LU85177A1 - Diagnostische mittel - Google Patents

Diagnostische mittel Download PDF

Info

Publication number
LU85177A1
LU85177A1 LU85177A LU85177A LU85177A1 LU 85177 A1 LU85177 A1 LU 85177A1 LU 85177 A LU85177 A LU 85177A LU 85177 A LU85177 A LU 85177A LU 85177 A1 LU85177 A1 LU 85177A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
complex
salt
iii
acid
diagnostic agent
Prior art date
Application number
LU85177A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Gries
Hanns-Joachim Weinmann
Douwe Rosenberg
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6189163&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LU85177(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of LU85177A1 publication Critical patent/LU85177A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A61K49/105—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA the metal complex being Gd-DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/143—Peptides, e.g. proteins the protein being an albumin, e.g. HSA, BSA, ovalbumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Heat-Exchange Devices With Radiators And Conduit Assemblies (AREA)
  • Forging (AREA)

Description

I · - 12 -
Beschreibung
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Komplexe bzvi/. deren Salze werden seit längerem in der Medizin benutzt, so z.B. als Hilfsmittel zur Verabreichung schlecht löslicher Ionen (z.B. Eisen) und als Antidots (hierbei werden Calcium -oder Zink-Komplexe bevorzugt) zur Entgiftung bei ä versehentlicher Inkorporation von Schwermetallen oder deren ^ radioaktiven Isotopen. Es wurde nun gefunden, daß physio- > logisch verträgliche Komplexsalze, aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralionen eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 und gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Kationen einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure überraschenderweise hervorragend zur Herstellung diagnostischer Mittel geeignet sind, die sich zur Anwendung in der NMR-, Röntgen- oder Ultraschall-Diagnostik eignen.
Das Element der obengenannten Ordnungszahl, welches das oder die Zentralionen des physiologisch verträglichen Kom-«plexsalzes bildet, darf für den angestrebten Verwendungszweck des erfindungsgemäßen diagnostischen Mittels selbstverständlich nicht radioaktiv sein.
Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der NMR-* Diagnostik bestimmt (siehe die Europäische Patentanmeldung 71 564), so muß das Zentralion des Komplexsalzes paramagnetisch sein. Dies sind insbesondere die zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21 bis 29,
L
* * - 13 - 42, 44 und 58 bis 70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III)-, Mangan(II)-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Cobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)- 's
Neodym(III)-, Samarium(III)- und Ytterbium(III)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)- und Erbium(III)-ion.
_ Ist das erfindungsgemäße Mittel zur Anwendung in der Röntgen-
Diagnostik bestimmt, so muß das Zentralion sich von einem £ Element höherer Ordnungszahl ableiten, um eine ausreichende
Absorption der Röntgenstrahlen zu erzielen. Es wurde gefunden, daß zu diesem Zweck diagnostische Mittel, die ein physiologisch verträgliches Komplexsalz mit Zentralionen von Elementen der Ordnungszahlen zwischen 57 und 83 enthalten, geeignet sind; dies sind beispielsweise das Lanthan(III)-ion, die obengenannten Ionen der Lanthanidenreihe, das Gold(III)-ion, das Blei(II)- ion oder insbesondere das Wismut(III)-ion.
Sowohl die erfindungsgemäßen Mittel, die zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmt sind, als auch jene, die - zur Anwendung in der Röntgen-Diagnostik bestimmt sind, eignen sich zur Anwendung in der Ultraschall-Diagnostik.
Als komplexbildende Säuren sind solche geeignet, die man üblicherweise zur Komplexbildung der obengenannten Zentral-v ionen verwendet. Geeignete komplexbildende Säuren sind beispielsweise solche, die 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8
A
s « - 14 -
Methylenphosphonsäure-Gruppen, Methylencarbohydroxamsäure-Gruppen, Carboxyethylidengruppen oder insbesondere Carboxy-methylengruppen enthalten, von denen jeweils eine, zwei ” oder drei an ein die Komplexbildung unterstützendes Stickstoffatom gebunden sind. Sind drei der aziden Gruppen an ein Stickstoffatom gebunden, dann liegen die den Komplexsalzen der allgemeinen Formel II gemäß Patentanspruch 2 zugrundeliegenden komplexbildenden Säuren vor. Sind jeweils nur eine oder zwei der aziden Gruppen an ein Stickstoffatom gebunden, so ist der Stickstoff über ein gegebenenfalls substituiertes Ethylen oder über bis zu vier, jeweils durch ein die Komplexbildung unterstützendes Stickstoff-oder Sauerstoff-oder Schwefelatom getrennte Ethyleneinheiten an ein weiteres Stickstoffatom gebunden. Bevorzugte kom plexbildende Säuren dieses Typus sind solche der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2.
Die komplexbildenden Säuren können als Konjugate mit Biomolekülen verknüpft werden, von denen bekannt ist, daß sie sich in dem zu untersuchenden Organ oder Organteil besonders anreichern. Solche Biomoleküle sind beispielweise Hormone wie Insulin, Prostaglandine, Steroidhormone, Amino-zucker, Peptide, Proteine oder Lipide, Besonders hervorzuheben sind Konjugate mit Albuminen, wie Humanserumalbumin, Anti- -körpern, wie zum Beispiel monoklonale für tumorassoziierte Antigene spezifische Antikörper oder Antimyosin. Die hieraus gebildeten diagnostischen Mittel eignen sich beispielsweise - *- zur Anwendung in der Tumor- und Infarkt- Diagnostik. Für
Leberuntersuchungen eignen sich beispielsweise Konjugate oder Einschlußverbindungen mit Liposomen, die beispielsweise als unilamellare oder multilamellare Phosphatidylcholin-Cholesterol-Vesikel eingesetzt werden. Die Konjugatbildung erfolgt entweder über eine Carboxylgruppe der komplexbildenden Säure oder im Falle der Proteine oder Peptide auch über eine L· s t - 15 - (CH2VC6H4-W-
Gruppe, «fie sie im Patentanspruch 2 definiert ist. Es können bei der -Kon jugatbildung der komplexbildenden Säuren mit 'Proteinen, Peptiden oder Lipiden teilweise mehrere Säurereste an das makromolekulare Biomolekül gebunden werden. In diesem ' Fall kann jeder komplexbildende Säurerest ein Zentralion tragen. Sind die komplexbildenden Säuren nicht an Biomoleküle gebunden, tragen sie gegebenenfalls zwei Zentralionen, insbesondere ein Zentralion.
•
Geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel Ia
X-CH_ CH,,-X
2 / 1 ^ N-CHR„-CHR,-N (Ia), / Z 3 \ 7
V-CHl^ CHR1-V
worin X, V, R^, R2» und R^ die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen.
Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ia φ eignen sich unter anderem folgende komplexbildenden Säuren: die Ethyl-endiamintetraessigsäure, die Ethylendiamintetra-acethydroxamsäure, die trans-1.2-Cyclohexylendiamintetra-essigsäure,die Dl-2.3-Butylendiamintetraessigsäure, die DL-1.2-Butylendiamintetraessigsäure, die Dl-1.2-Propylen-ζ diamintetraessigsäure, die 1.2-Diphenylethylendiamintetra-essigsäure, die Ethylendinitrilotetrakis(methanphosphon-säure) und die N-(2-Hydroxyethyl)-ethylendiamin-triessig-säure.
L,
L
- 16 -
Weitere geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 sind beispielsweise solche der allgemeinen Formel Ib
x-ch2v /CH2-X
N-CH -CH,-(Z-CH_-CH_)m- N (Ib), . 2 2 2 2 m v
V-CHR1 CHR^V
worin X, V, Z, R^ und m die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen. Falls 2' ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, sind Komplexsalze mit m in der Bedeutung von 1 oder 2 bevorzugt.
Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ib eignen sich unter anderem folgende komplexbildenden Säuren: die Diethylentriaminpentaessigsäure, die Triethylentetramin-hexaessigsäure, die Tetraethy1enpentaminheptaessigsäure , die 13.23-Dioxo-15.18.21-tris(carboxymethyl)-12.15.18.21.24-pentaazapentatriacontandisäure, die 3.9-Bis-(1-carboxyethyl)- 3.6.9-triazaundecandisäure, die Diethylentriaminpentakis-(methylenphosphonsäure), die 1.10-Diaza-4.7-dioxadecan-l.1.- 10.10- tetraessigsäure und die 1.10-Diaza-4,7-dithiadecan- 1.1.10.10- tetraessigsäure .
Geeignete Komplexsalze der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2 sind ferner solche der allgemeinen Formel Ic
X-CH2 /CH2"X
X N-CH_-CH_-N
..¾ ! U Z t CH2 CH2 (ÇV. (c)Vw CIc)’
N-CH_-CH„-N
S 2 2 \
X-CH2 CH2-X
worin X und w die im Anspruch 2 genannte Bedeutung besitzen.
,Α Λ 1 * - 17 -
Zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel Ic eignen sich unter anderem folgende komplexbildende Säuren: die 1.4,8.11-Tetraazacyclotetradecantetraessigsäure und insbesonders die 1.4.7.10-Tetraazacyclododecantetraessigsäure.
Weitere komplexbildende Säuren, die sich zur Herstellung der Komplexsalze der allgemeinen Formel I eignen sind zum Beispiel: das 1.2.3-Tris-[bis-(carboxymethyl)-amino-]-Ä propan und die Nitrilotris-(ethylennitrilo)-hexaessigsäure.
^ Als Beispiel einer komplexbildenden Säure zur Herstellung - von Komplexsalzen der allgemeinen Formel II sei die Nitrilo- triessigsäure genannt.
Wenn nicht alle aziden Wasserstoffatome der komplexbildenden Säure durch das Zentralion oder die Zentralionen substituiert u/erden, ist es zwecks Erhöhung der Löslichkeit des Komplexsalzes zweckmäßig, die verbleibenden Wasserstoffatome durch physiologisch unbedenkliche Kationen anorganischer und/oder organischer Basen oder Aminosäuren zu substituieren. Geeignete anorganische Kationen sind beispielweise das Lithiumion, das Kaliumion oder insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischér Basen sind unter «anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie zum Beispiel Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, •Glucamin, N,N-Dimethylglucamin oder insbesondere N-Methyl-glucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, Arginins oder Ornithins.
%
Die für das erfindungsgemäße Mittel benötigten komplexbildenden Säuren sind bekannt, oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden i » - 18 -
So erfolgt beispielsweise die Herstellung der 13.23-Dioxo-15.18.21-tris(carboxymethyl)-12.15.18.21.24-pentaazapenta-triacontan-disäure in Verbesserung der von R. A. Bulman et. al. in Naturwissenschaften 68., (1981) 483 vorgeschlagenen Weise : 17,85 g ( = 50 mMol) 1.5-Bis-(2.6-dioxomorpholino)-3-azapentan- 3-essigsäure werden in 400 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 20.13 g (= 100 mMol) 11-Amino-undecansäure 6 Stunden lang auf 70°C erwärmt. Die klare Lösung wird im Vakuum eingeengt. Der gelbe ölige Rückstand wird mit 500 ml Wasser bei Raumtemperatur verrührt. Dabei fällt ein fast weißer voluminöser Feststoff aus, der abgesaugt " und mehrmals mit Wasser gewaschen wird. Das erhaltene Produkt wird zur weiteren Reinigung in 200 ml Aceton eingetragen und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Absaugen o und Trocknen im Vakuum bei 50 C erhält man 36,9 g (= 97¾ der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 134-138°C.
Die Konjugation der komplexbildenden Säuren mit Biomolekülen erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion nucleophiler Gruppen des Biomoleküls ^ .. - wie zum Beispiel Amino-, Hydroxy-,Thio- oder Imidazolgruppen mit einem aktivierten Derivat der komplexbildenden Säure.
