JP2776953B2 - 多官能性金属キレート化合物とその用途 - Google Patents

多官能性金属キレート化合物とその用途

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、多官能性金属キレート化合物とその用途、
特に種々の金属元素に対する強固なキレート形成能を有
し、且つ生体内医学への適用に対して金属担体として、
標的指向性を有する医学的画像処理（特に、放射性診断
および核磁気共鳴診断）および治療（放射性治療）に有
用な化合物に関する。
［発明の概要］ 伝統的にキレート剤は、薬剤に溶け難い塩を投与する
ために、また金属又は金属同位体が毒性のある場合に、
これを解毒するために用いられてきた。また、金属元素
は通達物質としては極めて有効なものであり、極微量の
場合でも、放射能の放出、核磁気共鳴緩和、蛍光、電子
スピン共鳴操作等を用いて検出が可能である。そこで、
例えば放射性金属元素を配位したキレート剤は、シンチ
グラムを得るために且つ放射線治療のために身体に投与
して用いることが出来る。更に、最近常磁性金属元素を
有するキレート剤は、核磁気共鳴画像における造影剤と
して有効であることも報告されている。これら金属元素
のキレート形での身体への導入は有毒な金属元素の毒性
の低減化ばかりでなく、特別なキレート剤は標的器官に
金属元素を高い選択性を以て濃縮し得る特定の輸送物質
として用いることができる。従って、金属元素を配位し
たキレート剤は、生体内での診断および治療手段とし
て、体内での疾患の有無および位置を知らせるため、あ
るいは疾患部位に送達されて治療するために使用するこ
とができる。
近年本邦では、肝疾患とくに肝癌の罹患率が急速に増
加する傾向が見られ、ある予測では今世紀末には男性の
肝癌による人口10万人対訂正死亡率は全癌のうちで最大
になる可能性が示されている。従って、肝癌をはじめと
する肝疾患の効率的な診断あるいは治療体系が早く確立
されることが望まれ、肝疾患における画像診断法の果た
す役割は大きいと考えられる。
肝胆道系イメージング薬剤として開発されたテクネチ
ウム−99m−Ｎ−ピリドキシル−５−メチルトリプトフ
ァン（Tc−99m−PMT）によるイメージングは、肝細胞癌
に特異性が高い質的診断法として臨床的有用性が認めら
れたが（長谷川ら、キャンサー、第57巻230〜236頁（19
86年））、感度が60％程度と少々低いためTc−99m−PMT
とは異なる種類の機能的診断能を持つ肝臓あるいは肝胆
道系薬剤の開発が必要となる。
核磁気共鳴画像法は、その空間分解能の高さから最
近、急速に疾患診断用モダリティーとして利用されてき
ている。しかし、すべての部位、組織、疾患について十
分な画像のコントラストが得られるわけではなく、特に
肝臓、脾臓、膵臓等の腹部臓器においては正常組織と疾
患部位の水プロトン緩和時間の違いが大きくないため十
分なコントラストを得ることが比較的困難である。従っ
て、腹部臓器の疾患の診断に有用な情報を与えるような
体内動態を示す組織および機能特異的な造影剤を開発す
ることが望ましいと考えられる。Gd−DTPAは、医薬品と
して最初に開発された経静脈NMR造影剤であるが（Weinm
annら、AJR,第142巻619〜629頁（1984年））、尿中への
消失性が速いため、肝臓への分布特性という点において
は欠けている。そのため、肝臓を標的とした機能的診断
能を持つNMR造影剤の開発が必要と考えられる。
本発明は、上述の目的に適合する新規で優れた標的、
特に肝臓指向性キレート剤およびその金属錯体を提供す
る。
静脈内投与された薬剤は、循環系を通して直ちに分布
され、組織への分布は相対的な血流の流れに基づく。肝
臓の血管分布は極めて密で、薬剤の肝細胞における移行
には血液−肝細胞、そして肝細胞−胆汁あるいは血液の
二つの経路がある。両経路は細孔を持つ脂質膜で構築さ
れており、脂溶性物質はpH分配説に従って透過する。ま
た、胆汁中に能動分泌され易いものは、分子量が325以
上、極性が強く、イオン性を持った物質などである。含
芳香環有機基を有する式Ｉの化合物は、肝臓をターゲッ
トとして、このような知見に基づいて完成されたもので
あり、その金属錯体は血管内に投与されたとき、まず極
めて速やかに肝臓に取り込まれ、ついで速やかに胆嚢へ
移行、つづいて胆管を経由して小腸に速やかに排泄され
る。詳細については後述の実施例において述べるが、一
例を挙げるならば、N,N″−ビス［（２−ダンシルアミ
ノエチル）カルバモイルメチル］−ジエチレントリアミ
ン−N,N′,N″−三酢酸がインジウム−111と形成する錯
体の実験動物における静脈内投与後の体内挙動は、その
条件を十分に満足させる。各種の含芳香環有機基は、そ
れらの誘導体を含めて使用してよく、そして式Ｉの性質
に重要な影響を持つ。含芳香環有機基は、ダンシル基の
ようなナフタレン誘導体残基あるいはベンゼン誘導体残
基であってよい。
キレート剤は、金属元素と体内で安定である錯体を形
