KR100428272B1

KR100428272B1 - 캐스케이드중합체착체,그의제조방법및그를함유하는약제

Info

Publication number: KR100428272B1
Application number: KR10-1998-0700006A
Authority: KR
Inventors: 헤리베르트 쉬밋트-빌리흐; 요하네스 플라체크; 베른트 라뒤헬; 안드레아스 뮈흘러; 토마스 프렌첼
Original assignee: 쉐링 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1995-07-04
Filing date: 1996-06-20
Publication date: 2004-06-16
Also published as: PL187712B1; US6426059B1; TW579380B; DE59609487D1; NO980002L; JP3723219B2; RU2166501C2; DK0836485T3; IL150258A0; ZA965686B; AU713470B2; US6861043B2; CZ294951B6; KR19990028708A; BG62600B1; US20020187101A1; US6177060B1; SK177997A3; CL2004001126A1; US5820849A

Abstract

본 개시는 (a) 하기 화학식 I의 착체화 리간드, (b) 원자 번호 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 원소의 이온 16개 이상, (c) 임의로 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온, 및 (d) 임의로 아실화 말단 아미노기를 함유하는 캐스케이드 중합체 착체에 관한 것이다.

<화학식 I>

A-{X-[Y-(Z-<W-K_w>_z)_y]_x}_a

식 중,

A는 염기 중복도 a의 질소 함유 캐스케이드 핵을 나타내고,

X 및 Y는 서로 독립적으로 직접 결합 또는 반복 중복도 x 또는 y의 캐스케이드 반복 단위를 나타내며,

Z 및 W는 서로 독립적으로 반복 중복도 z 또는 w의 캐스케이드 반복 단위를 나타내고,

K는 착체화제의 라디칼을 나타내며,

a는 2 내지 12의 수를 나타내고,

x, y, z 및 w는 서로 독립적으로 1 내지 4의 수를 나타내지만,

단, 2개 이상의 반복 단위는 상이하며, 중복도의 곱에 대해 16 ≤ a x y z w ≤ 64가 성립된다.

청구된 중합체 착체는 진단 및 치료에 있어서 가치있는 화합물이다.

Description

캐스케이드 중합체 착체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 약제 {Cascade Polymer Complexes, Method of Manufacture, and Pharmaceutical Agents Containing Them}

본 발명은 청구의 범위에서 특징으로 한 목적, 즉 신규한 캐스케이드 중합체 착체, 이들 화합물을 함유하는 제제, 착체의 진단 및 치료 용도, 및 이들 화합물 및 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

현재 핵 스핀 단층촬영법 (nuclear spin tomography) (MRI) 및 컴퓨터 단층촬영법 (CT)의 현대식 촬영 방법의 임상 진료에 사용되는 조영제 [마그네비스트 (Magnevist (등록 상표)), 프로 한스 (Pro Hance (등록 상표)), 울트라비스트 (Ultravist (등록 상표)) 및 옴니스캔 (Omniscan (등록 상표))]는 신체의 전체 세포외 공간 (혈관내 공간 및 간질)에 분산된다. 이 분산 공간은 신체의 용적의 약 20%를 이룬다.

임상 진료에서, 세포외 MRI 조영제는 처음에 뇌 및 척수 질환 과정의 진단에 성공적으로 사용되었는데, 이는 이때 국부 분산 공간에 대해 상당히 특수한 상황이 존재하기 때문이다. 뇌 및 척수에서, 건강 조직내의 세포외 조영제는 혈액-뇌 장벽으로 인해 혈관내 공간을 떠나지 못한다. 혈액-뇌 장벽이 파괴된 병리학적 과정 (예를 들면, 악성 종양, 염증, 탈수 (脫髓) 질환 등)의 경우에는, 이들 세포외 조영제에 대해 혈액-혈관 투과성이 높아진 영역은 뇌의 내부로 전개된다 (쉬미들 (Schmiedl) 등의 문헌 [MRI of Blood-Brain Barrier Permeability in Astrocytic Gliomas: Application of Small and Large Molecular Weight Contrast Media, Magn. Reson. Med. 22: 288, 1991]). 감염된 조직은 이러한 혈관 투과성의 파괴를 이용함으로써 건강 조직에 대해 높은 조영으로 확인될 수 있다.

