NL8400079A - Diagnostisch middel. - Google Patents

Diagnostisch middel. Download PDF

Info

Publication number
NL8400079A
NL8400079A NL8400079A NL8400079A NL8400079A NL 8400079 A NL8400079 A NL 8400079A NL 8400079 A NL8400079 A NL 8400079A NL 8400079 A NL8400079 A NL 8400079A NL 8400079 A NL8400079 A NL 8400079A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
complex
iii
salt
diagnostic agent
agent according
Prior art date
Application number
NL8400079A
Other languages
English (en)
Other versions
NL194579C (nl
NL194579B (nl
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6189163&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL8400079(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NL8400079A publication Critical patent/NL8400079A/nl
Priority to NL9900020A priority Critical patent/NL195071C/nl
Publication of NL194579B publication Critical patent/NL194579B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194579C publication Critical patent/NL194579C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A61K49/105—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA the metal complex being Gd-DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/143—Peptides, e.g. proteins the protein being an albumin, e.g. HSA, BSA, ovalbumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heat-Exchange Devices With Radiators And Conduit Assemblies (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Forging (AREA)

Description

VO 5301
Diagnostisch middel-
De uitvinding heeft betrekking op het in de conclusies gekenmerkte onderwerp.
Complexen of de zouten daarvan worden sedert lang in de geneeskunde toegepast, bijvoorbeeld als hulpmiddel voor de toediening 5 van slecht oplosbare ionen (bijvoorbeeld ijzer) en als antidoten" (hierbij verdienen calcium- of zink-complexen de voorkeur) om te ontgiften bij een per vergissing tot stand gekomen opneming van zware metalen of van de radioactieve isotopen daarvan. Gevonden werd nu, dat fysiologisch verdraaglijke complexe zouten, uit het anion van een complexvormend zuur 10 en een of meer centrale ionen van een element met de atoomnummers 21 tot en met 29, 42, 44 of 57 tot en met 83 en eventueel van een of meer kat-ionen van een anorganische en/of organische base of aminozuur, tegen welke kationen fysiologisch geen bezwaar bestaat, verrassenderwijze uitstekend geschikt zijn voor de bereiding van diagnostische middelen, die 15 voor de toepassing bij de NMR- of röntgendiagnostiek of de ultrasone diagnostiek geschikt zijn.
Het element met het bovengenoemde atoomnummer, dat het centrale ion of de centrale ionen van het fysiologisch verdraaglijke comri* plexe zout vormt, mag voor het beoogde toepassingsdoel van het diagnosti-20 sche middel volgens de uitvinding vanzelfsprekend niet radioactief zijn.
Indien het middel volgens de uitvinding bestemd is voor de toepassing bij de NMR-diagnostiek (zie de Europese octrooiaanvrage 71 564), dan moet het centrale ion van het complexe zout paramagnetisch zijn. Dit zijn in het bijzonder de 2- en 3-waardige ionen van de elemen-25 ten met de atoomnummers 21 tot en met 29, 42, 44 en 58 tot en met 70. Geschikte ionen zijn bijvoorbeeld het chroom (III)-, mangaan (II)-, ijzer (III)-, ijzer (II)-, kobalt (XI)—, nikkel (II)-, koper(II)-, praseodymium (III)-, neodymium(III)-, samarium (III)- en ytterbium(III)-ion. Vanwege hun zeer sterk magnetische moment verdienen het gadolinium (III)-30 terbium(lll)-, dysprosium(III)-, holmium(IIl)- en erbium(III)-ion, bijzondere voorkeur.
Indien het middel volgens de uitvinding voor de toepas- 8400079 i f 2 sing bij de röntgendiagnostiek bestemd is, dan moet, om een toereikende absorptie van de röntgenstralen te bereiken, het centrale ion afgeleid zijn van een element met een hoger atoomnummer. Gevonden werd, dat voor dit. doel diagnostische middelen, die een fysiologisch verdraagbaar com-5 plex zout met centrale ionen van elementen met atoomnummers tussen 57 en 83 bevatten, geschikt zijn; dit zijn bijvoorbeeld het lanthaan(III)-ion, de bovengenoemde ionen van de lanthaniden-reeks, het goud(III)-ion, het lood(II)-ion of in het bijzonder het bismuth(III)-ion.
Zowel de middelen volgens de uitvinding, die voor de 10 toepassing bij de NMR-diagnostiek bestemd zijn, alsook diegene, die bestemd zijn voor de toepassing bij de röntgendiagnostiek, zijn geschikt voor de toepassing bij de ultrasone diagnostiek.
Als complexvormende zuren zijn die vertegenwoordigers geschikt, die gewoonlijk voor de complexvorming van de bovengenoemde cen-15 trale ionen worden toegepast. Geschikt complexvormende zuren zijn bijvoorbeeld die, welke 3-12, bij voorkeur 3-8 methyleenfosfonzuur-groepen, methyleencarbohydroxamzuurgroepen, carboxyethylideengroepen, of in het bijzonder carboxymethyleengroepen bevatten, waarvan er telkens een, twee of drie aan een, de complexvorming ondersteunend stikstofatoom 20 gebonden zijn. indien drie van de azidische groepen aan een stikstofatoom zijn gebonden, dan zijn de complexvormende zuren, die aan de complexe zouten met de algemene formule 2 volgens conclusie 2 ten grondslag liggen, aanwezig. Indien telkens slechts een of twee van de azidische groepen aan. een stikstofatoom zijn gebonden, dan is de stikstof via een 25 eventueel gesubstitueerd ethyleen of via ten hoogste vier, telkens door een de complexvorming ondersteunend stikstof- of zuurstof- of zwavel-atoom gescheiden ethyleen-eenheden aan een ander stikstofatoom gebonden. Complexvormende zuren van dit type, welke de voorkeur verdienen, zijn die met de algemene formule 1 volgens conclusie 2.
30 De complexvormende zuren kunnen als conjugaten met bio moleculen verknoopt worden, waarvan bekend is, dat hun concentratie in.· het te onderzoeken orgaan, of orgaangedeelte sterk toeneemt. Dergelijke biomoleculen zijn bijvoorbeeld hormonen, zoals insuline, prostaglandine, steroxde-hormonen, aminosuikers, peptiden, eiwitten of lipiden. Bijzon-35 dere nadruk dient te worden gelegd op conjugaten met albuminen, zoals menselijk serumalbumine, antilichamen, zoals bijvoorbeeld monoclonale, 8400079 * 4 3 voor met tumor geassocieerde antigenen specifieke antilichamen of anti-myosine. De hieruit gevormde diagnostische middelen zijn bijvoorbeeld geschikt voor toepassing bij de tumor- en infarctdiagnostiek. Voor leveronderzoek zijn bijvoorbeeld geschikt conjugaten of kooiverbindingen met 5 liposomen, die bijvoorbeeld als unilamellaire of multilamellaire fosfa-tidylcholine-cholesterol-vesicula worden toegepast. De conjugaatvorming vindt plaats hetzij via een carboxylgroep van het complexvormende zuur, hetzij in het geval van de eiwitten of peptiden ook via een groep: l0 ‘“Vp-W-' zoals deze in conclusie 2 gedefinieerd is. Bij de conjugaatvorming van de complexvormende zuren met eiwitten, peptiden of lipiden kunnen gedeeltelijk verscheidene zuurresten aan het macromoleculaire biomolecuul worden gebonden. In dit geval kan elke complexvormende zuurrest een cen-g traal ion dragen. Indien de complexvormende zuren niet aan biomoleculen gebonden zijn, dan dragen zij eventueel twee centrale ionen, in het bijzonder een centraal ion.
Geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2, zijn bijvoorbeeld die vertegenwoordigers met de al-' gemene formule la, waarin X, V, R^, ^ en R^ de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten.
Voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule la zijn onder andere de volgende complexvormende zuren geschikt: ethyleendiamine-tetra-azijnzuur, ethyleendiamine-tetra-aceethydroxam-zuur, trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-2,3-butyleen-diamine-tetra-azijnzuur, DL-i,2-butyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-1,2-propyleen-diamine-tetra-azijnzuur, 1,2-difenylethyleen-diamine-tetra-azijnzuur, ethyleendinitrilo-tetrakis(methaanfosfonzuur) en N-(2-hydroxy-ethyl)-ethyleendiamine-tri-azijnzuur.
Andere geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2 zijn bijvoorbeeld die met de algemene formule lb, waarin X, V, Z, en m de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten. Indien Z een zuurstofatoom of een zwavelatoom voorstelt, verdienen complexe zouten met m in de betekenis van 1 of 2 de voorkeur.
Voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene ^ formule lb zijn onder andere de volgende complexvormende zuren geschikt: diêthyleentriamine-penta-azijnzuur, triêthyleen-tetramine-hexa-azijnzuur, 8400079 * i 4 tetra-ethyleen-pentamine-hepta-azijnzuur, 13,23-dioxo-15,18,21-tris(car-boxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontaandizuur, 3,9-bis(1-carboxyethyl)-3,6,9-tri-aza-undecaandizuur, diëthyleentriamine-pentakis-(methyleenfosfonzuur) , 1 ,.10-diaza-4,7-dioxadecaan-l ,1,10,10-tetra-azijn-5 zuur en 1,lQ-diaza-4,7-dithiadecaan-l,1,10,10-tetra-azijnzuur.
Geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2 zijn voorts die met de algemene formule lc, waarin X en w de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten. Voor de bereiding van complexe zouten met de algemene formule lc zijn onder andere de 10 volgende complexvormende zuren geschikt: 1,4,8,11-tetra-aza-cyclotetrade-caan-tetra-azijnzuur en in het bijzonder 1,4,7,10-tetra-aza-cyclodode-caan-tetra-azijnzuur.
Andere complexvormende zuren, die geschikt zijn voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule 1 zijn bij-15 voorbeeld: 1,2,3-tris[bis(carboxymethyl)-amino]-propaan en nitrilotris-(ethyleennitrilo)hexa-azijnzuur. Als voorbeeld van een complexvormend zuur voor de bereiding van complexe zouten met de algemene formule 2 wordt nitrilo-tri-azijnzuur genoemd.
Wanneer niet alle azidische waterstofatomen van- het 20 complexvormende zuur door het centrale ion of de centrale ionen gesubstitueerd worden, is het ter verhoging van de oplosbaarheid van het complexe zout doelmatig de overblijvende waterstofatomen door kationen van anorganische en/of organische basen of aminozuren, tegen welke kationen fysiologisch geen bezwaar bestaat, te substitueren. Geschikte anorgani-25 sche kationen zijn bijvoorbeeld het lithiumion, het kaliumion of in het bijzonder het natriumion. Geschikte kationen van organische basen zijn onder andere die van primaire, secundaire of tertiaire aminen, zoals bijvoorbeeld ethanolamine, diethanolamine, morfoline, glucamine, N,N-dimethylglucamine of in het bijzonder N-methylglucamine. Geschikte katio-30 nen van aminozuren zijn bijvoorbeeld die van het lysine, arginine of ornithine.
De voor de middelen volgens de uitvinding benodigde complexvormende zuren zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende wijze worden bereid.
35 Zo vindt bijvoorbeeld de bereiding van 13,23-dioxo-15,18, 21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontaan-dizuur plaats volgens de door R.A. Bulman et al in Naturwissenschaften _68, (1981) 3400079 * · 5 483 voorgestelde verbeterde vorm:
In 400 ml droge dimethylformamide wordt 17,85 g (= 50 mmol) 1,5-bis-(2,6-dioxomorfolino)-3-azapentaan-3-azijn2uur gesuspendeerd en de suspensie na toevoeging van 20,13 g (= 100 mmol) 11-amino-5 undecaanzuur 6 uur op 70°C verwarmd. De heldere oplossing wordt onder verminderde druk geconcentreerd. Het gele olieachtige residu wordt met 500 ml water bij omgevingstemperatuur dooreengeroerd. Daarbij slaat een bijna witte volumineuze vaste stof neer, die afgezogen en verscheidene malen met water gewassen wordt. Het verkregen produkt wordt voor verdere 10 zuivering in 200 ml aceton gebracht en 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Na afzuigen en drogen onder verminderde druk bij 50°C wordt 36,9 g (= 97% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van 134 - 138°C verkregen.