Als aktivierte Derivate der komplexbildenden Säuren kommen beispielsweise Säurechloride, Säureanhydride, aktivierte C Ester, Nitrene oder Isothiocyanate in Betracht. Umgekehrt ist es ebenso möglich, ein aktiviertes 8iomolekül mit der Vr komplexbildenden Säure umzusetzen.
Zur Konjugation mit Proteinen bieten sich auch Substituenten der Struktur oder C^H^NHCOCH^Halogen an.
A.
Π f
Li - 19 -
Die- Herstellung der Komplexsalze ist zum Teil ebenfalls bekannt oder kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielweise * das Nitrat, Chlorid oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 in Wasser und/oder } einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopro- 1 panol) löst oder suspendiert und mit der Lösung oder Sus pension der äquivalenten Menge der komplexbildenden Säure , in Wasser und/oder einem niederen Alkohol versetzt und rührt, erforderlichenfalls unter Erwärmen oder Erhitzen bis zum Siedepunkt, bis die Umsetzung beendet ist. Wenn das gebildete Komplexsalz im verwendeten Lösungsmittel ΐ unlöslich ist, wird es durch Abfiltrieren isoliert. Ist es löslich, so kann es durch Eindampfen der Lösung zur * Trockne beispielsweise mittels Sprühtrocknung isoliert j werden.
j < Î Sind in dem erhaltenen Komplexsalz noch azide Gruppen vor- j handen, so ist es oft zweckmäßig, das saure Komplexsalz j mittels anorganischer und/oder organischer Basen oder Amino- \ säuren, die physiologisch unbedenkliche Kationen bilden, ’ in neutrale Komplexsalze zu überführen und diese zu isolieren, ij " In vielen Fällen ist dies sogar unumgänglich, da die Dissozi- j ation des Komplexsalzes durch die Verschiebung des p^-Wertes j zum Neutralen soweit zurückgedrängt wird, daß hierdurch ΐ überhaupt erst die Isolierung einheitlicher Produkte oder i j zumindest ihre Reinigung ermöglicht wird.
1 ;
Zweckmäßigerweise erfolgt die Herstellung mit Hilfe organischer Basen oder basischer Aminosäuren. Es kann aber auch vorteilhaft _ sein, die Neutralisation mittels anorganischer Basen (Hy-:
A
« droxiden, Carbonaten oder Bicarbonaten) von Natrium, Kalium * oder Lithium vorzunehmen.
/U
m V * - 20 -
Zur Herstellung der Neutralsalze kann man beispielsweise den sauren Komplexsalzen in wässriger Lösung oder Suspension soviel der gewünschten Base zusetzen, daß der Neutralpunkt « erreicht wird. Die erhaltene Lösung kann anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt werden. Häufig ist es von
Vorteil, die gebildeten Neutralsalze durch Zugabe von mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), niederen Ä Ketonen (Aceton etc.), polaren Ethern (Tetrahydrofuran, ^ Dioxan, 1.2-Dimethoxyethan.etc) auszufällen und so leicht . zu isolierende und gut zu reinigende Kristallisate zu erhal ten. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die gewünschte Base bereits während der Komplexbildung der Reaktionsmischung zuzusetzen und dadurch einen Verfahrensschritt einzusparen.
Enthalten die sauren Komplexsalze mehrere freie azide Gruppen, so ist es oft zweckmäßig, neutrale Mischsalze herzustellen, die sowohl anorganische als auch organische physiologisch unbedenkliche Kationen als Gegenionen enthalten. Dies kann beispielsweise geschehen, indem man die komplexbildende Säure in wässriger Suspension oder Lösung mit dem Oxid ™ .oder Salz des das Zentralion liefernden Elements und der Hälfte der zur Neutralisation benötigten Menge einer orga- nischen Base umsetzt, das gebildete Komplexsalz isoliert, es gewünschtenfalls aufreinigt und dann zur vollständigen Neutralisation mit der benötigen Menge anorganischer Base * versetzt. Die Reihenfolge der Basenzugabe kann auch umgekehrt werden.
« * - 21 -
Die Herstellung der erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die Kompl exsalze gegebenenfalls unter Zusatz der in der »
Galenik üblichen Zusätze in wässrigem Medium suspendiert oder löst und anschließend die Lösung oder Suspension sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer ( wie zum Beispiel Tromethaminhydro-chlorid), geringe Zusätze von Komplexbildnern (wie z.B.
Ä Diethylentriamin-pentaessigsäure) oder falls erforderlich ^ Elektrolyte (wie z.B.Natriumchlorid).
Prinzipiell ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel auch ohne Isolierung der Komplexsalze herzustellen. In jedem Fall muß besondere Sorgfalt darauf verwendet werden, die Chelatbildung so vorzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Salze und Salzlösungen praktisch frei sind von nicht komplexierten toxisch wirkenden Metallionen. Dies kann beispielsweise mit Hilfe von Farbindikatoren wie Xylenolorange durch Kontrolltitrationen während des Herstellungsprozesses gewährleistet werden. Die Erfindung betrifft daher auch Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindung und ihrer Salze. Als letzte Sicherheit bleibt eine Reinigung des isolierten Komplexsalzes,
Sind für die orale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen der Komplexsalze in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, wird ein wenig lösliches Komplexsalz * mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen und/oder Tensiden und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur gemischt.
Die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel enthalten vorzugsweise ΙμΜοΙ bis 1 Mol pro Liter des Komplexsalzes und werden in der Regel in Mengen von 0,001 bis 5 mMol/kg dosiert. Sie sind zur oralen und insbesondere parenteralen Applikation bestimmt.
ή • t - 22 -
Die erfindungsgemäßen Mittel erfüllen -entsprechend Anspruch 4- die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die Kernspintomographie. So sind sie % hervorragend dazu geeignet, nach oraler oder parenteraler Applikation durch Erhöhung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erhaltene Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern. Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst Ä geringen Mengen an Fremdstoffen zu belasten, und die gute ^ Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nicht-invasiven
Charakter der Untersuchung aufrechtzuerhalten (die in 3.Comput.Tomography £,6:543-46(1981), in Radiology 144, 343 (1982) und in Brevet Special de Médicament Nr. 484 M(1960) angegebenen Verbindungen sind beispielsweise zu toxisch). Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, damit die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen, d.h. NMR-Diagnostika müssen 100 bis 1000-fach besser wasserlöslich sein als für die NMR-5pektroskopie. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro, sondern ™ ^auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo auf, sodaß eine Freigabe oder ein Austausch der in den Komplexen nicht •kovalent gebundenen an sich giftigen Ionen innerhalb der 24 Stunden, in denen - wie pharmakologische Untersuchungen gezeigt haben - die neuen Kontrastmittel vollständig wieder Ï ausgeschieden werden, nur äußerst langsam erfolgt. Die beispielsweise für die Tumordiagnostik verwendeten Konjugate - mit Proteinen und Antikörpern bewirken bereits in so niedriger Dosierung eine überraschend hohe Signalverstärkung, daß hier Lösungen entsprechend niedriger Konzentration zur Anwendung gebracht werden können.
/L
€ 4 - 23 -
Die erfindungsgemäßen Mittel sind -entsprechend Anspruch 5-hervorragend als Röntgenkontrastmittel geeignet, wobei besonders hervorzuheben ist, daß sich mit ihnen keine Anzeichen der von den jodhaltigen Kontrastmitteln bekannten anaphylaxieartigen Reaktionen in biochemisch-pharmakologischen Untersuchungen erkennen lassen. Besonders wertvoll sind sie wegen der günstigen Absorptionseigenschaften in Bereichen höherer Röhrenspannungen für digitale Subtraktionstechniken .
φ Die erfindungsgemäßen Mittel sind -entsprechend Anspruch 3- auf Grund ihrer Eigenschaft die Ultraschallgeschwindigkeit ς günstig zu beeinflussen auch als Ultraschalldiagnostika geeignet.
Im Gegensatz zur konventionellen Röntgendiagnostik mit • schattengebenden Röntgenkontrastmitteln besteht bei der NMR-Diagnostik mit paramagnetischen Kontrastmitteln keine lineare Abhängigkeit der Signalverstärkung von der angewendeten Konzentration. Wie Kontrolluntersuchungen zeigen, führt eine Erhöhung der applizierten Dosis nicht unbedingt zu einer Signalverstärkung, und es kann bei einer hohen Dosis an paramagnetischem Kontrastmittel sogar zu einer Auslöschung des Signals kommen. Es war aus diesem Grunde überraschend, φ daß einige pathologische Prozesse erst nach der Applikation höherer als den in der EP 71564 angegebenen Dosen (die von 0,001 mMol/kg bis zu 5 mMol/kg betragen können) eines > stark paramagnetischen erfindungsgemäßen Kontrastmittels sichtbar werden. So kann z.B. der Nachweis einer defekten Blut-Hirn-Schranke im Bereich eines cranialen Abzesses ' '4 erst nach Gabe von 0,05-2,5 mMol/kg, vorzugsweise 0,1 -0,5 mMol/kg von paramagnetischen Komplexsalzen wie z.B. Gadolinium-Diethylentriaminpentaessigsäure bzw. Mangan-1,2-Cyclohexylendiamino-tetraessigsäure in Form ihrer gut wasserlöslichen Salze geführt werden. Für eine Dosis größer als 0,1 mMol/kg sind Lösungen höherer Konzentrationen bis zu 1 Mol/1, vorzugsweise 0,25 bis 0,75 Mol/1 erforderlich, h η - 24 - * * da nur so die Volumenbelastung herabgesetzt und die Handhabung der Injekionslösung gewährleistet wird.
Besonders niedrige Dosierungen (unter 1mg/kg) und damit niedriger konzentrierte Lösungen (ΙμΜοΙ/l bis 5 mMol/1) als in der EP 71564 angegeben werden, für die organspezifische NMR-Diagnostik z.B. zum Nachweis von Tumoren und von Herzinfarkten benötigt.
_ Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren
Erläuterung der Erfindung.
/K
" Ä V ' f - 25 -
Beispiel 1
Herstellung des Gadolinium-III-Komplexes der Nitrilo-Ν,Ν,Ν-triessigsäure, CgHgGdNOg - Oie Suspension von 36,2 g (= 100 mMol) Gadoliniumoxid (Gd2Ο3) und 38,2 g (= 200 mMol) Nitrilotriessigsäure in 1.2 Liter Wasser wird unter Rühren auf 90 °C bis 100 °C erwärmt und 48 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.
Dann filtriert man über Aktivkohle vom Ungelösten ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand φ wird pulverisiert.
Ausbeute: 60 g; (87 '% der Theorie)
' Fp.: 300 °C
Gadolinium: berechnet 45,5 %, gefunden 44,9 %.
Der Eisen-III-Komplex der Nitrilo-N,N,N-triessigsäure wird mit Hilfe von Eisen-III-chlorid, FeClj, erhalten.
Beispiel 2
Herstellung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)- . φ 12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure, C36H60GdN5°12 2 Na 15.2 g (= 20 mMol) 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxy-methyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure werden in 400 ml Wasser suspendiert und auf 95 °C erwärmt.
7,43 g (= 20 mMol) Gadolinium-III-chlorid-Hexahydrat, ~ gelöst in 60 ml Wasser, werden langsam zugetropft. Es wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten und anschließend zur Neutralisation der entstandenen Salzsäure mit 60 ml 1n-Natronlauge versetzt.
fL
- 26 -
* A
Nach vollständiger Umsetzung (Prüfung mit Xylenolorange) wird der erhaltene Niederschlag filtriert und mit Wasser chloridfrei gewaschen. Man erhält 17,60 g (96 % der Theorie) eines wasserunlöslichen, weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 290-292 °C.
b
Gadolinium-III-Komplex der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-disäure.