그러나, 뇌 및 척수의 외부에는, 상술한 조영제에 대해 이러한 투과성 장벽은 존재하지 않는다 (칸티 (Canty) 등의 문헌 [First-Pass Entry of Nonionic Contrast Agent into the Myocardial Extravascular Space. Effects on Radiographic Estimate of Transit Time and Blood Volume. Circulation 84: 2071, 1991]). 따라서, 조영제의 농도는 더이상 혈관의 투과성에 따라 좌우되지 않으며 대응하는 조직내의 세포외 공간의 크기에 따라 좌우되지도 않는다. 이러한 조영제를 사용하여 주위 간질 공간에 관련된 혈관의 경계를 정하는 것은 불가능하다.

혈관 공간내에 배타적으로 분산되는 조영제는 특히 혈관의 가시화에 바람직할 것이다. 이러한 혈액-울혈제의 목적은 핵 스핀 단층촬영법의 도움을 받아 혈액 공급이 불충분한 조직과 혈액 공급이 충분한 조직의 경계를 정하고, 이로 인해 허혈을 진단하는 것을 가능하게 하는 것이다. 경색 조직은 그의 빈혈에 기초하여 혈관 조영제가 사용되는 경우 주위 건강 조직 또는 허혈 조직으로부터 경계지워질 수도 있다. 이는 주안점이 허혈로부터 심근 경색을 구별짓는 것인 경우 특히 중요하다.

이제까지, 심혈관 질환 (이 질환은 서양 공업 국가에서는 사망의 가장 주된 원인임)의 의심이 가는 대부분의 환자는 침해성 진단 시험을 받아야만 한다. 현재의 혈관조영법에는, 특히 요오드 함유 조영제의 도음을 받는 진단 방사선의학이 사용된다. 이들 시험은 다양한 결함을 갖고 있으며, 이들은 곤란함 및 스트레스 뿐만 아니라 방사선 노출의 위험과 관련되어 있으므로, 특히 NMR 조영제에 비해 요오드 함유 조영제를 훨씬 더 높은 농도로 사용해야만 하는 결과를 나타낸다.

따라서, 혈관 공간을 표시할 수 있는 NMR 조영제 (혈액-울혈제)를 필요로 하고 있다. 이들 화합물은 양호한 상용성 및 높은 유효성 (MRI 사용시 신호 강도의 높은 증가)를 특징으로 해야 한다.

여태까지는, 거대분자 또는 생체분자에 결합되는 착체화제를 사용함으로써 이러한 문제 중 적어도 일부를 해결하려는 시도가 단지 매우 제한된 정도로만 성공적이었다.

따라서, 예를 들면 유럽 특허 출원 제0 088 695호 및 동 제0 150 844호에 기재되어 있는 착체 중 상자성 중심의 수는 만족할만한 촬영에는 충분하지가 않다.

요구되는 금속 이온의 수가 거대분자성 생체분자내로 착체화 단위를 반복 도입함으로써 증가되는 경우에는, 이는 이러한 생체분자의 친화성 및(또는) 특이성의 굉장한 손상과 관련이 있다 [J. Nucl. Med.24, 1158 (1983)].

거대분자는 일반적으로 혈관조영법용 조영제로서 적합할 수 있다. 그러나, 쥐에게 정맥 주사한 지 24시간 후, 예를 들면 알부민-GdDTPA (Radiology1987; 162: 205)는 투여량의 대략 30%를 이루는 간 조직의 농도를 나타낸다. 또한, 투여량의 단지 20%가 24시간내에 제거된다.

또한, 거대분자 폴리리진-GdDTPA (유럽 특허 출원 공개 제0 233 619호)는 혈액 저류 제제로서 적합한 것으로 입증되었다. 그러나, 제조 문제로 인해, 이러한 화합물은 크기가 상이한 분자들의 혼합물로 이루어진다. 쥐의 배설 시험에서, 이러한 거대분자는 신장을 통한 사구체 여과에 의해 변화없이 배설되는 것으로 나타났다. 그러나, 합성과 관련된 인자들로 인해, 폴리리진-GdDTPA는 그들이 사구체 여과의 경우에 신장의 모세관을 통해 통과할 수 없을 정도로 커서 신체내에 잔존하는 거대분자를 함유할 수도 있다.

