PT590766E - Complexos metalicos de hidroxiarilo contendo agentes quelantes de acido aminocarboxilico - Google Patents

Description

- 1 - DESCRIÇÃO "COMPLEXOS METÁLICOS DE HIDROXIARILO CONTENDO AGENTES QUELANTES DE ÁCIDO AMINOCARBOXÍLICO" O presente invento relaciona-se com agentes quelantes de ácido aminocarboxílico contendo hidroxiarilo. Em particular, o presente invento relaciona-se com derivados de ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) os quais, quando complexados com radionuclídeos, podem ser usados como agentes de produção de imagens, por exemplo para avaliar a função hepatobiliar ou em radiomarcação de anticorpos monoclonais, proteínas, peptídeos, oligonucleótido, para produção de imagens ou terapêutica in vivo. A Patente dos E.U.A. No. 3.833.590 descreve uma classe de derivados EDTA os quais são úteis para o controlo de fenómenos de deficiência de metais em sistemas biológicos. Ácidos aminopolicarboxílicos e seus derivados são bem conhecidos como agentes quelantes eficazes e são descritos, por exemplo, em W09211232.

De acordo com um aspecto, o presente invento proporciona novos compostos da fórmula geral I que se segue.

R-NH-C-CH2“N-[ (CH2) k- ® ch2 COOH

em que (I) -2- k é um número inteiro de 2 a 5 I é um número inteiro de 1 a 5 R é seleccionado, de um modo independente, de entre

em que Ar é um grupo arilo ou heteroarilo; R1 é -NR2R3 onde R2 e R3 são, de um modo independente, seleccionados de entre hidrogénio, -(CH2)P-NH2; -(CH2)p-Ar-(CH2)m-NH2; -(CH2)p-C02H; -(CH2)p-Ar-C02H; -(CH2CH20)n-CH2CH2NH2; -(CH2)P-NCS, -(CH2)p-Ar-NCS; ou -(CH2)pNHCORM, -COR"; ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel saturado ou parcialmente saturado substituído facultativamente contendo facultativamente um ou mais heteroátomos O, S ou N; ou R1 é -NCS, -N=N ou -C(=NH)-OCH3; nem são, de um modo independente, um número inteiro de 0 a 4 p é um número inteiro de 1 a 4; R" é alquil-L onde L é halogénio ou outro grupo separável; 2,5-diceto-pirrolinilo, -Het-CH=CH2 onde Het é um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros substituído facultativamente contendo um ou mais heteroátomos O, N e S; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus complexos radiomarcados.

Os compostos do invento são apropriados para radiomarcação de anticorpos monoclonais, proteínas específicas em relação ao receptor, peptídeos e oligonucleótidos. -3-

Anticorpos radiomarcados são especialmente úteis em medicina, por exemplo, na localização de tipos específicos de tecidos e no tratamento de afecções celulares. Os anticorpos marcados podem ser usados para conduzir iões metálicos para um tipo específico de tecido, tanto in vitro como in vivo.

De preferência, arilo é fenilo, naftilo, antracenilo, etc., e heteroarilo é de preferência piridina, quinolina, imidazolilo, etc. Het é de preferência piridina e Het-CH=CH2 é de preferência, 2- ou 4-vinilpiridina.

Em ainda outro aspecto, o presente invento proporciona um processo para a preparação de um composto do presente invento, que compreende o tratamento do correspondente composto nitro (isto é, o composto correspondente da fórmula I mas em que o grupo R1 é um grupo nitro) com um catalisador, tal como paládio/C, na presença de um agente de redução, tal como borohidreto de sódio, e como seja requerido, derivatizando ainda o grupo amino seguindo processos conhecidos nesta técnica.

Compostos da fórmula I em que R1 é amino mono- ou di-substituído e onde o substituinte é alquilo substituído, são preparados rapidamente tratando o composto amino com o alquilo substituído com halo apropriado. Por exemplo, composto da fórmula I onde R1 é -NH-CH2-CH2-NH2 pode ser preparado tratando um composto da fórmula I onde R1 é NH2 com BrCH2CH2NH2 na presença de NaHC03, etc.

