CZ398A3 - Komplexy kaskádových polymerů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových komplexů kaskádových polymerů, prostředků tyto sloučeniny obsahujících, použití komplexů v diagnostice a terapii, jakož i způsobu výroby těchto slou cenin a prostředků.

Dosavadní stav techniky

Občas klinicky používané kontrastní prostředky pro moderní zobrazující postupy, totiž jadernou spi novou tornoD grafii (MRI) a počítačovou tomografii (CT) [Magnevist , R R R

Pro Hance , Ultravist a Omniscan ] se rozptylují v celém extracelulárním prostoru těla (intravasální prostor a interstitium) , Tento prostor rozptýlení zahrnuje asi 20 % objemu těla.

Extracelulární MRI-kontrastní prostředky byly klinicky s úspěchem použity nejprve při diagnostice mozkových a spinálních procesů onemocnění, neboť se zde vyskytuje zcela zvláštní situace se zřetelem na regionální prostor rozptýlení. V mozku a v míše nemohou mimobuněčné látky opustit ve zdravé tkáni na základě bariery krev-mozek nitro cévní prostor. Při chorobných procesech s poruchami této bariery krev-mozek (například maligní nádory, záněty, myelopatická onemocnění a podobně) , vznikají uvnitř mozku potom oblasti se zvýšenou propustností (permeabili tou) cév »· · · · « « · · A • · · * » A Α * ·« · • * · A Α · ···· • 4 · * * * · · »»· ♦ · ··· »«« »·« • · ···· · · 1 A Τ A Α «I pro tyto mimobuněčné kontrastní látky (Schmiedl a kol., MRI of blood-brain barrier permeability in astrocytic gliomas: application of smáli and large molecular weight contrast media, Magn. Reson. Med. 22: 288, 1991). Využitím tohoto porušení permeability cév může být ve vysokém kontrastu rozeznatelná nemocná tkáň ve srovnání s tkání zdravou.

Kromě mozku a míchy však takováto bariera permeability pro výše uvedené kontrastní látky neplatí (Canty a kol., First-pass entry of nonionic agent into the myo- cardial extravascular space. Effects on radiographic esti- mate of transit time and blood volume. Circulation 84: 2071,

1991). Tím není obohaceni kontrastního činidla již závislé na permeabilitě cév, ale pouze na velikosti mimobuněčného prostoru odpovídajících tkání. Ohraničení cév vzhledem k intertinálnímu prostoru není při použití těchto kontrastních látek možné.

Obzvláště pro zobrazení cév by mělo obzvláštní význam, aby se kontrastní látka rozptýlila výlučně do prostoru cév. Takovýto blood-pool-agent by měl umožňovat za pomoci jaderné spinové tomografie oddělit dobře prokrvenou tkáň od tkáně špatně prokrvené a tím diagnostikovat ischemii. Také tkáň náchylná k infarktu by se měla vymezit na základě své anemie od ostatní zdravé nebo ischemické tkáně, když se použije vasální kontrastní látka. Toto je obzvláště důležité, když jde například o to, rozlišit srdeční infarkt od ischemie.

Dosud se musí většina pacientů, u kterých je podezření na kardiovaskulární onemocnění (tato onemocnění jsou častou příčinou úmrtí v západních průmyslových zemích) , podrobit náročnému diagnostickému vyšetření. V angioterapii jsou v »· · · * · · * » φφφ • *·· » » _ ··*»» • · · · · současné době využívána rentgenová diagnostika za pomoci jod obsahujících kontrastních látek. Tato vyšetření jsou spojena s různými nevýhodami, například s risikem zatížení zářením, jakož i s nepříjemnostmi a zatíženími, která především vznikají tím, že jod obsahující kontrastní látky ve srovnání s NMR-kontrastními látkami musí být použity v podstatně vyšší koncentraci.

Existuje tedy potřeba na NMR-kontrastních činidel, která mohou označovat cévní prostor (blood-pool-agent),

Tyto sloučeniny by se ěly vyznačovat dobrou snášenlivostí a vysokou účinností (vysoký stupeň signální intensity při MRI) .

Přiblížení se k vyřešení alespoň části tohoto problému použitím komplexotvorných činidel, která jsou vázána na makromolekuly nebo biomolekuly, byl dosud úspěšný pouze velmi omezeně.

Tak není například počet paramagnetických center v komplexech, které jsou popsané v Evropských patentových přihláškách č. 0 088 695 a 0 150 844 , dostatečný pro přijatelnou tvorbu obrazu.

Když se zvyšuje počet potřebných kovových iontů vícenásobným zavedením komplexotvorných jednotek do makromolekulární biomolekuly, je to spojeno s netolerovatelným ovlivněním afinity a/nebo specifity této biomolekuly (J . Nucl., Med. 24, 1158 (1983)).

Makromolekuly mohou být obecně vhodné jako kontrastní látky pro angiografii. Albumin-GdDTPA (Radiology 1987;

162: 205) například však vykazuje 24 hodin po intravenos4

9 9 9 » *9 « ř · 9 ·

9*9 I

9 · 9 9 ní aplikaci u krys obohacení ve tkáni jater, které činí prakticky 30 % dávky. Kromě toho je za 24 hodin eliminováno pouze 20 % dávky.

Makromolekulární polylysin-GdDTPA (Evropská patentová přihláška 0 233 619) se ukázal rovněž schopný jako blood-pool-agent . Tato sloučenina se skládá podle podmínek přípravy ze směsi molekul různé velikosti. Při vylučovacích pokusech na krysách mohlo být ukázáno, že tyto makromolekuly jsou vylučovány glomerulární filtrací ledvinami nezměněné. Dle podmínek syntesy může polylysin-GdDTPA ale také obsahovat takové molekuly, které jsou tak veliké, že při glomerulární filtraci kapilárami ledvin projít nemohou a tak v těle zůstávají.

Také byly popsány makromolekulární kontrastní látky na basi uhlohydrátů, například dextranu (Evropská patentová přihláška, poblikační číslo 0 326 226). Nevýhoda těchto sloučenin spočívá v tom, že tyto obsahují pouze asi 5 % signál zesilujících paramagnetických kationtů.

V Evropské patentové přihlášce č. 0 430 863 popsané polymery představují již krok na cestě k blood-pool-agents, protože již nevykazují charakteristickou heterogenitu pro výše uvažované polymery ve vztahu k velikosti a molekulové hmotnosti molekul. Zůstává však stále otevřený požadavek se zřetelem na budoucí úplnou vylučitelnost, snášenlivost a/nebo účinnost.

Vyvstává tedy úkol, připravit pro použití nové diagnostické prostředky, obzvláště pro rozeznání a lokalisaci onemocnění cév, které by neměly uváděné nedostatky. Tento úkol je řešen předloženým vynálezem.

flfl · «a • flfl* ·

V · fl · a « flfl * • flfl m «fl fl « fl V *· fl fi flfl

Podstata vynálezu

Bylo zjištěno, že komplexy, které sestávají z dusík obsahujících kaskádových polymerů, opatřených komplexotvornými ligandy, alespoň 16 iontů prvku s pořadovým číslem 20 až 29, 30, 42, 44 nebo 57 až 83 , jakož i popřípadě kationtů anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidy aminokyselin a které popřípadě obsahují acylované aminoskupiny, jsou překvapivě výborně vhodné pro NMRa rentgenová diagnostika, bez toho, že by vykazovaly výše uvedené nevýhody.

Předmětem předloženého vynálezu jsou komplexy kaskádových polymerů obecného vzorce I

A-{X-[Y-(Z-/V-K_v/_z)_y]_x}_a (I), ve kterém

A značí dusík obsahující kaskádové jádro basální multiplicity a,

X a Y značí nezávisle na sobě přímou vazbu nebo kaskádovou reprodukční jednotku reprodukční multiplicity x, popřípadě y,

Z a V značí nezávisle na sobě kaskádovou reprodukční jednotku reprodukční multiplicity z , popřípadě w ,

K značí zbytek komplexotvorné lárky, a značí číslo 2 až 12 a * t · · « · * * * a a • a ··« a a a • a«a · a • a « ♦ a a »« x, y, z a w značí nezávisle na sobě číslo 1 až 4 , s tím omezením, že alespoň dvě reprodukční jednotky jsou různé a že pro produkt platí multiplicity

16sa.x.y.z,wí:64.

Jako kaskádová jádra A jsou vhodné :

dusíkový atom,

2' \ Γ Ί /^u

CH₂— (CHjIjt— N-CH₂-(CH₂)—t/ ₂ ^z Li Jp u l 1

U u‘

N-CH₂-CH — N

9^H2

CH, (CHX (CH_;) n4'^CH:-CH,-N /

u² P

OLCH,—N —CH₂CH, —N —CHCH

N —CH₂CH₂ — N —CH₂-CH₂ —N —CH₂CH₂

-N /

CH,CH, — N — CH-CH —N —CH,CH

9 *

• «

9 «9

,U

R C(M-N 'U

U,

LI >1' i N^N

N^Z Ν'

2/ /^u

N \ 2 u « 0

ve kterých

m a	n značí	čísla 1	až 10
P	vznačí	číslo	0 až 10
U1	značí	q! nebo	E ,
U2	značí	Q2 nebo	E ,
E	značí	skupinu

(^2)0 CH₂—N

přičemž
0	značí	číslo 1 až 6 ,
Q1	značí	vodíkový atom nebo
Q2	znač í	přímou vazbu,

M značí alkylenový řetězec s 1 až 10 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušen 1 až 3 kyslíkovými atomy a/nebo je popřípadě substituovaný 1 až 2 oxoskupi9 námi a

R° značí rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karboxylové kyseliny nebo skupinu

U /

Μ—N \ 2 u přičemž počet Q odpovídá basální multiplicitě a .

Nejjednodušší případ kaskádového jádra představuje dusíkový atom, jehož tři vazby (basální multiplicita a =

3) jsou v první vnitřní vrstvě (generace 1) obsazeny třemi reprodukčními jednotkami X, popřípadě Y (když X značí přímou vazbu) , popřípadě Z (když X a Y značí přímou vazbu) ; jinak formulováno : tři vodíkové atomy odpovídajícího kaskádového startéru amoniaku A(H)_a = NH^ jsou substituované třemi reprodukčními jednotkami X , popřípadě Y , popřípadě Z , V kaskádovém jádře obsažený počet Q dává při tom opět basální multiplicitu a .

Reprodukční jednotky X, Y, Z a V obsahují skupiny

-NQ Q , přičemž Q značí vodíkový atom nebo Q a Q značí přímou vazbu. V reprodukční jednotce (například X) o obsažený počet Q odpovídá reprodukční multiplicitě této jednotky (například x v případě X). Produkt všech mul.tiplicit a.x.y.z.w udává počet v kaskádovém polymeru vázaných komplexotvorných zbytků K . Polymery podle předloženého vynálezu obsahují nejméně 16 a nejvýše 64 zbytků K v molekule, které mohou vázat jeden až maximálně tři (v případě dvojmocných iontů), výhodně jeden iont, prvku ·· *· ·· 4 · · Λ « · · * ··· « · « * * · · · 9 · · a * * 4 · 4 · · ·«·· * · 4 · · · • · MM Μ « * 4 « * * » výše uvedených pořadových čísel.

Poslední generace, to znamená na koraplexotvorné zbytky

K vázaná reprodukční jednotka V , je připojena na K přes

NH-skupiny (-NQ Q s Q ve významu vodíkového atomu a

O² = přímá vazba) , zatímco předcházející reprodukční jed2 notky mohou být navzájem spojené jak přes skupiny -NHQ (například acylačními reakcemi) , tak také přes skupiny -NQ Q (například alkylačními reakcemi).

Komplexy kaskádových polymerů podle předloženého vynálezu mají maximálně 10 generací (to znamená, že může být přítomna více než pouze jedna reprodukční jednotka X, Y a Z v molekule) , výhodně však 2 až 4 generace, přičemž alespoň dvě z reprodukčních jednotek v molekule jsou různé.

Jako výhodná kaskádová jádra A je možno uvést

taková, která spadají pod	výše	uvedené obecné vzorce, když
m	značí čísla 1	až 3	, obzvláště číslo 1 ,
n	značí čísla 1	až 3	, obzvláště číslo 1 ,
P o	značí čísla 0 značí číslo 1	až 3	, obzvláště číslo 1 ,
M	značí skupinu	-ch2	- , -CO- nebo -CH2CO- a
R°	značí skupinu	-ch2	NU1U2 , -CH3 nebo -N0? .
Jako například	další výhodné k uvést :	askádové startéry A(H)& je možno

(v závorce je uvedena basální multip ]ici ta a , udaná pro případ následující monosubstituce, popřípadě disubstituce, sloužící pro stavbu následujících generací)

tris(aminoethyl)amin	(a=6,	popř,	3)
tris(aminopropyl)amin	(a=6,	popř,	3)
diethylentriamin	(a=5,	popř.	3)
triethylentriamin	(a=6 ,	popř.	4)
tetraethylenpentamin	(a=7,	popř.	5)
1,3,5-tris(aminomethyl)benzen	(a=6,	popř.	3)
triamíd kyseliny trimesínové	(a=6 ,	popř.	3)
1,4,7-triazacyklononan	(a=3)
1,4,7,10-tetraazacyklododekan	(a=4)
1,4,7,10,13-pentaazacyklopentadekan	(a=5)
1,4,8,11-tetraazacyklotetradekan	(a=4)
1,4,7,10,13,ló-hexaazacyklooktadekan	(a=6)
1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-deaazacyklo-
triakontan	(a=10)
tetrakis(aminomethyl)methan	(a=8,	popř.	4)
1,1,1-tris(aminomethyl)ethan	(a=6 ,	popř.	3)
tris(aminopropyl)-nitromethan	(a=6,	popř.	3)
2,4,6-triamino-l,3,5 -triazin	(a=6,	popř.	3)
amid kyseliny 1,3,5,7-adamantantetra-
karboxylové	(a=8,	popř.	4)
amid kyseliny 1,3 ’ , 5,5’-difenylether-
tetrakarboxylové	(a=8,	popř.	4)
amid kyseliny 1,2-bis[fenoxyethan]-
-3’,3’’,5’,5’’-tetrakarboxylové	(a=8,	popř.	4)
1,4,7,10,13,16,21,24-oktaaza.bicyklo-
[8,8,8]hexakosan	(a=6)

Je třeba poukázat na to, že definice jako kaskádové jádro A a tím dělení kaskádového jádra a první reprodukční jednotky je čistě formální a tím může být zvolená nezávisle na skutečné syntetické stavbě požadovaných komplexů kaskádových polymerů. Tak se může považovat například v příkladě 4 použitý tris(amínoethy1)amin jak samotný jako kaskádové •« ·· ► · * I jádro A (viz jako první pro A uvedený obecný vzorec, kde m=n=p=l , U¹⁼E s o=l a , ale také jako dusíový atom (= asádové jádro A) , terý má jako první generace tři reprodukční jednotky vzorce q' /

—CH₂ —-CH₃—N \ 2

Q (víz definice E) .

Kasádové reprodukční jednotky X, Y, Z a V jsou nezávisle na sobě určené vzorci

E ,

U—N

Ό přičemž ΐΛ značí q! nebo E ,

1?

u9 v značí 0 nebo E , přičemž

E značí skupinu _(CH₂)₀__CH₂— N přičemž o značí číslo 1 až 6 ,

2 Q¹ značí vodíkový atom nebo Q a značí přímou vazbu, 'Q značí alkylenový řetězec s 1 až 20 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušen 1 až 10 atomy kyslíku a/nebo jednou až dvěma skupinami -N(CO)₍j-R , jedni až dvěma fenylenovými a/nebo jedním až dvěma fenylen· oxylovými zbytky a/nebo je popřípadě substituovaný jednou až dvěma oxoxkupinami, thiooxoskupinami, kární • · « » 4 « » · 4 · i

4«4* · ·

4 boxyskupinami, alkylkarboxyskupinami s 1 až 5 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxyskupinami s 1 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinami nebo alkylovými skupinami s 1 až 5 uhlíkovými atomy, přičemž q značí číslo 0 nebo 1 a

R znáči vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná 1 až 2 hydroxyskupinami nebo jednou karboxylovou skupinou, značí vodíkový atom nebo skupinu

U-N značí methinovou skupinu =CH , když současně IP značí přímou vazbu nebo skupinu M a má význam a

skupiny U , nebo značí skupinu

když současně a jsou identické a značí přímou vazbu nebo skupinu M .