Analyse: Ä (Ber.) C 47,30 H 6,84 N 7,66 Gd 17,20 ^ (Gef.) C 47,13 H 6,83 N 7,60 Gd 17,06 14,6 g (= 16 mMol) des so erhaltenen Gadolinium-III-
Komplexes werden in 200 ml Wasser suspendiert und tropfenweise mit 31,4 ml 1n-Natronlauge versetzt. Nach 1 Stunde erhält man eine klare Lösung, die filtriert und anschließend im Vakuum eingeengt wird. Nach Trocknen im Vakuum bei 80 °C erhält man 13,2 g (87 % der Theorie) eines gut wasserlöslichen, weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 279-285 °C.
Analyse : (Ber.) C 45,13 H 6,31 N 7,31 ,Gd 16,41 Na 4,80 ® , (Gef.) C 45,20 H 6,12 N 7,28 Gd 16,26 Na'4,75
In gleicher Weise wird mit N-Methylglucamin anstelle von Natronlauge das ΐ Di-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethy1)-12,15,18, ~ 21,24-pentaazapentatriacontan-disäure, CsgHggGdNyOgg j erhalten.
! m - 27 -
Beispiel 3
Herstellung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 3,9-Bis(1-carboxyethyl)-6-carboxymethy1- 3.6.9- triazaundecandisäure» gH22^^NgO^Q * 2 Na « 36,2 g (= 0,1 Mol) Gadolinium-III-oxid und 84,2 g (= 0,2 Mol) 3.9- Bi s(1-carboxyethy1)-6-carboxymethyl-3,6,9-triaza-undecandisäure werden in 250 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ab und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne φ ein. Oer Rückstand wird pulverisiert und im Vakuum bei 60 °C getrocknet. Man erhält 112,8 g (= 98 % der Theorie) ” des Chelats als weißes Pulver.
Analyse: C^H^GdNgO'jQ
(Ber.) C 33,39 H 4,20 Gd 27,32 N 7,30 (Gef.) C 33,25 H 4,49 Gd 27,42 N 7,21 57,6 g (= 0,1 Mol) des Chelats werden in eine Lösung von 0,1 Mol Ätznatron in 100 ml Wasser eingetragen. Durch Zugabe von weiteren 0,1 Mol Ätznatron-Pulver stellt man in der Lösung einen pH 7,5 ein, erhitzt die Lösung zum Sieden und tropft bis zur bleibenden Trübung Äthanol zu. φ Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt mah'das Kristal- lisat ab, wäscht es mit Ethanol und trocknet es im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Di-Natriumsalz als weißes Pulver.
Analyse: » * v (Ber.) C 31,02 H 3,58 Gd 25,38 N 6,78 (Gef.) C 31,10 H 3,71 Gd 25,50 N 6,61 /^\ « · - 28 -
Beispiel 4
Herstellung des Di-Morpholinsalzes des Gadolinium-III- «Ml
Komplexes der 3,9-Bis-(1-carboxyethyl)-6-carboxymethy1- 3,6,9-triazaundecandisäure » C24H42GdN5°12 17.4 g (= 0,2 Mol) Morpholin werden in 50 ml Wasser gelöst, j * Man gibt 42,1 g (= 0,1 Mol) 3,9-Bis(1-carboxyethyl)-6- \ carboxymethy1-3,6,9-triazaundecandisäure und darauf 18,2 g (= 0,05 Mol) Gadolinium-III-oxid zu und hält solange am Rückfluß, bis klare Lösung eingetreten ist. Dann tropft -1 φ man bis zur bleibenden Trübung Aceton zu. Nach mehr stündigem Rühren iin Eisbad saugt man das Kristallisat ab, - wäscht es mit Aceton und trocknet es im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute das Di-Morpholinsalz als weißes Pulver.
Analyse : (Ber.) C 38,44 H 5,65 Gd 20,97 N 9,34 (Gef.) C 38,31 H 5,72 Gd 20,76 N 9,32
Beispiel 5 φ Herstellung des Di-N-Methylglucaminsalzes des'Gadolinium- III-Komplexes der Diethylentriamin-Ν,Ν,Ν',N",ΝΊ-penta-essigsäure , C28H64GdN50 20 39,3 g (= 100 mMol) Diethylentriamin-Ν,Ν,Ν',N",N"-penta- 4 5 * essigsäure werden in 200 ml Wasser suspendiert und mit 19.5 g (= 100 mMol) N-Methylglucamin versetzt. Anschließend werden 18,12 g (= 50 mMol) Gadolinium-III-oxid, Gd203, portionsweise zugegeben und die erhaltene Suspension auf 95 °C erhitzt. Nach ca. 1 Stunde versetzt man mit weiteren 19.5 g (= 100 mMol) N-Methylglucamin und erhält nach weiteren 2 Stunden Erhitzen eine klare Lösung. Nach
- A
' I « - 29 - vollständiger Umsetzung (Kontrolle mit Xylenolorange) .· wird von wenig Ungelöstem filtriert und das Filtrat im
Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird erneut in 100 ml Wasser gelöst und in 250 ml Ethanol *; eingerührt. Nach mehrstündigem Kühlen saugt man das
Kristallisat ab, wäscht mit kaltem Ethanol und trocknet es bei 60 °C im Vakuum. Man erhält 92,7 g (99 % der j Theorie) eines weißen Pulvers mit uncharakteristischem
Schmelzpunkt.
Analyse: (Ber.) C 35,85 H 5,80 N 7,47 Gd 16,77 Φ (Gef.) C 35,50 H 5,72 N 7,20 Gd 16,54
Zur Reinigung des Komplexsalzes kann anstelle von Ethanol ebenso Aceton, Propanol oder Isopropanol ' verwendet werden.
Entsprechend werden erhalten:
Mit Dysprosium-III-oxid, DygOg
Di-N-Methylglucaminsalz des Dysprosium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,Ν',N",N"-pentaessigsäure C28H54DyN5°20; mit Lanthan-III-oxid, U203 φ Di-N-Methylglucaminsalz des Lanthan-III-Komplexes der
Diethylentriamin-N,N,Ν',N",N"-pentaessigsäure C28H54LaN5°20; mit Ytterbium-III-oxid, Yb203 ·. Di-N-Methylglucaminsalz des Ytterbium-III-Komplexes der
Diethylentriamin-N,Ν,N',N",N"-pentaess igsäure C28H54YbN5°20 mit Samarium-IlI-oxid, Sm203
Di-N-Methylglucaminsalz des Samarium-III-Komplexes der Diethy1entriamiπ-Ν,N,N* ,N",N"-pentaessigsäure C28H54SmN5°20; - 30 - mit Hclmium-11i-ox ία , Ηο20·,
Di-N-Methy 1 g l‘jcami nsa 1 z des Holmium-III-Komplexes der
Di ethy lent ri am in-N. N, Ν' ,N" ,N"-pentaessigsäure, ^28^54^° *^020 » mit Î-.iSi.-.LiÎ-I I I-cxid , B i 2 0^
Di-N-Methyîglucaminsalz des Wismut-III-Komplexes der Diethylentriamin-Ν,Ν,Ν',N" ,N"-pentaessigsäure, C28H54SiN5° 20’ « mit Gadolinium-III-oxid, Gd203
Tri-N-Methylglucaminsa lz des Gadolinium-III-Komplexes der
Tr i ethylentetramin-N, N, N‘ , N", N'",N'"-hexaessigsâure, C3gH7gGdN7027
Ferner erhält man : mit Holmium-III-oxid, Ho203 und Ethanolamin anstelle von N-Methylglucamin
Di-Ethanolaminsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-Ν,Ν,Ν' ,N",N"-pentaessigsaure, C18H34HoN5°12; mit Gadolinium-III-oxid, Gd203 und Lysin anstelle von N-Methylglucamin
Di-Lysinsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-Ν,Ν,Ν' ,N",N"-pentaessigsäure, c26H486dN7°14· i
Unter Verwendung von Diethanolamin das Di-Diethanolaminsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-penta- essigsäure, C22H42HoN5014*
Die Salze fallen als weiße Pulver mit uncharakteristischem Schmelzpunkt an. Sie sind sehr gut wasserlöslich.
L
- 31 -
Beispiel 6 s Herstellung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III- - Komplexes der Diethylentriamin-Ν,Ν,Ν',N",N"-penta-essigsäure, gGdN^O^q - 2 Na 18,2 g (= 0,05 Mol) Gadolinium-III-oxid und 39,3 g d « (= 0,1 Mol) Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in | 110 ml Wasser suspendiert und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die klare Lösung wird abgekühlt und durch Zugabe von ca. 80 ml 5 N Natronlauge auf pH 7,5 gebracht. Man erhitzt erneut zum Sieden und tropft 250 ml Äthanol zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt man das Kristallisat ab, wäscht es mit eiskaltem Äthanol und * trocknet es bei 60 °C im Vakuum. Man erhält in quanti-
Jj tativer Ausbeute ein weißes Pulver, das bis 300 °C nicht schmilzt.
* j Analyse: I (Ber.) C 28,43 H 3,07 N 7,10 Gd 26,58 | (Gef.) C 28,35 H 2,95 N 7,05 Gd 26,37 ;ïï 1 In entsprechender Weise werden erhalten: ij , mit Dysprosium-III-oxid, Dy£03 I Di-Natriumsalz des Dysprosium-III-Komplexes der Diethÿlen- I * triamin-Ν,Ν,Ν' ,N" ,N"-pentaessigsäure ί c14H18DyN3°10 * 2 Na;
-W
I" mit Lanthan-111-oxid, La2°3 j y Di-Natriumsalz des Lanthan-III-Komplexes der Diethylen- ! triamin-Ν,Ν,Ν',N" ,N"-pentaessigsäure ] C14H18LaN3°10 * 2 Na ’ * /U.
- 32 - mit Holmium-III-oxid, Ho203
Di-Natriumsalz des Holmium-III-Komplexes der Diethylen-triamin-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaessigsâure C14H18H0N3O10 · 2 Na; mit Ytterbium-III-ox'id, Yb203
Di-Natriumsalz des Ytterbium-III-Komplexes der Diethylen-triamin-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaessigsäure C14H18YbN3°10 ’ 2 Na’ mit Samarium-III-oxid, Sm203 Φ Di-Natriumsalz des Samarium-III-Komplexes der Diethylen- triamin-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentaessigsäure C14H18SmN3°10 ’ 2 Na’ * mit Erbium-I I I-oxid, Eb203
Di-Natriumsalz des Erbium-III-Komplexes der Diethylen-triamin-Ν,Ν,Ν',N",N"-pentae$sigsäure C14H18EbN3°10 * 2 Na; mit Gadolinium-III-oxid, Gd203
Natriumsalz des Di-Gadolinium-III-Komplexes der Tetra-ethylenpentamin-N,N,N‘ ,N" ,N",,N'*',N"'-heptaessigsâure • . C22H30Gd2N5°14 * Na*
Diese Salze fallen als weiße Pulver mit uncharakteristischem Schmelzpunkt an und sind sehr gut wasserlöslich.
