CN116023429A - 一种含有与铅或钍放射性核素连接的psma靶向化合物的络合物 - Google Patents
一种含有与铅或钍放射性核素连接的psma靶向化合物的络合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及包含前列腺特异性抗原(PSMA)靶向化合物的络合物，化合物通过TCMC或DOTA螯合部分与放射性核素(例如212Pb或227Th)连接。这些化合物以及包含这些化合物的药物组合物可用于医疗应用。这些应用包括前列腺癌的治疗，并且络合物允许癌症的双重靶向。
Description
技术领域
本发明涉及一种包含PSMA靶向化合物的络合物，该化合物与诸如212Pb或227Th的放射性核素连接。这些化合物以及包含此类化合物的药物组合物可用于医疗应用。这些应用包括对前列腺癌的治疗，并且络合物允许癌症的双重靶向性。与螯合剂接合的靶向尿素衍生物的肽和拟肽PSMA与212Pb或227Th络合，用于放射治疗。它们可用于单靶向和双靶向。
背景技术
前列腺癌是导致男性相关癌症死亡的最常见原因之一。对新的有效的治疗方法有很大的需求，特别是对激素难治性晚期疾病的有效的治疗方法有很大的需求。骨转移是晚期疾病的常见问题，因此α粒子发射器223Ra(Xofigo)被引入作为晚期前列腺癌骨转移患者的骨特异性治疗。
尽管223Ra作为一种骨导引子，对患者显示出显著的临床效果，但其活性仅限于骨转移，不针对软组织转移。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)放射性配基靶向的载体分子有多种。Lutetium-177标记的PSMA-617(177Lu-PSMA-617)是放射性核素治疗中临床发展最为晚期的化合物。
这种分子以适当的方式工作，并将相关肿瘤赋予正常组织的比率，用于寿命较长的(即几天的半衰期)放射性核素，包括177Lu和225Ac，但在早期(通常在注射后几小时)显示肾脏摄取高。对于寿命较短的放射性核素，如212Pb(半衰期为10.6小时)，最初的肾脏摄取有潜在的毒性问题。
因此，使用PSMA配体有利于减少肾脏摄取，但这不应损害肿瘤摄取。PSMA配体分子由(1)PSMA结合区，(2)接头区和(3)螯合剂组成，其中接头区连接(1)和(3)。接头区也用来调节分子大小以及极性等，从而对体内分布特性产生影响。PSMA-617中使用的PSMA结合区(motif)是一种可以在这类分子中发现的结构，由几个不同的发明家和研究人员开发，包括PSMA-11和PSMA I&T以及131I和211At标记的PSMA结合配体。
含有PSMA区域的新化合物是有必要的，因为目前所有的配体在测试中都面临着挑战，包括相对较低的放射生物学有效性(RBE)和次优的生物性分布。
此外，还需要一种改进的阿尔法发射器，既可以针对骨转移，也可以针对软组织转移。
本发明涉及解决这些挑战的化合物。
发明内容
本发明的一个方面涉及本发明的络合物，其中化合物X通过螯合部分Z连接到放射性核素，例如212Pb或227Th。
在本发明的一个实施例是放射性核素212Pb。
在本发明的另一实施例是放射性核素227Th。
螯合部分Z可选自以下组，组中包括：非环螯合物、环螯合物、穴状配体、冠醚、卟啉或环或非环聚膦酸盐、DOTMP、EDTMP、双膦酸盐、DOTA、DOTA衍生物、DOTA缀合的帕米膦酸盐、TCMC、TCMC衍生物、TCMC缀合的帕米膦酸盐、抗体缀合DOTA、抗体缀合TCMC、HBED-CC、NOTA、NODAGA、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、CHX-DTPA、AAZTA、DEDPA和oxo-Do3A。
在本发明的一个实施例是接头DOTA或DOTA衍生物。
在本发明的另一个实施例是接头TCMC或TCMC衍生物。
对于227Th而言，含八齿羟基吡啶酮的配体，如3，2-HOPO，特别适合。
本发明的一个方面涉及根据本发明的用作药物的放射性药物组合物。
本发明的一个方面涉及根据本发明的用于治疗软组织和/或骨骼疾病的放射性药物组合物。
在本发明的一个实施例中，骨骼疾病选自以下组，组中包括：从癌症到乳腺、前列腺、肾脏、肺、骨或多发性骨髓瘤的骨骼转移，或引起不希望的钙化的非癌症疾病，包括强直性脊柱炎。
附图说明
附图文本
图1显示在224Ra的存在下分别注射212Pb标记的p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1和PSMA-617后2小时212Pb的生物分布。
图2显示用盐水，52MBQ 177Lu-OSMA-617和0.32MBQ212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1处理后C4-2PSMA阳性异种移植物小鼠的存活率。
具体实施方式
使用了一些缩写
肽模拟物-也称为肽模拟物，是设计用于模拟肽的小蛋白质样链。它们通常来自修饰现有肽，或通过设计模拟肽的类似系统，这些肽例如类肽和β-肽。不管该方法如何，改变的化学结构被设计成有利于调节分子性质，例如稳定性或生物活性。这可以在现有肽基础上开发药物样化合物中起作用。这些修饰涉及肽的变化，这些变化不会自然发生(例如改变的骨架和非天然氨基酸的掺入)。基于它们与前体肽的相似性，肽模拟物可以分为四类(A–D)，其中A的相似性最高，D的相似性最低。A类和B类涉及肽样支架，而C类和D类包括小分子。
PSMA-前列腺特异性膜抗原。同义词PSMA，前列腺特异性癌抗原，PSM，FGCP，FOLH，GCP2，mGCP，GCPII，NAALAD1，NAALAdase，FOLH1，谷氨酸羧肽酶2，谷氨酸羧肽酶II，膜谷氨酸羧肽酶，N-乙酰化-α连接的酸性二肽酶I，蝶酰聚-γ-谷氨酸羧肽酶，叶酰聚γ-谷氨酸羧肽酶，叶酸水解酶1，前列腺特异性膜抗原，细胞生长抑制蛋白27
DOTMP-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸)
EDTMP-乙二胺四(亚甲基膦酸)
EDTA-乙二胺四乙酸
p-SCN-Bn-DOTA-2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸DOTA-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸，也用于苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(例如与单克隆抗体缀合)
p-SCN-Bn-TCMC-2-(4-异硫氰苄基)-1,4,7,10-四氮杂-1,4,7,10-四-(2-氨基甲酰基甲基)-环十二烷
TCMC-1,4,7,10-四氮杂-1,4,7,10-四-(2-氨基甲酰基甲基)-环十二烷，也用于苄基-1,4,7,10-四氮杂-1,4,7,10-四-(2-氨基甲酰基甲基)-环十二烷(例如与单克隆抗体缀合)
mAb-单克隆抗体。
HOPO-Me-3,2-HOPO，八齿羟基吡啶酮用于络合227Th,4-((4-(3-(双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酰胺)乙基)氨基)-2-((双(2-(3-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺基)乙基)氨基)丙基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸和衍生物。
配体1-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1，p-SCN-Bn-TCMC-PSMA等。
配体2-p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2，p-SCN-Bn-DOTA-PSMA等
以下相同的缩写用于酸，盐或螯合剂的部分或完全解离形式。
本发明涉及基于小分子尿素衍生物作为携带212Pb的前列腺癌细胞靶向剂的单向靶和双向靶性质解决方案。
这可以与纯化的212Pb或双靶向溶液一起使用，其中224Ra将充当骨骼治疗剂，212Pb尿素衍生物将充当针对表达PSMA抗原的细胞的全身治疗剂，其主要与进展性转移性前列腺癌相关，并且在某种程度上也与其他类型的癌症相关。
本领域已知与螯合剂基团缀合的脲基化合物可促进放射性核素靶向表达PSMA的细胞。已经用PSMA靶向评估用于放射治疗目的的放射性核素包括177Lu，211At，213Bi和225Ac。
本发明涉及放射性标记治疗剂领域。根据本发明，公开了基于尿素的前列腺特异性膜抗原(PSMA)抑制剂的放射性标记衍生物。
因此，本发明涉及包含与放射性核素如212Pb或227Th连接的化合物X的络合物，其中化合物X是适于靶向表达PSMA的细胞和组织的肽或拟肽脲衍生物。
接头
本发明的一个方面涉及本发明的配合物，其中化合物X通过螯合部分Z与放射性核素如177Lu，213Bi，225Ac，212Pb或227Th连接。
在本发明的一个实施方案是放射性核素212Pb。
在本发明的另一个实施方案是放射性核素227Th。
在本发明的另一个实施方案是放射性核素177Lu。
在本发明的另一个实施方案是放射性核素213Bi或212Bi。
在本发明的另一个实施方案是放射性核素225Ac。
应该理解，根据本发明的络合剂，或接头或螯合部分Z也可以涵盖上述化合物的衍生物(例如EDTMP，DOTA的衍生物，例如p-SCN-Bn-DOTA和TCMC，例如p-SCN-Bn-TCMC)。可以自然而然的理解，这样的衍生物必须保持具有比224Ra更高的稳定常数的络合物212Pb的能力。
螯合部分Z可以选自以下组，组中包括：非环螯合剂、环螯合剂、穴状配体、冠醚、卟啉或环状或非环聚膦酸盐、DOTMP、EDTMP和双膦酸盐衍生物、DOTA、DOTA衍生物如p-SCN-Bn-DOTA，与DOTA缀合的帕米膦酸盐、TCMC、TCMC衍生物如p-SCN-Bz-TCMC、与TCMC缀合的帕米膦酸盐、抗体缀合的DOTA、抗体缀合的TCMC、HBED-CC、NOTA、NODAGA、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、CHX-DTPA、AAZTA、DEDPA和oxo-Do3A。
