BRPI0409387B1 - Complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante, uso do mesmo, composição farmacêutica, método para a formação de um complexo, e, kit para uso em um método para o tratamento de doença de tecido mole em um indivíduo mamífero - Google Patents

Complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante, uso do mesmo, composição farmacêutica, método para a formação de um complexo, e, kit para uso em um método para o tratamento de doença de tecido mole em um indivíduo mamífero Download PDF

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Abstract

método para o tratamento de doença de tecido mole em um individuo mamífero, composição farmacêutica, complexo de alvejamento de tecido mole, método para a formação de um complexo, e, kit para uso em um método. a invenção refere-se a um método para o tratamento de doença de tecido mole em um indivíduo mamífero (preferivelmente um indivíduo humano ou canino), o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante, em que a dita quantidade é tal que uma quantidade aceitavelmente não mielotóxica de rádio-223 seja gerada in vivo por decomposição nuclear do tório-227 administrada.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um método de radioterapia, mais particularmente tal método envolvendo o uso de tório-227 no tratamento de doença de tecido mole.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A morte de células específicas pode ser essencial para o tratamento com sucesso de uma variedade de doenças em indivíduos mamíferos. Exemplos típicos disto são no tratamento de doenças malignas tais como sarcomas e carcinomas. Contudo, a eliminação seletiva de certos tipos de células pode também realizar um papel chave no tratamento de outras doenças, especialmente doenças hiperplásticas e neoplásticas.
[003] Os métodos mais comuns de tratamento seletivo são, hoje, cirurgia, quimioterapia e irradiação de feixe externa. Terapia de radionuclídeos alvejados é, contudo, uma área promissora e em desenvolvimento com o potencial de liberar radiação altamente citotóxica a tipos de células não desejadas. As formas mais comuns de radiofarmacêuticos hoje autorizados para uso em humanos empregam radionuclídeos emissores de beta e/ou emissores de gama. Há, contudo, algum interesse no uso de radionuclídeos emissores de alfa na terapia por causa de seu potencial para mais morte de células específicas.
[004] A faixa de radiação de emissores de alfa típicos em ambientes fisiológicos é geralmente menor que 100 micrometros, o equivalente de somente poucos diâmetros de célula. Isto torna estas fontes bem adequadas para o tratamento de tumores, incluindo metástases, devido à pouca energia radiada que passa além das células alvo e assim danifica o tecido saudável envolvente pode ser minimizada (ver Feinendegen et. al, Radiat Res 148: 195201 (1997)). Em contraste, uma partícula beta tem uma variação de 1 mm ou mais em água (ver Wilbur, Antibody Immunocon Radiopharm 4: 85-96 (1991)).
[005] A energia de radiação de partículas alfa é alta quando comparada com partículas beta, raios gama e raios X, tipicamente sendo 5-8 MeV, ou de 5 a 10 vezes àquela de partículas beta e 20 vezes ou mais à energia de raio gama. Assim, esta deposição de uma grande quantidade de energia sobre uma distância muito curta dá radiação α uma transferência de energia linear excepcionalmente alta (LET), eficácia biológica relativa alta (RBE) e baixa relação de aumento de oxigênio (OER) comparado com a radiação gama e beta (ver Hall, "Radiobiology for the radiologist", Quinta Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia PA, USA, 2000). Isto explica a citoxicidade de radionuclídeos e também impõe demandas estringentes no nível de controle e estudo de distribuição de radionuclídeos de emissão de alfa necessária para se evitar efeitos colaterais inaceitáveis.
[006] Radionuclídeos de pouca emissão de alfa são hoje considerados úteis para a terapia molecular alvejada (ver por exemplo Feinendegen Supra and Wilbur supra). De forma estabelecer se um nuclídeo particular é adequado, candidatos devem ser cuidadosamente avaliados na base de suas características físicas, propriedades químicas, e também as propriedades do(s) produto(s) em decadência (i.e. seus nuclídeos filha). É freqüentemente o caso que os nuclídeos filha formados da decomposição do radionuclídeos de emissão de alfa potencialmente terapêuticos são também emissores de alfa e/ou levam a outros isótopos emissores de alfa quando eles por sua vez diminuem. Portanto, é essencial se considerar as propriedades de nuclídeos filha potenciais quando se avalia a viabilidade terapêutica de um emissor de alfa.
[007] A Tabela 1 abaixo mostra as propriedades de decomposição física dos emissores de alfa tão amplamente proposta na literatura como possivelmente tendo eficácia terapêutica. Tabela 1
Figure img0001
[008] Então, a atenção principal tem sido focalizada em 211At e 213Bi e estes dois nuclídeos foram explorados em ensaios imunoterapia clínica.
[009] Vários dos radionuclídeos que foram propostos são de vida curta, i.e. têm meias-vidas menores que 12 horas. Tais meias-vidas curtas torna difícil de se produzir e distribuir os radiofarmacêuticos baseados nestes radionuclídeos em uma maneira comercial. A administração de um nuclídeo de vida curta também aumenta a proporção da dose de radiação que vai ser emitida no corpo antes do sítio alvo ser alcançado.
[0010] Os dois nuclídeos de vida mais longa 223Ra e 225Ac têm meias- vidas mais favoráveis neste aspecto. Ambos estes radionuclídeos têm produtos filha de vida curta (mãe e filhas emitindo um total combinado de quatro alfas), que podem criar uma forte cascata de alfa se a decomposição da mãe e das filhas ocorrer no mesmo local. Se, contudo, os nuclídeos filha não estiverem contidos na área alvo, então estes nuclídeos têm o potencial para liberar grandes quantidades de radiação prejudicial em tecidos saudáveis. Há também um problema significativo e fundamental que o re-enrolamento do núcleo mãe após a decomposição de alfa é altamente energética. (Liberação de um núcleo de hélio em cerca de 2% da velocidade de luz confere uma quantidade muito considerável de momento ao núcleo filha restante).
[0011] A energia de re-enrolamento da emissão de alfa vai em muitos casos causar a liberação de nuclídeos filha da posição de decomposição da mãe. Esta energia de re-enrolamento é suficiente para quebrar muitos núcleos filha fora do ambiente químico que pode ter mantido a mãe, e.g. onde a mãe foi complexada por um ligando tal como um agente de quelação. Isto vai ocorrer mesmo quando a filha for quimicamente compatível com, i.e. complexável por, o mesmo ligando. Igualmente, quando o nuclídeo filha for um gás, particularmente um gás nobre tal como radon, ou for quimicamente incompatível com o ligando, este efeito de liberação vai ser ainda maior. Quando os nuclídeos filha tiverem meias-vidas de mais que poucos segundos, eles podem se difundir pelo sistema sanguíneo, não limitado pelo complexante que mantinha a mãe. Estas filhas radioativas livres podem então causar toxicidade sistêmica indesejada.
[0012] Recentemente, actínio-225 tem atraído alguma atenção; contudo pesquisa neste nuclídeo tem sido dificultada pela baixa disponibilidade de material fonte. Foi mostrado que 225Ac pode ser ligado a anticorpos monoclonais e usados para alvejamento de tecidos contendo antígeno. Contudo, estudos indicam que anticorpos rotulados com 225Ac são altamente tóxicos em experimentos animais.
[0013] Outros nuclídeos que foram mencionados como candidatos para terapia de emissor de alfa médica incluem 224Ra e 226Ra (T1/2 = 1600 anos) que foi usado extensivamente na parte inicial do século passado mas foi abandonada mais tarde por causa de efeitos a longo prazos negativos incluindo câncer de osso. Estes dois nuclídeos de rádio têm filhas de radon que são gasosos e se difundem rapidamente para fora do sítio ocupado pelo nuclídeo mãe. É também uma perda geral de ligantes adequados para ligação de rádio a um agente de alvejamento molecular. Adicionalmente, a meia-vida extremamente longa de 226Ra é muito problemática do ponto de vista de segurança da radiação e de perigo de contaminação.
[0014] A maioria dos radionuclídeos de emissão de alfa é assim considerada geralmente não adequada por causa de meias-vidas não apropriadas ou por causa de seus produtos de decomposição são considerados como incompatível com uso médico, e.g. porque os nuclídeos filha são buscadores de osso (ver Mausner, Med Phys 20, 503-509 (1993)). Assim, por exemplo, rádio, sendo um análogo de cálcio, é um alvejador de osso particularmente forte e, se liberado do 227Th in vivo, o nuclídeo filha 223Ra é conhecido (ver Müller, Int J Tadiat Biol 20: 233-243 (1971)) para acumular indesejavelmente no esqueleto onde mielotoxicidade pode ser esperada.
