試験管(ポリスチレン培養試験管, 12 × 75 mm, Elkay, Shrewsbury, MA, 米国)に、227Th標識リツキシマブをそれぞれ1.3, 5.3, または26 μg/mlに相当するように加えられた。
ブミン, ウシフラクション V, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, 米国) PBS溶液(Gibco, Paisley, Scotland, 英国)で洗浄され、次いで200rpmで5分間遠心分離された(遠心機
5810R、エッペンドルフ AG、ハンブルグ、ドイツ)。この洗浄/遠心分離を2回反復した。その後、細胞ペレットはその放射能を測定された。その結果(各々、2つ組測定の平均)が、下記の表3に示されている。
胞に結合していた。さらに細胞当りに治療的に有効となる数の227Th 原子が結合していた。かくして、抗体、ペプチドおよびビタミンなどへ結合させるのに有用な二官能性キレート化剤を用いて、227Th-標識RICは、治療的に有効な数の227Th原子が腫瘍細胞に特異的に結合する能力を有するように調製することが可能であった。
ラジウム-223およびラジウム-224の毒性に関して、ヒトのデータがないために、223Ra
についての推定放射性毒性が、イヌにおけるラジウム-224についての公開されたデータを用いて、以下のように導き出される。224Raおよび223Raの崩壊系列(娘核種の崩壊を含む)は、4個のアルファ粒子/ラジウム原子の放射をもたらす。
ルファ線エネルギーおよび半減期の相違を考慮に入れ、ならびに放射性核種の長期にわたる生物学的保持(すなわちクリアランスは、放射性核種の物理学的半減期に支配される)を仮定して、注入した放射能単位当り、223Raからの骨格線量は、224Raからのそれよりもおおよそ3.1倍になることを意味する。この仮定は、RaがCaの類縁体であり、容易に骨格系
に取り込まれることから妥当な仮定である。
に、著しく減少した。
線量は、120〜350 kBq/kgの間にあると推定される。上記のように223Raに変換すると、この範囲は223Raの39〜113 kBq/kgに相当する。イヌとヒトにおいて血液学的毒性が類似で
あると仮定すると223Raの最大許容線量は、ヒトでは39〜113 kBq/kgの範囲内になると想
定される。一般的には、2つの異なる生物種からのデータを比較する場合には注意深くなければならない。しかしながらイヌとヒトでは、放射線からの骨の骨髄毒性に関しては極めて類似している(Hall, "Radiobiology for the radiologist, "Lippincott Williams &
Wilkins, Philadelphia, PA, 米国, 2000年参照)、したがって、この計算はヒトにおけ
る223Raの最大許容線量の有効な推測を与えるであろうと期待されよう。
第1相の研究で乳癌の患者または前立腺ガンの患者に、223Raが線量レベルとして37, 74, 130, 170 および 200 kBq/kgを単回投与された。好中球細胞のフラクションが血液学
的な毒性の鋭敏な尺度として追跡された。その結果が次の表5に表されている。
りもかなり高い放射線投与を骨表面へ送達できることを示している。
実施例8の実験が、高い精度に検定された線量計測を用いて実施された。223Raの線量
レベルとして46, 93, 163, 213, および250kBq/kgが、単回投与または多数回投与のスケ
ジュールで導入された。
骨格系に癌転移を有する31名の患者、すなわち乳癌からの転移10名ならびに前立腺ガンからの転移21名全員が、第1A相および第1B相の試験に登録されていた。
フォローアップの期間は8週間であった。
線量レベルおよび治療スケジュール
単回注射の試験において、次の平均投与線量レベルが用いられた;46, 93, 163, 213,
および250-kBq・kg -1体重(b.w.)。それぞれ5名の患者が各線量レベルに含まれていた。15名の前立腺癌および10名の乳癌患者が含まれていた。
いた。3名の患者は、3週間隔で5回の投与を受け、各回50 kBq kg-1 b. w.であり、残
り3名の患者は、6週間隔で2回の投与を受け、各回125 kBq kg-1 b. w.であった。
単回注射のスケジュールに含まれていた25名の患者の血液クリアランス・プロファイルを決定するために、注射後の異なる時点で約1 mlの血液が採取され、放射能の測定に使用された。各血液サンプルの重量が測定され、血液1ml当りのカウント速度が算出された(1
mlの血液が1 gであると仮定)。放射能は、NaIウェル型カウンターによって測定された。100%の放射能が当初血液中にあり、全血液重量が体重の7%を占めると仮定されて、注射直後の放射能レベルが算出された。そのデータは、注射時点および測定時点の間における放
射性崩壊を調整して、生物学的データとして表された。
ラジウム-223は、W00040275に記載されたように、227Ac/227Thから製造され、Ac-樹脂
を使用して227Acおよび227Thを固定化して精製した。産物の濃縮物、すなわち溶解223RaCl2は、使用する前に放射性核種純度についてガンマ線スペクトロスコピーにより試験した。NaClおよびクエン酸ナトリウム中の223Ra濃縮物は、無菌的製造に送られた。等張性、pHおよび放射能濃度が調整され、病原体および発熱物質の試験のためのサンプルが保管さ