在本发明的一个实施方案是接头DOTA或DOTA衍生物，例如p-SCN-Bn-DOTA。
在本发明的另一个实施方案是接头TCMC或TCMC衍生物，例如p-SCN-Bn-TCMC。
络合剂可以通过碳主链连接，允许螯合剂分子的所有“结合臂”与金属相互作用。或者，其中一个臂可以用作接头。
合适的螯合剂包括DOTA衍生物，例如对异硫氰苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-SCN-Bz-DOTA)和DOTA NHS酯。
因此，对于p-SCN-Bn-DOTA或p-SCN-Bn-TCMC，络合剂可以通过碳主链(C-主链)与化合物的其余部分连接。
在一个实施方案中，接头是含有八齿羟基吡啶酮的配体，例如3,2-HOPO。这样的配体通常包含以下取代的吡啶结构(I)的至少一个螯合基团：
-17-R，1
其中R1是任选的N-取代基，因此可以不存在或可以选自烃，OH，0-烃，SH和S-烃基团，其中任何一个或每个烃部分可独立地选自短烃基，例如C1至C8烃，包括C1至C8烷基，烯基或炔基，或可以是OH或0-烃。R、也可以如下所示包含接头部分和/或可以如下所示包含偶联部分。
在式I中，基团R2至R6可以各自独立地选自H，OH，＝0，短烃(如本文所述)，接头部分(如本文所述)和/或偶联部分(如本文所述)。通常，R至R6基团中的至少一个将是OH。通常，基团R2至R6中的至少一个将是＝0。
通常，基团R至R6中的至少一个将会是接头部分。优选地，基团R2至R6中的恰好一个将是＝0。优选基团R至R6中的恰好一个将是OH。优选地，基团R至R6中的恰好一个将是接头部分(如本文所述)。其余的基团R至R6可以是本文所示的那些部分中的任何一个，但优选为H。其中接头部分或连接至接头部分的任何另外的接头，模板或螯合基团不包含偶联部分，则基团R至R6中的其中一个优选为偶联部分(如本文所述)。
在优选的实施方案中，R至R 6的基团之一将是OH，基团R至R 2之一将＝0，且OH且＝0基团位于环的相邻原子上。
因此，在优选的实施方案中，OH和＝0可以在原子1,2；2,3；3,2；3,4上；
或4,3(如预期的那样从氮开始编号)。
具有至少一个螯合部分的八齿配体，其中OH和＝0基团分别存在于位置3和位置2上是非常优选的。八齿配体可以具有2,3或4个这样的螯合基团，其中2或4个这样的基团是非常优选的。
在一个特殊实施方案中，基于尿素衍生物的PSMA靶向配合物分别在寻骨224Ra或223Ra的混合物中用212Pb或227Th标记，用于通过(1)PSMA细胞靶向和(2)靶向与通过镭阳离子进行的骨合成相关的骨转移进行双靶向。
227Th的络合剂包括WO2011098611，US20170319721，Ramdahl等人。(生物有机与药物化学快报
第26卷，第17期，2016年9月1日，第4318-4321页)和Hagemann等人,(Mol CancerTher。2016年10月；15(10)：2422-2431。Epub 2016Aug 17)与用于PSMA靶向的尿素衍生物缀合中的那些络合剂。本文所述的络合剂在此通过引用并入。
因此，本发明的一个实施方案涉及包含用于螯合212Pb的TCMC基团的PSMA靶向尿素衍生物，例如p-SCN-Bn-TCMC。
本发明的另一个实施方案涉及包含用于螯合227Th的HOPO的PSMA靶向尿素衍生物。
本发明的另一个实施方案涉及包含用212Pb或227Th标记的DOTA的PSMA靶向尿素衍生物，例如p-SCN-Bn-TCMC。
在又一个实施方案中，络合剂在药物组合物中不络合224Ra或基本上络合224Ra。
在又一个实施方案中，络合剂络合物对212Pb的稳定常数比对224Ra的稳定常数高。
在一个实施方案中，212Pb的稳定常数是对224Ra的亲和力的至少两倍，例如高至少四倍，例如高至少八倍或高至少十倍。
在一个实施方案中，所述络合剂选自以下组，组中包括：配体缀合的DOTA，例如配体缀合的-p-SCN-Bn-DOTA，或配体缀合的TCMC，例如配体缀合的-p-SCN-Bn-TCMC。
所述配体可以是抗体或多肽。
在另一个实施方案中，224Ra和212Pb的量处于放射性平衡状态。
在又一个实施方案中，212Pb至224Ra之间的活度比(以MBq计)在0.5至2之间，例如0.8-1.5，或例如0.8-1.3，或优选地，例如0.9-1.15。
在本文中，术语“放射性平衡”涉及随着时间的推移两个放射性核素之间的比率(以MBq计)相同或基本相同。术语“活性比”例如在212Pb和224Ra之间涉及212Pb与224Ra的MBq比。表2显示了这种活度比率随时间的变化。可以看出，两天后，212Pb与224Ra之间的活度比(7.3除以6.8)建立了1.1的放射性平衡。因此，在图5中，还可以看出在约2天后达到212Pb和224Ra之间的放射性平衡。
在本文中，术语“络合剂”，“清除剂”，“接头”，“螯合部分Z”和“螯合剂”可互换使用。这些术语涉及能够与212Pb形成络合物的试剂，优选通过螯合作用并具有如在测试系统中测量的显着强度，而在测试系统中镭不受测量的络合物存在的影响。
测试系统包括体内生物分布和体外阳离子交换剂或尺寸保留和离心浓缩柱，用于螯合抗体结合放射性核素。或者，薄层色谱可用作测试系统。
在目前的情况下，根据薄层色谱法(TLC)，离心机浓度分离或生物分布曲线，“清除”(或络合)定义为结合至少50％。
这意味着，例如，用小分子螯合剂将212Pb的血液摄取减少至少50％。使用抗体缀合的螯合剂，其中血液摄取不是可靠的指标，根据TLC分析，至少50％结合。
在本发明的一个实施方案中，至少60％结合。
在本发明的另一个实施方案中，至少70％结合。
在本发明的另一个实施方案中，至少80％结合。
在本发明的另一个实施方案中，至少85％结合。
在本发明的另一个实施方案中，至少90％结合。
一种或多种化合物也可以比212Pb络合更多的放射性核素。
在本发明的一个实施方案中，化合物和/或络合物的浓度为1ng/mL至1g/mL。
在本发明的另一个实施方案中，化合物和/或络合物的浓度为100ng至10mg/mL
该络合物可以包含一种，两种，三种，四种，五种或更多种化合物。
在一个实施方案中溶液体积为100μL至1000mL例如500μL至100mL，1mL至10mL。
在本发明的一个实施方案中，溶液的放射性为1kBq至1GBq，例如10kBq至100MBq，例如100kBq至10MBq。
在本发明的另一个实施方案中，溶液的放射性为100kBq至100MBq。
在本发明的另一个实施方案中，络合剂与化合物缀合，化合物选自以下组，组中包括：对PSMA具有亲和力的肽和肽模拟尿素衍生物。
在本发明的另一个实施方案中，络合剂是螯合剂TCMC，例如p-SCN-Bn-TCMC，或DOTA，例如p-SCN-Bn-DOTA，其与选自以下的化合物缀合：单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、合成蛋白、肽、激素或激素衍生物或维生素或维生素衍生物。
出于给药目的，可以使用纯的212Pb溶液。或者，可以使用与212Pb混合的224Ra，后者用于双重靶向目的，即224Ra通过其尿素衍生物载体靶向骨转移和212Pb靶向全身性癌症。如果施用包含224Ra的溶液，则它们可能已经储存了一段时间，例如1天或更优选至少两天，例如1-2天或1-3天，以达到224Ra和212Pb/212Bi之间的平衡。这将确保212Pb至224Ra活度在0.83和1.14之间。例如，这可以由制造商通过在装运前简单地将产品保留一天左右来完成。
或者，可以将212Pb加入到224Ra溶液中以获得特定的放射性核素比率。例如：如果软组织肿瘤负荷远高于骨骼肿瘤负荷，则可以使用纯212Pb制剂或具有高212Pb至224Ra比率的溶液。
与PSMA结合尿素衍生物缀合的阳离子镭和α发射体的非重叠副作用特征使得用于双重靶向的224Ra阳离子和212Pb PSMA靶向剂的混合物特别有吸引力。这是因为每种化合物的更适度剂量可用于产生抗肿瘤活性，因为至少对于骨骼组分，两种不同化合物将独立地靶向病变。
重要的是保持镭主要是未络合的或弱络合的阳离子，因为这确保了骨和骨转移的最大摄取，并且还确保主要通过肠道有利地排泄消除的产物。
通过将络合剂添加到镭溶液中，放射性子体可以制成骨寻求或肿瘤寻求并增加镭溶液的治疗潜力而不是健康危害。它应该是一种不会对镭的寻骨特性产生负面影响的络合剂。例如，TCMC标记的尿素衍生物清除在生产现场和将要施用产品的医院之间的运输和储存期间在镭溶液中产生的212Pb。
虽然可以通过添加放射性抑制剂来降低易感性，但肿瘤靶向肽和肽模拟物通常更易于放射分解，并且可能应该以试剂盒形式提供，由此在施用保质期相对长的224Ra溶液之前几小时至几分钟添加它们。
在该领域中已知杯芳烃和EDTA在一定程度上可以络合镭以及络合铅和铋。然而，在目前的工作中，我们发现螯合剂会使镭主要是未络合的或弱络合的，如通过体内生物分布测量所确定的，同时能够快速且具有相关的稳定性，使寿命最长的子代212Pb络合。选择性络合可用于至少导致寻找骨或肿瘤，同时在治疗硬化性疾病如骨骼转移方面保持镭的有利特性。靶向骨或肿瘤细胞的212Pb络合物从212Pb的衰变产生α发射体212Bi。因此，β发射体212Pb用作照射靶向细胞或组织的间接α源。除TCMC和DOTA外，其他可能适用于224Ra子体核素清除的可能螯合物包括但不限于卟啉、DTPA和DTPA衍生物以及羧基连接的DOTA。
Lead-212是迄今为止224Ra后代寿命最长的，这对于络合物来说是最重要的，因为它是短寿命α发射体212Bi的体内发生器。如果212Pb螯合物被吸收在骨或肿瘤细胞中，则212Bi也可能保留在靶标中。在与后代平衡的224Ra溶液中，212Pb对212Bi原子将超过10倍。因此，与224Ra和212Bi衰变系列相比，在这些溶液中由212Bi原子产生的辐射量是适度的并且可能没有毒理学重要性。212Bi的量与211Pb的量相当，后者间接产生223Ra系列中的α粒子，对于223Ra与后代平衡的注册和临床使用而言，这并不是一个重大问题。
