JPH04217927A - Ｎｍｒ診断剤 - Google Patents

Ｎｍｒ診断剤

Info

Publication number
JPH04217927A
JPH04217927A JP3073718A JP7371891A JPH04217927A JP H04217927 A JPH04217927 A JP H04217927A JP 3073718 A JP3073718 A JP 3073718A JP 7371891 A JP7371891 A JP 7371891A JP H04217927 A JPH04217927 A JP H04217927A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
complex
iii
agent according
diagnostic agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP3073718A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2556627B2 (ja
Inventor
Heinz Gries
ハインツ　グリース
Douwe Rosenberg
ドウヴェ　ローゼンベルク
Hanns-Joachim Weinmann
ヴァインマン ハンス−ヨアヒム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6189163&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH04217927(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of JPH04217927A publication Critical patent/JPH04217927A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2556627B2 publication Critical patent/JP2556627B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A61K49/105—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA the metal complex being Gd-DTPA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/143—Peptides, e.g. proteins the protein being an albumin, e.g. HSA, BSA, ovalbumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1806—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions
    • A61K49/1812—Suspensions, emulsions, colloids, dispersions liposomes, polymersomes, e.g. immunoliposomes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3817—Acids containing the structure (RX)2P(=X)-alk-N...P (X = O, S, Se)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Heat-Exchange Devices With Radiators And Conduit Assemblies (AREA)
  • Forging (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の目的は特許請求の範囲に
記載されている。
【０００２】
【従来の技術】錯体もしくはその塩は長い間医療で、例
えば難容性イオン（例えば鉄）投与のための助剤として
、かつ重金属またはその放射性アイソトープの誤まって
導入した際の解毒のための解毒剤（その際カルシウム錯
体または亜鉛錯体が優れている）として利用されている
。
【０００３】
【発明を達成するための手段】ところで錯化性の酸のア
ニオンおよび原子番号２１〜２９、４２、４４または５
７〜８３の元素の中心イオン１以上および場合により無
機および／または有機塩素またはアミノ酸の生理学的に
危険のないカチオン１以上から成る生理学的に認容性の
錯塩がＮＭＲ−、Ｘ線−または超音波診断法で好適であ
る診断剤の製造にきわめて好適であることが判明した。
【０００４】生理学的に認容性の錯塩の中心イオンを形
成する前記の原子番号の元素はもちろん本発明による診
断剤の所期の用途については放射性であってはならない
。
【０００５】本発明による薬剤をＮＭＲ−診断法で使用
するためのものとする場合には（ヨーロッパ特許出願第
７１５６４号＝特開昭５８−２９７１８号公報参照）、
錯塩の中心イオンは常磁性でなければならない。これは
特に原子番号２１〜２９、４２、４４および５８〜７０
の元素の２価および３価イオンである。好適なイオンは
例えばクロム（ＩＩＩ）−、マンガン（ＩＩ）−、鉄（
ＩＩＩ）−、鉄（ＩＩ）−、コバルト（ＩＩ）−、ニッ
ケル（ＩＩ）−、銅（ＩＩ）−、プラセオジム（ＩＩＩ
）−、ネオジム（ＩＩＩ）−、サマリウム（ＩＩＩ）−
およびイッテルビウム（ＩＩＩ）−イオンである。その
きわめて強い磁気モメントのために特にガドリニウム（
ＩＩＩ）−、テルビウム（ＩＩＩ）−、ジスプロシウム
（ＩＩＩ）−、ホルミウム（ＩＩＩ）−およびエルビウ
ム（ＩＩＩ）−イオンが優れている。
【０００６】本発明による薬剤がＸ線診断法で使用する
ためのものである場合には、中心イオンはＸ線の十分な
吸収を達成するためにより高い原子番号の元素から導か
れなくてはならない。原子番号５７〜８３の元素の中心
イオンを有する生理学的に認容性の錯塩を含有する診断
剤がこの目的のために好適であることが判明した。これ
は例えばランタン（ＩＩＩ）−イオン、ランタニド系列
中の前記イオン、金（ＩＩＩ）−イオン、鉛（ＩＩ）−
イオンまたは特にビスマス（ＩＩＩ）−イオンである。
【０００７】ＮＭＲ−診断法で使用するための本発明に
よる薬剤もＸ線診断法で使用するための本発明による薬
剤も超音波−診断法で使用するのに好適である。
【０００８】錯化性の酸としては常法で前記の中心イオ
ンの錯形成に使用されるものが好適である。好適な錯化
性の酸は例えばメチレンホスホン酸基、メチレンカルボ
ヒドロキサム酸基、カルボキシエチリデン基または特に
カルボキシメチレン基３〜１２、有利に３〜８個を含有
するものであり、これらの中でそれぞれ１個、２個また
は３個が錯形成を支える窒素に結合している。酸基それ
ぞれ１個または２個のみが窒素原子に結合する場合には
窒素は場合により置換されたエチレンを介してまたは４
個までの、それぞれ錯形成を支える窒素または酸素また
はイオウ原子によって分断されたエチレン単位を介して
もう１つの窒素原子に結合する。このタイプの優れた錯
化性の酸は特許請求の範囲に記載の一般式ＩはおよびＩ
Ｉの酸である。
【０００９】錯化性の酸は、検査すべき器官または器官
部位内に豊富にあることが知られている生体分子との結
合体として結合される。かかる生体分子は例えばホルモ
ン、例えばインシュリン、プロスタグランジン、ステロ
イドホルモン、アミノ糖、ペプチド、プロテインまたは
リピッド（脂質）である。アルブミン、例えばヒト血清
アルブミン、抗体、例えば腫瘍に結合した抗原に対して
特異的なモノクローナル抗体または抗ミオシンとの結合
体が強調される。これから形成される診断剤は例えば腫
瘍および梗塞の診断法で使用するのに好適である。肝臓
検査には例えば単層または多層のホスファチジルコリン
コレステロール小胞として使用されるリポソームとの結
合体またはクラスレート化合物が好適である。結合体形
成は錯化性の酸のカルボキシル基を介してかまたはプロ
テインまたはペプチドの場合には特許請求の範囲第４項
に定義されているような基：（ＣＨ２）ｐ−Ｃ６Ｈ４−
Ｗ−を介して行なわれる。錯化性の酸のプロテイン、ペ
プチドまたはリピッドとの結合体形成では部分的に多数
個の酸残基が巨大分子に結合することがある。この場合
には錯化性の酸残基はそれぞれ１個の中心イオンを有す
る。錯化性の酸が生体分子に結合していない場合には該
酸は場合により２個の、特に１個の中心イオンを持つ。
【００１０】本発明による好適な錯塩の製造には中でも
次の錯化性の酸が好適である：エチレンジアミンテトラ
酢酸、エチレンジアミンテトラアセトヒドロキサム酸、
トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミンテトラ酢
酸、ＤＬ−２，３−ブチレンジアミンテトラ酢酸、ＤＬ
−１，２−ブチレンジアミンテトラ酢酸、ＤＬ−１，２
−プロピレンジアミンテトラ酢酸、１，２−ジフエニル
エチレンジアミンテトラ酢酸、エチレンジニトリロテト
ラキス（メタンホスホン酸）およびＮ−（２−ヒドロキ
シエチル）−エチレンジアミン−トリ酢酸；ジエチレン
トリアミンペンタ酢酸、トリエチレンテトラミンヘキサ
酢酸、テトラエチレンペンタミンヘプタ酢酸、１３，２
３−ジオキソ−１５，１８，２１−トリス（カルボキシ
メチル）−１２，１５，１８，２１，２４−ペンタアザ
ペンタトリアコンタンジ酸、３，９−ビス−（１−カル
ボキシエチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジ酸
、ジエチレントリアミンペンタキス（メチレンホスホン
酸）、１，１０−ジアザ−４，７−ジオキサデカン−１
，１，１０，１０−テトラ酢酸および１，１０−ジアザ
−４，７−ジチアデカン１，１，１０，１０−テトラ酢
酸；１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン
テトラ酢酸、かつ特に１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカンテトラ酢酸；１，２，３−トリス−［ビス
−（カルボキシメチル）−アミノ−］−プロパンおよび
ニトリロトリス−（エチレンニトリロ）−ヘキサ酢酸。
【００１１】錯化性の酸のすべての酸の水素原子が１個
または数個の中心イオンによって置換されている場合で
はない時酸の溶解性を高めるために残りの水素原子を無
機および／または有機塩素またはアミノ酸の生理学的に
危険のないカチオンによって置換させるのが有利である
。好適な無機カチオンは例えばリチウムイオン、カリウ
ムイオンまたは特にナトリウムイオンである。有機塩基
の好適なカチオンは中でも第１、第２または第３アミン
、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モリ
ホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンまた
は特にＮ−メチルグルカミンのものである。アミノ酸の
好適なカチオンは例えばリジン、アルギニンまたはオル
ニチンのものである。
【００１２】本発明による薬剤に必要な錯化性の酸は公
知であるかまたは自体公知の方法で製造することができ
る。
【００１３】例えば１３，２３−ジオキソ−１５，１８
，２１−トリス（カルボキシメチル）−１２，１５，１
８，２１，２４−ペンタアザペンタトリアコンタンジ酸
の製造はブルマン（Ｒ．Ａ．Ｂｕｌｍａｎ）他によって
提案された方法［“ナトウアビツセンシヤフテン（Ｎａ
ｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ）”、第６８巻、
４８３（１９８１年）］の改良方法で行なわれる：１，
５−ビス−（２，６−ジオキソモルホリノ）−３−アザ
ペンタン−３−酢酸１７．８５ｇ（５０ミリモル）を無
水ジメチルホルムアミド４００ｍｌに懸濁させ、かつ１
１−アミノウンデカン酸２０．１３ｇ（１００ミリモル
）の添加後６時間７０℃に加熱する。透明溶液を真空中
で濃縮する。黄色の油状残分を水５００ｍｌとともに室
温で撹拌する。その際殆ど白色のかさばった固体が沈澱
し、これを吸引濾過し、かつ水で数度洗浄する。得られ
た生成物を更に精製するためにアセトン２００ｍｌ中に
装入し、かつ室温で３０分撹拌する。吸引濾過および真
空中で５０℃乾燥後融点１３４〜１３８℃の白色粉末３
６．９ｇ（理論の９７％）が得られる。
【００１４】錯化性の酸と生体分子との結合は同様に自
体公知の方法で、例えば生体分子の求核基、例えばアミ
ノ、ヒドロキシ、チオまたはイミダゾール基と錯化性の
酸の活性化誘導体との反応により行なわれる。
【００１５】錯化性の酸の活性化誘導体としては例えば
酸クロリド、無水酸、活性化エステル、ニトレンまたは
イソチオシアネートが挙げられる。逆に活性化生体分子
を錯化性の酸と反応させることも同様に可能である。
【００１６】プロテインとの結合には構造：−Ｃ６Ｈ４
Ｎ２イオンまたはＣ６Ｈ４ＮＨＣＯＣＨ２ハロゲンの置
換基も提案される。
【００１７】錯塩の製造は部分的に同様に公知であるか
または自体公知の方法で、原子番号２１〜２９、４２、
４４または５７〜８３の元素の金属酸化物または金属塩
（例えば硝酸塩、塩化物または硫酸塩）を水および／ま
たは低級アルコール（例えばメタノール、エタノールま
たはイソプロパノール）に溶かすか懸濁させ、かつ水お
よび／または低級アルコール中の錯化性の酸当量の溶液
または懸濁液を加え、かつ必要により沸点まで加温また
は加熱下に反応が終了するまで撹拌することにより行な
われる。形成される錯塩が使用される溶剤に対して不溶
である場合には濾取により単離する。可溶である場合に
は例えば噴霧乾燥により溶液を蒸発乾固して単離するこ
とができる。
【００１８】得られた錯塩中に尚酸の基が存在する場合
にはこの酸性の錯塩を生理学的に危険のないカチオンを