De conjugatie van de complexvormende zuren met biomole-15 culen vindt eveneens plaats volgens op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld door reactie van nucleofiele groepen van het biomolecuul -zoals bijvoorbeeld amino-, hydroxyl-, thio- of imidazoolgroepen - met een geactiveerd derivaat van het complexvormende zuur.
Als geactiveerde derivaten van de complexvormende zuren 20 komen bijvoorbeeld zuurchloriden, zuuranhydriden, geactiveerde esters, nitrenen of isothiocyanaten in aanmerking. Omgekeerd is. het ook mogeiijk een geactiveerd biomolecuul met het complexvormende zuur om te zetten.
Voor de conjugatie met eiwitten zijn ook substituenten met de structuur af CgH^NBCOCHj-halogeen beschikbaar.
25 De bereiding van de complexe zouten is ten dele eveneens bekend of kan volgens op zichzelf bekende wijze plaatsvinden door het metaaloxyde of een metaalzout (bijvoorbeeld het nitraat, chloride of sulfaat) van het element met de atoomgetallen 21 tot en met 29, 42, 44 of 57 tot en met 83 in water en/of een lage alcohol, (zoals methanol, 30 ethanol of isopropanol) op te lossen of te suspenderen en aan de oplossing of suspensie de equivalente hoeveelheid van het complexvormende zuur in water en/of een lage alcohol toe te voegen en te roeren, zonodig onder verwarmen of verhitten tot het kookpunt, tot de omzetting beëindigd is. Wanneer het gevormde complexe zout in het toegepaste oplosmiddel on-35 oplosbaar is, wordt het door affiltreren geïsoleerd. Wanneer het oplosbaar is, kan het door droogdampen van de oplossing bijvoorbeeld door 8400079 a * 6 middel van verstuivingsdroging geïsoleerd worden.
Wanneer in het verkregen complexe zout nog azide-groepen aanwezig zijn, dan is het veelal doelmatig het zure complexe zout door middel van anorganische en/of organische basen of aminozuren, die kat-5 ionen vormen, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat, in neutrale complexe zouten om te zetten en deze te isoleren. In veel gevallen is dit zelfs onvermijdelijk, daar de dissociatie van het complexe zout door de verschuiving van de pH-waarde tot neutraal zo ver wordt teruggedrongen, dat eigenlijk pas hierdoor de isolering van uniforme produkten of tenmin-10 ste de zuivering daarvan mogelijk wordt gemaakt.
Het is doelmatig de bereiding te doen plaatsvinden met behulp van organische basen- of basische aminozuren. Het kan echter ook voordelig zijn de neutralisatie door middel van anorganischw basen (hydro-xyden, carbonaten of waterstofcarbonaten) van natrium, kalium of lithium 15 uit te voeren.
Om de neutrale zouten te bereiden, kan bijvoorbeeld aan de zure complexe zouten, opgelost of gesuspendeerd in water, zoveel van de gewenste base worden toegevoegd, dat het neutrale punt wordt bereikt.
De verkregen oplossing kan vervolgens onder verminderde druk drooggedampt 20 worden. Vaak is het voordelig, de gevormde neutrale zouten door toevoeging van met water mengbare oplosmiddelen, zoals bijvoorbeeld lage alcoholen (methanol, ethanol, isopropanol, enz.), lage ketonen (aceton, enz.), polaire ethers (tetrahydrofuran, dioxaan, 1,2-dimethoxyethaan, enz.) neer te slaan en op die wijze gemakkelijk te isoleren en goed te zuiveren 25 kristallisatieproduktsn te verkrijgen. Gebleken is, dat het bijzonder voordelig is de gewenste base reeds tijdens de complexvorming aan het reactiemengsel toe te voegen en daardoor een werkwij zestap te besparen.
Wanneer de zure complexe zouten verscheidene vrije azide-groepen bevatten, dan is het veelal doelmatig neutrale gemengde zou-30 ten te bereiden, die zowel anorganische als organische kationen, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat, als tegenionen bevatten. Dit kan bijvoorbeeld plaatsvinden door het complexvormende zuur in een suspensie of oplossing in water, met het oxyde of het zout van het element, dat het centrale ion levert, en met de helft van de voor de neutralisatie 35 benodigde hoeveelheid van een organische base om te zetten, het gevormde complexe zout te isoleren, het desgewenst te zuiveren en vervolgens, om 8400079 7 het volledig te neutraliseren, daaraan de benodigde hoeveelheid anorganische base toe te voegen. De volgorde van toevoeging van de basen kan ook omgekeerd worden.
De bereiding van de diagnostische middelen volgens de 5 uitvinding vindt eveneens plaats volgens op zichzelf bekende wijze door de complexe zouten, eventueel onder toevoeging van de in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels in een waterhoudend medium te suspenderen of op te lossen en vervolgens de oplossing of suspensie te steriliseren. Geschikte toevoegsels zijn bijvoorbeeld buffers, waartegen fysio-10 logisch geen bezwaar bestaat (zoals bijvoorbeeld trimethaminehydrochlo-ride), geringe toevoegingen van complexvormers (zoals bijvoorbeeld di-ethyleentriamine-penta-azijnzuur) of indien noodzakelijk electrolyten (zoals bijvoorbeeld natriumchloride).
In principe is het ook mogelijk de diagnostische midde-15 len volgens de uitvinding zonder isolering van de complexe zouten te bereiden. In ieder geval moet daarbij bijzondere zorgvuldigheid in acht worden genomen om de chelaatvorming zodanig uit te voeren, dat de zouten en zoutoplossingen volgens de uitvinding praktisch vrij zijn van niet-gecomplexeerde, toxisch werkende metaalionen. Dit kan bijvoorbeeld met 20 behulp van kleurindicatoren, zoals xylenoloranje door controle-titraties tijdens de bereidingswerkwijze gegarandeerd worden. De uitvinding betreft derhalve ook werkwijzen voor de bereiding van de complexe verbinding en de zouten daarvan. Als laatste veiligheid blijft een zuivering van het geïsoleerde complexe zout.
25 Wanneer voor de orale toediening of andere doeleinden suspensies van de complexe zouten in water of in een fysiologische zoutoplossing gewenst zijn, wordt een weinig oplosbaar complex zout met een of meer in de galenische farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of tensi-den en/of aromastoffen voor de verbetering van de smaak gemengd.
30 De diagnostische middelen volgens de uitvinding omvatten bij voorkeur 1 ^umol tot 1 mol per liter van het complexe zout en worden in de regel in hoeveelheden van 0,001 tot 5 mmol/kg gedoseerd. Zij zijn voor orale en in het bijzonder parenterale toediening bestemd.
De middelen volgens de uitvinding voldoen - overeenkom^ 35 stig conclusie 4 - de veelvoudige voorwaarden voor het geschikt zijn als contrastmiddel voor de kernspin-tomografie. Zo zijn zij uitstekend ge- 8400079 • y 8 schikt om, na orale of parenterale toediening, door verhoging van de signaalintensiteit het met behulp van de kernspin-tomograaf verkregen beeld, wat zijn uitdrukkingskracht betreft, te verbeteren. Voorts vertonen zij de sterke werking, die noodzakelijk is om de lichamen met zo 5 gering mogelijke hoeveelheden aan vreemde stoffen te belasten en de goede verdraaglijkheid, die noodzakelijk is om het niet-invasieve karakter van het onderzoek te handhaven (de in J. Comput. Tomography, _5, 6: 543 - 46 (1981), in Radiology, 144 343 (1982) en in Brevet Special de Medicament Nr. 484 M (1960) aangegeven verbindingen zijn bijvoorbeeld te 10 toxisch). De goede oplosbaarheid in water van de middelen volgens de uitvinding maakt het mogelijk sterk geconcentreerde oplossingen te bereiden, daarmee de volumebelasting van de kringloop binnen verdedigbare grenzen te houden en de verdunning door de lichaamsvloeistof te vereffenen, dat wil zeggen NMR-diagnostiea moeten 100 - 1000 maal beter in water 15 oplosbaar zijn dan de verbindingen voor de NMR-spectroscopie. Voorts vertonen de middelen volgens de uitvinding niet slechts een grote stabiliteit in vitro, doch ook een verrassend grote stabiliteit in vivo, zodat een in vrijheidsstelling of....een uitwisseling van de in de complexen niet covalent gebonden, op zichzelf giftige ionen binnen de 24 uur, waarin -20 zoals farmacologisch onderzoek, getoond heeft - de nieuwe contrastmiddelen volledig weer worden uitgescheiden, slechts uiterst langzaam plaatsvindt. De bijvoorbeeld voor de tumor-diagnostiek toegepaste conjugaten met eiwitten en antilichamen bewerkstelligen reeds in een zodanig geringe dosering een verrassend grote signaalversterking, dat hier oplossingen 25 met overeenkomstig lagere concentratie, kunnen worden toegepast.
De middelen volgens de uitvinding zijn - overeenkomstig conclusie 5 - uitstekend geschikt als röntgencontrastmiddelen, waarbij er in het bijzonder de nadruk op moet worden gelegd, dat daarmee geen aanwijzingen kunnen worden gezien voor de bij de joodhoudende contrast-30 middelen bekende anafylaxie-achtige reacties bij biochemisch-farmacolo-gisch onderzoek. Bijzonder waardevol zijn zij vanwege de gunstige absorp-tie-eigenschappen in gebieden van hogere buisspanningen voor digitale sub-stractietechnieken.
De middelen volgens de uitvinding zijn - overeenkomstig .35 conclusie 3 - op grond van hun eigenschap de ultrasone snelheid gunstig te beïnvloeden ook geschikt als ultrasone diagnostica.
8400079 * « 9
In tegenstelling tot de conventionele röntgendiagnostiek met schaduw gevende contrastmiddelen bestaat bij de NMR-diagnostiek met paramagnetischq contrastmiddelen geen lineaire afhankelijkheid van de signaalversterking door de toegepaste concentratie. Zoals controleonder-5 zoek aantoont, leidt een verhoging van de toegediende dosis niet onvoorwaardelijk tot een signaalversterking, en het kan bij een grote dosis aan paramagnetisch contrastmiddel zelfs tot een doving van het signaal komen. Het was op grond hiervan verrassend, dat enige pathologische processen pas na de toediening van grotere doses dan de in het Britse oc-10 trooischrift 71 564 aangegeven doses (die 0,001 mmol/kg tot 5 mmol/kg kunnen bedragen) van een sterk paramagnetisch contrastmiddel volgens de uitvinding zichtbaar worden. Zo kan bijvoorbeeld het bewijs van een defecte bloed-hersen-barrière in het gebied van een craniaal absces pas na toediening van 0,05 - 2,5 mmol/kg, bij voorkeur 0,1 - 0,5 mmol/kg, van 15 paramagnetische complexe zouten, zoals bijvoorbeeld gadolinium-diëthyleen-triamine-penta-azijnzuur of mangaan-1,2-cyclohexyleendiamino-tetra-azijn-zuur in de vorm van hun in water goed oplosbare zouten geleverd worden.
*
Voor een dosis van meer dan 0,1 mmol/kg zijn oplossingen vein hogere concentraties tot 1 mol/liter, bij voorkeur 0,25 - 0,75 mol/liter, vereist, 20 daar slechts op deze wijze de volumebelasting verlaagd en de hantering van de injectie-oplossing gegarandeerd wordt.
Bijzonder geringe doseringen (geringer dan 1 mg/kg) en daarmee lager geconcentreerde oplossingen (1 ^umol/liter tot 5 mmol/liter) dan aangegeven worden in het Britse octrooischrift 71.564, zijn voor de 25 orgaan-specifieke NMR-diagnostiek bijvoorbeeld voor het aantonen van tumoren en van hartinfarcten nodig.
De volgende uitvoeringsvoorbeelden dienen om de uitvinding nader toe te lichten.
Voorbeeld I
30 Bereiding van het gadolinium-III-complex van nitrilo-N,N,N-tri-azijnzuur, C-H.GdNO, 6 6 6
Een suspensie van 36,2 g (= 100 mmol) gadoliniumoxyde ((k^O^) en 38,2 g (= 200 mmol) nitrilo-tri-azijnzuur in 1,2 liter water werd onder roeren op 90°C tot 100°C verwarmd en bij deze temperatuur 48 35 uur geroerd. Dan werd de onopgeloste stof over actieve kool afgefiltreerd en het filtraat drooggedampt. Het amorfe residu werd verpoederd.