但是，如果还需要在注射液中高度螯合212Bi，至少在某些情况下可能需要添加稳定剂如NaI或HI，因为水溶液中的铋倾向于以不太适合螯合的状态存在。
当与目前批准的用于治疗骨骼转移的α药物即223Ra比较时，本文所述的新溶液可以在实施方案之一中提供具有改善的用于治疗骨骼转移的性质的产品，因为子核素可以靶向循环癌细胞，并且，在某种程度上，也有软组织转移。这可以防止由于CTC引起的骨骼癌症重新定殖的复发。
另一个方面是224Ra与223Ra的较短半衰期实际上可能具有一定的益处，因为镭嵌入骨基质中。由于骨矿物质的高密度，骨与软组织中α颗粒的范围大大减少。特别是在快速矿化区域，如骨癌转移，嵌入过程可能是重要的，当使用体积寻求阿尔法药物。
因此，224Ra可以改善肿瘤剂量，因为平均而言，它在衰变时嵌入较少。
可以使用具有或不具有224Ra的新型212Pb溶液的疾病包括但不限于原发性和转移性癌症，自身免疫性疾病和关节硬化。该产品可以静脉内或局部给药，包括腹膜内或肢体灌注设置。
新溶液中使用的螯合剂可以是无环的以及环状螯合剂和穴状配体，冠醚，卟啉或环状或非环状多磷酸盐，包括DOTMP和EDTMP。与DOTA，TCMC或类似物缀合的双膦酸盐，例如帕米膦酸盐也可用作224Ra溶液中的清除剂。
有人可能会争辩说，治疗性224Ra溶液中212Pb的量可能是中等至适度的(即，平衡时约为224Ra的1.1倍)。如果假设224Ra的剂量与患者223Ra的剂量相似，但半衰期差异正确，则用药量将为每公斤体重约150kBq。
在平衡状态下，这将转化为70kg重的患者中5升血液中212Pb抗体缀合物剂量为11.5MBq(如果212Pb被定量螯合)。循环肿瘤细胞的数量通常小于10个细胞/ml，因此在5L血液中总共少于50000个肿瘤细胞。如果只有十万分之一的注射的212Pb抗体缀合物分子与肿瘤细胞结合，这意味着每个细胞至少0.0023Bq，相当于每个细胞结合约127个212Pb原子，这将是高度破坏性的，因为据报道平均每个细胞25个细胞结合的212Pb将杀死90％的细胞群。
化合物
本发明的一个方面涉及与螯合部分Z连接的化合物X由下式I定义：
式1
或其药学上可接受的盐，
其中：
W是PSMA靶向配体；
A4是在链，环或其组合中包含1至10个碳原子的键或二价连接部分，其中至少一个碳原子任选被O，-NR3-或-C(O)取代-；
G是C＝O，C＝S，C-NH2或C-NR3；
R1是氢或羧酸保护基；
R 3选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基和杂芳基。
R11，R12，R13，R14，R15和R16各自独立地为氢、烷基、烷氧基或
R17和R18各自独立地为氢、烷基、芳基或烷基芳基；
R19选自烷基、烷氧基、卤化物、卤代烷基和
CN；
m是从1到6的整数；和
o是从0到4的整数，其中当o大于1时，每个R19是相同的或不同的。
本发明的一个方面涉及根据本发明的络合物或其药学上可接受的盐，其中
A4是键，(CH2)n，-HC(O)-，-(OCH2CH2)n-，-(HCH2CH2)n-，-H(CO)CH2-，-HC(0)CH2(OCH2CH2)n-或-HC(0)CH2(HCH2CH2)n-；和
L是键，(CH2)n，-(OCH2CH2)n-，-(HCH2CH2)n-或-C(0)(CH2)n-；
其中n独立地为1,2或3。
本发明的一个方面涉及根据本发明的络合物或其药学上可接受的盐，其中A4是键，-(OCH2CH2)n-或-HC(0)CH2(OCH2CH2)n-；和L是键或-(OCH2CH2)n-；
其中n独立地为1或2。
本发明的一个方面涉及根据本发明的络合物或其药学上可接受的盐，其中
W具有结构：
其中R20和R21各自独立地是通过其氨基连接至相邻-C(O)-基团的氨基酸残基。
本发明的一个方面涉及根据本发明的络合物或其药学上可接受的盐，其中
W具有结构：
其中R是氢或羧酸保护基。
本发明的一个方面涉及根据本发明的络合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，
其中R17是芳基。
本发明的一个方面涉及根据本发明的络合物或其药学上可接受的盐，其中该络合物是PSMA-617：
放射性核素如212Pb连接/螯合到四N。
本发明的一个方面涉及根据本发明的络合物，其中DOTA单元如p-SCN-Bz-DOTA被TCMC单元如p-SCN-Bz-TCMC取代。
PSMA-617中的接头也可以与主链中的C原子共价连接，而不是如上图所示与N连接。
因此，尿素衍生物可以具有主链C-连接或N-连接的DOTA或TCMC缀合。
对于主链-C连接的p-SCN-Bn-DOTA或p-SCN-Bn-TCMC缀合是化合物：
其中Z是：
其中X是：-OH或NH 2。
对于p-SCN-Bn-DOTA，X是-OH，对于p-SCN-Bn-TCMC，X是NH2。
这意味着主链-C连接的p-SCN-Bn-DOTA或p-SCN-Bn-TCMC的式将是：
其中X是：-OH或NH2。
主链-C连接的p-SCN-Bn-DOTA是：
p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2
因此，本发明的一个方面涉及作为p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2的化合物。
主链-C连接的p-SCN-Bn-TCMC是：
p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1
因此，本发明的一个方面涉及如上所述的作为p-SCN-Bn-TCMA-PSMA配体1或p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2的化合物和实施例。
p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体(配体1)和p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体(配体2)(如实施例所示)通过碳主链(C-主链)连接至化合物的其余部分并具有包括异硫氰苄基连接基的延伸的接头区，并且还使用碳取代的螯合剂，所有4个螯合剂臂都是自由的，与PSMA-617相反，PSMA-617具有较短的接头区域并使用螯合剂臂之一作为接头附着物。在本文后面的实施例中显示，这些差异引起放射性标记产物的显着不同的生物分布，使其更适合于将212Pb靶向表达PSMA的肿瘤，因为与PSMA-617相比，它减少了肾脏暴露。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物如p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1和p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2可以是三氟乙酸盐。
具有TCMC或DOTA变体的CTT1401和CTT1403及其衍生物(Choy等，2017)也可以与212Pb一起用于本发明的络合物中。
通过制备具有易于接近的氨基或适于缀合的另一基团的根据本发明的PSMA结合尿素衍生物，可以将p-SCN-Bn-TCMC缀合至PSMA结合化合物。在用溶液中有或没有224Ra的212Pb放射性标记之前，可能需要随后的纯化。
因此，在本发明的一个实施方案中是接头p-SCN-Bn-TCMC。本发明的一个实施方案涉及根据本发明的络合物，其中接头螯合剂是p-SCN-Bn-TCMC。本发明的一个实施方案涉及根据本发明的络合物，其中接头是p-SCN-Bn-DOTA。换句话说-p-SCN-Bn-是通过碳主链连接到TCMC或DOTA螯合剂基团的接头区的末端部分。
人血清蛋白可用于延长药物的半衰期。因此，在一个实施方案中，根据本发明的212Pb标记的PSMA结合尿素衍生物还包含可与白蛋白缔合以增加放射性标记产物的循环半衰期的基团。
本发明的另一个实施方案涉及根据本发明的络合物，其中根据本发明的212Pb标记的PSMA结合尿素衍生物还包含人血清白蛋白，该人人血清白蛋白已直接缀合至络合物，或通过脂质体与络合物相关
药物组合物
本发明的一个实施方案涉及包含本发明化合物和/或络合物的溶液。该溶液也可以是药物组合物。
通常缓冲溶液是药物组合物的的一个重要元素，其在很大程度上保持放射性配体的化学完整性并且在生理学上可接受输注给患者。
在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种药学上可接受的载体和/或佐剂。
可接受的药物载体包括但不限于无毒缓冲液、填充剂、等渗溶液等。更具体地说，药物载体可以但不限于生理盐水(0.9％)、半生理盐水、乳酸林格氏液、5％葡萄糖、3.3％葡萄糖/0.3％盐水。生理学上可接受的载体可以含有抗放射性稳定剂，例如抗坏血酸，其在储存和运输期间保护放射性药物的完整性。
本发明的一个方面涉及包含根据本发明的络合物和稀释剂，载体，表面活性剂和/或赋形剂的药物组合物。
本发明的一个方面涉及单剂212Pb标记的配体。这将是本发明的化合物与212Pb络合并且没有任何其他放射性核素，例如224Ra。
本发明的一个方面涉及含有212Pb标记的配体和阳离子或弱络合的224Ra的双靶向溶液。这将是本发明的化合物与212Pb络合，其中224Ra以阳离子或弱络合224Ra存在。
本发明的一个方面涉及包含根据本发明的化合物和/或络合物的药物组合物，其进一步包含224Ra。224Ra可以是阳离子的。224Ra的添加允许双靶向，例如当与212Pb一起存在时，进行双靶向。
本发明的一个方面涉及包含根据本发明的络合物的药物组合物，其中放射性为每剂量100kBq至100mBq。
本发明的一个方面涉及包含根据本发明的络合物的药物组合物，其中224Ra和212Pb的量处于放射性平衡状态。
本发明的一个方面涉及包含根据本发明的络合物的药物组合物，其中212Pb至224Ra之间的活度比(MBq)在0.5和2之间，例如0.8-1.5，或例如0.8-1.3，或优选如0.9-1.15。
试剂盒
该溶液应在生理学上适合于在集中生产场所注射，或者由通常2-4个小瓶的试剂盒系统构成，由此在试剂盒小瓶组合后在生理学上适合注射。