形成する無機および／または有機塩基またはアミノ酸を
用いて中性の錯塩に変え、かつこれを単離するのがしば
しば有利である。多くの場合これは不可避でさえある、
それというのも錯塩の解離がｐＨ値の中性への移動によ
って抑制され、これによって初めて一体の生成物の単離
が、または少なくとも精製が可能になるからである。
【００１９】有利に製造は有機塩基または塩基性アミノ
酸を用いて行なわれる。しかしまた中和はナトリウム、
カリウムまたはリチウムの無機塩基（水酸化物、炭酸塩
または重炭酸塩）を用いて行なうのも有利である。
【００２０】中性塩製造のために水溶液または懸濁液の
酸性錯塩に所望の塩基を中和点に達する量で添加してよ
い。得られる溶液を引続き真空中で濃縮乾固することが
できる。形成された中性塩を水と混合可能な溶剤、例え
ば低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等）、低級ケトン（アセトン等）、極性エーテ
ル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタン等）の添加によって沈澱させ、かつこうして
単離容易なかつ精製良好な結晶生成物を得るのがしばし
ば有利である。所望の塩基を既に反応混合物の錯形成中
に添加し、かつこれにより１工程を省略するのが特に有
利であると示された。
【００２１】酸性の錯塩が数個の遊離の酸基を含む場合
、無機並びに有機の生理学的に危険のないカチオンを反
応イオンとして含有する中性の混合塩を製造するのがし
ばしば有利である。これは、例えば水性懸濁液または溶
液中の錯化性の酸を、中心イオンを提供する元素の酸化
物または塩および中和に必要な量の１／２の量の有機塩
基と反応させ、形成される錯塩を単離し、所望により精
製し、次いで完全な中和のために必要量の無機塩基を加
えることにより行なわれる。塩基添加の順序は逆でもよ
い。
【００２２】本発明による診断剤の製造は同様に自体公
知の方法で、錯塩を場合によりガレーヌス製薬で常用の
添加物の添加下に水性媒体に懸濁させるかまたは溶かし
、引続き溶液または懸濁液を滅菌する。好適な添加物は
例えば生理学的に危険のない緩衝液（例えばトロメタミ
ンヒドロクロリド）、錯化剤（例えばジエチレントリア
ミン−ペンタ酢酸）の少量添加または必要な場合には電
解質（例えば塩化ナトリウム）である。
【００２３】原則的に本発明による診断剤を錯塩を単離
せずに製造することも可能である。いずれの場合にもキ
レート形成を、本発明による塩および塩溶液が錯化され
ない、毒作用を持つ金属イオンを実質的に含まないよう
に行なうことに特別な注意を払わなければならない。こ
れは例えば製造工程の間に色素指示薬、例えばザイレノ
ールオレンジを用いて対照滴定により保証することがで
きる。したがって本発明は錯化合物およびその塩の製法
にも関する。単離された錯塩の精製は最後の保証である
。
【００２４】経口投与または他の目的のために水または
生理学的塩溶液中の錯塩の懸濁液が望ましい場合には僅
かに溶解性の錯塩をガレーヌス製薬で常用の助剤１種以
上および／または界面活性剤および／または味矯正のた
めの芳香物質と混合する。
【００２５】本発明による診断剤は有利に１ｌ当り錯塩
１ミリモル〜１モルを含有し、かつ通常０．００１〜５
ミリモル／ｋｇの量で配量される。これは経口投与およ
び特に腸管外投与に好適である。
【００２６】本発明による薬剤は核スピン断層撮影の造
影剤としての適性のための多様な前提を満たす。該薬剤
は経口または腸管外投与後信号強度を高めることにより
核スピン断層写真で得られる像の証言力を改善するのに
きわめて好適である。更に該薬剤は、身体に負担となる
異種物質をできる限り少なくするのに必要である高い作
用性および検査の無侵襲性を維持するために必要である
良好な相容性を示す［“Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｔｏｍｏｇ
ｒａｐｈｙ”、５，６：５４３〜４６（１９８１年）、
“Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ”、１４４，３４３（１９８２年
）および“Ｂｒｅｖｅｔ　　Ｓｐｅｃｉａｌ　　ｄｅ　
　Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ”、Ｎｏ．４８４Ｍ（１９６０
年）に挙げられた化合物は例えば毒性が強い］。本発明
による薬剤の良好な水溶性は、高濃縮溶液を製造し、し
たがって循環の容量負荷を容認できる範囲内に保ち、か
つ希釈度を体液によって調整することを可能にする、す
なわちＮＭＲ−診断剤はＮＭＲ−分光法に関するものよ
りも１００〜１０００倍より良好に水溶性でなければな
らない。更に本発明により薬剤は試験管内で高い安定性
を示すのみならず、生体内で意想外に高い安定性を示し
、その結果錯体内で共有結合されていない自体毒性のイ
オンの放出または交換は、この新規造影剤が完全に再び
析出される（薬理検査が示したように）２４時間以内で
きわめて緩慢に行なわれるにすぎない。例えば腫瘍診断
法に使用される、プロテインおよび抗体との結合体は既
にきわめて低い量で意想外に高い信号増幅を行ない、そ
のためにこの場合にも相応して低い濃度の溶液を使用す
ることができる。
【００２７】本発明による薬剤はＸ線造影剤としてきわ
めて好適であり、その際ヨード含有造影剤で知られるア
ナフイラキシー性反応の徴候は生化学−薬理検査で認め
られないことは特に強調すべきである。該薬剤はデジタ
ルの減算技法用のより高い管電圧の範囲内で有利な吸収
性を示すために特に有用である。
【００２８】本発明による薬剤はその超音波速度に有利
に作用する性質に基づいて超音波診断剤としても好適で
ある。
【００２９】影絵を与えるＸ線造影剤を用いる常用のＸ
線診断法とは異なり常磁性の造影剤を用いるＮＭＲ−診
断法では使用濃度に対する信号増幅の直線形の依存性は
存在しない。対照検査が示すように投与量の増加が無条
件には信号増幅にはつながらず、常磁性造影剤のより高
い用量では信号の消滅を招くこともある。この理由から
いくつかの病理過程はヨーロッパ特許出願第７１５６４
号（＝特開昭５７−１２７８１０号）明細書に記載され
た用量（これは０．００１ミリモル／ｋｇ〜５ミリモル
／ｋｇであってよい）よりも高い用量の強磁性の本発明
による造影剤の投与後に初めて可視化し得ることは意想
外であった。例えば頭がい膿瘍の不全の血液脳障壁の診
断は常磁性錯塩、例えば易水溶性塩の形状のガドリニウ
ム−ジエチレントリアミンペンタ酢酸もしくはマンガン
−１，２−シクロヘキシレンジアミノ−テトラ酢酸０．
０５〜２．５ミリモル／ｋｇ、有利に０．１〜０．５ミ
リモル／ｋｇの投与後に初めて得られる。０．１ミリモ
ル／ｋｇを上回る用量については１モル／ｌまでの、有
利に０．２５〜０．７５モル／ｌの高濃度の溶液が必要
である、それというのもこれでのみ容量負荷が引下げら
れ、かつ注射溶液の取扱いが保証されるからである。
【００３０】特に低い用量（１ｍｇ／ｋｇを下回る）お
よびしたがって前記の特開昭５７−１２７８１０号公報
に記載されたものより低い濃縮溶液（１μモル／ｌ〜５
ミリモル／ｌ）は例えば腫瘍および心筋梗塞の発見のた
めに器官特異的ＮＭＲ−診断法で必要である。
【００３１】
【実施例】次に実施例につき本発明を詳説する。
【００３２】例　　１ ニトリロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ酢酸のガドリニウム（ＩＩ
Ｉ）−錯体の製造（Ｃ６Ｈ６ＧｄＮＯ６）水１．２ｌ中
の酸化ガドリニウム（Ｇｄ２Ｏ３）３６．２ｇ（１００
ミリモル）およびニトリロトリ酢酸３８．２ｇ（２００
ミリモル）の懸濁液を撹拌下に９０℃〜１００℃に加熱
し、かつ４８時間この温度で撹拌する。次いで活性炭を
介して不溶物を濾別し、かつ濾液を蒸発乾固する。無定
形の残分を粉末にする。
【００３３】収量：６０ｇ；理論の８７％。融点：３０
０℃。ガドリニウム：計算値４５．５％、実測値４４．
９％。
【００３４】鉄（ＩＩＩ）−クロリドＦｅＣｌ３を使用
してニトリロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリ酢酸の鉄（ＩＩＩ）−
錯体が得られる。
【００３５】融点＞３００℃の鉄：計算値２２．９８％
、実測値２２．８８％。
【００３６】例　　２ １３，２３−ジオキソ−１５，１８，２１−トリス（カ
ルボキシメチル）−１２，１５，１８，２１，２４−ペ
ンタアザペンタトリアコンタンジ酸のガドリニウム（Ｉ
ＩＩ）錯体のジナトリウム塩の製造（Ｃ３６Ｈ６０Ｇｄ
Ｎ５Ｏ１２・２Ｎａ）１３，２３−ジオキソ−１５，１
８，２１−トリス（カルボキシメチル）−１２，１５，
１８，２１，２４−ペンタアザペンタトリアコンタンジ
酸１５．２ｇ（２０ミリモル）を水４００ｍｌに懸濁さ
せ、かつ９５℃に加熱する。水６０ｍｌ中に溶けたガド
リニウム（ＩＩＩ）−クロリド・六水和物７．４３ｇ（
２０ミリモル）を徐々に滴下する。この温度で２時間保
持し、引続き生じた塩酸の中和のために１Ｎ−苛性ソー
ダ液６０ｍｌを加える。
【００３７】完全な反応後（ザイレノールオレンジで試
験）得られた沈澱物を濾過し、かつ水でクロリドがなく
なるまで洗う。融点２９０〜２９２℃の水不溶性白色粉
末１７．６０ｇ（理論の９６％）が得られる。
【００３８】１３，２３−ジオキソ−１５，１８，２１
−トリス（カルボキシメチル）−１２，１５，１８，２
１，２４−ペンタアザペンタトリアコンタン−ジ酸のガ
ドリニウム（ＩＩＩ）錯体 分析： 計算値：Ｃ４７．３０　　Ｈ６．８４　　Ｎ７．６６　
　Ｇｄ１７．２０ 実測値：Ｃ４７．１３　　Ｈ６．８３　　Ｎ７．６０　
　Ｇｄ１７．０６ こうして得られたガドリニウム（ＩＩＩ）−錯体１４．
６ｇ（１６ミリモル）を水２００ｍｌに懸濁させ、かつ
１Ｎ−苛性ソーダ液３．１４ｍｌを少量ずつ加える。１
時間後透明な溶液が得られ、これを濾過し、引続き真空
中で濃縮する。真空中で８０℃で乾燥後融点２７９〜２
８５℃の易水溶性−白色粉末１３．２ｇ（理論の８７％
）が得られる。
【００３９】分析： 計算値：Ｃ４５．１３　　Ｈ６．３１　　Ｎ７．３１　
　Ｇｄ１６．４１　　Ｎａ４．８０ 実測値：Ｃ４５．２０　　Ｈ６．１２　　Ｎ７．２８　
　Ｇｄ１６．２６　　Ｎａ４．７５ 緩和性（２０ＭＨｚ，３９℃）Ｔ１：５．７２　　Ｔ２
：６．８４（Ｌ／ミリモル．ｓｅｃ）ＬＤ５０（静脈内
，ラット）＞１．５ミリモル／ｋｇペンタアザペンタト
リアコンタンジ酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のジ−
Ｎ−メチルグルカミン塩（Ｃ５０Ｈ９６ＧｄＮ７Ｏ２２
）が３００℃を上廻る分解点を有する白色粉末として得
られる。
【００４０】分析（無水物質に関して）：計算値：Ｃ４
６．０３　　Ｈ７．４２　　Ｎ７．５２　　Ｇｄ１２．
０５ 実測値：Ｃ４６．２２　　Ｈ７．６１　　Ｎ７．４４　
　Ｇｄ１１．９２ 例　　３ ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ペ
ンタ酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のジ−Ｎ−メチ
ルグルカミン塩の製造（Ｃ２８Ｈ５４ＧｄＮ５Ｏ２０）
ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ペ
ンタ酢酸３９．３ｇ（１００ミリモル）を水２００ｍｌ
に懸濁させ、かつＮ−メチルグルカミン１９．５ｇ（１
００ミリモル）を加える。引続き酸化ガドリニウム（Ｉ
ＩＩ）（Ｇｄ２Ｏ３）１８．１２ｇ（５０ミリモル）を
少量ずつ添加し、かつ得られる懸濁液を９５℃に加熱す
る。約１時間後Ｎ−メチルグルカミン更に１９．５ｇ（
１００ミリモル）を加え、かつ更に２時間加熱後透明溶
液が得られる。完全な反応後（ザイレノールオレンジで
対照）少量の不溶物を濾別し、かつ濾液を真空中で濃縮
乾固する。残分を新たに水１００ｍｌに溶かし、かつエ
タノール２５０ｍｌに撹拌混入する。数時間冷却後結晶
生成物を吸引濾過し、冷エタノールで洗い、かつ６０℃
で真空中で乾かす。特定できない融点を有する白色粉末
９２．７ｇ（理論の９９％）が得られる。
【００４１】分析： 計算値：Ｃ３５．８５　　Ｈ５．８０　　Ｎ７．４７　
　Ｇｄ１６．７７ 実測値：Ｃ３５．５０　　Ｈ５．７２　　Ｎ７．２０　
　Ｇｄ１６．５４ 錯塩の精製にエタノールの代わりにアセトン、プロパノ
ール、またはイソプロパノールを使用することができる
。
【００４２】酸化ビスマス（ＩＩＩ）、Ｂｉ２Ｏ３を用
いてエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−
ペンタ酢酸のビスマス（ＩＩＩ）錯体のジ−Ｎ−メチル
グルカミン塩、Ｃ２８Ｈ５４ＢｉＮ５Ｏ２０；分析（無
水物質に関して） 計算値：Ｃ３４．００　　Ｈ５．５０　　Ｎ７．０８　
　Ｂｉ２１．１１ 実測値：Ｃ３４．２０　　Ｈ５．６１　　Ｎ７．２０　
　Ｂｉ２１．０２ 酸化ガドリニウム、Ｇｄ２Ｏ３を用いてトリエチレンテ
トラミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′，Ｎ″′−ヘキ
サ酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のトリ−Ｎ−メチ
ルグルカミン塩、Ｃ３９Ｈ７８ＧｄＮ７Ｏ２７；分析（
無水物質に関して） 計算値：Ｃ３７．９５　　Ｈ６．３７　　Ｎ７．９４　
　Ｇｄ１２．７４ 実測値：Ｃ３７．８１　　Ｈ６．５０　　Ｎ７．８８　
　Ｇｄ１２．５３ ＬＤ５０（静脈内、マウス）：約５ミリモル／ｋｇこれ
らの塩は特定できない融点を有する白色粉末として生じ
る。これらはきわめて良好に水溶性である。
【００４３】例　　４ ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ペ