3100079 * * 10
Opbrengst: 60 g (87% van de theorie);
Smeltpunt: 300°C;
Gadolinium: berekend 45,5%, gevonden 44,9%.
Het ijzer-III-complex van het nitrilo-N,N,N-tri-azijn-5 zuur werd met behulp van ijzer-III-chloride, FeCl^, verkregen.
Voorbeeld II
Bereiding van het di-natriumsout van het gadolinium-III-complex van 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontaan-dizuur, gGdN^.0^ ^. 2Na 10 In 400 ml water werd 15,2 g (= 20 mmol) 13,23-dioxo- 15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,2 4-penta-aza-penta-triacontaan-dizuur gesuspendeerd en op 95°C verwarmd. Vervolgens werd 7,43 g (= 20 mmol) gadolinium-III-chloride-hexahydraat, opgelost in 60 ml water, langzaam toegedruppeld. Het ^mengsel werd 2 uur op deze temperatuur gehouden, 15 waarna om het gevormde zoutzuur te neutraliseren 60 ml 1 n-natronloog werd toegevoegd.
Na volledige omzetting (toetsing met xylenoloranje) werd het verkregen neerslag gefiltreerd en met waterchloride-vrij gewassen. Verkregen werd 17,60 g (96% van de theorie) van een in water onoplos-20 baar wit poeder met een smeltpunt van 290 - 292°C.
Gadolinium-III-complex van 13,23-dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15, 18,21,24-penta-aza-pentatriacontaan-dizuur.
Analyse: ' (Berekend) C 47,30, H 6,84, N 7,66 Gd 17,20 25 (Gevonden) C 47,13, H 6,83, N 7,60, Gd 17,06
Van het aldus verkregen gadolinium-III-complex werd 14,6 g (= 16 mmol) in 200 ml water gesuspendeerd, waarna 13,4 ml 1 n natronloog druppelsgewijze werd toegevoegd. Na 1 uur werd een heldere oplossing verkregen, die gefiltreerd en vervolgens onder verminderde druk 30 geconcentreerd werd. Na drogen onder verminderde druk bij 80°C werd 13,2 g (87% van de theorie) verkregen van een goed in water oplosbaar wit poeder met een smeltpunt van 279 - 285°C.
Analyse: (Berekend) C 45,13, H 6,31, N 7,31, Gd 16,41, Na 4,80 35 (Gevonden) C 45,20, H 6,12, N 7,28, Gd 16,26, Na 4,75
Op dezelfde wijze werd met N-methylglucamine in plaats·.· 8400079 11 van natronloog het di-N-methyiglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 13,23-dioxo-l5,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontaan-dizuur, C^3^GdNj022 > verkregen.
Voorbeeld III
5 Bereiding van het di-natriumzout van het gadolinium-III-complex van 3,9-bis (1-carboxyethyl)-6-carboxymethy1-3,6,9-triaza-undecaandizuur, C16H22GdN3°10‘2Na
In 250 ml water werd 36,2 g (= 0,1 mol) gadolinium-III-oxyde en 84,2 g (= 0,2 mol) 3,9-bis(1-carboxyethyl)-6-carboxymethyΙ-ΙΟ 3,6,9-triaza-undecaandizuur gesuspendeerd en 1 uur onder terugvloeikoe-ling gekookt. De geringe hoeveelheid niet opgeloste stof werd afgefiltreerd en de oplossing onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd verpoederd en onder verminderde druk bij 60eC gedroogd. Verkregen werd 112,8 g (= 98% van de theorie) van het chelaat als wit poeder.
15 Analyse: C^H^GdN^ (Berekend) C 33,39, H 4,20, Gd 27,32, N 7,30 (Gevonden). C 33,25, H 4,49, Gd 27,42, N 7,21
Van het chelaat werd 57,6 g ( = 0,1 mol) in een oplossing van 0,1 mol natriumhydroxyde in 100 ml water gebracht. Door toevoeging van nogmaals 20 0,1 mol natriumhydroxyde-poeder werd de pH van de oplossing ingesteld op een pH van 7,5, waarna de oplossing werd gekookt en ethanol werd toegevoegd tot blijvende troebeling. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met ethanol en gedroogd onder verminderde druk. Het di-natriumzout werd in quantitatie-25 ve opbrengst verkregen als een wit poeder.
Analyse: (Berekend) C 31,02, H 3,58, Gd 25,38, N 6,78 (Gevonden) C 31,10, H 3,71, Gd 25,50, N 6,61.
Voorbeeld IV
30 Bereiding van het di-morfollnezout van het gadolinium-III-complex van 3,9-bis(1-carboxyethyl)-6-carboxymethy1-3,6,9-triaza-undecaan-dizuur, C24H42GdN5012
In 50 ml water werd 17,4 g (= 0,2 mol) morfoline opgelost. Vervolgens werd 42,1 g (=0,1 mol) 3,9-bis(1-carboxyethyl)-6-car-35 boxymethyl-3,6,9-triaza-undecaandizuur en daarna 18,2 g (= 0,05 mol) gadolinium-III-oxyde toegevoegd en werd zo lang onder terugvloeïkoeling 84 0 0 0 7 1’ J * 12 gekookt tot een heldere oplossing was gevormd. Vervolgens werd aceton toegedruppeld tot blijvende troebeling. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met aceton en onder verminderde druk gedroogd. Het dimorfoline-zout werd in quanti-5 tatieve opbrengst verkregen als een wit poeder.
Analyse:
Berekend C 38,44, H 5,65, Gd 20,97, N 9,34 Gevonden C 38,31, Ξ 5,72, Gd 20,76, N 9,32.
Voorbeeld V
10 Bereiding van het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine-Ν,Ν,Ν'-Ν",N"-penta-azijnzuur, C„gH^^GëN^O^g
In 200 ml water werd 39,3 g (= 100 mmol) diëthyltriamine, N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 19,5 g (= 100 mmol) N-methylglucamine werd toegevoegd. Vervolgens werd 18,12 g (= 50 mmol) 15 gadolinium-III-oxyde, Gd2°3' portiesgewijze toegevoegd en de verkregen suspensie op 95°C verarmd. Na ongeveer 1 uur werd nogmaals 19,5 g ( = 100 mmol) N-methylglucamine toegevoegd en werd na 2 uur verwarmen een heldere oplossing verkregen. Na volledige omzetting (controle met xylenol-oranje) werd de geringe hoeveelheid niet opgeloste stof afgefiltreerd en 20 het filtraat onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd opnieuw in 100 ml water opgelost en onder roeren in 250 ml ethanol gebracht.
Na verscheidene uren koelen werd het kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met koude ethanol en onder verminderde druk bij 60°C gedroogd. Verkregen werd 92,7 g (99% van de theorie) van een wit poeder met een 25 niet-karakteristiek smeltpunt.
Analyse: (Berekend) C 35,85, H 5,80, N 7,47, Gd 16,77 (Gevonden) C 35,50, H 5,72, N 7,20, Gd 16,54.
Om het complexe zout te zuiveren kon in plaats van etha-30 nol ook aceton, propanol of isopropanol worden toegepast.
Op overeenkomstige wijze werden verkregen met dysprosium- III-oxyde, : het di-N-methylglucaminezout van het dysprosium-Ill-complex van diëthy-leentriamine-Ν,Ν,Ν1,N",N"-penta-azijnzuur, 35 C28H54DyN5°20; met lanthaan-III-oxyde, La: het di-N-methylglucaminezout van het lanthaan-III-complex van diëthyleen- 8400079 13 triamine-N, Ν,Ν' ,N“ ,N"-penta- azijnzuur, C28H54LaN5°20? met ytterbium-Ill-oxyde, Yr^O^: het di-N-methy1 glucaminezout van het ytterbium-IIX-ccmplex van diethyleen-5 triaraine-Ν,Ν,Ν',N",N"-penta-azijnzuur, C28H54YbN5°20; met samarium-III-oxyde, Sn^O^: het di-N-methylglucaminezout van het samarium-III-complex van diëthyleen-triamine-Ν,Ν,Ν',N",N"-penta-azijnzuur, 10 C28HS4S“5°20! met holmium-III-oxyde, het di-N-methylglucaminezout van het holmium-III-complex van diëthyleen-triamine-Ν,Ν,Ν' ,N" ,N"-penta-azijnzuur, C28H54HoN5°20; 15 met bismuth-III-oxyde, Bi2°3: j het di-N-methylglucaminezout van het bismuth-III-complex van diëthyleen- triamine-N ,N, N', N", N"-penta-azijnzuur, C28H54BiN5O20; met gadolinium-III-oxyde, GdjO^:· 20 het tri-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van triithy- leentetramine-Ν,Ν,Ν' ,N" ,N" 1 ,N"'-hexa-azijnzuur, C„„H_„GdN_Q__ 39 78 7 27
Voorts werden verkregen met holmium-III-oxyde, Ηο20^ en ethanolamine in plaats van N-methylglu-25 camine: het di-ethanolaminezout van het holmium-Ill-complex van diëthyleentetra-mine-Ν,Ν,Ν' ,N”,N"-penta-azijnzuur, cj_gH34HoN5°i2; met gadolinium-III-oxyde, Gd20g, en lysine in plaats van n-methylgluca-mine: 30 het di-lysinezout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine-Ν,Ν,Ν’ ,Ν" ,Ν''-penta-azijnzuur, C2gH^gGdN^0^.
Onder toepassing van diethanolamine werd verkregen het di-ethanolaminezout van het holmium-III-complex van diëthyleentriamine- 8400079 J S' 14 penta-azijnzuur, G22H42HoN5°14*
De zouten werden verkregen als witte poeders met een niet-karakteristiek smeltpunt. Zij waren in water zeer goed oplosbaar. Voorbeeld VI
5 Bereiding van het di-natriumzout van- het gadolinium-III-complex van di-ethyleentriamine-Ν,Ν,Ν1 ,N" ,N"-penta-azijnzuur, ^ „GdN^O^^. 2 Na
In 110 ml water werden 18,2 g (= 0,05 mol) gadolinium-III-oxyde en 39,3 g (= 0,1 mol) diëthyleentriamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 1 uur onder terugvlaeikoeling werd gekookt. De helde-10 re oplossing werd afgekoeld en door toevoeging van ongeveer 80 ml 5 n natronloog op een pH van 7,5 gebracht. Vervolgens werd opnieuw gekookt, waarna 250 ml ethanol werd toegedruppeld. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad, werd het kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met ijskoude ethanol-en onder verminderde druk bij 60 °C gedroogd. In quantitatie-15 ve opbrengst werd een wit poeder verkregen, dat’ tot 300°C niet smolt. Analyse: (Berekend) G 28,43, H 3,07, N 7,10, Gd 26,58 (Gevonden) C 28,35, H 2,95, N.7,05, Gd 26,37
Op overeenkomstige wijze werden verkregen 20 met dysprosium-III-oxyde, Dy^^: het di-natriumzout van het dysprosium-III-complex van diëthyleen-triamine-Ν,Ν,Ν',N",N"-penta-azijnzuur C14S18DyN3°10"2 Na: met lanthaan-III-oxyde, : 25 het di-natriumzout van het lanthaan-III-complex van diëthyleen-triamine-N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur C14Hi8laN3°10·2 Ha; met holmium-III-oxyde, Ho202: het di-natriumzout van het holmium-III-complex van diëthyleentriamine-30 N,N,N',N",N"-penta-azijnzuur G14H18HoN3°10·2 Na? met ytterbium-III-oxyde, Yb202: het di-natriumzout van het ytterbium-III-complex van diëthyleentriamine-N,N,N1,N",N"-penta-azijnzuur 35 C14H13ïbS3O10.2 Na; §4 0 0 0 7 9 15 met samarium-lll-oxyde, Sn^O^: hat di-natriumzout van het samarium-III-complex van diëthyleentriamine-Ν,Ν,Ν',N",N"-penta-azijnzuur C14Hl8SmN3°lO‘2 ***'" 5 jjet erbium-III-oxyde, Eb203: het di-natriumzout van het erbium-III-complex van die thy1eentr iamine-Ν,Ν,Ν',Ν", N“-penta—azijnzuur
ClArt°10·2 met gadolinium-III-oxyde, Gd^: 10 het natriumzout van het di-gadolinium-III-complex van tetraëthyleenpen-
IV IV
tamine-Ν,Ν,Ν',N ,N -hepta-azijnzuur C22H30Gd2N5°14*Na'
Deze zouten werden verkregen als witte poeders met een niet-karakteristiek smeltpunt en waren zeer goed in water oplosbaar.