Compostos da fórmula I onde R1 é -NCS são preparados fazendo reagir o composto amino com tiofosgénio (ver W087/12631), Kozak et al., Câncer Res. 49, 2639 (1989). Compostos haleto ácido substituídos são produ- -4- zidos fazendo reagir um composto da fórmula I onde R1 é NH2 com BrCH2COBr a 4o C de acordo com o processo de C J Mathias et al., Bioconjugate Chem., 1, 204 (1990). Compostos com uma porção electrofílica podem também ser preparados por métodos conhecidos nesta técnica, tal como em ACC Chem. Res. 17 202-209 (1984). Compostos com ésteres activos R-C(0)-X podem ser formados pelos processos de Bodansky M, The Peptide. Analvsis. Svnthesis. Biology Ed. E. Gross and J Meienhofer, Vol. 1. pp 105-196, Academic Press, Inc., Orlando, FL. (1979) e Bodansky M, Principies of Peptide Svnthesis. pp 9-58, Springerverlag, New York, (1984). 2,5-diceto-pirrolinilo, -Het-CH = CH2 ou compostos 2,4-vinilpiridina podem ser preparados de acordo com o processo de Morphy et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 156, (1988). Compostos contendo maleimidas e succinimida podem ser preparados por processos indicados em Y Arano et al., Bioconjugate chem., 2, 71, (1991) e S Garg et al., Bioconjugate chem., 2, 50, (1991). Outros processos padrão são encontrados em Modem Synthetic Reactions, Η O House 2 Edition, Benjamin, Inc. Philippmes, 1972. O R1 na fórmula I pode ser denominado o grupo reactivo que proporciona o ponto de ligação para uma proteína tal como anticorpo monoclonal quer directamente, isto é onde R1 é NH2, quer através de um agente de ligação, isto é outros grupos R1 acima definidos. O isotiocianato e os derivados funcionalizados de halogénio podem ser ligados directamente a uma proteína (por exemplo anticorpo) tiol ou grupo amino.

De preferência, o grupo -OH é orto para a posição de ligação do anel fenilo para o -NH da fórmula I. R1 pode situar-se em qualquer outra posição no anel. -5-

Compostos da fórmula I proporcionam um método de ligação de <3 iões metálicos radionuclídeos tais como In (III), Gd (III), Ga (III), Fe (III), TcCV’ , Cu (II), Ti (IV) e outros radionuclídeos dos Lanthanides, Rhenium, Samarium, Holmium, Yttrium, etc., para anticorpos monoclonais, proteínas específicas em relação ao receptor, peptídeos ou ologonucleótidos para imageologia (produção de imagens) e terapêutica in vivo.

Utilização preferida dos compostos serão os anticorpos monoclonais radiomarcados específicos para cancro do cólon, do ovário, linfoma, cancro da mama e/ou da bexiga, com radionuclídeos emissores beta de metais tais como Sm, Ho, Re, Sc, Cu, Pd, Pb, Rh e Y para terapêutica de um cancro acima mencionado. Uma outra utilização preferida consiste na radiomarcação de um anticorpo monoclonal específico para metástases do cancro do cólon para diagnóstico e terapêutica. É geralmente preferível acoplar os compostos da fórmula I a outras moléculas tais como proteínas, peptídeos, anticorpos ou hidratos de carbono para a formação de compostos conjugados para utilização como agentes radiofarma-cêuticos ou agentes citotóxicos.

Compostos da fórmula I podem ser acoplados através de qualquer grupo tiol, amino, carboxilo, hidroxilo, aldeido, grupo aromático ou hetero-aromático presente na proteína, peptídeo, hidrato de carbono ou oligonucleótido.

Em particular, o presente invento proporciona um composto conjugado que compreende um composto da fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu complexo radiomarcado tal como foi acima definido, acoplado a um anticorpo, proteína, peptídeo, hidrato de carbono ou oligonucleótico. -6- O composto conjugado de acordo com o invento pode conter mais do que uma molécula de um composto da fórmula I acoplada a qualquer molécula de proteína, peptídeo ou de hidrato de carbono. O anticorpo nos conjugados pode ser ser uma molécula de anticorpo completa ou um seu fragmento ou um análogo de qualquer um destes, contanto que o anticorpo compreenda uma região de ligação específica. O anticorpo pode ser monoclonal humanizado ou um seu fragmento. O anticorpo pode também ser um anticorpo recombinante. O anticorpo pode ser específico para qualquer número de determinantes antigénicos, mas é de preferência específico para um determinante antigénico.