本发明的一个方面涉及一种试剂盒，其包含一第一小瓶和一第二小瓶，该第一小瓶包含根据本发明的放射性药物组合物，第一小瓶则包含用于在施用于患者之前调节放射性药物组合物的pH和/或等渗性的中和溶液。
对于例如单克隆抗体，通常建议将产生α颗粒的放射性药物溶液的自剂量保持在0.5kGy以下，以避免由于放射分解而降低的结合性质。因此，根据所产生的放射性配体的放射抗性，建议在注射前几小时至10分钟将螯合剂缀合的配体加入224Ra(包括子代)溶液中的试剂盒系统，用于远程运输的浓缩溶液。
本发明的一个方面涉及一种试剂盒，该试剂盒包含第一小瓶和第二小瓶，第一小瓶包含224Ra溶液，第二小瓶包含络合剂，络合剂选自p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体，p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体，非环状螯合剂，环状螯合剂，穴状配体，冠醚，卟啉或环状或非环状多磷酸盐，DOTMP，EDTMP，双膦酸盐衍生物，DOTA，DOTA衍生物，与DOTA缀合的帕米膦酸盐，TCMC，TCMC衍生物，与TCMC缀合的帕米膦酸盐，抗体缀合的DOTA，抗体缀合的TCMC，HBED-CC，NOTA，NODAGA，TRAP，NOPO，PCTA，DFO，DTPA，CHX-DTPA，AAZTA，DEDPA和oxo-Do3A，其中络合剂能够络合224Ra的子核素如212Pb，并且络合剂不与药物溶液中的224Ra络合；并且任选地，混合第一小瓶和第二小瓶的说明书，从而在混合后1分钟至12小时形成准备给予患者的药物组合物。
在本发明的一个实施方案中是用作药物的试剂盒。
在具体实施方案中，术语“224Ra溶液”应理解为224Ra在溶液中是游离的并且不与一些例如树脂等表面偶联。
在一个实施方案中，该试剂盒包含第三小瓶，第三小瓶包含在给予患者之前调节放射性药物溶液的pH和/或等渗性的中和溶液。
在又一个优选实施方案中，224Ra和212Pb的量在第一小瓶中处于放射性平衡状态。
在又一个优选实施方案中，第一小瓶中212Pb至224Ra之间的活度比(MBq)在0.5至2之间，例如0.8-1.5，或例如0.8-1.3，或例如0.9-1.15。
在又一个实施方案中，第一小瓶的放射性范围为100kBq至100mBq。
在本发明的一个实施方案中，在注射前30分钟至5小时，例如注射前1-3小时，将螯合剂缀合的配体加入到224Ra(包括子代)溶液中。
在本发明的一个实施方案中，在注射前1分钟至20分钟将螯合剂缀合的配体加入到224Ra(包括子代)溶液中。
在本发明的一个实施方案中，在注射前1分钟至10分钟将螯合剂缀合的配体加入到224Ra(包括子代)溶液中。
在一个小瓶中含有螯合物标记的蛋白质或肽和在另一个小瓶中含有224Ra溶液的试剂盒，其中两者的含量在给药前12小时至1分钟混合，这也是本发明的一部分。在一个实施方案中，混合发生在向患者给药之前几小时(例如5小时)至30分钟，以将212Pb和/或212Bi结合至螯合物。
在本发明的一个实施方案中，两者的含量在注射前30分钟至1小时混合。
在本发明的一个实施方案中，两者的含量在注射前1分钟至20分钟混合。
在本发明的实施方案中，两者的含量在注射前1分钟至10分钟混合。
任选地，可以使用含有在施用放射性药物溶液之前用于稀释和等渗性调节的液体的第三小瓶。第三小瓶可能含有EDTMP，如果需要，EDTMP可以螯合212Bi。
医疗应用
本发明的一个方面涉及根据本发明的用作药物的放射性药物组合物。
在本发明的一个实施方案中的疾病是癌症。
本发明的一个方面涉及根据本发明用于治疗软组织和/或骨骼疾病的放射性药物组合物。该治疗集中于表达PSMA的疾病，包括软组织和骨骼疾病。
在本发明的一个实施方案中，骨骼疾病选自：癌症到乳腺癌，前列腺癌，肾癌，肺癌，骨癌或多发性骨髓瘤的软组织和/或骨骼转移。
在本发明的一个实施方案中，癌症是前列腺癌。癌症也可能是乳腺癌。癌症可能是肾癌。癌症也可能是肺癌。癌症也可能是骨癌。癌症也可以是多发性骨髓瘤。癌症可以是这些类型癌症的转移。
在本发明的一个实施方案中，溶液的施用剂量范围为每千克体重50-150kBq，例如，每千克体重50-100kBq。
本发明的一个方面涉及通过向需要这种治疗的个体施用根据本发明的放射性药物组合物来治疗恶性或非恶性疾病的方法。
这可以与纯化的212Pb标记的配体一起使用或在双靶向溶液中使用，其中224Ra将充当骨骼治疗，并且212Pb尿素衍生物将充当针对表达PSMA抗原的细胞的全身治疗，其与进展转移性前列腺癌相关。
因此，本发明的络合物和溶液可用于治疗转移性前列腺癌。
本发明的另一个实施方案涉及具有双重靶向性质的药物溶液，其中212Pb通过本文公开的基于尿素的PSMA靶向剂复合，并且阳离子224Ra通过钙模拟骨掺入靶向骨转移。
制备方法
本发明的一个方面涉及一种提供根据本发明所述的放射性药物组合物的方法，该方法包括提供第一种溶液，其中224Ra和212Pb的量处于放射性平衡状态；提供第二种溶液，其包含络合剂，络合剂选自p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体，p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体，无环螯合剂，环状螯合剂，穴状配体，冠醚，卟啉或环状或非环状多磷酸盐，DOTMP，EDTMP，双膦酸盐，DOTA，DOTA衍生物，帕米膦酸盐缀合的对于DOTA，TCMC，TCMC衍生物，与TCMC缀合的帕米膦酸盐，抗体缀合的DOTA，抗体缀合的TCMC，HBED-CC，NOTA，NODAGA，TRAP，NOPO，PCTA，DFO，DTPA，CHX-DTPA，AAZTA，DEDPA和氧代-Do3A，其中络合剂能够络合224Ra的子核素，例如212Pb，并且其中络合剂不络合络合物224Ra；并混合第一组合物和第二组合物，从而提供根据本发明的药物组合物。
PSMA衍生物
PSMA(也称为前列腺特异性癌抗原，PSM，FGCP，FOLH，GCP2，mGCP，GCPII，NAALAD1，NAALAdase，FOLH1，谷氨酸羧肽酶2，谷氨酸羧肽酶II，膜谷氨酸羧肽酶，N-乙酰化-α连接的酸性二肽酶I，蝶酰聚-γ-谷氨酸羧肽酶，叶酰聚-γ-谷氨酸羧肽酶，叶酸水解酶1，前列腺特异性膜抗原，细胞生长抑制蛋白27)是II型跨膜蛋白的前列腺上皮细胞膜抗原，由短的NH2-末端细胞质结构域，疏水性跨膜区和大的细胞外结构域组成。PSMA是一种在人类中由FOLH1(叶酸水解酶1)基因编码的酶。人GCPII含有750个氨基酸，重约84kDa。
PSMA的表达仅限于一些健康组织，例如泪腺和唾液腺，近端肾小管，附睾，卵巢，回肠空肠腔侧和中枢神经系统(CNS)内的星形胶质细胞；健康的前列腺表达的PSMA相对较少，它被限制在分泌管的顶端上皮内。在这些非恶性组织中，PSMA靶向探针的摄取可能受到完整的血脑屏障，健康的近端小肠腔和正常前列腺内PSMA的截短的细胞质表达的限制。PSMA与高度雄激素非依赖性转移性疾病最相关，尽管PSMA在大多数原发性前列腺肿瘤中表达，而与雄激素状态无关。
小分子PSMA抑制剂是锌结合化合物，可分为三种类型：1)膦酸盐，磷酸盐和磷酰胺化合物；2)硫醇；和3)尿素。尿素衍生物作为用于诊断和治疗的放射性核素的载体似乎具有特别有趣的性质。
本发明涉及212Pb尿素衍生物的使用。它可以与雄激素剥夺疗法组合以增强PSMA表达以更好地摄取放射性配体(Bakht等，2017)。
活动水平
如果单独使用212Pb标记的尿素衍生物，则每个患者的活性水平通常在1MBq和500MBq之间，更通常是每个患者10-100MBq。
如果224Ra与212Pb处于一种平衡状态，其中其与PSMA结合尿素衍生物络合，则给药通常在每位患者0.1MBq至100MBq之间，更通常在每位患者1至20MBq之间。
在一个特殊实施方案中，根据本发明的基于尿素衍生物的PSMA靶向络合物，标记为227Th，其产生用于双重靶向的寻骨223Ra。
227Th可以是纯的或含有不同量的223Ra，例如基于227Th，含有10％，50％，100％或250％的223Ra，
常规
应当理解，与本发明化合物相关的上述任何特征和/或方面同样适用于本文所述的方法。
下面提供以下图和实施例以说明本发明。它们旨在说明性的，不应被解释为以任何方式限制。
实施例
在以下实施例中，使用的异种移植模型是肿瘤模型，其中在具有177Lu-PSMA-617的小鼠异种移植物中PSMA配体摄取的中间水平通常为每克注射剂量的10-15％(％ID/g)，与其他研究人员使用的PC3 PIP模型相反，其显示在小鼠异种移植物中摄取通常为30-40％ID/g。
实施例1与PSMA-617相比，新型PSMA结合螯合剂配体。
背景：存在几种用于放射性配体靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的载体分子。Lutetium-177标记的PSMA-617(177Lu-PSMA-617)是用于放射性核素治疗的最先进临床开发阶段的化合物。该分子工作良好并给出相关的肿瘤与正常组织比率以获得更长寿命(即几天的半衰期)放射性核素，包括177Lu和225Ac，但在早期时间点(通常在注射后几小时)显示肾脏中的高摄取。对于寿命较短的放射性核素如212Pb(半衰期为10.6个小时)，最初的肾脏摄取代表了潜在的毒性问题。因此使用具有较少肾摄取的PSMA配体是有利的，但这不应损害肿瘤摄取。PSMA配体分子由(1)PSMA结合区，(2)接头区和(3)螯合剂组成，其中接头区连接(1)和(3)。接头区域还用于调节分子大小和极性以影响体内分布特性。PSMA-617中使用的PSMA结合区(基序)是一种结构，可以在几个不同发明人和研究人员开发的若干分子中找到，且该结构包括PSMA-11和PSMA I&T以及131I-和211At-标记的PSMA结合配体。