ンタ酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のジナトリウム
塩の製造（Ｃ１４Ｈ１８ＧｄＮ３Ｏ１０・２Ｎａ）酸化
ガドリニウム（ＩＩＩ）１８．２ｇ（０．０５モル）お
よびジエチレントリアミン−ペンタ酢酸３９．３ｇ（０
．１モル）を水１１０ｍｌ中に懸濁させ、かつ１時間還
流加熱する。透明溶液を冷却し、かつ５Ｎ−苛性ソーダ
液約８０ｍｌを添加してｐＨ７．５にする。新たに沸騰
加熱し、かつエタノール２５０ｍｌを滴下する。氷浴中
で数時間撹拌の後結晶生成物を吸引濾過し、氷冷エタノ
ールで洗い、かつ６０℃で真空中で乾かす。定量的収率
で白色粉末が得られ、これは３００℃まで溶融しない。
【００４４】分析： 計算値：Ｃ２８．４３　　Ｈ３．０７　　Ｎ７．１０　
　Ｇｄ２６．５８ 実測値：Ｃ２８．３５　　Ｈ２．９５　　Ｎ７．０５　
　Ｇｄ２６．３７ 相応する方法で次のものが得られる。：酸化ガドリニウ
ム（ＩＩＩ）、Ｇｄ２Ｏ３を用いてテトラエチレンペン
タミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′，Ｎ″″，Ｎ″″
−ヘプタ酢酸のジガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のナトリ
ウム塩、Ｃ２２Ｈ３０Ｇｄ２Ｎ５Ｏ１４・Ｎａ；分析（
無水物質に関して） 計算値：Ｃ２８．５４　　Ｈ３．２７　　Ｎ７．５６　
　Ｇｄ３３．９６ 実測値：Ｃ２８．３２　　Ｈ３．４０　　Ｎ７．６６　
　Ｇｄ３３．７８ これらの塩は特定できない融点を持つ白色粉末として生
じ、かつきわめて良好に水溶性である。
【００４５】例　　５ ジエチレントリアミンペンタ酢酸の鉄（ＩＩＩ）錯体の
Ｎ−メチルグルカミン塩の製造（Ｃ２１Ｈ３７ＦｅＮ４
Ｏ１５）ジエチレントリアミンペンタ酢酸３５．４０ｇ
（９０ミリモル）を水１００ｍｌに懸濁させ、かつ水１
００ｍｌに溶かした塩化鉄（ＩＩＩ）・６水和物（Ｆｅ
Ｃｌ３・６Ｈ２Ｏ）２４．３ｇ（９０ミリモル）を加え
る。初めは暗褐色の懸濁液を９５℃に加熱する。約１時
間後この色は明黄色に変わる。生じた塩酸を中和するた
めに１Ｎ−苛性ソーダ液２７０ｍｌを添加し、かつ更に
３時間９５℃に加熱する。得られた明黄色の沈殿物を吸
引濾過し、水でクロリドが無くなるまで洗い、かつ６０
℃で真空中で乾燥する。融点＞３００℃の明黄色粉末１
７．８５ｇ（理論の４５％）が得られる。
【００４６】得られた鉄（ＩＩＩ）錯体１７．８５ｇ（
４０ミリモル）を水２００ｍｌに懸濁させ、かつ少量ず
つ固体のＮ−メチルグルカミン７．８ｇ（４０ミリモル
）を加える。約３時間５０℃に加熱し、かつ殆ど透明な
赤褐色溶液が得られ、これを濾過し、次いで真空中で濃
縮乾固する。残分を５０℃で真空中で乾燥する。融点１
３１〜１３３℃の赤褐色粉末２４．３ｇ（理論の９５％
）が得られる。
【００４７】分析： 計算値：Ｃ３９．８２　　Ｈ５．８９　　Ｎ８．５８　
　Ｆｅ８．８１ 実測値：Ｃ３９．７０　　Ｈ６．００　　Ｎ８．６５　
　Ｆｅ９．０１ 有機塩基の代わりに苛性ソーダ液を用いて次のものが得
られる：トランス−１，２−シクロヘキシレン−ジアミ
ン−テトラ酢酸の鉄（ＩＩＩ）錯体のナトリウム塩、Ｃ
１４Ｈ１８ＦｅＮ２Ｏ８・Ｎａ； 分析（無水物質に関して） 計算値：Ｃ３９．９３　　Ｈ４．３１　　Ｎ６．６５　
　Ｆｅ１３．２６ 実測値：Ｃ３９．９８　　Ｈ４．４１　　Ｎ６．４０　
　Ｆｅ１３．１０ ジエチレントリニトロ−ペンタ（メタンホスホン酸）の
鉄（ＩＩＩ）錯体のジナトリウム塩、Ｃ９Ｈ２３ＦｅＮ
３Ｏ１５Ｐ５・２Ｎａ； 分析（無水物質に関して） 計算値：Ｃ１６．１３　　Ｈ３．４６　　Ｎ６．２７　
　Ｆｅ８．３４ 実測値：Ｃ１６．２０　　Ｈ３．５５　　Ｎ６．１０　
　Ｆｅ８．１９ １，１０−ジアザ−４，７−ジオキサデカン−１，１，
１０，１０−テトラ酢酸の鉄（ＩＩＩ）錯体のナトリウ
ム塩、Ｃ１４Ｈ２０ＦｅＮ２Ｏ１０・Ｎａ分析（無水物
質に関して） 計算値：Ｃ３６．９４　　Ｈ４．４３　　Ｎ６．１５　
　Ｆｅ１２．２７ 実測値：Ｃ３６．８５　　Ｈ４．５５　　Ｎ６．３０　
　Ｆｅ１２．４１ 相応してＮ−メチルグルカミンを用いて次のものが得ら
れる：トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′Ｎ′−テトラ酢酸の鉄（ＩＩＩ）錯体のＮ
−メチルグルカミン塩、Ｃ２１Ｈ３６ＦｅＮ３Ｏ１３；
分析（無水物質に関して） 計算値：Ｃ４２．４４　　Ｈ６．１０　　Ｎ７．０７　
　Ｆｅ９．４０ 実測値：Ｃ４２．４０　　Ｈ６．３０　　Ｎ７．２０　
　Ｆｅ９．２１ トリエチレンテトラミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″，
Ｎ″′−ヘキサ酢酸の鉄（ＩＩＩ）錯体のトリ−Ｎ−メ
チルグルカミン塩、Ｃ３９Ｈ７８ＦｅＮ７Ｏ２７；分析
（無水物質に関して） 計算値：Ｃ４１．３６　　Ｈ６．９４　　Ｎ８．６６　
　Ｆｅ４．９０ 実測値：Ｃ４１．２２　　Ｈ６．９９　　Ｎ８．７２　
　Ｆｅ４．８１ 例　　６ トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ，Ｎ
，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯
体のＮ−メチルグルカミン塩の製造（Ｃ２１Ｈ３６Ｇｄ
Ｎ３Ｏ１３）トランス−１，２−シクロヘキシレンジア
ミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸２０．７８ｇ（
６０ミリモル）を水１５０ｍｌに懸濁させる。Ｎ−メチ
ルグルカミン１１．７ｇ（６０ミリモル）の添加後殆ど
透明な溶液が得られ、これに酸化ガドリニウム（Ｇｄ２
Ｏ３）１０．８８ｇ（３０ミリモル）を加える。新たに
得られた懸濁液を６時間７５℃に加熱する。少量の不溶
物を濾別し、かつ濾液を濃縮乾固する。残分を真空中で
６０℃で乾かし、かつ粉末にする。融点２５８〜２６１
℃の白色粉末３８．６ｇ（理論の９２％）が得られる。
【００４８】分析： 計算値：Ｃ３６．２５　　Ｈ５．２２　　Ｎ６．０４　
　Ｇｄ２２．６０ 実測値：Ｃ３６．４０　　Ｈ５．５０　　Ｎ５．９８　
　Ｇｄ２２．５２ 緩和性（２０ＭＨｚ、３９℃）Ｔ１：６．１３　　Ｔ２
：７．１３（Ｌ／ミリモル．ｓｅｃ）ＬＤ５０（静脈内
、ラット）：約２ミリモル／ｋｇＮ−メチルグルカミン
の代わりに苛性ソーダ液を用いて同様にしてトランス−
１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ
′−テトラ酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のナトリ
ウム塩が得られる、Ｃ１４Ｈ１８ＧｄＮ２Ｏ８・Ｎａ。 分析（無水物質に関して） 計算値：Ｃ３２．１８　　Ｈ３．４７　　Ｎ５．３６　
　Ｇｄ３０．０９ 実測値：Ｃ３２．０５　　Ｈ３．６２　　Ｎ５．４０　
　Ｇｄ３０．１２ 例　　７ トランス−１，２−−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸のマンガン（ＩＩ）錯体の
ジナトリウム塩の製造（Ｃ１４Ｈ１８ＭｎＮ２Ｏ８・２
Ｎａ）トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸３４．６ｇ（１００ミ
リモル）を窒素下に水１００ｍｌに懸濁させ、かつ炭酸
マンガン（ＩＩ）、ＭｎＣＯ３１１．５ｇ（１００ミリ
モル）を加える。９５℃に加熱し、かつ１Ｎ−苛性ソー
ダ液２００ｍｌを少量ずつ添加する。透明溶液を真空中
で濃縮し、かつ残分を６０℃で真空中で乾燥する。ロー
ズ色の粉末４０．８ｇ（理論の９２％）が得られる。
【００４９】分析： 計算値：Ｃ３７．９４　　Ｈ４．０９　　Ｎ６．３２　
　Ｍｎ１２．４０ 実測値：Ｃ３７．７８　　Ｈ４．１２　　Ｎ６．２０　
　Ｍｎ１２．３１ 緩和性（２０ＭＨｚ、３９℃）Ｔ１：２．９４　　Ｔ２
：５．０３（Ｌ／ミリモル．ｓｅｃ）ＬＤ５０（静脈内
、ラット）：８０ミリモル／ｋｇ相応して次のものが得
られる：炭酸銅（ＩＩ）からトランス−１，２−シクロ
ヘキシレンジアミン−テトラ酢酸の銅（ＩＩ）錯体のジ
ナトリウム塩、Ｃ１４Ｈ１８ＣｕＮ２Ｏ８・２Ｎａ；分
析（無水物質に関して） 計算値：Ｃ３７．２１　　Ｈ４．０２　　Ｎ６．２０　
　Ｃｕ１４．０６ 実測値：Ｃ３７．１２　　Ｈ４．２０　　Ｎ６．１１　
　Ｃｕ１４．２２ 炭酸コバルト（ＩＩ）からトランス−１，２−シクロヘ
キシレンジアミン−テトラ酢酸のコバルト（ＩＩ）錯体
のジナトリウム塩、Ｃ１４Ｈ１８ＣｏＮ２Ｏ８・２Ｎａ
；分析（無水物質に関して） 計算値：Ｃ３７．６０　　Ｈ４．０６　　Ｎ６．２６　
　Ｃｏ１３．１８ 実測値：Ｃ３７．４８　　Ｈ４．２６　　Ｎ６．４０　
　Ｃｏ１３．０１ 炭酸ニッケル（ＩＩ）からトランス−１，２−シクロヘ
キシレンジアミン−テトラ酢酸のニッケル（ＩＩ）錯体
のジナトリウム塩、Ｃ１４Ｈ１８ＮｉＮ２Ｏ８・２Ｎａ
；分析（無水物質に関して） 計算値：Ｃ３７．６２　　Ｈ４．０６　　Ｎ６．２７　
　Ｎｉ１３．１３ 実測値：Ｃ３７．５５　　Ｈ４．２２　　Ｎ６．２９　
　Ｎｉ１３．３０ 苛性ソーダ液の代わりにＮ−メチルグルカミンを用いて
次のものが得られる：トランス−１，２−シクロヘキシ
レンジアミン−テトラ酢酸のマンガン（ＩＩ）錯体のジ
−Ｎ−メチルグルカミン塩、Ｃ２８Ｈ５４ＭｎＮ４Ｏ１
８；分析（無水物質に関して） 計算値：Ｃ４２．５９　　Ｈ６．８９　　Ｎ７．０９　
　Ｍｎ６．９６ 実測値：Ｃ４２．４０　　Ｈ６．９５　　Ｎ７．２０　
　Ｍｎ７．１８ 緩和性（２０ＭＨｚ、３９℃）Ｔ１：２．６３　　Ｔ２
：４．００（Ｌ／ミリモル．ｓｅｃ）ＬＤ５０（静脈内
、ラット）：約１５ミリモル／ｋｇ 例　　８ エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸の
ガドリニウム、（ＩＩＩ）錯体のＮ−メチルグルカミン
塩（Ｃ１７Ｈ３０ＧｄＮ３Ｏ１３）エチレンジアミン−
Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸２９．２ｇ（１００ミ
リモル）を水１００ｍｌ中に懸濁させ、かつ酸化ガドリ
ニウム（ＩＩＩ）１８．１ｇ（５０ミリモル）とともに
９５℃に加熱する。加熱の間Ｎ−メチルグルカミン１９
．５ｇ（１００ミリモル）を少量ずつ添加する。約３時
間後透明溶液が得られ、これを濾過し、かつ真空中で濃
縮乾固する。残分を６０℃で真空中で乾燥する。特定で
きない融点を有する白色粉末６１．３ｇ（理論の９５％
）が得られる； 分析： 計算値：Ｃ３１．８２　　Ｈ４．７１　　Ｎ６．５５　
　Ｇｄ２４．５１ 実測値：Ｃ３１．６５　　Ｈ４．５９　　Ｎ６．５２　
　Ｇｄ２４．５６ 同様にして次のものが得られる：１，１０−ジアザ−４
，７−ジオキサデカン−１，１，１０，１０−テトラ酢
酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のＮ−メチルグルカミ
ン塩、Ｃ２１Ｈ３８ＧｄＮ３Ｏ１５；分析（無水物質に
関して） 計算値：Ｃ３４．５６　　Ｈ５．２５　　Ｎ５．７６　
　Ｇｄ２１．５５ 実測値：Ｃ３４．３８　　Ｈ５．４０　　Ｎ５．５５　
　Ｇｄ２１．３０ 酸化鉛（ＩＩ）、ＰｂＯとナトリウムヒドロクロリドを
用いてエチレンジアミンテトラ酢酸の鉛（ＩＩ）錯体の
ジナトリウム塩、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ８Ｐｂ・２Ｎａ；
分析：（無水物質に関して） 計算値：Ｃ２２．１８　　Ｈ２．２３　　Ｎ５．１７　
　Ｐｂ３８．２７ 実測値：Ｃ２２．２７　　Ｈ２．４０　　Ｎ５．０２　
　Ｐｂ３８．０１ 例　　９ １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ
′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ
）錯体のナトリウム塩の製造（Ｃ１６Ｈ２４ＧｄＮ４Ｏ
８・Ｎａ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸４．０ｇ（１
０ミリモル）を水２０ｍｌに懸濁させ、かつ１Ｎ−苛性
ソーダ液１０ｍｌを加える。酸化ガドリニウム（ＩＩＩ
）、Ｇｄ２Ｏ３１．８ｇ（５ミリモル）を加え、かつ懸
濁液を２時間５０℃に加熱する。透明溶液を濾過し、か
つ真空中で濃縮する。残分を乾かし、かつ粉末にする。 白色粉末５．５ｇ（理論の９５％）が得られる。
【００５０】分析： 計算値：Ｃ３３．１０　　Ｈ４．１７　　Ｎ９．６５　
　Ｇｄ２７．０８ 実測値：Ｃ３３．０１　　Ｈ４．２０　　Ｎ９．５７　
　Ｇｄ２７．１６ 緩和性（２０ＭＨｚ、３９℃）Ｔ１：１．７３　　Ｔ２
：２．１６（Ｌ／ミリモル．ｓｅｃ）ＬＤ５０（静脈内
、マウス）：約７．５ミリモル／ｋｇ同様にして次のも
のが得られる：１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸のガドリ
ニウム（ＩＩＩ）錯体のＮ−メチルグルカミン塩、Ｃ２
３Ｈ４２ＧｄＮ５Ｏ１３；分析（無水物質に関して）計
算値：Ｃ３６．６４　　Ｈ５．６２　　Ｎ９．２９　　
Ｇｄ２０．８６ 実測値：Ｃ３６．５８　　Ｈ５．７０　　Ｎ９．１１　
　Ｇｄ２０．９５ １，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ
，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸のガドリニウム（Ｉ
ＩＩ）錯体のナトリウム塩、Ｃ１８Ｈ２８ＧｄＮ４Ｏ８
・Ｎａ；分析（無水物質に関して） 計算値：Ｃ３５．５２　　Ｈ４．６４　　Ｎ９．２０　
　Ｇｄ２５．８９ 実測値：Ｃ３５．６６　　Ｈ４．８３　　Ｎ９．４１　
　Ｇｄ２５．７１ 例　　１０ エチレンジニトリロ−テトラキス（メタンホスホン酸）
のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のテトラ−Ｎ−メチルグ