成すべきであり、このことは遊離金属元素が有毒である
ときに特に重要である。これは、キレート剤が金属元素
をキレート構造中に強固に保持し得ること、即ちキレー
ト安定度定数が生理学的pHにおいて非常に大きくなけれ
ばならないことを必要とする。従って、キレート剤は選
択された金属元素と安定な錯体を形成するものであり、
好ましくはポリアミノポリ酢酸である。ポリアミノポリ
酢酸としては、錯体を形成し得る。環状もしくは鎖状の
低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノジ
酢酸で表わされるこの種のすべての化合物が好適であ
り、例えば、DTPA、EDTAおよびCyDTAである。キレート
剤は、公知の化学的方法により含芳香環有機基へ化学的
に結合されてよい。
選択される金属元素は、式Ｉとの間に形成される錯体
の最終用途によって決まる。核医学的診断および治療用
としては、各種金属の放射性同位元素が有用である。腫
瘍イメージングを行う場合は、テクネチウム−99m、イ
ンジウム−111およびガリウム−67のようなガンマ線放
出金属元素が好適である。レニウム−186、188およびイ
ットリウム−90のようなベータ線放出金属元素は、腫瘍
の臨床処置に式Ｉとの間に形成される錯体を使用する場
合に有用な元素である。本発明者らが開発した前述のN,
N″−ビス［（２−ダンシルアミノエチル）カルバモイ
ルメチル］−ジエチレントリアミン−N,N′,N″−三酢
酸のインジウム−111錯体は、正常肝臓部より胆管系へ
の排泄が速やかであるが、肝腫瘍部からの放射能排泄に
ついては、腫瘍組織には有効な胆管が存在しないため腫
瘍細胞から胆管系への排泄は考えられない。これら動態
上の特徴は肝癌を陽性描画するばかりか、レニウム−18
6等の金属錯体に変更することにより、金属元素を腫瘍
部位に搬送して、腫瘍患部を照射することができる。
核磁気共鳴画像法に対して使用される金属元素は、常
磁性でなければならず、好ましくは原子番号57〜70のラ
ンタノイド元素または原子番号21〜29、42および44の遷
移金属元素である。適当な金属元素は、ガドリニウム、
ジスプロシウムのような強力な磁気モーメントおよび化
学的安定性を有するものである。常磁性金属元素は、核
磁気共鳴画像法での使用に必要とされる濃度においてし
ばしば有毒であり、その身体への導入はできる限り減少
させることが望ましい。生体内の特定な組織に対して標
的性を向上させたキレート剤は、キレート化によってそ
の金属の毒性が抑えられるのみならず、特定の組織に効
率よく集積し、十分な核磁気共鳴的強調効果が得られ
る。そのため投与量を低減できることは言うまでもな
い。前述のGd−DTPAは100μmol/kgで臨床上使用される
が、静注後非特異的な分布をし、速やかに尿中に排泄さ
れるため、組織間の濃度差がある程度の時間維持される
場合にコントラストが得られるに過ぎない。実際には、
Gd−DTPAを50μmol/kgラットに投与しても肝臓の信号強
度の変化は認められない（河村ら、映像情報、第21巻20
6頁〜207頁（1989年））。しかし、本発明の一例である
Ｎ−［（２−ダンシルアミノエチル）カルバモイルメチ
ル］−ジエチレントリアミン−N,N′,N″,N″−四酢酸
のガドリニウム（III）錯体は、わずか20μmol/kgの投
与量でラット肝臓におけるT1緩和強調効果を発揮し、投
与１時間後までも維持された。つまり、組織への特異的
な取り込みにより、低い投与量においても肝臓の十分な
核磁気共鳴画像が得られるものと考えられる。本発明に
かかる含芳香環有機基を有する式Ｉの化合物と常磁性金
属元素との間に形成される錯体は、肝臓における信号強
度の増強および低投与量という点においてGd−DTPAに優
るものとなりうる。
本発明の化合物（式Ｉ）は、Ｘ線診断の意図された他
の金属元素の錯体を生成せしめるのにも適当である。こ
の目的に対しては、原子番号57〜83の金属元素を含む錯
体が適当である。この群には、ランタンが包含される。
なお、錯体は、公知の化学的方法により調製されてよ
い。
以下の代表的な実施例で本発明の化合物の合成並びに
それらの放射医学的および核磁気共鳴医学的有用性を示
す。
実施例１ Ｎ−［（２−ダンシルアミノエチル）カルバモイルメチ
ル］−ジエチレントリアミン−N,N′,N″,N″−四酢酸
（DNS−etn−DTPA,2）およびN,N″−ビス［（２−ダン
シルアミノエチル）カルバモイルメチル］−ジエチレン
トリアミン−N,N′,N″−三酢酸（Ｂ−DNS−etn−DTPA,
3）の合成 A.ダンシル−エチレンジアミン（１） エチレンジアミン（635mg、10.6mmol）のクロロホル
ム（10ml）溶液にダンシルクロリド（285mg、1.06mmo
l）のクロロホルム（12ml）の溶液を一部ずつ添加し、
室温下、撹拌を一夜続けて反応せしめた。未反応のダン
シルクロリドは、1N水酸化ナトリウム溶液を少量加えて
加水分解させた。反応液を濃縮し、残渣にアセトンを加