Num outro aspecto, o presente invento proporciona uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu complexo radiomarcado tal como foi acima definido num veículo farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto, o presente invento proporciona a utilização de um composto da fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu complexo radiomarcado, tal como foi acima definido, na produção de um medicamento para diagnóstico ou terapêutica.

Radiomarcação de materiais proteináceos usando queladores bifun-cionais do presente invento pode ser conduzida de dois modos, nomeadamente; (a) pré-marcação de quelador seguida por conjugação de radiocomplexo resultante com material proteináceo, ou (b) conjugação do quelador com material proteináceo para subsequente radiomarcação. -7-

Outras aplicações apropriadas são:

(a) Formação de imagens PET

Quando queladores da fórmula (I) são marcados com 64Cu (Positron 0.278 MeV; semi-vida 12,70 horas), ou 62Cu (Positron 0.93 MeV; semí-vida 9,8 minutos), tais como radiocomplexos podem ser úteis para medições de fluxo dinâmico quantitativo do fluxo de sangue e do fluxo de bílis no sistema hepatobiliar. De um modo alternativo os queladores podem ser marcados com Ti-45, um emissor de positrões (1.04 MeV) com uma semí-vida de 3,08 horas. (b) Anticorpos monoclonais com radiomarcação com 67Cu, (emissores Beta e Gama) para radioimunocintografia (RIS) combinada e radioimunoterapia (RIT). (c) agentes emissores Auger onde um quelador é acoplado a um intercalador e marcado com isótopo emissor Auger tal como Fe-59. (d) radioimunoterapia com alvo prévio de dois passos.

Um anticorpo monoclonal com uma ou mais moléculas de biotina ou moléculas de marcador a ele ligadas é injectado num paciente. Uma vez o anticorpo libertado do sistema e localizado no tumor, é administrada uma segunda injecção. Esta segunda injecção envolve o quelador radiomarcado ligado a uma molécula mais pequena, tal como avidina ou estreptavidina, que reconhece a biotina ou o marcador no anticorpo feito alvo.

De um modo alternativo, a segunda injecção pode ser avidina ou estreptavidina e, quando libertado do sistema, o quelador radiomarcado ligado a -8- biotina é administrado. Ambos os processos proporcionam amplificação do sítio do alvo e reduz a exposição a tecido normal. (e) Radioterapia de metástases do Fígado

Quando queladores são marcados com um radionuclídeo terapêutico tal como Cu, eles irão ser úteis para tratamento de metástases do fígado. (f) Agentes de Imagem por Ressonância Magnética (MRI)

Encaramos a utilização destes compostos como agentes MRI onde complexos formados com qualquer ião metálico paramagnético tal como Fe (III) podem ser usados como um agente de contraste para melhorar as imagens. Também complexos tais como estes podem ser ligados a um veículo farmaceuticamente aceitável com a mesma finalidade. Encaramos também a utilização industrial destes compostos para ligação a superfícies sólidas tais como polímeros, superfícies de electrodos, etc., para utilização na concentração de iões metálicos, purificação de água, etc. O presente invento também abrange combinações mistas de marcadores radioactivos num determinado anticorpo monoclonal ou uma mistura de monoclonais e de radionuclídeos metálicos ligados a um ou mais diferentes ligandos. Estes seriam úteis para a terapêutica do cancro.

Apresentações específicas do presente invento são ilustradas pelos exemplos que se seguem. Será tomado em consideração, contudo, que o invento não se confina a ilustrações específicas indicadas nos exemplos individuais. -9- *2&2SSk

Parte Experimental

Um derivado incorporando grupos dadores de carboxilo e de fenolato foi sintetizado pelo método da literatura e foram avaliadas as características de radiomarcação e o comportamento biológico. Trabalho inicial envolveu uma investigação de propriedades radioquímicas do complexo 99mTc do ligando e a sua biodistribuição em ratos e ratinhos (ver Quadro 1).