15 Voorbeeld VII
Bereiding vein het N-methylglucaminezout van het ijzer-III-complex van di-ethyleentrramine-penta-azijnzuur,
In 100 ml water werd 35,40 g (* 90 mmol) diëthyleentri-amine-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 24,3 g (= 90 mmol) ijzer-20 IH-chloride-hexahydraat (FeCl^.ö ' °P9e^os,,: ^ 100 ml water, werd toegevoegd. De aanvankelijk donkerbruine suspensie werd op 95°C verwarmd. Ma ongeveer 1 uur veranderde de kleur in lichtgeel. Om het gevormde zoutzuur te neutraliseren werd 270 ml 1 n natronloog toecrevoegd en werd vervolgens nog 3 uur op 95°C verwarmd. Het verkregen lichtgele neerslag 25 werd afgezogen, met water chloride-vrij gewassen en onder verminderde druk bij 60°C gedroogd. Verkregen werd 17,85 g (45% van de theorie) van een lichtgeel poeder, waarvan het smeltpunt boven 300°C lag.
Van het verkregen ijzer-III-complex werd 17,85 g (= 40 mmol) in 200 ml water gesuspendeerd, waarna portiesgewijze 7,8 g (= 40 30 mmol) N-methylglucamine in vaste toestand werd toegevoegd. Vervolgens werd ongeveer 3 uur op 50eC verwarmd, waarna een bijna heldere, roodbruine oplossing werd verkregen, die gefiltreerd en daarna onder verminderde druk drooggedampt werd. Het residu werd bij 50°C onder verminderde druk gedroogd. Verkregen werd 24,3 g (95% van de theorie) van een roodbruin 35 poeder met een smeltpunt van 131 - 133°C.
8400079 * ·* 16
Analyse: (Berekend) C 39,82, H 5,89, N 8,85, Fe 8,81 (Gevonden) C 39,70, H 6,00, N 8,65, Fe 9,01.
Met behulp van natronloog in plaats van de organische 5 base werden verkregen: het natriumzout van het ijzer-III-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur, C^H^FeN^g.Na; het natriumzout van het ij zer-III-complex van trans-1,2-cyclohexyleen-diamine-tetra-azij nzuur, C ^ 4H1gFe^Og.Na; 10 het di-natriumzout van het ijzer-III-complex van diëthyleentrinitrilo-penta (methaanfosfonzuur) , Cg^^FeNgO^Pg^ Na; het natriumzout van het ijzer-III-complex van 1,10-diaza-4,7-dioxadecaan-1,1,10,10-tetra-azijnzuur, Cj_4H2QFeN2°lO 'Na '* het natriumzout van het ijzer-III-complex van ethyleendiamine-tetra-aceet-15 hydroxaamzuur, C^qH^^FeNgOg.Na.
Op overeenkomstige wijze werden met N-methylglucamine verkregen: het di-N-methylglucaminezout van het ijzer-III-complex van diëthyleentria-mine-Ν,Ν,Ν',N",N"-penta-azijnzuur, 20 C28H54FeN5°20; het N-methylglucaminezout van het ijzer-III-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-Ν,Ν,N',N'-tetra-azijnzuur, C21H36PeN3°13; het N-methylglucaminezout van het ijzer-III-complex van ethyleendiamine-25 N,N,N' ,N'-tetra-azijnzuur, C^HgQFeNgO^; het tri-N-methvlglucaminezout van het ijzer-III-complex van triëthvleen-tetramine-N,N,N1,N",N"1,N"'-hexa-azijnzuur, C39H78FeN7°27'
Onder toepassing van diethanolamine in plaats van N-30 methylglue amine werd het di-diëthanolaminezout van het ijzer-III-complex van diëthyleentriamine-N,N,N",N",N"-penta—azijnzuur, C22H42FeN5°l4 veri<re9en· 8400079 17
Voorbeeld VIII
Bereiding van het N-methylglucaininezout van het gadolinium-III-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-N,N,N' ,Ν'-tetra-azijnzuur,
Sl3 5 In 150 ml water werd 20,78 g (= 60 mmol) trans-1,2- cyclohexyleendiamine-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra-azijnzuur gesuspendeerd. Na toevoeging van 11,7 g (= 60 mmol) N-methylglucamine werd een bijna heldere oplossing verkregen, waaraan 10,88 g (= 30 mmol) gadoliniumoxyde (Gd^O^) werd toegevoegd. De opnieuw verkregen suspensie werd 6 uur op 95°C ver-10 warmd. De kleine hoeveelheid onopgeloste stof werd afgefiltreerd en het filtraat drooggedampt. Het residu werd onder verminderde druk bij 60°C gedroogd en verpoederd. Verkregen werd 38,6 g (92% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van 258 - 261°C.
Analyse.*- 15 (Berekend) C 36,25, H 5,22, N 6,04, Gd 22,60 (Gevonden) C 36,40, H 5,50, N 5,98, Gd 22,52.
, Op dezelfde wijze werd met natronloog in plaats van N-methylglucamine het natriumzout van het gadolinium-Ill-complex van trans-l,2-cyclohexyleendiamine-N,N,N' ,Ν'-tetra-azijnzuur, C^H^gGdN^Og.Na, 20 verkregen.
Met vers neergeslagen chroom-III-hydroxyde, Cr(OH)^, werd het natriumzout van het chroom-Ill-complex van ethyleendiamine-N,N, N',Ν'-tetra-azijnzuur, cjQHj2CrN2°8*Na verkregen.
Voorbeeld IX
25 Bereiding van het di-natriumzout van het mangaan-II-complex van trans- 1,2-cyclohexyleendiamine-N,N,N* ,N'-tetra-azijnzuur, ^^MnN^O-,. 2 Na
In 100 ml water werd 34,6 g (= 100 mmol) trans-1,2-cyclo-hexyleen-diamine-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra-azijnzuur onder stikstof gesuspendeerd, waarna 11,5 g (= 100 mmol) mancaan-II-carbonaat, Mn CO^, werd toegevoegd. 30 Vervolgens werd op 95°C verwarmd en werd 200 ml 1 n natronloog druppelsgewijze toegevoegd. De heldere oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu bij 60°C onder verminderde druk gedroogd. Verkregen werd 40,8 g (92% van de theorie) van een rose poeder.
Analyse: 35 (Berekend) C 37,94, H 4,09, N 6,32, Mn 12,40 (Gevonden) C 37,78, H 4,12, N 6,20, Mn 12,31.
8400079 18
Op overeenkomstige wijze werden verkregen: uit koper-II-carbonaat het di-natriumzout van het koper-II-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, C..H oCuNo0o.2 Na; 14 lo a o uit kobalt-II-carbonaat het di-natriumzout van het kobalt-II-complex van ^ trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, C^H^gGoN^Og. 2Na ? uit nikkel-II-carbonaat het di-natriumzout van het-nikkel-II-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, C14H18NiN2Og.2 Na.
Met N-methylglucamine in plaats van natronloog werden verkregen: 10 het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, C28H54MnN40ig; het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van DL-2,3-bu-tyleendiamine-tetra-azijnzuur, ¢26^52^^4^18 ; 15 het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van ethyleendia-mine-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra-azijnzuur, C24H48MnN4°ig' het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van DL-l,2-bu-tyleendiamine-Ν,Ν,Ν' ,Ν'-tetra-azijnzuur, C2gH22MnN4°j>Q? het di-N-methylglucaminezout· van het mangaan-II-complex van DL-1,2-20 propyleendiamine-Ν,Ν,Ν' ,Ν'-tetra-azijnzuur, CggHggMn^Q^g; het tri-N-methylglucaminezout van- het mangaan-II-complex van diëthyleen-triamine-penta-azijnzuur, Cg; met nikkel-II-carbonaat, NiCOg het di-N-methylglucaminezout van het nikkel-II-complex van ethyleendia-25 mine-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra-azijnzuur, C24H48NiN4°iS; met kobal.t-II-carbonaat, CoCOg en ethanolamine het di-ethanolaminezout van het kobalt-II-complex van ethyleendiamine-N,N,N' ,Ν'-tetra-azijnzuur, C]_4H28C0N4°1Q; met koper-II-carbonaat, CuCOg en ethanolamine 30 het di-ethanolaminezout van het koper-II-complex van ethyleendiamine-N, N, N ’, N' - tetra-azi j nzuur, C ^ 4H2 gCu^O ^ g ? met mangaan-II-carbonaat, MnCOg en diethanolamine 8400079 19 het tri-diëthanolaminezout van het mangaan-II-complex van diëthyleentri-amine-Ν,Ν,Ν',N",N"-penta-azijnzuur, C26H54MnN6°l6; met mangaan-II-carbonaat, MnCO^ en morfoline het di-morfolinezout van het mangaan-ll-complex van ethyleendiamine-N,N, 5 N",N"-tetra-azijnzuur, C^H^MnN^Q.
Voorbeeld X
N-Methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van ethyleendiamine-Ν,Ν,Ν* ,Ν'-tetra-azijnzuur, C^^H^gGdNjO^.
In 100 ml water werd 29,2 g (= 100 mmol) ethyleendia-10 mine-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en met 18,1 g (= 50 mmol) gadolinium-III-oxvde, op 95 eC verwarmd. Tiidens het oowarmen werd portiesqewijze 19,5 g (= 100 mmol) N-methylcrlucamine toeqevoegd. Na ongeveer 3 uur werd een heldere oplossing verkregen, die gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt werd- Het residu werd onder vermin-15 derde druk bii 60eC gedroogd. Verkregen werd 61,3 g (95% van de theorie) van een wit poeder met een niet-karakteristiek smeltpunt.
Analyse: (Berekend) C 31,82, H 4,71, N 6,55, Gd 24.51 (Gevonden) C 31,65, H 4,59, N 6,52, Gd 24,56 20 Op analoge wijze werden verkregen: met dysprosium-III-oxyde, Dy het N-methylglucaminezout van het dysprosium-III-complex van ethyleendiamine-N, N,N',Ν'-tetra-azijnzuur, C^H^DyNgO^; het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 1,10-diaza-25 4,7-dioxadecaan-l,l,10,10-tetra-azijnzuur, CjjHggGdNgO 5,· het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 1,2-difenyl-ethyleendiamino-tetra-azijnzuur, C29^38N3^1 ^Gd; met lood-II-oxyde, PbO en natriumhydrochloride het di-natriumzout van het lood-II-complex van ethyleendiamine-tetra- 30 azijnzuur, C _H N.O Pb.2 Na; 1U 12 2 o met vers neergeslagen chroom-III-hydroxyde, Cr(OH)^ het natriiimzout van het chroom-III-complex van ethyleendiamine-tetra- azijnzuur, C.ΛΗ,_CrN_0_.Na; en op analoge wijze 10 12 2 8 het natriumzout van het gadolinium-III-complex van ethyleendiamine-tetra- 8400079 20 aceethydroxaamzuur, C..H -GdN.0_.Na; 1U lo o o het natriumzout van het gadoliniuxn-III-complex van ethyleendiamine-N,N,N',N'-tetra-azijnzuur, C^gH^2G<3N208'Na'
Voorbeeld XI
5 Bereiding van het natriumzout van hét gadolinium-III-complex van 1,4,7/ 10-tetra-azacyclododecaan-NyN1,N",N"'-tetra-azijnzuur, ^H^^GdN^On.Na In 20 ml water werd 4,0 g (= 10 mmol) 1,4,7,10-tetra-azacyclododecaan-Ν,Ν',N",N"'-tetra-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 10 ml 1 n natronloog werd toegevoegd. Vervolgens werd 1,8 g (=5 mmol) gadoli-10 nium-III-oxyde, Gd203, toegevoegd en de suspensie 2 uur op 50 °C verwarmd. De heldere oplossing werd gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gedroogd en verpoederd. Verkregen werd 5,5 g (95% van de theorie) van een wit poeder.