또한, 탄수화물 예를 들면, 덱스트린 기재의 거대분자 조영제는 문헌에 기재되어 있다 (유럽 특허 출원 공개 제0 326 226호). 이들 화합물의 결함은 이들이 일반적으로 신호를 향상시키는 상자성 양이온의 약 5%만을 전달한다는 사실에 있다.

유럽 특허 출원 제0 430 863호 뿐만 아니라 독일 특허 공개 제43 44 460호에 기재된 중합체는 이미 혈액 저류 제제를 향한 일단계를 나타내는데, 이는 그들이 더이상 이미 기술한 중합체의 특징인 이종 (異種)에 대한 크기 및 분자량을 나타내지 않기 때문이다. 그러나, 비너(Wiener) 등의 문헌 그들에게는 완전 제거, 상용성 및(또는) 유효성에 관해 요구되는 무엇인가가 여전히 존재한다.

of January 1994 (pages 1 to 8)]에 개시된 화합물들과 같은 대개의 화합물에서는 완

따라서, 본 발명의 목적은 특히 혈관 질환을 확인하고 찾는데 상술한 결함을갖지 않는 신규한 진단 도구를 이용할 수 있게 하는 것이다. 이 목적은 본 발명에 의해 달성된다.

본 발명자들은 착체화 리간드, 원자 번호가 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83인 원소의 이온 16개 이상, 및 임의로는 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온을 갖는 질소 함유 캐스케이드 중합체로 구성되고, 임의로는 아실화된 아미노기를 함유하는 착체가 놀랍게도 상술한 결함을 나타냄이 없이 NMR 및 x-선 진단제의 제조에 매우 적합하다는 것을 발견하였다.

본 발명에 따른 착체화 캐스케이드 중합체는 하기 화학식 I로 나타내질 수 있다.

A-{X-[Y-(Z-<W-K_w>_z)_y]_x}_a

식 중,

A는 염기 중복도 a의 질소 함유 캐스케이드 핵을 나타내고,

K는 착체화제의 라디칼을 나타내며,

a는 2 내지 12의 수를 나타내고,

x, y, z 및 w는 서로 독립적으로 1 내지 4의 수를 나타내지만,

캐스케이드 핵 A로는, 다음이 적합하다.

질소 원자,

,

또는

식 중,

m 및 n은 1 내지 10의 수를 나타내고,

p는 0 내지 10의 수를 나타내며,

U¹은 Q¹또는 E를 나타내고,

U²는 Q²또는 E를 나타내며,

E는기를 나타내고,

o는 1 내지 6의 수를 나타내고,

Q¹은 수소 원자 또는 Q²를 나타내며,

Q²는 직접 결합을 나타내고,

M은 임의로는 1 내지 3개의 산소 원자로 중단되고(또는) 임의로는 1 내지 2개의 옥소기로 치환되는 C₁-C₁₀알킬렌쇄를 나타내며,

R⁰은 분지쇄 또는 직쇄 C₁-C₁₀알킬 라디칼, 니트로, 아미노, 카르복실산기를 나타내거나 또는를 나타내고,

수 Q²는 염기 중복도 a에 대응한다.

제1 "내층" (1 세대 (generation)) 중의 3개의 결합 (염기 중복도 a = 3)이 3개의 반복 단위 X 또는 Y (X가 직접 결합을 나타내는 경우) 또는 Z (각 경우에 X 및 Y가 직접 결합을 나타내는 경우)에 의해 점유되는 질소 원자는 캐스케이드 핵의 가장 간단한 경우를 나타내는데, 즉 염기성 캐스케이드 개시기 암모니아 A(H)_a= NH₃의 3개의 수소 원자는 3개의 반복 단위 X 또는 Y 또는 Z에 의해 치환된다. 이 경우에, 캐스케이드 핵 A에 함유된 수 Q²는 염기 중복도 a를 나타낸다.