EXEMPLO 1: Preparação de composto nitro 1A A uma solução de 4-nitro-2-amino-fenol (0,18 g) em acetonitrilo (100 ml) foi adicionado anidrido de EDTA (5,05 g). A mistura da reacção foi agitada vigorosamente sob gás N2 durante a noite. O sólido que se formou foi separado por filtração enquanto a solução ainda estava quente. O sólido amarelo foi então lavado com quantidade copiosa de metanol e finalmente acetona. Rendimento: 8,92, 81%. O composto do produto era da fórmula geral I acima referida em que k é 2,1 é 1 mas em que o grupo R é da fórmula o2 r

Dados físicos para este composto são indicados no QUADRO A. -10-

2: Preparcão de Novo Composto 1B A catalisador paládio/C (50 mg) em água (10 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (0,24 g) em água (10 ml) sob gás azoto. A esta mistura foi então adicionado o composto nitro 1A (1,0 g) em solução de etanol/hidróxido de sódio (10 ml/1 ml, 8% NaOH), lentamente. A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante mais 20 minutos ou até a solução se tomar transparente. A esta mistura é adicionado ácido clorídrico concentrado gota a gota até todo o excesso de borohidreto de sódio ser arrefecido bruscamente. O catalisador paládio é separado por filtração e o produto filtrado é reduzido sob vácuo. O pó cor de rosa pálido é dissolvido numa porção mínima de metanol e qualquer sal restante é separado por filtração. Rendimento: 0,85 g; 95%. O composto do produto 1B era da fórmula geral I em que ké2, Iéleo grupo R é da Fórmula

H2

Dados físicos para este composto são indicados no Quadro A.

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CA cde a>Ό CAO -b o υα CAW os pontos de fusão são não corrigidos.c Espectros Infravermelhos com TF de reflectâncía difusa foram registados em BioRad Gigilab FTS-60 1% em KBr. d Os espectros de ‘H RMN foram determinados em dfjDMSO a 298° K, num espectrometro Gx-400MHz. Decompõe-se.

- 12-

Radiomarcacão de Queladores com 99mTÇ

Um método típico de radiomarcação do quelador foi conseguido dissolvendo o quelador numa solução básica de solução salina. O pH foi então ajustado para aproximadamente 6 com HC1. Cloreto de estanho em excesso foi adicionado à solução resultante seguindo-se um volume equivalente de sódio. 99mTcC>4 (10-50 mCi/Ml). A concentração final do quelador foi de aproximadamente 1 mg/ml. A eficácia da marcação foi determinada por ITLC-SG. O complexo foi diluido para 15 pCi/100 μΐ com solução salina. Estudos sobre a estabilidade salina in vitro revelaram que o complexo era estável até 6 horas.

Estudos de biodistribuição em ratos revelam que o complexo de 99mTc é extraído rapidamente e de um modo eficiente a partir do sangue pelo rim e pelo fígado (QUADRO 1).

Radiomarcação de Quelador com Cu

Um processo típico envolveu a dissolução de Cu-67 20 μΐ de lote original num tampão acetato (0,2 M; pH 4,5) até um volume total de 500 μΐ. A esta solução foram adicionados 500 μΐ da solução de ligando (20 mg/ml) em tampão acetato. A mistura foi então deixada reagir a 37° C durante 20 minutos. ITLC confirmou que a marcação tinha sido superior a >95%.

Biodistribuição de Complexo de Cobre-67 de Ligando 1B A biodistribuição do complexo cobre-67 de ligando 1B foi avaliada em ratinhos balb/c (5 animais por ponto do tempo) aos 1, 3, 5, 10, 30 minutos. Os - 13- dados são apresentados no Quadro 2.

Os resultados indicam que o complexo Cu-67 de composto 1B é eliminado pelos rins, sangue e urina durante um período de 30 minutos. Contudo, parece haver uma fixação activa do complexo no fígado durante o período de 30 minutos.

Radiomarcacão de Proteína A radiomarcação de proteína pode ser realizada por dois métodos (a) Primeiro o quelador pode ser radiomarcado por um processo indicado previamente. A radiomarcação do material proteináceo pode ser realizada usando um agente de ligação de conjugação cruzada tal como EDC (CH3CH2-N=C=N-(CH3)3-NH+-(CH3)2-HC1, etc. Por exemplo a IgG (tal como B72.3) em solução salina tamponada com fosfato é adicionado o ligando radiomarcado num racio molar de 20:1 e EDC num racio molar de 1.000:1. A mistura é então deixada reagir a 37° C durante 11 horas. Os reagentes não reagidos são removidos por membrana de ultrafiltração com exclusão por tamanhos.