ルカミン塩の製造（Ｃ３４Ｈ８５ＧｄＮ６Ｏ３２Ｐ４）
エチレンジニトリロ−テトラキス（メタンホスホン酸）
９．１１ｇ（２０ミリモル）を水１５ｍｌに懸濁させ、
かつ相応する量のＮ−メチルグルカミンを用いてｐＨ５
にする。 酸化ガドリニウム（ＩＩＩ）、Ｇｄ２Ｏ３３．６ｇ（１
０ミリモル）を添加し、かつ７０℃に加熱する。約１時
間後透明溶液が得られ、これにＮ−メチルグルカミン残
量を加える。全部でＮ−メチルグルカミン１５．６ｇ（
８０ミリモル）を消費する。溶液を真空中で濃縮乾固し
、かつ残留するゲル状の残分をアセトニトリル２００ｍ
ｌに装入する。約２０時間３０℃で撹拌し、かつ得られ
る微細な残分を吸引濾過する。４０℃で真空中で乾燥後
融点１１５〜１１８℃の白色粉末２３．４ｇ（理論の８
５％）が得られる。
【００５１】分析： 計算値：Ｃ２９．７８　　Ｈ６．２５　　Ｎ６．１３　
　Ｐ９．０４　　Ｇｄ１１．４７ 実測値：Ｃ２９．８５　　Ｈ６．５７　　Ｎ５．９８　
　Ｐ８．７８　　Ｇｄ１１．２６ 同様にして次のものが得られる：ジエチレントリアミン
−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ペンタ（メタンホスホン
酸）のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のヘプタ−Ｎ−メチ
ルグルカミン塩、Ｃ５８Ｈ１４４ＧｄＮ１０Ｏ５０Ｐ５
；分析（無水物質に関して） 計算値：Ｃ３３．２７　　Ｈ６．９３　　Ｎ６．６９　
　Ｇｄ７．５１ 実測値：Ｃ３３．４０　　Ｈ７．０５　　Ｎ６．５１　
　Ｇｄ７．４０ Ｎ−メチルグルカミンの代わりに苛性ソーダ液を用いて
ジエチレントリニトリロ−ペンタ（メタンホスホン酸）
のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のジナトリウム塩、Ｃ９
Ｈ２３ＧｄＮ３Ｏ１５Ｐ５・２Ｎａ分析（無水物質に関
して）計算値：Ｃ１４．０２　　Ｈ３．０１　　Ｎ５．
４５　　Ｇｄ２０．３８ 実測値：Ｃ１４．２１　　Ｈ３．２２　　Ｎ５．６１　
　Ｇｄ２０．１４ 例　　１１ ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸のガドリニウム（Ｉ
ＩＩ）錯体のナトリウム塩およびＮ−メチルグルカミン
塩の混合塩溶液の製造ａ）錯体のモノ−Ｎ−メチルグル
カミン塩の製造、Ｃ２１Ｈ３７ＧｄＮ４Ｏ１５Ｎ−メチ
ルグルカミン１９５．２ｇ（１モル）を水７ｌに溶かす
。次いでジエチレントリアミンペンタ酢酸３９３．３ｇ
（１モル）および酸化ガドリニウム、Ｇｄ２Ｏ３１８１
．３ｇ（０．５モル）を添加し、かつ２時間還流加熱す
る。濾過した透明溶液を噴霧乾燥する。含有量２．６％
の白色結晶質粉末が得られ、これは１３３℃で半融し、
かつ１９０℃で沸騰下に溶融する。
【００５２】 ｂ）中性混合塩溶液の製造 ａ）で得られた塩７３０．８ｇ（１モル）を水（ｐ．ｉ
．）（Ｗａｓｓｅｒｐｒｏ　　ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｅ＝
注射用蒸溜水）６３０ｍｌに懸濁させ、かつ苛性ソーダ
粉末４０ｇ（１モル）を少量ずつ添加する。この中性溶
液に水（ｐ．ｉ．）を加えて１０００ｍｌとし、発熱性
物質フィルタを介してビンに充填し、かつ加熱滅菌する
。この１Ｍ−溶液は１ｌ当り混合塩７５３．８ｇを含む
。
【００５３】例　　１２ １３，２３−ジオキソ−１５，１８，２１−トリス（カ
ルボキシメチル）−１２，１５，１８，２１，２４−ペ
ンタアザペンタトリアコンタンジ酸のガドリニウム（Ｉ
ＩＩ）錯体のジナトリウム塩の溶液の製造例２に記載の
塩３９２．０ｇ（４００ミリモル）を水（ｐ．ｉ．）５
００ｍｌに懸濁させ、かつ水（ｐ．ｉ．）を加えて１０
００ｍｌにし、弱加熱下に溶かす。溶液をビンに充填し
、かつ加熱滅菌する。
【００５４】例　　１３ １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンテトラ酢
酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のＮ−メチルグルカミ
ン塩の溶液の製造例９で挙げられた塩３７０．９ｇ（５
００ミリモル）を水（ｐ．ｉ．）５００ｍｌに懸濁させ
、かつ水（ｐ．ｉ．）を加えて溶かし１０００ｍｌにす
る。溶液をアンプルに入れ、かつ加熱滅菌する。
【００５５】例　　１４ トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミンテトラ酢
酸のマンガン（ＩＩ）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン
塩の溶液の製造例７に挙げた塩３９５．９ｇ（５００ミ
リモル）を水（ｐ．ｉ．）５００ｍｌに懸濁させる。ア
スコルビン酸１．３ｇを加え、かつ水（ｐ．ｉ．）を加
えて１０００ｍｌにし、溶液にする。この溶液を滅菌濾
過し、かつアンプルに充填する。
【００５６】例　　１５ ニトリロトリ酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体の溶液
の製造ニトリロトリ酢酸１．９ｇ（１０ミリモル）およ
び酸化ガドリニウム（ＩＩＩ）１．８ｇ（５ミリモル）
を水（ｐ．ｉ．）１００ｍｌに加熱下に溶かす。溶液を
アンプルにし、かつ加熱滅菌する。
【００５７】例　　１６ トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−テトラ
酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のＮ−メチルグルカ
ミン塩の溶液の製造例６に記載の塩の５５５．８ｇ（０
．８モル）を水（ｐ．ｉ．）に溶かして１０００ｍｌに
する。発熱性物質フィルタを介して濾過の後溶液をアン
プルに充填し、かつ加熱滅菌する。
【００５８】例　　１７ トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−テトラ
酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のナトリウム塩の溶
液の製造例６に挙げた塩５５８．６ｇ（１モル）を水（
ｐ．ｉ．）に溶かして１０００ｍｌにする。溶液をビン
に充填し、かつ加熱滅菌する。
【００５９】例　　１８ ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸のビスマス（ＩＩＩ
）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶液の製造例３
に挙げた塩６９２．８ｇ（７００ミリモル）を水（ｐ．
ｉ．）６００ｍｌに懸濁させ、かつトロメタミン１．８
ｇの添加後水（ｐ．ｉ．）を充填して１０００ｍｌし、
弱加熱下に溶かす。溶液をアンプルに充填し、かつ加熱
滅菌する。
【００６０】例　　１９ Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ
，Ｎ，Ｎ′−トリ酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体の
溶液の製造Ｎ′−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジ
アミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリ酢酸１．９ｇ（６．７ミリ
モル）および酸化ガドリニウム１．２ｇ（３．３５ミリ
モル）を水（ｐ．ｉ．）６ｍｌに加熱下に溶かす。溶液
をアンプルに入れ、かつ加熱滅菌する。
【００６１】例　　２０ トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−テトラ
酢酸のマンガン（ＩＩ）錯体のジナトリウム塩の溶液の
製造例７に挙げた塩４４．３ｇ（１００ミリモル）を窒
素保護下に水（ｐ．ｉ．）６０ｍｌに懸濁させ、かつ水
（ｐ．ｉ．）を用いて１００ｍｌにして溶液にする。溶
液をアンプルにし、かつ加熱滅菌する。
【００６２】例　　２１ １，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ
，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸のガドリニウム（Ｉ
ＩＩ）錯体のナトリウム塩の溶液の製造例９に挙げた塩
５５２．６ｇ（１モル）を水（ｐ．ｉ．）に溶かして１
０００ｍｌにする。溶液をビンに充填し、かつ加熱滅菌
する。
【００６３】例　　２２ ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸のビスマス（ＩＩＩ
）錯体のジナトリウム塩の溶液の製造酸化ビスマス（Ｉ
ＩＩ）２３．４ｇ（５０ミリモル）を水（ｐ．ｉ．）５
０ｍｌに懸濁させる。ジエチレントリアミン−ペンタ酢
酸３９．３ｇ（１００ミリモル）および苛性ソーダ４．
０ｇ（５０ミリモル）の添加後透明溶液が得られるまで
還流加熱する。室温に冷却した溶液を苛性ソーダ４．０
ｇの添加により中和し、かつ水（ｐ．ｉ．）を加えて１
００ｍｌにする。溶液をアンプルに入れ、かつ加熱滅菌
する。
【００６４】例　　２３ １３，２３−ジオキソ−１５，１８，２１−トリス（カ
ルボキシメチル）−１２，１５，１８，２１，２４−ペ
ンタアザペンタトリアコンタンジ酸のガドリニウム（Ｉ
ＩＩ）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩の溶液の製造
例２に挙げる塩１３０．４ｇ（１００ミリモル）を水（
ｐ．ｉ．）２５０ｍｌに懸濁させ、かつ加熱下に溶かす
。水（ｐ．ｉ．）を加えて５００ｍｌにし、溶液をアン
プルに入れ、かつ加熱滅菌する。
【００６５】例　　２４ ジエチレントリニトリロ−ペンタ（メタンホスホン酸）
のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のジナトリウム塩の溶液
の製造例１０に記載の物質３８．５７ｇ（５０ミリモル
）を水（ｐ．ｉ．）５０ｍｌに懸濁させる。苛性ソーダ
粉末を添加してｐＨ７．２に調節し、かつ水（ｐ．ｉ．
）を加えて１００ｍｌとする。この溶液をアンプルに充
填し、かつ加熱滅菌する。
【００６６】例　　２５ 懸濁液を製造するための粉末の組成 ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガドリニウム（ＩＩ
Ｉ）錯体（含水量８．０％）　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　４０００ｇサッカ
ロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３
８９５ｇポリオキシエチレンポリオキシプロピレンポリ
マー　　　　　　　　　　０．１００ｇ芳香物質　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．００５
ｇ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　８０００ｇ例　　２６ ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸とヒト血清アルブミ
ンの結合体のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体の溶液の製造
０．０５モル−炭酸水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ７〜８
）中のプロテイン３ｍｇの溶液２０ｍｌに１，５−ビス
（２，６−ジオキソモルホリノ）−３−アザペンタン−
３−酢酸１０ｍｇを添加する。室温で３０分撹拌し、か
つ引続き０．３モル−硫酸ナトリウム緩衝液に対して透
析する。次いで酢酸ガドリニウム（ＩＩＩ）５０ｍｇを
添加し、かつセフアデクスＧ２５−カラムでゲルクロマ
トグラフィーにより精製する。得られるフラクションを
滅菌濾過し、かつマルチガラスビンに充填する。凍結乾
燥により貯蔵可能な乾燥調剤が得られる。
【００６７】同様にしてイムノグロブリンを用いて相応
する錯体−結合体の溶液が得られる。
【００６８】例　　２７ ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）とモノ
クローナル抗体との結合体のガドリニウム（ＩＩＩ）錯
体の溶液の製造０．０５Ｍ−炭酸水素ナトリウム緩衝液
（ｐＨ７〜８）中のモノクローナル抗体０．３ｍｇの溶
液２０μｌに混合ＤＴＰＡ−無水物（例えばＤＴＰＡお
よびイソブチルクロロホルメートから得られる）１ｍｇ
を添加し、かつ室温で３０分撹拌する。０．３Ｍ−硫酸
ナトリウム緩衝液に対して透析し、かつ得られる抗体フ
ラクションにエチレンジアミン−テトラ酢酸（ＥＤＴＡ
）のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体２ｍｇを加える。セフ
アデクスＧ２５を介してゲルクロマトグラフィーにより
精製後滅菌濾過溶液をマルチガラスビンに充填し、かつ
凍結乾燥する。
【００６９】同様にしてトランス−１，２−ジアミノシ
クロヘキサン−テトラ酢酸（ＣＤＴＡ）の混合無水物の
使用下にＣＤＴＡ−抗体の相応するガドリニウム（ＩＩ
Ｉ）錯体の溶液が得られる。
【００７０】同様にしてエチレンジアミンテトラ酢酸の
マンガン（ＩＩ）錯体の使用下にＤＴＰＡまたはＣＤＴ
Ａと結合した抗体のマンガン（ＩＩ）錯体が得られる。
【００７１】例　　２８ １−フエニル−エチレンジアミン−テトラ酢酸とイムノ
グロブリンとの結合体のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体の
溶液の製造“ジャーナル・オブ・メディカル・ケミスト
リ（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）”［第１７巻（１９７４年）、１３
０７頁］に記載された方法によればエチレンジアミン−
テトラ酢酸０．０１モルを含有する０．１２Ｍ−炭酸水
素ナトリウム溶液中のプロテインの２％−溶液を＋４℃
に冷却し、かつプロテインと当量の割合の、新しく製造
した、氷冷１−（ｐ−アミノフエニル）−エチレンジア
ミン−テトラ酢酸のジアゾニウム塩溶液を加える。＋４
℃で一夜にわたって撹拌し（ｐＨ８．１）、かつ引続き
０．１モル−クエン酸ナトリウム溶液に対して透析する
。透析終了後結合体の溶液に過剰の塩化ガドリニウム（
ＩＩＩ）を加え、かつイオンを除くために限外濾過する
。引続き滅菌濾過をマルチガラスビンに充填し、かつ凍
結乾燥する。
【００７２】例　　２９ Ｍｎ−ＣＤＴＡ−リピッド結合体のコロイド分散液の製
造ジステアロイルホスフアチジルエタノールアミン０．
１ミリモルおよびトランス−１，２−ジアミノシクロヘ
キサン−テトラ酢酸のビス無水物０．１ミリモルを水５
０ｍｌ中で室温で２４時間撹拌する。炭酸マンガン（Ｉ
Ｉ）０．１ミリモルを添加し、かつ新たに室温で６時間
撹拌する。セフアデクスＧ５０−カラムを介して精製後
滅菌濾過溶液をマルチガラスビンに充填し、かつ凍結乾
燥する。
【００７３】同様にして酸化ガドリニウム（ＩＩＩ）を
用いてガドリニウム−ＤＴＰＡ−リピッド結合体のコロ
イド分散液が得られる。
【００７４】例　　３０ ガドリニウム−ＤＴＰＡを含むリポソームの製造“プロ
シーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・
オブ・サイエンシーズ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）”［第７５
巻、４１９４頁］に記載の処理方法により卵−ホスフア
チジルコリン７５モル％およびコレステロール２５モル
％のリピッド混合物を乾燥物質として製造する。これか
ら５００ｍｇをジーエチルエーテル３０ｍｌに溶かし、
かつ超音波浴中で水（ｐ．ｉ．）中のジエチレントリア
ミン−ペンタ酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のジ−
Ｎ−メチルグルカミン塩の０．１Ｍ−溶液３ｍｌを加え
る。溶液の完全添加後超音波を更に１０分間続け、次い
で回転蒸発器中で濃縮する。ゲル状残分を０．１２５モ
ル−塩化ナトリウム溶液に懸濁させ、かつ０℃で遠心分
離（２００００ｇ／２０分）によりリポソームに包まれ
ない造影剤分を除去する。こうして得られたリポソーム
を引続きマルチガラスビン中で凍結乾燥する。投与は０
．９重量％−食塩溶液中のコロイド分散液として行なわ
れる。
【００７５】例　　３１ １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ
′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸のジスプロシウム（ＩＩ
Ｉ）のナトリウム塩の製造（Ｃ１６Ｈ２４ＤｙＮ４Ｏ８
・Ｎａ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸４０．０ｇ（１
００ミリモル）を水２００ｍｌ中に懸濁させかつ１Ｎ−
水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌと混合する。酸化ジス
プロシウム（ＩＩＩ）Ｄｙ２Ｏ３１８．７ｇ（５０ミリ
モル）を加えかつこの懸濁液を５０℃に２時間加熱する
。 澄明な溶液を濾過しかつ真空中で濃縮する。白色粉末５
６．８ｇ（理論量の９５％）が得られる。
【００７６】分析： 計算値：Ｃ３２．８０　　Ｈ４．１３　　Ｎ９．５６　
　Ｄｙ２７，７４ 実測値：Ｃ３２．６９　　Ｈ４．３０　　Ｎ９．４４　
　Ｄｙ２７．５８ 例　　３２ １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ
′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸のイッテルビウム（ＩＩ
Ｉ）錯体のナトリウム塩の製造（Ｃ１６Ｈ２４ＹｂＮ４
Ｏ８・Ｎａ）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデ
カン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸４０．０ｇ
（１００ミリモル）を水３００ｍｌ中に懸濁させかつ１
Ｎ−水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌと混合する。炭酸
イッテルビウムＹｂ２（ＣＯ３）３２６．３ｇ（５０ミ
リモル）を加えかつこの懸濁液を５０℃に５時間加熱す
る。 澄明な溶液を濾過しかつ真空中で濃縮する。帯緑色粉末
５６．６ｇ（理論量の９５％）が得られる。
【００７７】分析： 計算値：Ｃ３２．２２　　Ｈ４．０６　　Ｎ９．３９　
　Ｙｂ２９．０１ 実測値：Ｃ３２．０９　　Ｈ４．１２　　Ｎ９．２８　
　Ｙｂ２９．１８ 例　　３３ １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ
′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ
）錯体のリジン塩の製造（Ｃ２２Ｈ３９ＧｄＮ６Ｏ１０
）１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，
Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸４０．０ｇ（１００ミ
リモル）を水７５０ｍｌ中に懸濁させかつリジン１４．
６ｇ（１００ミリモル）と混合する。酸化ガドリニウム
（ＩＩＩ）Ｇｄ２Ｏ３１８．１ｇ（５０ミリモル）を加
えかつこの懸濁液を５０℃に５時間加熱する。澄明な溶
液を濾過しかつ真空中で濃縮する。白色粉末６６．９ｇ
（理論量の９５％）が得られる。
【００７８】分析： 計算値：Ｃ３７．４９　　Ｈ５．５８　　Ｎ１１．９２
　　Ｇｄ２２．３１ 実測値：Ｃ３７．２２　　Ｈ５．６６　　Ｎ１１．９９
　　Ｇｄ２２．１４ 例　　３４ １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ
′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のジスプロ
シウム（ＩＩＩ）錯体のナトリウム塩の溶液の製造例３
１に記載の塩１７５．８ｇ（３００ミリモル）を水（ｐ
．ｉ．）６５０ｍｌ中でペースト状にし、ＤＯＴＡ３０
０ｍｇと混合しかつ１０００ｍｌまで水（ｐ．ｉ．）を
添加することにより容解する。この溶液をアンプル中に
充填しかつ加熱滅菌する。特に、この溶液はシフト試薬
として使用する。
【００７９】例　　３５ １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ
′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のイッテル
ビウム（ＩＩＩ）錯体のナトリウム塩の溶液の製造例３
２に記載の塩４７７．１ｇ（８００ミリモル）を水（ｐ
．ｉ．）７５０ｍｌ中でペースト状にし、ＤＯＴＡ５０
０ｍｇと混合しかつ１０００ｍｌまで水（ｐ．ｉ．）を
添加することにより溶解する。この溶液をアンプル中に
充填しかつ加熱滅菌する。特に、この溶液はＸ線造影剤
として使われる。
【００８０】例　　３６ １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ
′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）のガドリニ
ウム（ＩＩＩ）のリジン塩の溶液の製造例３３に挙げた
塩２１１．４ｇ（３００ミリモル）を水（ｐ．ｉ．）６
００ｍｌ中でペースト状にし、ＤＯＴＡ５００ｍｇ及び
炭酸水素ナトリウム５００ｍｇと混合しかつ水（ｐ．ｉ
．）を１０００ｍｌまで添加することにより溶解する。 この溶液をアンプル中に充填しかつ加熱滅菌する。
【００８１】例　　３７ １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ
′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸のマンガン（ＩＩ）錯体
のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩の製造（Ｃ３０Ｈ５４Ｍ
ｎＮ６Ｏ１８）１，４，７，１０−テトラアザシクロド
デカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸４０．０
ｇ（１００ミリモル）を水４００ｍｌ中に懸濁させかつ
Ｎ−メチルグルカミン３９．０ｇ（２００ミリモル）と
混合する。炭酸マンガンＭｎＣＯ３１１．５ｇ（１００
ミリモル）を加えかつ懸濁液を窒素下に５０℃に５時間
加熱する。澄明な溶液を濾過しかつ真空中で濃縮するピ
ンク色の粉末７５．８ｇ（理論量の９０％）が得られる
。
【００８２】分析： 計算値：Ｃ４２．８１　　Ｈ６．４７　　Ｎ９．９８　
　Ｍｎ６．５３ 実測値：Ｃ４２．６６　　Ｈ６．５５　　Ｎ９．８８　
　Ｍｎ６．６０ 例　　３８ １，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ
′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸の鉄（ＩＩＩ）錯体の溶
液の製造１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）２
０．０ｇ（５０ミリモル）を水（ｐ．ｉ．）１２００ｍ
ｌ中に懸濁させかつクエン酸ナトリウムＣ６Ｈ５Ｎａ３
Ｏ７１５０ｇ及び酸化第二鉄Ｆｅ２Ｏ３３９．９ｇ（２
５ミリモル）と混合する。懸濁液を２４時間７０℃に窒
素下に加熱する。澄明な溶液をＤ−マンニトール３００
ｇ及びＤＯＴＡ５ｇと混合しかつ水（ｐ．ｉ．）を添加
して２０００ｍｌにして溶解し、経口的適用のために生
成する。
【００８３】例　　３９ Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラキス（ホスホネートメ
チル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のペンタメグルミン塩水
５００ｍｌ中のＮ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラキス（
ホスホネートメチル）−１，４，７，１０−テトラアザ
シクロドデカン［“Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．”、３１、
１６０３（１９６６）により製造］２７４．１５ｇ（０
．５モル）の溶液に酸化ガドリニウムＧｄ２Ｏ３９０．
６３ｇ（０．２５モル）を加える。その後加温下にＮ−
メチルグルカミン（メグルミン）４８８ｇ（２．５モル
）を少量ずつ添加しかつ室温で２４時間撹拌する。 澄明な溶液に強力な撹拌下に混濁が開始するまでアセト
ンを滴加しかつ４８時間氷浴中で撹拌する。沈殿させ、
母液をデカンテーションし、かつ再度２４時間アセトン
２，５ｌと一緒に室温で撹拌する。固体物質を吸引濾取
し、アセトンで洗い、かつ真空中６０℃で乾燥する。錯
塩（７５３．１ｇ：理論量の９０％）が不特定の分解点
を有する白色粉末として得られる。
【００８４】分析（無水物質に対して）計算値：Ｃ３３
．７３　　Ｈ６．５７　　Ｎ７．５３　　Ｐ７．４０　
　Ｇｄ９．４０ 実測値：Ｃ３３．８５　　Ｈ７．０２　　Ｎ７．４８　
　Ｐ７．５０　　Ｇｄ９．５１ 例　　４０ Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラキス（ホスホネートメ
チル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
のガドリニウム（ＩＩＩ）錯体のペンタナトリウム塩の
溶液の製造再蒸留水１０００ｍｌ中のＮ，Ｎ′，Ｎ″，
Ｎ″′−テトラキス（ホスホネートメチル）−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン［“Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．”、３１、１６０３（１９６６）により製造
］５４８．３０ｇ（１モル）の溶液に酸化ガドリニウム
Ｇｄ２Ｏ３１８１．２６ｇ（０．５モル）を加える。そ
の後、水酸化ナトリウム２００ｇ（５モル）を少量ずつ
添加し、その際に徐々に溶液に再蒸留水を加えて２００
０ｍｌにする。中性溶液を０．２μフィルターを介して
アンプルに装填しかつ加熱滅菌する。
【図面の簡単な説明】
【図１】ａは本発明の例９に相当する１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカン−テトラ酢酸のガドリニウ
ム（ＩＩＩ）錯体のＮ−メチルグルカミン塩（Ｇｄ−Ｄ
ＯＴＡ）を使わずに撮影したラットの腎のＮＭＲ造影写
真、ｂはＧｄ−ＤＯＴＡを使って撮影したラットの腎の
ＮＭＲ造影写真である。
【図２】ａはＧｄ−ＤＯＴＡを使わずに撮影したラット
の腎腫のＮＭＲ造影写真、ｂはＧｄ−ＤＯＴＡを使って
撮影したラットの腎腫のＮＭＲ造影写真である。
【図３】ａは本発明の例７に相当するトランス−１，２
−シクロヘキシレンジアミン−テトラ酢酸のマンガン（
ＩＩ）錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩（Ｍｎ−ＣＤ
ＴＡ）を使わずに撮影したラットの腎のＮＭＲ造影写真
、ｂはＭｎ−ＣＤＴＡを使って撮影したラットの腎のＮ
ＭＲ造影写真である。
【図４】ａはＭｎ−ＣＤＴＡを使わずに撮影したラット
の腎腫のＮＭＲ造影写真、ｂはＭｎ−ＣＤＴＡを使って
撮影したラットの腎腫のＮＭＲ造影写真である。

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　アミノポリカルボン酸もしくは一般式
    ＶＩＩＩ： 【化１】 ［式中Ｒ３およびＲ４は同じものまたは異なるものであ
    り、かつ水素、Ｃ−原子数１〜４のアルキル、ハロゲン
    、ヒドロキシ、アミノまたは−ＣＨ２−ＣＯＯＨ基を表
    わす］のジホスホン酸および原子番号５７〜８３のラン
    タノイド元素のイオンまたは原子番号２１〜２９、４２
    および４４の遷移金属イオンからなり、かつその際遊離
    カルボン酸基は、無機又は有機塩基によって中和されて
    いてもよい生理学的に認容性の錯塩からなるＮＭＲ診断
    剤。
  2. 【請求項２】　　１３，２３−ジオキソ−１５，１８，
    ２１−トリス（カルボキシメチル−１２，１５，１８，
    ２１，２４−ペンタアザペンタトリアコンタンジ酸，ト
    ランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ，Ｎ，
    Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸，トリエチレンテトラミン−Ｎ
    ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″，Ｎ″′−ヘキサ酢酸，１，１
    ０−ジアザ−４，７−ジオキサテカン−１，１，１０，
    １０−テトラ酢酸，１，４，７，１０−テトラアザシク
    ロドデカン−Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′−テトラ酢酸，テ
    トラエチレンペンタミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″′
    ，Ｎ″″，Ｎ″″−ヘプタ酢酸，Ｎ′−（２−ヒドロキ
    シエチル）エチレンジアン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリ酢酸及
    びジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−
    ペンタ（メタンホスホン酸）から選択される錯化性の酸
    アニオン、原子番号２１〜２９、４２、４４又は５７〜
    ８３の元素のイオン、及び場合により無機及び／又は有
    機塩基又はアミノ酸の生理学的に危険のないカチオン１
    種又は数種から成る生理学的に認容性の錯塩少なくとも
    １種を含有する、請求項１記載のＮＭＲ診断剤。
  3. 【請求項３】　　一般式Ｉ： 【化２】 ［式中Ｘは基：−ＣＯＯＹ、−ＰＯ３ＨＹまたは−ＣＯ
    ＮＨＯＹを表わし、ここではＹは水素原子、金属イオン
    当量および／または無機または有機塩基またはアミノ酸
    の生理学的に危険のないカチオンを表わし；かつＡは基
    ：−ＣＨＲ２−ＣＨＲ３−、 【化３】 を表わし、ここでＸは前記のものを表わし、Ｒ１は水素
    原子またはメチル基を表わし、Ｒ２およびＲ３は一緒に
    なってトリメチレン基またはテトラメチレン基を表わす
    かまたは水素原子、低級アルキル基、フエニル基、ベン
    ジル基を表わし、かつｍは１、２または３を表わし、Ｚ
    は酸素原子またはイオウ原子または基：＞ＮＣＨ２Ｘま
    たは＞ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＲ４を表わし、ここでＸは前記
    のものを表わし、かつＲ４は低級アルキル基を表わし；
    かつＢはプロテイン残基またはリピッド残基を表わし；
    ただし置換基Ｙの少なくとも２個は原子番号２１〜２９
    、４２、４４または５７〜８３の元素の金属イオン当量
    を表わす］の生理学的に認容性の錯塩少なくとも１種を
    含有する、請求項１記載のＮＭＲ診断剤。
  4. 【請求項４】　　一般式ＩＩ： 【化４】 ［式中Ｘは基：−ＣＯＯＹ，−ＰＯ３ＨＹまたは−ＣＯ
    ＮＨＯＹを表わし、ここでＹは水素原子、金属イオン当
    量および／または無機または有機塩基またはアミノ酸の
    生理学的に危険のないカチオンを表わし；Ｒ１は水素原
    子またはメチル基を表わし；ｐは０または１を表わし；
    Ｗは−ＮＮ−，−ＮＨＣＳ−または−ＮＨＣＯＣＨ２−
    を表わし；かつプロテインはプロテイン残基を表わし；
    ただし置換基Ｙの少なくとも２個は原子番号２１〜２９
    、４２、４４または５７〜８３の元素の金属イオン当量
    を表わす］の生理学的に認容性の錯塩少なくとも１種を
    含有する、請求項１記載のＮＭＲ診断剤。
  5. 【請求項５】　　原子番号２１〜２９、４２、４４また
    は５８〜７０の元素を含有する、ＮＭＲ−診断法で使用
    される、請求項１記載のＮＭＲ診断剤。
  6. 【請求項６】　　エチレンジアミンテトラ酢酸のマンガ
    ン（ＩＩ）−錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩を含有
    する、請求項１記載の診断剤。
  7. 【請求項７】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガ
    ドリニウム（ＩＩＩ）−錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミ
    ン塩を含有する、請求項１記載の診断剤。
  8. 【請求項８】　　ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸の
    ジスプロジウム（ＩＩＩ）−錯体のジ−Ｎ−メチルグル
    カミン塩を含有する、請求項１記載の診断剤。
  9. 【請求項９】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸のガ
    ドリニウム（ＩＩＩ）−錯体のモノナトリウム／モノ−
    Ｎ−メチルグルカミン混合塩を含有する、請求項１記載
    の診断剤。
  10. 【請求項１０】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸の
    ガドリニウム（ＩＩＩ）−錯体のジ−リジン塩を含有す
    る、請求項１記載の診断剤。
  11. 【請求項１１】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸の
    ガドリニウム（ＩＩＩ）−錯体のジナトリウム塩を含有
    する、請求項１記載の診断剤。
  12. 【請求項１２】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸の
    鉄（ＩＩＩ）−錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン塩を含
    有する、請求項１記載の診断剤。
  13. 【請求項１３】　　ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸
    の鉄（ＩＩＩ）−錯体のジナトリウム塩を含有する、請
    求項１記載の診断剤。
  14. 【請求項１４】　　ジエチレントリアミン−ペンタ酢酸
    のマンガン（ＩＩ）−−錯体のジナトリウム塩を含有す
    る、請求項１記載の診断剤。
  15. 【請求項１５】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸の
    ホルミウム（ＩＩＩ）−錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミ
    ン塩を含有する、請求項１記載の診断剤。
  16. 【請求項１６】　　エチレンジアミンテトラ酢酸のマン
    ガン（ＩＩ）−錯体のジナトリウム塩を含有する、請求
    項１記載の診断剤。
  17. 【請求項１７】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸の
    ビスマス（ＩＩＩ）−錯体のジ−Ｎ−メチルグルカミン
    塩を含有する、請求項１記載の診断剤。
  18. 【請求項１８】　　トランス−１，２−シクロヘキシレ
    ンジアミン−テトラ酢酸のマンガン（ＩＩ）−錯体のジ
    −Ｎ−メチルグルカミン塩を含有する、請求項１記載の
    診断剤。
  19. 【請求項１９】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸の
    イッテルビウム（ＩＩＩ）−錯体のジナトリウム塩であ
    る、請求項１記載の診断剤。
  20. 【請求項２０】　　１，４，７，１０−テトラアザシク
    ロドデカンテトラ酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）−錯体
    のＮ−メチルグルカミン塩を含有する、請求項１記載の
    診断剤。
  21. 【請求項２１】　　トランス−１，２−シクロヘキシレ
    ンジアミンテトラ酢酸のマンガン（ＩＩ）−錯体のジナ
    トリウム塩を含有する、請求項１記載の診断剤。
  22. 【請求項２２】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸の
    ビスマス（ＩＩＩ）−錯体のジナトリウム塩を含有する
    、請求項１記載の診断剤。
  23. 【請求項２３】　　１３，２３−ジオキソ−１５，１８
    ，２１−トリス−（カルボキシメチル）−１２，１５，
    １８，２１，２４−ペンタアザペンタトリアコンタンジ
    酸のガドリニウム（ＩＩＩ）−錯体のジ−Ｎ−メチルグ
    ルカミン塩を含有する、請求項１記載の診断剤。
  24. 【請求項２４】　　１，４，７，１０−テトラアザシク
    ロドデカンテトラ酢酸のガドリニウム（ＩＩＩ）−錯体
    のナトリウム塩を含有する、請求項１記載の診断剤。
  25. 【請求項２５】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸と
    イムノグロブリンとの結合体のガドリニウム（ＩＩＩ）
    −錯体を含有する、請求項１記載の診断剤。
  26. 【請求項２６】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸と
    ヒト血清アルブミンの結合体のガドリニウム（ＩＩＩ）
    −錯体を含有する、請求項１記載の診断剤。
  27. 【請求項２７】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸と
    モノクローナル抗体との結合体のガドリニウム（ＩＩＩ
    ）−錯体を含有する、請求項１記載の診断剤。
  28. 【請求項２８】　　トランス−１，２−シクロヘキシレ
    ンジアミン−テトラ酢酸とモノクローナル抗体との結合
    体のマンガン（ＩＩ）−錯体を含有する、請求項１記載
    の診断剤。
  29. 【請求項２９】　　トランス−１，２−シクロヘキシレ
    ンジアミンテトラ酢酸のリピッド−結合体のマンガン（
    ＩＩ）−錯体を含有する、請求項１記載の診断剤。
  30. 【請求項３０】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸の
    ガドリニウム（ＩＩＩ）−錯体を負荷されたリポソーム
    を含有する、請求項１記載の診断剤。
  31. 【請求項３１】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸の
    ホルミウム（ＩＩＩ）−錯体のジナトリウム塩を含有す
    る、請求項１記載の診断剤。
  32. 【請求項３２】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸の
    ランタン（ＩＩＩ）−錯体のジナトリウム塩を含有する
    、請求項１記載の診断剤。
  33. 【請求項３３】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸の
    イッテルビウム（ＩＩＩ）−錯体のジ−Ｎ−メチルグル
    カミン塩を含有する、請求項１記載の診断剤。
  34. 【請求項３４】　　ジエチレントリアミンペンタ酢酸の
    サマリウム（ＩＩＩ）−錯体のジナトリウム塩を含有す
    る、請求項１記載の診断剤。
  35. 【請求項３５】　　１３，２３−ジオキソ−１５，１８
    ，２１−トリス−（カルボキシメチル）−１２，１５，
    １８，２１，２４−ペンタアザペンタトリアコンタンジ
    酸のガドリニウム（ＩＩＩ）−錯体のジナトリウム塩を
    含有する、請求項１記載の診断剤。
  36. 【請求項３６】　　１ｌ当り錯塩１μモル〜１モルを含
    有する、請求項１から３までのいずれか１項記載の診断
    剤。
JP3073718A 1983-01-21 1991-03-14 Ｎｍｒ診断剤 Expired - Lifetime JP2556627B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3302410 1983-01-21
DE3302410.3 1983-01-21

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59005849A Division JPH0772162B2 (ja) 1983-01-21 1984-01-18 生理学的に認容性の錯塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04217927A true JPH04217927A (ja) 1992-08-07
JP2556627B2 JP2556627B2 (ja) 1996-11-20

Family

ID=6189163

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59005849A Expired - Lifetime JPH0772162B2 (ja) 1983-01-21 1984-01-18 生理学的に認容性の錯塩
JP3073718A Expired - Lifetime JP2556627B2 (ja) 1983-01-21 1991-03-14 Ｎｍｒ診断剤

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59005849A Expired - Lifetime JPH0772162B2 (ja) 1983-01-21 1984-01-18 生理学的に認容性の錯塩

Country Status (23)

Country Link
JP (2) JPH0772162B2 (ja)
AT (1) AT397465B (ja)
AU (2) AU574658B2 (ja)
BE (1) BE898708A (ja)
CA (1) CA1256249A (ja)
CH (1) CH660183A5 (ja)
DE (1) DE3401052C2 (ja)
DK (2) DK170460B1 (ja)
ES (1) ES8504668A1 (ja)
FI (1) FI79026C (ja)
FR (2) FR2539996B1 (ja)
GB (3) GB2137612A (ja)
GR (1) GR81653B (ja)
IE (2) IE56857B1 (ja)
IL (2) IL70711A (ja)
IT (1) IT1213128B (ja)
LU (1) LU85177A1 (ja)
NL (2) NL194579C (ja)
NO (1) NO169103C (ja)
NZ (2) NZ206868A (ja)
PT (1) PT77983B (ja)
SE (2) SE510582C2 (ja)
ZA (1) ZA84472B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003518131A (ja) * 1999-12-21 2003-06-03 ブラッコ エッセ ピ ア キレート化合物、その常磁性金属との錯体
JP2009269855A (ja) * 2008-05-07 2009-11-19 Osaka Prefecture Univ 常磁性金属含有ポリアミドアミンデンドロン脂質

Families Citing this family (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
US5720939A (en) * 1985-08-15 1998-02-24 Nycomed Imaging As Method of contrast enhanced magnetic resonance imaging using magnetically responsive-particles
US5618514A (en) 1983-12-21 1997-04-08 Nycomed Imaging As Diagnostic and contrast agent
GB8408127D0 (en) * 1984-03-29 1984-05-10 Nyegaard & Co As Contrast agents
US4728575A (en) * 1984-04-27 1988-03-01 Vestar, Inc. Contrast agents for NMR imaging
ZA852979B (en) * 1984-04-27 1985-11-27 Vestar Research Inc Contrast agents for nmr imaging
EP0176288B1 (en) * 1984-09-21 1990-05-09 The Dow Chemical Company Aminocarboxylic acid complexes for the treatment of calcific tumors
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4859451A (en) * 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
CA1317937C (en) * 1984-10-18 1993-05-18 A. Dean Sherry Gadolinium chelates with carboxymethyl derivatives of polyazamacrocycles as nmr contrast agents
US5342606A (en) * 1984-10-18 1994-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions
US5188816A (en) * 1984-10-18 1993-02-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Using polyazamacrocyclic compounds for intracellular measurement of metal ions using MRS
US5316757A (en) * 1984-10-18 1994-05-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
US5362476A (en) * 1984-10-18 1994-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
SE465907B (sv) * 1984-11-01 1991-11-18 Nyegaard & Co As Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall
EP0184899B1 (en) * 1984-11-01 1990-04-18 Nycomed As Paramagnetic contrast agents for use in "in vivo" diagnostic methods using nmr, and their preparation
DE3508000A1 (de) * 1985-03-04 1986-09-04 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Ferromagnetische partikel fuer die nmr-diagnostik
DE3443251C2 (de) * 1984-11-23 1998-03-12 Schering Ag Eisenoxid-Komplexe für die NMR-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
DE3443252A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik
US4758422A (en) * 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4980148A (en) * 1985-02-06 1990-12-25 Mallinckrodt, Inc. Methods for enhancing magnetic resonance imaging
US4675173A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen
GB8518300D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Amersham Int Plc Contrast agent
AU6621586A (en) * 1985-11-18 1987-06-02 University Of Texas System, The Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
US5336762A (en) * 1985-11-18 1994-08-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
MX174467B (es) * 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
WO1987006139A1 (fr) * 1986-04-07 1987-10-22 Dietlin Francois Nouvelles compositions utilisables en tomo-densitometrie
FR2596992B1 (fr) * 1986-04-11 1988-12-16 Guerbet Sa Sel de lysine du complexe gadolinium-dota et ses applications au diagnostic
EP0250358A3 (en) * 1986-06-20 1988-10-05 Schering Aktiengesellschaft Novel complex compounds
US4951675A (en) * 1986-07-03 1990-08-28 Advanced Magnetics, Incorporated Biodegradable superparamagnetic metal oxides as contrast agents for MR imaging
DE3625417C2 (de) * 1986-07-28 1998-10-08 Schering Ag Tetraazacyclododecan-Derivate
AU608759B2 (en) * 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
US5252317A (en) * 1986-11-10 1993-10-12 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for diagnosis and therapy derived from 3,5-bis[1-(3-amino-2,2-bis (aminomethyl)-propyl) oxymethyl] benzoic acid
US5567411A (en) * 1986-11-10 1996-10-22 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Dendritic amplifier molecules having multiple terminal active groups stemming from a benzyl core group
US5135737A (en) * 1986-11-10 1992-08-04 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US5707604A (en) * 1986-11-18 1998-01-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
IT1224416B (it) * 1987-12-24 1990-10-04 Bracco Ind Chimica Spa Chelanti macrociclici e loro chelati
FI80801C (fi) * 1987-01-14 1990-07-10 Innofarm Oy Konjugat av en monoklonal antikropp och anvaendning. eller ett fragment daerav och ett kelaterande aemne, dess framstaellning
GB8701054D0 (en) * 1987-01-16 1987-02-18 Amersham Int Plc Contrast agent for nmr scanning
FR2612400A1 (fr) * 1987-03-16 1988-09-23 Centre Nat Rech Scient Microcapsules contenant un marqueur radioactif et/ou paramagnetique sous forme de chelate, et leur utilisation dans le domaine de l'imagerie medicale
DE3709851A1 (de) * 1987-03-24 1988-10-06 Silica Gel Gmbh Adsorptions Te Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen
US5693309A (en) * 1987-03-31 1997-12-02 Schering Aktiengesellschaft Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5482700A (en) * 1987-03-31 1996-01-09 Schering Aktiengesellschaft Substituted polyamino, polycarboxy complexing agent dimers for MRI and X-ray contrast
US5223538A (en) * 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
FR2614020B1 (fr) * 1987-04-14 1989-07-28 Guerbet Sa Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands.
DE3713842A1 (de) * 1987-04-22 1988-11-17 Schering Ag Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
WO1988010419A1 (en) * 1987-06-23 1988-12-29 Cockbain, Julian, Roderick, Michaelson Improvements in and relating to magnetic resonance imaging
AU617338B2 (en) * 1987-07-16 1991-11-28 Nycomed As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
US5531978A (en) * 1987-07-16 1996-07-02 Nycomed Imaging As Aminopolycarboxylic acids and derivatives thereof
DE3855239T2 (de) * 1987-07-16 1996-10-31 Nycomed Imaging As Aminocarbonsäure und Derivate
JP2520262B2 (ja) * 1987-08-21 1996-07-31 春幸 川原 パツチテスト材料
DE3728525A1 (de) * 1987-08-24 1989-03-16 Schering Ag Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3927444A1 (de) * 1989-08-16 1991-02-28 Schering Ag Verwendung von amid-komplexverbindungen
GB8801646D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Nycomed As Chemical compounds
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3809671A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Schering Ag Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4001655A1 (de) * 1990-01-18 1991-07-25 Schering Ag 6-ring enthaltende makrocyclische tetraaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3825040A1 (de) * 1988-07-20 1990-01-25 Schering Ag 5- oder 6-ring- enthaltende makrocyclische polyaza-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
EP0354543B1 (en) * 1988-08-08 1992-11-11 Biomira, Inc. Photochemical attachment of chelating groups to biomolecules
AU4317889A (en) * 1988-09-27 1990-05-01 Salutar, Inc. Chelate compositions
US4889931A (en) * 1988-09-27 1989-12-26 Salutar, Inc. Manganese (II) chelate manufacture
US5213788A (en) * 1988-09-29 1993-05-25 Ranney David F Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement
US5260050A (en) * 1988-09-29 1993-11-09 Ranney David F Methods and compositions for magnetic resonance imaging comprising superparamagnetic ferromagnetically coupled chromium complexes
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US6139603A (en) * 1989-02-22 2000-10-31 L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude Process for recovering oxygen
US5011925A (en) * 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5384108A (en) * 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
DE3922005A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
AU646393B2 (en) * 1989-09-05 1994-02-24 Mallinckrodt, Inc. Novel magnetic resonance imaging agents
US5516503A (en) * 1989-11-16 1996-05-14 Guerbet S.A. Diagnostic composition comprising a binuclear complex, its method of preparation and its use in magnetic resonance imaging
FR2654344B1 (fr) * 1989-11-16 1994-09-23 Cis Bio Int Complexe paramagnetique de gadolinium, son procede de preparation et son utilisation pour le diagnostic par irm.
DE3938992A1 (de) 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
CA2072080A1 (en) * 1990-01-19 1991-07-20 Jo Klaveness Chelating compounds
HU211735B (en) * 1990-06-18 1995-12-28 Dow Chemical Co Method for obtaining macrocyclic amino-phosphonic acid complexes
US5310539A (en) * 1991-04-15 1994-05-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Melanin-based agents for image enhancement
WO1993003351A1 (en) * 1991-08-09 1993-02-18 The Regents Of The University Of California Amino acid, ester and/or catechol contrast agents for mri
US5464696A (en) * 1992-08-13 1995-11-07 Bracco International B.V. Particles for NMR imaging
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
US5405601A (en) * 1993-07-02 1995-04-11 Mallinckrodt Medical Inc. Functionalized tripodal ligands for imaging applications
DE4340809C2 (de) * 1993-11-24 2000-08-03 Schering Ag 1.4,7,10-Tetraazacyclododecan-Derivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu deren Herstellung
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
DE19500665A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Axel Prof Dr Haase Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel
TW319763B (ja) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507819A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507822B4 (de) * 1995-02-21 2006-07-20 Schering Ag Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19505960A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln
US6106866A (en) * 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
EP1060174B1 (en) * 1997-12-23 2004-09-22 Amersham Health AS Nitric oxide releasing chelating agents and their therapeutic use
IT1297035B1 (it) 1997-12-30 1999-08-03 Bracco Spa Derivati dell'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4-diacetico
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
WO2006102557A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 The President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
US8669236B2 (en) 2005-05-12 2014-03-11 The General Hospital Corporation Biotinylated compositions
JP5441416B2 (ja) * 2006-02-14 2014-03-12 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 二官能性ヒストンデアセチラーゼインヒビター
AU2007248656B2 (en) 2006-05-03 2013-04-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
DE102007002726A1 (de) 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
US20090208421A1 (en) * 2008-02-19 2009-08-20 Dominique Meyer Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents
US8440716B2 (en) 2008-07-23 2013-05-14 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
FR2945448B1 (fr) 2009-05-13 2012-08-31 Guerbet Sa Procede de preparation d'une formulation pharmaceutique de chelate de lanthanide sous forme de poudre.
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
EP2338874A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-29 Bracco Imaging S.p.A Process for the preparation of chelated compounds
LT2896405T (lt) 2011-04-21 2020-03-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Didelio grynumo gadobutrolio gamyba
WO2014036427A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 The General Hospital Corporation Biotin complexes for treatment and diagnosis of alzheimer's disease

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5829718A (ja) * 1981-07-24 1983-02-22 シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト Ｎｍｒ―診断法において緩和時間に影響を及ぼす薬剤およびその製法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1070695A (en) * 1975-09-02 1980-01-29 Michael D. Loberg Iminodiacetic acid pharmaceutical
US4176173A (en) * 1977-07-18 1979-11-27 Medi-Physics, Inc. Radiographic compositions
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
DE3033651A1 (de) * 1980-09-06 1982-03-25 Wilhelm Bögle KG, 7410 Reutlingen Haltevorrichtung fuer stoffbespannbare paneelierte wandungen
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
US4385046A (en) * 1980-12-15 1983-05-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Diagnostic radio-labeled polysaccharide derivatives
CA1242643A (en) * 1983-08-12 1988-10-04 Eric T. Fossel Nmr imaging utilizing chemical shift reagents
US4687658A (en) * 1984-10-04 1987-08-18 Salutar, Inc. Metal chelates of diethylenetriaminepentaacetic acid partial esters for NMR imaging

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5829718A (ja) * 1981-07-24 1983-02-22 シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト Ｎｍｒ―診断法において緩和時間に影響を及ぼす薬剤およびその製法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003518131A (ja) * 1999-12-21 2003-06-03 ブラッコ エッセ ピ ア キレート化合物、その常磁性金属との錯体
JP2009269855A (ja) * 2008-05-07 2009-11-19 Osaka Prefecture Univ 常磁性金属含有ポリアミドアミンデンドロン脂質

Also Published As

Publication number Publication date
GB2169599B (en) 1987-09-09
GB8401486D0 (en) 1984-02-22
FR2539996B1 (fr) 1987-11-06
SE512863C2 (sv) 2000-05-22
DE3401052A1 (de) 1984-07-26
JPS59139390A (ja) 1984-08-10
NL9900020A (nl) 2002-07-01
IE56857B1 (en) 1992-01-01
NL194579C (nl) 2002-08-05
FI840226A (fi) 1984-07-22
ZA84472B (en) 1984-08-29
AT397465B (de) 1994-04-25
AU2355984A (en) 1984-07-26
NL194579B (nl) 2002-04-02
AU607456B2 (en) 1991-03-07
BE898708A (nl) 1984-05-16
NL8400079A (nl) 1984-08-16
NO169103C (no) 1992-05-13
ES529020A0 (es) 1985-05-16
GB2169598B (en) 1987-09-23
DK25484D0 (da) 1984-01-20
AU1018488A (en) 1988-04-28
ATA19184A (de) 1993-09-15
GB2137612A (en) 1984-10-10
PT77983A (de) 1984-02-01
IL70711A (en) 1988-12-30
NZ206868A (en) 1988-08-30
FR2590484A1 (fr) 1987-05-29
NO169103B (no) 1992-02-03
DE3401052C2 (de) 2001-05-23
SE8400254L (sv) 1984-07-22
FI79026B (fi) 1989-07-31
IL77761A (en) 1988-12-30
SE510582C2 (sv) 1999-06-07
LU85177A1 (de) 1984-05-24
JPH0772162B2 (ja) 1995-08-02
FR2590484B1 (fr) 1989-03-31
IT1213128B (it) 1989-12-14
SE9301557D0 (sv) 1993-05-06
FI79026C (fi) 1989-11-10
GB8529903D0 (en) 1986-01-15
DK89794A (da) 1994-08-01
IT8419241A0 (it) 1984-01-19
FI840226A0 (fi) 1984-01-19
IE56855B1 (en) 1992-01-01
FR2539996A1 (fr) 1984-08-03
SE8400254D0 (sv) 1984-01-19
NZ219079A (en) 1988-08-30
DK170461B1 (da) 1995-09-11
NL195071C (nl) 2003-07-08
GB2169598A (en) 1986-07-16
DK25484A (da) 1984-07-22
DK170460B1 (da) 1995-09-11
SE9301557L (ja) 1900-01-01
AU574658B2 (en) 1988-07-14
ES8504668A1 (es) 1985-05-16
GR81653B (ja) 1984-12-12
JP2556627B2 (ja) 1996-11-20
CA1256249A (en) 1989-06-20
PT77983B (de) 1986-04-10
GB2169599A (en) 1986-07-16
IE890169L (en) 1984-07-21
IE840126L (en) 1984-07-21
GB8529901D0 (en) 1986-01-15
CH660183A5 (de) 1987-03-31
NO840223L (no) 1984-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2556627B2 (ja) Ｎｍｒ診断剤
US5362475A (en) Gadolinium chelates for magnetic resonance imaging
US4647447A (en) Diagnostic media
JP3878208B2 (ja) 芳香族アミド化合物およびそれらのキレート
JPH0768193B2 (ja) 生理学的に認容性のｎｍｒ―造影剤用錯塩
US5648063A (en) Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging
JPH0380148B2 (ja)
CZ398A3 (cs) Komplexy kaskádových polymerů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
JPH08504399A (ja) ３−，８−置換ジューテロポルフィリン誘導体、これを含用する薬剤及びその製法
NO880179L (no) Polymerkomplekser, fremgangsmaate for fremstilling av disse og farmasoeytiske midler inneholdende disse.
US5560903A (en) Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI
JP4031041B2 (ja) カスケード―ポリマー錯体とその製造法、ならびに該錯体を含む医薬品
IE904318A1 (en) 10-(2'-hydroxy-3'-alkoxy-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10,¹-tetraazacyclododecanes
CA2031585A1 (en) 10-(2'-hydroxy-3'-alkoxy-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-t etraazacyclododecanes
US5858329A (en) MRI diagnostic procedures using tripodal pyridinyl metal complexes
US5820851A (en) Tripodal pyridine ligands as MRI contrast agents
US5824288A (en) Thio-substituted pyridines as MRI ligand precursors
KR100306331B1 (ko) 비사이클로폴리아자매크로사이클로카복실산착체,그의결합체,그의제조방법및조영제로서의그의용도

Legal Events

Date Code Title Description
EXPY Cancellation because of completion of term