[0015] De acordo com Feinendegen et al ("Alpha-emitters for medical therapy" Segundo Bi-Annual Workshop, Toronto, Junho 1998, US Dept. od Energy Report No. DOE/NE-0116), há dois radionuclídeos candidatos terapêuticos que diminuem através de pelo menos três progênies de emissão de alfa. Estes são 225Ac e 223Ra. Estudos terapêuticos e modelos animais com readioimunoconjugados de actínio-225 (T1/2 = 10,0 dias) têm indicado que doses injetadas de 6,3 kBq (aproximadamente 250 kBq/kg, assumindo 25 g como o peso de animal médio) pode fortemente melhorar a sobrevivência em ratos portanto xenoenxertos de linfoma disseminados. A série actínio-225 libera quatro partículas alfa, os primeiro três emissores de alfa na série tendo meias-vidas menores que 5 minutos, enquanto que o último emissor de alfa na série, bismuth-213, tem uma meia-vida de 46 minutos.
[0016] Dados in vivo demonstrando efeitos de anti-tumor de 223Ra não foi ainda apresentado na literatura. A vantagem deste nuclídeo é as filhas de vida curta, i.e. as filhas de 219Rn (T1/2 = 3,96 segundos) liberam mais alfas dentro de segundos, enquanto que o último emissor de alfa na série, 211Bi, além de serem precedidos por 211Pb (T1/2 - 36,1 minutos), tem uma meia-vida de 2,17 minutos e pode se difundir a fora de 223Ra. Contudo, três dos quatro emissores de alfa vão decair na vizinhança no nuclídeo mãe com 223Ra bem como 225Ac. Isto está em forte contraste com 227Th que tem progênies emitindo quatro alfas, todos precedidos pelo 223Ra filha de meia vida de 11,4 dias. Esta longa meia-vida da 223Ra filha é provavelmente para causar quase completa translocalização dos progênies comparado com o nuclídeo 227Th mãe, e assim dificuldades consideráveis no controle do sítio destas quatro emissões de alfa e como resultado uma alta probabilidade de efeitos colaterais indesejados. Contudo, tório-227 (T1/2 = 18,7 dias) foi recentemente proposto (ver WO 01/60417 e WO 02/05859) como um radionuclídeo terapêutico contanto que um sistema carreador seja usado, o que permite que os nuclídeos filha sejam retidos por um ambiente fechado. Em um caso, o radionuclídeo é disposto dentro de um lipossoma e o tamanho substancial do lipossoma (quando comparado com a distância de re-enrolamento) ajuda a reter os nuclídeos dentro do lipossoma. No segundo caso, complexos buscadores de osso do radionuclídeo são usados, os quais incorporam na matriz do osso e portanto liberação restrita dos nuclídeos filha. Estes são métodos potencial e altamente vantajosos, mas a administração de lipossomas não é desejável em algumas circunstâncias e há muitas doenças de tecido mole em que os radionuclídeos não podem ser circundados por uma matriz mineralizada de forma a reter os isótopos filha.
[0017] Na ausência de tais meios específicos de retenção, as filhas de rádio de tório-227, a informação disponível de publicidade com relação à toxicidade de rádio torna claro que não é possível se usar tório-227 como um agente terapêutico uma vez que as dosagens requeridas para alcançar um efeito terapêutico a partir da decomposição de tório-227 resultariam em uma dosagem altamente tóxica e possivelmente letal de radiação da decomposição das filhas de rádio, i.e. não há janela terapêutica.
[0018] Portanto, permanece uma necessidade considerável para o desenvolvimento de outros tratamentos de radionuclídeos de tecidos moles que permitem o tratamento terapêutico de doença maligna ou não maligna com emissores de alfa sem causar os efeitos colaterais indesejados, particularmente mielotoxicidade.
[0019] Foi agora inesperadamente verificado que uma janela de tratamento terapêutico existe em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um radionuclídeo de tório-227 pode ser administrada a um indivíduo (tipicamente um mamífero) sem gerar uma quantidade de rádio-223 suficiente para causar mielotoxicidade não aceitável.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0020] Vista de um aspecto, a presente invenção portanto fornece um método para o tratamento de doença de tecido mole em um indivíduo mamífero (preferivelmente um humano ou cão), o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante, em que a dita quantidade é tal que uma quantidade mielotóxica de rádio-223 é gerada in vivo por decomposição nuclear do tório-227 administrado.
[0021] Vista de um outro aspecto, a invenção fornece o uso de tório-227 para a fabricação de um medicamento compreendendo um complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante para uso em um método de tratamento de doença de tecido mole.
[0022] Vista de um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante, juntamente com pelo menos um carreador ou excipiente farmacêutico.
[0023] Vista de um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante.
[0024] De forma a distinguir dos complexos de tório não radioativos, deve ser entendido que os complexos de tório e as composições destes reivindicadas aqui incluem tório-227 em quantidade maior que a abundância relativa natural, e.g. pelo menos 20% maior. Isto não afeta a definição do método da presente invenção onde uma quantidade terapeuticamente eficaz de tório-227 é explicitamente requerida.
[0025] Vista de um outro aspecto, a invenção fornece uma um kit para uso em um método de acordo com a presente invenção, o dito kit compreendendo uma solução de um complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante juntamente com instruções para uso na dita solução em um método de acordo com a presente invenção.
[0026] Vista de um outro aspecto, a invenção fornece uma um kit para uso em um método de acordo com a presente invenção, o dito kit compreendendo um agente complexante capaz de complexar íons tório; onde o dito agente complexante não é um agente complexante de alvejamento de tecido mole, um composto de alvejamento de tecido mole, opcionalmente juntamente com um composto ligante, conjugável ao dito agente complexante para produzir um agente complexante de alvejamento de tecido mole; e instruções para a preparação a partir dele de um complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante, e opcionalmente também para uso do dito complexo em um método de acordo com a presente invenção. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS EM ANEXO
[0027] A Figura 1 é um gráfico que mostra a queda com o tempo de radioatividade devido à decomposição de tório-227 e o resultante aumento com o tempo de radioatividade devido à decomposição de rádio-223 após a administração de um complexo de tório-227 de acordo com a presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0028] Por "alvejamento de tecido mole" entende-se aqui a substância em questão, quando na forma de um complexo de tório, serve para colocar o tório em um sítio de tecido mole em que sua decomposição radioativa é desejada. Isto pode ser em virtude de um componente do agente complexante que se liga a marcadores de superfície de célula (e.g. receptores) presente nas células afetadas pela doença ou células na vizinhança de células afetadas pela doença (e.g. proteínas mais pesadamente expressadas em superfícies de células adoentadas do que na superfícies das células saudáveis ou mais pesadamente expressadas nas superfícies das células durante períodos de crescimento ou replicação do que durante fases dormente) ou em virtude de um componente que se liga a um agente de ligação de tecido mole (em cujo caso, o outro agente seria administrado primeiro como um "buscador de caminho" para o complexo de tório). Alternativamente, o alvejamento pode ser para um antígeno que está associado com as células alvo mas não ligadas diretamente a elas. Tais antígenos vão tipicamente estar na matriz entre as células alvo e vão, assim, ser circundados por tecido adoentado. Exemplos deste são antígenos de matriz tais como tenascina, que está associada com tumores no cérebro mas é expressada na matriz entre as células. Tais antígenos de matriz podem ser alvejados diretamente ou com um agente de ligação preliminar, como discutido acima.
[0029] O termo "tecido mole" é usado aqui para indicar tecidos que não têm uma matriz mineralizada "dura". Em particular, tecidos moles, como usado aqui, podem ser quaisquer tecidos que não sejam tecidos do esqueleto. Correspondentemente, "doença de tecido mole", como usado aqui, indica uma doença que ocorre em um "tecido mole" como usado aqui. A invenção é particularmente adequada para o tratamento de cânceres e "doença de tecido mole" assim engloba carcinomas, mielomas, leucemias, e cânceres de tipos misturados que ocorrem em tecido "mole" (i.e. não mineralizado), bem como outras doenças não cancerosas de tal tecido. "Doença de tecido mole" cancerosa inclui tumores sólidos que ocorrem em tecidos moles bem como tumores metastáticos e micro-metastáticos. Na verdade, a doença de tecido mole pode compreendendo um tumor sólido primário de tecido mole e pelo menos um tumor metastático de tecido mole no mesmo paciente. Alternativamente, a " doença de tecido mole" pode consistir de somente um tumor sólido ou de somente metástases com o tumor primário sendo uma doença do esqueleto.