えて混和し、不溶物を濾去し、濃縮した。残渣に水（50
ml）を加えて混和し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層
を集めて、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。残
渣に少量の酢酸エチルを加えて溶解し、さらに適量のｎ
−ヘキサンを加えて、室温にて一夜放置し、粗結晶を得
た。粗結晶を、酢酸エチルで再結晶し目的物（１）（12
4mg、収率63％）を得た。
B.DNS−etn−DTPA（２）およびＢ−DNS−etn−DTPA
（３） 無水ジエチレントリアミン−N,N,N′,N″,N″−五酢
酸（1.39g、3.89mmol、無水DTPA）をジメチルホルムア
ミド（30ml）に温時溶解させる。室温まで冷却し、激し
く撹拌しながら、化合物（１）（113mg、0.385mmol）を
含むジメチルホルムアミド（5ml）溶液を一部ずつ滴下
し、室温下1.5時間、撹拌反応した。濃縮後、残渣に0.1
M炭酸緩衝液（pH9.0、20ml）を加えて溶解せしめ、陰イ
オン交換クロマトグラフィー（樹脂:AG−X4、溶解液:0.
3〜3M蟻酸）、引き続いて分取薄層クロマトグラフィー
（TLC、支持体：シリカゲル60、展開溶液：エタノー
ル：アンモニア水＝4:1、以下すべて同一条件）にて精
製し、目的物（２）（69mg、収率27％）および目的物
（３）（72mg、収率20％）を得た。
実施例２ Ｎ−［（６−ダンシルアミノヘキシル）カルバモイルメ
チル］−ジエチレントリアミン−N,N′,N″,N″−四酢
酸（DNS−hxn−DTPA,5）およびN,N″−ビス［（６−ダ
ンシルアミノヘキシル）カルバモイルメチル］−ジエチ
レントリアミン−N,N′,N″−三酢酸（Ｂ−DNS−hxn−D
TPA,6）の合成 C.ダンシル−ヘキサメチレンジアミン（４） ヘキサメチレンジアミン（5.39g、45.9mmol）をジメ
チルホルムアミド（15ml）に混和し、撹拌下、ダンシル
クロリド（2.40g、8.75mmol）のジメチルホルムアミド
（10ml）溶液を一部ずつ滴下した。滴下後、室温下で４
時間、撹拌した。不溶物を濾去し、さらに室温下一夜、
撹拌反応した。濃縮後、水および酢酸エチルを加え、さ
らに1N塩酸を加えて水層のpHを４とし、混和した。水層
を集めて、酢酸エチルで３回洗浄し、炭酸カリウムを加
えてpHを11とした。酢酸エチルで２回抽出し、水を用い
て３回洗浄した。有機層を集めて、乾燥（無水硫酸ナト
リウム）、濃縮し、油状の目的物（４）（1.04g、34
％）を得た。
D.DNS−hxn−DTPA（５） 無水DTPA（777mg、2.18mmol）をジメチルホルムアミ
ド（20ml）に温時溶解させた。室温まで冷却し、激しく
撹拌しながら、化合物（４）（130mg、0.372mmol）を含
む無水ジメチルホルムアミド（5ml）溶液を一部ずつ滴
下し、室温下、１時間、撹拌反応した。濃縮後、残渣に
0.1M炭酸緩衝液（pH9.0、50ml）を加えて、冷暗所に一
夜放置した。不溶物を濾去し、濾液を実施例１、Ｂ項に
準拠し、目的物（５）（47mg、収率17％）を得た。
E.B−DNS−hxn−DTPA（６） 実施例２、Ｄ項にて濾去した不溶物を集め、メタノー
ルに溶解した。濃縮後、残渣を分取TLCに供して精製を
行い、目的物（６）（24mg、収率６％）を得た。
実施例３ Ｎ［［２−（１−ナフチル）アミノエチル］カルバモイ
ルメチル］−ジエチレントリアミン−N,N′,N″,N″−
四酢酸（８）の合成 F.N−（１−ナフチル）エチレンジアミン（７） Ｎ−（１−ナフチル）エチレンジアミン・二塩酸塩
（746mg、2.88mmol）をクロロホルム（50ml）に懸濁
し、飽和炭酸水素ナトリウム（50ml）を加えて混和し
た。有機層を集め、飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥（無
水硫酸ナトリウム）、濃縮し、油状の目的物（７）（31
0mg、回収率58％）を得た。
G.N［［２−（１−ナフチル）アミノエチル］カルバモ
イルメチル］−ジエチレントリアミン−N,N′,N″,N″
−四酢酸（８） 無水DTPA（2.02g、5.60mmol）をジメチルホルムアミ
ド（20ml）に温時溶解させた。室温まで冷却し、激しく
撹拌しながら、化合物（７）（218mg、1.17mmol）を溶
解したアセトン（5ml）溶液を一気に加え、室温下1.5時
間、撹拌反応した。室温下、暗所にて、一夜放置した
後、活性炭処理を行い、濃縮した。残渣に0.1M炭酸緩衝
液（pH8.9、20ml）を加えて混和し、活性炭にて処理し
た後、濃縮した。さらに、残渣に0.1M炭酸緩衝液（pH8.
9、15ml）を加えて溶解し、活性炭処理後、陰イオン交
換クロマトグラフィー（樹脂:AG−X4、溶離液:1.2〜4.8
M蟻酸）、つづいて分取TLCに供して精製を行い、目的物
（８）（34mg、収率５％）を得た。