, /k ir - 33 -
Beispiel 7
Herstellung des N-Methylglucaminsalzes des E i s en — III — . Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure , C21H37FeN4°15 35,40 g (= 90 mMol) Diethylentriaminpentaessigsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 24,3 g (= 90 mMol) Eisen-III-Chlorid-Hexahydrat (FeCl3 -6 H20), gelöst in 100 ml Wasser, versetzt. Die zunächst dunkelbraune Suspension wird auf 95 °C erhitzt. Nach ca. 1 Stunde wandelt sich die Farbe in hellgelb um. Man gibt 270 ml 1n-Natron-lauge zur Neutralisation der entstandenen Salzsäure zu und erhitzt weitere 3 Stunden auf 95 °C. Der erhaltene . hellgelbe Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser chlorid frei gewaschen und im Vakuum bei 60 °C getrocknet. Man erhält 17,85 g (45 % der Theorie) eines hellgelben Pulvers, dessen Schmelzpunkt >300 °C liegt..
i | 17,85 g (= 40 mMol) des erhaltenen Eisen-III-Komplexes i werden in 200 ml Wasser suspendiert und portionsweise \ mit 7,8 g (= 40 mMol) N-Methylglucamin, fest, versetzt, i Man erwärmt ca. 3 Stunden auf 50 °C und .erhält eine fast j klare, rotbraune Lösung, die filtriert und dann im 1 Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand 4 1 wird bei 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 24,3 g j . (95 % der Theorie) eines rot-braunen Pulvers vom | Schmelzpunkt 131-133 °C.
| - * Analyse: * (Ber.) C 39,82 H 5,89 N 8,85 Fe 8,81 J v (Gef.) C 39,70 H 6,00 N 8,65 Fe 9,01 ? Ä—-\ st 5 - « »
Mit Natronlauge anstelle der organischen Base werden erhalten: i - 34 -
Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, cioHi2FeN2°8 -Na *
Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der trans-1,2-* Cyclohexylen-diamin-tetraessigsäure , C^H^gFeNgOg -Na
Di-Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Diethylentri-nitrilo - penta (methanphosphonsäure) , CgHg-jFeNgO^gPg -2 Na ^ Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes·der 1,10-Diaza-4,7- dioxadecan-1,1,10,10-tetraessigsäure , C^H2QFeN20^Q -Na
Natriumsalz des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraacethydroxamsäure, C^H^FeNgOg *Na.
In entsprechender Weise werden mit N-Methylglucamin erhalten:
Di-N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,Ν',N",N"-pentaessigsäure » C28H54FeN5°20 • .
N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der trans- 1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',Ν'-tetraessigsäure, C21H36FeN3°13 N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Ethylen-diamin-Ν,Ν,Ν' ,Ν'-tetraessigsäure, C^HggFeNgOjg
Tri-N-Methylglucaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Triethylentetramin-N,N,N' ,N",N"',N'"-hexaessigsäure, C39H78FeN7°27*
Unter Verwendung von Diethanolamin anstelle von N-Methylglucamin wird das I Di-Diethanolaminsalz des Eisen-III-Komplexes der Diethylen- f / . . ..................... , Λ « - 35 -
Beispiel 8
Herstellung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C21H36GdN3013 * 20,78 g (= 60 mMol) trans-1,2-Cyclohexylendiamin-Ν,Ν,Ν',Ν' -tetraessigsäure werden in 150 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 11,7 g (= 60 mMol) N-Methylglucamin erhält man eine fast klare Lösung, zu der 10,88 g (= 30 mMol) Gadoliniumoxid (Gd203) gegeben werden. Die erneut erhaltene Φ Suspension wird 6 Stunden auf 95 °C erwärmt. Man filtriert von wenig Ungelöstem ab und engt das Filtrat bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60 °C getrocknet und pulverisiert. Man erhält 38,6 g (92 % der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 258-261 °C.
Analyse: (Ber.) C 36,25 H 5,22 N 6,04 Gd 22,60 (Gef.) C 36,40 H 5,50 N 5,98 Gd 22,52
Auf gleiche Weise wird mit Natronlauge anstelle von N-Methylglucamin das Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,Ν',Ν' - φ tetraessigsäure, C^H^gGdN20g -Na, erhalten.-·.
Mit frisch gefälltem Chrom-III-hydroxid,Cr(0H)3 wird das Natriumsalz des Chrom-III-Komplexes der Ethylen-diamin-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraessigsäure, C10H12CrN20g *Na erhalten.
.. h - - 36 -
Beispiel 9
Herstellung des Di-Natriumsalzes des Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N' ,N'-tetraessigsäure, C14H18MnN20g · 2 Na 34,6 g (= 100 mMol) trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,Ν',Ν' -tetraessigsäure werden unter Stickstoff in 100 ml Wasser suspendiert und mit 11,5 g (= 100 mMol) Mangan-II-Carbonat MnCOg, versetzt. Man erhitzt auf 95 °C und gibt tropfen-A weise 200 ml 1n-Natronlauge zu. Die klare Lösung wird ^ im Vakuum eingeengt und der Rückstand bei 60 eC im Vakuum getrocknet. Man erhält 40,8 g (92 % der Theorie) eines rosafarbenen Pulvers.
Analyse: (Ber.) C 37,94 H 4,09 N 6,32 Mn 12,40 (Gef.) C 37,78 H 4,12 N 6,20 Mn 12,31
In entsprechender Weise werden erhalten:
Aus Kupfer-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Kupfer-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessig-säure, C14Hl8CuN208 · 2 Na; aus Kobalt-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Kobalt-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessig-säure, C^H^gCoNjOg · 2 Na; aus Nickel-II-carbonat das Di-Natriumsalz des Nickel-II- i "
Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessig-säure, C14H18NiN208 · 2 Na.
Mit N-Methylglucamin anstelle von Natronlauge werden erhalten : - 37 -
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der trans-1, 2-Cyclohexylendiam in«tetraessigsäure, C28H54MnN4°18;
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der DL-2,3-Butylendiamin-tetraessigsäure, C26H52MnN4°18;
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der ^ Ethylendiamin-Ν,Ν,Ν',N‘-tetraessigsäure, C24H48MnN4°l8’
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der DL-1,2-Butylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C26H52MnN4°18 ;
Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der DL-1,2-Propylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure, C25H50MnN4°18*
Tri-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure, CggH^MnNgC^g ’ mit Nickel-II-carbonat, Ni CO-,
Di-N-Methylglucaminsalz des Nickel-II-Komplexes der Ethylendiamin -Ν,Ν,N‘,N'-tetraessigsäure, C24H48NiN4°18’ mit Cobalt-II-carbonat, CoCOg und Ethanolamin Λ Di-Ethanolaminsalz des Cobalt-II-Komplexes der Ethylen- diamin-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraessigsäure, ci4H28CoN4°10’
Ht mit Kupfer-II-carbonat, CuC03 und Ethanolamin
Di-Ethanolaminsalz des Kupfer-II-Komplexes der Ethylendiamin-Ν,Ν,Ν' ,N'-tetraessigsäure, C14H28CuN4°10; - 38 - mit Mangan-II-carbonat, MnCOg und Diethanolamin
Tri-Diethanolaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Diethylentri am in-N, N,N',N",N"-pentaessigsâure, C26H54MnN6°16 » . mit Mangan-II-carbonat, MnC03 und Morpholin
Di-Morpholinsalz des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-Ν,Ν,Ν",N"-tetraessigsäure, ci8H32MnN4°10*
Beispiel 10 N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendiamin-Ν,Ν,Ν1,N'-tetraessigsäure, C17H30GdN3013 29,2 g (= 100 mMol) Ethylendiamin-Ν,Ν,Ν',N'-tetraessigsäure werden in 100 ml Wasser suspendiert und mit 18,1 g (= 50 mMol) Gadolinium-111-oxid, ,Gd203> auf 95 °C erhitzt, φ e Während des Äufheizens werden portionsweise 19,5 g (= 100 mMol) N-Methylglucamin zugegeben. Man erhält nach , ca. 3 Stunden eine klare Lösung, die filtriert und im
Vakuum bis zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand wird im Vakuum bei 60 °C getrocknet. Man erhält 61,3 g I (95 % der Theorie) eines weißen Pulvers mit uncharakte ristischem Schmelzpunkt.
i j j Analyse: j (Ber.) C 31,82 H 4,71 N 6,55 Gd 24,51 ! (Gef.) C 31,65 H 4,59 N 6,52 Gd 24,56
: K
In analoger Weise werden erhalten: - 39 -
Mit Dysprosium-III-oxid, DygOg N-Methylglucaminsalz des Dysprosium-III-Komplexes der Ethylendiamin-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraessigsäure, C17H30DyN3013; ·# N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der ? 1,10-Diaza-4,7-dioxadecan-1,1,10,10-tetraessigsäure, ; C21H38GdN3°15; N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der φ 1,2-Dipheny1ethy1endiamino-tetraessigsäure, C29H38N3°13Gd; mit Blei-II-oxid, PbO und Natriumhydrochlorid
Di-Natriumsalz des Blei-II-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, CK)Hi2N2G8Pb · 2 Na; mit frisch gefälltem Chrom-III-hydroxid, Cr(0H)3
Natriumsalz des Chrom-III-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, CjQH^CrNgOg * Na; und analog
Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylen-diamin-tetraacethydroxamsäure, C^H^GdNgOg · Na; Φ - Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der'-Ethylen- diamin-N,N,Nr,Ν'-tetraessigsäure, cioH12GdN2°8 . Na.
;. k a - 40 -
Beispiel 11
Herstellung des Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes • der 1,4,7,1O-Tetraazacyclododecan-N,N* ,N",N”-tetraessig-säure, ci6H246dN4°8 · Na * 4,0 g (= 10 mMol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N.N',N",N"'-tetraessigsäure werden in 20 ml Wasser suspendiert und mit 10 ml 1n-Natronlauge versetzt. Es werden 1,8 g (=5 mMo Gadolinium-III-oxid, GdgOg, zugegeben und die Suspension 2 Stunden auf 50.°C erwärmt. Die klare Lösung wird filtrier und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird getrocknet j und pulverisiert. Man erhält 5,5 g (95 % der Theorie) i I , eines weißen Pulvers.
j j Analyse: j (Ber.) C 33,10 H 4,17 N 9,65 Gd 27,08 I (Gef.) C 33,01 H 4,20 N 9,57 Gd 27,16 !" : In gleicher Weise wird erhalten: N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,7,10- Tet r a azacyclododecan-N, N ' , N " , N te t r ae s s i g s äu re, -C23H42GdN5°13 ! Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,8,11- J Tetraazacyclotetradecan-Ν,Ν’,N",N"-tetraessigsäure, J · "ί, ^18^28Gd^4G8 * Na.
!’ h •i i i - 41 -
Beispiel 12
Herstellung des Tetra-N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendinitrilo-tetrakis (methanphosphonsäure), £34^35^^6^32^4 * 9,11 g (= 20 mMol) Ethylendinitrilo-tetrakis(methanphosphon-säure) werden in .150 ml Wasser suspendiert und mit der entsprechenden Menge an N-Methylglucamin ein pH-Wert von 5 eingestellt. Man gibt 3,6 g (= 10 mMol) Gadolinium-III-oxid, ^ Gd203, zu und erwärmt auf 70 °C. Nach ca. 1 Stunde erhält ™ man eine klare Lösung, die mit dem restlichen Anteil an N-Methylglucamin versetzt wird. Insgesamt werden 15,6 g (= 80 mMol) N-Methylglucamin verbraucht. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der verbleibende gelartige Rückstand in 200 ml Acetonitril eingetragen.
Es wird ca. 20 Stunden bei 30 °C gerührt und der erhaltene feine Niederschlag abgesaugt. Nach Trocknen im Vakuum bei 40 °C erhält man 23,4 g (85 % der Theorie) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 115-118 °C.