[0030] Como usado aqui, o termo "aceitavelmente não-mielotóxico" é usado para indicar que, de forma mais importante, a quantidade de rádio gerado não é geralmente suficiente para ser diretamente letal ao indivíduo. Estará claro para alguém versado na técnica, contudo, que a quantidade de doença de medula (e a probabilidade de uma reação letal), que vai ser um efeito colateral aceitável de tal tratamento, vai variar significativamente com o tipo de doença que está sendo tratada, com os objetivos do regime de tratamento, e do prognóstico para o indivíduo. Embora os indivíduo preferidos para a presente invenção sejam humanos, outros mamíferos, particularmente cachorros, vão se beneficiar do uso da invenção e o nível de doença de medula aceitável pode também refletir nas espécies do indivíduo. O nível de dano de medula aceitável vai geralmente ser maior no tratamento de doenças malignas do que para doenças não malignas. Uma medida bem conhecida do nível de mielotoxicidade é a contagem de células neutrófilas e, na presente invenção, uma quantidade aceitavelmente não-mielotóxica de 223Ra vai tipicamente ser uma quantidade controlada de tal forma que a fração neutrófila em seu ponto inferior (nadir) seja não menor que 10% da contagem antes do tratamento. Preferivelmente, a quantidade aceitavelmente não- mielotóxica de 223Ra vai ser uma quantidade tal que a fração de célula neutrófila seja elo menos 20% em nadir e mais preferivelmente pelo menos 30%. Uma fração de célula neutrófila em nadir de pelo menos 40% é mais preferida.
[0031] Em adição, compostos contendo 227Th podem ser usados em regimes de altas doses onde a mielotoxicidade do 223Ra gerado seria normalmente intolerável quando suporte de célula-tronco ou um método de recuperação comparável for incluído. Em tais casos, a contagem de células neutrófilas pode ser reduzida para abaixo de 10% em nadir e excepcionalmente vai ser reduzida para 5% ou, se necessário, para abaixo de 5%, precauções adequadas são tomadas e suporte de célula-tronco subseqüente é dado. Tais técnicas são bem conhecidas na técnica.
[0032] Tório-227 é relativamente fácil de se produzir e pode ser preparado indiretamente de 226Ra que irradiou nêutron, que vai conter o nuclídeo mãe de 227Th, i.e 227Ac (T 1/2 = 22 anos). Actínio-227 pode facilmente ser separado do 226Ra alvo e usado como um gerador para 227Th. Este processo pode ter escala industrial, se necessário, e então o problema de fornecimento visto com a maioria dos outros emissores de alfa considerados candidatos para radioterapia alvejada molecular pode ser evitado.
[0033] O tório-227 decai através de rádio-223. Neste caso, a filha primária tem uma meia-vida de 11,4 dias. A partir de uma fonte de 227Th puro, somente quantidades moderadas de rádio são produzidas durante os primeiros dias. Contudo, a toxicidade potencial de 223Ra é maior que a de 227Th uma vez que a emissão de 223Ra de uma partícula alfa é seguida dentro de minutos por três outras partículas alfa das filhas de vida curta (ver Tabela 2 abaixo, que mostra a série de decomposição para tório-227). TABELA 2
Figure img0002
[0034] Parcialmente porque gera produtos de decomposição potencialmente nocivos, tório-227 (T1/2 = 18,7 dias) não tem sido amplamente considerado para terapia de partículas alfa.
[0035] Foi agora estabelecido pela primeira vez que tório-227 pode ser administrado em quantidades suficientes para fornecer efeitos terapêuticos sem gerar muito rádio-223de forma a causar supressão de medula de osso intolerável.
[0036] Assumindo-se que o efeito de matança de células com tumor vai ser principalmente do tório-227 e não de sua filhas, a provável dose terapêutica deste isótopo pode ser estabelecida por comparação com outros emissores de alfa. Por exemplo, para astatina-211, doses terapêuticas em animais têm sido tipicamente 2-10 MBq por kg. Corrigindo-se para meia-vida e energia, a dosagem correspondente para tório-227 seria pelo menos 36-200 kBq por kilograma de corpo. Isto ajustaria um limite inferior na quantidade de 227Th que poderia usualmente ser administrado na expectativa de um efeito terapêutico. Este cálculo assume retenção comparável de astatina e tório. Claramente, contudo, a meia-vida de 18,7 dias do tório vai mais provavelmente resultar em maior eliminação deste isótopo antes de sua decomposição. Esta dosagem calculada deve portanto normalmente ser considerada como sendo a mínima quantidade eficaz. A dose terapêutica expressa nos termos de 227Th completamente retiro (i.e. 227Th que não é eliminador do corpo) vai tipicamente ser pelo menos 18 ou 25 kBq/kg, preferivelmente pelo menos 36 kPq/kg e mais preferivelmente pelo menos 75 kBq/kg, por exemplo 100 kBq/kg ou mais. Seria esperado que maiores quantidades de tório tenham maior efeito terapêutico, mas não podem ser administradas se efeitos colaterais indesejáveis ocorrerem. Igualmente, se o tório for administrado em uma forma tendo uma curta meia-vida biológica (i.e., a meia-vida antes da eliminação do corpo ainda portando o tório), então maiores quantidades do radioisótopo vão ser requeridas para um efeito terapêutico porque boa parte do tório vai ser eliminada antes que decaia. Haverá, contudo, uma diminuição correspondente na quantidade de rádio-223 gerado. As quantidades acima de tório-227 a serem administradas quando o isótopo estiver completamente retido podem ser facilmente relacionadas a doses equivalentes com menores meias-vidas biológicas. Tais cálculos são dados nos Exemplos 1 e 2 abaixo.
[0037] Como um exemplo, o cálculo da quantidade de 227Th que é equivalente a uma dose particular completamente retida pode ser feito assumindo-se retenção desprezível no sítio alvo. Neste caso:
Figure img0003
em que Dadd = dose administrada Dret é a dose completamente retida equivalente Tth é a meia-vida física de 227Th (18,7 dias); e Tbio é a meia-vida biológica do complexo de tório administrado.
[0038] A dose eficaz mínima de um complexo de tório pode assim prontamente ser estimada. A meia-vida biológica além disso pode ser determinada sem ter que se usar uma forma radioativa do complexo de tório.
[0039] Se um composto radiorotulado liberar nuclídeos filha, é importante se conhecer o destino, se aplicável, destes nuclídeos fila radioativos. Com 227Th, o produto filha principal é 223Ra, que está sob avaliação clínica devido às suas propriedades de busca de osso. o Rádio-223 clareia o sangue muito rapidamente e é ou concentrado no esqueleto ou excretado através das vias intestinal e renal (ver Larsen, J Nucl Med 43 (5, Suplemento): 160P (2002)). Rádio-223 libetrado in vivo de 227Th pode portanto não afetar tecido mole saudável em uma grande extensão. No estudo por Müller em Int. J. Radiat. Biol. 20:233-243 (1971) na distribuição de 227Th como o sal de citrato dissolvido, foi verificado que 223Ra gerado de 227Th em tecido moles foi prontamente redistribuído para o osso ou foi excretado. A toxicidade conhecida de 223Ra, particularmente para a medula óssea, é assim provavelmente o fator limitante quando 227Th é usado in vivo.
[0040] Foi agora estabelecido que complexos de 227Th (e.g. complexos de quelato) liberam 223Ra após decomposição de 227Th (ver Exemplo 6 abaixo). Isto pode ser o resultado de re-enrolamento nuclear, ou quelação incompatível, ou uma combinação de fatores. Isto é contra o que é aceitável na técnica como uma propriedade desejável para um emissor de alfa (ver, por exemplo, Feinendegen et al. 1998, supra) em que o composto emissor de alfa deve reter quaisquer nuclídeos filha radioativos no qualato mãe como uma característica de segurança importante.
[0041] De acordo com os dados hoje disponíveis na técnica, a dose tolerável máxima de rádio-223 pode ser esperada estar na faixa de 39 a 113 kBq/kg (ver Exemplo 7 abaixo). É aceitado na técnica que uma estimativa realística e conservativa dos efeitos colaterais tóxicos de isótopos filha deve ser adotada (ver por exemplo Finendagen (1998) supra) e assim um máximo de 39 kBq/kg de rádio-223 seria considerado aceitável. Em qualquer dose maior que esta, o rádio pode ser esperado se tornar letal ao indivíduo, o que naturalmente deve ser considerado inaceitável.