Radiomarcação de proteína com Cu A radiomarcação de albumina do soro humano (HAS, Sigma Chemicals) e estreptavidina (Sigma Chemicals) e IgG foi conseguida com valores variando entre 0,12-0,16 pCi/pg. O IgG radiomarcado purificado foi analisado numa coluna de exclusão de tamanhos HPLC e foram recolhidas fracções. Mais de 80% foi associado ao pico principal de proteína. Não se observou evidencia de ligação cruzada nas condições de marcação usadas, isto é, de um modo semelhante, os queladores podem ser marcados com uma gama de radionuclídeos tais como 62Cu, 166Ho, 153Sm, 188Re, 186Re e 45Ti. - 14- (b) O segundo método envolve a conjugação do quelador com o anticorpo do material proteináceo tal como foi descrito mas usando o ligando não marcado e preparado de um modo apropriado para subsequente marcação com um radionuclídeo apropriado. Esta é a forma preferida para preparação do material proteináceo em forma de estojo, apropriada para fabrico.

Formulações dos compostos radiomarcados da fórmula (I) são preparadas e administradas de acordo com técnicas padronizadas. Uma formulação farmacêutica do presente invento compreende o composto activo juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e facultativamente qualquer outro ingrediente terapêutico. A formulação pode, de um modo conveniente, ser preparada sob a forma de unidade de dosagem e pode ser preparada de acordo com técnicas farmacêuticas convencionais. Adicionalmente, a formulação pode compreender um ou mais ingredientes acessórios tais como diluentes e tampões. A quantidade eficaz do composto activo irá variar de acordo com a via de administração, a condição a ser tratada e o tratamento a que o hospedeiro esteja a ser submetido.

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I Ο Ρ4 Ο < &α

W Q Ο X Η - 0η S Ο U Η Q Ο ··< U·5 092 S ΗΗ Ο Ο ΗΗ PQ MÉDIA DP 10MIN 0,07 0,03 0,36 ^r o θ' 0,04 0,03 o θ' 0,17 0,19 i/i O θ' 0,03 0,29 0,02 0,06 0,05 0,06 0,02 0,69 0,72 3,61 0,23 0,46 0,36 r- 1,06 2,59 0,19 0,14 0,18 0,43 0,39 0,24 0,27 MÉDIA DP ã 0,07 0,05 1,92 0,01 0,09 00 O θ' T-H θ' θ' 0,17 0,03 0,02 0,45 0,02 0,06 0,13 0,12 0,06 0,79 0,83 6,04 0,25 0,41 0,37 1,25 1,15 3,13 0,15 0,17 1,73 00 θ' 0,56 I 0,54 0,37 0,29 MÉDIA DP 3 MIN 0,13 00 o θ' O θ' 0,04 o θ' 0,03 0,09 0,09 0,29 0,12 0,03 0,46 0,03 0,07 0,03 0,11 0,04 0,83 0,83 4,70 0,27 0,43 0,42 1,24 3,26 0,17 0,16 1,59 0,19 0,55 0,45 0,36 0,31 MÉDIA DP 0,16 0,10 0,45 0,01 0,06 0,02 0,20 0,18 0,34 O θ' o θ' 0,67 0,03 0,09 0,08 0,12 0,04 0,97 0,98 5,70 0,30 0,38 0,45 1,69 1,62 4,22 0,14 0,22 2,43 0,23 0,73 0,56 0,42 0,34 MÉDIA DP 30 SEG 0,16 0,12 0,55 0,03 0,03 0,02 0,19 zz‘o 0,67 0,11 0,02 0,31 0,01 o θ' CN H θ' O θ' 0,04 Ul 0,83 4,35 0,25 0,31 0,37 1,66 1,81 4,92 0,22 0,20 1,85 0,17 0,80 0,63 0,47 0,35 FÍGADO BAÇO RINS MUSCULO PELE OSSO PULMÕES CORAÇÃO SANGUE CAUDA CEREBRO TIROIDE OLHOS PANCREAS TIMO ESTOMAGO JLOLU0 Ratos Australianos Albinos Wistar, % dose injectada por grama (X ± DP). Média de 5 animais por ponto no tempo.

vo

Quadro 2 Biodistribuição de complexo de Cobre-67 de Composto 1B 3 o c- . · VO o A PQ -r <υ o ícS O ’3