Výhodné kaskádové reprodukční jednotky X, Y, Z a V

• · · · « · jsou takové, u kterých ve výše uvedených obecných vzorcích značí zbytek U³ skupiny -CO-, -COCH₂OCH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂CH₂-, -conhc₆h₄-, -coch₂ch₂co-, -coch₂-ch₂ch₂co-, -coch₂ch₂ch₂ch₂co-, zbytek přímou vazbu nebo skupinu -CH₂CO- , zbytek U³ přímou vazbu nebo skupiny -(CH₂)₄-, -CH₂CO-, -CH(COOH)-, CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂C₆H₄-, -CH₂-C₆H₄OCH₂CH₂- a zbytek E skupinu q¹ /

—CH₂—CH₂—N \ 2 Q

Jako příklady uvedených kaskádových produkčních jednotek X, Y, Z a V je možno uvést :

-CH₂CH₂NH-; -CH₂CH₂N<; -COCH(NH-)(CH₂)₄NH-;

-COCH(N<)(CH₂)₄N<; -COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂;

-COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂N<)₂; -COCH₂N(CH₂CH₂NH-)₂;

-COCH₂N(CH₂CH₂N<)₂; -COCH₂NH-; -COCH₂N<;

-COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂;

-COCH ₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH ₂CON(CH₂CH₂NH-)₂1₂;

-COCH ₂OCH ₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH ₂CH ₂N<)₂]₂;

-COCH₂CH₂CO-NH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;

-COCH₂CH₂CO-NH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂;

-CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;

-CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂; -COCH(NH-)CH(COOH)NH- ; -COCH(N<)CH(COOH)N<;

•	• · •	• ·	v « •	i • ·	« rt • rt	rt · •
• ·	«
•	•	rt	• ·	•	• rt	• rtrt	•
«	rt • ·	rt • · rtrt		« • ·	• • rtrt	rt • ·	• * ·

,CON(CH₂CH₂NH-)

-COCH₂OCH₂CONH \\

CON(CH₂CH₂NH-)₂

CON(CH₂CH₂N<)₂ <och₂och₂conh

CON(CH₂CH₂N<)₂

CON(CH₂CH₂NH-)₂

CON(CH₂CH₂NH-)₂ ,CON(CH₂CH₂N<)₂

OONH'

CON(CH₂CH,N<)₂ • »

CON(CH₂CH₂NH-)₂

-coch₂ch₂conh —\

CON(CH₂CH₂NH-)₂

CON(CH₂CH₂N<)₂

-coch₂ch₂conh

_/och₂ch₂n<

OCH, CH₂NHV /—OCH₂CH₂NH

OCH₃CH₂NH-

0 0 0 • 0 4 • · * 0 ·· «« ·· • · · · ♦ * • · · « • *000 • · 0 0 · *000 00 _e

O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂NH—OíCKCH₂O)₂CH₂CH₂NH/ ' ‘ \

C(CH₂CH₂O)₂CK₂CH,NH-

Q(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂N<

O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂N<

O(CH₂CH₂C)₂CH₂CH₂N<

Komplexotvorné zbytky K jsou popsané obecnými vzorci Ia a lb :

R¹OOC-R²HC

N— CH₂— CH₂ - - N

I ί ch₂ ch₂ ch₂ ch,

I I

N—CH₂—CH₂ — N

CHří-COOR¹ ^CHR <0 0R _(lAy

R⁵ i

ROCOH₂C CH-CO-a CH_?-COGR ! í !

N —CH₂CH_; -n-CH₂CH₂-N ρ’ΟΟΟ-ΗΧ

CH₂-C OCR¹ (IB)

- 19 • 9 9« ► · · 4 » 9 9«

9 9 « ι • 9 I • 9 9 ve kterých značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo ekvivalent kovového iontu pořadového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 nebo 57 až 83 , značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná 1 až 2 hydroxyskupinami nebo jednou karboxyskupinou,

R^J značí skupinu -CH-CO-N-U -T , přičemž υθ značí přímou, rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, obsahující popřípadě 1 až 5 iminoskupin, 1 až 3 fenylenové skupiny, 1 až 3 fenylenoxyskupiny, 1 až 3 fenyleniminoskupiny, 1 až 5 amidoskupin, 1 až 2 hydrazidové skupiny, 1 až 5 karbony1ových skupin, 1 až 5 ethylenoxyskupin, jednu močovinovou skupinu, jednu thiomočovinovou skupinu, 1 až 2 karboxyalkyliminoskupiny, 1 až esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atomů, až 5 atomů síry a/nebo 1 až 5 dusíkových atomů a/nebo popřípadě substituovanou 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 2 merkaptoskupinami, 1 až oxoskupinami, 1 až 5 thioxoskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami, 1 až 5 karboxyalkýlovými skupinami, 1 až 5 esterovými skupinami a/nebo 1 až aminoskupinami, přičemž popřípadě obsažené fenylenové skupiny mohou být substituované 1 až karboxyskupinami, 1 až 2 sulfonovými skupinami • 9 ·* · · · • * 9 • · * • « #

9999 nebo 1 až 2 hydroxyskupinami,

T značí skupinu -CO-α , -NHCO-a nebo -NHCS-a a a značí vazebné místo na terminálním dusíkovém atomu poslední generace, reprodukční jednotky

V .

Jako výhodné komplexotvorné zbytky K je možno uvést takové, u kterých ve výše uvedeném vzorci IA obsahuje alkylenový řetězec s 1 až 20 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 12 uhlíkovými atomy, ve významu U° skupiny

-CH₂-, -CH₂NHCO-, -NHC0CH₂0-, -NHCOCH₂OC₆H₄-, -N(CH₂C0₂H)-, -nhcoch₂c₆h₄-, -nhcsnhc₆h₄-, -ch₂oc₆h₄-, ch₂-ch₂o-, a/nebo je substituován skupinami -C00H, -CH₂COOH.

Jako příklady pro je možno uvést následující skupiny :

-ch₂-, -ch₂ch₂-, -ch₂ch₂ch₂-, -c₆h₄-, -c₆h₁₀-, ch₂c₆h₅-, -CH₂NHCOCH₂CH(CH₂CO₂H)-c₆h₄-,

-ch₂nhcoch₂och₂-,

-ch₂nhcoch₂c₆h₄-,

-CH,NHCOCH₉G—C \ _ / co₂h

-ch₂nhcsnh-c₆h₄-CH(ch₂cooh)ch₂-, -CH₂0C₆H₄-N(CH₂C00H)CH₂-,

-CH₂NHC0CH₂0(CH₂CH₂0)₄-C₆H₄-,

-ch₂o-c₆h₄-,

Jako příklady pro substituent je možno uvést následující skupiny :

-ch₃, -c₆h₅, -ch₂-cooh,

-ch₂c₆h₅, -ch₂-o-(ch₂ch₂-o-)₆ch₃, -ch₂-oh.

Když je prostředek podle předloženého vynálezu určen pro použití v NMR-diagnostice, tak musí být centrální iont komplexní soli paramagnetický. Toto jsou obzvláště dvojmocné a trojmocné ionty prvků pořadových čísel 21 až 29, 42, a 58 až 70 . Vhodné ionty jsou například chromité, železnaté, kobaltnaté, nikelnaté, měďnaté, praseodymité, neodymíté, samarité a yterbité. Kvůli svému velmi silnému magnetickému momentu jsou obzvláště výhodné ionty gadolinité, terbité, dysprosité, holmité, erbité, manganaté a želez i té.

Když je prostředek podle předloženého vynálezu určen pro použití v rentgenové diagnostice, tak musí být centrální iont odvozen od prvků vyšších pořadových čísel, aby se dosáhlo dostatečné absorpce rentgenových paprsků. Rylo zjištěno, že k tomuto účelu jsou vhodné diagnostické prostředky, které obsahují fyziologicky přijatelnou komplexní sůí s centrálním iontem z prvků pořadových čísel 21 až 29, 39,

42, 44 a 57 až 83 ; toto je například iont lanthanítý a vý* fl še uvedené ionty řady lanthanidů.

Komplexy kaskádových polymerů podle předloženého vynálezu obsahují alespoň 16 iontů výše uvedeného pořadového čísla.

Zbytkové kyselé vodíkové atomy, to znamená takové, které nebyly substituované centrálním iontem, mohou být zcela nebo částečně nahrazeny kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.

Vhodné anorganické kationty jsou například ionty lithné, draselné, vápenaté, hořečnaté a obzvláště sodné. Vhodné kationty organických basí jsou mimo jiné kationty primárních, sekundárních nebo terciárních aminů, jako je například ethanolamin, diethanolamin, morfolin, glukamín,

Ν,N-dimethylglukamin a obzvláště N-methylglukamin. Vhodné kationty aminokyselin jsou například kationty lysinu, argininu a ornithinu, jakož i amidů jinak kyselých nebo neutrálních aminokyselin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají molekulovou hmotnost 10 000 až 80 000 D , výhodně 15 000 až 40 000 D , mají již zmiňované požadované vlastnosti. Obsahují pro svoje použití potřebný velký počet kovových iontů, stabilně vázaných v komplexu,

Obohacují se v oblastech se zvýšenou permeabi1itou cév, například v tumorech, dovolují vysátí přes períusi tkání, dávají možnost stanovit objem krve ve tkáních, zkracují selektivně relaxační doby, popřípadě density krve a dovolují obrazově znázornit permeabílitu krevního řečiště. Takovéto fyziologické informace se nedají získat použitím • * φ ” φ • * · φ φφφφ φ • » φφφ · · · » · ·ΦΦ· φ · ΦΦΦ Β« » » extracelulárních kontrastních látek, jako je například Gd-DTPA [Magnevist^] . Z těchto hledisek vyplývají také oblasti použiti při moderních obraz poskytujících postupech jaderné spínové tomografie a počítačové tomografie : specifická diagnosa maligních tumorů, brzká kontrola terapie při cytostatické, antiflogistické nebo vasodilatatívní terapii, brzké rozeznání minimálně perfundovaných oblastí (například v myokardu) , angio-grafie při cévních onemocněních a rozpoznání a diagnosa (sterilních nebo infekčních) zánětů.

Komplexy kaskádových polymerů podle předloženého vynálezu jsou také výborně vhodné pro (interstitielní a intravenosní) lymfografii.

Jako další výhody ve srovnání s extracelulárními kontrastními látkami, jako je například Gd-DTPA [Magnevist^], je třeba vyzdvihnout vyšší efektivitu jako kontrastního prostředku pro jadernou spínovou tomografii (vyšší relaxivita), což vede k podstatné redukci diagnosticky potřebné dávky. Současně se mohou kontrastní činidla podle předloženého vynálezu formulovat jako roztoky isoosmolárně ke krvi a snižovat tím osmotické zatížení těla, což se odráží ve snížené toxicitě substance (vyšší práh toxicity). Nepatrné dávky a vyšší práh toxicity vedou k signifikantnímu zvýšení bezpečnosti použití kontrastních činidel při moderních obraz poskytujících metodách.

Ve srovnání s makromoleku1árnimi kontrastními činidly na basi uhlohydrátů, například dextranu (EP-A1-0 326 226), které nesou, jak již bylo uvažováno, zpravidla pouze asi 5 % signál zesilujícího paramagnetického kationtu, mají komplexy polymerů podle předloženého vynálezu obsah zpra• · • * * *0 * « · · · * * ··« · · · · * • · · · ♦ · * · ·«« · · vidla asi 20 % paramagnetického kationtu. Tím způsobují makromolekuly podle předloženého vynálezu pro molekulu podstatně vyšší zesílení signálu, což současně vede k tomu, že dávka, která je potřebná pro jadernou spinovou tomografii je ve srovnání s dávkou makromolekulamiho kontrastního činidla na basi uhlohydrátů podstatně nižší.

Pomocí komplexů polymerů podle předloženého vynálezu je umožněno konstruovat a vyrobit makromolekuly tak, aby měly jednotně definovanou molekulovou hmotnost. Je tím překvapivě možné řídit velikost makromolekul tak, aby tyto byly dostatečně veliké, že mohou opouštět vasální prostor pouze pomalu, ale aby byly současně dostatečně malé, aby mohly ještě prostupovat kapilárami ledvin, které mají velikost 300 až 800 A.

Ve srovnání s jinými uvažovanými polymerními sloučeninami podle stavu techniky se vyznačují komplexy kaskádových polymerů podle předloženého vynálezu zlepšenou schopností vylučování, vyšší účinností, větší stabilitou a/nebo lepší přijatelností.

Další výhoda předloženého vynálezu spočívá v tom, že nyní byly dány k disposici komplexy s ligandy hydrofilními nebo lípofilnímí, makrocyklickýmí nebo s otevřeným řetězcem, nízkomolekulární nebo vysokomolekulárními. Tím je dána možnost řídit snášenlivost a farmakokínetiku těchto komplexů polymerů chemickou substitucí.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby komplexů kaskádových polymerů, jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce I’ « * * ·

A-{X-tY-(Z-/V-p_v/_z)_y]_x}_a (!’) ve kterém

A značí dusík obsahující kaskádové jádro basální multiplicity a,

X a Y značí nezávisle na sobě přímou vazbu nebo kaskádovou reprodukční jednotku reprodukční multiplicity x, popřípadě y,

Z a V značí nezávisle na sobě kaskádovou reprodukční jednotku reprodukční multiplicity z , popřípadě w , a značí číslo 2 až 12 , x, y, z a w značí nezávisle na sobě číslo 1 až 4 a β značí vazebné místo terminálních NH-skupín poslední generace reprodukční jednotky V , s tím omezením, že alespoň dvě reprodukční jednotky jsou různé a že pro produkt platí multiplicity a . x . y . z . w s 64 , s komplexem nebo komplexotvornou látkou K’ obecného vzorce 1’A nebo 1’B » · ·

- 26 R¹ OCC-R^HC » » · I « · · * · 0 I • · 4 « · » · 'N —CH, — CH, ~N

CH.

CH_Z

CH,

CH, (l‘A)

N— CH₂— CH₂ — N

CHR -CCOR

CHR -CCOR

ŘOOC-KC

R⁵

CH-CHOCH₂-COOR'

N —CH₂CH₂ -N-CH_?CH₂-N [ISk rooc-h,c ch₂-c oor přičemž

Ί » _v

R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, ekvivalent iontu kovu pořadového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 nebo 57 až 83 , nebo ochrannou skupinu kyseliny, o

R^z značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo jednou karboxyskupi • ·

- 27 ·· · « i * A · · A * · A · 9 A A · * * * A · · AAAA « • AAA AAA • AA· A « · « « · « a A

R⁴ R² značí skupinu -CH-CO-N-U^-T’ , přičemž

R⁴ značí přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec, který je popřípadě přerušen 1 až 10 kyslíkovými atomy, jednou fenylenovou nebo jednou fenylenoxyskupinou a/nebo je popřípadě substituovaný 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami nebo jednou fenylovou skupinou, lj6 značí přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě obsahující 1 až 5 iminoskupin, 1 až 3 fenylenové skupiny, 1 až 3 fenoxyskupiny, 1 až 3 fenyleniminoskupiny, 1 až 5 amidoskupin, 1 až 2 hydrazidové skupiny, 1 až 5 karbonylových skupin, 1 až 5 ethylenoxyskupín, 1 močovinovou skupinu, 1 thiomoěovinovou skupinu, 1 až 2 karboxyalkylimínoskupiny, 1 až 2 esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atomů, 1 až 5 atomů síry a/nebo 1 až 5 dusíkových atomů a/nebo popřípadě substituovanou 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 2 merkaptoskupinámi, 1 až 5 oxoskupinamí, 1 až 5 thioxoskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami, 1 až 5 karboxyalkyIovými skupinami, 1 až 5 esterovými skupinami a/nebo 1 až 3 aminoskupinami, přičemž popřípadě přítomné fenylenové skupiny mohou být substituované 1 až 2 karboxyskupinami, 1 až 2 sulfonovými skupinami nebo 1

až 2 hydroxyskupinami, a

Τ’ značí skupina -C*0 , -COOH , -N=C=O nebo -N=C=S , značí vodíkový atom nebo skupinu a

C*0 značí aktivovanou karboxylovou skupinu, s tím omezením, áe pokud K’ značí komplex, alespoň dva (u dvojmocných kovů), popřípadě tři (u trojmocných kovů) ze substituentů R^ značí ekvivalent kovového iontu výše uvedených prvků a že se zde vyskytují podle potřeby další karboxylové skupiny ve formě svých solí s anorganickými a/nebo organickými basemi, aminokyselinami nebo amidy aminokyselin , popřípadě přítomné ochranné skupiny se odštěpí, takto získané kaskádové polymery - pokud K’ značí komplexotvornou látku - se o sobě známým způsobem nechají reagovat s alespoň jedním oxidem kovu nebo solí kovu prvku pořadového čísla 20 až 29, 39, 42, 44 nebo 57 až 83 a popřípadě se potom v takto získaných komplexech kaskádových polymerů ještě přítomné kyselé vodíkové atomy zcela nebo částečně substituují kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin a popřípadě se ještě přítomné terminální aminoskupiny podle potřeby - před nebo po komplexaci kovem - acylují.

Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I’A

RCCC-fíHC

3'

R

N —CH, —CH₂ —N ch₂ ch₂ ch₂ ch₂

N—CH₂—CH₂ — N

O'A}

CHR²COOR¹ chr²-coor¹ ve kterOm

Rl značí nezávisle na sobě vodíkový atom, ekvivalent iontu kovu pořadového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 nebo 57 až 83 , nebo ochrannou skupinu kyseliny,

R značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo jednou karboxyskupinou,

R⁴ R²

R² značí skupinu -CH-CO-N-U^-T’ , přičemž

R^ značí přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec, který je popřípadě přerušen 1 až 10 kyslíkovými atomy, jednou fenylenovou nebo jednou fenylenoxyskupinou a/nebo je popřípadě substituovaný 1 až 5 hydroxy* » * · β · « fr ·» ··«« ·> *1«

	skupinami, 1 až 3 karboxyskupinami nebo jednou fenylovou skupinou,
u6	značí přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě obsahující 1 až 5 iminoskupin, 1 až 3 fenylenové skupiny, 1 až 3 fenoxyskupiny, 1 až 3 fenylenimínoskupiny, 1 až 5 amidoskupin, 1 až 2 hydrazidové skupiny, 1 až 5 karbonylových skupin, 1 až 5 ethylenoxyskupin, 1 močovinovou skupinu, 1 thiomočovinovou skupinu, 1 až 2 karboxyalkyliminoskupiny, 1 až 2 esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atomů, 1 až 5 atomů síry a/nebo 1 až 5 dusíkových atomů a/nebo popřípadě substituovanou 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 2 merkaptoskupínami, 1 až 5 oxoskupinami, 1 až 5 thioxoskupinarai, 1 až 3 karboxyskupinami, 1 až 5 karboxyalkylovými skupinami, 1 až 5 esterovými skupinami a/nebo 1 až 3 aminoskupinami. , přičemž popřípadě přítomné fenylenové skupiny mohou být substituované 1 až 2 karboxyskupinami, 1 až 2 sulfonovými skupinami nebo 1 až 2 hydroxyskupinami, a
T’	značí skupinu -C*0 , -COOH , -N=C=O nebo -N=C=S ,
n5 R značí	vodíkový atom nebo skupinu a
C*0 značí	aktivovanou karboxylovou skupinu.