[0042] A geração de 223Ra in vivo vai variar com o tempo de residência de 227Th. No caso de 100% de retenção, 1 kBq de 227Th geraria um número de átomos de 223Ra equivalente a uma dose injetada de 1,6 kBq de 223Ra, completamente retido. Assim, uma dose tolerável máxima de 29 kBq/kg de rádio-223 é equivalente a uma administração de 24,4 kBq/kg de 227Th completamente retido. Isto é consideravelmente abaixo da dose terapêutica esperada mínima de 26 kBq/kg, que foi também estimada na base de retenção completa (ver discussão acima). Se a retenção do tório diminui, menos rádio vai ser gerado por unidade de tório administrado, mas a eficácia do tório vai ser correspondentemente reduzida e então a dose deve ser aumentada. Assim, a expectativa da evidência disponível na técnica foi que a quantidade mínima de 227Th suficiente para fornecer qualquer benefício terapêutico seria maior que a quantidade esperada para causar mielotoxicidade letal. Portanto, nenhuma janela terapêutica para a administração de 227Th pode ter sido vista existir.
[0043] Significativamente, foi agora estabelecido que, de fato, uma dose de pelo menos 200 kBq/kg de 223Ra pode ser administrada e tolerada em indivíduos humanos. Estes dados são apresentados abaixo no Exemplo 8. Portanto, pode ser agora visto que, quase inesperadamente, uma janela terapêutica existe, na qual uma quantidade terapeuticamente eficaz de 227Th (tal como maior que 36 kBq/kg) pode ser administrada a um indivíduo mamífero sem a expectativa de que tal indivíduo vai sofrer um risco inaceitável de mielotoxicidade séria ou mesmo letal.
[0044] A quantidade de 223Ra gerado a partir de um 227Th farmacêutico vai depender da meia-vida biológica do composto radio-rotulado. A situação ideal seria se usar um complexo com uma rápida absorção do tumor, incluindo internalização na célula com tumor, forte retenção do tumor e uma curta meia-vida biológica em tecidos normais. Complexos com menos que a meia-vida biológica ideal podem contudo ser úteis contanto que a dose de 223Ra seja mantida dentro do nível tolerado. A quantidade de rádio-223 gerado in vivo será um fator da quantidade de tório administrado e o tempo de retenção biológico do complexo de tório. A quantidade de rádio-223 gerada em qualquer caso particular pode ser facilmente calculada por alguém versados na técnica e cálculos exemplares são dados nos Exemplos 1 e 2 abaixo. A quantidade administrável máxima de 227Th vai ser determinada por esta quantidade de rádio gerada in vivo e deve ser menor que a quantidade que vai produzir um nível intolerável de efeitos colaterais, particularmente mielotoxicidade. Esta quantidade vai geralmente ser menor que 300 kBq/kg, particularmente menor que 200 kBq/kg e mais preferivelmente menor que 170 kBq/kg (e.g. menor que 130 kBq/kg).
[0045] Assim, no método da invenção, o complexo de tório é desejavelmente administrado em uma dosagem de tório-227 de 18 a 400 kBq/kg de peso corpóreo, preferivelmente de 36 a 200 kBq/kg, (tal como 50 a 200 kBq/kg) mais preferivelmente 75 a 170 kBq/kg, especialmente de 100 a 130 kBq/kg. A dosagem de tório, o agente complexante e a via de administração vão além disso ser tais que a dosagem de rádio-223 gerada in vivo seja menor que 300 kBq/kg, mais preferivelmente menor que 200 kBq/kg, ainda mais preferivelmente menor que 150 kBq/kg, especialmente menor que 100 kBq/kg. Os níveis de dose acima são preferivelmente a dose completamente retida de 227Th, mas pode ser a dose administrada levando-se em conta que uma parte do 227Th vai ser limpa do corpo antes de decair.
[0046] Quando a meia-vida biológica do complexo de 227Th for curta (e.g. menor que 7 dias, especialmente menor que 3 dias) doses administradas significativamente maiores podem ser necessária para fornecer a dose retida equivalente. Assim, por exemplo, uma dose completamente retida de 150 kBq/kg é equivalente a um complexo com meia-vida de 5 dias administrada em uma dose de 711 kBq/kg, de acordo com a equação mostrada acima. Pelo uso desta equação, o equivalente administrado para qualquer das doses retidas acima pode ser calculado da taxa de liberação biológica do complexo.
[0047] Como a decomposição de um núcleo de 227Th fornece um átomo de 223Ra, a retenção e a atividade terapêutica do 227Th vai ser diretamente relacionada à dose de 223Ra sofrida pelo paciente.
[0048] Em um cálculo simplificado, a geração in vivo de 223Ra pode ser relacionada à quantidade de 227Th administrada assumindo-se que nenhuma retenção significativa ocorreu no tecido alvo. A dose tolerável máxima de 227Th pode então ser expressa como:
Figure img0004
onde: Tbio é a meia-vida biológica do complexo de 227Th Tth é a meia-vida física de 227Th (18,7 dias); Dadd = atividade do complexo de 227Th administrado (kBq/kg); e Max Ra é a quantidade aceitavelmente não-mielotóxica de 223Ra (kBq/kg) conforme discutido aqui.
[0049] Em uma forma de realização preferida, a presente invenção portanto fornece um método para o tratamento de doença de tecido mole em um indivíduo mamífero, o dito método compreendendo administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante, em que a dita quantidade é Dadd como calculada da fórmula I abaixo, de tal forma que uma quantidade aceitavelmente não-mielotóxica Dra de rádio-223 seja gerada in vivo por decomposição nuclear do tório-227 administrada;
Figure img0005
onde: Tbio é a meia-vida biológica do complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante Tth é a meia-vida física de 227Th (18,7 dias); Dadd = atividade do complexo de 227Th administrado (kBq/kg); e Dra é a quantidade aceitavelmente não-mielotóxica de 223Ra (kBq/kg) de, por exemplo, 75 a 200 kBq/kg.
[0050] A meia-vida biológica de qualquer complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante pode ser medida por técnicas conhecidas usando-se tório não reativo ou mela medição de, por exemplo, emissões de gama características usando-se níveis muito baixos de tório-227 em combinação com tório não radioativo. Desta fórmula, por exemplo, pode ser visto que uma dose não-mielotóxica de 100 kBq/kg de 223Ra é gerada a partir de um complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante tendo uma meia-vida de 10 dias por uma dose administrada de [100 x 18,7 x (10-1 + 18,7-1)]/1,65 = 173 kBq/kg.
[0051] É obviamente desejável se minimizar a exposição de um indivíduo ao isótopo filha de 223Ra, a não ser que as propriedades deste sejam usualmente empregadas. De forma a permitir que 227Th suficiente seja administrado, contudo, é necessário que uma certa quantidade de rádio seja gerada. Esta quantidade vai ser uma que é suficiente para permitir uma administração terapeuticamente eficaz de 227Th e vai geralmente ser maior que a quantidade que previamente teria sido tomada como o máximo aceitável em vista da mielotoxicidade de 223Ra esperada (ver Exemplos 7 e 8 abaixo e discutidos acima). Em particular, a quantidade de rádio-223 gerado in vivo vai tipicamente ser maior que 40 kBq/kg, e.g. maior que 60 kBq/kg. Em alguns casos será necessário que o 223Ra gerado in vivo seja maior que 80 kBq/kg, e.g. maior que 100 ou 115 kBq/kg.
[0052] Complexos rotulados com tório-227 em soluções carreadoras apropriadas podem ser administradas intravenosamente, dentro de cavidades (e.g., intraperitonealmente), subcutaneamente, oralmente ou topicamente, como uma aplicação única ou em um regime de aplicação fracionado. Preferivelmente, os complexos vão ser administrados como soluções por uma via parenteral, especialmente intravenosamente ou por uma via dentro de cavidade. Preferivelmente, as composições da presente invenção serão formuladas em solução estéril para administração parenteral.
[0053] Tório-227 nos métodos e produtos da presente invenção pode ser usado sozinho ou em combinação com outras modalidades de tratamento incluindo cirurgia, terapia por radiação por feixe externo, quimioterapia, outros radionuclídeos, ou ajuste de temperatura de tecido etc. Isto forma uma outra forma de realização preferida do método da presente invenção. Em uma forma de realização particularmente preferida, o indivíduo é também submetido a tratamento de células-tronco para reduzir os efeitos de mielotoxicidade induzida por rádio-223.
[0054] De acordo com a presente invenção, 227Th pode ser complexado por agentes de complexação de alvejamento. Tipicamente, estes vão ter um peso molecular de 100 g/mol até vários milhões g/mol, e vão preferivelmente ter afinidade por um receptor relacionado a doença e/ou u receptor pré- administrado adequado (e.g. biotina ou avidina) ligado a um molécula que tiver sido alvejada para a doença antes da administração de 227Th. Partes de alvejamento adequadas incluem poli- ou oligo-peptídeos, proteínas, fragmentos de DNA e RNA, aptâmeros, etc., preferivelmente uma proteína, e.g. avidina, estrepatavidina, um anticorpo policlonal ou monoclonal (incluindo anticorpos do tipo IgG e IgM, ou uma mistura de proteínas ou fragmentos ou construtos de proteína. Anticorpos, construtos de anticorpo, fragmentos de anticorpos (e.g. fragmentos de FAB), construtos de fragmentos (e.g., anticorpos de cadeia única) ou uma mistura destes são particularmente preferidas.