可以看出，p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1具有包括异硫氰酸酯-苄基接头的延伸接头区域，并且还使用具有全部4个螯合剂臂的碳取代的螯合剂，其与PSMA-617相反，PSMA-617具有较短的接头区域并使用其中一个螯合剂臂作为接头连接物。在本文后面的实施例中显示，这些差异导致放射性标记产物的显着不同的生物分布，使得p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1更适合将212Pb靶向表达PSMA的肿瘤，因为与PSMA-617相比，它减少了肾脏暴露。
材料和方法：用于放射性标记的PSMA配体前体由分包商商业合成实验室合成。
根据文献中描述的程序合成PSMA-617。根据文献中描述的方法合成p-SCN-Bn-TCMC前体。在最后的合成步骤中，通过将p-SCN-Bn-TCMC缀合至PSMA结合配体中间体的氨基来合成TCMC-PSMA配体。通过HPLC纯化PSMA-617和TCMC Bn PSMA配体1至纯度>98％并干燥并作为三氟乙酸盐储存。用1H-NMR和MS分析测定结构和分子量。
p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1三氟乙酸盐的化学式为C65H86F12N14O21S，分子量为1659.52g/mol。
化学名称(IUPAC)：(((1S)-1-羧基-5-((2S)-3-(萘-2-基)-2-((1r，4S)-4-((3-(4-((1,4,7,10-四(2-氨基-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-2-基)甲基)苯基)硫脲基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)丙酰胺基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸；三氟乙酸(1:4)
PSMA-617三氟乙酸盐的化学式为C57H75F12N9O24，分子量为1498.25g/mol。
p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1三氟乙酸盐。
PSMA-617三氟乙酸盐
可以看出，p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1具有包括苄基接头的延伸接头区域，并且还使用具有全部4个螯合剂臂的碳取代的螯合剂，其与PSMA-617相反，PSMA-617具有较短的接头区域，且使用螯合臂之一作为接头连接物。在以下实施例中显示，这些化学差异导致放射性标记产物的显着不同的生物分布，使其更适合于将212Pb靶向表达PSMA的肿瘤，因为与PSMA-617相比，它减少了肾脏暴露。
总之，描述了与PSMA-617相比具有相同PSMA结合区但具有不同接头区和不同螯合性质的新型分子。
实施例2
用于212Pb，212Bi，213Bi，225Ac，227Th，177Lu等进行放射性标记的碳取代的p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2。
与PSMA-617相比，配体具有更大的尺寸和p-SCN-Bn-DOTA基团，即不同的接头区域和不同的DOTA螯合剂形式，其中与PSMA-617相比，所有四个螯合剂臂都可以自由引起放射性核素的螯合。
p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2是实施例1中描述的p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1的DOTA类似物，并且具有与螯合剂主链的碳接头，使螯合剂基团自由地与放射性标记互相配合，因此，与放射性标记的PSMA-617相比，放射性核素标记后预期改善螯合物稳定性。由于接头区域中额外的亲脂性苄基单元和较大尺寸的分子，与PSMA-617相比，预期较少的肾摄取。通过在最后一步合成中使用基于DOTA的前体代替基于TCMC的前体，可以以与p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1相同的方式合成该分子。
p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2三氟乙酸盐。
p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2三氟乙酸盐的化学式为C65H82F12N10O25S，分子量为1663.46g/mol。
通过碳取代的DOTA附着，该分子具有非常适合用212Pb，212Bi，213Bi，225Ac，227Th进行放射性标记的性质，以及也适用于正电子发射断层扫描(PET)相容的放射性核素如68Ga。
因此，描述了适用于放射性配体成像和治疗的新型PSMA结合分子p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2。
总之，与PSMA-617相比，碳取代的p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2在尺寸和螯合性质方面具有不同的性质。
实施例3放射性核素测试。
购买Lutetium-177作为即用型177LuCl3溶于稀释的HCl中。铅212是从基于224Ra溶液中获得的。通过用1M HCl洗脱含有固定化228Th的act系元素树脂的柱，由与锕系元素树脂(Eichrom Technologies，LLC)结合的228Th制备镭-224。洗脱液在第二个Ac树脂柱上纯化，使用带有盖子的蒸发瓶使洗脱液蒸发至干，盖子上有气体入口和出口，将蒸发瓶置于约110℃的加热块中，温和的氮气流，以蒸发溶剂。当蒸发小瓶中的溶剂清空时，加入0.1M HCl以溶解残余物，通常为200-400μl。
实施例4PSMA结合配体的放射性标记。
通常，用含有10％5M乙酸铵的HCl将177Lu和224Ra/212Pb溶液调节至所需体积和pH5-6。将PSMA结合配体溶于含有0.5M乙酸铵的0.1M HCl中至浓度为1mg/ml。通常使用每1ml放射性溶液20微克的浓度。将反应混合物在振荡器上温育15-30分钟，通常通过薄层色谱法评估标记。用p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1在室温或37℃下进行铅-212标记，而在90℃下进行PSMA-617的177Lu标记和212Pb标记。对于所测试的化合物和放射性核素，典型的放射性标记产率在90-100％的范围内，前提条件是使用到每20μl或更高的1μg浓度。
总之，两种配体的放射性标记都很好。新型p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1可以在室温下用212Pb放射性标记，而177Lu-PSMA-617必须在高温下标记。
实施例5薄层色谱分析
使用色谱条(型号#150-772，Biodex Medical Systems Inc，Shirley，NY，USA)进行薄层色谱(TLC)。将由7.5％人血清白蛋白和5mM EDTA的DPBS溶液组成并用NaOH调节至约pH7的制剂缓冲液(FB)与抗体缀合物以2:1的比例混合至少5分钟，然后施用于条带以确定游离放射性核素。使用具有约0.5mL 0.9％ NaCl的小烧杯来放置具有样品点的条带。通常在条带底部上方约10％处向条带中加入1-4μl样品。在溶剂前沿从条带顶部移动到约20％后，将条带切成两半并将每一半置于5mL试管中进行计数。在该系统中，放射性标记的配体停留在下半部分，而与EDTA络合的放射性核素迁移到上半部分。经证实，212Pb和177Lu的游离阳离子会与EDTA络合并移至顶部。
总之，使用TLC系统可以快速测定放射性标记产量，从而有效区分放射性配体和游离放射性核素。
实施例6从224Ra溶液中分离212Pb
放射性标记的配体可用作224Ra双靶向溶液中的组分，其中224Ra靶向骨骼疾病并且配体靶向全身转移性疾病。或者，224Ra发生器溶液可用于通过原位标记产生212Pb标记的配体，即212Pb在224Ra存在下与配体络合。向40μl在0.5M乙酸铵中的镭-224/212Pb溶液中加入2μl(1μg/μl)p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1或PSMA-617并如所述反应以产生212Pb标记的配体。为了纯化212Pb PSMA配体，向产物中加入约10μl由7％牛血清白蛋白，10mM EDTA和10mg/ml抗坏血酸组成的制剂缓冲液。然后将反应混合物加入Sephadex G-10柱PD MiniTrap G-10(GE Healthcare Life Sciences)中并用0.9％NaCl洗脱。收集含有212Pb的洗脱液，通常是在施加0.7-1.5ml后洗脱的级分，并在γ计数器上分析，并进行TLC和放射性配体结合测定。产品纯化程序具有高放射化学产率(通常>80％)并且具有高放射化学纯度，与212Pb标记的配体相比，224Ra通常小于0.4％。
总之，p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1和PSMA-617可以在224Ra存在下用212Pb放射性标记，产生双靶向溶液，用于靶向224Ra的组合骨转移和用212Pb标记的全身肿瘤细胞靶向PSMA配体。
还发现使用Sephadex G-10凝胶过滤柱，测试的212Pb标记的PSMA配体均可与溶液中的224Ra分离，回收率高于80％，224Ra的突破小于0.4％，产生高度纯化的212Pb标记PSMA放射性配体用于独立的PSMA靶向。
实施例7212Pb标记配体的体外稳定性试验。
将224Ra/212Pb溶液中的放射性标记的配体与PBS或牛血清蛋白1:1混合，并在37℃下孵育长达48小时。在孵育1小时，4小时，24小时和48小时进行TLC分析。
数据显示在表1中，并且表明212Pb在由224Ra产生后连续地与配体反应并且即使在48小时后也保持高百分比的放射化学纯度。因此，PSMA配体与使用224Ra溶液原位生产放射性
配体相容，该放射性配体适合于集中生产并运送到最终用户。
表格1。212Pb TCMC PSMA配体1和212Pb-PSMA-617在PBS和FBS中的放射化学纯度
在PBS和FBS中