Tyto sloučeniny slouží jako důležité meziprodukty pro výrobu komplexů kaskádových polymerů obecného vzorce I .

• « ► flfl

F · « • fl · fl 4 fl · I

Jako příklady aktivovaných karbonylových skupin C‘0 v komplexech, popřípadě komplexotvorných látkách K’, je možno uvést anhydrid, p-nitrofenylester, imídester kyseliny hydroxyjantarové, pentafluorfenylester a chlorid kyseliny.

Addice nebo acylace, prováděné pro zavedení komplexotvorných jednotek, se provádějí se substráty, které obsahují potřebný substituent K (eventuelně vázaný na odštěpítelnou skupinu) , nebo je z nich požadovaný substituent reakcí generován ,

Jako příklady addičních reakcí je možno uvést reakce isokyanátů a isothiokyanátů, přičemž reakce isokyanátů se provádí výhodně v aprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid a methylenchlorid, při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 50 °C , popřípadě za přídavku organické base, jako je například triethylami η, pyridin, lutidin, N-ethy1diisopropy1 amin a N-methylmorfolin. Reakce s isothiokyanáty se provádí zpravidla v rozpouštědlech, jako je například voda nebo nižší alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkoho! nebo jejich směsi, dimethylformamid nebo směsi dimethylformamidu a vody, při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 0 °C až 50 °C, popřípadě za přídavku organické nebo anorganické base, jako je například triethylamin, pyridin, lutidin, N-ethyldiisopropylamin, N-methylmorfoiin nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkaLických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid vápenatý, nebo uhličitany uvedených kovů, jako je uhličitan horečnatý.

Jako příklady acylačních reakcí je možno uvést reakci volných karboxylových kyselin pomocí pro odborníky známých metod (například J. P. Greenstein, M. Vinitz, Chemistry of the Amino Acids, John Viley & Sons, N, Y. (1961), str.

943-945). Jako výhodné se však ukázalo převést skupiny karboxylových kyselin před acylační reakcí do aktivované formy, jako je například anhydrid, aktivní ester nebo chlorid kyseliny (například E. Gross, J. Meienhofer, The Peptides, Academie Press, N, Y. (1979), Vol. 1, str. 65-314 N. F. Albertson, Org. React. 12, 157 (1962)).

V případě reakce s aktivním esterem je možno poukázat na literaturu, známou pro odborníky (například Houben Veyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thíeme Verlag, Stuttgart, díl E 5 (1985), 633). Může se provádět za podmínek, uvedených výše pro reakci s anhydridy. Mohou se ale také použít aprotická rozpouštědla, jako je například methylenchlorid a chloroform.

V případě reakcí s chloridy kyselin se používají pouze aprotická rozpouštědla, jako je například methylenchlorid, chloroform, toluen nebo tetrahydrofuran při teplotě v rozmezí -20 °C až 50 °C , výhodně 0 °C až 30 °C Dále je možno poukázat na pro odborníky známou 1 iteraturu (například Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, GeorgThieme-Verlag, Stuttgart (1974), díl 15/2, str. 355-364).

Pokud R‘ značí ochrannou skupinu kyseliny, přicházejí v úvahu nižší alkylové, arylové a aralkylové skupiny, například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, difenyImethylová skupina, trifenyImethylová skupina a dále bi s-(p-n i trof enyl.)-methyl ová skupina a tr ialkylsilyl ové skupiny.

• « * · V « · · • · ♦ ·

Popřípadě požadované odštěpení ochranných skupin se provádí metodami pro odborníky známými, například hydrolysou, hydrogenolysou nebo alkalickým zmýdelněním esterů alkáliemi ve vodno alkoholickém roztoku při teplotě v rozmezí 0 °C až 50 °C , nebo v případě terč.-butylesteru pomocí kyseliny trifluoroctové.

Popřípadě neúplně ligandy nebo komplexy acylované terminální aminoskupiny mohou být, pokud je to požadováno, převedeny na amidy nebo poloamidy. Například je možno uvést reakci s acetanhydridem, anhydridem kyseliny jantarové nebo anhydridem kyseliny diglykolové.

Zavedení požadovaných kovových iontů se provádí například způsobem popsaným v DE-OS 34 01 052 tak, že se oxid nebo sůl (například dusičnan, octan, uhličitan, chlorid nebo síran) prvku pořadového čísla 20 až 29, 42, 44 nebo 57 až 83 rozpustí ve vodě a/nebo nižším alkoholu (jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo isopropylalkohol) a nechá se reagovat s roztokem nebo suspensí ekvivalentního množství komplexotvorného ligandu a potom, pokud je to požadováno, se přítomné kyselé vodíkové atomy nebo kyselinové skupiny substituují kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin.

Zavedení požadovaných kovovýcl jntů se může provádět.

jak na stupni kompiexotvorné látky IΆ nebo I'B , to znamená před kopulací na kaskádové pulymery, tak také po kopulaci nemetal isovaných ligandů I’A nebo l’B .

basí ,

Neutrálisace se při například hydroxidů tom provádí pomocí anorganických uhličitanů nebo hydrogenuhliči- 34 • · • *

tanu, například sodíku, draslíku, lithia, hořčíku nebo vápníku a/nebo organických basí, jako mimo jiné primárních sekundárních a terciárních aminů, jako je například ethanolamin, morfolín, glukamin, N-methylglukamin a N,N-dimethylglukamin, jakož i basických aminokyselin, jako je například lysin, arginin a ornithin, nebo amidů původně neutrálních nebo kyselých aminokyselin, jako je například kyselina hippurová nebo glycinacetamid.

Pro výrobu neutrálních komplexních sloučenin se může například ke kyselým komplexním solím ve vodném roztoku nebo suspensi přidávat tolik požadované base, až se dosáhne bodu neutrality. Získaný roztok se může potom za vakua zahustit do sucha. Často je výhodné, když se vytvořené neutrální soli vysráží přídavkem s vodou mísitelných rozpouštědel, jako jsou například nižší alkoholy (methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol a podobně) , nižší ketony (aceton, a podobně) nebo polární ethery (tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan a podobně) , čímž se získají lehce isolovatelné a dobře čistitelné krystalisáty. Jako obzvláště výhodné se ukázalo přidávání požadovaných basí k reakční směsi již během tvorby komplexů, čímž se ušetří jeden reakční krok.

Když obsahují kyselé komplexní sloučeniny více volných kyselých skupin, tak je často účelné vyrobit neutrální směsné soli, které obsahují jak anorganické, tak také organické kationty jako protionty.

Toto se může například provést tak, že se komplexotvorné ligandy ve vodné suspensi nebo roztoku nechají reagovat s oxidem nebo solí prvku, poskytujícího centrální iont a s polovinou množství organické base, potřebné pro neutralisaci, vytvořená komplexní sůl se isoluje, podle potřeby se čistí a potom se pro úplnou neutralisaci smísí s potřebným množstvím anorganické base. Pořadí přídavků basí může být také opačné.

Čištění takto získaných komplexů kaskádových polymerů se provádí po případném nastavení hodnoty pH přídavkem kyseliny nebo base na 6 až 8 , výhodně 7 , výhodně ultrafiltrací membránou vhodné velikosti pórů (například Amicon XM30 , Amicon^ YM10 , Amicon^ YM3) ebo gelovou filtrací na p

vhodných Sephadex -gelech.

V případě neutrálních komplexních sloučenin je často výhodné pro oddělení iontových komponent vést přes aniontoměníč, například IRA 67 (OH”-forma) a popřípadě dodatečně přes kationtoměnič, například IRC 50 (H⁺-forma) .

Výroba termínální skupiny nesoucích kaskádových polymerů, potřebných pro kopulaci na komplexotvorné látky K’ (popřípadě také odpovídající kovy obsahující komplexy) vychází všeobecně z komerčně dostupných, popřípadě podle literárních údajů vyrobítelných dusík obsahujících kaskádových startérů A(H)_a . Zavedení generačních iontů X, Y, Z a V se provádí pomocí metod známých z literatury (například J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. ed.; John Viley & Sons, (1985), 364-381) acylačními, popřípadě alkylačními reakcemi s chráněnými aminy, majícími požadovanou strukturu, které obsahují pro vazbu na kaskádové jádro schopné funkční skupiny, jako například karboxylové kyseliny, ísokyanáty, isothiokyanáty nebo aktivované karboxylové kyseliny (jako anhydridy, aktivní estery, chloridy kyselin) , popřípadě halogenidy (jako například chloridy, bromidy, jodidy) , aziridin, mesylát, tosylát nebo jiné, pro • ·

odborníky známé odštěpitelné skupiny.

Bylo zde již zdůrazněno, že rozlišování mezi kaskádovým jádrem A a reprodukčními jednotkami je čisté formální. Ze syntetického hlediska může být výhodné, že se nepoužije formální kaskádový startér A(H)_a , ale dusíkové atomy, patřící podle definice ke kaskádovým jádrům, se zavedou teprve s první generací. Tak je například pro syntesu sloučeniny, popsané v příkladě lb) , výhodnější nealkylovat formální kaskádové jádro triamid kyseliny trimesínové s například benzyloxykarbonylaziridinem (šestkrát) , ale nechat reagovat tríchlorid kyseliny trimesínové s bís[2-(benzyloxykarbonylamino) -ethyl]-aminem (třikrát).

Jako ochranné skupiny aminoskupin je možno uvést pro odborníky běžné benzyloxykarbonylovou skupinu, terc.-butoxykarbonylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu, benzylovou skupinu a formylovou skupinu (th. V. Greene, P. G. M. Vuts, Protective Groups in Organic syntheses, 2. Ed. John Viley & Sons (1991), str. 309-385) . Po odštěpení těchto ochranných skupin, které se rovněž provádí pomocí metod známých z literatury, může se zavést do molekuly následující požadovaná generace. Vedle této ze dvou řeakčních stupňů (alkylace, popřípadě acylace a odštěpení ochranných skupin) sestávající výstavby jedné generace je také možné rovněž ve dvou řeakčních stupních současné zavedení dvou, například Χ-[Υ]_χ , nebo více generací, například X-[Y-(Z) ]_χ . Výstavba těchto vícegeneračnich jednotek se provádí alkylací, popřípadě acylací nechráněných aminů se strukturou požadovaných reprodukčních jednotek (reprodukční amin) se druhým reprodukčním aminem, jehož aminové skupiny jsou přítomné ve chráněné formě.

«0 ’ · · · • · · · · · • · * » ·

Sloučeniny obecného vzorce A(H)_a , potřebné jako kaskádový startér, jsou komerčně dostupné, nebo je možno je vyrobit podle metod známých z literatury nebo analogicky (například Houben-Veyl, Methoden der Org. Chemie, GeorgThieme-Verlag, Stuttgart (1957), díl 11/1; M. Micheloni a kol., Inorg, Chem. (1985), 24, 3702 ; T. J. Atkins a kol., Org. Synth., Vol. 58 (1978), 86-98 ; The Chemistry of Heterocyclic Compounds : J. S. Bradshaw a kol., Aza-CrownMacrocycles, John Víley & Sons, N. Y. (1993)). Jako příklady je možno uvést :

Tris(aminoethyl)amin [např. Fluka Chemie AG, Schweiz; Aldrich-Chemie, Derutschland];

Tris(aminopropyl)amin [např. C. Voerner a kol., Angew. Chem. Innt. Ed Engl. (1993), 32, 1306];

Diethylentriamin [např. fluka; Aldrich];

Triethylentetramin [např. Fluka; Aldrich]; Tetraethylenpentamin [např. Fluka; Aldrich];

1,3,5-Tris(aminomethyl)benzen [např. T.M, Farrett a kol., J, Am. Chem. Soc. (1991), 113, 2965];

amid kyseliny trimesinové [např. H. Kurihara; Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 04077481; CA 117, 162453];

1,4,7-Triazacyklonan [např. Fluka; Aldrich];

1,4,7,10,13-Pentaazacyklopentadekan [např. K.V. Aston, Eur. Pat Appl. 0 524 161, CA 120, 44580];

1.4.7.10- tetraazacyklododekan (např. Aldrich];

1.4.8.11- Tetraazacyklotetradekan [např. Fluka; Aldrich]; 1,4,7,10,13,10,19,22,25,28 Dekaazacyk.lot r i akontan (např. A. Andres a kol., J. Chem. Soc Dalton Trans. (1993), 3507];

1,1,1-Tris(aminomethyl)ethan [např. R.J. Geue a kol, Aus. J. Chem. (1983), 36, 927];

Tris(aminopropyl)-nitromethan [např. G.R, Newkome a kol., φ« φφφφ φφφ φ

φ φ angew. Chem. 103. 1205 (1991) analogicky s R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, N,Y, (1989), 419-420] amid kyseliny 1,3,5,7-adamantantetrakarboxylové [např. Stetter a kol., Tetr. Lett. 1967. 1841]; amid kyseliny 1,2-B i.s [ Phenoxyethan] -3 ¹ , 3 ’ ’ , 5 ’ , 5 ’ ’ -tetrakarboxylove [např. J.P. Collman a kol,; J.Am. Chem. Soc.(1988), 110. 3477-86 analogicky z předpisu pro příklad lb)];

1,4,7,10,13,16,21,24-0ktaazabícyklo[8.8.8. ]hexakosan [např.

P.H. Smith a kol., J. Org. Chem. (1993), 58 7939],

Výroba reprodukčních aminů, obsahujících výše uvedené funkční skupiny, potřebných pro výstavbu generací, se provádí podle předpisů, popsaných v experimentální části, popřípadě podle metod, popsaných v literatuře, nebo analogicky.

Například je možno uvést :

j^alfa, f4^eP^sil°ⁿ-Di - CO-O-CH^C^Hg-Lysin-p-ni.tr of eny lester [předpis k příkladu lc)];

hooc-ch₂och₂co-n(ch₂ch₂nh-co-o-ch₂c₆h₅)₂ ;

HOOC-CH₂N(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂ ;

HOOC-CH₂CH₂CO-N(CH₂CH₂NH-COCF₃)₂ [vyrobeno podle předpisu pro příklad 3a)] tak, že se namísto z bis(benzyloxykarbonylaminomethyl)aminu vychází z bi s (tr.i f 1uoracetylaminoethyl)aminu a namísto z anhydridu kyseliny diglykolové se vychází z anhydridu kyseliny jantarové] ;

»9 99 fa fa fa · · • fa · · ♦ fa fa fa fa fa 1 fa • V · fafafa fa·** • fa · «· · · fa fafafafa fa • fafa ·· fafafa *· fafafafa «· ··· fafa fafa

HOOC-CH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂CgH₅)₂]₂ [vyrobeno podle předpisu pro příklad 3a) ;

o=c=n-c₆h₄-ch[ch₂con(ch₂ch₂nh-co-o-ch₂c₆h₅)₂]₂

NH-CO-O-CH.CJ-I,

í. Q 3

CON(CH₂CH₂NH-CO-O-CH.C.HJ,

HOOC-CH₂OCH₂CCNH

CON(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₃H

O=C=N

CON (CH₂ CH₂ NH-CO-O-CH₂ C₆ H₅)₂

CONíCH.CH„NH-CO-n-nn r M \ í _{£ 2} „g, ,₅,₂ «

« · • ·

N-benzyloxykarbonyl-aziridin vyrobeno podle M. Zinice a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 21-26 (1993) ;

N-benzyloxykarbonyl-glycin dostupný například u firmy

Bachem California ;

,och₂ch₂nhco-o-ch₂c_sh₅

HOOCOCKXH.NHCO-O-CH.C-FL

C (- ťí o o

OCH₂CH₂NHCOO-CH₂C₅H₅ vyrobeno podle C. J. Cavallita a kol., J. Amer. Chem. Soc. 1943, 65, 2140, tak, že se namísto z benzylchloridu vychází z N-CO-O-Cl^C^H^-(2-bromethyl)aminu [A. R. Jacobson a kol., J. Med. Chem. (1991),

34, 2816] .

Výroba komplexů a komplexotvorných látek obecného vzorce ΙΆ a I’B se provádí podle předpisů, popsaných v experimentální části, popřípadě podle metod známých z literatury (například EP 0 512 661 , 0 430 863 , 0 255 471 a 0 565 930) nebo analogicky.