[0055] Também adequados para uso na presente invenção são os conjugados terapêuticos de 227Th com um peptídeo, aminoácido, hormônio esteroidal ou não esteroidal, folato, estrogênio, testosterona, biotina, ou outros compostos de ligação específicos com peso molecular tipicamente abaixo de 10.000 g/mol.
[0056] Assim, será apreciado que o agente complexante de alvejamento de tecido mole é um agente bifuncional: uma parte deve servir para complexar o íon tório, preferivelmente em um complexo de quelato, i.e. um aquele em que o tório é multiplamente complexado; e uma outra parte deve servir como um vetor para alvejar o complexo ao tecido mole que deve ser tratado. A parte complexante pode consistir de um ou mais grupos funcionais presentes na parte de alvejamento ou que pode ser introduzido na parte de alvejamento por tratamento químico. Mais geralmente, contudo, a parte complexante é conjugada direta ou indiretamente (e.g. via uma parte de ligante) à parte de alvejamento. Tais construtos de metal ativo (e.g. terapêutica ou diagnosticamente ativos) - parte complexante - parte ligante opcional - parte de alvejamento são bem conhecidos nos campos de radiofarmacêuticos e agentes de formação de imagem alvejados e podem ser selecionados e construídos para tório em um modo análogo. Neste aspecto, referência pode ser tida por exemplo a "Handbook of Targets Delivery of Imaging Agents", Ed. Torchilin, CRC Press, 1995.
[0057] Tório-227 na presente invenção vai preferivelmente ser conjugado a uma molécula alvo pelo uso de quelantes bifuncionais. Estes podem ser cíclicos, lineares ou ramificados. Referência particular pode ser feita aos quelantes de poliaminopoliácido que compreendem uma estrutura principal de poliazaalcano linear, cíclica ou ramificada com grupos ácidos (e.g. carboxialquila) ligados a nitrogênios da estrutura principal. Exemplos de quelantes adequados incluem derivados de DOTA tais como ácido p- isotiocianatobenzil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetracético (p- SCN-Bz-DOTA) e derivados de DTPA tais como ácido p-isotiocianatobenzil- dietilenotriaminapentaacético (p-SCN-Bz-DTPA), o primeiro sendo quelantes cíclicos, o último sendo quelantes lineares.
[0058] Derivados de ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10- tetracético são particularmente quelantes preferidos para tório da presente invenção, mas não são conhecidos por sua habilidade de co-ordenar para metais tetravalentes tais como tório. Foi surpreendentemente verificado que embora métodos padrão não possam ser facilmente usados para quelar tório com derivados de DOTA, o aquecimento do derivado de DOTA COM o metal fornece o quelato efetivamente, como indicado nos exemplos abaixo. Em outro aspecto, a presente invenção assim fornece um método para formar um complexo da invenção ou adequado para uso nos métodos da presente invenção compreendendo aquecer tório-227 com um derivado de ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetracético para formar um tório-227 quelatado e subseqüentemente anexar o tório-227 quelatado a uma parte de alvejamento. Qualquer parte de alvejamento adequada, tal como aquelas indicadas aqui (e.g. abaixo) pode ser usada.
[0059] A metalação da parte complexante pode ser realizada antes ou após a conjugação da parte complexante com a parte de alvejamento. Quando o método de aquecimento indicado acima for usado, contudo, é preferível que o metal seja coordenado antes da ligação da parte de alvejamento.
[0060] Os quelantes vão preferivelmente ser moléculas diferentes de fosfonato e, na presente invenção, o 227Th vai preferivelmente não estar ligado a qualquer fosfonato ou outro grupo de alvejamento de osso.
[0061] Tipos dos compostos de alvejamento que podem ser ligados a tório-227 através de um quelante incluem anticorpos monoclonais ou policlonais, fatores de crescimento, peptídeos, hormônios ou análogos de hormônios, folato e derivados de folato, botina, avidina e estreptavidina ou seus análogos. Outros possíveis carreadores podem ser RNA, DNA, ou fragmentos destes, oligonucleotídeos, carboidratos, lipídeos ou compostos feitos pela combinação de tais grupos com ou sem proteínas etc.
[0062] O tório-227 é conjugado a uma parte de alvejamento com bioafinidade, preferivelmente excluindo-se buscadores de osso, lipossomas e anticorpos ou fragmentos de anticorpo conjugados de folato, para irradiar tecido mole para os propósitos terapêuticos.
[0063] As moléculas rotuladas com tório-227 da presente invenção podem ser usadas para o tratamento de doenças cancerígenas ou não cancerígenas pelo alvejamento de receptores relacionados à doença. Tipicamente, tal uso médico de 227Th vai ser por radioimunoterapia baseada na ligação de 227Th por um quelante a um anticorpo, um fragmento de anticorpo, ou um construto de anticorpos ou fragmentos de anticorpos para o tratamento de doenças cancerígenas ou não cancerígenas. O uso de 227Th nos métodos e compostos farmacêuticos de acordo com a presente invenção é particularmente adequado para o tratamento de qualquer forma de câncer e doença reumatológica, especialmente câncer de pele, próstata, cerviz ou mama, ou doenças inflamatórias tais como artrite ou fibrosite.
[0064] Experimentos com rotulagem de tório de anticorpos monoclonais in vitro apresentados aqui têm demonstrado que tório-227 pode ser ligado através de um quelante bifuncional a uma molécula carreadora. É também demonstrado que tais imunoconjugados de 227Th mostraram habilidade específica de ligação para o antígeno CD20 expressando a linhagem de células DAUDI de linfoma humano e que um número relevante de átomos de 227Th pode ser ligado por célula. É desta forma pela primeira vez mostrado que o alvejamento do receptor com uma molécula de 227Th é viável.
[0065] Um aspecto interessante do uso de tório-227 é que a intensidade de radiação vai aumentar com o tempo por causa de radionuclídeos filha, i.e. a dose fornecida a órgãos normais pode ser mantida baixa durante as fases de captação e eliminação. Isto é ilustrado pela Figura 1 dos desenhos em anexo. Se retenção fosse alta no tumor, a taxa de dosagem aumentaria com o tempo, devido ao crescimento de nuclídeos filha, dependendo da retenção do tumor de nuclídeo filha. Devido às dificuldades de energias de re-enrolamento, contudo, retenção eficiente de filhas no sítio alvo normalmente requer métodos muito específicos de liberação, tais como em lipossomas ou de tal forma que o radionuclídeo seja incorporado no osso mineralizado.
[0066] A quantidade de 223Ra liberado pode ser diminuída se a molécula que carrega o 227Th tiver uma cura meia-vida de retenção biológica in vivo porque o radionuclídeo vai principalmente ser eliminado antes de uma alta proporção do 227Th ter decaído para 223Ra. A quantidade de 227Th precisaria, contudo, ser aumentada de forma a permanecer terapeuticamente eficaz de acordo com a presente invenção. Meias-vidas biológicas preferidas in vivo são menores que 7 dias, preferivelmente menores que 4 dias, e particularmente menores que 3 dias. Se o agente complexante for selecionado de forma a liberar o 227Th no interior das células alvejadas, isto vai também aumentar a citoxicidade específica e reduzir o efeito tóxico sistêmico das filhas radioativas por causa de retenção pelo menos parcial de isótopos filha no sítio do tumor. Ambas estas características aumentam a janela terapêutica de 227Th e assim formam formas de realização preferidas da presente invenção.
[0067] Em uma outra forma de realização da presente invenção, pacientes com tecido mole e doença no esqueleto podem ser tratados tanto por 227Th como por 223Ra gerados in vivo pelo tório administrado. Neste aspecto particularmente vantajoso, um componente terapêutico extra para o tratamento é derivado da quantidade aceitavelmente não mielotóxica de 223Ra pelo alvejamento da doença do esqueleto. Neste método terapêutico, 227Th é tipicamente utilizado para tratar câncer primário e/ou metastático de tecido mole por alvejamento adequado e o 223Ra gerado da decomposição de 227Th é utilizada para tratar doença de esqueleto relacionada no mesmo indivíduo. Esta doença do esqueleto pode ser metástases no esqueleto, resultando de um câncer de tecido mole primário, ou pode ser a doença primária onde o tratamento de tecido mole é para combater o câncer metastático. Ocasionalmente, as doenças do tecido mole e do esqueleto podem não estar relacionadas (e.g. o tratamento adicional de uma doença de esqueleto em um paciente com uma doença de tecido mole reumatológica).