반복 단위 X, Y, Z 및 W는 -NQ¹Q²기를 함유하며, 이때 Q¹은 수소 원자 또는 Q²를 나타내고 Q²는 직접 결합을 나타낸다. 각각의 반복 단위 (예를 들면, X)에 함유된 수 Q²는 이러한 단위 (예를 들면, X의 경우에 x)의 반복 중복도에 대응한다. 모든 중복도의 곱 a x y z w는 캐스케이드 중합체에 결합된 착체화제 라디칼 K의 수를 나타낸다. 본 발명에 따른 중합체는 분자내에 16개 이상 64개 이하의 라디칼 K를 함유하는데, 각 경우에 상술한 원자 번호의 원소에 1개 내지 최대 3개 (2가 이온의 경우), 바람직하게는 1개의 이온을 결합시킬 수 있다.

최종 세대, 즉 착체화제 라디칼 K에 결합된 반복 단위 W는 NH기를 가지는 K (-NQ¹Q², 여기서 Q¹은 수소 원자를 의미하고, Q²는 직접 결합임)에 결합되는데 반해, 진행되는 반복 단위는 NHQ²기 (예를 들면, 아실화 반응에 의함) 및 NQ²Q²기 (예를 들면, 알킬화 반응에 의함)에 의해 함께 결합될 수 있다.

본 발명에 따른 캐스케이드 중합체 착체는 최대 10 세대 (즉, 반복 단위 X, Y 및 Z 중 단지 1개를 넘는 반복 단위가 각 경우에 분자내에 존재할 수도 있음), 바람직하게는 2 내지 4 세대를 나타냄으로써, 분자내의 2개 이상의 반복 단위는 상이하다.

바람직한 캐스케이드 핵 A로는,

m이 1 내지 3의 수, 특히 바람직하게는 수 1을 나타내고,

n이 1 내지 3의 수, 특히 바람직하게는 수 1을 나타내며,

P가 0 내지 3의 수, 특히 바람직하게는 수 1을 나타내고,

o가 수 1을 나타내며,

M이 -CH₂, -CO 또는 -CH₂CO 기를 나타내고,

R^o이 -CH₂NU¹U², CH₃또는 NO₂기를 나타내는 화학식 I에 속하는 것이다.

더욱 바람직한 캐스케이드 개시기 A(H)_a로는, 예를 들면 다음을 열거할 수 있다.

(괄호안의 염기 중복도 a는 후속 일- 또는 이치환이 다음 세대를 구축하는데 사용되는 경우를 나타냄)

트리스(아미노에틸)아민 (a = 6 또는 3);

트리스(아미노프로필)아민 (a = 6 또는 3);

디에틸렌트리아민 (a = 5 또는 3);

트리에틸렌테트라민 (a = 6 또는 4);

테트라에틸렌펜타민 (a = 7 또는 5);

1,3,5-트리스(아미노메틸)벤젠 (a = 6 또는 3);

트리메신산 트리아미드 (a = 6 또는 3);

1,4,7-트리아자시클로노난 (a = 3);

1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (a = 4);

1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸 (a = 5);

1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 (a = 4);

1,4,7,10,13,16-헥사아자시클로옥타데칸 (a = 6);

1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-데카아자시클로트리아콘탄: (a = 10);

테트라키스(아미노메틸)메탄 (a = 8 또는 4);

1,1,1-트리스(아미노메틸)에탄 (a = 6 또는 3);

트리스(아미노프로필)-니트로메탄 (a = 6 또는 3);

2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 (a = 6 또는 3);

1,3,5,7-아다만탄테트라카르복실산 아미드 (a = 8 또는 4);

3,3',5,5'-디페닐에테르-테트라카르복실산 아미드 (a = 8 또는 4);

1,2-비스[페녹시에탄]-3',3",5',5"-테트라카르복실산 아미드 (a = 8 또는 4);

1,4,7,10,13,16,21,24-옥타아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (a = 6).