Tak může výroba sloučenin obecného vzorce J’A probíhat tak, že jako předstupeň funkčních skupin Τ’’ slouží

• 9 skupina T’’ , buď ve významu chráněné kyselinové funkce, která se může nezávisle na kyselinových ochranných skupinách R převést pomocí výše uvedených způsobů na volnou kyselinovou funkci, nebo ve významu chráněné aminofunkce, která se deblokuje způsoby, známými z literatury [Th. V. Greene, P. G. M. Vuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd edition, John Viley & Sons (1991), str. 309-385] a potom se může převést na isokyanáty, popřípadě na isothiokyanáty [Methoden der Org. Chemie (Houben Veyl),

E 4, str. 742-749, 837-843, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York (1983)]. Takovéto sloučeniny je možno vyrobit podle předpisů v experimentální části nebo analogicky monoalkylací cyklenů pomocí amidů α-halogenkarboxylových kyselin (v aprotických rozpouštědlech, jako je například chloroform) .

Výroba sloučenin obecného vzorce T’B může probíhat například tak, že jako předstupeň aktivované karboxyskupiny-C*O- slouží chráněná kyselinová funkce, která se nezávisle na kyselinové ochranné skupině R podle výše popsaného způsobu převede na volnou kyselinovou funkcí a může se aktivovat rovněž podle výše popsaných, z literatury známých způsobů. Takovéto sloučeniny je možno vyrobit podle předpisů, uvedených v experimentální části, popřípadě analogicky, nebo například tak, že se derivát aminokyseliny obecného vzorce II

H,N

C( ,v • 0 0 β

0 ·

0 0 · 0 *0 ·0·0 «

0 *

« 0 • 0* ·· *0 ♦ 0 0

0 0*0 0 0 »00 «0 •

0 ve kterém

R^J má význam uvedený pro R , přičemž se popřípadě v R obsažené hydroxyskupiny nebo karboxyskupíny vyskytují popřípadě v chráněné formě a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, trimethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu,

2,2,2-trifluorethoxyskupinu nebo 2,2,2-trichlorethoxyskupinu, přičemž V je různé od R nechá reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce III

CO₂R^r ,N (NI)

Hal \^co_zr' ve kterém ’ ’

R značí ochrannou skupinu a

Hal značí atom halogenu, jako je například chlor, brom nebo jod, výhodně však chlor, [viz M. A. Villiams, H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)].

Výhodné deriváty aminokyselin jsou estery přírodně se vyskytuj ících α-aminokyselin.

• · • v

· · * · » · * · • · »4 * · · * · · ♦ · · · A • « A * * A ·

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí výhodné jako pufrovaná alkylační reakce, přičemž jako pufr slouží vodný pufrový fosfátový roztok. Reakce se provádí při pH 7 až 9 , výhodně však 8 . koncentrace pufru může být 0,1 až 2,5 M , výhodně se však používá 2 M roztok fosfátového pufru. Teplota při alkylaci může být v rozmezí 0 °C až 50 °C , výhodně teplota místnosti.

Reakce se provádí v polárním rozpouštědle, jako je například acetonitril, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan. Výhodně se používá acetonitril.

Výroba farmaceutických prostředků podle předloženého vynálezu se provádí rovněž pomocí o sobě známých způsobů tak, že se komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu, popřípadě za přídavku v galenice obvyklých přísad, suspendují nebo rozpustí ve vodném mediu a potom se popřípadě suspense nebo roztok sterilisuje. Jako vhodné přísady je možno uvést například fyziologicky neškodné pufry (například tromethamin) , přísady komplexotvorných látek nebo slabých komplexů (například kyselina diethylenaminpentaoctová nebo korespondující komplexy Ca-kaskádových polymerů) , nebo pokud je zapotřebí elektrolyty, například chlorid sodný, nebo pokud je zapotřebí antioxidanty, například kyselina askorbová.

Když jsou pro enterální aplikací nebo jiné účely požadovány suspense nebo roztoky prostředků podle předloženého vynálezu ve vodě nebo fyziologickém solném roztoku, smísí se s jednou nebo několika v galenice obvyklými pomocnými látkami (například methylcelulosou, laktosou nebo • a · a «

R mannitera) a/nebo tensidy (například lecitinem, Tweenem nebo Myrjem^) a/nebo aromatickými látkami pro korekcí chuti (například etherickými oleji).

Principielně je také možné vyrobit farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu také bez isolace komplexní soli, V každém případě pozorně vzít zřetel na to, aby se tvorba chelátu prováděla tak, aby byly soli podle předloženého vynálezu a roztoky solí prakticky prosté nekomplexovaných toxicky působících kovových iontů.

Toto je možno zajistit například pomocí barevných indikátorů, jako je xylenolorange, kontrolní titrací během procesu výroby. Předmětem opředloženého vynálezu je tedy také způsob výroby komplexních sloučenin a jejich solí.

Jako poslední zabezpečení zůstává čištění isolované komplexní soli .

Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu obsahují výhodně 1 gmol až 1,3 mol/1 komplexní soli a dávkují se zpravidla v množství 0,0001 až 5 mmol/kg.

Jsou určené pro enterální a parenterální aplikaci. Kompi exní sloučeniny podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu pro použití

1. pro NMR-diagnostiku a rentgenovou diagnostiku ve formě svých komplexů s ionty prvků s pořadovými čísly 21 až 29, 39, 42, 44 a 57 až 83 ;

pro radíod iagnosti ku a radioterapii ve formě svých komplexů s radioisotopy prvků pořadových čísel 27,

29, 31, 32, 37 až 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 a 77 .

- 45 • * · rtrt • * t · trt • * · ·♦ ** » «rt « • rt « · rt • · ♦ · · · · • · · 4 • ·» »· ··

Prostředky podle předloženého vynálezu splňují nejrůznější předpoklady pro vhodnost jako kontrastní činidla pro jadernou spinovou tomografii. Tak jsou výborně vhodné k tomu, aby po orální nebo parenterální aplikaci zvýšením intensity signálu výrazně zlepšovaly obraz, získaný pomocí jaderné spinové tomografie. Dále vykazují vysokou účinnost, která je potřebná k tomu, aby se tělo zatěžovalo pokud možno nepatrnými množstvími cizích látek a také dobrou přijatelnost, která je nutná k tomu, aby se zachoval neinvasivní charakter zkoušek.

Dobrá rozpustnost ve vodě a nepatrná osmolalita prostředků podle předloženého vynálezu dovoluje výrobu vysoce koncentrovaných roztoků a tím udržení objemového zatížení oběhu v přijatelných hranicích a vyrovnání zředění tělními tekutinami. To znamená, že NMR-diagnostika musí být stonásobně až tisícinásobně lépe rozpustná ve vodě než pro NMR-spektroskopíi. Dále vykazují prostředky podle předloženého vynálezu nejen vysokou stabilitu in vitro, ale také překvapivě vysokou stabilitu in vivo, takže uvolnění nebo výměna iontů - samých o sobě jedovatých - které nejsou v komplexech kovalentně vázané, v průběhu doby, v nových kontrastních činidlech úplně opět vy1učovanýých, probíhá zcela pomalu.

Všeobecné se prostředky podle předloženého vynálezu dávkují pro použití jako NMR diagnostika v množství 0,0001 až 5 mmol/kg , výhodně 0,005 až 0,5 mmol/kg Detaily použití jsou například diskutovány v publikací H. J. Veinmann a kol. . Am. J. of Roentgenology 142. 619 (1984) .

Obzvláště nízké dávky (pod 1 mg/kg tělesné hmotnosti) organospecifických NMR-diagnostík jsou použitelné například • # • 444 pro důkaz tumorů a srdečního infarktu.

Dále mohou být komplexní sloučeniny podle předloženého vynálezu výhodně použity jako susceptibilítní reagencie a jako shift-reagencie pro in-vivo-NMR-spektroskopii.

Prostředky podle předloženého vynálezu jsou na základě svých radioaktivních vlastností a dobré stability v nich obsažených komplexních sloučenin vhodné jako radiodiagnostika. Detaily o jejich použití a dávkování jsou popsány například v publikaci Radiotracers for Medical Applications, CRCPress, Boča Raton, Florida.

Další obraz poskytující metodou s radioisotopy je positronová emisní tomografie, která využívá positrony emitující isotopy, jako je například ^^Sc, ^^Sc, ^²Fe, a 68(3_a (Heíss, V. D.,Phelps, Μ. E; Positron Em.ission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1983) .

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou překvapivě vhodné také pro diferenciaci maligních a benigních tumorů v oblastech bez bariéry krev-mozek.

Vyznačují se také tím, že se z těla úplně eliminují a tím jsou dobře snášenlivé.

Vzhledem k tomu, že se látky podle předloženého vynálezu obohacují v maligních tumorech (žádná difuse do zdravé tkáně, ale vysoká prostupnost cévami tumoru), mohou také podporovat ozařovací terapii maligních tumorů. Toto se odlišuje od odpovídající diagnostiky pouze množstvím a druhem použitého isotopu. Cílem je při tom rozrušení buněk * · » «V · I »· » « 9 9» * * · · · · « • · · * • · * « · *« tumoru na energii bohatým krátkovlnným zářením s pokud možno nepatrným dosahem. K tomu se využívá vzájemného působení kovů, obsažených v komplexech (například železa nebo gadolinia) s ionisujícím zářením (například rentgenovými paprsky) nebo s neutronovým zářením. Tímto efektem se signifikantně zvýší lokální dávka ozáření na místě, kde se nachází kovový komplex (například v tumoru). Aby se dosáhlo stejné dávky záření v maligní tkáni, může se při použití takovýchto kovových komplexů zatížení zdravé tkáně zářením podstatně zredukovat a tím snížit zatěžující vedlejší účinky pro pacienty. Konjugáty kovových komplexů podle předloženého vynálezu jsou tedy vhodné také jako radiosensibi 1isující látky při ozařovací terapii maligních tumorů (například využitím Mossbauerova efektu při neutronové terapii). Vhodné β-emitující ionty jsou například ⁴^Sc, ⁴^Sc, ⁴^Sc, ^²Ga, ^^Ga a . Vhodné α-emitující

211 ionty s nepatrnými poločasy rozpadu jsou například Bi,

212bí, ²¹^Bí a ²¹⁴Bi , přičemž výhodný je ²¹²Bi . Vhodný fotony a elektrony emitující iont je Gd , který se může

157 získat ze Gd bombardováním neutrony.

Když je prostředek podle předloženého vynálezu určen pro použití ve variantě ozařovací terapie, navržené R. L. Millsem a kol. (Nátuře Vol. 336, (1988), str. 787) , tak musí být centrální iont odvozen od Mopbauerova isotopu, jako je například ^^Fe nebo

Při aplikaci in vivo terapeutických prostředků podle „ * J 1 * ' K τ F, , A 1 d >-» ρινυiOZCH CllkJ V J/ 1 ICA 1 C-Z. \ ) Cl O πΊ ΐ V Γ?v£ spolecn* vhodným nosičem, jako je například sérum nebo fyziologický roztok chloridu sodného a společně s jiným proteinem, jako je například lidský sérový albumin. Dávkování je při tom závislé na druhu celulární poruchy, na používaném kovovém iontu a na druhu obraz poskytující metody.

Terapeutické prostředky podle předloženého vynálezu se aplikují parenterálně, výhodně intravenosné.

Detaily použití radioterapeutik jsou diskutovány například v publikaci R. V. Kozaka a kol., TIBTEC, Oktober 1986, 262 .

Prostředky podle předloženého vynálezu jsou výborně vhodné jako rentgenová kontrastní činidla, obzvláště pro počítačovou tomografii (CT), přičemž obzvláště je třeba vyzdvihnout to, že se s nimi nedají poznat v biochemicko farmakologických zkouškách žádné příznaky reakci podobných anafylaxii, známých z použití jod obsahujících kontrastních činidel. Obzvláště cenné jsou kvůli dobrým absorpčním vlastnostem v oblastech vysokých napětí pro digitální substrakční techniky.

Všeobecně se prostředky podle předloženého vynálezu dávkují pro použití jako rentgenová kontrastní činidla analogicky jako například u meglumin-diatrizoátu v množství 0,1 až 5 mmol/kg , výhodně 0,25 až 1 mmol/kg .

Detaily použití rentgenových kontrastních činidel jsou diskutovány například v publikaci Barke, Rontgenkontrastmitte.l , G. Thieme, Leipzíg (1970) a P. Thurn, E. Bácneler Einfiihrung in die Rontgendiagnostik, G. Thieme, Stuttgart, New York (1977).

Vcelku se podařilo syntetisovat nové komplexotvorné látky, kovové komplexy a kovové komplexní soli, které otevírají nové možnosti v diagnostické a terapeutické medici49 ne .

Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění předmětu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

a) Bis[2-(benzyloxykarbonylamino)-ethyl]-amin

51,5 g (500 mmol) diethylentriaminu a 139 ml (1 mol) triethylaminu se rozpustí v díchlormethanu a při teplotě -20 °C se smísí se 161 g benzylkyanoformiátu (Fluka) v díchlormethanu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místností. Po ukončení reakce se směs odpaří, získaný zbytek se vyjme do diethyletberu, organická fáze se promyje roztokem uhličitanu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Filtrát se smísí s hexanem a vytvořená sraženina se odfiltruje a usuší.

Výtěžek : 163,4 g (88 % teorie),

Elementární analysa vypočteno: zj iš těno:

C 64,67 C 64,58

H 6,78 H 6,83

N 11,31

b) Triamid kyseliny Ν,Ν,Ν’,N’,N’’,N’‘-hexakisí2-(benzyloxykarbonylam!no)-ethy1]-trimesínové

13,27 g (50 mmol) trichlorídu kyseliny trimesínové (Aldrich) a 34,7 ml (250 mmol) triethylaminu se rozpustí v dimethylformamidu a při teplotě 0 °C se smísí se 65,0 g (175 mmol) aminu, popsaného v příkladě la) a reakční směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti. Získaný roztok se ve vakuu odpaří a zbytek se chromatografuje za použití ethylesteru kyseliny octové na silikagelu.

Výtěžek : 39,4 g (62 % teorie).

Elementární analysa vypočteno: C 65,24 H 5,95 N 9,92 zjištěno: C 65,54 H 5,95 N 9,87

c) N^alf^a,N^eP^sil°ⁿ-bis(N,N’-dibenzyloxykarbonyl-lysy1)-lysin, chráněný tri-lysin

3,6 g (20 mmol) lysin-hydrochloridů a 6,95 ml (50 mmol) triethylaminu se rozpustí v dimethylformamidu, smísí se se 26,8 g (50 mmol) N^al^fa,N^epsí^lon-dibenzyloxykarbonyl-lysin-p-nitrofenylesteru (Bachem) a reakční směs se míchá po dobu 2 dnů při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se směs ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a vytřepe se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se odpaří a získaný zbytek se chromatografuje za použití směsi ethylacetátu a ethylalkoholu s odstupňovaným gradientem.

Výtěžek : 10,7 g (57 % teorie)

Elementární analysa vypočteno: zj í stěno:

C 63,95 C 63,63

H 6,65 H 6,69

N 8,95 N 8,93

d) Úplně chráněný benzyloxykarbonyl-24-polyamin na basi triamidu kyseliny Ν,Ν,Ν’,N’’,N’’-hexakis[2-(trilysylamino)-ethyl]-trimesínové

1,27 g (1 mmol) hexa-benzylkarbonylaminu, popsaného v příkladě lb) , se rozpustí v ledové kyselině octové a za míchání se smísí se 33% bromovodíku v ledové kyselině octové. Po 60 minutách se počínající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý hexa-atnin-hydrobromid se promyje diethyletherem, ve vakuu se usuší a bez dalšího čištění se použije v dále popisované reakci.

Výtěžek : 0,95 g (kvantitativní).

7,0 g (7,5 mmol) tri-lysinu , popsaného v příkladě lc) , 1,2 g (7,5 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 2,4 g (7,5 mmol) 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorborátu (TBTU; Peboc Limited, UK) se rozpustí v dimethylformamidu a míchá se po dobu 15 minut.

Tento roztok se potom smísí s 5,16 ml (30 mmol) N-ethyldiisopropylaminu as 0,95 g (1 mmol) výše popsaného hexa-amin-hydrobromidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se směs za vakua odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a ethylalkoholu (2:1).

Výtěžek : 4,5 g (76 % teorie).

Elementární analysa

N 10,52 N 10,29.

H 6,71 H 6,57

C 64,35 C 64,08 vypočteno: zj i s těno:

e) Benzylester 2-brompropionylglycinu

Ke 100 g (296,4 mmol) soli kyseliny glycinbenzy1ester-p-toluensulfonové a 33,0 g (326,1 mmol) triethylaminu ve 400 ml methylenchloridu se přikape při teplotě 0 °C 55,9 g (326,1 mmol) chloridu kyseliny 2-brompropionové, přičemž se nenechá teplota přestoupit přes 5 °C.

Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Dále se přidá 500 ml ledové vody a hodnota pH vodné fáze se nastaví pomocí 10% vodné kyseliny chlorovodíkové na 2 . Organická fáze se oddělí, promyje se vždy jednou 300 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a 400 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se krystalisuje z diisopropyletheru.

Výtěžek : 68,51 g (75 % teorie) bezbarvého krystalického prášku teplota tání : 69 až 70 °C .

Elementární analysa vypočteno; zj ištěno:

C 46,76 C 46,91

H 7,19 N 4,54 Br 25,92 H 7,28 N 4,45 Br 25,81.

f) 1 -[4-(benzyloxykarbony1)-l-methyl-2-oxo-3-azabutyl ] -1,4,/,10-LeLraazaoyk1ododckan

kanu, rozpuštěným v 600 ml chloroformu, se přidá 50 g (162,2 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu le) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 500 ml vody, organická fáze se oddělí a pro•

flfl·· e » · · • · · · myje se ještě dvakrát 400 ml vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použiti směsi chloroform/methylalkohol/ 25% vodný amoniak (10/5/1) .