[0068] Documentos referidos aqui são desta forma incorporados por referência.
[0069] A invenção vai agora ser ilustrada pelos seguintes Exemplos não limitantes. EXEMPLOS Assunção de Fundamentos
[0070] Geralmente, o peso do tecido com tumor em um indivíduo vai ser baixo quando comparado ao peso corpóreo e mesmo se uma concentração significativa e uma retenção do complexo de tório no tumor forem obtidas, tipicamente 1% ou menos do tório vai alcançar o tecido com tumor em humanos. A exposição de tecido mole pode portanto ser estimada com base no esclarecimento de peso total do complexo de tório. O efeito de alvejamento de tumor vai assim ser desprezado nos Exemplos 1 e 2, que mostram a influência de meia-vida biológica na quantidade de 223Ra gerado in vivo em relação à quantidade de 227Th administrado. Materiais
[0071] Acetato de amônio (AmAc), ácido L-ascórbico (AscA), ácido dietilenotriaminapentaacético (DTPA), ácido etilenodiaminatetracético (EDTA), carbonato de sódio (Na2CO3), hidrogeno carbonato de sódio (NaHCO3), acetato de tetrametilamônio (TMAA, pureza de 90%) foram obtidos de Aldrich (Milwaukee, WI, USA) e excederam 99% de pureza. 2-(p- isotiocianatobenzil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano (NCS-DOTA) foi obtido de Macrocyclics, Dallas, TX, USA. Albumina do Soro Bovino (BSA) e fração V de Albumina bovina foram obtidas de Sigma, St. Louis, MO, USA. Solução salina tamponada com fosfato (PBS), soro de bovino fetal (FBS) e meio RPMI 1640 com glutamax foram obtidos de Gibco, Paisley, Escócia, UK. O meio RPMI 1640 foi suprido com 15% de FBS, penicilina e estreptomicina. Material de troca aniônica foi obtido de Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA. Mabthera (rituximab) foi obtido de F. Hoffmann - La Roche AG, Basel, Suíça. A linhagem de célula usada foi o linfoma positivo de CD20 DAUDI comprado da European Collection of Cell Cultures (ECACC), Salisbury, UK. Exemplo 1. Estimativa da geração in vivo de 223Ra após a administração de um composto rotulado com tório com uma meia-vida de retenção corpórea total de 12 horas
[0072] A meia-vida efetiva para 227Th (assumindo fração desprezível de 227Th retido no tumor) seria l/TWetiva = 1/Ti/2fis + 1/Ti/2bioi ^ Ti/2efetiva = 0,487 dias. A fração de decomposição de 227Th no corpo seria equivalente a 1/T1/2efetiva / 1/T1/2fis = 0,0262, que corresponderia à geração de 6,1 x 109 átomos de 223Ra por 100 kBq de 227Th injetado. O componente tóxico dos nuclídeos filha devem ser aproximadamente equivalente a uma dosagem de rádio-223 de 4,3 kBq de 223Ra por 100 kBq (inicial) de 227Th. A decomposição de 0,0262 do tório administrada equivalente a 2,6 kBq de 227Th completamente retido para cada 100 kBq administrado. Exemplo 2. Estimativa da geração in vivo de 223Ra após a administração de um composto rotulado com tório com uma meia-vida de retenção corpórea total de 4 dias
[0073] Calculado como no exemplo 1, a T1/2efetiva = 3,3 dias para depuração do corpo. Isto é equivalente a uma fração de 0,176 da decomposição dos átomos de Th no corpo. Isto corresponde a 4,1 x 1010 átomos de 223Ra gerados por 100 kBq de 227Th. O componente tóxico dos nuclídeos filha devem ser aproximadamente equivalentes a uma dosagem injetada de 29 kBq de 223Ra por 100 kBq de 227Th injetado. Com esta meia- vida biológica, 100 kBq de 227Th administrado é equivalente a 17,6 kBq completamente retido. Exemplo 3. Preparação de 227Th
[0074] Tório-227 foi seletivamente isolado de uma mistura de 227Ac, que tinham crescido em filhas por duas semanas, pela adição de 0,25 ml de HNO3 a 7M à mistura de Ac (que foi evaporada até a secura) e eluindo a solução através de uma coluna de troca aniônica. A coluna tinha um diâmetro interno de 2 mm e um comprimento de 30 mm contendo aproximadamente 70 mg de resina de troca aniônica AG-1 x 8 (Biorad Laboratories, Hercules, CA, USA) (forma de nitrato). A coluna foi lavada com 2-4 ml de HNO3 a 7M para remover 227Ac, 223Ra e Ra filhas enquanto retendo 227Th. Subseqüentemente, 227Th foi retirado da coluna com poucos ml de HCl a 12 M. Finalmente, o HCl foi evaporado até a secura e o 227Th redissolvido em HCl a 0,2 M. Exemplo 4. Rotulagem de tório-227 do quelante bifuncional NCS-DOTA
[0075] A não ser que de outra forma estabelecido, os produtos químicos foram da Aldrich (Milwaukee, WI, USA) e tinham uma pureza de 99% ou melhor. Até 100 μl de 227Th em solução de HCl a 0,2 M em um frasco de meio grama foi adicionada uma solução contendo 25 μl de p-SCN-benxil- DOTA (10 mg/ml) (Macrocyclics, Dallas, TX, USA), 20 μl de ácido L- ascórbico (150 mg/ml) e 50 μl d tetrametil acetato de amônio (300 mg/ml) (pureza de 90%) até um pH de cerca de 5,5. A mistura de reação foi reagida em um agitador/incubadora (Thermomixer Comfort, Eppendorf AG, Hamburgo, Alemanha) a 55°C por 1 hora. (Isto tipicamente causaria uma eluição quantitativa de 227Th através de uma coluna Sephadex C-25 de 0,5 ml usando 2,5 ml de solução de NaCl a 0,9%, enquanto que 223Ra (não complexado) seria quase quantitativamente retido na coluna.Foi também verificado em um experimento de controle com 227Th em uma solução de "reação" sem o quelante, que ambos, 227Th e 223Ra, eram >90% retidos na coluna). O produto de reação não purificado de 227Th-pSCN-benzil-DOTA foi usado para rotulagem de rituximab. Exemplo 5. Preparação de um radioimunoconjugado de 227Th (RIC)
[0076] A rotulagem foi realizada através de um procedimento de duas etapas, a primeira etapa sendo a combinação do 227Th e o quelante (descrito no Exemplo4). A segunda etapa é o acoplamento do quelante radioativo ao anticorpo. A solução de reação (Exemplo 4) foi adicionada a 200 μl de rituximab (10 mg/ml, Mabthera®, F. Hoffmann - La Roche AG, Basel, Suíça) e a solução de reação ajustada para um pH ~9 pela adição de aproximadamente 100 μl de Na2CO3 / NAHCO3 a 1 M. A solução de reação foi misturada cuidadosamente em um agitador (Thermomixer Comfort, Eppendorf AG, Hamburgo, Alemanha) a 35°C por 1 hora. Após, 50 μl de ácido dietilenotriamina pentaacético (DTPA, Fluka Chemie AG Buchs, Neu-Ulm, Alemanha) a 10 mM e 200 μl de glicina a 0,2 M em borato saturado (tetraborato de sódio tetraidratado, de Fluka) e a incubação foi continuada por 5 minutos. Após, a mistura de reação foi transferida para uma coluna Sephadex C-25 PD 10 e eluída com BSA a 1% (Albumina, Fração Bovina V, Sigma Chemical, St. Louis, MO, USA) em PBS (Gibco, Paisley, Escócia, UK). E eluído foi coletado em frações de ~ 0,6 ml que foi contada em um calibrador de dosagem (CRC-127R, Capintec, Ramsey, NJ, USA) e as frações correspondentes ao eluído de proteína foram analisadas por espectroscopia de gama (detector GEM 15-P e software Gammavision 5.20, ambos de EG&G Ortec, Oak Ridge, TN USA) pra determinar gamas de 227Th vs. gamas de 223Ra, em cada fração antes de qualquer outro uso. Os seguintes picos de gama foram usados: 227Th; 236,0 KeV (11,6% de abundância), 256,3 keV (7,4%), 329,9 keV (2,8%). 223Ra; 154,2 keV (6,0%), 269,4 keV (13,6%), 323,9 keV (3,7%), respectivamente. Frações 6 e 7 correspondentes a cerca de 50% do eluído de proteína (como verificado pela eluição de rituximab rotulado com 125I através de colunas PD-10) foram usadas porque elas eram essencialmente livres de 223Ra. As frações 8 e 9 continham grandes quantidades de 223Ra indicando uma sobreposição significativa entre moléculas de proteína e menores nestas frações (quando re-purificadas em uma coluna PD-10, estas duas frações produziram cerca de 50% do 227Th nas frações 6 e 7 a partir do novo eluído, verificando a presença de 227Th- rituximab). Com base na medição de frações eluídas de PD-10 no detector de Ge é estimado que a produção de rotulagem global foi de aproximadamente 12%. Foi também mostrado com uma preparação velha de 5 dias armazenada a 8oC, que um conjugado de anticorpo de 227Th pode facilmente ser purificado em uma coluna de PD-10 para remover 223Ra gerado da decomposição de 227Th. Foi assim mostrado que o 227Th pode ser ligado a uma molécula alvo através de um quelante bifuncional e purificado dos produtos filha. Quando armazenado, o 223Ra do produto filha gerado seria liberado do quelante e pelo uso de purificação de exclusão de tamanho / filtração de gel, foi possível se regenerar um conjugado de anticorpo de 227Th. Exemplo 6. Ligação de anticorpo rotulado com 227Th a células de linfoma humano de DAUDI.