结论：数据表明，用212Pb标记的p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1和PSMA-617在224Ra溶液中长时间稳定，表明与集中生产和运送到即用型产品的最终用户的兼容性。这种解决方案可用于治疗癌症。
实施例8用212Pb标记的p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1和PSMA-617的前列腺癌细胞结合。
通过在5ml试管中向0.2ml C4-2细胞(5×107个细胞/ml)中加入约1ng放射性配体测量细胞结合级分并在测量应用活性之前孵育1小时，，用DPBS中0.5ml的0.5％牛血清白蛋白洗涤细胞3次，然后重新计数洗过的细胞沉淀。从多个实验中，发现在减去非特异性结合后，结合百分比在40-53％的范围内。通过在添加放射性配体之前用过量的10μg/ml未标记配体封闭细胞来测量非特异性结合。在放射性标记的p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1和PSMA-617之间未发现细胞结合的显着差异。总之，放射性标记的p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1和PSMA-617的放射性配体在体外具有相似的细胞结合特性，表明p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1具有相关的抗原结合能力。
实施例9通过放射性配体与前列腺癌细胞的结合能力和TLC分析评估p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1的放射性稳定性。
表2显示了通过在5ml试管中向0.2ml C4-2细胞(5×107个细胞/ml)中加入约1ng放射性配体测量细胞结合级分并在测量应用活性之前孵育1小时，，用DPBS中的0.5ml的0.5％牛血清白蛋白洗涤细胞3次然后重新计数洗涤的细胞沉淀。溶液中的初始活性为约5MBq/ml，24小时后对溶液的吸收辐射剂量为约1.8Gy，48小时后为3.3Gy。数据(表2)表明在最长的暴露时间略微下降，但通常观察到配体的相对强的放射抗性，这与在施用产品之前移除或不移除224Ra的集中生产和运送到最终用户基于224Ra的发生器溶液相容。
表格2。当保持在224Ra溶液中时，212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1的结合能力。
| 孵育开始后的时间 | 细胞结合分数 | TLC测量的RCP |
| 0.5小时 | 93.81％ | |
| 1小时 | 92.84％ | |
| 4小时 | 52.3％ | 94.75％ |
| 24小时 | 48.16％ | 94.85％ |
| 48小时 | 37.18％ | 94.85％ |
结论：数据表明212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1在224Ra溶液中长时间稳定，PSMA配体能够在储存期间从224Ra产生212Pb时络合212Pb，并且条件是吸收的辐射剂量保持在约2kGy以下，这种溶液可用于治疗癌症。
实施例10放射性标记配体在C4-2PSMA阳性异种移植物裸鼠中的生物分布。
在注射后不同时间点静脉注射C4-2异种移植物裸鼠后，比较224Ra/212Pb溶液与p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1和212Pb和177Lu标记的PSMA-617的生物分布。每组通常由三只小鼠组成。产品的212Pb标记高于92％。177Lu-PSMA-617的配体摩尔浓度显着降低，因为177Lu与212Pb使用更高水平的放射性核素。在每只动物中注射约16kBq的224Ra/212Pb，即每只小鼠约0.2nmol配体。给动物麻醉并通过颈椎脱臼处死，然后解剖和收获组织，血液和尿液样品。称量样品并在γ计数器上计数。
实施例11小鼠中用212Pb标记的p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1和PSMA-617的肿瘤结合和肾摄取的比较。
在注射后4小时在裸鼠中静脉内注射C4-2异种移植物后，比较具有p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1和用212Pb标记的PSMA-617的224Ra/212Pb溶液的生物分布。每组三只小鼠。两种产品的212Pb标签均高于92％。两种产物的摩尔浓度相同，即每MBq 12.5nmol。在每只动物中注射约16kBq的224Ra/212Pb，即每只小鼠约0.2nmol配体。给动物麻醉并通过颈椎脱臼处死，然后解剖和收获组织，血液和尿液样品。称量样品并在γ计数器上计数。结果：注射后4小时，212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1与PSMA-617的比例如下：肿瘤1.35；肾脏0.20；血液1.21；肝脏2.67；脾脏0.71。储存3天后通过计数样品证实224Ra生物分布没有被任何PSMA指导的配体显着改变。讨论：212Pb p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1与212Pb-PSMA-617相比显示出显着不同的生物分布，特别值得注意的是非常低，并且肾脏摄取的有利比例，因为预期肾脏是与PSMA放射性配体治疗相关的主要
剂量限制正常组织，其具有相对短寿命的α发射体(图1)。总之，与PSMA-617相比，212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1显示出非常有希望的早期时间点生物分布，这在使用较短寿命的放射性核素如212Pb时是重要的。
实施例12212Pb标记的p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1和177Lu标记的PSMA-617在小鼠中的肿瘤结合和肾摄取的比较。
方法：通过如实施例9所述在裸鼠内静脉注射C4-2异种移植物来施用产品后的1和4小时，比较212Pb标记的p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1和177-Lu标记的PSMA-617的肿瘤和肾脏摄取情况。结果：肿瘤和肾脏是摄取最大量放射性的组织。作为实例，212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA的肿瘤和肾摄取在注射后4小时分别平均为每克注射剂量(％ID/g)的13.9％和8.1％。注射后4小时，177Lu-PSMA-617的肿瘤和肾脏摄取平均分别为13.6和17.4％ID/g。值得注意的是，PSMA-617注射的配体摩尔量要低得多，已知PSMA-617可以减少肾脏摄取，但新型212Pb标记的化合物仍显示较少的肾脏摄取。4小时时间点的肿瘤与肾脏比率如下：212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1,1.7；177Lu-PSMA-617,0.8。
在给药后1小时点测定的平均肿瘤与肾比率是212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1,0.40和177Lu-PSMA-617,0.17。总之，尽管212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1的摩尔配体浓度较高，但它显示出比177Lu-PSMA-617更好的肿瘤与肾脏比率，表明它可能非常适合基于212Pb的α发射体放射性配体治疗。
实施例13含有212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1的单靶向溶液在具有PSMA阳性异种移植物的小鼠中的生物分布。
如所述使用212Pb/224Ra溶液与p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1反应，使用Sephadex G-10凝胶过滤柱纯化纯化的212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1，每只动物注射约30kBq和300ng纯化的放射性配体产物。数据如表3所示。可以看出，肾脏活性相对较快地降低，而肿瘤摄取显示出良好的保留。肿瘤与组织的比率(表4)表明适合用212Pb靶向放射性配体。
总之，212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1显示用于针对表达PSMA的前列腺癌的放射性配体疗法的相关靶向性质。
表格3。212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1在注射后不同时间点的生物分布
表格4212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1在不同时间点的肿瘤与组织比率
| 1h | 2h | 4h | 8h | |
| 肿瘤/血液 | 14.9 | 29.4 | 30.7 | 112.7 |
| 肿瘤/肾脏 | 0.41 | 0.62 | 1.54 | 3.60 |
| 肿瘤/肌肉 | 42.6 | 72.1 | 61.5 | 366.2 |
| 肿瘤/股骨 | 30.4 | 39.7 | 24.8 | 19.8 |
实施例14-剂量
这两种核素产生的辐射能主要来自α粒子，因此在下面的估算中仅考虑α粒子。
212Pb和短命子体平均每212Pb原子产生7.8 mevα辐射。212Pb的半衰期为10.6个小时。
213Bi和短命子体平均每213Bi原子产生8.4mev的α能。213Bi的半衰期为46分钟。
假设α粒子的等效剂量为5 Sv/Gy。
因此，212Pb的1bq在完全衰变时产生1x(10.6x 60/46)x 7.8/8.4＝213Bi的12.6bq的等效α剂量。