캐스케이드 핵 A로서의 정의 및 그에 따라 캐스케이드 핵의 분리 및 제1 반복 단위는 순전히 공식적 의미로, 그에 따라 목적하는 캐스케이드 중합체 착체의실제 합성과는 독립적으로 선택될 수 있다는 것이 지적될 수 있다. 따라서, 예를 들면 실시예 4에 사용된 트리스(아미노에틸)아민은 캐스케이드 핵 A 자체 (처음에 A에 대해 나타낸, m = n = p = 1, U¹= E인 화학식을 o는 수 1을 의미하고 U¹= U²= Q²인 화학식과 비교)로서 고려될 수 있을 뿐만 아니라 질소 원자 (= 캐스케이드 핵 A)로서 고려될 수 있는데, 제1 세대로는 3개의 반복 단위(E의 정의와 비교)를 나타낸다.

캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W는 서로 독립적으로

E,,또는

에 의해 결정된다.

식 중,

U¹은 Q¹또는 E를 나타내고,

U²는 Q²또는 E를 나타내며,

E는기를 나타내고,

o는 1 내지 6의 수를 나타내고,

Q¹은 수소 원자 또는 Q²를 나타내며,

Q²는 직접 결합을 나타내고,

U³은 임의로는 1 내지 10개의 산소 원자 및(또는) 1 내지 2개의 -N(CO)_q-R²라디칼, 1 내지 2개의 페닐렌 라디칼 및(또는) 1 내지 2개의 페닐렌옥시 라디칼로 중단되고(또는) 임의로는 1 내지 2개의 옥소, 티옥소, 카르복시, C₁-C₅알킬카르복시, C₁-C₅알콕시, 히드록시, C₁-C₅알킬기로 치환되는 C₁-C₂₀알킬렌쇄를 나타내며,

q는 0 또는 1의 수를 나타내고,

R²는 수소 원자, 임의로는 1 내지 2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 치환되는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,

L은 수소 원자 또는기를 나타내고,

V는 U⁴가 직접 결합 또는 M기를 의미하고, U⁵가 U³의 의미들 중 하나인 경우에는, 메틴기를 나타내거나, 또는

V는 U⁴및 U⁵가 동일한 것으로서 직접 결합 또는 M기를 의미하는 경우에는,기를 나타낸다.

바람직한 캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W는 상술한 화학식에서 U³라디칼이 -CO-, -COCH₂OCH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂CH₂-, -CONHC₆H₄-, -COCH₂CH₂CO-, -COCH₂-CH₂CH₂CO- 또는 -COCH₂CH₂CH₂CH₂CO-를 나타내고,

U⁴라디칼이 직접 결합 또는 -CH₂CO-를 나타내며,

U⁵라디칼이 직접 결합, -(CH₂)₄-, -CH₂CO-, -CH(COOH)-, CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂C₆H₄- 또는 CH₂-C₆H₄OCH₂CH₂-를 나타내고,

E 라디칼이기를 나타내는 것이다.

다음은 캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W의 예로서 인용될 수 있다.

착체화제 라디칼 K는 하기 화학식 IA 및 하기 화학식 IB로 나타내진다.

식 중,

R¹은 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 원자 번호 20 내지 29, 39, 42 내지 44 또는 57 내지 83에 해당하는 금속 이온을 나타내고,

R³은기를 나타내고,

R⁴는 1 내지 10가개의 산소 원자, 1개의 페닐렌기 또는 1개의 페닐렌옥시기로 임의로 중단되고(또는) 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 3개의 카르복시 또는 1-페닐기로 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 C₁-C₃₀알킬쇄를 나타내고,

R⁵는 수소 원자 또는 R⁴에 대한 정의를 갖고,

U⁶은 임의로는 1 내지 5개의 이미노, 1 내지 3개의 페닐렌, 1 내지 3개의 페닐렌옥시, 1 내지 3개의 페닐렌이미노, 1 내지 5개의 아미드, 1 내지 2개의 히드라지드, 1 내지 5개의 카르보닐, 1 내지 5개의 에틸렌옥시, 1개의 우레아, 1개의 티오우레아, 1 내지 2개의 카르복시알킬이미노, 1 내지 2개의 에스테르기; 1 내지 10개의 산소, 1 내지 5개의 황 및(또는) 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하고(또는) 임의로는 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 2개의 메르캅토, 1 내지 5개의 옥소, 1 내지 5개의 티옥소, 1 내지 3개의 카르복시, 1 내지 5개의 카르복시알킬, 1 내지 5개의 에스테르 및(또는) 1 내지 3개의 아미노기로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C₁-C₂₀알킬렌기를 나타내며, 여기서, 페닐렌기는 1 내지 2개의 카르복시, 1 내지 2개의 술포 또는 1 내지 2개의 히드록시기로 치환될 수 있으며,

T는 -CO-α, -NHCO-α 또는 -NHCS-α 기를 나타내며,

α는 반복 단위 W 중 마지막 세대의 말단 질소 원자에 대한 결합 부위를 나타낸다.

바람직한 착체화제 라디칼 K로는, 상술한 화학식 IA에서 U⁶을 나타내는 C₁-C₂₀, 바람직하게는 C₁-C₁₂알킬렌쇄가 -CH₂, -CH₂NHCO, -NHCOCH₂O, -NHCOCH₂OC₆H₄, -N(CH₂CO₂H), -NHCOCH₂C₆H₄, -NHCSNHC₆H₄, -CH₂OC₆H₄, -CH₂CH₂O 기를 함유하고(또는) -COOH 또는 -CH₂COOH로 치환되는 것을 들 수 있다.

U⁶의 예로는, 다음 기를 들 수 있다.

,

.

R⁴의 예로는, 다음 기를 들 수 있다.

-CH₃, -C₆H₅, -CH₂-COOH, -CH₂-C₆H₅, -CH₂-O-(CH₂CH₂-O-)₆CH₃또는 -CH₂-OH.

본 발명에 따른 제제를 NMR 진단에 사용하려는 경우에는, 착체염의 중심 이온은 상자성이어야 한다. 이들은 특히 원자 번호가 21 내지 29, 42, 44 및 58 내지 70인 원소의 2가 및 3가 이온이다. 적합한 이온으로는 예를 들면, 크롬 (III), 철 (II), 코발트 (II), 니켈 (II), 구리 (II), 프라세오디뮴 (III), 네오디뮴 (III), 사마륨 (III) 및 이테르븀 (III) 이온이 있다. 그들의 매우 강한 자기 모멘트로 인해, 가돌리늄 (III), 테르븀 (III), 디스프로슘 (III), 홀뮴 (III), 에르븀 (III), 망간 (II) 및 철 (III) 이온이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 제제를 진단 방사선의학에 사용하려는 경우에는, x-선의 충분한 흡수를 달성하기 위해 보다 높은 원자 번호의 원소로부터 중심 이온이 유도되어야 한다. 본 발명자들은 이 목적을 위해서는 원자 번호가 21 내지 29, 39, 42, 44, 57 내지 83인 원소의 중심 이온을 가진 생리적으로 상용성이 있는 착체염을 함유하는 진단제가 적합하다는 것을 발견하였는데, 이들로는 예를 들면 란탄 (III) 이온 및 상술한 란타니드 계열 이온이 있다.

본 발명에 따른 캐스케이드 중합체 착체는 상술한 원자 번호의 원소의 이온 16개 이상을 함유한다.

나머지 산성 수소 원자, 즉 중심 이온에 의해 치환되지 않은 원자는 임의로는 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온에 의해 전부 또는 일부 치환될 수 있다.

적합한 무기 양이온으로는 예를 들면, 리튬 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 망간 이온, 특히 나트륨 이온이 있다. 적합한 유기 염기의 양이온으로는 즉, 예를 들면 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N,N-디메틸글루카민, 특히 N-메틸글루카민과 같은 1급, 2급 또는 3급 아민이 있다. 적합한 아미노산의 양이온으로는 예를 들면, 리진, 아르기닌, 오르니틴 및 다른 산성 또는 중성 아미노산의 아미드가 있다.

분자량이 10,000 내지 80,000 D, 바람직하게는 15,000 내지 40,000 D인 본 발명에 따른 화합물은 상술한 목적하는 특성을 나타낸다. 이들은 사용시 필요한 경우 착체에서 안정한 방식으로 결합된 많은 수의 금속 이온을 함유한다.