Analyse: 15 (Berekend) C 33,10, H 4,17, N 9,65, Gd 27,08 (Gevonden) C 33,01, H 4,20, N 9,57, Gd 27,16
Op dezelfde wijze werden verkregen: het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 1,4,7,10-tetra-aza-cyclododecaan-Ν,Ν' ,N",N" '-tetra-azijnzuur, 20 het natriumzout van het gadolinium-III-complex van 1,4,8,11-tetra-aza-cyclotetradecaan-Ν,Ν' ,N" ,N" '-tetra-azijnzuur, C^H^GdN^Og.Na.
Voorbeeld XII
Bereiding van het tetra-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex. van ethyleendinitrilo-tetrakis (methaanfosfonzuur) , ^H^GdN^Q^2~ 25 I4; .
- In 150 ml water werd 9,11 g (= 20 mmol) ethyleendini trilo-tetrakis (methaanfosfonzuur) gesuspendeerd en de suspensie met de passende hoeveelheid N-methylglucamine op een pH-waarde van 5 ingesteld. Vervolgens werd 3,6 g (= 10 mmol) gadolinium-III-oxyde, Gd202> toegevoegd 30 en werd op 70°C verwarmd. Na ongeveer 1 uur werd een heldere oplossing verkregen waaraan het resterende gedeelte aan N-methylglucamine werd toegevoegd. In totaal werd 15,6 g (= 80 mmol) N-methylglucamine verbruikt. De oplossing werd onder verminderde druk drooggedampt en het achterblijvende gel-achtige residu in 200 ml acetonitril gebracht. Daarna werd on-35 geveer 20 uur bij 30°C geroerd en het verkregen fijne neerslag afgezogen.
8400079 21
Na drogen onder verminderde druk bij 40°C werd 23,4 g (85% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van 115 - 118eC verkregen. Analyse: (Berekend) C 29,78, H 6,25, N 6,13, p 9,04, Gd 11,47 5 (Gevonden) C 29,85, H 6,57, N 5,98, P 8,78, Gd 11,26
Op dezelfde wiize werden verkregen: het hepta-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine-Ν,Ν,Ν' ,Ν”,Ν"-ρβηηη(πιβί1ιη3ηίο3ίοηζηητ), C^H^GdN^O^-
V
10 en onder toepassing van natronloog in plaats van N-methylglucamine: het di-natriumzout van het gadolinium-III-complex van diëthyleen-trini-trilo-penta (methaanfosfonzuur), Cg^^GdN^O^Pg^ Na.
Voorbeeld XIII
Bereiding van het di-natriumzout van het mangaan-II-complex van ethyleen-15 dinitrilo-tetra(aceethydroxaamzuur), C^H^MnN^.Oj-,.2 Na
In 18 ml water werden 2,30 g mangaan-II-carbonaat en J 7,05 g ethyleendinitrilo-tetra(aceethydroxaamzuur) 3 uur onder terug- vloeikoeling gekookt. Vervolgens werd de pH door toevoeging van verdunde natronloog ingesteld op 7 en werd 40 ml aceton druppelsgewijze toege-20 voegd. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het afgescheiden kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met aceton en onder verminderde druk gedroogd bij 50°C. In een quantitatieve opbrengst werd als een wit poeder een dihydraat verkregen met een boven 300°C liggend smeltpunt. Mn: (berekend) 11,30 25 (gevonden) 11,12
Voorbeeld XIV
.-Bereiding van een oplossing van een mengzout ("Mischsalz") van het natrium- en het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van diëthy1eentriamine-penta-azijn zuur 30 a) Bereiding van het mono-N-methylglucaminezout van het complex,
In 7 liter water werd 195,2 g (1 mol) N-methylglucamine opgelost. Daarna werden 393,3 g (1 mol) diëthyleentriamine-penta-azijn-zuur en 181,3 g (0,5 mol) gadoliniumoxyde, Gd20^, toegevoegd en werd 2 35 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De gefiltreerde heldere oplossing werd aan verstuivingsdroging onderworpen. Verkregen werd een wit kristal- B/ Λ Λ Λ -7 <v o υ ϋ j & > Ύ ' 22 lijn poeder met een watergehalte van 2,6%, dat bij 133°C sintert en bij 190°C onder schuimvorming smelt.
Gd (Berekend) 21,1.7 (Gevonden) 21,34 5 b) Bereiding van de neutrale oplossing_van_het ''mengzout"
In 630 ml water p.i. (p.i. - pro injectione) werd 730,8 g (= 1 mol) van het volgens a) verkregen zout gesuspendeerd, waarna portiesgewijze 40 g (= 1 mol) natriumhydroxyde-poeder/.werd toegevoegd.
De neutrale oplossing werd met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, via een 10 pyrogeen filter in flessen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd. Deze 1 molaire oplossing bevatte 753,8 g van het "mengzout" per liter.
Voorbeeld XV
Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het gado-15 linium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 500 ml water p.i. werd 535,0 g (= 730 mmol) van het in voorbeeld V beschreven zout opgeslibd en door toevoeging van 142,4 g (= 730 mmol) N-methylglucamine bij een pH van 7,2 in oplossing gebracht. Vervolgens werd met water p.i. aangevuld tot 1000 ml, de oplossing in 20 ampullen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd.
Voorbeeld XVI
Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 500 ml water p.i. werd 485,1 g (= 820 mmol) van het 25 volgens voorbeeld VI verkregen dinatriumzout opgeslibd. Vervolgens werd met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd.
Voorbeeld XVII
Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het gadolinium-30 Ill-complex van 13,23-dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-aza-pentatriacontaan-dizuur
In 500 ml water p.i. werd 392,0 g (= 400 mmol) van het in voorbeeld II beschreven zout opgeslibd, en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml onder zacht verwarmen opgelost. De oplossing werd in 35 flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
8400079 23
Voorbeeld XVIII
Bereiding van een oplossing van het N-methyl-glucaminezout van het crado-linium-II-complex van 1,4,7,10-tetra-aza-cyclododecaan-tetra-azijnzuur In 500 ml water p.i. werd 370,9 g (= 500 mmol) van het 5 in voorbeeld XI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost.. De oplissing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XIX
Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het man-10 gaan-II-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur
In 500 ml water p.i. werd 395,9 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld IX genoemde zout gesuspendeerd. Vervolgens werd 1,3 g ascor-binezuur toegevoegd en werd door aanvullen met water p.i. to.t 1000 ml oplossing tot stand gebracht. De oplossing werd steriel gefiltreerd en in 15 ampullen gebracht. ^
Voorbeeld XX
Bereiding van een oplossing van het tri-N-methylglucaminezout van het mang«an-II-complex van dléthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 600 ml water p.i. werd 514,4 g (= 500 mmol) van het 20 in voorbeeld IX genoemde zout gesuspendeerd. Vervolgens werd 1,3 g ascor-binezuur toegevoegd en werd door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml oplossing tot stand gebracht. De steriel gefiltreerde oplossing werd in ampullen gebracht.
Voorbeeld XXI
25 Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het ijzer- III-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 40 ml water p.i. werd 44,6 g (=* 0,1 mol) van het volgens voorbeeld VII verkregen ijzer-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd. Na toevoeging van 0,18 g tromethamine-30 hydrochloride en 39,1 g (= 0,2 mol) N-methylglucamine werd neutraal opgelost, waarna de oplossing met water p.i. tot 100 ml werd aangevuld, in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd.
Voorbeeld XXII
Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van nitrilo-35 tri-azijnzuur
In 100 ml water p.i. werden 1,9 g (= 10 mmol) nitrilo- 8400079 'V > 24 tri-azijnzuur en 1,8 g (=5 mmol) gadolinium-III-oxyde onder verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXIII
5 Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het gado-linium-III-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur
In 70 ml water p.i. werd 38/62 g (= 60 mmol) van de in voorbeeld X beschreven stof opgelost. Na toevoeging van 0,12 g trometha-mine werd met water p.i. tot 100 ml aangevuld, de oplossing in ampullen 10 gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXIV
Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het dys-prosium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 70 ml water p.i. werd 35,7 g (= 60 mmol) van het · 15 dysprosium-II'I-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur (waterge-halte 8,0%) gesuspendeerd, en door toevoeging van 21,2 g (= 120 mmol) N-methylglucamine bij een pH van 7,5 in oplossing gebracht. Daarna werd met water p.i. tot 100 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
20 Voorbeeld XXV
Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het gado-linium-III-complex van trans-1,2-cyclohexyleen-diamine-tetra-azijnzuur Van het in voorbeeld VIII beschreven zout werd 555,8 g (=0,8 mol) in water p.i. onder aanvullen tot 1000 ml opgelost. Na fil-25 tratie over een pyrogeen filter werd de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXVI
Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het ruthe-nium-III-complex yan 1,lQ-diaza-4,7-dithiadecaan-l,1,10,10-tetra-azijn-30 zuur
In 50 ml water p.i. werd 15,6 g (= 0,03 mol) van het ruthenium-III-complex van 1,10-diaza-4,7-dithiadecaan-l,1,10,10-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en door toevoeging van 5,9 g (= 0,03 mol) N-methylglucamine bij een pfi van 7,5 in oplossing gebracht. Vervolgens werd 35 met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
- 3400079 25
Voorbeeld XXVII
Bereiding van een oplossing van het di-lysinezout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azij nzuur
In 500 ml water p.i. werd 273/8 g (= 0,5 mol) van het 5 gadolinium-III-complex van diëthyleen-triamine-penta-azij nzuur gesuspendeerd- Vervolgens werd 292,4 g (= 1 mol) lysine toegevoegd, waarna verscheidene uren onder zacht verwarmen werd geroerd en vervolgens met water p-i. tot 1000 ml werd aangevuld. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd,
10 Voorbeeld XXVIII
Bereiding van een oplossing van het tri-N-methyleenglucaminezout van het molybdeen-VI-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 50 ml water p.i. werd 18,8 g (= 0,28 mol) van het complex H^Mo^ (OHJ^.C^H^N^O^] gesuspendeerd en door toevoeging 15 van 16,4 g ( 0,84 mol) N-methylglucamine neutraal opgelost. Vervolgens werd 0,15 g tromethamine toegevoegd, werd met water p.i. aangevuld tot 100 ml, waarna de oplossing aan een steriele filtratie werd onderworpen en in ampullen werd gebracht.
Voorbeeld XXIX
20 Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het mangaan-II-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur
In 500 ml water p.i. werd 343,2 g (* 1 mol) van het mangaan-II-caraplex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en door portiesgewijze toevoeging van 80 g (»2 mol) natriumhydroxyde neu-25 traal opgelost. Na toevoeging van 1,5 g tromethamine werd de oplossing met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXX
Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het ijzer-III-com-30 plex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur
In 500 ml water p.i. werd 345,7 g (= 1 mol) van het ijzer-III-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en door portiesgewijze toevoeging van 40 g (=1 mol) natriumhydroxyde neutraal opgelost. Na toevoeging van 1,5 g tromethamine werd de oplossing 35 met water:p.i. tot 1000 ml aangevuld, in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
8400079 9 τ 26
Voorbeeld XXXI
Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het ijzer-III-complex van diëthvleentriamine-penta-azijnzuur
In 500 ml water p.i. werd 334,6 g (= 0,75 mol) van het 5 ijzer-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd en door portiesgewij ze toevoeging van 60 g (= 1,5 mol) natriumhydroxyde neutraal opgelost. De oplossing werd met water p.i. tot 1000 ml aangevuld, in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXXII
10 Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het gadolinium-III-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur
In water p.i. werd 558,6 g (= 1 mol) van het in voorbeeld. VIII genoemde zout onder aanvulling tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
15 Voorbeeld XXXIII
Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het gadolinium-Ill-complex van 1,2-difenylethyleendiamine-tetra-azijnzuur
In 600 ml water p.i. werd 396,9 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld X beschreven zout opgeslibd en door aanvullen tot 1000 ml 20 opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXXIV
Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het ijzer-III-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur 25 In 500 ml water p.i. werd 183,5 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VII genoemde zout opgeslibd. Vervolgens werd 1,0 g trometha-mine toegevoegd, werd met. water p.i. tot 1000 ml aangevuld, en werd de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXXV
30 Bereiding van een oplossing van het -di-N-methylglucaminezout van het lan-thaan-III-complex van-diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 650 ml water p.i. werd 459,8 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met waterig p.i. tot 1000 ml in oplossing gebracht. De oplossing werd in ampullen gebracht. 35 en door hitte gesteriliseerd.