Analyse : (Ber.) C 29,78 H 6,25 N 6,13 P 9,04 Gd 11,47 ^ (Gef.) C 29,85 H 6,57 N 5,98 P 8,78 Gd 11,26
In gleicher Weise werden erhalten:
Hepta-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-N,N,N',N",N"-penta(methanphosphon- ~ * säure), csaHi44GciN10050P5 ’ und unter Verwendung von Natronlauge anstelle von N-Methylglucamin
Di-Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylen-trinitrilo-penta(methanphosphonsäure), CgH23GdN3015P5 *2 Na.
- l·^· j - 42 -
Beispiel 13
Herstellung des Di-Natriumsalzes des Mangan-II-Komplexes der Ethylendinitrilo-tetra{acethydroxamsäure), C10H16MnN6°8 * ^ Na 12,30 g Mangan-II-carbonat und 7,05 g Ethylendinitrilo- tetra(acethydroxamsäure) werden in 18 ml Wasser 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann stellt man durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf pH 7 und setzt tropfenweise 40 ml Aceton zu. Nach mehrstündigem Rühren im Eisbad saugt φ man das ausgeschiedene Kristallisat ab, wäscht es mit
Aceton und trocknet es bei 50 °C im Vakuum. Man erhält in quantitativer Ausbeute ein Dihydrat als weißes Pulver mit einem oberhalb 300 °C liegenden Schmelzpunkt.
Mn: (Ber.) 11,30 (Gef.) 11,12
Beispiel 14
Herstellung einer Mischsalzlösung aus dem Natrium- und dem N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der φ , Diethylentriamin-pentaessigsäure a) Herstellung vom Mono-N-methylglucaminsalz des Komplexes, C21H37SdN4°15 'c· 195,2 g (1 Mol) N-Methylglucamin werden in 7 1 Wasser gelöst. Dann setzt man 393,3 g (1 Mol) Diethylentriamin-pentaessigsäure und 181,3 g (0,5 Mol) Gadoliniumoxid, Gd20g, zu und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluß. Die filtrierte klare Lösung wird sprühgetrocknet. Man erhält ein weißes kristallines Pulver mit einem Wassergehalt von 2,6 %, das bei 133 °C sintert und bei 190 °C unter Aufschäumen schmilzt.
Λ Gd: (Ber.) 21,17 4 3 b) Herstellung der neutralen Mischsalzlösung 730,8 g (= 1 Mol) des unter a) erhaltenen Salzes werden in 630 ml Wasser p.i. suspendiert und portionsweise 40 g (= 1 Mol) Ätznatron-Pulver zugefügt. Die neutrale Lösung wird mit Wasser p.i. auf 1000 ml aufgefüllt, über ein Pyrogenfi1 ter in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert. Diese Imolare Lösung enthält 753,8 g Mischsalz pro Liter.
Beispiel 15
Herstellung einer Lösung des Di-N-methylglucaminsalzes des Gadölinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure 535,0 g (= 730 mMol) des im Beispiel 5 beschriebenen Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Zugabe von 142,4 g (= 730 mMol) N-Methylglucamin bei pH 7,2 in Lösung gebracht. Dann wird mit Wasser p.i. auf 1000 ml aufgefüllt, die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
i . Beispiel 16
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure i, —— 485,1 g (= 820 mMol) des in Beispiel 6 erhaltenen Di-Natriumsalzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt. Dann wird mit Wasser p.i. auf 1000 ml aufgefüllt, die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
'k p.i. = pro injectione - Λ - 44 -
Beispiel 17 4
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Gadolinium-IIl-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris-(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan-* disäure 392,0 g (= 400 mMol) des in Beispiel 2 beschriebenen Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt Φ und hitzesterilisiert.
Beispiel 18
Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-tetraessigsäure 370.9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 11 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
• .
Beispiel 19
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des ^ Mangan-II-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin- tetraessigsäure 395.9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 9 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert. Man versetzt mit 1,3 g Ascorbinsäure und bringt durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml in Lösung. Die Lösung wird sterilfiltriert und in Ampullen abgefüllt.·
A
- 45 -
Beispiel 20 ' r i
Herstellung einer Lösung des Tri-N-Methylglucaminsalzes des Mangan-II-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure 514,4 g (= 500 mMol) des in Beispiel 9 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. suspendiert. Man versetzt mit 1,3 g Ascorbinsäure und löst durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml. Die sterilfiItrierte Lösung wird in Ampullen angefüllt.
Beispiel 21
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Eisen-III-Komplexes der DiethyIentriamin-penta-ess igsäure 44,6 g (= 0,1 Mol) des in Beispiel 7 erhaltenen Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in 40 ml Wasser p.i. suspendiert. Nach Zugabe von 0,18 g Tromethamin-Hydrochlorid und 39,1 g (= 0,2 Mol) N-Methyl-glucamin wird neutral gelöst, die Lösung mit Wasser p.i. φ auf 100 ml aufgefüllt, in Ampullen abgefüllt., und hitze sterilisiert.
Beispiel 22 ' -y : Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes der Nitrilotriessigsäure 1,9 g (= 10 mMol) Nitrilotriessigsäure und 1,8 g (= 5 mMol) Gadolinium-1II-oxid werden in 100 ml Wasser p.i. unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird ampulliert und hitze-sterilisiert.
" /L
, I f * t - 46 -
Beispiel 23
Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessig-säure * 38,52 g (= 60 mMol) der in Beispiel 10 beschriebenen Substanz werden in 70 ml Wasser p.i. gelöst. Nach Zugabe von 0,12 g Tromethamin wird mit Wasser p.i. auf 100 ml aufgefüllt, die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert .
Beispiel 24 \ Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Dysprosium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 35,7 g (= 60 mMol) des Dysprosium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure (Wassergehalt 8,0 %) werden in 70 ml Wasser p.i. suspendiert und durch Zusatz von 21,2 g (= 120 mMol) N-Methylglucamin bei pH 7,5 in Lösung gebracht. Dann wird mit Wasser p.i. auf 100 ml φ „ aufgefüllt, die Lösung ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 25
Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylen-diamin-tetraessigsäure 555,8 g (= 0,8 Mol) des in Beispiel 8 beschriebenen Salzes werden in Wasser p.i. zu 1000 ml gelöst. Nach Filtration über ein Pyrogenfilter wird die Lösung in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
* ¥
Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des
Ruthenium-III-Komplexes der 1,10-Diaza-4,7-dithiadecan- 1,1,10,10-tetraessigsäure - 47 -
Beispiel 26 15,6 g (= 0,03 Mol) des Ruthenium-III-Komplexes der 1,10-* Diaza-4,7-dithiadecan-1,1,10,10-tetraessigsäure werden in 50 ml Wasser p.i. suspendiert und durch Zugabe von 5,9 g (= 0,03 Mol) N-Methylglucamin bei pH 7,5 in Lösung gebracht. Man füllt mit Wasser p.i.auf 1000 ml auf, füllt φ die Lösung in Ampullen und hitzesterilisiert sie.
Beispiel 27
Herstellung einer Lösung des Di-Lysinsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 273,8 g (= 0,5 Mol) des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert. Man gibt 292,4 g (= 1 Mol) Lysin zu, läßt mehrere Stunden unter schwachem Erwärmen Rühren und füllt dann mit Wasser p.i. ad 1000 ml auf. Die Lösung φ wird in Flaschen abgefüllt und hitzesteri lisi-ert.
Beispiel 28
Herstellung einer Lösung des Tri-N-Methylglucaminsalzes des Molybdän-VI-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure 18,8 g (= 0,28 Mol) des Komplexes Η2[Μθ202(°Η)4·0^4Η23Ν3010] werden in 50 ml Wasser p.i. suspendiert und durch Zugabe von 16,4 g (= 0,84 Mol) N-Methylglucamin neutral gelöst.
Man gibt 0,15 g Tromethamin zu, füllt mit Wasser p.i. auf _ 100 ml auf, unterwirft die Lösung einer Sterilfiltration /7 und füllt sie in Ampullen ab.
t »
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Mangan- II-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure - 48 -
Beispiel 29 343,2 g (= 1 Mol) des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 80 g (= 2 Mol) Ätznatron neutral gelöst. Nach Zugabe von 1,5 g Tromethamin wird die Lösung mit Wasser p.i. ad 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und hitze-φ sterilisiert.
'4
Beispiel 30
Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure 345,7 g (= 1 Mol) des Eisen-III-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i. j suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 40 g ! (= 1 Mol) Ätznatron neutral gelöst. Nach Zugabe von ; 1,5 g Tromethamin wird die Lösung mit Wasser p.i. ad , φ , 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und’hitze- sterilisiert.
Beispiel 31 - '*»*
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Eisen-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure , äl 334,6 g (= 0,75 Mol) des Eisen-III-Komplexes der Diethylen-triamin-pentaessigsäure werden in 500 ml Wasser p.i. suspendiert und durch portionsweise Zugabe von 60 g (= 1,5Mol) Ätznatron neutral gelöst. Die Lösung wird mit Wasser p.i.
- λ ad 1000 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und hitze- // sterilisiert.
Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Gadolinium- III-Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessig- säure » ψ - 49 -
Beispiel 32 558,6 (= 1 Mol) des in Beispiel 8 genannten Salzes werden in Wasser p.i. ad 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
φ Beispiel 33
Herstellung einer Lösung des N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 1,2-Diphenylethylendiamin-tetraessigsäure 396,9 g (s 500 mMol) des in Beispiel 10 beschriebenen Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 34 • . -
Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Eisen-III-* Komplexes der'Ethylendiamin-tetraessigsäure 183,5 g (= 500 mMol) des in Beispiel 7 genannten Salzes ^ * werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt. Man setzt 1,0 g
Tromethamin zu, füllt mit Wasser p.i. auf 1000 ml auf, v füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.
i -4 , y - 50 -
Beispiel 35 i i
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Lanthan-Ill-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure 459,8 g (= 500 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i, auf 1000 ml in Lösung gebracht.
Man füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.
^ Beispiel 36 j’
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Wismut-III-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure ! 692,8 g (= 700 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes | werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,8 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
! φ ! Beispiel 37
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Holmium-III-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure 662,0 g (= 700 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,8 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml unter leichtem Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
/ * ; Beispiel 38 - 51 -
Herstellung einer Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Ytterbium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 476,9 g (= 500 mMol) des in Beispiel 5 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 1,5 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 39
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Lanthan-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 573,2 g (= 1000 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 650 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 40
Herstellung einer Lösung des -Di-Natriumsalzes des Dysprosium-* III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 477,4 g (= 800 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes '* werden in 600 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auf füllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
t
Beispiel 41
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Holmium- III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 5 2 299,6 g (= 500 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
Beispiel 42 4 --r ... - —
Herstellung einer Lösung des Di-Natriumsalzes des Ytterbium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 303,5g(= 500 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert.
] Beispiel 43
Herstellung einer Lösung des Tetra-N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der Ethylendinitrilo-tetrakis (methanphosphonsäure ) 137,1 g (= 100 mMol) des in Beispiel 12 aufgeführten Salzes ^ H werden in 500 ml Wasser p.i. angeschlämmt und nach Zugabe von 0,8 g Tromethamin durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf v 1000 ml gelöst. Die Lösung wird in Ampullen abgefüllt und hitzesteri1i s iert.
H
- 53 -
Beispiel 44
Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes der N1 -(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin-N,N,N' -triessigsäure 1.9 g (= 6,7 mMol} N'-(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin-N,N,Ν'-triessigsäure und 1,2 g (= 3,35 Mol) Gadolinium-- III-oxid werden in 6 ml Wasser p.i. unter Erwärmen gelöst.
Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
φ Beispiel 45 ï Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Mangan-II-
Komplexes der trans-1,2-Cyclohexylendiamin-tetraessigsäure 44,3 g (= 100 mMol) des in Beispiel 9 angeführten Salzes werden unter Stickstoffschütz in 60 ml Wasser p.i. angeschlämmt und durch Auffüllen mit Wasser p.i. auf 100 ml in Lösung gebracht. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
Beispiel 46
Herstellung einer Lösung des Natriumsalzes des Gadolinium-III-Komplexes der 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-N-N' ,N",N"'-tetraessigsäure • 552,6 g (= 1 Mol) des in Beispiel 11 genannten Salzes werden in Wasser p.i. zu 1000 ml gelöst. Die Lösung ^ wird in Flaschen abgefüllt und hitzesterilisiert.
« ψ η - 54 -
Beispiel 47
Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Wismut-. III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure j ..........
23.4 g (= 50 mMol) Wismut-III-oxid werden in 50 ml Wasser p.i. suspendiert- Nach Zugabe von 39,3 g (= 100 mMol)
Diethylentriamin-pentaessigsäure und 4,0 g (= 50 mMol) Ätznatron erhitzt man bis zur klaren Lösung zum Rückfluß.
Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wird durch Zugabe von 4,0 g Ätznatron neutralisiert und mit Wasser p.i. auf 100 ml aufgefüllt. Die Lösung wird ampulliert und hitze- φ sterilisiert.
Beispiel 48
Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Samarium-III-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure 58.5 g (= 100 mMol) des in Beispiel 6 aufgeführten Salzes werden in 55 ml Wasser p.i. unter Erwärmen gelöst. Man füllt mit Wasser p.i. auf 100 ml Gesamtvolumen auf, ampulliert und hitzesterilisiert.
• .
Beispiel 49 —
Herstellung einer Lösung vom Di-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium-III-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21-tris 'v (carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapentatriacontan- disäure - v 130,4 g (= 100 mMol) des in Beispiel 2 aufgeführten Salzes werden in 250 ml Wasser p.i. angeschlämmt und unter Erwärmen gelöst. Man füllt mit Wasser p.i. auf 500 ml auf, füllt die Lösung in Ampullen ab und hitzesterilisiert.
- /U
τ- * - 55 -
Beispiel 50
Herstellung einer Lösung vom Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure 3,68 g {= 5 mMol) der in Beispiel 9 beschriebenen Substanz werden in 70 ml Wasser p.i. gelöst und die Lösung mit 0,4 g Natriumchlorid versetzt. Anschließend wird auf : 100 ml mit Wasser p.i. aufgefüllt und die Lösung durch ein Sterilfilter in Ampullen abgefüllt. Die Lösung ist mit 280 mOsm. blutisoton.
ς Beispiel 51
Herstellung einer Lösung vom Di-Natriumsalz des Gadolinium-III-Komplexes der Diethylentrinitrilo-penta(methanphosphon-säure) 38,57 g (= 50 mMol) der in Beispiel 12 beschriebenen Substanz werden in 50 ml Wasser p.i. angeschlämmt. Man stellt durch Zugabe von Ätznatron-Pulver auf pH 7,2 ein und füllt mit Wasser p.i. auf 100 ml auf. Die Lösung wird ampulliert und hitzesterilisiert.
• ; . Beispiel 52
Herstellung einer Lösung vom Tri-Natriumsalz des Mangan-II-, Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure . 39,3 g (= 100 mMol) Diethylentriamin-pentaessigsäure werden unter Stickstoff in 100 ml Wasser p.i. suspendiert und mit 11,5 g Mangan-II-carbonat versetzt. Man erhitzt auf 95 °C und gibt tropfenweise 300 ml 1N-Natronlauge zu. Die neutrale Lösung wird steril filtriert und in Ampullen - abgefüllt.
/ ^---- / * > - 56 -
Beispiel 53 , Zusammensetzung eines Pulvers zur Herstellung einer
Suspension - 4,000 g Gadolinium-III-Komplex der Diethylentriamin- pentaessigsäure (Wassergehalt 8,0 %) * 3,895 g Saccharose 0,100 g Polyoxyethylenpolyoxypropylen-Polymeres 0,005 g Aromastoffe v» 8,000 g Beispiel 54
Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes I vom Konjugat der Diethylentriamin-pentaessigsäure mit j Humanserumalbumin ^ Zu 20 ml einer Lösung von 3 mg des Proteins in 0,05 ^ * molarem Natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) werden 10 mg 1,5-Bis(2,6-dioxomorpholino)-3-azapentan-3-essigsäure - zugegeben. Man läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren und dialysiert anschließend gegen einen 0,3 molaren Natriumphosphatpuffer. Dann setzt man 50 mg Gadolinium- ;» III-acetat zu und reinigt durch Gelchromatographie an einer Sephadex G25-$äule. Die erhaltene Fraktion wird steril filtriert und in Multivials aögefüllt.
Durch Gefriertrocknung wird ein lagerfähiges Trockenpräparat erhalten.
In analoger Weise erhält man mit Immunglobulin die Lösung des entsprechenden Komplex-konjugates.
- U .
-s - 57 -
Beispiel 55
Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes vom Konjugat der Diethylentriamin-pentaessigsMure (DTPA) mit monoklonalem Antikörper a
Zu 20 jjI einer Lösung von 0,3 mg monoklonalem Antikörper « in 0,05 molarem Natriumbicarbonatpuffer (pH 7-8) werden 1 mg eines gemischten DTPA-Anhydrids (erhalten z.B. aus DTPA und Isobutylchloroformiat) zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man dialysiert gegen 0,3 φ molaren Natriumphosphatpuffer und versetzt die erhaltene
Antikörperfraktion .mit 2 mg des Gadolinium-III-Komplexes w der Ethylendiamin-tetraessigsäure (EDTA). Nach Reinigung durch Gelchromatographie über Sephadex G25 wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet.
Unter Verwendung des gemischten Anhydrids der trans-1,2-Diaminocyclohexan-tetraessigsäure (CDTA) erhält man auf analoge Weise eine Lösung des entsprechenden Gadolinium-III-Komplexes des CDTA-Antikörpers.
Unter Verwendung des Mangan-II-Komplexes der Ethylendiamin-^ tetraessigsäure erhält man analog die ManganrII-Komplexe ^ * der mit DTPA oder CDTA gekoppelten Antikörper.
%
Beispiel 56 ^ Herstellung einer Lösung des Gadolinium-III-Komplexes vom
Konjugat der 1-Phenyl-ethylendiamin-tetraessigsäure mit Immunglobulin
Nach der im J. Med. Chem. 1974, Vol. 17, S. 1307 beschriebenen Verfahrensweise wird eine 2 %ige Lösung des Proteins in einer 0,12 molaren Natriumbicarbonatlösung, die
' /L
- 58 - 0,01 Mol Ethylendiamin-tetraessigsäure enthält, auf +4 °C abgekühlt und mit dem zum Protein äquivalenten Anteil einer frisch hergestellten eiskalten Diazoniumsalzlösung von 1-(p-Aminophenyl)-ethylendiamin-tetra-essigsäure .tropfenweise versetzt. Man läßt über Nacht « bei +4 °C rühren (pH 8,1) und dialysiert anschließend gegen eine 0,1 molare Natriumzitratlösung. Nach Abschluß * der Dialyse wird die Lösung des Konjugats mit einem Über schuß von Gadolinium-III-chlorid versetzt und zur Entfernung von Ionen ultrafiltriert. Abschließend wird die sterilfiltrierte Lösung in Multivials abgefüllt und φ gefriergetrocknet.
Beispiel 57
Herstellung einer kolloidalen Dispersion eines Mn-CDTA-Lipid-Konjugats 0,1 mMol Distearoylphosphatidylethanolamin und 0,1 mMol Bisanhydrid der trans-1,2-Diaminocyciohexan-tetraessig-säure werden in 50 ml Wasser 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 0,1 mMol Mangan-II-carbonat zu und rührt erneut 6 Stunden bei Raumtemperatur. Nach φ „ Reinigung über eine Sephadex G50-Säule wird .d.ie steril filtrierte Lösung in Multivials abgefüllt und gefriergetrocknet.
Analog läßt sich mit Gadolinium-III-oxid eine kolloidale 1 - Dispersion des Gadolinium-DTPA-Lipid-Konjugats erhalten.
• /K
V ‘ Τ'
Beispiel 58 - 59 -
Herstellung von mit Gadolinium-DTPA-beladenen Liposomen
Nach der in Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 75, 4194 be-4 schriebenen Vorgehensweise wird ein Lipid-Gemisch aus 75 Mol % Ei-Phosphatidylcholin und 25 Mol % Cholesterol * als Trockensubstanz hergestellt. Hiervon werden 500 mg in 30 ml Diethylether gelöst und im Ultraschall-Bad tropfenweise mit 3 ml einer 0,1 molaren Lösung des Di-N-Methylglucaminsalzes des Gadolinium-III-Komplexes φ der Diethylentriamin-pentaessigsäure in Wasser p.i.
versetzt. Nach vollständiger Zugabe der Lösung setzt man die Ultrabeschallung noch 10 Minuten fort und engt dann im Rotavapor ein. Der gelartige Rückstand wird in 0,125 molarer Natriumchloridlösung suspendiert und bei 0 °C wiederholt durch Zentrifugieren (20000 g/20 Minuten) von nichtverkapselten Kontrastmittelanteilen befreit. Abschließend werden die so erhaltenen Liposomen im Multivial gefriergetrocknet. Die Applikation erfolgt als kolloidale Dispersion in 0,9 gewichtsprozentiger Kochsalzlösung.
• ^
* ** 'S
X

Claims (53)

1 Gruppen y
1. Diagnostisches Mittel enthaltend mindestens ein ] physiologisch verträgliches Komplexsalz aus dem Anion einer komplexbildenden Säure und einem oder mehreren Zentralion(en) eines Elements der Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 und gegeben-Ä enfalls einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen ^ Kation(en) einer anorganischen und/oder organischen Base oder Aminosäure gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in wässrigem Medium gelöst oder suspendiert.
2. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz der allgemeinen Formel I oder II X-CH9v xCH -X Z N-A-N Z (I), V-CHR^ CHf^-V φ oder N(CH2X)3 (II), worin : * X die Reste -C00Y, -ΡΟ,^ΗΥ oder -C0NH0Y mit Y in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Metallionenäquivalentes und/oder eines physiologisch unbedenklichen Kations einer anorganischen oder organischen Base oder Aminosäure bedeutet und worin A die Gruppe h - 2 - -CHR0-CHR,~ , -CH„-CH9-(ZCH9-CH,)m- , 2 3 2 2 / 2 m N(CH„X)9 ÇH7-CH_-NCCH_X)_ , I 2 2 | Z 2 2 2 -CH2-CH-CH2- oder -CH2-CH2-N-CH2-CH2-3 darstellt, worin 3. die obengenannte Bedeutung besitzt, Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen, J R2 und Rj gemeinsam eine Trimethylengruppe oder jj eine Tetramethylengruppe darstellen oder Wasserstoff- ] ' atome, niedere Alkylgruppen, Phenylgruppen, Benzyl- ^ " gruppen R2 ein Wasserstoffatom und R^ eine Gruppe « -(CH2)p-C6H4-W-protein (mit p in der Bedeutung von 0 oder 1, W in der Bedeutung von -NN-, -NHC0CH2- oder -NHCS- und -protein in der Bedeutung eines Proteinrestes und m die Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten, Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder die Gruppe 1 - ! ^ NCH2X, Oder NCH2CH20R4 Ί mit X in der oben angegebenen Bedeutung und R^ in „J der Bedeutunq einer niederen Alkylgruppe darstellt 9 * * H und worin ί V die gleiche Bedeutung wie X besitzt, oder die
3. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2 zur Anwendung in der Ultraschalldiagnostik.
3 -CH2OH , -C0NH(CH2)nX, oder -COB \ /u. - 3 - mit X in der oben angegebenen Bedeutung, B in der Bedeutung eines Protein- oder Lipidrestes und n in der Bedeutung der Ziffern 1 bis 12, darstellen, * oder falls R^,R2 unc1 ^3 Wasserstoffatome beide V gemeinsam die Gruppe « CH2X CH2X mit X in der oben angegebenen Bedeutung und w in der Bedeutung der Zahlen 1, 2 oder 3, bedeutet, J mit der Maßgabe, daß mindestens zwei der Substituenten Y Æ Metallionenäquivalente eines Elements der Ordnungs zahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 darstellen.
4. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2 enthaltend ein Element der Ordnungszahlen 21 bis ] 1 29, 42, 44 oder 58 bis 70 zur Anwendung in der NMR- j Diagnostik. i ί i i
5. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2 jj ^ enthaltend ein Element der Ordnungszahlen 57 bis i 83 zur Anwendung in der Röntgendiagnostik.
6. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2 > ; gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methyl- * glucaminsalz des Mangan(ll)-Komplexes der Ethylendiamin- tetraess ig säure . L· i I - 4 -
7. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methyl-glucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure. «
8. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-methylgluca- _ minsalz des Dysprosium(III)-Komplexes der Diethylen- ™ triamin-pentaessigsäure.
9. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mono-Natrium/ Mono-N-Methylglucamin-Mischsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
10. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Lysinsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure, • 'h- - Λ I < - 5 -
11. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz t des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriamin- pentaessigsäure.
12. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methyl-glucaminsalz des Eisen(III)-Komlexes der Diethylen-triamin-pentaessigsäure. "Y
13. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Eisen(III)-Komplexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure.
14. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Mangan(II)-Komlexes der Diethylentriamin-penta-essigsäure. • ·
15. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methylgluca-minsalz des Holmium(III)-Komplexes der Diethylen-triamin-pentaessigsäure. - 6 -
16. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, I gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz j j des Mangan(II)-Komplexes der Ethylendiamin-tetra- ! essigsäure. «
17. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methyl- ä glucaminsalz des Wismut(III)-Komplexes der Diethylen- triamin-pentaessigsäure. V
18. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methylgluca-minsalz des Mangan(II)-Komplexes der trans-1.2-Cyclo-hexylendiamin-tetraessigsäure.
19. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Ytterbium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure. •
20. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Methylgluca-minsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 1,4.7.10- ^ * Tetraazacyclododecan-tetraessigsäure.
21. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Mangan(II)-Komplexes der trans-1.2-Cyclohexylen-diamint etraess igsäure. ,/U. » * - 7 -
22. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Wismut(III)-Komplexes der Diethylentriamin-penta- essigsäure *
23. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methyl-glucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 13.23-Dioxo-15.18.21-tris-(carboxymethy1)-12.15.18.21.24- ^ pentaazapentatriacontandisäure.
24. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, .» gekennzeichnet durch einen Gehalt an Natriumsalz - des Gadolinium(III)-Komplexes der 1.4.7.10-Tetra- azacyclododecan-tetraessigsäure.
25. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Gadolinium(III)-Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-penta-essigsäure mit Immunglobulin.
26. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und f 2, gekennzeichnet durch éinen Gehalt an Gadolinium(III)- Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-penta- j j ' essigsäure mit Humanserumalbumin.
27. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, | gekennzeichnet durch einen Gehalt an Gadolinium(III)- ^ Komplex des Konjugates der Diethylentriamin-penta- i -4 essigsäure mit monoklonalem Antikörper.
28. Diagnostisches. Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mangan(II)-| Komplex des Konjugates der trans-1.2-Cyclohexylen- diamin-tetraessigsäure mit monoklonalem Antikörper. ./d Λ I - 8 -
29. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Mangan(II) t Komplex des Lipid-Konjugats der trans-1,2-Cyclo- hexy1endiamin-tetraessigsäure. <
30. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mit dem Gado-linium(III)-Komplex der Diethylentriamin-pentaessig-säure beladenen Liposomen.
31. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Holmium(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure.
32. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Lanthan(III)-Komplexes der Diethylentriamin-pentessigsäure.·
33. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-N-Methyl- ™ ' glucaminsalz des Ytterbium(III)-Komplexes der Diethylen- triamin-pentaessigsäure.
34. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz w des Samarium ( 111 )-Kompl ex es der Diethylentriamin- pentaessigsäure.
35. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Di-Natriumsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 13,23-Dioxo-15,18,21- tris-(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaazapenta- triacontandisäure. /L - 9 -
36. Diagnostisches Mittel gemäß Patentanspruch 1 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß es pro Liter 1 μΜοΙ bis 1 Mol Komplexsalz enthält. £ t i
37. Verfahren zur Herstellung des diagnostischen Mittels ! gemäß Patentanspruch 1 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Wasser oder physiologischer Salz- i lösung gelöste oder suspendierte Komplexsalz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen in eine für die intravasale oder orale Application geeignete form bringt. i ! 4 ;
38. Komplexsalze der allgemeinen Formel I l X-CH_ CH_-X V-CHR^ ^ CHR1-V worin X, A, V und R^ die im Patentanspruch 2 genannte Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß sie 3 bis 12 1 Substituenten Y enthalten, von denen wenigstens J - zwei ein Metallionenäquivalent eines Elements der ! * Ordnungszahlen 21 bis 29, 42, 44 oder 57 bis 83 ^ und zusätzlich mindestens einer der Substituenten Y ] _ das physiologisch unbedenkliche Kation einer organischen j Base oder Aminosäure ist, wobei die gegebenenfalls ’t verbleibenden Substituenten Y Wasserstoffatome oder ‘ Kationen einer anorganischen Base darstellen. \
39. N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes > der Ethylendiamin-tetraessigsäure. «
40. Di-N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Kom- "" plexes der Diethylentriamin-pentaessigsäure. - 10 - 3
‘41. Di-N-Methylglucaminsalz des Eisen(III)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure. $ j t
42. Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes | der Ethylendiamin-tetraessigsäure. 3 -i
43. Di-Natriumsalz des Gadolinium(III )-Komplexes der j Diethylentriamin-pentaessigsäure.
^ 44. Tri-N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes & der Diethylentriamin-pentaessigsäure. k i i I
45. N-Methylglucaminsalz des Dysprosium(III)-Komplexes g j der Ethylendiamin-tetraessigsäure. i 3 î Ά
% ^ 46. Di-N-Methylglucaminsalz des Holmium(III)-Komplexes ÿ der Diethylentriamin-pentaessigsäure. ** - 3 * tyi ? -3
* 47. Di-Lysinsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der -Vl |j Diethylentriamin-pentaessigsäure. •J 4 rs
48. Di-N-Methylglucaminsalz des Mangan(II)-Komplexes j der trans-1,2-Cyclohexylen-tetraessigsäure. Ί 3
49. Di-N-Methylglucaminsalz des Wismut(III)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure. - A - 11 -
50. Di-Natriumsalz des Ytterbium(III)-Komplexes der Diethylentrianiin-pentaessigsäure. # J
« 51. N-Methylglucaminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der 1.4.7.10-Tetraazacyclododecan-tetraessigsäure.
52. N-Methylglucamin-Natrium-Mischsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriaminpentaessigsäure.
53. Diagnostisches Mittel enthaltend mindestens ein physiologisch verträgliches Komplexsalz der allgemeinen Formel I gemäß Patentanspruch 2, mit Ausnahme der zur Anwendung in der NMR-Diagnostik bestimmten Mittel, die 5 bis 250 mMol pro Liter eines neutralen N-Methylglucaminsalzes des Mangan(II)-Komplexes, Nickel(II)-Komplexes, Gadolinium(III)-Komplexes, Dysprosium(III)-Komplexes oder Holmium- (III)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessigsäure oder Diethylen-triamin-pentaessigsäure, oder eines neutralen Lysin- * - salzes des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylen- « triamin-pentaessigsäure, oder eines neutralen Natrium oder Morpholinsalzes des Mangan(II)-Komplexes der Ethylendiamintetraessigsäure, oder eines neutralen Diethanolaminsalzes des Kupfer(II)-Komplexes oder •vt . L Kobalt(II)-Komplexes der Ethylendiamin-tetraessig- . säure enthalten. wjjjo. »
LU85177A 1983-01-21 1984-01-20 Diagnostische mittel LU85177A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3302410 1983-01-21
DE3302410 1983-01-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU85177A1 true LU85177A1 (de) 1984-05-24

Family

ID=6189163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU85177A LU85177A1 (de) 1983-01-21 1984-01-20 Diagnostische mittel

Country Status (23)

Country Link
JP (2) JPH0772162B2 (de)
AT (1) AT397465B (de)
AU (2) AU574658B2 (de)
BE (1) BE898708A (de)
CA (1) CA1256249A (de)
CH (1) CH660183A5 (de)
DE (1) DE3401052C2 (de)
DK (2) DK170460B1 (de)
ES (1) ES529020A0 (de)
FI (1) FI79026C (de)
FR (2) FR2539996B1 (de)
GB (3) GB2137612A (de)
GR (1) GR81653B (de)
IE (2) IE56855B1 (de)
IL (2) IL77761A (de)
IT (1) IT1213128B (de)
LU (1) LU85177A1 (de)
NL (2) NL194579C (de)
NO (1) NO169103C (de)
NZ (2) NZ219079A (de)
PT (1) PT77983B (de)
SE (2) SE510582C2 (de)
ZA (1) ZA84472B (de)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
US5720939A (en) * 1985-08-15 1998-02-24 Nycomed Imaging As Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles
US5618514A (en) 1983-12-21 1997-04-08 Nycomed Imaging As Diagnostic and contrast agent
GB8408127D0 (en) * 1984-03-29 1984-05-10 Nyegaard & Co As Contrast agents
ZA852979B (en) * 1984-04-27 1985-11-27 Vestar Research Inc Contrast agents for nmr imaging
US4728575A (en) * 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
DE3577550D1 (de) * 1984-09-21 1990-06-13 Dow Chemical Co Aminocarbonsaeurekomplexe zur behandlung von knochentumoren.
US4859451A (en) * 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
US5342606A (en) * 1984-10-18 1994-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions
CA1317937C (en) * 1984-10-18 1993-05-18 A. Dean Sherry Gadolinium chelates with carboxymethyl derivatives of polyazamacrocycles as nmr contrast agents
US5188816A (en) * 1984-10-18 1993-02-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Using polyazamacrocyclic compounds for intracellular measurement of metal ions using MRS
US5316757A (en) * 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
DE3577185D1 (de) * 1984-11-01 1990-05-23 Nycomed As Paramagnetische kontrastmittel fuer die anwendung in "in vivo" nmr-diagnostischen methoden und die herstellung davon.