이들은 예를 들면, 종양에서 조직의 관류에 관한 설명을 가능하게 하는 것과같이, 높은 혈관 투과성을 가지는 영역에 누적되고, 이들은 선택적으로 이완 시간 또는 혈액의 밀도를 단축시키고 혈관의 투과성을 도식적으로 나타냄으로써 조직 중 혈액 용적을 결정할 가능성을 제공한다. 이러한 생리적 데이타는 예를 들면, Gd-DTPA [마그네비스트 (Magnevist (등록 상표))]와 같은 세포외 조영제를 사용함으로써 얻어질 수 있다. 이러한 견지에서, 또한 핵 스핀 단층촬영법 및 컴퓨터 단층촬영법의 현대식 촬영 과정의 용도가 있다: 악성 종양의 보다 특수한 진단, 세포성색전, 소염성 또는 혈관확장 요법을 사용하는 경우의 초기 치료 모니터링, 저관류 (underperfused) 영역의 초기 확인 (예를 들면, 심근층에서 임), 혈관 질환의 혈관조영법, 및 (무균 또는 감염성) 염증의 확인 및 진단.

예를 들면, Gd-DTPA [마그네비스트 (Magnevist (등록 상표))]와 같은 세포외 조영제의 추가 잇점으로는, 핵 스핀 단층촬영법에 대한 조영제로서의 보다 큰 유효성 (보다 높은 이완성)이 강조되어야 하며, 이는 진단적으로 요구되는 투여량의 현저한 감소를 확실히 한다. 동시에, 본 발명에 따른 조영제는 혈액 중에서 등삼투성 방식으로 용액으로서 처방될 수 있고, 따라서 신체의 삼투 응력을 감소시키며, 이는 물질의 일부에 대해 감소된 독성 (보다 높은 독성 역가)로 반영된다. 보다 작은 투여량 및 보다 높은 독성 역가로 인해 현대식 촬영 방법에서 조영제 사용의 신뢰성이 상당히 증가된다.

언급한 바와 같이 일반적으로 단지 약 5%의 신호-향상 상자성 양이온을 가지는, 탄수화물, 예를 들면 덱스트린 (유럽 특허 출원 공개 제0 326 226호) 기재의 거대분자 조영제에 비해, 본 발명에 따른 중합체 착체는 일반적으로 약 20%의 상자성 양이온 함량을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 거대분자는 1 분자 당 훨씬 더 많은 신호 향상을 나타내며, 이는 동시에 핵 스핀 단층촬영법에 요구되는 투여량이 탄수화물 기재의 거대분자 조영제 보다 상당히 작은 결과를 가진다.

본 발명에 따른 중합체 착체를 사용하면, 후자가 균일하게 한정된 분자량을 가지는 방식으로 거대분자를 설계 및 생성하는 것이 가능하였다. 따라서, 충분히 놀랍게도, 후가자 혈관 공간을 단지 서서히 이탈할 수 있기에 충분하지만, 동시에 크기가 300 내지 800 옹스트롬인 신장의 모세관을 통과할 수 있을 정도로 작은 방식으로 거대분자의 크기를 제어하는 것이 가능하다.

선행 기술의 다른 언급된 중합체 화합물에 비해, 본 발명에 따른 캐스케이드 중합체 착체는 향상된 배설 행위, 보다 높은 유효성, 보다 높은 안정성 및(또는) 보다 양호한 상용성을 특징으로 한다.

본 발명의 또다른 잇점은 이제 친수성 또는 친유성, 거대환식 또는 개방쇄식, 저분자량 또는 고분자량 리간드를 갖는 착체를 이룰 수 있다는 사실에 있다. 그 결과, 화학적 치환에 의해 이들 중합체 착체의 상용성 및 약리동력학을 제어할 가능성이 존재한다.