8400079 27
Voorbeeld XXXVI
Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het bismuth-Ill-complex van diethyleentriamine-penta-azxjnzuur
In 600 ml water p.i. werd 692,8 g (= 700 mmol) van het 5 in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1,8 g trome-thamine door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml onder zacht verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXXVII
10 Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het holmium-III-coniplex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 600 ml water p.i. werd 662,0 g (= 700 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1,8 g tromethamine door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml onder zacht ver-15 warmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXXVIII
Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het ytterbium-Ill-complex van diethyleentriamine-penta-azijnzuur 20 Xn 650 ml water p.i. werd 476,9 g (= 400 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1,5 g tromethamine door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXXIX
25 Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het lanthaan-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 650 ml water p.i. werd 573,2 g (= 1Q00 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hit-30 te gesteriliseerd.
Voorbeeld XL
Bereiding van een oplossing van het dl-natriumzout van het dvsprosium-Ill-complex van diethyleentriamine-penta-azijnzuur
In 600 ml water p.i. werd 477,4 g (= 800 mmol) van het 35 in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelast. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte 8400079 'i r 28 gesteriliseerd.
Voorbeeld XLI
Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het holmium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur 5 In 500 ml water p.i. werd 299,6 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VI vermelde zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XLII
10 Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het ytterbium-IIl-complex van diëthyleentriamine-penta-azij nzuur
In 500 ml water p.i. werd 303,5 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door 15 hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XLIII
Bereiding van een oplossing van het tetra-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van ethyleendinitrilo-tetrakis(methaanfosfonzuur)
In 500 ml water p.i. werd 137,1 g (= 100 mmol) van 20 het in voorbeeld XII genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 0,8 g tromethamine door aanvullen met water p.i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld X3L1V
Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van- N'-(2-25 hydroxyethyl) ethyleendiamine-Ν,Ν,Ν' -tri-azijnzuur
In 6 ml water p.i. werden 1,9 g (= 6,7 mmol) N'-(2-hydroxyethyl)-ethyleendiamine-Ν,Ν,Ν'-tri-azijnzuur en 1,2 g (= 3,35 mol) gadolinium-III-oxyde onder verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
30 Voorbeeld XLV
Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het mangaan-II-com-plex van trans-1,2-cyclohexyleendi.amine-tetra-azij nzuur
Onder bescherming door stikstof werd in 60 ml water p.i.
44,3 g (- 100 mmol) van het in voorbeeld IX genoemde zout opgeslibd en 35 door aanvullen met water p.i. tot 100 ml in oplossing gebracht. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
8400079 29
Voorbeeld XLVI
Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het gadolinium-III-complex van l,4,8,ll-tetra-aza-cyclotetradecaan-N,N',N",N"'-tetra-azijn-zuur 5 In water p.i. werd onder aanvullen tot 1000 ml.552,6 g (= 1 mol) van het in voorbeeld XI genoemde zout opgelost. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XLVII
Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het bismuth-III-10 complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 50 ml water p.i. werd 23,r g (=50 mmol) bismuth- III-oxyde gesuspendeerd. Na toevoeging van 39,3 g (= 100 mmol) diëthy-1eentriamine-penta-azijnzuur en 4,0 g (* 50 mmol) natriumhydroxyde, werd onder terugvloeikoellng gekookt tot een heldere oplossing was verkregen. 15 De tot omgevingstemperatuur af gekoelde oplossing werd door toevoeging van 4,0 g natriumhydroxyde geneutraliseerd en met water p.i. tot 100 ml aangevuld. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XLvm 20 Bereiding van een oplossing van het dinatriumzout van het samarium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 65 ml water p.i. werd 58,5 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout onder verwarmen opgelost. Vervolgens werd met water p.i. aangevuld tot een totaal volume van 100 ml, waarna de oplos-25 sing in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd.
Voorbeeld XLIX
Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het gado-linium-III-complex van 13,23-dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12>15,l8, 21,24-penta-aza-pentatriacontaan-dizuur 30 In 250 ml water p.i. werd 130,4 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld II genoemde zout opgeslibd en onder verwarmen opgelost. Vervolgens werd met water p.i. aangevuld tot 500 ml, waarna de oplossing in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd.
Voorbeeld L
35 Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het man-gaan-II-cpmplex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur
In 70 ml water p.i. werd 3,68 g (= 5 mmol) van de in 8400079 3° 5 * · voorbeeld IX beschreven stof opgelost en aan de oplossing 0,4 g natrium-chloride toegevoegd. Vervolgens werd met water p.i. tot 100 ml aangevuld en de oplossing door een steriel filter in ampullen gebracht. De oplossing is met 280 mOsm. bloedisotonisch.
5 Voorbeeld LI
Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout -van het gadolinium-III-complex van diethyleentrinitrilo-penta(methaanfosfonzuur)
In 50 ml water p.i. werd 38,57 g (= 50 mmol) van de in voorbeeld XII beschreven stof opgeslibd. Door toevoeging van natrium-10 hydroxyde-poeder werd de pH ingesteld op 7,2, waarna met water p.i. werd aangevuld tot. 100 ml. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld LII
Bereiding van een oplossing van het tri-natriumzout van het mangaan-II-15 complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 100 ml water p.i. werd 39,3 g (= 100 mmol) diëthyleen-triamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 11,5 g mangaan-II-carbo-naat werd toegevoegd. Vervolgens werd op 95°C verwarmd en werd druppelsgewijze 300 ml 1 n natronloog toegevoegd. De neutrale oplossing werd 20 steriel gefiltreerd en in ampullen gebracht.
Voorbeeld Dili
Samenstelling van een poeder voor de bereiding van een suspensie 4.000 g gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur (wat er gehalte' 8,0%) 25 3,895 g . saccharose 0,100 g polyoxyethyleenpolyoxypropyleen-polymeer 0,005 g aromastoffen 8.000 g
30 Voorbeeld DVI
Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van het con-jugaat van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur met menselijk serumalbumine Aan 20 ml van een oplossing van 3 mg van het eiwit in 0,05 molaire natriumwaterstofcarbonaatbuffer (pH 7-8) werd 10 mg 1,5-bis(2,6-dioxomorfolino)-3-aza-pentaan-3-azijnzuur toegevoegd. Vervolgens 35 werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd en werd daarna gedialy-seerd tegen een 0,3 molaire natriumfosfaat-buffer. Daarna werd 50 mg ga- 8400079 31 dolinium-III-acetaat toegevoegd en werd door gelchromatografie gezuiverd over een Sephadex G 25-kolam. De verkregen fractie werd steriel gefiltreerd en in multivials gebracht. Door vriesdroging werd een droog preparaat verkregen, dat kon worden opgeslagen.
5 Op analoge wijze werd met immunoglobuline een oplossing van het overeenkomstige complex-conjugaat verkregen.
Voorbeeld LV
Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van het conju-gaat van diëthyleentrlamine-penta-azijnzuur (DTPA) met een monoclonaal 10 antillchaam
Aan 20 yUl van een oplossing van 0,3 mg van een monoclonaal antilichaam in 0,05 molaire natriumwaterstofcarbonaat-buffer (pH 7-8) werd 1 mg van een gemengd DTPA-anhydride (verkregen bijvoorbeeld uit DTPA en isobutylchloorformiaat) toegevoegd en werd 30 minuten 15 bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd tegen 0,3 molaire na- triumfosfaatbuffer gedialyseerd en werd aan de verkregen antilichaam-frac-tie 2 mg van het gadolinium-III-complex van ethyleendiamine-tetra-azijn-zuur (EDTA) toegevoegd. Na zuivering door gelchromatografie over Sephadex G 25 werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht 20 en gevriesdroogd.
Onder toepassing van het gemengde anhydride van trans- 1,2-diaminocyclohexaan-tetra-azijnzuur (CDTA) werd op analoge wijze een oplossing van het overeenkomstige gadolinium-III-complex van het CDTA-antilichaam verkregen.
25 Onder toepassing van het mangaan-II-complex van ethy- leendiamine-tetra-azijnzuur werden op analoge wijze de mangaan-II-comple-xen van de met DTPA of CDTA gekoppelde antilichamen verkregen.
Voorbeeld LVI
Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van het con-30 jugaat van l-fenyl-ethyleendi*Tnine-tetra-azijnzuur met immunoglobuline
Volgens de in J. Med. Chem. 1974, vol. 17, blz. 1307 beschreven werkwijze werd een 2%'s oplossing van het eiwit in een 0,12 molaire natriumwaterstofcarbonaatoplossing, die 0,01 mol ethyleendiamine-tetra-azijnzuur bevatte, tot +4°C afgekoeld en daaraan een aan het ei-35 wit equivalente hoeveelheid van een vers bereide, ijskoude diazoniumzout-oplossing van l-(p-aminofenyl)-ethyleendiamine-tetra-azijnzuur druppels- 8400079 * r 32 gewijze toegevoegd. Het mengsel werd een nacht bij +4°C geroerd (pH 8,1), waarna gedialyseerd werd tegen een 0,1 molaire natriumcitraatoplossing.
Na beëindiging van de dialyse werd aan de oplossing van het conjugaat een overmaat gadolinium-III-chloride toegevoegd en werd het mengsel 5 ter verwijdering van ionen aan een ultra-filtratie onderworpen. Tenslotte werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht en gevriesdroogd.
Voorbeeld, LVII~
Bereiding van een colloldale dispersie van een Mn-CDTA-lipide-conjugaat 10 In 50 ml water werden 0,1 mmol distearoylfosfatidyl-etha- nolamine en 0,1 mmol bisanhydride van trans-1,2-diamino-cyclohexaan-tetra-azijnzuur 24 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd 0,1 mmol mangaan-II-carbonaat toegevoegd en bij omgevingstemperatuur nog eens 6 uur geroerd. Na zuivering over een Sephadex G 50-kolom 15 werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht en gevriesdroogd.
Op analoge wijze kon met gadolinium-III-oxyde een colloldale· dispersie van het gadolinium-DTPA-lipide-conjugaat worden verkregen.
20 Voorbeeld LVIII
Bereiding van met gadolinium-PTPA-beladen liposomen
Volgens de in Proc. Natl., Acad. Sci. ü.S.A. 75, 4194 beschreven handelwijze werd een lipide-mengsel van 75 mol% ei-fosfati-dylcholine en 25 mol% cholesterol als droge stof bereid. Hiervan werd 25 500 mg in 30 ml diëthylether opgelost en hieraan in een ultrazonoor bad druppelsgewijze 3 inl van een 0,1 molaire oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriami-ne-penta-azijnzuur in water p.i.. toegevoegd. Na volledige toevoeging van de oplossing wordt de ultrasonore behandeling nog 10 minuten voortgezat 30 en wordt vervolgens in een Rotavapor geconcentreerd. Het gelachtige residu werd in 0,125 molaire natriumchloride-oplossing gesuspendeerd en bij 0°C herhaaldelijk door centrifugeren (20.000 g/20 minuten) van niet in-gekapselde contrastmiddeldelen bevrijd. Vervolgens werden de aldus verkregen lyposomen in multivials gevriesdroogd. De toediening vond plaats als 35 colloïdale dispersie in een 0,9 gew.%'s keukenzoutoplossing.
8400079

Claims (52)

1. Diagnostisch middel, dat ten minste een fysiologisch verdraaglijk complex zout van het anion van een complexvormend zuur en een of meer centrale ionen van een element met de atoom-nummers 21 tot en met 29, 42, 44 of 57 tot en met 83 en eventueel een of meer kationen van 5 een anorganische en/of organische base of aminozuur, tegen welke kationen fysiologisch geen bezwaar bestaat, met in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels, opgelost of gesuspendeerd in een waterhoudend medium, bevat.
2. Diagnostisch middel volgens conclusie 1, dat ten minste 10 een fysiologisch verdraaglijk complex zout met de algemene formule 1 of 2 bevat, in welke formules de symbolen X de resten -COOY, -PO^HY of -CONBOY met Y in de betekenis van een waterstofatoom, een metaalionen-equivalent en/of een kation van een anorganische of organische base of aminozuur, tegen 15 welk kation fysiologisch geen bezwaar bestaat, betekenen en waarin A de groep met de deelformule -CHE^-CHR^- , de deelformule -CH_-CH_-(ZCH_-CH_) -, 2 2 2 2 m de deelformule 3 of de deelformule 4 voorstelt, in welke deelformules 3 en 4 de symbolen X de bovenge-20 noemde betekenis bezitten, in welke algemene formule 1: de symbolen waterstofatomen of methylgroepen voorstellen, in welke eerstgenoemde deelformule: de symbolen R£ en R^ tezamen een trimethyleengroep of een tetramethyleengroep of afzonderlijk 25 waterstofatomen, lage alkylgroepen, fenylgroepen of benzylgroepen voorstellen, of een waterstofatoom en R^ een groep - (CH_) -C,.EL-W-eiwit 2 p 6 4 met p in de betekenis van 0 of 1, W in de betekenis van -NN-, -NHCQC^-of -NHCS- en -eiwit in de betekenis van een eiwitrest voorstellen en 30 in welke hierboven vermelde tweede deelformule m een van de getallen 1, 2 of 3 vertegenwoordigt en Z een zuurstofatoom of een zwavelatoom of de groep NCH-X of ^NCH_CH_0R. 8400079 2 2 2 4 met X in de bovengenoemde betekenis en R^ in de betekenis van een lage alkylgroep, voorstelt en in welke algemene formule 1: V dezelfde betekenis heeft als X of een van de groepen
5 -CH-OH, -CÖNH (CH_). X, of -COB i 2 n met X in de bovenaangegeven betekenis, B in de betekenis van een eiwit-of lipiderest en n in de betekenis van de cijfers 1 - 12, voorstelt, of indien en waterstofatomen zijn, de beide symbolen V in de algemene 10 formule 1 tezamen de groep met de deelformule 5 met X in de boven aangegeven betekenis en w in de betekenis van de getallen 1, 2 of 3, voorstellen, onder voorwaarde, dat ten minste twee van de substitu-enten Y metaalionen-equivalenten van een element met de atoomnummers 21 15 tot en met 29, 42, 44 of 57 tot en met 83 voorstellen.
3. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, voor toepassing in de ultrasonore diagnostiek.
4. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, welk middel een element met de atoom-nummers 21 tot en met 29, 42, 44 of 58 tot 20 en met 70 bevat, voor toepassing in de NMR-diagnostiek.
5. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, welk middel een element met de atoomnummers 57 tot 83 bevat, voor toepassing in - de röntgendiagnostiek.
5. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het 25 kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het mangaan(II)-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur bevat.
7. Diagnostisch, middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium(III) . complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
8. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het dysprosium(III)-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
9. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het mono-natrium-/mono-N-methylglucamine-mengzout 35 ("Mischsalz") van het gadolinium(III)-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
10. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het 8400079 kenmerk, dat dit het di-lysinezout van het gadolinium(III)-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
11. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het gadolinium(III)-complex van 5 diëthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
12. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het ijzer(III)-complex van diéthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
13. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het 10 kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het ijzer(III)-complex van di- ethyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
14. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het mangaan(II)-complex van di-ethyleenfriamine-penta-azijnzuur bevat.
15. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het holmium(III)-complex van diéthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
16. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het mangaan(II)-complex van 20 ethyleendiamine-tetra-azijnzuur bevat.
17. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het bismuth(III)-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
18. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het 25 kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het mangaan(II)-complex van trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur bevat.
19. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het ytterbium(III)-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
20. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het N-methylglucaminezout van het gadolinium(III)-complex van 1,4,7,10-tetra-aza-cyclododecaan-tetra-azijnzuur bevat.
21. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het mangaan(II)-complex van trans- 35 1,2-cyclohexyleen-diamine-tetra-azijnzuur bevat.
22. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het 8400079 kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het bismuth(III)-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
23. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium(III)- 5 complex van 13,23-dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontaan-dizuur bevat.
24. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het natriumzout van het gadolinium(III)-complex van 1,4,7,10-tetra-aza-cyclododecaan-tetra-azijnzuur bevat.
25. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het gadolinium (III)-complex van het conjugaat van di-ethyleentriamine-penta-azijnzuur met immunoglobuline bevat.
26. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het gadolinium(III)-complex van het conjugaat van di- 15 ethyleentriamine-penta-azijnzuur met menselijk serumalbumine bevat.
27. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het gadolinium(III)-complex van het conjugaat van di-ethyleentriamina-penta-azijnzuur met een monoclonaal antilichaam bevat.
28. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het 20 kenmerk, dat dit het mangaan(II)-complex van het conjugaat van trans- 1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur met een monoclonaal antilichaam bevat.
29. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het mangaan(II)-complex van het lipide-conjugaat van 25 trans-1,2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur bevat.
30. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het liposomen bevat, die beladen zijn met het gadolinium(III)-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur.
31. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het 30 kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het holrnium(III)-complex van di- ethyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
32. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het lanthaan(III)-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
33. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-N-methylglucaminezout van het ytterbium(III)- 84 0 0 0 7 9' , «ft complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
34. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het samarium(III)-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur bevat.
35. Diagnostisch middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat dit het di-natriumzout van het gadolinium(III)-complex vain 13,23-dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontaan-dizuur bevat.
36. Diagnostisch middel volgens conclusies 1-36, met het 10 kenmerk, dat het per liter 1 ^umol tot 1 mol complex zout bevat.
37. Werkwijze voor de bereiding van het diagnostische middel volgens een der conclusies 1-36, met het kenmerk, dat het in water of een fysiologische zoutoplossing opgeloste of gesuspendeerde complexe zout met de in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels in een voor 15 de intravasale of orale toediening geschikte vorm wordt gebracht.
38. Complexe zouten met de algemene formule 1, waarin X, A, V en Rj de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten, onder voorwaarde, dat zij 3 tot en met 12 substituenten Y bevatten, waarvan er ten minste 2 een metaalionen-equivalent van een element met de atoomnummers 20 21 - 29, 42, 44, of 57 - 83 en bovendien ten minste een van de substi tuenten Y een kation van een organische base of aminozuur is, tegen welk kation fysiologisch geen bezwaar bestaat, waarbij de eventueel aanwezige substituenten Y waterstofatomen of kationen van een anorganische base voorstellen. 25 39. N-Methylglucaminezout van het gadolinium(III)-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur.
40. Di-N-methylglucaminezout van het gadolinium(III)-complex van diëthyleen-triamine-penta-azijnzuur.
41. Di-N-methylglucaminezout van het ijzer(III)-complex van 30 diëthyleentriamine-penta-azijnzuur.
42. Di-N-methylglucaminezout van het mangaan(II)-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur.
43. Di-natriumzout van het gadolinium(III)-complex van di-ethyleentriamine-penta-azijnzuur.
44. Tri-N-methylglucaminezout van het mangaan(II)-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur. 8400079 i κ Δ Λ
45. N-Methylglucaminezout van het dysprosium(III)-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur..
46. Di-N-methylglucaminezout van het holmium(III)-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur.
47. Di-lysinezout van het gadolinium(III)-complex van di ethyl eentriamine-penta-azijnzuur.
48. Di-N-methylglucaminezout van het mangaan (II)-complex van trans-1,2-cyclohexyleen-tetra-azijnzuur.
49. Di-N-methylglucaminezout van het bismuth(III)-complex 10 van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur.
50. Di-natriumzout van het ytterbium(III)-complex van diethyl eentriamine-penta-azijnzuur.
51. N-Methylglucaminezout van het gadolinium(III)-complex van 1,4,7,10-tetra-aza-cyclododecaan-tetra-azij nzuur. 15 52. N-Methylglucamine-natrium-mengzout ("Mischsalz") van het gadolinium (III)-complex van diëthyleentriamine-penta-azi jnzuur.
53. Diagnostisch middel, dat ten minste een fysiologisch verdraaglijk complex zout met de algemene.formule. 1 volgens conclusie 2 bevat, met uitzondering van de voor de toepassing in de NMR-diagnostiek 20 bestemde middelen, die 5 - 250 mmol per liter van een neutraal N-methyl-glucaminezout van het mangaan(II)-complex, nikkel(II)-complex, gadolinium- (III)-complex, dysprosium(III)-complex of holmium(III)-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur of diëthyleentriamine-penta-azijnzuur of van een neutraal lysinezout van het gadolinium(III)-complex van diëthy-25 leentriamine-penta-azij nzuur, of van een neutraal natrium- of morfoline-zout van het mangaan(II)-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur, of van een neutraal diëthanolaminezout van het koper(II)-complex of kobalt (II) -complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur bevatten. 8400079 -s- 1 2 . 3 X-CH^n.a.^CH2-X NCCH2x)3 Vc"i*h V-CHR, CHR.-V 2 3 -CH7-CH-CH7- L. 1 * L k 5 ch2-ch2-ncch2x)2 ch2x ch2x -ch2-ch2-n-ch2-ch2- -(ch2)w-n-ch2-ch2-n-(ch2)w- · Ια X-CH2 /CH2'X ^ N-CHR,-CHR,-N ^ 2 3 \ U-CHR1 CHR L-\/ 1b X‘CH2V CH2-X N-CH7-CH7-(Z-CH.-CH„)-n V-CHR^ XCHR1-V 1c X-CH2 /CH2"X nn-ch7-ch7-n I 2 2 \ CH _ CH7 \ 1 I 2 (C H _ ) (CM.) I 2 w / 2 w N-CH„-CH--N / 2 2 \ X-CH2 CH2-X 340007S Schering Aktiengesellschaft
NL8400079A 1983-01-21 1984-01-10 Diagnostisch middel. NL194579C (nl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9900020A NL195071C (nl) 1983-01-21 2001-12-13 Diagnostisch middel.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3302410 1983-01-21
DE3302410 1983-01-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8400079A true NL8400079A (nl) 1984-08-16
NL194579B NL194579B (nl) 2002-04-02
NL194579C NL194579C (nl) 2002-08-05

Family

ID=6189163

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8400079A NL194579C (nl) 1983-01-21 1984-01-10 Diagnostisch middel.
NL9900020A NL195071C (nl) 1983-01-21 2001-12-13 Diagnostisch middel.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9900020A NL195071C (nl) 1983-01-21 2001-12-13 Diagnostisch middel.

Country Status (23)

Country Link
JP (2) JPH0772162B2 (nl)
AT (1) AT397465B (nl)
AU (2) AU574658B2 (nl)
BE (1) BE898708A (nl)
CA (1) CA1256249A (nl)
CH (1) CH660183A5 (nl)
DE (1) DE3401052C2 (nl)
DK (2) DK170460B1 (nl)
ES (1) ES529020A0 (nl)
FI (1) FI79026C (nl)
FR (2) FR2539996B1 (nl)
GB (3) GB2137612A (nl)
GR (1) GR81653B (nl)
IE (2) IE56857B1 (nl)
IL (2) IL77761A (nl)
IT (1) IT1213128B (nl)
LU (1) LU85177A1 (nl)
NL (2) NL194579C (nl)
NO (1) NO169103C (nl)
NZ (2) NZ219079A (nl)
PT (1) PT77983B (nl)
SE (2) SE510582C2 (nl)
ZA (1) ZA84472B (nl)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
US5618514A (en) * 1983-12-21 1997-04-08 Nycomed Imaging As Diagnostic and contrast agent
US5720939A (en) * 1985-08-15 1998-02-24 Nycomed Imaging As Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles
GB8408127D0 (en) * 1984-03-29 1984-05-10 Nyegaard & Co As Contrast agents
ZA852979B (en) * 1984-04-27 1985-11-27 Vestar Research Inc Contrast agents for nmr imaging
US4728575A (en) * 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
EP0176288B1 (en) * 1984-09-21 1990-05-09 The Dow Chemical Company Aminocarboxylic acid complexes for the treatment of calcific tumors
US4859451A (en) * 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US5342606A (en) * 1984-10-18 1994-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions
US5316757A (en) * 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
CA1317937C (en) * 1984-10-18 1993-05-18 A. Dean Sherry Gadolinium chelates with carboxymethyl derivatives of polyazamacrocycles as nmr contrast agents
US5188816A (en) * 1984-10-18 1993-02-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Using polyazamacrocyclic compounds for intracellular measurement of metal ions using MRS
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
DE3577185D1 (de) * 1984-11-01 1990-05-23 Nycomed As Paramagnetische kontrastmittel fuer die anwendung in "in vivo" nmr-diagnostischen methoden und die herstellung davon.