Výtěžek : 40,0 g (63 % teorie, vztaženo na sloučeninu le)) lehce žlutavé vazké olej ovité kapaliny.

Elementární analysa vypočteno: C 61,36 H 8,50 N 17,89 zjištěno: C 61,54 H 8,68 N 17,68.

g) 10-[4-(benzyloxykarbonyl)-l-methyl-2-oxo-3-azabutyl]-l,4,7-tris-(terc,-butoxykarbonyImethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan (natriumbromidový komplex)

Ke 20 g (51,08 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu lf) a 17,91 g (169 mmol) uhličitanu sodného ve 300 ml acetonitrilu se přidá 33 g (169 mmol) terc.-butylesteru kyseliny bromoctové a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C . Potom se ochladí na teplotu 0 °C , odfiltruji se soli a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsí ethylester kyseliny octové/ethylalkohol 15/1). Produkt obsahující frakce se odpaří a získaný 2bytek se

fl	krystali	suje	z diisopropyietneru.
	Výtěžek	: 34.	,62 g (81 % teorie)	bezbarvého krystalického
•	teplota	tání	: 116 až 117 °C .	prášku

·· ·» •

Elementární analysa vypočteno: C 54,54 H 7,59 N 8,37 Na 2,74 Br 9,56 zjištěno: C 54,70 H 7,65 N 8,24 Na 2,60 Br 9,37

h) 10-(4-karboxy-1-methyl-2-oxo-3-azabutyl)-1,4,7-tris-(terč.-butoxykarbonylmethy1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan (natriumbromidový komplex) g (35,85 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu lg) se rozpustí v 500 ml isopropylalkoholu a přidají se 3 g palladiového katalysátoru (10% Pd/C), Potom se hydrogenuje přes noc při teplotě místnosti, načež se katalysátor odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se krystalisuje z acetonu.

Výtěžek : 22,75 g (85 % teorie) bezbarvého krystalického prášku teplota táni : 225 °C (rozklad) .

Elementární analysa vypočteno: C 49,86 H 7,69 N 9,38 Na 3,07 Br 10,71 zjištěno: C 49,75 H 7,81 N 9,25 Na 2,94 Br 10,58.

i) 24-mer N-(5-DO3A-yl-4-oxo-3-azahexanoyl)-kaskádový polyamid na basi triamidu kyseliny N,N,N’,Ν’,N’’,N’’-hexakis-l2-(trílysylamino)-ethyl]-trimesínové (při čemž DO3A = 1,4,7-tris-(karboxymethy1)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan)

6,0 g (1 mmol) ného v příkladě ld) , a za míchání se smísí poly-benzyloxykarbonylaminu, popsase rozpustí v ledové kyselině octové se 33% bromovodíkem v ledové kyselině • *

octové. Po 3 hodinách se počínající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý 24-amin-hydrobromid se promyje diethyletherem a ve vakuu se usuší.

35,84 g (48 mmol) kyseliny, popsané v předcházejícím příkladě lh) , se rozpustí v dimethylformamidu, smísí se se

7,35 g (48 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 15,41 g (48 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK) a 49,3 ml (288 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Tento roztok se potom smísí s výše popsaným (1 mmol) 24-aminhydrobromidem a míchá se po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu zahustí, zbylá olejovitá látka se v ledové lázni ochladí, smísí se s kyselinou trifluoroctovou, míchá se přes noc při teplotě místnosti a nakonec se vysráží diethyletherem. Sraženina se ve vakuu usuší, vyjme se do vody, hodnota pH se nastaví na 7 , filtrací přes ultrafi 1tračni membránu YM3 Amicon^ se zbaví nízkomolekulárních podílů a retentát se konečně membránově filtruje a lyofilisuje.

Výtěžek : 13,5 g (83 % teorie) obsah vody (Karl-Físcher) : 6,2 %

Elementární analysa (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 45,82 H 6,09 N 15,07 Na 10,79 zjištěno: C 45,56 H 6,15 N 14,80 Na 10,52 .

k) 24-mer-Gd-komplex N-(5-DO3A-yl-4-oxo-3-azahexanoyl)-kaskádového polyamidu na basi Triamidu kyseliny Ν,Ν,Ν’ ,N’,N’’,N’’ - hexak i s-[2-(trilysyi amino)-ethyl]-trimesinové

8,13 g (0,5 mmol) komplexotvorné kyseliny, popsané • ·

0	0 0	0	•0 0	00
•	0	•	0 0 0	• 0
* 0	0 • • ·	• • 0000	• 0 0 · • 0 0 • 0 0 0 0	0 0 0 0 « 0 0 0 0

v příkladě li) , se rozpustí ve vodě, hodnota pH se nastaví pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na 3 a smísí se se

2,17 g (6 mmol) θ^2θ3 . Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 80 °C , po ochlazení se hodnota pH upraví R na 7 a odsolí se na ultrafiltrační membráně YM3 AMICON lyof i 1 i suj e.

Retentát se konečne membránově filtruje a Výtěžek : 8,89 g (92,1 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer) : 9,6 % stanovení Gd (AAS) : 19,6 %

Elementární analysa (vztaženo na bezvodou vypočteno: C 40,26 H 5,35 N 13,24 zjištěno: C 39,98 H 5,51 N 13,42

Příklad 2

a) Benzylester 2-brompropionyl-p-alaninu substanci)

Gd 21,62 Gd 21,37 .

Ke 100 g (285 mmol) soli kyseliny β-alaninbenzyl ester-p-toluensulfonové a 31,67 g (313 mmol) triethylaminu ve 400 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přikape 53,65 g (313 mmol) chloridu kyseliny 2-brompropionové, přičemž se teplota nenechá přestoupit 5 °C . Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě 2 hodiny při teplotě

1GUUVC VUUJ d JH/UUU VCA ptl vodné kyseliny chlorovooddělί, promyje se vždy jednou 300 ml 5% vodné kyseliny chlorovodíkové, 300 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a 400 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se krystalisuje z diisopropyletheru.

místnosti. uaie se pxiua 500 mi vodné fáze se nastaví pomocí 10% dikové na 2 . Organická fáze se

AA > a A A • A · A

A A 1 • A AA

Výtěžek : 71,36 g (78 % teorie) bezbarvého krystalického prášku

Elementární analysa vypočteno: C 48,46 H 7,51 N 4,35 Br 24,80 zjištěno: C 48,29 H 7,65 N 4,25 Br 24,61.

b) 1-[5 -(benzyloxykarbonyl)- 1-methyl-2-oxo-3-azahep tyl]-1,4,7,10-tetraazacyklododekan

K 53,32 g (310 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu, rozpuštěným v 600 ml chloroformu, se přidá 50 g (155,2 mmol.) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 2a) a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá 500 ml vody, organická fáze se oddělí a promyje se ještě dvakrát 400 ml vody. Organická fáze se oddělí , vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroform/methylalkohol/ 25% vodný amoniak (10/5/1)

Výtěžek : 38,39 g (61 % teorie, vztaženo na sloučeninu 2a)) lehce žlutavé vazké olej ovité kapaliny.

Elementární analysa vypočteno: C 62,20 H 8,70 N 17,27 zjištěno: C62,05 H 8,81 N 17,15

c) 10-(5-(benzyloxykarbony 1)-1-methyl - 2-oxo-3-azapentyl1 -1,4,7-tris(terc.-butoxykarbonyl-nethy1)-1,4,7,10tetraazacyk1ododekan (natriumbromidový komplex)

Ke 20 g (49,32 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 2b) a 17,28 g (163 mmol) uhličitanu sodného ve 300 ml acetonitrilu se přidá 31,8 g (163 mmol) terč.-butylesteru kyseliny bromoctové a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C . Potom se ochladí na teplotu 0 °C , odfiltrují se soli a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylester kyseliny octové/ethylalkohol 10/1). Produkt obsahující frakce se odpaří a získaný zbytek se krystalisuje z diisopropyletheru.

Výtěžek :	31,89 g (76 % teorie)	bezbarvého krystalického prášku
Elementár	ní analysa
vypočteno	: C 55,05 II 7,70	N	8,23 Na	2,69	Br 9,40
zj ištěno:	C 55,17 H 7,85	N	8,10 Na	2,51	Br 9,30

d) 10-[5-(karbxy)-l-methyl-2-oxo-3-azapentyl]-1,4,7-tri s(terč.-butoxykarbonylmethy1)-1,4,7,10tetraazacyklododekan (natriumbromidový komplex) g (35,26 mmol) sloučeniny uvedené v názvu přikladu 2c) se rozpustí v 500 ml isopropylalkoholu a přidají se 3 g palladiového katalysátoru (10% Pd/C). Potom se hydrogenuje přes noc při teplotě místnosti, načež se katalysátor odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se krystalisuje z acetonu.

Výtěžek : 24,41 g (91 % teorie) bezbarvého krystalického prášku • · · · 4 4 • · 4 4 * • · 4 · · 4 • · 4 * 4 • · 4 4 4 4 * · ·· · · 4 4 • · ♦ 44 • 4 444 4 4 • · 4 4 ··· 44 44

Elementární analysa vypočteno zj ištěno:

C 50,52 H 7,82 N 9,21 C 50,41 H 7,95 N 9,10

Na 3,01 Br 10,52 Na 2,91 Br 10,37

e) 24-mer N-(5-D03A-yl-5-oxo-3-azaheptanoyl)-kaskádový polyamid na basi triamidu kyseliny Ν,Ν,Ν’,N’,N’’,N’’-hexakis-[2-(trilysylamino)-ethyl]-trimesinové %

Λ'

6,0 g (1 mmol) poly-benzyloxykarbonylaminu, popsaného v příkladě ld) , se rozpustí v ledové kyselině octové a-za mícháni se smísí se 33% bromovodíkem v ledové, kyselině octové. Po 3 hodinách se počínající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý 24-amin-hydrobromid se promyje diethyletherem a ve vakuu se usuší.

36,52 g (48 mmol) kyseliny, popsané v předcházejícím příkladě 2d.) , se rozpustí v dimethylformamidu, smísí se še

7,35 g (48 mmol) l-hydroxybenzotriazolu, 15,41 g (48 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK) a 49,3 ml (288 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Tento roztok se potom smísí s výše popsaným (1 mmol) 24-aminhydrobromidem a míchá se po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu zahustí, zbylá olej ovitá látka se v ledové lázni ochladí, smísí se s kyselinou trifluoroctovou, míchá se přes noc při teplotě místnosti a nakonec se vysráží diethyletherem.

'•j, έ t Sraženina se ve vakuu usuší, vyjme se do vody, hodnota pH se '/z γ nastaví na 7 , filtrací přes ultrafiltrační membránu YM3 í jj _e

Amicon se zbaví nízkomolekulárních podílů a retentát se konečně membránově filtruje a lyofilisuje.

Výtěžek : 14,4 g (85 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer) : 8,7 % ·· · · · ·« ·« • · · * ........

·· · · · · «ffffff • · · · · · · · *«« ff « • · · « · ffffff • · ♦ · · · · · ffffff ff | « «

Elementární analysa (vztaženo na bezvodou substancí) vypočteno: C 46,82 H 5,98 N 14,79 Na 10,59 zjištěno: C 47,04 H 6,23 N 14,96 Na 10,26

f) 24-mer-Gd-komplex N-(6-DO3A-yl-5-oxo-4-azahexanoyl)-kaskádového polyamidu na basi triamidu kyseliny Ν,Ν,Ν’,N’,Ν’’,N’’-hexakis-[2-(trilysylamino)-ethyl]-trimes inové

8,5 g (0,5 mmol) komplexotvorné kyseliny, popsané v příkladě 2e) , se rozpustí ve vodě, hodnota pH se nastaví pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na 3 a smísí se se 2,17 g (6 mmol) . Reakční směs se míchá po dobu minut při teplotě 80 °C , po ochlazení se hodnota pH upraví na 7 a odsolí se na ultrafiltrační membráně YM3 AMICON . Retentát se konečné membránově filtruje a lyofilisuje.

Výtěžek : 8,50 g (88 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer) : 7,9 % stanovení Gd (AAS) : 19,4 %

Elementární analysa (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 41,12 H 5,52 N 12,99 Gd 21,21 zjištěno: C 40,86 H 5,35 N 13,25 Gd 20,95

Příklad 3

a) N,N’- bis(benzyloxykarbonyl)- 3-[karboxymethoxyacety1]- 3-azapentan-1,5-diamin

·· ···· • · · * · ♦ · 4 • 4 4«

37,14 g (100 mmol) bis-(benzyloxykarbonyl-aminoethyl)-aminu, popsaného v příkladě la), se rozpustí v dimethylformamidu, v ledové lázni se smísí se 17,4 g (150 mmpl) anhydridu kyseliny diglykolové (Jansen Chimica) a 21 ml (150 mmol) triethylaminu a reakční směs se míchá přes noc pří teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a vytřepe se se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.

λ Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a r po filtraci se nechá vykrystalisovat přídavkem hexanu.

Výtěžek : 41,4 g (85 % teorie).

Elementární analysa vypočteno: C 59,13 H 6,00 N 8,62 zjištěno: C 58,99 H 5,93 N 8,70 .

b) N , N ’ ,N ’ ’ ,N ’ ’ ’ - tet.rakis{8 - (benzy 1 oxy kar bony lamino) - 6 - [ 2-(benzyloxykarbonylamino)-ethyl]-5-oxo-3-oxaokatnoyl} -cyklen

345 mg (2 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (cyclen; Fluka) se azeotropicky odvodní s toluenem. K ochlazenému roztoku cyklenu v toluenu se při teplotě místnosti přidá roztok 4,88 g (10 mmol) N,N’-bis(benzyloxykarbony1)- 3-[karboxymethoxyacetyl]- 3-azapentan-1,5 -diami nu ₄ (příklad 3a)) v tetrahydrofuranu a 2,47 g (10 mmol)

2-ethoxy-1-ethoxykarbonyl- 1,2-dihydrochinolinu (EEDQ; Flu' ka) a reakční směs se míchá přes noc. Po ukončení reakce se produkt přídavkem hexanu vysráží, rozpuštědlo se oddekantuje a produkt se ještě jednou přesráží ze směsi tetrahydrofuran/hexan a potom tetrahydrofuran/toluen, Po usušení ve vakuu se získá 2,78 g (68 % teorie) nažloutlé ·· *· » * · « ·· 4» * 4 4 4 ·· ···· ·· · 4 1 • 4 <

«· · · pevné látky.

Elementární analysa vypočteno: C 60,93 H 6,26 N 10,93 zjištěno: C 60,68 H 6,40 N 10,97

c) Úplně chráněný benzyloxykarbonyl-32-polyamin na basi 32-aminu, kondensovaného z

Ν,Ν’,N’’,N’’’-tetrakis{8-(benzyloxykarbonylamino)-6-[2-(benzyloxykarbonylamino)-ethyl]-5-oxo-3-oxaokatnoyl}-cyklenu a N^a^^^a,N^eP^s^^^on-b.is-(lysyl)-lysinu (tri-lysin)

2,05 g (1 mmol) okta-benzyloxykarbonylaminu, popsaného v příkladě 3b) , se rozpustí v ledové kyselině octové a za míchání se smísí se 33% bromovodíkem v ledové kyselině octové. Po 90 minutách se počínající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý okta-amin-hydrobromid se promyje diethy1 etherem, ve vakuu se usuší a bez dalšího čištění se použije v dále popsané reakci.

Výtěžek : 1,6 g (kvantitativní)

9,4 g (10 mmol) chráněného tri-lysinu , popsaného v příkladě lc) , 1,5 g (10 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu a 3,2 g (10 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetraf1uorborátu (TBTU; Peboc Limited, UK) se rozpustí v dimethylformamidu a míchá se po dobu 15 minut, Tento roztok se potom smísí s 5,16 ml (30 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a 1,6 g (1 mmol) výše uvedeného ok taimínhyd robrom.i du a reakční směs se míchá přes noc při teplotě ístnosti. Po ukončení reakce se směs ve vakuu odpaří a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za ·· ·· • · 9 fl

9 «I «999 « • 9 fl • 99 «9 ·♦ 99 ♦ · · 9 ι ΐ · · ♦ 9 9 9 « ♦ 9 9 fl

9999 99 použiti směsi dichlormethan/methylalkohol (10 : 1), Výtěžek : 6,0 g (72 % teorie).

Elementární analysa vypočteno: C 63,32 H 6,26 N 10,93 zjištěno: C 60,68 H 6,40 N 10,97.

d) 32-mer N-(5-D03A-yl-4-oxo-3-azahexanoy1)-kaskádový polyamid na basi 32-mer aminu, popsaného v příkladě 3c)

8,35 g (1 mmol) 32-mer-benzyloxykarbonylaminu, popsaného v příkladě 3c) , se rozpustí v ledové kyselině octové a za míchání se smísí se 33% bromovodíkem v ledové kyselině octové. Po 3 hodinách se počínající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý 32-amin-hydrobromid se promyje diethyletherem a ve vakuu se usuší.

47,8 g (64 mmol) kyseliny, popsané v příkladě lh) , se rozpustí v dimethylformamidu, smísí se s 9,8 g (64 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 20,5 g (64 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK) a 65,7 ml (384 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti.. Tento roztok se potom smísí s výše popsaným (1 mmol) 32-aminhydrobromidem a míchá se po dobu dnů při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu zahustí, zbylá olejovitá látka se v ledové lázni ochladí, smísí se s kyselinou trifluoroctovou, míchá se přes noc při teplotě místnosti a nakonec se vysráží diethyletherem.

Sraženina se ve vakuu usuší, vyjme se do vody, hodnota pH se nastaví na 7 , filtrací přes ultrafi 1trační membránu YM3 n

Amicon se zbaví nízkomolekulárních podílů a retentát se konečně membránově filtruje a lyofilisuje.

• 0

0 0 0 « * « « * * « 0 ♦' · 0

Výtěžek : 17,2 g (76,4 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer) : 7,6 %.

Elementární analysa (vztaženo na bezvodou substanci vypočteno: C 45,73 H 6,12 N 15,08 Na 10,61 zjištěno: C 48,89 H 6,30 N 14,84 Na 10,31

e) 32-mer-Gd-komplex N-(5-D03A-yl-4-oxo-3-azahexanoyl)-kaskádového polyamidu na basi 32-mer aminu, popsaného v příkladě 3c)

10,4 g (0,5 mmol) komplexotvorné kyseliny, popsané v předcházejícím příkladě 3d) , se rozpustí ve vodě, hodnota pH se upraví pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na 3 , smísí se se 2,89 g (8 mmol) θ^2θ3 a míchá se po dobu 30 minut při teplotě 80 °C . Po ochlazení se hodnota pH upraví na 7 a udsolí se přes ultrafiltrační membránu YM3 Amicon^ . Retentát se konečně membránově filtruje a lyof i lisuje.

Výtěžek : 12,1 g (91,1 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer) : 11,0 % stanovení Gd (AAS) : 18,6 % .

Elementární analysa (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 40,26 H 5,39 N 13,28 Gd 21,30 zjištěno: C 40,10 H 5,21 N 13,04 Gd 21,03

Analogickým způsobem se s Y^ťCOj)^ získá ytterbiový komplex.

• · · · • * · · * · * 4 * * 4 * * · • * · •4 flfl··

Elementární analysa (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 39,42 H 5,28 N 13,00 Yb 22,94 zjištěno: C 39,29 H 5,40 N 12,81 Gd 22,65

Příklad 4

a) ester kyseliny hexaethylenglycolmonomethylether-p-toluensulfonové

Ke 20 g (67,49 mmol) hexaethylenglykolmonomethyletheru a 7,59 g (75 mmol) triethylaminu ve 200 ml chloroformu se při teplotě 0 °C po částech přidá 14,3 g (75 mmol) chloridu kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs se při této teplotě míchá po dobu 4 hodin. Potom se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroform/methylalkohol (5:1).

Výtěžek : 27,67 g (91 % teorie) šupinkovité, sklovité pevné látky.

Elementární analysa vypočteno: C 53,32 H 7,61 S 7,12 zjištěno: C 53,15 H 7,70 S 7,03 .

b) 1 -benzyloxy-5 -(benzyloxykarbony1)- 2-chloro-3-oxo-4-azapentan

Ke 100 g (296,4 mmol) soli kyseliny giycinbenzy1ester-p-toluensulfonové a 33,0 g (326,1 mmol) triethylaminu ve 400 ml methylenchloridu se přikape při teplotě • · «9 9**9

O °C 76 g (326,1 mmol) chloridu kyseliny 2-chlor-3-(benzyloxy)-propionové (vyrobeno podle Inorg. Chem., Vol. 31; 2422 (1992)) a míchá se po dobu 2 hodin při této teplotě. Potom se reakční směs smíchá s 500 ml ledové vody a hodnota pH se upraví pomocí 10% vodné kyseliny chlorovodíkové na 2 . Organická fáze se oddělí, promyje se vždy jednou 300 ml 5% vodné kyseliny chlorovodíkové, 300 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného a 400 ml vody, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchlorid/hexan/aceton (15 : 5 : 1). Výtěžek ; 75,07 g (70 % teorie)) slabě nažloutlé vazké olejovité látky.

Elementární analysa vypočteno: C 63,07 H 5,57 N 3,87 Cl 9,80 zjištěno: C 63,17 H 5,65 N 3,75 Cl 9,63

c) 1-(4-(benzyloxykarbony1)-1-(benzyloxymethy1)-2-oxo-3-azabuty1]-1,4,7,10 -tetraazacyklododekan g (193,5 mmol) sloučeniny uvedené v názvu příkladu 4b) a 11,1 g (64,5 mmol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekanu se rozpustí v 70 ml dimethylformamidu a míchá se po dobu 2 dnů při teplotě 50 °C . Potom se reakční směs odpaří do sucha, získaný zbytek se vyjme do 700 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 250 ml chloroformu. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsí ehloroform/methylalkohol/25% vodný amoniak (10 : 5 : 1).

Výtěžek : 13,16 g (41 % teorie, vztaženo na cyklen) vazké,

• ·	« ·	I fl	fl flfl	• «
•									«
♦	fl	•	fl		•	fl	• fl	« ·
•		« fl	•		fl	•	• fl · fl	»	fl
fl		•	•		«	«	•	»	«
« fl		* flfl ·		• ·		fl · ·	«t	• *

bezbarvé olej ovité látky.

Elementární analysa vypočteno: C 65,17 H 7,90 N 14,07 zjištěno: C 65,24 H 7,77 N 14,18

d) 10-[4-(benzyloxykarbonyl)- 1-(benzyloxymethy1)-2-oxo-3-azabutyl]-l,4,7-tris(terc. -butoxykarbonylmethyl)-1,4,7, 10-tetraazacyklododekan (natriumbromidový komplex)

Ke 13 g (26,12 mmol) sloučeniny z příkladu 4c) a

9,14 g (86,2 mmol) uhličitanu sodného ve 200 ml acetonitrílu se přidá 16,81 g (86,2 mmol) terč.-butylesteru kyseliny bromoctové a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 60 °C . Potom se ochladí na teplotu 0 °C , odfiltrují se soli a filtrát se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylester kyseliny octové/ethylalkohol (15 : 1).

Výtěžek : 19,46 g (79 % teorie) voskovité pevné látky.

Elementární analysa vypočteno: C 57,32 H 7,38 N 7,43 Na 2,43 Br 8,47 zjištěno: C 57,22 H 7,51 N 7,27 Na 2,33 Br 8,29

e) 10-[4-(karboxy-2-oxu-1-hydroxymethyl -3-azabutyl]-1,4,7-tr i s(terč.-butoxykarbonyl methy1)-1,4,7,10-tetraaza-cyklododekan (natriumbromidový komplex)

K 19 g (20,15 mmol) sloučeniny z příkladu 4d) ve

300 ml isopropylalkoholu se přidají 3 g palladiového katalysátoru (10% Pd/C) a hydrogenuje se přes noc při tep• · * * «* · · · · · * • · ·»· « * 0 · 0 « 0 · 00 ·*« ·0 0 * lote místnosti. Katalysátor se potom odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se krystalisuje z acetonu.

Výtěžek : 13,06 g (85 % teorie) bezbarvé krystalické práškovité látky.

Elementární analysa vypočteno: C 48,82 H 7,53 N 9,18 Na 3,00 Br 10,49 zjištěno: C 48,71 H 7,68 N 9,03 Na 2,81 Br 10,23

f) 10-[4-(benzyloxykarbonyl)-1-(hydroxymethyl)-2-oxo3-azabutyl]-l,4,7-tris(terc.-butoxykarbonyImethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan

Ke 13 g (17,04 mmol) sloučeniny z příkladu 4e) a

6,11 g (18,75 mmol) bezvodého uhličitanu česného v 70 ml dimethylformamidu se přidá 3,42 g (20 mmol) benzylbromidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě 50 °C . Potom se ochladí na teplotu 0 °C , přidá se 700 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 300 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, dvakrát se promyjí vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a ve vakuu se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylester kyseliny octové/ethylalkohol .

Výtěžek : 9,97 g (78 % teorie) bezbarvé vazké olej ovité látky.

Elementární analysa vypočteno: C 60,86 H 8,47 N 9,37 zjištěno: C 60,95 H 8,61 N 9,21 * * · fafa · fa ·«»· fa » · fa fafafa fafafa • * fafa·· fafa fafafa fafa fa·

g) 10-(4-(benzyloxykarbonyl)-1-(2,5,8,11,14,17,20-heptaoxa-heneikosanoyl)-2-oxo-3-azabutyl]-l,4,7-tris - (terč. -butoxykarbonyImethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan

9,7 g (12,93 mmol) sloučeniny z příkladu 4f) se rozpostí v 50 ml tetrahydrofuranu a při teplotě -10 °C se přidá 0,43 g (14,22 mmol) hydridu sodného (80% v parafinu) . Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C , načež se přidá 11,65 g (25,86 mmol) sloučeniny z příkladu 4a) a 3,46 g (25,86 mmol) jodidu lithného. Míchá se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, načež se opatrně přidají 3 ml vody a směs se odpaří do sucha. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroform/methylalkohol (10 : 1).

Výtěžek : 12,1 g (91 % teorie) sklovité pevné látky.

Elementární analysa vypočteno: C 59,57 H 8,72 N 6,81 zjištěno: C 59,65 H 8,91 N 6,62

h) 10-(1-(2,8,11,14,17,20-heptaoxa-heneikosanoyl)-2-oxo- 3-aza-4-(karboxy)-butyl]-l,4,7-tris-(terč.-butoxykarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan g (11,67 mmol) sloučeniny z příkladu 4g) se rozpustí ve 300 ml isopropylalkoholu, přidaj í se 2 g palladiového katalysátoru (10% Pd/C) a hydrogenuje se přes noc při teplotě místnosti. Katalysátor se potom odfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří do sucha a získaný zbytek se krystalisuje ze směsi aceton/diisopropylether.

Výtěžek : 10,18 g (93 % teorie) voskovité pevné látky.

» 0 0 • 000 0 • ·

Elementární analysa vypočteno: C 56,33 H 8,92 N 7,46 zjištěno: C 56,20 H 9,03 N 7,35

i) 32-mer-Gd-komplex N-(5-D03A-yl-4-oxo-3-aza-7,10,13,16,

19,22,25-heptaoxa-hexaoktanoyl)-kaskádového polyamidu na basi triamidu kyseliny N,N,N’,N’,N’',N’’-hexakís-[2-(trilysylamino)-ethyl]-trimesinové

6,0 g (1 mmol) 24-mer-benzyloxykarbonylaminu, popsaného v příkladě ld) , se rozpustí v ledové kyselině octové a za míchání se smísí se 33% bromovodíkem v ledové kyselině octové. Po 3 hodinách se počínající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý 24-amin-hydrobromid se promyje diethyletherem a ve vakuu se usuší.

45,03 g (48 mmol) kyseliny, popsané v příkladě 4h) , se rozpustí v dimethylformamidu, smísí se se 7,35 g (48 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 15,41 g (48 mmol) TBTU (Pe- boc Limited, UK) a 49,3 ml (288 mmol) N-ethyldiísopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Tento roztok se potom smísí s výše popsaným (1 mmol) 24-aminhydrobromidem a míchá se po dobu 4 dnů při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu zahustí, zbylá olejovitá látka se v ledové lázni ochladí, smísí se s kyselinou trifluoroctovou, míchá se přes noc při teplotě místnosti a nakonec se vysráží diethyletherem. Sraženina se ve vakuu usuší, vyjme se do vody, hodnota pH se nastaví pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na 3 , smísí se s 8,70 g (24 mmol) , míchá se po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C , po ochlazení se hodnota pH upraví na 7 , filtrací přes ultrafi 11rační membránu YM3 Amicon se

zbaví nízkomolekulárních podílů a retentát se konečně membránově filtruje a lyofilisuje.

Výtěžek : 19,6 g (73,3 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer) : 7,6 % stanovení Gd (AAS) : 14,0 % .

Elementární analysa (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno zj ištěno;

C 43,94 H 6,38 C 44,27 H 6,22

N 9,43 Cd 15,39 N 9,29 Gd 15,09

Příklad 5

a) 1,7-bis(trifluoracetyl)-1,4,7-triazaheptan

Do roztoku 41,14 g (390 mmol) 1,4,7-tríazaheptanu ve 350 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 80 °C pod dusíkovou atmosférou přikape 113,3 g (790 mmol) ethylesteru kyseliny trifluoroctové, reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, načež se ve vakuu zahustí. Získaná olejovitá kapalina se krystalisuje z hexanu.

Výtěžek : 115 g (99,9 % teorie)

t.t. : 68 až 70 °C .

Elementární analysa vypočteno zj ištěno;

C 32,55 H 3,76 C 32,63 H 3,75

F 38,62 N 14,24 F 38,38 N 14,19

b) 1,7 - bis (trif luoracetyl) - 4- benzyloxy kar bony 1. - 1,4,7- tri azaheptan * · * * ·· · ·« • * * · »·« ·«·» • « » » «··· * * · · · * a « a · « » · • · · · · · · · I

M ···· > ··« · · l·

Ve 120 ml dichlormethanu se rozpustí 14,75 g (50 mmol.) trifluoracetylové sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5a) a 8,3 ml (60 mmol) triethylaminu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C . Za míchání se přidá 7,5 ml (53 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí. (97%) , rozpuštěných ve 20 ml dichlormethanu, reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti, solí se extrahují pomocí destilované vody, dichlormethanový roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí do sucha a získaný zbytek se krystalisuje ze směsi diethyletheru a hexanu.

Výtěžek : 18,40 g (85,7 % teorie)

t.t. : 131 až 132 °C .

Elementární analysa vypočteno: C 44,76 H 3,99 F 26,55 N 9,79 zjištěno: C 44,87 H 4,03 F 26,62 N 9,61

c) Di-terč.-butylester kyseliny 3,9-bis(terč.-butoxykarbonylmethyl)- 6-benzyloxykarbonyl-3,6,9-triazaundekandikarboxylové

Ve 30 ml ethylalkoholu se rozpustí 4,29 g (10 mmol) trifluoracetylderivátu, vyrobeného podle příkladu 5b) a smísí se s 800 mg (20 mmol) hydroxidu sodného v 10 ml dstilované vody. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, zahustí se při teplotě lázně 40 °C ve vakuu do sucha, zbytky vody se odstraní azeotropickou destilací s isopropylalkoholem a získaný zbytek se vyjme do 30 ml dimethylformamidu. Potom se přidá 6,9 g (50 mmol) uhličitanu draselného a 9,7 g (50 mmol) terč.-butyleste73 ru kyseliny bromoctové a 4-benzylkarbonyl-1,4,7-triazaheptan se alkyluje pres noc při teplotě místnosti. Potom se odtáhne dimethylformamid za vakua olejové vývěvy, získaný zbytek se rozděl! mezí vodu a dichlormethan, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí do sucha a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu. V názvu uvedená sloučenina se eluuje pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu. Výtěžek : 6,49 g (93,6 % teorie) pěnovité látky.

Elementární analysa vypočteno: C 62,32 H 8,57 N 6,06 zjištěno: C 62,41 H 8,66 N 6,01

d) Di-terč.-butylester kyseliny 3,9-bis(terč.-butoxykarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundekandikarboxylové

Ve 100 ml ethylalkoholu se rozpustí 3,5 g (5 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5c) , smísí se se 200 mg Pearlman-katalysátoru (20% Pd/C) a hydrogenuje se až do spotřebování vypočteného množství vodíku. Potom se katalysátor odsaje a kapalina se ve vakuu zahustí do sucha. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě pěnovité látky. Výtěžek : 2,80 g (99,9 % teorie).

Elementární analysa vypočteno: C 60,08 H 9,54 N 7,51 zjištěno: C 60,02 H 9,62 N 7,56

e) Di-terč.-butylester kyseliny 3,9-bis-(terč.-butoxykarbonylmethyl)-6-[1-(ethoxykarbonyl )-ethyl-] - 3,6 ,9-triazaunde- 74

kandi karboxylové

Ve 30 ml dimethylformamidu se rozpustí 5,60 g (10 mmol) aminosloučeniny, vyrobené podle příkladu 5d) , načež se při teplotě místnosti přidá 1,66 g (12 mmol) uhličitanu draselného a 2,17 g (12 mmol) ethylesteru kyseliny 2-brompropionové a míchá se přes noc. Potom se reakční směs vlije do ledové vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí do sucha. V názvu uvedená sloučenina se získá chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu.

Výtěžek ; 4,18 g (63,4 % teorie) .

Elementární analysa vypočteno: C 60,07 H 9,32 N 6,37 zjištěno: C 60,18 H 9,40 N 6,31

f) di-terč.-butylester kyseliny 3,9-bis(terc.-butoxykarbonylmethyl)- 6-[1-(karboxy)-ethyl-]- 3,6,9-triazaundecandikarboxylově

V 50 ml ethylalkoholu se rozpustí 6,60 g (10 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 5e) , načež se přidá roztok 400 mg (10 mmol) hydroxidu sodného v 5 ml destilované vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C. Podle chromatografie na tenké vrstvě je zmýdelnění kvantitativní. Potom se směs zahustí ve vakuu, stopy vody se odstraní kodestilací s ethylalkoholem a získaný zbytek se suší při teplotě 40 °C ve vakuu. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě bílé práškovité látky. Tento zbytek se rozpustí v 80 ml vlhkého ethylalkoholu (8:1) a za • · · · ·· * A » A · » · • » • A «

« A

I · · · • · « A 4

I « « • · · míchání se smísí s roztokem 535 mg (10 mmol) chloridu amonného v 10 ml destilované vody. Reakční směs se ve vakuu zahustí do sucha, rozpustné podíly se vyjmou do butylalkoholu a znovu se ve vakuu zahustí do sucha. Získaný zbytek se extrahuje toluenem. Organický roztok se ve vakuu zahustí do sucha a v názvu uvedená sloučenina se získá ve formě pěnovité látky.

Výtěžek : 5,35 g (84,7 % teorie).

Elementární analysa vypočteno: C 58,93 H 9,09 N 6,65 zjištěno: C 59,01 H 9,16 N 6,60

g) 24-mer N-{N,N-bís[2-(N,N-bis-(karboxymethyl))-aminoethyl]-alanyl}-kaskádový polyamid na basi sodné soli amidu kyseliny Ν,Ν,Ν’,Ν’,Ν’*,Ν’’-hexakís[2-(trilysylamino)-ethyl]-trímesinové

6,0 g (1 mmol) 24-mer-benzyloxykarbonylaminu, popsaného v příkladě ld) , se rozpustí v ledové kyselině octové a za míchání se smísí se 33% bromovodíkem v ledové kyselině octové. Po 3 hodinách se počínající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý 24-amin-hydrobromid se promyje diethyletherem a ve vakuu se usuší.

30,33 g (48 mmol) kyseliny, popsané v příkladě 5f), se rozpustí v dimethylformamidu, smísí se se 7,35 g (48 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 15,41 g (48 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK) a 49,3 ml (288 mmol) N-ethyldiisopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při Tento roztok se potom smísí s výše 24-aminhydrobromídem a míchá se po dobu teplotě místnosti popsaným (1 mmol) • 9 • 9 » 9 9 4 » 9 9«

9 9 « 4 • 9 4 « 9 9 dnů při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu zahustí, zbylá olej ovitá látka se v ledové lázni ochladí, smísí se s kyselinou trifluoroctovou, míchá se přes noc při teplotě místnosti a nakonec se vysráží diethyletherem. Sraženina se ve vakuu usuší, vyjme se do vody, hodnota pH se nastaví na 7 , filtrací přes ultrafiltrační membránu YM3 Amicon^R se zbaví nízkomolekulárních podílů a retentát se konečně membránově filtruje a lyofilisuje.

Výtěžek : 11,0 g (86,3 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer) : 8,2 %.

Elementární analysa vypočteno: C 42,87 H 5,41 N 11,96 Na 12,08 zjištěno: C 42,78 H 5,66 N 12,11 Na 11,89

h) 24-mer Gd komplex N-{N,N-bis-[2-(N,N-bis-(karboxymethyl))-aminoethyl]-alanyl}-kaskádového polyamidu na basi sodné soli triamidu kyseliny N,N,N’,N’,N’’,N’’-Hexakis[2- (tri 1ysylamino)-ethyl]-trimesinové

8,13 g (0,5 mmol) komplexotvorné kyseliny, popsané v předcházejícím příkladě 5g) , se rozpustí ve vodě, hodnota pH se upraví pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na 3 , smísí se se 2,17 g (6 mmol) Gd2C>3 a míchá se po dobu 30 minut při teplotě 80 °C . Po ochlazení se hodnota pH upraví na 7 a udsolí se přes ultrafiltrační membránu YM3 p

Amicon . Retentát se konečně membránově filtruje a lyofilisuje.

Výtěžek : 8,0 g (90,5 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer) ; 7,5 % stanovení Gd (AAS) : 21,0 % .

• · · · « · ffff·· ff rt · · · * « · ···« · • ffff · · « ·« ·· ·*** *« ««· ·· ··

Elementární analysa vypočteno: C 35,93 H 4,38 N 10,03 Gd 23,09 Na 3,38 zjištěno: C 35,71 H 4,65 N 9,88 Gd 22,84 Na 3,50

Příklad 6

a) di-terc.-butylester kyseliny 3,9-bis(terč.-butoxykarbonylmethyl)-6-benzyloxykarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecankarboxylové

Ve 30 ml dimethylformamidu se rozpustí 5,60 g (10 mmol) aminosloučeniny, vyrobené podle příkladu. 5d) , načež se při teplotě místnosti přidá 1,66 g (12 mmol) uhličitanu draselného a 2,58 g (12 mmol) benzylesteru kyseliny bromoctové a reakční směs se míchá přes noc. Potom se vlije do ledové vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se odpaří do sucha. Po chromatografi i získaného zbytku na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu se získá v názvu uvedená slučenina. Výtěžek : 6,32 g (89,3 % teorie).

Elementární analysa vypočteno: C 64,65 H 9,00 N 5,95 zjištěno; C 64,62 H 9,07 N 5,90

b) di-terc .-butylester kyseliny 3,9-b.is-(terč .-butoxy-karbonylmethyl)- 6-karboxymethyl-3,6,9-1 r iazaundekandikarboxylové

Ve 100 ml ethylalkoholu se rozpustí 7,08 g (10 mmol) sloučeniny, vyrobené podle příkladu 6a) , smísí se s 0,4 g Pearlman-katalysátoru (20% Pd/C) a hydrogenuje se až do spotřebování 224 ml vodíku. Potom se katalysátor odsaje, promyje se ethylalkoholem a kapalina se ve vakuu zahustí do sucha. V názvu uvedená sloučenina se získá ve formě pěnovité látky, která krystalisuje ze směsi ethyletheru a hexanu.

Výtěžek : 6,87 g (97,3 % teorie)

t.t. : 73 až 75 °C .

Elementární analysa vypočteno: C 57,85 H 9,00 N 5,95 zjištěno: C 57,91 H 9,11 N 6,01.

c) 32-mer N-{N,N-bis[2-(N,N-bis(karboxymethy1))-aminoethy1]-glycyl)-kaskádový polyamid na basi sodné soli 32-mer aminu, popsaného v příkladě 3c)

8,35 g (1 mmol) 32-mer-benzyloxykarbonylaminu, popsaného v příkladě 3c) , se rozpustí v ledové kyselině octové a za míchání se smísí se 33% bromovodíkem v ledové kyselině octové. Po 3 hodinách se počínající srážení dokončí pomocí diethyletheru, vzniklý 32-amin-hydrobromid se promyje diethyletherem a ve vakuu se usuší.

39,5 g (64 mmol) kyseliny, popsané v příkladě 6b), se rozpustí v dimethylformamidu, smísí se s 9,8 g (64 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu, 20,5 g (64 mmol) TBTU (Peboe Limited, UK) a 65,7 ml (384 mmol) N-ethyld.i isopropylaminu a reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Tento roztok se potom smísí s výše • v popsaným (1 mmol) 32-aminhydrobromidem a míchá se po dobu dnů při teplotě místnosti. Roztok se potom ve vakuu zahustí, zbylá olej ovitá látka se v ledové lázni ochladí, smísí se s kyselinou trifluoroctovou, míchá se přes noc při teplotě místnosti a nakonec se vysráží diethyletherem.

Sraženina se ve vakuu usuší, vyjme se do vody, hodnota pH se nastaví na 7 , filtrací přes ultrafiltrační membránu YM3 n

Amicon se zbaví nízkomolekulárních podílů a retentát se konečně membránově filtruje a lyofilisuje.

Výtěžek : 15,7 g (78,6 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer) : 9,0 %.

Elementární analysa vypočteno: C 41,77 H 5,24 N 12,33 Na 12,14 zjištěno: C 41,49 H 5,36 N 12,49 Na 11,93

c) 32-mer Gd-komplex N-{N,N-bis[2-(N,N-bis(karboxymethyl))-aminoethy1]-glycylj-kaskádového polyamidu na basi sodné soli 32-mer aminu, popsaného v příkladě 3c)

10,0 g (0,5 mmol) komplexotvorné kyseliny, popsané v předcházejícím příkladě 6c) , se rozpustí ve vodě, hodnota PH se upraví pomocí zředěné kyseliny chlorovodíkové na 3 , smísí se se 2,89 g (8 mmol) Gd20j a míchá se po dobu 30 minut při teplotě 80 °C . Po ochlazení se hodnota pH upraví na 7 a udsolí se přes ultrafiltrační membránu YM3 Amicon . Retentát se konečně membránově filtruje a lyof i 1 i suj e .

Výtěžek : 10,9 g (90,9 % teorie) obsah vody (Karl-Fischer) : 9,5 % stanovení Gd (AAS) 20,9 % .

• · > · · ** ·«·t • · * ·

Elementární analysa (vztaženo na bezvodou substanci) vypočteno: C 34,98 H 4,24 N 10,33 Gd 23,19 Na 3,39 zjištěno: C 35,20 H 4,08 N 10,46 Gd 22,89 Na 3,60

Příklad A

Srovnání in-vivo s extracelulárním kontrastním činidlem

V následujícím pokusu se ukazuje vhodnost sloučeniny, popsané v příkladě lk) , jako blood-pool-agens .

Jako pokusná zvířata slouží 5 samčích krys (ScheringSPF)m o hmotnosti 300 až 350 g . Před pokusem se otevře břišní dutina, střeva se přesunou a potom se přes zadní břišní blánu chirurgickou jehlou podvážou na obou stranách ledvinové pánvičky (arterielní+venosní). Potom se břišní dutina opět uzavře. Zvířatům se aplikuje 0,3 ml (50 mmol/1) intravenosně roztok následujícího kontrastního činidla : směs vždy 1 dílu sloučeniny z příkladu lk) , v následujícím označováno jako sloučenina 1 a dysprosiového komplexu 10 -(1-hydroxymethyl- 2,3 -dihydroxypropyl)-1,4,7-tris(karboxymethy1)-1,4,7,10-tetraazacyk1ododekanu, vyrobeného podle EP 448 191 , v následujícím označováno jako sloučenina 2 . Přes katetr v Arteria carotis communis se odebírají vzorky krve v následujících časových bodech : 15,

30, 45, 60 a 90 sek., 3, 5, 10 a 15 minut p.i.. V získaných vzorcích krve se měří paralelně koncentrace gadol in.ia (Gd) a dysprosia (Dy) pomocí atomové imisní spektrometrie (ICP-AES) . V krevním řečišti zůstávající podíl injíkovaného kontrastního činidla sloučeniny 1 (Gd) a sloučeniny

(Dy, srovnávací látka) může být srovnáván různým značením u stejných zvířat. Vzhledem k tomu, že renální vylučování není možné, může být úbytek koncentrace v krvi vztahován pouze na rozptýlení v krevním řečišti a na difusi do interstitielní tkáně.

Výsledky : difuse sloučeniny 1 do interstitia je ve srovnání s extracelulárním kontrastním činidlem sloučeniny 2 podstatanč zpomalen (viz obr. 1) .

Na obr. 1 je znázorněna závislost koncentrace Gd (sloučenina 1) a Dy (sloučenina 2) v krvi na čase u krys (n=5) s podvázanými ledvinovými pánvičkami.

Extracelulární kontrastní činidlo (sloučenina 2) difunduje tak rychle do interstitielního prostoru těla, že již po jedné minutě p.i. je dosaženo equilibria (ukázáno konstantní hladinou v krvi). Naproti tomu u kaskádového polymeru (sloučenina 1) je nejen naměřena vyšší koncentrace v krvi (důkaz na nižší objem rozptýlení), ale také po celou dobu pokusu 15 minut se ještě nedosáhne equilibriam (důkaz velmi pomalu probíhající difuse do interstitielní tkáně). To znamená, že se sloučenina 1 chová jako blut-pool-kontrastní činidlo.

Příklad B

Příklad MR angíografie na králících

Sloučenina uvedená v příkladě lk) se zkouší na králících (CH. R. Kisslegg, =* 4 kg tělesná hmotnost) v experimentu MR angíografie (Ganzkórper MRT System Siemens Vision, 1,5 Tesla, FISP 3D; TR : 400 ras ; flip angle : 45°;

·* ·» · ·· ··

coronal).

V pře kontrastním znázornění (viz obr. 2) je viditelná pouze jedna až dvě větší cévy (například aorta subdominalis) při relativné slabém kontrastu (intensita signálu SI těchto cév k pozadí) Po intravenosní aplikaci 50 pmol Gd/kg tělesné hmotnosti sloučeniny, popsané v příkladě lk) , je vidět zřetelný přírůstek kontrastu (SI cév/SI pozadí) a větší počet menších a nejmenších cév (například a. a v. femoralis, a. a v. mesenterica caudalis, a. a v. renalis, a. a v. subrenalis a podobně) , které před podáním kontrastního prostředku nebyly detekovatelné.

Příklad C

Příklad obohacení lymfatických uzlin u morčat

Sloučenina podle předloženého vynálezu, uvedená v příkladě lk) , se zkouší 30 minut až 24 hodin po subkutánní podání (10 pmol Gd/kg tělesné hmotnosti, zadní tlapka s.c.) na stimulovaných morčatech (kompletní Freund-adjuvans; vždy 0,1 ml i.m. do pravého a levého horního a dolního stehna; 2 týdny před podáním zkoušené substance) se zřetelem na její obohacení v lymfatických uzlinách ve třech po sobě následujících místech mízních uzlin (popliteálně, inguinálně, iliakálně) Při tom se získají výsledky, uvedené v následující tabulce (zjištění koncentrace Gd pomocí ICP-AES) .

• ·

·· ·· • · · · 4 • 4 9 9 * • * * * · » • · · · « •4 4«»· 9«

Tabulka

Doba odebráni	Ga-koncentrace ve třech po sobě následu-
jících místech mízních uzlin v	pmol/1
(% dávky/g	tkáně)
		popliet.	inguinal.	11 ikal.	pomě r
30 minut	p. i .	921	387	215	10:4,2:2,3
		(20,1)	(8,5)	4,7
90 minut	p. i .	659	120	68	10:1,8:1,0
		(14,4)	(2,6)	(1,5)
4 hodiny	p. i.	176	79	47	10:4,5:2,7
		(3,9)	(1,7)	(1,0)
24 hodin	p.i.	62	13	28	10:2,1:4,5
		(1,4)	(0,3)	(0,6)

• 9	9 9	• 9 a	99
•	• 9	9	9	9	9 9
•	• 9	« 9	9	♦ 9	99 9 «
•	9 «	9	9	9	9 9
9 9	9 9 9 9		9 9	• 99	• 9

• ·

9

1¾) cm řáAhA x rulami

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Komplexy kaskádových polymerů, obsahující

   a) komplexotvorné ligandy obecného vzorce I

   A-{X-[Y-(Z-/V-K_v/_z)_y]_x}_a (I), ve kterém

   A značí dusík obsahující kaskádové jádro basální multiplicity a,

   X a Y značí nezávisle na sobě přímou vazbu nebo kaskádovou reprodukční jednotku reprodukční multiplicity x, popřípadě y,

   Z a V značí nezávisle na sobě kaskádovou reprodukční jednotku reprodukční multiplicity z , popřípadě w ,

   K značí zbytek komplexotvorné látky, a značí číslo 2 až 12 a x, y, z a w značí nezávisle na sobě číslo 1 až 4 , s tím omezením, že alespoň dvě reprodukční jednotky jsou různé a že pro produkt platí multiplicity

   16sa.x.y.z.wá64,

   b) alespoň 16 iontů prvků pořadových čísel 20 až 29, 39, • v · · • · · v • · · • · * * · t ·· ··»· » ^w · » : · · · > · · >

   ♦·· · · • · * »» ··

   42, 44 nebo 57 až 83 ,

   c) popřípadě kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin, jakož i

   d) popřípadě acylované xerminální aminoskupiny.
2. 2. Komplexy kaskádových polymerů podle nároku 1 , vyznačující se tím, že A značí dusíkový atom, ,/

   N— CH₂— (CH₂)q-N-CH₂-(CH₂)~

   N

   LT

   N-CHj-CH —N

   CH, (CH

   CH., (CH,)

   N-^-CHj-CH₂-:

   / ^z'2 ď p

   Lf

   4 4 4 4 · 4 · · 4 4 4 » «· · 44 * « 4 4 4 « * 4 # · 4 · 4 4 4 4 4 4 • « * 4 · 4 4 « 4 •4 4444 44 4·4 44 «4 —CH₂-CH₂ —Ν —CH₂CH₂

   Ν —CH₂CH₂

   Ν —CH₂-CH₂ —Ν —CH₂CH₂ -Ν ch₂ch₂ —Ν — CH₂-CH₂ —Ν —CH₂CH₂ ^ζ ! !

   I 2 I 2 υ υ

   R°C(M • 0 0 * * ·

   0 « · · · 0 • 0 0 *0 •0 0*00 00

   4 · « i 0 0 0 0 • 4 4 »* 0·

   Φ »1 ^u\

   N

   U .u /

   \ ve kterých man značí čísla 1 až 10 , p wznačí číslo 0 až 10 ,

   U^J u² značí Q¹ nebo E , značí Q² nebo E , značí skupinu ,Q (CH₂)_o —ch₂—n

   4 «

   přičemž o značí číslo 1 až 6 , O¹ značí vodíkový atom nebo Q² značí přímou vazbu,

   M značí alkylenový řetězec s 1 až 10 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušen 1 až 3 kyslíkovými atomy a/nebo je popřípadě substituovaný 1 až 2 oxoskupinami a

   R° značí rozvětvený nebo nerozvětvený alkylový zbytek s 1 až 10 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karboxylové kyseliny nebo skupinu i

   u /

   M-N \ 2 u

   V · V -r W 9 přičemž počet Q odpovídá basální multiplicitě a .
3. 3. Komplexy kaskádových polymerů podle nároku ί , vyznačující se tím, že kaskádové reprodukční jednotky X, Y, Z a V nezávisle na sobě značí

   E .

   0 0 0 ···

   0· ·

   U—N pricemz

   Ijl značí Q¹ nebo E ,

   9 9

   U značí Q nebo E , přičemž

   E značí skupinu —<CH₂)_o — CH,— N přičemž 'Q t · * * · · · · » · · • * fl ^r * * fl fl··# • · · ··· · · « • · · · · · · · ··· · · · « o značí Číslo 1 až 6 ,

   1 <- 2 Q¹ značí vodíkový atom nebo 0 a

   A

   Q značí přímou vazbu, ír značí alkylenový řetězec s 1 až 20 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušen 1 až 10 atomy kyslíku a/nebo jednou až dvěma skupinami -N(CO)q-R , jedním až dvěma fenylenovými a/nebo jedním až dvěma fenylenoxylovými zbytky a/nebo je popřípadě substituovaný jednou až dvěma oxoxkupinami, thiooxoskupinami, karboxyskupinami, alkylkarboxyskupinami s 1 až 5 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxyskupinami s 1 až 5 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinami nebo alkylovými skupinami s 1 až 5 uhlíkovými atomy, přičemž q značí číslo 0 nebo 1 a

   R značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná 1 až 2 hydroxyskupinami nebo jednou karboxylovou skupinou,

   L značí vodíkový atom nebo skupinu u

   3 /

   U-N \ 2 u

   V značí methinovou skupinu =CH , když současně značí přímou vazbu nebo skupinu M a má význam skupiny iP , nebo • · » · · ·

   V značí skupinu

   CO /

   -NH

   C0když současně a jsou identické a značí přímou vazbu nebo skupinu M .
4. 4. Komplexy kaskádových polymerů podle nároku 1 , vyznačující se tím, že komplexotvorný zbytek K , vázaný na terminální dusíkové atomy poslední generace reprodukční jednotky V , značí zbytek obecného vzorce IA nebo IB

   R COOR HC

   N“CH₂ —ch₂—N ch₂

   CH

   CH₂

   N—CH₂—CH₂

   CHR -COOR • » « fafa

   ROOC-H₂C

   FT

   CH-COch₂-coor

   N —CH₃CH₂ -N-CH₃CH₂N

   ROOC-HjC

   CH₂-C OOR (IB) ve kterých r! značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo ekvivalent kovového iontu pořadového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 nebo 57 až 83 ,

   R značí vodíkový atom, methylovou nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná 1 až 2 hydroxyskupinami nebo jednou karboxyskupinou,

   R⁴ R²

   I I značí skupinu -CH-CO-N-U^-T , přičemž značí přímou, rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, obsahující popřípadě 1 až 5 iminoskupin, 1 až 3 fenylenovč skupiny, 1 až 3 feny1enoxyskupiny, 1 až 3 fenyleniminoskupiny, 1 až 5 amidoskupin, 1 až 2 hydrazídové skupiny. 1 až 5 karbony!ových skupin, 1 až 5 ethylenoxyskupin, jednu močovinovou skupinu, jednu thiomočovinovou skupinu, 1 až 2 karboxyalkyliminoskupiny, 1 až 2 esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atomů,

   1 až 5 atomů síry a/nebo 1 až 5 dusíkových • 0 0 0 « «·* 000 « φ ·· · 0 · 00 000 atomů a/nebo popřípadě substituovanou 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 2 merkaptoskupinami, 1 až 5 oxoskupinami, 1 až 5 thíoxoskupinami , 1 až 3 karboxyskupinami, 1 až 5 karboxyalkýlovými skupinami, 1 až 5 esterovými skupinami a/nebo 1 až 3 aminoskupinami, přičemž popřípadě obsažené fenylenové skupiny mohou být substituované 1 až 2 karboxyskupinami, 1 až 2 sulfonovými skupinám nebo 1 až 2 hydroxyskupinami, značí přímý, rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec s 1 až 30 uhlíkovými atomy, který je popřípadě přerušen 1 až 10 atomy kyslíku, 1 fenylenovou nebo 1 fenylenoxyskupinou a/nebo je popřípadě substituován 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami nebo 1 fenylenovou skupinou,

   T značí skupinu -CO-α , -NHCO-α nebo -NHCS-a a a značí vazebné místo na terminálním dusíkovém atomu poslední generace, reprodukční jednotky V a

   R^ značí vodíkový atom nebo skupinu R^ .
5. 5. Komplexy kaskádových polymerů podle nároku 4 , vyznačující se tím, že alkylenový řetězec s 1 až 20 uhlíkovými atomy ve významu obsahuje skupiny

   -ch₂-, -ch₂nhco-, -nhcoch₂o-, -nhcoch₂oc₆h₄-, -N(CH₂CO₂H)-, -NHCOCH₂C₆H₄-, -nhcsnhc₆h₄-, -ch₂oc₆h₄-, ch₂-ch₂o-, a · ·* aa • · · a • · a · • · · · a « • · a aa ♦<

   a/nebo je substituován skupinami -COOH, -CH2COOH.
6. 6. Komplexy kaskádových polymerů podle nároku 4 , vyznačující se tím, že U⁶ značí skupiny

   -ch₂-. -ch₂ch₂-, -ch₂ch₂ch₂-, -c₆h₄-, -c₆h₁₀-, ch₂c₆h₅-, -CH₂NHCOCH₂CH(CH₂CO₂H)-c₆h₄-,

   -ch₂nhcoch₂och₂-,

   -ch₂nhcoch₂c₆h₄- .
7. 7. Komplexy kaskádových polymerů podle nároku 3 , vyznačující se tím, že zbytek U , obsažený v kaskádových reprodukčních jednotkách X, Y, Z a V , značí skupiny -CO-, -C0CH₂0CH₂C0-, -C0CH₂-, -CH₂CH₂-, -CONHC₆H₄-, -COCH₂CH₂CO-, -COCH₂-CH₂CH₂CO- nebo

   -coch₂ch₂ch₂ch₂co-, zbytek přímou vazbu nebo skupinu -CH₂CO- , zbytek přímou vazbu nebo skupiny -(CH₂)₄-, -CH₂CO-,

   -CH(COOH)-, CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂C₆H₄-, -CH₂-C₆H₄OCH₂CH₂- a i

   Q zbytek E skupinu / —CH₂—CH₂~N \_Q ² i 2 přičemž Q a Q mají výše uvedený význam,
8. 8. Komplexy kaskádových polymerů podle nároku 3 , vyznačující se tím, že kaskádové reprodukční jednotky X, Y, Z a V nezávisle na sobe značí skupiny

   -CH₂CH₂NH-; -CH₂CH₂N<; -COCH(NH-)(CH₂)₄NH-;

   -COCH(N<)(CH₂)₄N<; -COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂;

   ·» · 4 4 4 ’ · «« • 4 4 *4 4 4 4 · 4 4 Β * •44 4 4 4 44« • 4 ··♦· 44 4 44 «β

   -COCH₂OCH₂CON(CH₂CH₂N<)₂; -COCH₂N(CH₂CH₂NH-)₂ ;

   -COCH₂N(CH₂CH₂N<)₂; -COCH₂NH-; -COCH₂N<;

   -COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂; -COCH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂]₂;

   -COCH ₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂C0N(CH ₂CH₂N<)₂]₂;

   -coch₂ch₂co-nh-c₆h₄-ch[ch₂con(ch₂ch₂nh-)₂]₂;

   -coch₂ch₂co-nh-c₆h₄-ch[ch₂con(ch₂ch₂n<)₂j₂;

   -CONH-C_óH₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-)2]2;

   -CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂N<)₂]₂; -COCH(NH - ) CH (COOH)NH- ; -COCH(N<)CH(COOH)N<;

   -COCH, OCH, CONH

   -COCH ₂OCH₂ CONH _zCON(CH₂CH₂NH-)₂

   CON(CH₂CH₂NH-)₂

   CCN(CH₂CH₂N<).

   CON(CH₂CH₂N<)₂

   CCN(CH₂CH₂NH-)₂

   - 95a _/CON(CH₂CH₂N<)₂

   -CONH

   W

   CON(CH₂CH₂N<)₂

   -coch₂ch₂conh

   CON(CH₂CH₂NH-)j

   CON(CH₂CH₂NH-)₂

   -COCH,CH_?CONH

   CON(CH₂CH₂N<)₂

   CON(CH₂CH₂N<)₂

   • Φ • · ·* • · »· * • · « · • · · • · • « Φ ♦ « · • » « · « « « • · • · • • · * · • * • · • • · · * » • · • t

   och₂ch₂nhoch₂ch₂nh-

   O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂NHO(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂NHO(CH₂CH₃O)₂CH₂CH₂NH/ // / λ

   O(Ch₂ch₂O)₂ch₂ch₂n<

   -C(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂N<

   O(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂N<
9. 9.

   Komplexy kaskádových polymerů podle nároku 2 ,

   n a č u j í c í s e t í m , že m znač í č í sla 1 až 3 , n značí čísla 1 až 3 , P značí čísla 0 až 3 , o značí číslo 1 4 M značí skupinu - ch₂- , -CO- nebo -CH₂CO- a R° značí skupinu - ch₂nu ^² , -CH₃ nebo -N0_?

   • · · • ffffff · • ff ff » ♦ · ·
10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden komplex kaskádového polymeru podle nároku 1 , popřípadě s přísahami, obvyklými v galenice.
11. 11. Použití alespoň jednoho komplexu polymeru podle nároku 1 pro výrobu prostředků pro NMR-diagnostiku nebo rentgenovou diagnostiku jak pro konvenční metody, tak pro počítačovou tomografii.
12. 12. Použiti komplexů kaskádových polymerů podle nároku 1 pro diferenciaci počínajících a maligních nádorů v tělesných regionech bez bariery krev-mozek.
13. 13. Způsob výroby komplexů kaskádových polymerů podle některého z nároků 1 až 9 , vyznačující se tím, že se nechaj í reagovat sloučeniny obecného vzorce I * (I’) ve kterém značí dusík obsahující kaskádové jádro basální multiplíci ty a,

    X a Y značí nezávisle na sobě přímou vazbu nebo kaskádovou reprodukční jednotku reprodukční mul tiplícíty x, popřípadě y,

    Z a V značí nezávisle na sobě kaskádovou reprodukční jednotku reprodukční multiplicity z , popřípadě w ,

    Μ 9 9

    9 9

    99 99 • 9 ·

    99 99 a značí číslo 2 až 12 , x, y, z a w značí nezávisle na sobě číslo 1 až 4 a β značí vazebné místo terminálnich NH-skupin poslední generace reprodukční jednotky V , s tím omezením, že alespoň dvě reprodukční jednotky jsou různé a že pro produkt platí multiplicity

    16^a.x.y.z.w^64, s komplexem nebo komplexotvornou látkou K' obecného vzorce I ’ A nebo I ’ B

    R¹ OOC-R²HC

    N —CH₃ —CH₂ — N

    I ι ! i ch, ch, ch₂ ch₂

    N—CH₂—CH₂ — N (PA)

    CHR -COOR chr²<oor¹ ·· ·* * · · « »· « · • * ·

    R

    ROOC-HjC [

    N —CH₂ CH_; r’ooc-h„c

    í.

    CH-OOCHj-COOR¹

    N-CH,CK₂-N

    CH,-C OOR^: přičemž

    R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, ekvivalent iontu kovu pořadového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44 nebo 57 až 83 , nebo ochrannou skupinu kyseliny,

    R² značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma hydroxyskupinamí nebo jednou karboxyskupinou,

    R⁴ R²

    R³ značí skupinu -CH-CO-N-U^-T’ , přičemž

    R⁴ značí přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec, který je popřípadě přerušen 1 až 10 kyslíkovými atomy, jednou fenylenovou nebo jednou fenylenoxyskupinou a/nebo je popřípadě substituovaný 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami nebo jednou fenylovou skupinou,

    U⁶ značí přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo

    100 • » 4 · · · 4 4·« • · · · · · * 4 4 · 4 _{A e}

    4 4 4 444 · 4 ·

    4· *4<4 4· 444 44 «« nenasycenou alkylenovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě obsahující 1 až 5 íminoskupín, 1 až 3 fenylenové skupiny, 1 až 3 fenoxyskupiny, 1 až 3 fenyleniminoskupiny, 1 až 5 amidoskupin, 1 až 2 hydrazidové skupiny, 1 až 5 karbonylových skupin, 1 až 5 ethylenoxyskupin, 1 močovinovou skupinu, 1 thiomočovinovou skupinu, 1 až 2 karboxyalkyliminoskupiny, 1 až 2 esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atomů, 1 až 5 atomů síry a/nebo 1 až 5 dusíkových atomů a/nebo popřípadě substituovanou 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 2 merkaptoskupinami, 1 až 5 oxoskupinami , 1 až 5 thioxoskupi námi, 1 až 3 karboxyskupínami, 1 až 5 karboxyalkylovými skupinami, 1 až 5 esterovými skupinami a/nebo 1 až 3 aminoskupinami, přičemž popřípadě přítomné fenylenové skupiny mohou být substituované 1 až 2 karboxyskupinami, 1 až 2 sulfonovými skupinami nebo 1 až 2 hydroxyskupinámi, a

    T’ značí skupinu -C*0 , -COOH , -N=C=O nebo -N=C=S ,

    C‘0 značí vodíkový atom nebo skupinu a značí aktivovanou karboxylovou skupinu, s tím omezením, že pokud K’ značí komplex, alespoň dva (u dvojmocných kovů), popřípadě tři (u trojmocných kovů) ze substituentů značí ekvivalent kovového iontu výše uvedených prvků a že se zde vyskytují podle potřeby další karboxylové skupiny ve formě svých solí s anorganickými a/nebo organickými basemi, aminokyselinami nebo amidy amino• * • «

    101 » · 44 • ·· · , « · I ·· ·· kyselin, popřípadě přítomné ochranné skupiny se odštěpí, takto získané kaskádové polymery - pokud K’ značí komplexotvornou látku - se o sobě známým způsobem nechají reagovat s alespoň jedním oxidem kovu nebo solí kovu prvku pořadového čísla 20 až 29, 39, 42, 44 nebo 57 až 83 a popřípadě se potom v takto získaných komplexech kaskádových polymerů ještě přítomné kyselé vodíkové atomy zcela nebo částečně substituují kationty anorganických a/nebo organických basí, aminokyselin nebo amidů aminokyselin a popřípadě se ještě přítomné terminální aminoskupiny podle potřeby - před nebo po komplexaci kovem - acylují.
14. 14, Sloučeniny obecného vzorce I’A

    0OC-R²HC

    N —CH₂ —CH₂ — N ch₂

    N—CH₂—CH₂ — n

    3'

    R (ΙΆ)

    CHR -COOR chr²<oor ve kterém

    R¹’ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, ekvivalent iontu kovu pořadového čísla 20 až 29, 39, 42 až 44

    102 • * · ** * · · 9··· 9 ·· · 9 9 ···

    9 9 «9·· 99 9 · 9 99 «· nebo 57 až 83 , nebo ochrannou skupinu kyseliny,

    R² značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo jednou karboxyskupinou ,

    R⁴ R²

    R^ značí skupinu -CH-CO-N-U^-T’ , přičemž

    R⁴ značí přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkylový řetězec, který je popřípadě přerušen 1 až 10 kyslíkovými atomy, jednou fenyl enovou nebo jednou fenylenoxyskupinou a/nebo je popřípadě substituovaný 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami nebo jednou fenylovou skupinou, značí přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou alkylenovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, popřípadě obsahující 1 až 5 iminoskupin, 1 až 3 fenylenové skupiny, 1 až 3 fenoxyskupiny, 1 až 3 fenyleniminoskupiny, 1 až 5 amidoskupin, 1 až 2 hydrazidové skupiny, 1 až 5 karbonylových skupin, 1 až 5 ethylenoxyskupin, 1 močovinovou skupinu, 1 thiomočovinovou skupinu, 1 až 2 karboxyalkyliminoskupiny, 1 až 2 esterové skupiny, 1 až 10 kyslíkových atomů, 1 až 5 atomů síry a/nebo 1 až 5 dusíkových atomů a/nebo popřípadě substituovanou 1 až 5 hydroxyskupinami, 1 až 2 merkaptoskupinami, 1 až 5 oxo103 skupinami, 1 až 5 thioxoskupinami, 1 až 3 karboxyskupinami, 1 až 5 karboxyalkylovými skupinami, 1 až 5 esterovými skupinami a/nebo 1 až 3 aminoskupinami, přičemž popřípadě přítomné fenylenové skupiny mohou být substituované 1 až 2 karboxyskupinami, 1 až 2 sulfonovými skupinami nebo 1 až 2 hydroxyskupinami, a

    T’ značí skupinu -C*O , -COOH , -N=C=0 nebo -N=C=S a

    C*0 značí aktivovanou karboxylovou skupinu.
15. 15. Způsob výroby farmaceutických prostředků podle nároku 10,vyznačující se tím, že se komplexy kaskádových polymerů, rozpuštěné nebo suspendované ve vodě nebo ve fyziologickém solném roztoku, převedou za případné pomoci v galenice obvyklých přísad na formu vhodnou pro enterální nebo parenterální aplikaci.