.2S 00 o T3J3 3 (Λ <υ cl -O íS o (D tf) O Q D.P. 1,02 0,03 0,35 4,44 3,19 0,16 0,41 0,04 0,26 1,13 0,26 0,47 ι/Ί O θ' 0,88 0,32 0,15 30 min 17,10 0,19 00 cn fO 7,45 14,14 2,05 0\ CS i—H 0,20 CS CS 1,33 1,22 1,51 0,34 0,54 0,71 cn cT D.P. 0,80 0,02 0,42 00 2,03 0,80 0,22 0,03 0,49 3,87 O 2,23 0,22 0,15 00 θ' 0,25 10 min 11,79 0,16 4,48 oo cn oo 16,46 3,21 1,20 0,18 2,33 4,81 o 00 θ' 3,45 0,34 0,19 0,90 0,79 D.P. 1,94 o θ' 0,99 2,94 3,68 0,57 0,21 0,03 0,63 3,97 0,26 2,39 O θ' 0,09 0,24 0,15 5 min 9,04 0,16 4,99 11,95 16,23 2,74 1,10 0,19 4,05 CS rn 0,87 5,36 0,12 0,23 00 0,54 D.P. 0,89 0,03 0,81 3,97 rn 0,50 0,27 0,05 2,07 1,33 0,15 4,72 0,03 0,02 0,23 0,26 3 min 8,48 0,19 5,65 18,00 19,21 3,35 1,20 0,28 4,76 oo C\ 0,93 5,19 0,11 0,22 1,10 0,75 D.P. 2,27 >—H o" 3,82 9,74 3,87 1,97 0,38 0,09 3,44 0,47 0,22 9,95 0,13 0,12 0,23 0,14 1 min 5,71 0,18 8,35 13,69 9,61 5,46 0,85 0,27 5,86 0,35 0,52 8,27 0,20 0,23 0,50 0,35 % Dose Inj Fígado Baço Rim Músculo Pele Osso Pulmão Coração Sangue Urina Estomago Cauda Pancreas Cérebro S.Int. L.Int. -17- Lisboa, 28 de Abril de 2000

JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (6)

1. (I) 1. REIVINDICAÇÕES Um composto da fórmula I R-NH-

   C-CH2-N-[ (CH2) k- M) Íh2 COOH em que k é um número inteiro de 2 a 5 I é um número inteiro de 1 a 5 R é seleccionado, de um modo independente, de entre

   em que Ar é um grupo arilo ou heteroarilo em que 1 2 3 2 3 R' é -NR R onde R e RJ são, de um modo independente, seleccionados de entre hidrogénio, -(CH2)p-NH2; -(CH2)p-Ar-(CH2)m-NH2; -(CH2)p-C02H; -(CH2)P-Ar-C02H; -(CH2CH20)n-CH2CH2NH2; -(CH2)P-NCS, -(CH2)p-Ar-NCS; ou -(CH2)pNHCOR", -COR"; ou R e R em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel saturado ou parcialmente saturado substituído facultativamente contendo facultativamente um ou mais heteroátomos 0, S ou N; ou R1 é -NCS, -N=N ou -C(=NH)-0CH3; nem são, de um modo independente, um número inteiro de 0 a 4 -2- p é um número inteiro de 1 a 4; R” é alquil-L onde L é halogénio ou outro grupo separável; 2,5-diceto-pirrolinilo, -Het-CH=CH2 onde Het é um anel heterocíclico com 5 ou 6 membros substituído facultativamente contendo um ou mais heteroátomos O, N e S; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus complexos radiomarcados.
2. 2. Um processo para a preparação de um composto da fórmula I tal como foi definido na reivindicação 1 que compreende o tratamento do correspondente composto nitro com um catalisador na presença de um agente de redução a fim de proporcionar o composto amino tal como seja requerido, em seguida derivatizando o composto amino seguindo processos conhecidos nesta técnica.
3. 3. Um composto conjugado que compreende um composto da fórmula I ou um complexo radiomarcado e/ou um seu sal tal como foi definido na reivindicação 1 acoplado a um anticorpo, proteína, peptídeo, hidrato de carbono ou oligonucleótido.
4. 4. Uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu complexo radiomarcado tal como foi definido na reivindicação 1 num veículo farmaceuticamente aceitável.
5. 5. Utilização de um composto da fórmula I, um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu complexo radiomarcado, tal como foi definido na reivindicação 1, na produção de um medicamento para diagnóstico ou terapêutica. -3-
6. 6. Utilização de um composto conjugado tal como foi definido na reivindicação 3 na produção de um medicamento para diagnóstico ou terapêutica. Lisboa, 28 de Abril de 2000

   JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA *