DE69117084T2 - Chelatbildende Verbindungen und ihre Verwendung - Google Patents

Chelatbildende Verbindungen und ihre Verwendung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft chelatbildende Verbindungen und ihre Verwendung. Insbesondere betrifft sie chelatbildende Verbindungen mit chelatbildenden Eigenschaften und einer Spezifität oder Selektivität für das hepatobiliäre System sowie ihre Verwendung als Träger für Metallelemente, welche für die Diagnose oder Therapie von hepatobihären Organen oder Geweben geeignet sind.
  • In den vergangenen Jahren hat die Zahl der Patienten, die unter Erkrankingen des hepatobiliären Systems leiden, wie Hepatomen, wesentlich zugenommen. Es ist daher sehr wünschenswert em zuverlässiges diagnostisches Verfahren, insbesondere durch Abbildung, ebenso wie ein wirksames therapeutisches Verfahren einzuführen.
  • Wie vorstehend erwähnt, ist unter verschiedenen Mitteln zur Abbildung der hepatobiliären Organe oder Gewebe Technetium-99m-N-pyridoxyl-5-methyltryptophan (Tc-99m- PMT) bekannt. Die Abbildung mit dieser Chelatverbindung wird darin gut beurteilt, daß sie eine wesentliche Spezifität für hepatozelluläre Karzinome aufweist (Hasegawa et al., Cancer 57 (1986), 230 - 236). Unglücklicherweise ist jedoch ihre Empfindlichkeit etwas gering, d.h. 60%. Diethylentriaminpentaacetato-Gadolinium (Gd-DTPA) ist ebenfalls als ein Mittel zur Abbildung für die magnetische Kernresonanz (NMR) bekannt, das nützliche Informationen zur Diagnose der Abdominalorgane liefern kann (Weinmann et al., AJR 142 (1984), 619- 629). Es wird jedoch so schnell in den Urin ausgeschieden, daß seine Verteilung in der Leber ungenügend wird und zufriedenstellende Informationen über die Leber kaum zu erlangen sind.
  • Wie bekannt, besitzen auch Aminopolycarbonsäuren ausgezeichnete chelatbildende Eigenschaften und sind als Träger für Metallelemente, die zur Diagnose geeignet sind, nützlich. Demgemäß werden die Chelatverbindungen, die zwischen den Aminopolycarbonsäuren und den Metallelementen erzeugt werden, als Mittel zur Abbildung für die radioaktive Diagnose, die Diagnose durch magnetische Kernresonanz (NMR) usw. eingesetzt.
  • US-A-4 316 883 und EP-A-0 107 292 offenbaren als Chelatbilduer aryl-substituierte Iminodiessigsäurederivate und deren Tc-99m-Metallkomplexe, die zur Diagnose und Therapie von hepatobiliären Erkrankungen nützlich sind.
  • Es wurde nun unerwarteterweise herausgefimden, daß der Einbau eines bestimmten organischen Rests, der einen aromatischen Ring enthält, in eine Aminopolycarbonsäure zur Erhöhung der Spezifität oder Selektivität bezüglich des hepatobiliären Systems wirksam ist. Wenn beispielsweise DTPA(Diethylentriaminpentaessigsäure) intravenös in den Körper eines Säugers verabreicht wird, wird es hauptsächlich in den Urin ausgeschieden. Im Unterschied hierzu wurde experimentell bestätigt, daß N,N"-Bis[(2-dansylaminoethyl)carbamoylmethyl]- diethylentriamin-N,N',N"-triessigsäure (B-DNS-etn-DTPA), das durch Einbau zweier Dansylgruppen in DTPA erhalten wurde, hauptsächlich durch das hepatobihäre System in den Darm ausgeschieden wird.
  • Wie vorstehend festgestellt, sind Aminopolycarbonsäuren gut bekannte Chelatbildner. Da die zwischen den Aminopolycarbonsäuren und den Metallelementen gebildeten Chelatbindungen im allgemeinen im Körper eines Säugers oder in einem physiologischen pH-Bereich stabil sind, werden sie in der Praxis als Träger für Metallelemente eingesetzt, wodurch sich Mittel zur Abbildung, wie beispielsweise Gd-DTPA, wie vorstehend erwähnt, ergeben. Es ist jedoch bisher nicht bekannt gewesen, daß ihre Spezifität oder Selektivität für das hepatobiliäre System durch den Einbau eines bestimmten organischen Rests, der einen aromatischen Ring enthält, wesentlich verbessert wird.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf dem vorliegenden Befirnd und stellt eine chelatbildende Verbindung bereit, die eine hohe Spezifität oder Selektivität für das hepatobiliäre System aufweist und als Träger für Metallelemente nützlich ist, wodurch sich ein diagnostisches oder therapeutisches Mittel für die hepatobihären Organe und Gewebe ergibt.
  • Die erfindungsgemäße chelatbildende Verbindung ist eine Aminopolycarbonsaure, insbesondere eine Aminopolyessigsäure, bei der eine oder zwei Carboxylgruppen jeweils mit einem organischen Rest, der einen aromatischen Ring enthält, insbesondere durch eine Carbonamid-Bindung (-CONH-) verbunden sind, und wenigstens zwei Carboxylgruppen liegen jeweils in freier Form oder in Salzform vor, wodurch sich chelatbildende Eigenschaften mit einem Metallelement ergeben.
  • Insbesondere wird die chelatbildende Verbindung durch die folgende Formel wiedergegeben
  • (R-NHOC-CH&sub2;)n-A-(CH&sub2;-COOH)m (I)
  • wobei R einen organischen Rest, der einen aromatischen Ring enthält, bedeutet, A einen Rest einer Aminopolyessigsäure, ausgeschlossen Essigsäuregruppen (-CH&sub2;-COOH), darstellt, m eine ganze Zahl ist und wenigstens zwei beträgt, und n eine ganze Zahl ist und 1 oder 2 beträgt, wobei der organische Rest, der einen aromatischen Ring enthält, einen Dansylamino(C&sub1;-C&sub6;)alkylrest darstellt. Die Carboxylgruppen können in freier Form oder in Salzform vorliegen.
  • Die Aminopolyessigsäure umfaßt eine Kohlenwasserstoffkette in gerader, verzweigter oder cyclischer Form, wenigstens zwei Aminogruppen, die in der Kohlenwasserstoffkette (wie -C-NH-C-) und/oder am Ende der Kohlenwasserstoffkette (wie -C-NH&sub2;) vorhanden sind, sowie wenigstens drei Essigsäuregruppen (-CH&sub2;-COOH), die jeweils an ein Stickstoffatom dieser Aminogruppen gebunden sind. Spezifische Beispiele für die Aminopolyessigsäure sind Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), trans-1,2- Cyclohexadimintetraessigsäure (CyDTA), 1,4,7,10-Tetraazacyclododecantetraessigsäure (DOTA) usw. Für weitere spezifische Beispiele der Aminopolyessigsäure wird auf JP-A- 58/29 718 (DE-A-3 129 906) verwiesen.
  • In der erfindungsgemäßen chelatbildenden Verbindung sind wenigstens zwei Essigsäuregruppen, die von der Aminopolyessigsäure stammen, in freier Form oder in Salzform, wie ein Alkalimetallsalz, enthalten, damit ein Metallelement durch eine Chelatbindung festgehalten werden kann, während wenigstens eine Essigsäuregruppe mit dem organischen Rest, der den aromatischen Ring enthält, verbunden ist.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen chelatbildenden Verbindung kann durch ein an sich herkömmliches Verfahren zur Erzeugung einer Carbonamid-Bindung zwischen einer Aminogruppe und einer Carboxylgruppe erreicht werden, beispielsweise durch Umsetzen eines organischen Amins, das einen aromatischen Ring enthält, der Formel R-NH&sub2; (wobei R wie vorstehend definiert ist) mit einer Aminopolyessigsäure der Formel
  • (HOOC-CH&sub2;)n-A-(CH&sub2;-COOH)m
  • (wobei A, m und n jeweils wie vorstehend definiert sind) in einer beliebigen reaktiven Form. Die Umsetzung kann in gewöhnlicher Weise in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol) durchgeführt werden, gegebenenfalls in Gegenwart emes Kondensationsmittels, wie einer Base, einem Entwässerungsmittel oder ähnlichem. In Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen, insbesondere dem Verhältnis des organischen Amins, das einen aromatischen Ring enthält, zur Aminopolyessigsäure, wird die erfindungsgemäße chelatbildende Verbindung mit einem oder mit zwei organischen Resten, welche den aromatischen Ring enthalten, als Hauptprodukt erzeugt. Wenn deren Gemisch erhalten wird, können das einfach und das zweifach substituierte Produkt leicht durch ein an sich herkömmliches Verfahren, wie Chromatographie, voneinander getrennt werden. Im allgemeinen wird das zweifach substituierte Produkt bevorzugt, da es eine höhere Spezifität oder Selektivität für ein hepatobiliäres System autweist.
  • Die so erhaltene chelatbildende Verbindung kann in die entsprechende Chelatverbindung durch die Behandlung mit einem Metallelement in einem an sich herkömmlichen Verfahren zur Chelatbildung umgewandelt werden. Die Art des Metallelements kann in Abhängigkeit vom Verwendungszweck der Chelatverbindung geeignet gewählt werden.
  • Für die Nuclearmedizin, wie die Nudeardiagnose oder die Nucleartherapie, können verschiedene radioaktive Metallelemente eingesetzt werden. Beispielsweise wird die Verwendung von Metallelementen, die gamma-Strahlung aussenden, wie Technetium-99m, Indium-111 und Gallium-67, bevorzugt, um tumorabbildende Mittel herzustellen. Andererseits sind Metallelemente, die beta-Strahlung aussenden, wie Rhenium-186, Rhenium-188 und Yttrium-90, für die Behandlung von Tumoren klinisch nützuch.
  • Beispielsweise wird B-DNS-etn-DTPA als ein erfindungsgemäßes Beispiel sofort aus der normalen oder gesunden Leber in die Gallengänge ausgeschieden, aber wenn ein Tumor in der Leber vorhanden ist, bestehen für die Verbindung Schwierigkeiten in die Gallengänge ausgeschieden zu werden, da im Tumorbereich keine wirksamen Gallengänge vorhanden sind. Unter Ausnutzung dieses dynamischen Verhaltens wird ein Chelatkomplex von B-DNS-etn- DTPA mit Indium-111 als radioaktives Mittel zur Abbildung bei der Diagnose im hepatobiliären System eingesetzt, und ein Chelatkomplex von B-DNS-etn-DTPA mit Rhenium-186 kann verwendet werden, um den Tumorbereich in der Leber zu therapeutischen Zwecken zu bestrahlen.
  • Bei Metallelementen, die als Mittel zur Abbildung in der magnetischen Kernresonanz verwendbar sind, ist es erforderlich, daß diese paramagnetisch sind, und bevorzugte Beispiele sind Lanthanoidelemente der Ordnungszahlen 57 bis 70 und Übergangsmetallatome der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42 und 44. Unter diesen werden Gadolinium, Dysprosium usw. besonders bevorzugt, aufgrund ihres starken magnetischen Moments und ihrer chemischen Stabilität. Diese paramagnetischen Metallelemente sind in Konzentrationen, die für die Abbildung in der magnetischen Kernresonanz erforderlich sind, oftmals toxisch, und daher ist es erwünscht, daß deren Mengen, welche in die Körper von Säugern eingeführt werden sollen, so gering wie möglich gehalten werden. Die Verabreichung dieser paramagnetischen Metallelemente in Form von Chelatkomplexen mit den erfindungsgemäßen chelatbildenden Verbindungen ist sehr vorteilhaft, da die Toxizität der Metallelemente durch die Chelatbildung verringert wird, und auch die zu verabreichenden Mengen für wirksame Mittel zur Abbildung in der magnetischen Kernresonanz verringert werden, da deren Spezifität eine wirksame Anreicherung am Zielorgan oder Gewebe im hepatobiliären System gewährt.
  • Beispielsweise wird Diethylentriaminpentaessigsäure-gadolinium(III) (Gd-DTPA) normalerweise bei der klinischen Verwendung durch intravenöse Injektion in einer Dosis von 100 µmol/kg verabreicht. Da jedoch dessen Verteilung für das hepatobiliäre System nicht spezifisch ist, erfolgt sofort die Ausscheidung in den Urin. In der Folge kann ein zur Diagnose nützlicher, ausreichender Kontrast nur für einen Zeitraum erreicht werden, in dem die Konzentrationsunterschiede zwischen Geweben oder Organen erzeugt werden. In der Tat ergibt die Verabreichung von Gd-DTPA an Ratten in einer Dosis von 50 µmol/mg keinerlei Veränderung der Signalintensität in der Leber (Kawamura et al. Image Information 21(1989), 206 - 207). Die Verabreichung eines Chelatkomplexes von Gd(III) mit N-[(2-Dansylaminoethyl)carbamoylmethyl]-diethylentriamin-N,N',N",N"-tetraessigsäure (Gd(III)-DNS-etn- DTPA) an Ratten führt zu einer Erhöhung der Relaxationszeit T&sub1; in der Leber, selbst bei einer so geringen Dosis wie 20 µmol/kg, und diese Wirkung bleibt für eine Stunde nach der Verabreichung bestehen. Demgemäß wird Gd(III)-DNS-etn-DTPA spezifisch in die Leber aufgenommen, so daß selbst bei einer geringen Dosis eine zufriedenstellende Abbildung in der magnetischen Kernresonanz erreicht werden kann.
  • Wenn auf die Verwendung zur Röntgendiagnose abgezielt wird, kann die erfindungsgemäße Chelatverbindung mit einem Metallelement der Ordnungszahlen 57 bis 83, insbesondere Lanthan, komplexiert werden, wodurch eine Chelatverbindung hergestellt wird.
  • Praktische und gegenwärtig bevorzugte Ausfühnugsformen der Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
    • Beispiel 1
  • Herstellung von
  • N-[(2-Dansylaminoethyl)carbamoylmethyl]-diethylentriamin-N,N',N",N"-tetraessigsäure (DNS-etn-DTPA) (2) und
  • N,N"-Bis[(2-dansylaminoethyl)carbamoylmethyl]-diethylentriamin-N,N',N"-triessigsäure (B-DNS-etn-DTHA) (3)
  • A: N-Dansyl-ethylendiamin (1)
  • Zu einer Lösung von Ethylendiamin (635 mg, 10,6 mmol) in Chloroform (10 ml) wurde eine Lösung von Dansylchlorid (285 mg, 1,06 nimol) in Chloroform (12 ml) portionsweise hinzugeffigt, und das entstandene Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, gefolgt von der Zugabe einer kleinen Menge einer 1 N Natriumhydroxidlösung zur Hydrolyse des unumgesetzten Dansylchlorids. Das Reaktionsgenüsch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Aceton vereinigt. Unlösliche Stoffe wurden durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde eingeengt. Dem Rückstand gab man Wasser (50 ml) hinzu und extrahlerte dann dreimal mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Ethylacetat gelöst, eine kleine Menge n-Hexan wurde zugegeben, und das entstandene Gemisch ließ man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert, wodurch sich Verbindung (1) (124 mg) ergab. Ausbeute 63%. B: DNS-etn-DTPA (2) und B-DNS-etn-DTPA (3)
  • Diethylentriamin-N,N,N',N",N"-pentaessigsäure-annydrid (DTPA) (1,39 g, 3,89 mmol) wurde in Dimethylformamid (30 ml) unter Erhitzen gelöst, und die entstandene Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Eine Lösung der Verbindung (1) (113 mg, 0,385 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde portionsweise unter Rühren hinzugefügt, und das Rühren wurde 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand init einer 0,1 M Carbonatpufferlösung (pH 9,0, 20 ml) vereinigt und einer Austauschchromatographie an einem anionischen Harz (Harz: AG-X4, Elutionsmittel: 0,3 - 3 M Ameisensäure) sowie einer Dünnischichtchromatographie (Träger: Kieselgel 60, Entwicklungslösungsmittel: Ethanol/wäßriger Ammoniak = 4/l) zur Reinigung unterzogen, wodurch Verbindung (2) (69 mg) beziehungsweise Verbindung (3) (72 mg) in Ausbeuten von 27% und 20% erhalten wurden.
    • Verbindung (2):
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: SO&sub2;-NH (1140, 1320), COO&supmin;(1400, 1590), CO-NH(1660, 3420), C&sub1;&sub0;H&sub6;-N-(CH&sub3;)&sub2;(2800), CH&sub2;(2950).
  • FAB-MS (negativ): (M-H)&supmin;(667 m/z), (M+Na-2H)&supmin;(689 m/z), (M+2na-3H)&supmin;(711 m/z).
  • Das Ergebnis der Elementaranalyse entspricht der Summenformel
  • C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;N&sub6;O&sub1;&sub1;S&sub1;Na&sub2; 4,5 H&sub2;O.
    • Verbindung (3):
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: SO&sub2;-NH(1140, 1320), COO&supmin;(1410, 1590), CO-NH(1660, 3400), C&sub1;&sub0;H&sub6;-N-(CH&sub3;)&sub2;(2300), CH&sub2;(2950).
  • FD-MS: (M+H) (945 m/z).
  • Das Ergebnis der Elementaranalyse entspricht der Summenformel
  • C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub4;N&sub9;O&sub1;&sub2;S&sub2;Na&sub3; 8 H&sub2;O.
    • Beispiel 2
  • Herstellung von
  • N-[(6-Dansylaminohexyl)carbamoylmethyl]-diethylentriamin-N,N',N",N"-tetraessigsäure (DNS-hxn-DTPA) (5) und
  • N,N"-Bis[(6-dansylaminohexyl)carbamoylmethyl]-diethylentriamin-N,N',N"-triessigsäure (B-DNS-hxn-DTPA) (6)
  • A: N-Dansyl-hexamethylendiamin (4)
  • Hexamethylendiamin (5,39 g, 45,9 mmol) wurde mit Dimethylformamid (15 ml) vereinigt, und eine Lösung von Dansylchlorid (2,40 g, 8,7 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wurde portionsweise hinzugefügt, gefolgt von vierstündigem Rühren bei Zimmertemperatur. Unlösliche Stoffe wurden durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Einengen wurden Wasser und Ethylacetat hinzugefügt, und ferner wurde 1 N Salzsäure zugegeben, um den pH-Wert der wäßrigen Phase auf 4 einzustellen. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, der pH-Wert mit Kaliumcarbonat auf 11 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, dreimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch sich Verbindung (4) (1,04 g) als Öl ergab. Ausbeute 34%.
  • DTPA-Anhydrid (777 mg, 2,18 mmol) wurde in Dimethylformamid (20 ml) unter Erhitzen gelöst, und die entstandene Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Eine Lösung der Verbindung (4) (130 mg, 0,372 mmol) in trockenem Dimethylformamid (5 ml) wurde portionsweise unter Rühren hinzugefügt, und das Rühren wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Nach dem Einengen wurde der Rückstand mit einer 1 M Carbonatpufferlösung (1)H 9,0, 50 ml) vereinigt, und man ließ im Kühlschrank über Nacht stehen. Unlösliche Stoffe wurden durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1B behandelt, wodurch sich Verbindung (5) (47 mg) ergab. Ausbeute 17%.
    • Verbindung (5):
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: SO&sub2;-NH (1140, 1320), COO&supmin; (1410, 1590), CO-NH (1660, 3420), C&sub1;&sub0;H&sub6;-N-(CH&sub3;)&sub2;(2800), CH&sub2; (2950).
  • FAB-MS (negativ): (M+Na-2H)&supmin;(745 m/z), (M+K-2H)&supmin; (761 m/z), (M+2na-3H)&supmin; (767 m/z), (M+Na+K-3H)&supmin; (783 m/z).
  • Das Ergebnis der Elementaranalyse entspricht der Summenformel
  • C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub6;N&sub6;O&sub1;&sub1;S&sub1;Na&sub2; 6 H&sub2;O. C: B-DNS-hxn-DTPA (6)
  • Man sammelte die unlöslichen Stoffe, die wie vorstehend in B abgetrennt wurden, und löste diese in Methanol. Die entstandene Lösung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde zur Reüiigung einer Dünnschichtchromatographie unterworfen, wodurch Verbindung (6) (24 mg) erhalten wurde. Ausbeute 6%. Verbindung (6):
  • Das Ergebnis der Elementaranalyse entspricht der Summenformel
  • C&sub5;&sub0;H&sub7;&sub1;N&sub9;O&sub1;&sub2;S&sub2;Na&sub2; 7 H&sub2;O.
  • Wie aus den Ergebnissen der vorstehenden Elementaranalysen klar ist, wurden die Produkte in den Beispielen 1 und 2, d.h. die Verbindungen (2), (3), (5) und (6), in Form des Natriumsalzes erhalten. Dies ist wahrscheinlich auf den bei der Dünnschichtchromatographie im Reinigungsschritt eingesetzten Träger zurückzuführen.
    • Beispiel 3 In- 111-DNS-etn-DTPA (Komplex) A: Herstellung des In- 111-Komplexes mit Verbindung (2)
  • Verbindung (2) (0,93 mg, 1,39 µmol) wurde in einer 0,2 M Acetatpufferlösung (pH 5,3, 0,46 ml) gelöst, und eine 0,2 M Acetatpufferlösung (pH 5,3, 0,46 ml), die Indiumchlorid (¹¹¹In, 69,1 MBq) enthielt, wurde hinzugefügt. Das entstandene Gemisch wurde 30 Sekunden geschuffelt, wobei sich In- 111-DNS-etn-DTPA ergab.
    • B: Verhalten von In- 111-DNS-etn-DTPA bei der Dünnschichtchromatographie
  • Eine geeignete Menge In-111-DNS-etn-DTPA wurde auf eine Kieselgelplatte (Kieselgel 60, hergestellt von Merck Co., Ltd.) in einem Abstand von 2 cm zum Rand aufgetüpfelt und mitt els eines Gemischs aus Methanol und Essigsäure (5:3) als Entwicklungslösungsmittel 10 cm entwickelt. Nach dem Lufttrocknen wurde die Platte mit einem Dünnschichtradiochromatoscanner (Aloca Co.) abgetastet, um die Radioaktivitätsverteilung zu bestimmen, und die radiochemische Reinheit wurde mit einem Datenverarbeitungsgerät (D-2000, hergestellt von Hitachi Ltd.) errechnet.
  • Als Ergebnis wurde ein einzelner radioaktiver Fleck (Rf = 0,13) beobachtet. Da sich der Rf-Wert dieses Flecks von dem des Indiumacetats (¹¹¹In) oder Indiumchlorids (¹¹¹In) (Rf= 0) als mögliche radiochemische Verunreinigung unterscheidet, wurde die radiochemische Reinheit des In-111-DNS-etn-DTPA zu 100% bestimmt.
    • C: Verhalten von In-111-DNS-etn-DTPA bei der Elektrophorese
  • Eine geeignete Menge In-111-DNS-etn-DTPA wurde auf eine acetylierte Cellulosemembran aufgetüpfelt und 30 Minuten bei Zimmertemperatur einer Elektrophorese unter Verwendung einer 50 mM Phosphatpufferlösung (1)H 7,4) bei einem konstanten Strom von 1 mA/cm unterzogen. In der gleichen Weise wie vorstehend unter B wurde die Membran mit einem Dünnschichtradiochromatoscanner abgetastet, um die Radioaktivitätsverteilung zu bestimmen. Als Ergebnis wurde herausgefimden, daß In-111-DNS-etn-DTPA ein einfach negativ geladener Komplex ist.
    • Beispiel 4 Andere In-111-Komplexe
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 3A, B und C wurden In-111-Komplexe mit den Verbindungen (3), (5) und (6) hergestellt, und ihr Verhalten bei der Dunnschichtchromatographie (TLC) sowie Elektrophorese (EP) ebenso wie ihre radiochenüsche Reinheit bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Trägerverbindung radiochenüsche Reinheit negativ
    • Beispiel 5
  • Gd-DNS-etn-DTPA (Komplex)
  • Verbindung (2) (21,0 mg, 31,4 µmol) wurde in einer 0,2 M Acetatpufferlösung (pH 5,3, 5 ml) gelöst, und 1,97 ml einer 10&supmin;³ N Salzsäurelösung (10,5 ml), die GdCl&sub3; 6 H&sub2;O (93,3 mg, 0,251 mmol) enthielt, wurden hinzugefügt. Das entstandene Gemisch wurde 1 Minute geschüttelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (2 ml) gelöst und zur Reinigung einer Hochgeschwindigkeitsflüssigchromatographie unterzogen, gefolgt von Gefriertrocknen, wobei sich Gd-DNS-etn-DTPA (20,3 mg) ergab. Ausbeute 79%.
  • IR(KBr) cm&supmin;¹: SO&sub2;-NH (1150, 1320), COO&supmin;(1410, 1590), C&sub1;&sub0;H&sub6;-N-(CH&sub3;)&sub2; (2800), CH&sub2;(2950), CO-NH (3400).
  • FAB-MS (positiv): M&spplus; (823 m/z), (M+Na-H)&spplus; (845 m/z).
  • Das Ergebnis der Elementaranalyse entspricht der Summenformel
  • C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;N&sub6;O&sub1;&sub1;5&sub1;gd&sub1; 9 H&sub2;O.
    • Beispiel 6 Eu-DNS-etn-DTPA (Komplex) und La-DNS-etn-DTPA (Komplex)
  • In der gleichen Weise wie in Beispiel 5, aber unter Verwendung von EuCl&sub3; 6 H&sub2;O oder LaCl&sub3; 7 H&sub2;O wurden die Eu- oder La-Komplexe nüt Verbindung (2) hergestellt. Es wurde Eu-DNS-etn-DTPA (19,4 mg) in einer Ausbeute von 77% oder La-DNS-etn-DTPA (14,4 mg) in einer Ausbeute von 61% erhalten.
  • Eu-DNS-etn-DTHA
  • IR(KBr)cm&supmin;¹: SO&sub2;-NH (1150, 1330), COO&supmin;(1410, 1600), C&sub1;&sub0;H&sub6;-N-(CH&sub3;)&sub2; (2800), CH&sub2; (2960), CO-NH(3420).
  • FAB-MS (negativ): (M-H)&supmin;(817 m/z).
  • Das Ergebnis der Elementaranalyse entspricht der Summenformel
  • C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;N&sub6;O&sub1;&sub1;S&sub1;Eu&sub1; 7,5 H&sub2;O.
  • La-DNS-etn-DTPA IR(KBr) cm&supmin;¹: SO&sub2;-NH(1150, 1330), COO&supmin;(1410, 1590), C&sub1;&sub0;H&sub6;-N-(CH&sub3;)&sub2;(2800), CH&sub2;(2950), CO-NH(3420).
  • FAB-MS (negativ): (M-H)&supmin;(803 m/z).
  • Das Ergebnis der Elementaranalyse entspricht der Summenformel
  • C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;N&sub6;O&sub1;&sub1;5&sub1;1a&sub1; 8 H&sub2;O.
    • Beispiel 7 Verteilung der Radioaktivität von In-111-DNS-etn-DTPA und In-111-B-DNS-etn-DTPA bei Ratten nach intravenöser Injektion
  • In-111-DNS-etn-DTPA oder In-111-B-DNS-etn-DTPA wurde weiblichen Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm in einer Dosis von 25 µg/Raffe intravenös injiziert, und die Ratten wurden eine Stunde danach getötet, um verschiedene Organe zu entnehmen. Die Radioaktivität im jeweihgen Organ wurde gemessen, und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 Radioaktivitätsverteilung von In-111-DNS-etn-DTPA und In-111-B-DNS-etn-DTPA in Ratten (% injizierte Dosis/Organ) Organ In-111-DNS-etn-DTHA In-111-B-DNS-etn-DTPA Leber Darm Niere Harnblase Blut(1 ml) andere
  • Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß In-111-B-DNS-etn-DTPA ein ausgezeichnetes, radioaktives, diagnostisches Mittel zur Untersuchung von hepatobiliären Geweben ist.
  • Zu Vergleichszwecken wurde die Radioaktivitätsverteilung von In-111-DTPA (In-111- Komplex mit DTPA), das wie in Beispiel 3A hergestellt wurde, bei Ratten nach intravenöser Injektion wie vorstehend bestimmt. Ms Ergebnis wurde herausgefimden, daß etwa 90% der gegebenen Radioaktivität innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung in den Urin ausgeschieden worden war.
  • Es ist demzufolge klar, daß der Ausscheidungsweg des DTPA im hepatobiliären System durch den Einbau einer Dansylgruppe verändert wird. Mit anderen Worten, eine Dansylgruppe kann als wirksam für den Aufbau eines für das hepatobiliäre Gewebe spezifischen Trägers bezeichnet werden.
    • Beispiel 8 Verteilung der Radioaktivität von In-111-DNS-hxn-DTPA und In-111-B-DNS-hxn-DTPA bei Ratten nach intravenöser Injektion
  • In-111-DNS-hxn-DTPA oder In-111-B-DNS-hxn-DTPA wurde weiblichen Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm in einer Dosis von 25 µg/Ratte intravenös injiziert, und die Ratten wurden eine Stunde danach getötet, um verschiedene Organe zu entnehmen. Die Radioaktivität imjeweiligen Organ wurde gemessen, und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 Radioaktivitätsverteilung von In-111-DNS-hxn-DTPA und In-111-B-DNS-hxn-DTPA in Ratten (% iniizjerte Dosis/Organ) Organ In-111-DNS-hxn-DTPA In-111-B-DNS-hxn-DTPA Leber Darm Niere Harnblase Blut(1 ml) andere
  • Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß die üntersuchten In-111- Komplexe, ebenso wie In-111-B-DNS-etn-DTPA, beide ausgezeichnete, diagnostische Mittel für hepatobiliäre Gewebe sind.
    • Beispiel 9 Abbilden eines Rattenhepatoms mit In-111-B-DNS-etn-DTPA
  • In-111-B-DNS-etn-DTPA wurde einer männlichen Wister-Ratte, der ein Hepatom transplantiert worden war (Tumorgröße etwa 3 cm), in einer Dosis von 50 µg/Ratte intravenös injiziert, und die Ratte wurde 70 Stunden in einem Käfig gehalten. Die Ratte wurde auf dern Bauch liegend fixiert und eine Abbildung mit einer Gamma-Kamera (hergestellt von Toshiba, Ltd.) erstellt. Das so erhaltene Szintigramm wird in Fig. 1 der begleitenden Zeichnungen gezeigt. Da die Anreicherung von In-111-B-DNS-etn-DTPA in solchen Hauptorganen, wie der Leber und den Verdanungsorganen, signifikant war, wurde der Tumor klar in der linken Schulter der Ratte abgebildet.
  • Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, daß In-111-B-DNS-etn-DTPA in das hepatozelluläre Karzinom aufgenommen wurde.
    • Beispiel 10 A: Relaxation von Gd-DNS-etn-DTPA
  • Gd-DNS-etn-DTPA, das wie in Beispiel 5 erhalten wurde, wird in einer 10 mM Acetatpufferlösung (pH 5,5) gelzöst, und die Relaxationszeit (T&sub1; und T&sub2;, in Millisektunden) wurde hinsichtlich eines Wasserprotons durch magnetische Kernresonanz gemessen (NMR-Gerät, hergestellt von Nihon Denshi, 270 MHz, 25ºC). Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4 Konzentration (mM)
  • Wie aus dem vorstehenden ersichtlich, weist Gd-DNS-etn-DTPA eine ausgezeichnete Relaxationszeit auf Beispielsweise werden die T&sub1;- und T&sub2;-Werte von Wasser bei einer Konzentration von 5,59 mM jeweils um das etwa 74fache und etwa 37fache verkürzt.
    • B: Pharmakodynamik der Relaxation von Gd-DNS-etn-DTPA bei Mäusen
  • Weiblichen Mäusen vom ICR-Stamm wurde jeweils eine Lösung von Gd-DNS-etn- DTPA in einer 10 mM Acetatpufferlösung (pH 5,5) in einer Dosis von 0,02 mM/kg durch Injektion in die Schwanzvene verabreicht. Die Mäuse wurde 1 Minute, 1 Stunde und 6 Stunden nach der Verabreichung durch Genickschnitt getötet. Der Protonenrelaxationswert wurde in einem Versuchsrohr durch magnetische Kernresonanz (270 MHz) bei 25ºC für das jeweilige Organ gemessen. Die Relaxationen T&sub1; und T&sub2; für jedes Organ werden in Tabelle 5 angegeben. Tabelle 5 Organ Zeit normaler Wert nach 1 Minute nach 60 Minuten nach 360 Minuten Leber Herz Niere Gehirn Blut
  • Aus den vorstehenden Ergebnissen ist klar, daß Gd-DNS-etn-DTPA schnell durch die Leber, die Niere und das Herz in der Maus aufgenommen und ausgeschieden wird. Da sich die Veränderung von T&sub1; in der Leber und der Niere mit der Zeit von denjenigen von T&sub1; im Blut unterscheidet, kann man vom Verhalten von Gd-DNS-etn-DTHA in der Leber und in der Niere annehmen, daß es nicht von dem im Blut herrührt. Ferner kann von Gd-DNS-etn-DTHA angenommen werden, daß es in einem lebenden Körper einen Einfluß auf die Relaxation T&sub1; ausübt.

Claims (11)

1. Chelatbildende Verbindung der Formel
(R-NHOC-CH&sub2;)n-A-(CH&sub2;-COOH)m (I)
wobei R einen organischen Rest, der einen aromatischen Ring enthält, bedeutet, A einen Rest einer Aminopolyessigsäure, ausgeschlossen Essigsäuregruppen (-CH&sub2;-COOH), darstellt, m eine ganze Zahl ist und wenigstens zwei beträgt, und n eine ganze Zahl ist und 1 oder 2 beträgt, oder ihr Salz, wobei der organische Rest, der einen aromatischen Ring enthält, einen Dansylamino-(C&sub1;-C&sub6;)alkykest darstellt.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Aminopolyessigsäure eine Kohlenwasserstoffkette in gerader, verzweigter oder cyclischer Form, wenigstens zwei Aminogruppen, die in der Kohlenwasserstoffkette und/oder an endständiger Position vorhanden sind, sowie wenigstens drei Essigsäuregruppen (-CH&sub2;-COOH), die jeweils an ein Stickstoffatom dieser Aminogruppen gebunden sind, umfaßt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Aminopolyessigsäure Ethylendiainintetraessigsäure (EDTA), Diethylentriaminpentaessigsäure (DIPA), trans-1,2-Cyclohexadiamintetraessigsäure (CYDTA) oder 1,4,7,10-Tetraazacyclododecantetraessigsäure (DOTA) darstellt.
4. Chelatverbindung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und ein daran mittels einer Chelatbindung gebundenes Metallelement.
5. Chelatverbindung nach Anspruch 4, wobei das Metallelement ein radioaktives Element ist.
6. Chelatverbindung nach Anspruch 5, wobei das radioaktive Element Technetium-99m, Indium-111, Rhenium-186, Rhenium-188 oder Yttrium-90 ist.
7. Chelatverbindung nach Anspruch 4, wobei das Metallelement ein paramagnetisches Element ist.
8. Chelatverbindung nach Anspruch 7, wobei das paramagnetische Element Gadolinium ist.
9. Träger für ein Metallelement, umfassend die Chelatverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, mit einer chelatbildenden Eigenschaft und einer Spezifität für ein hepatobiliäres Organ oder Gewebe.
10. Diagnostisches Mittel für hepatobiliäre Organe oder Gewebe, umfassend die Chelatverbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 8.
11. Therapeutisches Min ei für hepatobiliäre Organe oder Gewebe, umfassend die Chelat verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 8.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2807852B2 (ja) * 1991-07-18 1998-10-08 株式会社ミドリ十字 新規キレート化剤、該キレート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤
TW213864B (de) * 1991-08-01 1993-10-01 Squibb & Sons Inc
US6022966A (en) * 1993-11-22 2000-02-08 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
US5578287A (en) * 1992-06-09 1996-11-26 Neorx Corporation Three-step pretargeting methods using improved biotin-active agent
US5911969A (en) 1992-06-09 1999-06-15 Neorx Corporation Pretargeting protocols for enhanced localization of active agents to target sites
US6358490B2 (en) 1992-06-09 2002-03-19 Neorx Corporation Three-step pretargeting methods and compounds
US5541287A (en) * 1992-06-09 1996-07-30 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
EP0646019B9 (de) * 1992-06-09 2002-12-18 Neorx Corporation Biotin-DOTA Konjugate und deren Verwendung in "Pretargeting" Verfahren
CA2116867C (en) * 1992-07-03 2004-04-27 The Green Cross Corporation Novel chelating agent, complex compound of said chelating agent and metallic atom, and diagnostic agent comprising same
US5807535A (en) * 1992-07-31 1998-09-15 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Metal complexes of hydroxyaryl containing aminocarboxylic acid chelating agents
DE69327760T2 (de) * 1992-07-31 2000-09-07 Australian Nuclear Science And Technology Organisation, Lucas Heights Hydroxyaryl enthaltenden aminocarboxylsäure-chelatbildnern
US6908903B1 (en) 1994-12-07 2005-06-21 Aletheon Pharmaceuticals, Inc. Cluster clearing agents
US6172045B1 (en) 1994-12-07 2001-01-09 Neorx Corporation Cluster clearing agents
US5955605A (en) * 1995-02-21 1999-09-21 Neorx Corporation Biotinidase resistant biotin-DOTA conjugates
EP1033471B1 (de) 1999-03-02 2003-09-17 Rohm And Haas Company Verbesserte Gewinnung und Transport von schweren Rohölen
DE10002939C1 (de) * 2000-01-13 2001-09-20 Schering Ag Paramagnetische DOTA-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln
IL145210A (en) 2000-12-06 2011-12-29 Aposense Ltd Materials that bind shaken membranes
IL147812A0 (en) * 2001-03-16 2002-08-14 N S T Neurosurvival Technologi Method for targeting chemical compounds to cells and pharmaceutical compositions used therein
IL153183A (en) 2002-06-04 2010-05-17 Aposense Ltd Agents for imaging and diagnostic methods using them
WO2004075925A1 (ja) * 2003-02-27 2004-09-10 Kyushu Tlo Company Limited Ｍｒｉ用造影剤
JP2008510806A (ja) * 2004-08-26 2008-04-10 マリンクロッド・インコーポレイテッド 腎機能監視用の発光金属錯体
JP5338676B2 (ja) 2007-11-12 2013-11-13 三洋電機株式会社 非水電解質二次電池負極材、非水電解質二次電池用負極及び非水電解質二次電池
CN105849953B (zh) 2013-12-25 2019-09-06 信越化学工业株式会社 非水电解质二次电池用负极活性物质及其制造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH607920A5 (de) * 1976-05-31 1978-12-15 Solco Basel Ag
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
US4418208A (en) * 1980-12-29 1983-11-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-Substituted iminodiacetic acids
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US4957939A (en) * 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
JPS5828718A (ja) * 1981-08-14 1983-02-19 Toyo Contact Lens Co Ltd ソフトコンタクトレンズ
US4454107A (en) * 1982-08-30 1984-06-12 Merck & Co., Inc. Tc99m-Phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatoniliary disease
US4943523A (en) * 1984-01-30 1990-07-24 Enzo Biochem, Inc. Detectable molecules, method of preparation and use
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US4843062A (en) * 1987-12-23 1989-06-27 American Home Products Corporation N-acyl-N-napthoylglycines as aldose reductase inhibitors
JP2815615B2 (ja) * 1988-06-07 1998-10-27 日本メジフィジックス株式会社 ジエチレントリアミン五酢酸誘導体とその用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP0451824A3 (en) 1992-09-02
JP2776953B2 (ja) 1998-07-16
US5196576A (en) 1993-03-23
KR100189388B1 (ko) 1999-06-01
AU634645B2 (en) 1993-02-25
EP0451824B1 (de) 1996-02-14
JPH03291260A (ja) 1991-12-20
CA2040204C (en) 2002-07-02
CA2040204A1 (en) 1991-10-11
ES2085924T3 (es) 1996-06-16
AU7428191A (en) 1991-10-17
ATE134190T1 (de) 1996-02-15
DK0451824T3 (da) 1996-03-11
EP0451824A2 (de) 1991-10-16
KR910018346A (ko) 1991-11-30
DE69117084D1 (de) 1996-03-28
US5138039A (en) 1992-08-11

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