実施例４ N,N″−ビス［（１−ナフチル）メチルカルバモイルメ
チル］−ジエチレントリアミン−N,N′,N″−三酢酸
（９）の合成 H.N,N″−ビス［（１−ナフチル）メチルカルバモイル
メチル］−ジエチレントリアミン−N,N′,N″−三酢酸
（９） 無水DTPA（2.05g、5.74mmol）をジメチルホルムアミ
ド（20ml）に温時溶解し、室温まで冷却した。激しく撹
拌しながら、１−ナフタレン−メチルアミン（467mg、
2.88mmol）のアセトン（5ml）溶液を一部ずつ加え、室
温下２時間、撹拌反応した。濃縮後、0.1M炭酸緩衝液
（pH8.9、30ml）を残渣に加えて混和し、不溶物を分取
した。メタノールに加温しながら溶解せしめ、冷却後、
不溶物を濾去し、濃縮した。残渣に、少量のジエチルホ
ルムアミドを加えて溶解し、分取TLCにて精製を行い、
目的物（９）（114mg、収率６％）を得た。
実施例５ Ｎ−［［２−（１−ナフタレンスルホニル）アミノエチ
ル］カルバモイルメチル−ジエチレントリアミン−N,
N′,N″,N″−四酢酸（11）の合成 I.1−ナフタレンスルホニル−エチレンジアミン（10） 無水エチレンジアミン（1.06g、17.6mmol）をジメチ
ルホルムアミド（10ml）に溶解し、さらに、トリエチル
アミン（1.79g、17.7mmol）を加えて混和した。室温に
て撹拌下、１−ナフタレンスルホニルクロリド（4.00
g、17.6mmol）を溶解せしめたジメチルホルムアミド（1
5ml）溶液をゆっくりと滴下した。滴下後、氷冷下で１
時間、撹拌反応した。不溶物を濾去し、濃縮後、クロロ
ホルムおよび水を加えて混和し、再度析出した不溶物を
濾去した。水層を集め、酢酸エチルで２回洗浄を行い、
炭酸カリウムを加えて、pHを11とした。酢酸エチルによ
り３回抽出を行い、ついで水で２回洗浄し、有機層を集
めて、乾燥（無水硫酸ナトリウム）した。濃縮後、冷暗
所にて一夜放置して、粗結晶を得、酢酸エチルより再結
晶し、目的物（10）（153mg、４％）を得た。
J.N−｛［２−（１−ナフタレンスルホニル）アミノエ
チル］カルバモイルメチル｝−ジエチレントリアミン−
N,N′,N″,N″−四酢酸（11） 無水DTPA（996mg、2.79mmol）をジメチルホルムアミ
ド（20ml）に温時溶解し、室温まで冷却した。室温下、
激しく撹拌しながら、化合物（10）（139mg、0.557mmo
l）を溶解せしめたアセトン（20ml）溶液をゆっくり滴
下した。滴下後、さらに室温で１時間撹拌反応し、一夜
放置した。濃縮し、残渣に0.1M炭酸緩衝液（pH8.9、15m
l）を加えて溶解せしめ、以下実施例１、Ｂ項に準拠し
て、目的物（11）（66mg、収率19％）を得た。
実施例６ 実施例１〜５に示した一連の化合物（２），（３），
（５），（６），（８），（９）および（11）につき、
赤外吸収分光法および質量分析法を行った。その結果を
表１〜７に示した。さらに、元素分析の結果を表８〜14
に示した。いずれの化合物もNa塩の形で得られたが、そ
の原因は、最終精製過程で用いた分散TLCの固着剤に存
在するNaに起因すると推定された。
実施例７ ベンゼン誘導体残基を有する多官能性キレート化合物 実施例１のＡ項で記述したダンシルクロリドを、ある
いは実施例３のＧ項で記述したＮ−（１−ナフチル）エ
チレンジアミンをベンゼン誘導体に置換することによっ
て、ベンゼン誘導体残基を有する多官能性キレート化合
物が得られる。得られる化合物の名称および構造式を表
15に示す。
実施例８ In−111−DNS−etn−DTPA（錯体） K.化合物（２）のIn−111錯体の調製 化合物（２）（0.93mg、1.39μmol）に、0.2M酢酸緩
衝液（pH5.3、0.46ml）を加えて溶解した。ついで、塩
化インジウム（111In、69.1MBq）を含む0.2M酢酸緩衝液
（pH5.3、0.46ml）を加えて、30秒間振とうすることに
より、In−111−DNS−etn−DTPAを得た。
L.In−111−DNS−etn−DTPAのTLC In−111−DNS−etn−DTPA溶液適量を、シリカゲル板
（シリカゲル60、メルク社）の底より2cmのところに塗
布し、展開溶媒としてメタノール−酢酸混液（5:3）を
用いて、10cm展開した。風乾後、薄層ラジオクロマトス
キャナー（アロカ社）を用いて、シリカゲル板上の放射
能分布を走査し、同時にデータ処理装置（Ｄ−2000、日
立製作所）により、放射化学的純度を計算した。
得られた放射能ピークは、単一（Rf:0.13）であっ
た。放射化学的異物として考えられる酢酸インジウム（
111In）あるいは塩化インジウム（111In）（Rf:0）とは
異なるRf値を示す錯体であることから、In−111−DNS−
etn−DTPAの放射化学的純度は100％とした。
M.In−111−DNS−etn−DTPAの薄層電気泳動（EP） In−111−DNS−etn−DTPA溶液適量を、アセチル化セ
ルロース膜上に塗布し、電極液として50mMリン酸緩衝液
（pH7.4）を用いて、1mA/cmの定電流にて30分間室温で
泳動を行った。Ｌ項と同様に薄層ラジオクロマトスキャ
ナーを用いて、セルロース膜上の放射能分布を調べた。
その結果、In−111−DNS−etn−DTPAは単一で負電荷を
有する錯体であることが判明した。
実施例９ 他のIn−111錯体 実施例８のＫ、ＬおよびＭ項に準じて、化合物
（３），（５），（６），（８），（９）および（11）
のIn−111錯体の調製を行い、TLC、EP、放射化学的純度
等の結果を表16に示した。
実施例10 In−111−DNS−etn−DTPAおよびＢ−DNS−etn−DTPAの
ラットにおける静脈内投与による体内放射能分布 複数のSprague−Dawley系ラット（雌）にIn−111−DN
S−etn−DTPAあるいはＢ−DNS−etn−DTPAを25μg/匹ず
つ静脈内投与し、１時間後に解剖して、臓器を摘出し、
各臓器中の放射能を測定して、表17に示す結果を得た。
この体内放射能分布結果は、In−111−Ｂ−DNS−etn
−DTPAが肝胆道系検査のための新しい放射性診断剤とし
て極めて優れた性質を有していることを示唆している。
実施例11 In−111−DNS−hxn−DTPAおよびＢ−DNS−hxn−DTPAの
ラットにおける静脈内投与による体内放射能分布 複数のSprague−Dawley系ラット（雌）にIn−111−DN
S−hxn−DTPAあるいはＢ−DNS−hxn−DTPAを25μg/匹ず
つ静脈内投与し、１時間後に解剖して、臓器を摘出し、
各臓器中の放射能を測定して、表18に示す結果を得た。
これらのIn−111錯体も、In−111−Ｂ−DNS−etn−DT
PAと同様に肝胆道系診断剤として優れた性質を示した。
実施例12 In−111−DTPAのラットにおける静脈内投与による体内
放射能分布 （２），（３），（５）および（６）の化合物中に共
通に存在するキレート残基、DTPAにつき実施例８と同様
に操作してIn−111−DTPAを調製せしめた。ついで、実
施例10、11に準拠して本錯体のラットにおける静脈内投
与による体内放射能分布を調べた。その結果、投与１時
間後において尿中に約90％投与量が排泄された。
実施例10および11において、投与１時間後で約90％投
与量が尿中に排泄されるIn−111−DTPAにダンシル基を
導入することにより、排泄経路が肝胆道系に変化したこ
とを認めた。このことは、ダンシル基が肝胆道系指向性
のキャリアーとして有効であることを示唆するものであ
る。
実施例13 In−111−Ｂ−DNS−etn−DTPAによる担癌ラットのイ
メージング 肝癌移植Wister系ラット（雄、腫瘍径：約3cm）にIn
−111−Ｂ−DNS−etn−DTPA、50μｇを静脈内投与し
た。投与後、代謝ケージ内にて70時間飼育した後、伏臥
位にて固定し、ガンマカメラ（東芝製）による撮像を行
った。得られたシンチグラムを第１図に示す。
主要分布組織である肝臓および消化管への集積が高い
ものの、ラット左肩部の腫瘍が明瞭に描出された。本結
果より、肝細胞癌由来の腫瘍への取り込みが明確となっ
た。
実施例14 Gd−DNS−etn−DTPA（錯体）の合成 化合物（２）（21.0mg、31.4μmol）に、0.2M酢酸緩
衝液（pH5.3、5ml）を加えて溶解した。ついで、10-3N
塩酸（10.5ml）を用いて、GdCl3・6H2O（93.3mg、0.251
mmol）を溶解せしめた溶液（1.97ml）を加えて、１分間
振とうした。濃縮し、残渣に水（2ml）を加えて溶解
し、高速液体クロマトグラフィーに供して精製を行い、
さらに凍結乾燥を施して、Gd−DNS−etn−DTPA（20.3m
g、収率79％）を得た。
実施例15 Gd−DNS−etn−DTPAの赤外吸収分光分析、質量分析およ
び元素分析 Gd−DNS−etn−DTPAの赤外吸収分光分析および質量分
析結果を表19に示した。また、元素分析結果を表20に示
した。
実施例16 Eu−DNS−etn−DTPA（錯体）およびLa−DNS−etn−DTPA
（錯体）の合成 EuCl3・6H2OあるいはLaCl3・7H2Oを用いて、実施例14
に準拠して対応する錯体、Eu−DNS−etn−DTPA（19.4m
g、収率77％）およびLa−DNS−etn−DTPA（14.4mg、収
率61％）を調製した。
実施例17 Eu−DNS−etn−DTPAおよびLa−DNS−etn−DTPAの赤外吸
収分光分析、質量分析および元素分析 Eu−DNS−etn−DTPAおよびLa−DNS−etn−DTPAの赤外
吸収分光分析、質量分析結果をそれぞれ表21および22に
示した。さらに、Eu−DNS−etn−DTPAおよびLa−DNS−e
tn−DTPAの元素分析結果をそれぞれ表23および24に示し
た。
実施例18 Gd−DNS−etn−DTPAの緩和 実施例14の錯体を10mM酢酸緩衝液（pH5.5）に溶解さ
せた。その錯体に露呈された水プロトンとの関係を、NM