[0077] Células de DAUDI foram compradas da European Collection of Cell Cultures (ECACC), Slisbury, UK, e crescidas de acordo com as instruções do fornecedor usando meio de cultura e suplemento de Gicco (Paisley, Escócia, UK) e usando frascos de cultura 500 ml (Cell Star, Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Alemanha). Células de DAUDI (2 x 107 células em 0,7 ml de PBS) foram usadas para estudar a ligação de rituximab rotulado com 227Th in vitro. Como controle de ligação não específica, células DAUDI pré-saturadas (bloqueadas) com 40 μg de rituximab não rotulado por 15 minutos foram usadas. Aos tubos de teste (tubos de teste de cultura de poliestireno, 12 x 75 ml, Elkay, Shrewsbury, MA, USA) foram adicionados rituximab rotulado com 227Th correspondente a 1,3, 5,3 ou 26 μg/ml, respectivamente. O experimento foi realizado em duplicata em cada nível de concentração usando células não bloqueadas e bloqueadas. A incubação foi realizada por duas horas a 8oC. Após a incubação, as suspensões de células foram contadas para radioatividade (Crystal II Multidetector, Packard Instrument Company Inc. Downers Grove, IL, USA) e as células lavadas com 2 ml de BSA a 1% (Albumina, Fração Bovina V, Sigma Chemical, St. Louis, MO, USA) em PBS (Gibco, Paisley, Escócia, UK) e centrifugadas (Centrífuga 5810R, Eppendorf AG, Hamburgo, Alemanha) a 200 rpm por 5 minutos. A lavagem / centrifugação foi repetida duas vezes. Após, as pelotas de célula foram contadas para radioatividade. Os resultados (cada um a média de um duplicado) são mostrados na Tabela 3 abaixo. Tabela 3
Figure img0006
[0078] Os resultados mostram que o rituximab rotulado com 227Th realmente se ligou especificamente às células de DAUDI. Em média, cerca de 12 vezes RIC ligado à não bloqueada vs. as células bloqueadas. Além do mais, um número terapeuticamente relevante de átomos de 227Th foram ligados por célula.
[0079] Assim, usando-se um quelante bifuncional útil para ligação a anticorpos, peptídeos e vitaminas etc. foi possível se preparar um RIC rotulado com 227Th com a capacidade de se ligar a um número relevante terapêutico de átomos de 227Th especificamente a células com tumor. Exemplo 7. Estimativa da toxicidade de 223Ra da técnica anterior
[0080] Por causa da falta de dados humanos na toxicidade de rádio-223 e de rádio-224, uma radiotoxicidde assumida pra 223Ra pode ser derivada como se segue, usando dados publicados para rádio-224 em cachorros. A série de decomposição (incluindo as decomposições de nuclídeos filha) tanto de 224Ra como de 223Ra causa a emissão de quatro partículas alfa por átomos de rádio. As dosagens de partículas alfa totais de 224Ra e de 223Ra no equilíbrio com filhas são aproximadamente 26,3 e 27,1 MeV por transformação respectivamente e são portanto muito equivalentes. A meia- vida de 224Ra é 3,62 dias e de 223Ra de 11,43 dias. Isto significa que, por unidade injetada, a dose de 223Ra no esqueleto seria aproximadamente 3,1 vezes que de 224Ra, levando em conta a energia de alfa e as diferenças de meia-vida, e assumindo-se retenção biológica a longo prazo do radionuclídeo (i.e., a "depuração" é governada pela meia-vida física do radionuclídeo). Isto é uma assunção válida porque Ra é um análogo de Ca e é prontamente incorporado no esqueleto.
[0081] O tipo de célula sanguínea mais fortemente afetado após o tratamento com 224Ra ou 223Ra parece ser os neutrófilos. Os dados a partir de um estudo publicado nos efeitos biológicos de 224Ra em cães adultos (ver Muggenburg, Radiat Res 146> 171-186, (1996)), administrados como uma única injeção intravenosa, mostram números de células de neutrófilo fortemente reduzidos em 120 e ainda mais então em 350 kBq por kilograma de peso corpóreo (kBq/kg), como indicado na Tabela 4 abaixo. Tabela 4
Figure img0007
[0082] Morte em 350 kBq/kg, causada por discresia hematológica resultante de destruição da medula óssea, ocorreu e alguns indivíduos (3 cães em 8). Pode, portanto, ser assumido que a dose máxima tolerável de 224Ra entre 120 e 350 kBq/kg em cães. Transladados em 223Ra, como descrito acima, isto corresponderia a 39-113 kBq/kg de 223Ra. Assumindo-se uma toxicidade hematológica similar em cães e humanos, alguém poderia esperar se alcançar uma dose tolerável máxima dentro da faixa de 39 a 113 kBq/kg de 223Ra em humanos. Geralmente, alguém tem que ser cuidadoso quando se comparam dados das duas espécies diferentes. Contudo, cães e humanos são muito similares com relação à toxicidade na medula óssea da irradiação (ver, Hall, "Radiobiology for the radiologist", Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia PA, USA, 2000). e assim seria esperado que este cálculo daria uma estimativa efetiva da dose tolerável máxima de 223Ra em humanos Exemplo 8. Estudo de laboratório de 223Ra em humanos
[0083] Em um estudo na Fase I em pacientes com câncer de mam ou de próstata, níveis de doses de 37, 74, 130, 170 e 200 kBq/kg de 223Ra foram dados como doses únicas. Frações de célula de neutrófilos foram monitoradas como uma medida sensitiva de toxicidade hematológica. Os resultados são mostrados na Tabela 5 abaixo. Tabela 5
Figure img0008
[0084] Assim, foi surpreendentemente verificado que altos níveis de dose foram toleráveis em humanos e isto indica que é possível se fornecer doses de radiação significativamente maiores às superfícies dos ossos com 223Ra que foi previamente antecipado sem causar toxicidade hematológica adversa. Exemplo 9. Outro estudo de laboratório de 223Ra em humanos
[0085] O experimento do Exemplo 8 foi realizado com medição de dose calibrada para uma alta precisão. Níveis de dose medidos em 46, 93, 163, 213 e 250 kBq/kg de 223Ra foram dados como doses únicas e uma programação de dose múltipla foi também introduzida. Critérios de estudo e Pacientes
[0086] Trinta e um pacientes com metástases no esqueleto, 10 de câncer de mama e 21 de câncer de próstata, todos, foram submetidos aos ensaios na fase IA e na fase IB. Os pacientes com câncer de próstata tinham idades de 60 a 85 anos e tinham pesos corpóreos variando de 50 a 120 kg. Todos eles tinham doença progressiva considerada refratária de hormônios. Os pacientes com câncer de mama tinham idades entre 40 e 70 anos, com peso corpóreo de 50 a 95 kg. Todos eles foram progredindo segundo hormonal e/ou quimioterapia. O objetivo primário foi avaliar a segurança e a tolerância de 223Ra. Continuação
[0087] O período de continuação foi de 8 semanas. Níveis de dosagem e Programação de tratamento
[0088] Nos ensaios de injeção única, os seguintes níveis de dose média foram usados; 46, 93, 163, 213, e 250 kBq kg-1 de peso corpóreo (b.w.). Cinco pacientes foram incluídos em cada nível de dose. Quinze pacientes com câncer de próstata e 10 com de mama foram incluídos.
[0089] N programação de injeção repetida, 6 pacientes, todos com câncer de próstata, foram incluídos. Três pacientes foram programados para receber 5 doses, cada uma de 50 kBq kg-1 b.w.em intervalos de três semanas, e três pacientes para receber 2 doses, cada uma de 125 kBq kg-1 b.w.em intervalos de seis semanas. "Depuração" do sangue
[0090] Aproximadamente 1 ml de sangue foi retirado em diferentes pontos no tempo após a injeção e usado para medições de radioatividade para determinar os perfis de "depuração" do sangue dos 25 pacientes incluídos na programação de injeção única. O peso de cada amostra de sangue foi determinado e a taxa de contagem por ml de sangue foi calculada (assumindo- se 1 ml de sangue igual a 1g). A radioatividade foi medida em um contador tipo poço de NaI. O nível de atividade imediatamente após a injeção foi calculado assumindo-se que 100% da atividade estava inicialmente no sangue e que o peso corpóreo total representava 7% do peso corpóreo. Os dados são apresentados como dados biológicos, i.e., ajustados para a decomposição radioativa entre o tempo de injeção e o tempo de medição. Produção de radionuclídeo
[0091] Rádio-223 foi produzido a partir de 227Ac/227Th e purificado usando-se resina de Ac para imobilizar 227Ac e 227Th como descrito na WO 0040275. O concentrado de produto, i.e., 223RaCl2 dissolvido foi testado para pureza de radionuclídeo por espectroscopia de gama antes de outro uso. Um concentrado do 223Ra em NaCl e Citrato de Na foi enviado para produção estéril. Isotonicidade, pH e concentração de atividade foram ajustados; uma amostra mantida separada para teste de patógenos e pirogênio, e o produto final foi enchido nos frascos estéreis que foram subseqüentemente tampados com uma membrana de borracha vedada penetrável por seringas. Os frascos foram colocados em recipientes e transportados para os hospitais. Efeitos colaterais
[0092] Toxicidade limitadora de dosagem não foi observada na parte escalonada da dose do estudo. Mielossupressão reversível ocorreu com nadir de 2-3 semanas após a injeção e recuperação durante o período de continuação. Neutropenia de grau máximo 3 ocorreu em dois dos 25 pacientes. Os trombócitos revelaram somente toxicidade grau 1, mesmo nos níveis de dose mais altos. Em geral, havia uma leve tendência para mielossupressão mais alta com o aumento no nível de dosagem, mas o efeito não foi muito pronunciado. Poucos eventos adversos foram vistos, e náuseas sendo o mais freqüente, ocorrendo em quatro dos cinco pacientes no nível de dosagem mais alto. Diarréia reversível, graus 1 e 2, respondendo bem ao medicamento, foram observadas em todos os grupos de dosagem e para um total de aproximadamente 50% dos pacientes. No grupo com dosagem mais alta, vômito ocorreu em quatro dos cinco pacientes. Isto não foi observado nos outros grupos de dosagem. Programações de injeção repetida
[0093] Os três pacientes da programação 50 x 5 não experimentaram qualquer toxicidade adicional relacionada à repetição do tratamento. Perfis hematológicos foram aplainados por causa da programação de fracionamento comparado a uma dose única totalizando do mesmo como as cinco frações juntas. Efeitos adversos não relacionados a 223Ra
[0094] Na programação de dosagem repetida somente um dos pacientes na programação 125 x 2 realmente tomou a segunda dose. Dos dois pacientes que não tomaram a dose seguinte, um morreu por causa da progressão nas metástases do fígado, e o outro foi considerado não adequado para outro tratamento devido à recorrência de uma condição cardíaca prévia. mielotoxicidade
[0095] O efeito do rádio-223 em frações de célula de neutrófilos, plaquetas, contagem de células brancas do sangue e Hemoglobinas foi monitorado para dar uma medição de variação ampla de toxicidade hematológica. O efeito nos neutrófilos e nas células brancas do sangue foi mais pronunciado, indicando que estes são marcadores sensíveis para mielotoxicidade. Os resultados foram expressados como um número de pacientes no estudo mostrando um nível particular de toxicidade na escala de Grau de Toxicidade CTC e são mostrados na Tabela 6 abaixo. TABELA 6
Figure img0009

Claims (15)

1. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de doença de tecido mole maligna em um indivíduo mamífero, em que dita quantidade eficaz é tal que, em uso, uma quantidade aceitavelmente não mielotóxica de rádio-223 é gerada in vivo por decomposição nuclear do tório-227 administrado e em que o tório-227 é conjugado a um agente complexante de alvejamento, excluindo buscadores de osso, lipossomas e fragmentos de anticorpo ou anticorpos conjugados de folato, e em que a quantidade terapeuticamente eficaz de tório-227 é de pelo menos 25kBq/kg.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo é humano ou canino.
3. Uso de acordo a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a dita quantidade terapeuticamente eficaz é de pelo menos 75 kBq de tório-227 por kilograma de peso corpóreo.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a dita quantidade aceitavelmente não mielotóxica é menor que 300 kBq de rádio-223 por kilograma de peso corpóreo.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito complexo compreende tório-227 quelado ligado a uma porção de alvejamento selecionada do grupo de anticorpos, construtos de anticorpo, fragmentos de anticorpo, construtos de fragmentos de anticorpo e misturas destes.
6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença maligna é uma doença selecionada do grupo que consiste de carcinomas, sarcomas, mielomas, leucemias, linfomas e cânceres de tipos mistos.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que dito medicamento é usado em um método em que o indivíduo é também tratado para combater a mielotoxicidade do rádio- 223 gerada no mesmo.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a dita quantidade eficaz é Dadd como calculada pela fórmula I abaixo, tal que, em uso, uma quantidade aceitavelmente não mielotóxica DRa de rádio-223 é gerada in vivo por decomposição nuclear do tório-227 administrado; (I) em que: Tbio é a meia-vida biológica do dito complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante; Tth é a meia-vida física de 227Th (18,7 dias); Dadd é a atividade do complexo de 227Th administrado (kBq/kg) e é de pelo menos de 25kBq/kg; e DRa é a quantidade aceitavelmente não-mielotóxica de 223Ra; e, adicionalmente, em que o tório-227 é conjugado a uma porção de alvejamento com bioafinidade, excluindo buscadores de osso, lipossomas, e fragmentos de anticorpo ou anticorpos conjugados de folato.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que DRa é 200 kBq/kg.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que dito medicamento é para uso em combinação com pelo menos uma outra modalidade de tratamento selecionada de cirurgia, terapia por radiação por feixe externo, quimioterapia, terapia endo- radionuclídeo com radionuclídeos diferentes de 227Th, e/ou ajuste de temperatura de tecido.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante, juntamente com pelo menos um carreador ou excipiente farmacêutico, em que o tório-227 é conjugado a um agente complexante de alvejamento, em que o agente complexante tem um peso molecular de 100 g/mol a vários milhões g/mol, excluindo buscadores de osso, lipossomas e fragmentos de anticorpo ou anticorpos conjugados de folato e em que o tório- 227 está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos 25 kBq/kg.
12. Complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante, caracterizado pelo fato de que o tório-227 é quelado por um derivado do ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetracético e conjugado com um agente complexante de alvejamento, excluindo buscadores de osso, lipossomas e fragmentos de anticorpo ou anticorpos conjugados de folato.
13. Método para a formação de um complexo como definido na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de compreender aquecer o dito tório-227 com o dito derivado de ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano- 1,4,7,10-tetracético para formar um tório-227 quelado e subsequentemente unir o dito tório-227 quelado a uma porção de alvejamento.
14. Kit para uso em um método para o tratamento de doença de tecido mole maligna em um indivíduo mamífero, dito kit caracterizado pelo fato de que compreende: a) uma solução de um complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante em que o tório-227 é conjugado a um agente complexante de alvejamento, em que o agente complexante tem um peso molecular de 100 g/mol a vários milhões g/mol, excluindo buscadores de osso, lipossomas e fragmentos de anticorpo ou anticorpos conjugados de folato, e b) instruções para o uso da dita solução no dito método.
15. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um complexo de alvejamento de tecido mole de tório-227 e um agente complexante, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de doença de tecido mole maligna em um indivíduo mamífero, em que dita quantidade eficaz é tal que, em uso, uma quantidade aceitavelmente não mielotóxica de rádio-223 é gerada in vivo por decomposição nuclear do tório-227 administrado e em que o tório-227 é conjugado a um agente complexante de alvejamento, excluindo buscadores de osso, lipossomas e fragmentos de anticorpo ou anticorpos conjugados de folato, e em que a quantidade terapeuticamente eficaz de tório- 227 é de pelo menos 25kBq/kg.
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