れた。最終産物は、無菌のバイアルに詰めて、次いで注射針を貫ける密封用ゴム膜でキャップした。バイアルは鉛容器に収めて病院へ出荷した。
線量に限定された毒性は、本研究の線量段階的上昇部分において観察されなかった。注射後、最下点2〜3週間で可逆的骨髄抑制が発生し、フォローアップ期間の間に回復した。25名の患者のうち2名に、最大でグレード3の好中球減少症が発生した。最高線量レベルの2例ですら、血小板は僅かにグレード1の毒性を示しただけである。一般に線量レベルが上昇すると、より強い骨髄抑制の方へ向かう傾向が少しあったが、その効果は大して目立つほどでもなかった。悪い症状はほとんど見られなかったが、最高線量レベルで、5名の患者のうち4名に頻繁に現れたのは吐き気であった。可逆的な下痢(グレード1および2であり、医薬投与で好転する)が、すべての線量グループで観察され、全部で患者のおよそ50%に達した。最高線量グループでは、5名の患者のうち4名で、嘔吐が発生した。このことは他の線量グループでは観察されなかった。
50×5 スケジュールにおける3名の患者は、治療反復に関係したさらなる毒性を全く経験しなかった。単回投与(5つに分けられたものを一緒にすると同じ)と比べると、分割のスケジュールのために、血液学的プロファイルは平らに伸ばされたようである。
125×2 スケジュールにおける患者のうちただ一名が、反復投与のスケジュールで、実
際に2回目の投与を受けた。フォローアップの投与を受けなかった2名の患者のうち、1人は、肝臓転移が進行したために死亡し、他の者は以前の心臓症状の再発に基づく治療をさらに受けることから不適格とされた。
好中球細胞フラクション、血小板、白血球カウントおよびヘモグロビンへのラジウム-223の作用が、血液学的毒性についての広範囲にわたる基準を与えるために追跡された。好中球および白血球への作用は最も著しく、これらは骨髄毒性についての鋭敏なマーカーであることが示された。その結果は研究対象の患者数で表され、CTC 毒性グレードのスケールについて特定レベルの毒性を示して下記表6にまとめられている。
Claims (11)
- トリウム-227と錯化剤とからなる治療有効量の軟組織指向性複合体を含む、哺乳類患者の軟組織疾患の治療のために投与される医薬であって、
該軟組織疾患が軟組織の癌であり、
その量が投与したトリウム-227の核崩壊によりインビボで生じたラジウム-223の骨髄毒性でない許容量であり、該許容量は、体重Kg当りラジウム-223が300 kBq未満であり、トリウム-227は、生体親和性を有するターゲティング部分(ただし、向骨性化合物、リポソームならびに葉酸結合抗体もしくは葉酸結合抗体フラグメントを除く)に結合され、トリウム-227のその治療有効量が少なくとも36 kBq/Kg体重であることを特徴とする、医薬。 - 前記患者がヒトまたはイヌである、請求項1に記載の医薬。
- 前記治療有効量が、少なくとも体重Kg当り75 kBqのトリウム-227である、請求項1または2に記載の医薬。
- 前記の骨髄毒性でない許容量は、体重Kg当りラジウム-223が150 kBq未満である、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬。
- 前記複合体が、抗体、抗体フラグメントおよびそれらの混合物から選択されるリガンドに結合したキレート化されたトリウム-227を含むことを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬。
- 前記軟組織疾患が悪性疾患である、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬。
- 前記悪性疾患が、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫および混合タイプの癌の群から選択される疾患である、請求項6に記載の医薬。
- 前記患者が、体内で生成したラジウム-223の骨髄毒性と戦うためにも治療を受ける、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬。
- 前記患者が、幹細胞治療を与えられることを特徴とする請求項8に記載の医薬。
- トリウム-227と錯化剤とからなる治療有効量の軟組織指向性複合体を含む、哺乳類患者における軟組織疾患の治療のために投与される医薬であって、
該軟組織疾患が軟組織の癌であり、
その量は下式Iにより計算されるDaddであり、
TThは、227Thの物理学的半減期(18.7日);
Daddは、投与された227Th複合体の活性(kBq/kg)で、少なくとも36 kBq/Kgであり;および
DRaは、223Raの骨髄毒性でない許容量である200 kBq/kgである;
これにより投与したトリウム-227の核崩壊によりインビボで生成するラジウム-223の量が骨髄毒性でない許容量DRaであり、さらにそのトリウム-227は、生体親和性を有するターゲティング部分(ただし、向骨性化合物、リポソームならびに葉酸結合抗体もしくは葉酸結合抗体フラグメントを除く)に結合されていることを特徴とする医薬。 - 手術、放射線外部照射治療、化学療法、227Thとは異なる内部放射性核種治療、および/または組織温度の調節から選択される、少なくとも1つの他の治療方法態様と併用される、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬。
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