SE465907B (sv) * 1984-11-01 1991-11-18 Nyegaard & Co As Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall
DE3443252A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik
DE3443251C2 (de) * 1984-11-23 1998-03-12 Schering Ag Eisenoxid-Komplexe für die NMR-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
DE3508000A1 (de) * 1985-03-04 1986-09-04 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Ferromagnetische partikel fuer die nmr-diagnostik
US4758422A (en) * 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4980148A (en) * 1985-02-06 1990-12-25 Mallinckrodt, Inc. Methods for enhancing magnetic resonance imaging
US4675173A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen
GB8518300D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Amersham Int Plc Contrast agent
US5336762A (en) * 1985-11-18 1994-08-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
JPH07110815B2 (ja) * 1985-11-18 1995-11-29 ボ−ド・オブ・リ−ジェンツ、ザ・ユニバ−シティ−・オブ・テキサス・システム 画像及びスペクトル向上（およびスペクトルシフト）のためのポリキレ−ト剤
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
MX174467B (es) * 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
AU605461B2 (en) * 1986-04-07 1991-01-17 Francois Dietlin New compositions usable in tomo-densitometry
FR2596992B1 (fr) * 1986-04-11 1988-12-16 Guerbet Sa Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic
EP0250358A3 (de) * 1986-06-20 1988-10-05 Schering Aktiengesellschaft Komplexe Verbindungen
US4951675A (en) * 1986-07-03 1990-08-28 Advanced Magnetics, Incorporated Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
AU608759B2 (en) * 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US5135737A (en) * 1986-11-10 1992-08-04 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
US5567411A (en) * 1986-11-10 1996-10-22 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US5252317A (en) * 1986-11-10 1993-10-12 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid
US5707604A (en) * 1986-11-18 1998-01-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
IT1224416B (it) * 1987-12-24 1990-10-04 Bracco Ind Chimica Spa Chelanti macrociclici e loro chelati
FI80801C (fi) * 1987-01-14 1990-07-10 Innofarm Oy Konjugat av en monoklonal antikropp och anvaendning. eller ett fragment daerav och ett kelaterande aemne, dess framstaellning
GB8701054D0 (en) * 1987-01-16 1987-02-18 Amersham Int Plc Contrast agent for nmr scanning
FR2612400A1 (fr) * 1987-03-16 1988-09-23 Centre Nat Rech Scient Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnetique sous forme de chelate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie medicale
DE3709851A1 (de) * 1987-03-24 1988-10-06 Silica Gel Gmbh Adsorptions Te Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen
US5482700A (en) * 1987-03-31 1996-01-09 Schering Aktiengesellschaft Substituted polyamino, polycarboxy complexing agent dimers for MRI and X-ray contrast
US5693309A (en) * 1987-03-31 1997-12-02 Schering Aktiengesellschaft Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same
US5223538A (en) * 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
FR2614020B1 (fr) * 1987-04-14 1989-07-28 Guerbet Sa Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands.
DE3713842A1 (de) * 1987-04-22 1988-11-17 Schering Ag Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
ES2026257T3 (es) * 1987-06-23 1992-04-16 Hafslund Nycomed Innovation Ab Mejoras introducidas en la presentacion de imagenes por resonancia magnetica nuclear.
AU617338B2 (en) * 1987-07-16 1991-11-28 Nycomed As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
US5198208A (en) * 1987-07-16 1993-03-30 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
US5531978A (en) * 1987-07-16 1996-07-02 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
JP2520262B2 (ja) * 1987-08-21 1996-07-31 春幸 川原 パツチテスト材料
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3927444A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-28 Schering Ag Verwendung von amid-komplexverbindungen
GB8801646D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Nycomed As Chemical compounds
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3809671A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Schering Ag Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4001655A1 (de) 1990-01-18 1991-07-25 Schering Ag 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3825040A1 (de) 1988-07-20 1990-01-25 Schering Ag, 13353 Berlin 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
JPH02140286A (ja) * 1988-08-08 1990-05-29 Biomira Inc キレート化グループ置換ポリ（アミノ）酸化合物、キレート化合物グループの生体分子への光化学的付加用組成物および付加方法
JP2854905B2 (ja) * 1988-09-27 1999-02-10 サリユーター・インコーポレイテツド キレート組成物
US4889931A (en) * 1988-09-27 1989-12-26 Salutar, Inc. Manganese (II) chelate manufacture
US5260050A (en) * 1988-09-29 1993-11-09 Ranney David F Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes
US5213788A (en) * 1988-09-29 1993-05-25 Ranney David F Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US6139603A (en) * 1989-02-22 2000-10-31 L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude Process for recovering oxygen
US5011925A (en) * 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5384108A (en) * 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
DE3922005A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
JPH04507401A (ja) * 1989-09-05 1992-12-24 マリンクロッド・インコーポレイテッド 新規磁気共鳴造影剤
US5516503A (en) * 1989-11-16 1996-05-14 Guerbet S.A. Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging
FR2654344B1 (fr) * 1989-11-16 1994-09-23 Cis Bio Int Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm.
DE3938992A1 (de) 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
EP0511275A1 (de) * 1990-01-19 1992-11-04 Nycomed Imaging As Komplexbildner
BR9102490A (pt) * 1990-06-18 1992-01-21 Dow Chemical Co Metodo para uso diagnostico na formacao de imagens e composicao
US5310539A (en) * 1991-04-15 1994-05-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Melanin-based agents for image enhancement
CA2115275A1 (en) * 1991-08-09 1993-02-18 David L. White Amino acid, ester and/or catechol contrast agents for mri
US5464696A (en) * 1992-08-13 1995-11-07 Bracco International B.V. Particles for NMR imaging
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
US5405601A (en) * 1993-07-02 1995-04-11 Mallinckrodt Medical Inc. Functionalized tripodal ligands for imaging applications
DE4340809C2 (de) * 1993-11-24 2000-08-03 Schering Ag 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
DE19500665A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Axel Prof Dr Haase Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel
TW319763B (de) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19505960A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln
DE19507819A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507822B4 (de) * 1995-02-21 2006-07-20 Schering Ag Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US6106866A (en) * 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
DE69826528T2 (de) * 1997-12-23 2006-02-23 Amersham Health As Stickstoffoxid freisetzende chelatbildner und ihre therapeutische verwendung
IT1297035B1 (it) 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
IT1315263B1 (it) 1999-12-21 2003-02-03 Bracco Spa Composti chelanti,loro chelati con ioni metallici paramagnetici, loropreparazione ed uso
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
WO2006102557A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 The President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
WO2006124726A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 The General Hospital Corporation Novel biotinylated compositions
CN101400362B (zh) * 2006-02-14 2016-10-12 哈佛大学校长及研究员协会 双官能组蛋白去乙酰化酶抑制剂
CA2654540C (en) 2006-05-03 2017-01-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
DE102007002726A1 (de) 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
US20090208421A1 (en) 2008-02-19 2009-08-20 Dominique Meyer Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents
JP5397976B2 (ja) * 2008-05-07 2014-01-22 公立大学法人大阪府立大学 常磁性金属含有ポリアミドアミンデンドロン脂質
CA2731730C (en) 2008-07-23 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
FR2945448B1 (fr) 2009-05-13 2012-08-31 Guerbet Sa Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre.
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
EP2338874A1 (de) * 2009-12-16 2011-06-29 Bracco Imaging S.p.A Verfahren zur Herstellung von chelatierten Verbindungen
PE20141325A1 (es) 2011-04-21 2014-10-08 Bayer Ip Gmbh Preparacion de gadobutrol de alta pureza
EP3441467A3 (de) 2012-08-31 2019-04-24 The General Hospital Corporation Biotinkomplexe zur behandlung und diagnose von morbus alzheimer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1070695A (en) * 1975-09-02 1980-01-29 Michael D. Loberg Iminodiacetic acid pharmaceutical
US4176173A (en) * 1977-07-18 1979-11-27 Medi-Physics, Inc. Radiographic compositions
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
DE3033651A1 (de) * 1980-09-06 1982-03-25 Wilhelm Bögle KG, 7410 Reutlingen Haltevorrichtung fuer stoffbespannbare paneelierte wandungen
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
US4385046A (en) * 1980-12-15 1983-05-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
CA1242643A (en) * 1983-08-12 1988-10-04 Eric T. Fossel Nmr imaging utilizing chemical shift reagents
US4687658A (en) * 1984-10-04 1987-08-18 Salutar, Inc. Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging

Also Published As

Publication number Publication date
GB8529903D0 (en) 1986-01-15
ATA19184A (de) 1993-09-15
IT1213128B (it) 1989-12-14
IL70711A (en) 1988-12-30
CH660183A5 (de) 1987-03-31
DK25484D0 (da) 1984-01-20
FR2590484A1 (fr) 1987-05-29
JP2556627B2 (ja) 1996-11-20
AU1018488A (en) 1988-04-28
FR2590484B1 (fr) 1989-03-31
IE56855B1 (en) 1992-01-01
JPH04217927A (ja) 1992-08-07
SE8400254L (sv) 1984-07-22
DE3401052A1 (de) 1984-07-26
IE890169L (en) 1984-07-21
AU574658B2 (en) 1988-07-14
ES8504668A1 (es) 1985-05-16
FI79026B (fi) 1989-07-31
SE8400254D0 (sv) 1984-01-19
GR81653B (de) 1984-12-12
NO169103B (no) 1992-02-03
NL194579B (nl) 2002-04-02
GB2169599A (en) 1986-07-16
AU607456B2 (en) 1991-03-07
BE898708A (nl) 1984-05-16
GB2169598B (en) 1987-09-23
NZ206868A (en) 1988-08-30
FI79026C (fi) 1989-11-10
NO840223L (no) 1984-07-23
NL8400079A (nl) 1984-08-16
PT77983B (de) 1986-04-10
NL9900020A (nl) 2002-07-01
NO169103C (no) 1992-05-13
GB8529901D0 (en) 1986-01-15
IL77761A (en) 1988-12-30
SE9301557D0 (sv) 1993-05-06
JPS59139390A (ja) 1984-08-10
SE9301557L (de) 1900-01-01
ZA84472B (en) 1984-08-29
ES529020A0 (es) 1985-05-16
FR2539996A1 (fr) 1984-08-03
AU2355984A (en) 1984-07-26
NL194579C (nl) 2002-08-05
SE512863C2 (sv) 2000-05-22
FI840226A (fi) 1984-07-22
IT8419241A0 (it) 1984-01-19
DK170461B1 (da) 1995-09-11
DE3401052C2 (de) 2001-05-23
GB2169598A (en) 1986-07-16
AT397465B (de) 1994-04-25
GB2137612A (en) 1984-10-10
FR2539996B1 (fr) 1987-11-06
DK89794A (da) 1994-08-01
GB8401486D0 (en) 1984-02-22
DK170460B1 (da) 1995-09-11
SE510582C2 (sv) 1999-06-07
NL195071C (nl) 2003-07-08
DK25484A (da) 1984-07-22
PT77983A (de) 1984-02-01
GB2169599B (en) 1987-09-09
JPH0772162B2 (ja) 1995-08-02
IE56857B1 (en) 1992-01-01
FI840226A0 (fi) 1984-01-19
CA1256249A (en) 1989-06-20
NZ219079A (en) 1988-08-30
IE840126L (en) 1984-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LU85177A1 (de) Diagnostische mittel
US5021236A (en) Method of enhancing NMR imaging using chelated paramagnetic ions bound to biomolecules
US4647447A (en) Diagnostic media
EP0071564B1 (de) Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Verwendung bei der NMR-Diagnostik
US7074387B2 (en) DTPA monoamides, pharmaceutical agents containing these compounds, their use and process for their production
DE3938992A1 (de) Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5648063A (en) Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging
EP0331616A2 (de) Polymer-gebundene Komplexbildner, deren Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
IL94818A (en) History of diethylenetriaminepentathetic acid couplings and pharmaceuticals and diagnostic preparations containing them
US5759518A (en) Metal complexes of dendrimeric macromolecules, diagnostics agents that contain the latter as well as process for the production of the complexes and agents
EP0993306A1 (de) Oligomere, perfluoralkylhaltige verbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in der nmr-diagnostik
US5560903A (en) Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI
EP0277088A2 (de) Polymer-Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE3710730A1 (de) Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE10040858C2 (de) Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE3448606C2 (de) Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE19835082A1 (de) Paramagnetische 3-,8-substituierte Deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für das Nekrose- und Infarkt-MR-Imaging
DE3621026A1 (de) Neue komplexe und komplexsalze