SE465907B (sv) * 1984-11-01 1991-11-18 Nyegaard & Co As Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall
DE3508000A1 (de) * 1985-03-04 1986-09-04 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Ferromagnetische partikel fuer die nmr-diagnostik
DE3443252A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik
DE3443251C2 (de) * 1984-11-23 1998-03-12 Schering Ag Eisenoxid-Komplexe für die NMR-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
US4758422A (en) * 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4980148A (en) * 1985-02-06 1990-12-25 Mallinckrodt, Inc. Methods for enhancing magnetic resonance imaging
US4675173A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen
GB8518300D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Amersham Int Plc Contrast agent
WO1987002893A1 (en) * 1985-11-18 1987-05-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
US5336762A (en) * 1985-11-18 1994-08-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
MX174467B (es) * 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
DE3684711D1 (de) * 1986-04-07 1992-05-07 Francois Dietlin In der tomo-densitometrie zu verwendende zusammensetzungen.
FR2596992B1 (fr) * 1986-04-11 1988-12-16 Guerbet Sa Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic
EP0250358A3 (en) * 1986-06-20 1988-10-05 Schering Aktiengesellschaft Novel complex compounds
US4951675A (en) * 1986-07-03 1990-08-28 Advanced Magnetics, Incorporated Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
AU608759B2 (en) * 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US5567411A (en) * 1986-11-10 1996-10-22 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US5252317A (en) * 1986-11-10 1993-10-12 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid
US5135737A (en) * 1986-11-10 1992-08-04 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
US5707604A (en) * 1986-11-18 1998-01-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
IT1224416B (it) * 1987-12-24 1990-10-04 Bracco Ind Chimica Spa Chelanti macrociclici e loro chelati
FI80801C (fi) * 1987-01-14 1990-07-10 Innofarm Oy Konjugat av en monoklonal antikropp och anvaendning. eller ett fragment daerav och ett kelaterande aemne, dess framstaellning
GB8701054D0 (en) * 1987-01-16 1987-02-18 Amersham Int Plc Contrast agent for nmr scanning
FR2612400A1 (fr) * 1987-03-16 1988-09-23 Centre Nat Rech Scient Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnetique sous forme de chelate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie medicale
DE3709851A1 (de) * 1987-03-24 1988-10-06 Silica Gel Gmbh Adsorptions Te Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen
US5693309A (en) * 1987-03-31 1997-12-02 Schering Aktiengesellschaft Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same
US5482700A (en) * 1987-03-31 1996-01-09 Schering Aktiengesellschaft Substituted polyamino, polycarboxy complexing agent dimers for MRI and X-ray contrast
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5223538A (en) * 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
FR2614020B1 (fr) * 1987-04-14 1989-07-28 Guerbet Sa Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands.
DE3713842A1 (de) * 1987-04-22 1988-11-17 Schering Ag Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
IE61448B1 (en) * 1987-06-23 1994-11-02 Hafslund Nycomed Innovation Improvements in and relating to magnetic resonance imaging
EP0466200B1 (en) * 1987-07-16 1996-04-24 Nycomed Imaging As Aminocarboxylic acids and derivatives thereof
US5531978A (en) * 1987-07-16 1996-07-02 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
AU617338B2 (en) * 1987-07-16 1991-11-28 Nycomed As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
JP2520262B2 (ja) * 1987-08-21 1996-07-31 春幸 川原 パツチテスト材料
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3927444A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-28 Schering Ag Verwendung von amid-komplexverbindungen
GB8801646D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Nycomed As Chemical compounds
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3809671A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Schering Ag Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3825040A1 (de) 1988-07-20 1990-01-25 Schering Ag 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4001655A1 (de) * 1990-01-18 1991-07-25 Schering Ag 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
JPH02140286A (ja) * 1988-08-08 1990-05-29 Biomira Inc キレート化グループ置換ポリ（アミノ）酸化合物、キレート化合物グループの生体分子への光化学的付加用組成物および付加方法
AU4317889A (en) * 1988-09-27 1990-05-01 Salutar, Inc. Chelate compositions
US4889931A (en) * 1988-09-27 1989-12-26 Salutar, Inc. Manganese (II) chelate manufacture
US5260050A (en) * 1988-09-29 1993-11-09 Ranney David F Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes
US5213788A (en) * 1988-09-29 1993-05-25 Ranney David F Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US6139603A (en) * 1989-02-22 2000-10-31 L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude Process for recovering oxygen
US5011925A (en) * 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5384108A (en) * 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
DE3922005A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
CA2065415A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-06 Raghavan Rajagopalan Magnetic resonance imaging agents
FR2654344B1 (fr) * 1989-11-16 1994-09-23 Cis Bio Int Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm.
US5516503A (en) * 1989-11-16 1996-05-14 Guerbet S.A. Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging
DE3938992A1 (de) * 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
WO1991010669A1 (en) * 1990-01-19 1991-07-25 Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson Chelating compounds
PT98000B (pt) * 1990-06-18 1998-11-30 Dow Chemical Co Metodo de utilizacao de complexos de acido aminofosfonico como agentes produtores de imagens
US5310539A (en) * 1991-04-15 1994-05-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Melanin-based agents for image enhancement
WO1993003351A1 (en) * 1991-08-09 1993-02-18 The Regents Of The University Of California Amino acid, ester and/or catechol contrast agents for mri
US5464696A (en) * 1992-08-13 1995-11-07 Bracco International B.V. Particles for NMR imaging
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
US5405601A (en) * 1993-07-02 1995-04-11 Mallinckrodt Medical Inc. Functionalized tripodal ligands for imaging applications
DE4340809C2 (de) * 1993-11-24 2000-08-03 Schering Ag 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
DE19500665A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Axel Prof Dr Haase Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel
TW319763B (nl) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
DE19505960A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln
DE19507822B4 (de) * 1995-02-21 2006-07-20 Schering Ag Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507819A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
US6106866A (en) * 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
JP2001527072A (ja) * 1997-12-23 2001-12-25 ニユコメド・イメージング・アクシエセルカペト 一酸化窒素を放出するキレート化剤およびその治療上の使用
IT1297035B1 (it) 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
IT1315263B1 (it) * 1999-12-21 2003-02-03 Bracco Spa Composti chelanti,loro chelati con ioni metallici paramagnetici, loropreparazione ed uso
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
EP2491926B1 (en) 2005-03-22 2018-05-09 President and Fellows of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
WO2006124726A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 The General Hospital Corporation Novel biotinylated compositions
WO2008091349A1 (en) 2006-02-14 2008-07-31 The President And Fellows Of Harvard College Bifunctional histone deacetylase inhibitors
CA2654540C (en) 2006-05-03 2017-01-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
DE102007002726A1 (de) 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
US20090208421A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-20 Dominique Meyer Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents
JP5397976B2 (ja) * 2008-05-07 2014-01-22 公立大学法人大阪府立大学 常磁性金属含有ポリアミドアミンデンドロン脂質
WO2010011296A2 (en) 2008-07-23 2010-01-28 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
FR2945448B1 (fr) 2009-05-13 2012-08-31 Guerbet Sa Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre.
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
EP2338874A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-29 Bracco Imaging S.p.A Process for the preparation of chelated compounds
RS60001B1 (sr) 2011-04-21 2020-04-30 Bayer Ip Gmbh Pripremanje gadobutrola visoke čistoće
EP3441467A3 (en) 2012-08-31 2019-04-24 The General Hospital Corporation Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1070695A (en) * 1975-09-02 1980-01-29 Michael D. Loberg Iminodiacetic acid pharmaceutical
US4176173A (en) * 1977-07-18 1979-11-27 Medi-Physics, Inc. Radiographic compositions
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
DE3033651A1 (de) * 1980-09-06 1982-03-25 Wilhelm Bögle KG, 7410 Reutlingen Haltevorrichtung fuer stoffbespannbare paneelierte wandungen
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
US4385046A (en) * 1980-12-15 1983-05-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
CA1242643A (en) * 1983-08-12 1988-10-04 Eric T. Fossel Nmr imaging utilizing chemical shift reagents
US4687658A (en) * 1984-10-04 1987-08-18 Salutar, Inc. Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging

Also Published As

Publication number Publication date
JPS59139390A (ja) 1984-08-10
JPH0772162B2 (ja) 1995-08-02
GR81653B (nl) 1984-12-12
LU85177A1 (de) 1984-05-24
IE56857B1 (en) 1992-01-01
SE8400254D0 (sv) 1984-01-19
NZ206868A (en) 1988-08-30
FI79026C (fi) 1989-11-10
IL70711A (en) 1988-12-30
FI840226A0 (fi) 1984-01-19
DK89794A (da) 1994-08-01
DK25484A (da) 1984-07-22
GB2169598A (en) 1986-07-16
NO169103C (no) 1992-05-13
ATA19184A (de) 1993-09-15
IT8419241A0 (it) 1984-01-19
IE56855B1 (en) 1992-01-01
AT397465B (de) 1994-04-25
ES8504668A1 (es) 1985-05-16
AU2355984A (en) 1984-07-26
IE840126L (en) 1984-07-21
NZ219079A (en) 1988-08-30
CH660183A5 (de) 1987-03-31
GB2169598B (en) 1987-09-23
AU1018488A (en) 1988-04-28
AU574658B2 (en) 1988-07-14
SE510582C2 (sv) 1999-06-07
FR2590484B1 (fr) 1989-03-31
FR2539996B1 (fr) 1987-11-06
FI79026B (fi) 1989-07-31
IL77761A (en) 1988-12-30
AU607456B2 (en) 1991-03-07
FR2539996A1 (fr) 1984-08-03
DK170460B1 (da) 1995-09-11
NL195071C (nl) 2003-07-08
NL9900020A (nl) 2002-07-01
DE3401052C2 (de) 2001-05-23
NL194579C (nl) 2002-08-05
GB2169599B (en) 1987-09-09
ZA84472B (en) 1984-08-29
NL194579B (nl) 2002-04-02
SE512863C2 (sv) 2000-05-22
PT77983B (de) 1986-04-10
GB8529901D0 (en) 1986-01-15
GB2169599A (en) 1986-07-16
ES529020A0 (es) 1985-05-16
GB2137612A (en) 1984-10-10
SE9301557D0 (sv) 1993-05-06
NO840223L (no) 1984-07-23
DK25484D0 (da) 1984-01-20
BE898708A (nl) 1984-05-16
JP2556627B2 (ja) 1996-11-20
DK170461B1 (da) 1995-09-11
GB8529903D0 (en) 1986-01-15
SE9301557L (nl) 1900-01-01
CA1256249A (en) 1989-06-20
DE3401052A1 (de) 1984-07-26
NO169103B (no) 1992-02-03
IE890169L (en) 1984-07-21
JPH04217927A (ja) 1992-08-07
FR2590484A1 (fr) 1987-05-29
SE8400254L (sv) 1984-07-22
FI840226A (fi) 1984-07-22
PT77983A (de) 1984-02-01
IT1213128B (it) 1989-12-14
GB8401486D0 (en) 1984-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8400079A (nl) Diagnostisch middel.
US4647447A (en) Diagnostic media
US4957939A (en) Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
TW579380B (en) Cascade polyamide complexes, pharmaceutical compositions of the same and processes for the preparation of the pharmaceutical compositions
US6248306B1 (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
US5648063A (en) Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging
US5560903A (en) Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI
NO880179L (no) Polymerkomplekser, fremgangsmaate for fremstilling av disse og farmasoeytiske midler inneholdende disse.
US20080213187A1 (en) Novel cascade polymer complexes, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
BG63105B1 (bg) Стъпаловидни полимерни комплекси, метод за тяхното получаване и фармацевтични средства, който ги съдържат
KR20030022381A (ko) 극성 라디칼과의 퍼플루오로알킬 함유 착물, 이의 제조방법 및 용도
NO317788B1 (no) Paramagnetiske 3-,8-substituerte deuteroporfynderivater, farmasoytiske preparater inneholdende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike og anvendelse av slike ved magnetisk resonansbildning av nekroser og infarkt
DE3448606C2 (de) Diagnostische Mittel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20040110