R（日本電子社）により、270MHzおよび25℃における緩
和（T1およびT2、ミリ秒）を測定した。結果を表25に示
す。
5.6mMのGd−DNS−etn−DTPAは、水のT1値を約74倍短
縮し、T2値を約37倍短縮して良好な緩和効果を示した。
実施例19 Gd−DNS−etn−DTPAのマウスにおける緩和に対する薬動
力学（ex vivo） 複数のICR系マウス（雌）の各々に10mM酢酸緩衝液（p
H5.5）に溶解させた実施例14で得た錯体の溶液0.02mM/k
gを尾静脈内投与した。投与後、１分、１時間および６
時間でラットを断頭屠殺し、選択した組織のプロトン緩
和値を、試験管内においてNMRにより270MHz、25℃で測
定した。各組織のT1およびT2の緩和を表26に示す。
マウスにおけるGd−DNS−etn−DTPAの薬動力学データ
は肝臓、腎臓および心臓における迅速な取り込みおよび
排泄を示している。また、肝臓および腎臓でのT1の経時
的変化は血中のそれとは異なるため、肝臓および腎臓で
の体内挙動は血中のGd−DNS−etn−DTPAに由来していな
いと考えられる。また、Gd−DNS−etn−DTPAは生体内に
おいてT1緩和に影響を及ぼす薬剤であると判断された。
以上、実施例を示して当発明を説明してきたが、当業
者は、これらの実施例が、当発明を例示するために意図
されたものであり、その範囲を何ら制限するものではな
いことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
第１図は、In−111−Ｂ−DNS−etn−DTPAによる担ガン
ラットのシンチグラム（投与後70時間）の陰画を示す模
式図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 311/18 Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｊ 311/38 Ｄ Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｃ０７Ｂ 59/00 Ａ６１Ｂ 5/05 ３８３ // Ｃ０７Ｂ 59/00 Ａ６１Ｋ 43/00 ＡＣＳ (56)参考文献 特開 平２−85239（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 237/06,237/10,311/18,311/38 C07F 5/00 A61B 5/055 A61K 43/00,49/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （R1−NHCO−）ｎ−R2 ［Ｉ］ 〔式中、R1は含芳香環有機基、R2はキレート形成能を有
    するポリアミノポリ酢酸の残基、ｎは１または２を表わ
    す。〕 で表わされる多官能性キレート化合物およびその塩。
  2. 【請求項２】含芳香環有機基が、式： R3−Ａ− ［II］ 〔式中、Ａは低級アルキレン、およびR3は芳香環基、も
    しくは式： R4−Ａ′− ［III］ （式中、Ａ′は窒素、スルホンアミドもしくはアミド、
    R4は芳香環基を表わす。）で表わされる残基を表わ
    す。〕 で表わされる請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】芳香環基が、ナフタレン誘導体残基もしく
    はベンゼン誘導体残基である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】芳香環基が、ダンシル基である請求項２〜
    ３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】ポリアミノポリ酢酸が、環状もしくは鎖状
    の低級アルキルで架橋されたアミノ酢酸もしくはアミノ
    ジ酢酸で表わされる請求項１〜４のいずれかに記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】ポリアミノポリ酢酸が、ジエチレントリア
    ミン五酢酸（DTPA）、エチレンジアミン四酢酸（EDT
    A）、トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン四酢酸
    （CyDTA）もしくはそれらの塩である請求項１〜５のい
    ずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】請求項１〜６のいずれかに記載の化合物と
    放射性金属からなる錯体。
  8. 【請求項８】放射性金属がテクネチウム−99mもしくは
    インジウム−111である請求項７記載の錯体。
  9. 【請求項９】放射性金属がレニウム−186、188もしくは
    イットリウム−90である請求項７記載の錯体。
  10. 【請求項１０】請求項１〜６のいずれかに記載の化合物
    からなる非放射性キャリヤー。
  11. 【請求項１１】請求項７または８記載の錯体からなる放
    射性診断剤。
  12. 【請求項１２】請求項７または９記載の錯体からなる放
    射性治療剤。
  13. 【請求項１３】請求項10記載のキャリヤーからなる放射
    性診断剤および治療剤。
  14. 【請求項１４】肝疾患のイメージングに使用される請求
    項11記載の放射性診断剤。
  15. 【請求項１５】肝疾患の治療に使用される請求項12記載
    の放射性治療剤。
  16. 【請求項１６】請求項１〜６のいずれかに記載の化合物
    と原子番号57〜70のランタノイド元素または原子番号21
    〜29、42および44の遷移金属元素からなる錯体。
  17. 【請求項１７】ランタノイド元素が、ランタン、ユウロ
    ピウム、ガドリニウムまたはジスプロシウム（何れの元
    素も好ましくは３価）である請求項16記載の錯体。
  18. 【請求項１８】原子番号21〜29、42および44の遷移金属
    元素が、マンガン（好ましくは２価）もしくは鉄（好ま
    しくは３価）である請求項16記載の錯体。
  19. 【請求項１９】請求項16〜18のいずれかに記載の錯体か
    らなる核磁気共鳴画像診断剤。
  20. 【請求項２０】肝疾患のイメージングに使用される請求
    項19記載の核磁気共鳴画像診断剤。
  21. 【請求項２１】 を導入する肝臓指向性剤。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994001393A1 (en) * 1992-07-03 1994-01-20 The Green Cross Corporation Novel chelating agent, complex compound composed of said agent and metallic atom, and diagnostic agent containing said compound
JP2807852B2 (ja) * 1991-07-18 1998-10-08 株式会社ミドリ十字 新規キレート化剤、該キレート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤
TW213864B (ja) * 1991-08-01 1993-10-01 Squibb & Sons Inc
US5578287A (en) * 1992-06-09 1996-11-26 Neorx Corporation Three-step pretargeting methods using improved biotin-active agent
US6022966A (en) * 1993-11-22 2000-02-08 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
US6358490B2 (en) 1992-06-09 2002-03-19 Neorx Corporation Three-step pretargeting methods and compounds
US5911969A (en) 1992-06-09 1999-06-15 Neorx Corporation Pretargeting protocols for enhanced localization of active agents to target sites
EP1138334A3 (en) * 1992-06-09 2002-04-03 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
US5541287A (en) * 1992-06-09 1996-07-30 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
PT590766E (pt) * 1992-07-31 2000-07-31 Australian Nuclear Science Tec Complexos metalicos de hidroxiarilo contendo agentes quelantes de acido aminocarboxilico
US5807535A (en) * 1992-07-31 1998-09-15 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents
US6172045B1 (en) 1994-12-07 2001-01-09 Neorx Corporation Cluster clearing agents
US6908903B1 (en) 1994-12-07 2005-06-21 Aletheon Pharmaceuticals, Inc. Cluster clearing agents