据报道，唾液腺、肾脏和红骨髓是213Bi和225Ac与PSMA-617络合的剂量限制组织(Kratochwil等人，2018)。
根据用适合正电子发射断层扫描检测的放射性核素标记的PSMA-617的成像，假定最大吸收百分比在30分钟时间点，即70％213Bi原子(相对于212Pb的90％)在肿瘤中达到并衰变(即相对衰变分数)。
对于213Bi-PSMA-617的所有组织，剂量限制组织的相对衰变率假定为70％。对于212Pb-PSMA-617的摄取，假设50％会在唾液腺中腐烂，30％会在肾脏中腐烂，20％会在骨髓中腐烂。
通过校正每Bq的能量和212Pb-和213Bi标记的PSMA-617的相对衰变分数，212Pb-PSMA-617的剂量估计值将如表5所示，以及先前公布的213Bi-和225Ac-标记的PSMA-617的数据。此外，通过使用212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1和212Pb-PSMA-617的小鼠数据比较，并假设212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1的主要剂量估算中的组织摄取率相似，见表5。
表格5假定产品的稳定性和亲和力，而无关放射性核素的剂量评估。
a摘自Kratochwil等人(2017年).b摘自Kratochwil等人(2018年)。假设212Pb-PSMA-617的摄取相同，除了肾脏外，认为肾脏摄取减少了50％。
据报道，225Ac-和213Bi-标记的PSMA-617已在临床应用，并显示出相当的抗肿瘤活性。根据本例中的估计，212Pb标记的基于尿素的PSMA抑制剂是一种非常有前途的治疗PSMA表达癌的工具。
实施例15双靶向224Ra阳离子和212Pb标记的PSMA靶向尿素衍生物的剂量学估计。
使用224Ra与212Pb标记的PSMA结合尿素衍生物进行平衡。
对于剂量为150kBq的224Ra，在70kg重的人中给药的总活性为10.5MBq。利用已发表的前列腺癌患者阳离子223Ra剂量测定法，并校正224Ra和223Ra的半衰期差异，假设相同的生物分布，并考虑到在不同组织中的不同停留时间，发现224Ra每MBq给予肾脏0.006Gy，唾液腺0.029Gy，0.26Gy至红骨髓，anr估计为肿瘤红骨髓摄取量的5倍，即1.3gy。
假设α粒子剂量的等效剂量为5sv/Gy，并将数据转换为表6中的每注射剂量(10.5MBq/患者)的Sv。
表格6 224Ra阳离子+212Pb标记的PSMA结合尿素衍生物*的剂量评估。
*假设224Ra和212Pb之间的比率为1:1。
a摘自Lassmann等人(2002年)。b需要注意的是，红骨髓主要来自Ra的骨表面沉积，并且由于来自骨表面的α粒子范围很短，红骨髓的大部分区域都是骨表面α粒子无法触及的。假设α粒子剂量的等效剂量为5。
实施例15。227Th-标记的PSMA结合尿素衍生物的剂量学估算
在本例中，假设177Lu标记为p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2或该分子的HOPO衍生版本。目前的估计是基于对前列腺癌患者中的223Ra和225Ac-PSMA-617的研究数据的改编(Chittenden等人，2015年，Kratochwil等人，2017年，2018年)。
假设α粒子辐射的等效剂量为5Sv/Gy。
假设组织中产生的223Ra会局部衰退。假设全身循环的227Th中产生的223Ra中有40％保留在骨骼中。只有α粒子剂量被认为构成了产生的总辐射能量的95％或更多。
在放射性标记的PSMA尿素衍生物(唾液腺、肾脏和肿瘤)停留时间较长的组织中，227Th产生的223Ra的累积活性假定为227Th的20％，而红骨髓为5％。
假设不同组织中227Th产生的20％和5％镭与α发射子代放射性核素平衡，因此每个镭衰变实际上产生26.4Mevα辐射，而227Th产生一个5.9Mevα辐射。
由于停留时间低于225Ac和227Th的半衰期，因此在所有器官中，227Th的累积活性仅比225Ac(不考虑225Ac后代)高10％。假设母核素和α发射子体衰变产生的225Ac原子的α剂量总计为27.7MeV。
还假设红骨髓剂量和骨骼肿瘤剂量比红骨髓剂量增加2倍，这是由于227Th产品在全身循环等过程中产生的223Ra的骨骼摄取所致。
数据见表格7。这些数据表明，227Th-标记的PSMA结合尿素衍生物的良好的肿瘤与组织比。
表格7227Th-标记的PSMA结合尿素衍生物(MBq/病人)的关键器官和肿瘤等效剂量估算。
*包括在循环阶段从227Th产生的223Ra的附加骨骼剂量。
表格7中的数据表示注射前从223Ra纯化的227Th-标记的PSMA结合尿素衍生物(例如PSMA-617)。或者，例如，如果与软组织疾病相比，骨疾病严重的多得话，可以使用含有不同量223Ra的227Th产物溶液来增加骨转移的剂量。
假定本文所描述的产品可以单次处理或重复处理方式使用。
总之，用212Pb或227Th标记的PSMA靶向的尿素衍生物的剂量学估计表明肿瘤与组织之间的有希望的比例表明有可能有使用的临床益处
实施例16177Lu-PSMA-617和212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1在具有C4-2异种种植体裸鼠中的比较治疗实验。
将C4-2psma阳性人前列腺细胞接种于雄性裸鼠侧腹，2周后肿瘤直径为5-7mm。每组8只动物分别接受生理盐水、52MBq 177Lu-PSMA-617或320kBq212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1。由于动物福利的需要，当肿瘤大小达到20毫米时处死动物。肿瘤剂量计算基于以下假设：177Lu-PSMA-617肿瘤有效半衰期为3天，每克肿瘤内注射剂量的10％衰变，肿瘤内衰变放射的80％衰变中止，每衰变放射能量为0.15MeV。212Pb的有效半衰期假定为10.6h，肿瘤中每克注射剂量的10％衰变，肿瘤中辐射的100％吸收，212Pb和子体在肿瘤中的100％保留，每次衰变的8MeV辐射能量。177Lu-PSMA-617和212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1组的肿瘤平均剂量分别为35.9Gy和2.06Gy。
结果：治疗后的第30天，在生理盐水、177Lu-PSMA-617和212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1组中，下列数据分别显示0％、12.5％和75％的存活率(图2)。生理盐水组、177Lu-PSMA-617组和212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1组的中位生存期分别为15天、20天和>30天(未达到)。
总之，数据表明，212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1与177Lu-PSMA-617相比，肿瘤生长明显延迟，尽管辐射剂量估计显示177Lu-PSMA-617递送辐射剂量(Gy)高达17倍。因此，212Pb-p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1对177Lu-PSMA-617的放射生物学效应(RBE)至少为17。这种对α发射体治疗水平的高放射生物学有效性是非常出乎意料的，因为通常α发射体对β发射体的RBE为2-5。
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项目
1.化合物X，其中化合物X是适于靶向PSMA表达细胞和组织的尿素衍生物。
2.一种络合物，包含与212Pb、177Lu、213Bi、225Ac或227Th连接的化合物X，其中该化合物X是适于靶向PSMA表达细胞和组织的尿素衍生物。
3.根据项目1所述的化合物或根据项目2所述的络合物，其中化合物X通过螯合部分Z连接到212Pb或227Th。
4.根据项目1-3中任一项所述的化合物或络合物，其中螯合部分Z选自以下组，组中包括：非环螯合剂、环螯合剂、穴状配体、冠醚、卟啉或环或非环多膦酸盐、DOTMP、EDTMP、双膦酸盐、DOTA、DOTA衍生物(如p-SCN-Bn-DOTA)、与DOTA缀合的帕米膦酸盐，TCMC，TCMC衍生物，如p-SCN-Bn-TCMC、与TCMC缀合的帕米膦酸盐、抗体缀合的DOTA、抗体缀合的TCMC、HBED-CC、NOTA、NODAGA、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、CHX-DTPA、AAZTA、DEDPA和oxo-Do3A。
4.根据项目1-4中任一项所述的化合物或络合物，其中接头为DOTA或DOTA衍生物。
5.根据项目1-4任一项所述的化合物或络合物，其中接头是DOTA衍生物，如p-SCN-Bn-DOTA。
6.根据项目1-4中任一项所述的化合物或络合物，其中接头为TCMC或TCMC衍生物。
7.根据项目1-4或6中任一项所述的化合物或络合物，其中接头是TCMC衍生物，例如p-SCN-Bn-TCMC。
8.根据项目1-7项中任一项所述的化合物或络合物，其中接头为含八齿羟基吡啶酮的配体，例如3，2-HOPO。
9.根据项目1-8中任一项所述的化合物或络合物，其中与螯合部分Z连接的化合物X由式1定义：
式1
或其药学上可接受的盐，
其中
W是PSMA靶向配体；
A4是一种键或二价连接部分，其包含链、环或其组合中的1到10个碳原子，其中至少一个碳原子任选地被O、-NR3-或-C(O)取代；
G是C＝O，C＝S，C-NH2或C-NR3；
R1是氢或羧酸保护基；
R3选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基和杂环芳基。
R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地为氢、烷基、烷氧基或
R17和R18各自独立地为氢、烷基、芳基或烷基芳基；
R19选自烷基、烷氧基、卤化物、卤代烷基和
CN；
m是1到6之间的整数；并且
o是从0到4的整数，其中当o大于1时，每个R19是相同的或不同的。
10.根据项目1至9中任一项所述的化合物或络合物，或其药学上可接受的盐，其中
A4是键，(CH2)n,-HC(O)-,-(OCH2CH2)n-,-(HCH2CH2)n-,-H(CO)CH2-,-HC(0)CH2(OCH2CH2)n-,或-HC(0)CH2(HCH2CH2)n-；和
L是键,(CH2)n,-(OCH2CH2)n-,-(HCH2CH2)n-,或-C(0)(CH2)n-；
其中n独立地为1、2或3。
11.根据项目1-10中任一项所述的化合物或络合物，或其药学上可接受的盐，其中A4是键，-(OCH2CH2)n-，或-HC(0)CH2(OCH2CH2)n-；及
L是键，或-(OCH2CH2)n-；
其中n是独立的1或2。
12.根据项目1-11中任一项所述的化合物或络合物，或其药学上可接受的盐，其中
W具有以下结构：
其中R20和R21各自独立地是经由其氨基连接到相邻-C(O)-基的氨基酸残基。
13.根据项目1-12中任一项所述的化合物或络合物，或其药学上可接受的盐，其中
W具有以下结构：
其中R是氢或羧酸保护基。
14.根据项目1-13中任一项所述的化合物或络合物，或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，
其中R17为芳基。
15.根据项目1-14中任一项所述的化合物或络合物，或其药学上可接受的盐，其中络合物为PSMA-617：
放射性核素，如212Pb，可以连接/螯合到四个N。
16.根据项目15所述的化合物或络合物，其中DOTA单元被TCMC单元取代。
17.根据项目15-16所述的化合物或络合物，其中DOTA为p-SCN-Bn-DOTA，TCMC为p-SCN-Bn-TCMC。
18.根据项目15-17所述的化合物或络合物，其中p-SCN-Bn-DOTA或p-SCN-Bn-TCMC是与尿素衍生物(PSMA)连接的主链C。
19.根据项目15-18所述的化合物或络合物，其中所述化合物为主链C连接的p-SCN-Bn-DOTA或p-SCN-Bn-TCMC：
其中Z为：
其中X为：-OH或NH2。
20.根据项目15-19所述的化合物或络合物，其中该化合物为主链C连接的p-SCN-Bn-DOTA或p-SCN-Bn-TCMC：
其中X为：-OH或NH2。
21.根据项目15-20所述的化合物或络合物，其中该化合物为主链C连接的p-SCN-Bn-DOTA，即p-SCN-Bn-DOTA-PSMA-配体2：
22.根据项目15-20所述的化合物或络合物，其中该化合物为主链C连接的p-SCN-Bn-TCMC，即p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1：
23.一种含有TCMC基团的PSMA靶向尿素衍生物，用于螯合212Pb。
24.一种含有HOPO的PSMA靶向尿素衍生物，用于螯合227Th。
25.一种含有DOTA的PSMA靶向尿素衍生物，DOTA用212Pb或227Th标记。
26.一种药物组合物，包括根据项目1-21所述的化合物或络合物和/或根据权利要求15-17所述的PSMA靶向尿素衍生物，以及稀释剂、载体、表面活性剂和/或赋形剂。
27.根据项目26所述的放射性药物组合物，还包含224Ra。
28.根据项目26-27中任一项所述的放射性药物组合物，其中放射性为每次100kBq至100MBq。
29.根据项目26-28中任一项所述的放射性药物组合物，其中224Ra和212Pb的量处于放射性平衡。
30.根据项目26-29中任一项所述的放射性药物组合物，其中212Pb到224Ra之间的活度比(MBq)在0.5到2之间，例如0.8到1.5之间，或例如0.8到1.3之间，或优选地例如0.9到1.15之间。
31.一种试剂盒，包括：
-一第一小瓶，包括如权利要求26-30中任一项所述的放射性药物组合物，以及
-一第二小瓶，包含中和溶液，用于在给患者用药之前调整放射性药物组合物的pH值和/或等渗性。
32.一种试剂盒，包括：
-一第一小瓶，包含224Ra、212Pb和/或227Th的溶液；
-一第二小瓶，包含络合剂，络合剂选自：从非环螯合剂、环螯合剂、穴状配体、冠醚、卟啉或环或非环多膦酸盐、DOTMP、EDTMP、双膦酸盐衍生物、DOTA、DOTA衍生物、与DOTA、TCMC、TCMC衍生物缀合的帕米膦酸盐，与TCMC缀合的帕米膦酸盐、抗体缀合的DOTA、抗体缀合的TCMC、HBED-CC、NOTA、NODAGA、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、CHX-DTPA、AAZTA、DEDPA和oxo-Do3A，或根据项目1-21中任一项所述的化合物，
其中，络合剂能够络合子核素224Ra，例如212Pb，并且其中络合剂不与溶液中的子核素224Ra络合；以及
-任选地，用于混合第一小瓶和第二小瓶的说明书，从而在混合后1分钟到12小时形成准备给患者施用的药物组合物。
33.根据权利要求31-32中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒用作药物。
34.根据项目18-22中任何一项所述的用作药物的放射性药物组合物。
35.根据项目18-22中任一项所述的放射性药物组合物，用于治疗骨骼疾病。
36.根据项目35所述用途的放射性药物组合物，其中骨骼疾病选自以下组，组中包括癌症到乳腺、前列腺、肾脏、肺、骨或多发性骨髓瘤的骨骼转移，或引起不希望钙化的非癌症疾病，包括强直性脊柱炎。
37.根据项目34-36中任一项所述用途的放射性药物组合物，其中溶液的施用剂量范围为每千克体重50-150kBq，例如，每千克体重50-100kBq。
38.一种通过向需要这种治疗的个体施用如项目26-30所述的放射性药物组合物来治疗恶性或非恶性疾病的方法。
39.一种提供根据项目26-30中任一项所述的放射性药物组合物的方法，所述方法包括：
a)提供第一溶液，其中224Ra和212Pb的量处于放射性平衡状态；
b)提供包含络合剂的第二溶液，络合剂选自：非环螯合剂、环螯合剂、穴状配体、冠醚、卟啉或环或非环多膦酸盐、DOTMP、EDTMP、双膦酸盐、DOTA、DOTA衍生物、与DOTA、TCMC、TCMC衍生物缀合的帕米膦酸盐，与TCMC缀合的帕米膦酸盐、抗体缀合的DOTA、抗体缀合的TCMC、HBED-CC、NOTA、NODAGA、TRAP、NOPO、PCTA、DFO、DTPA、CHX-DTPA、AAZTA、DEDPA和oxo-Do3A，其中络合剂能够络合子核素224Ra，例如212Pb，其中络合剂不络合子核素224Ra；和
c)将所述第一组分和所述第二组分混合，从而提供根据项目26-30中任一项所述的药物组合物。
Claims (18)
1.一种化合物，包括PSMA单元和螯合单元，其特征在于，所述PSMA单元是连接到所述螯合单元的碳主链，并且其中所述化合物由下式表示：
其中X是-NH2或-OH。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2。
4.一种包含如权利要求1-3中任一项所述的化合物的络合物，其中所述化合物与放射性核素络合，所述放射性核素选自：212Pb、212Bi、213Bi、225Ac或227Th。
5.根据权利要求2所述的络合物，其特征在于，根据权利要求2所述的化合物(p-SCN-Bn-TCMC-PSMA配体1)与212Pb络合。
6.根据权利要求3所述的络合物，其特征在于，根据权利要求2所述的化合物(p-SCN-Bn-DOTA-PSMA配体2)与212Pb、212Bi、213Bi、225Ac或227Th络合。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-3中任一项所述化合物或根据权利要求4-6中任一项所述络合物以及稀释剂、载体、表面活性剂和/或赋形剂。
8.根据权利要求7所述的放射性药物组合物，其特征在于，还包含224Ra。
9.根据权利要求8所述的放射性药物组合物，其特征在于，224Ra和212Pb的量处于放射性平衡。
10.根据权利要求9-10中任一项所述的放射性药物组合物，其特征在于，212Pb到224Ra之间的活度比(MBq)在0.5到2之间，例如0.8到1.5之间，或例如0.8到1.3之间，或优选地例如0.9到1.15之间。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的放射性药物组合物，其特征在于，所述组合物以每剂量100kBq至100MBq的放射性剂量给药。
12.根据权利要求7-11中任一项所述的用作药物的放射性药物组合物。
13.根据权利要求7-11中任一项所述的用于治疗PSMA表达疾病的放射性药物组合物，所述PSMA表达疾病包括软组织和骨骼疾病。
14.根据权利要求13所述的放射性药物组合物，其特征在于，所述骨骼疾病选自：癌症到乳腺、前列腺、肾脏、肺、骨或多发性骨髓瘤的骨骼转移。
15.根据权利要求12-14中任一项所述用途的放射性药物组合物，其特征在于，所述溶液以50-150kBq/kg体重的剂量施用。
16.一种通过向需要这种治疗的个体施用如权利要求7-11中任一项所述的放射性药物组合物来治疗恶性或非恶性疾病的方法。
17.一种试剂盒，包括：
-一第一小瓶，包括根据权利要求7-11中任一权利要求所述的放射性药物组合物，以及
-一第二小瓶，包括中和溶液，用于在给患者用药之前调整所述放射性药物组合物的pH值和/或等渗性。
18.一种试剂盒，包括：
-一第一小瓶，包含224Ra、212Pb和/或227Th的溶液；
-一第二小瓶，包括根据权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物。
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| PB01 | Publication | ||
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