US5955605A (en) * 1995-02-21 1999-09-21 Neorx Corporation Biotinidase resistant biotin-DOTA conjugates
EP1033471B1 (en) 1999-03-02 2003-09-17 Rohm And Haas Company Improved recovery and transportation of heavy crude oils
DE10002939C1 (de) * 2000-01-13 2001-09-20 Schering Ag Paramagnetische DOTA-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln
IL145210A (en) 2000-12-06 2011-12-29 Aposense Ltd Materials that bind shaken membranes
IL147812A0 (en) * 2001-03-16 2002-08-14 N S T Neurosurvival Technologi Method for targeting chemical compounds to cells and pharmaceutical compositions used therein
IL153183A (en) * 2002-06-04 2010-05-17 Aposense Ltd Agents for imaging and diagnostic methods using them
US7368099B2 (en) * 2003-02-27 2008-05-06 Kyushu University, National University Corporation MRI contrast agents
CN101010107A (zh) * 2004-08-26 2007-08-01 马林克罗特公司 监测肾功能的发光金属络合物
JP5338676B2 (ja) 2007-11-12 2013-11-13 三洋電機株式会社 非水電解質二次電池負極材、非水電解質二次電池用負極及び非水電解質二次電池
US10050272B2 (en) 2013-12-25 2018-08-14 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Negative electrode active material for non-aqueous electolyte secondary battery and method of producing the same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH607920A5 (ja) * 1976-05-31 1978-12-15 Solco Basel Ag
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
US4418208A (en) * 1980-12-29 1983-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-Substituted iminodiacetic acids
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US4957939A (en) * 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
JPS5828718A (ja) * 1981-08-14 1983-02-19 Toyo Contact Lens Co Ltd ソフトコンタクトレンズ
US4454107A (en) * 1982-08-30 1984-06-12 Merck & Co., Inc. Tc99m-Phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatoniliary disease
US4943523A (en) * 1984-01-30 1990-07-24 Enzo Biochem, Inc. Detectable molecules, method of preparation and use
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US4843062A (en) * 1987-12-23 1989-06-27 American Home Products Corporation N-acyl-N-napthoylglycines as aldose reductase inhibitors
JP2815615B2 (ja) * 1988-06-07 1998-10-27 日本メジフィジックス株式会社 ジエチレントリアミン五酢酸誘導体とその用途

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