본 발명에 따른 캐스케이드 중합체 착체의 제조는 하기 화학식 Ia의 화합물을 하기 화학식 2A 또는 하기 화학식 2B의 착체 또는 착체화제 K'와 반응시키고, 임의로 존재하는 보호기를 절단하여, 이와 같이 하여 얻어진 캐스케이드 중합체는 K'가 착체화제를 나타내는 경우, 당업계에 공지된 방식으로 원자 번호가 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83인 원소의 1개 이상의 금속 산화물 또는 금속염과반응시키며, 이어서 임의로는 이와 같이 얻어진 캐스케이드 중합체 착체에서, 여전히 잔존하는 산성 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온에 의해 전부 또는 일부 치환시키고, 임의로는 여전히 잔존하는 유리 말단 아미노기는 임의로는 금속 착체화 전 또는 후에 아실화시킴으로써 행해진다.

A-{X-[Y-(Z-<W-β_w>_z)_y]_x}a

식 중,

A는 염기 중복도 a의 질소 함유 캐스케이드 핵을 나타내고,

a는 2 내지 12의 수를 나타내며,

x, y, z 및 w는 서로 독립적으로 1 내지 4의 수를 나타내고,

β는 반복 단위 W 중, 마지막 세대의 말단 NH기의 결합 부위를 나타내지만,

식 중,

R^1'는 서로 독립적으로 수소 원자, 원자 번호 20 내지 29, 39, 42 내지 44 또는 57 내지 83에 해당하는 금속 이온 또는 산 보호기를 나타내고,

R^3'는기를 나타내고,

R⁴는 1 내지 10개의 산소 원자, 1개의 페닐렌기, 1개의 페닐렌옥시기로 임의로 중단되고(또는) 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 3개의 카르복시 또는 1-페닐기로 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 C₁-C₃₀알킬쇄를 나타내고,

R⁵는 수소 원자 또는 R⁴에 대한 정의를 나타내고,

T'는 -C*O, -COOH, -N=C=O 또는 -N=C=S 기를 나타내며,

C*O는 활성화된 카르복실기를 나타내지만,

단, K'가 착체를 나타내는 경우에는, 2개 이상 (2가 금속의 경우) 또는 3개 이상 (3가 금속의 경우)의 치환체 R¹은 상술한 원소에 해당하는 금속 이온을 나타내고, 임의로 다른 카르복실기가 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산아미드와의 염의 형태로 존재한다.

착체 또는 착체화제 K' 중 활성화된 카르보닐기 C*O의 예로는, 무수물, p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르 및 산 염화물을 들 수 있다.

본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 IaA의 화합물로 나타낸다.

<화학식 IaA>

식 중,

R^3'는기를 나타내고,

T'는 -C*O, -COOH, -N=C=O 또는 -N=C=S 기를 나타내며,

C*O는 활성화된 카르복실기를 나타낸다.

이들은 화학식 I의 캐스케이드 중합체 착체의 제조를 위한 중요한 중간 생성물로서 사용된다.

착체 또는 착체화제 K' 중의 활성화된 카르보닐기 C*O의 예로서는, 무수물,p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르 및 산 염화물을 언급할 수 있다.

착체화제 단위를 도입하기 위해 행해지는 부가 또는 아실화는 목적하는 치환체 K (임의로는 이탈기에 결합됨)을 함유하거나 또는 그로부터 목적하는 치환체가 반응에 의해 발생되는 물질을 사용하여 행한다.

부가 반응의 예로는, 이소시아네이트와 이소티오시아네이트의 반응을 들 수 있으며, 이때 이소시아네이트의 반응은 바람직하게는 예를 들면, THF, 디옥산, DMF, DMSO, 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매 중에서 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃의 온도에서, 임의로는 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 루티딘, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기를 첨가하여 행한다. 이소티오시아네이트의 반응은 일반적으로 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 그의 혼합물, DMF 또는 DMF와 물의 혼합물과 같은 물 또는 저급 알코올과 같은 용매 중에서 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃의 온도에서, 임의로는 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 루티딘, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기 또는 무기 염기, 또는 알칼리토류 수산화물, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리 수산화물, 또는 예를 들면 탄산마그네슘과 같은 그의 탄산염을 첨가하여 행한다.

아실화 반응의 예로는, 당업자들에게 공지된 방법에 따른 유리 카르복실산의 반응 (예를 들면, 문헌 [J. P. Greenstein, M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids, John Wiley & Sons, N.Y. (1961), pp. 943-945])을 들 수 있다. 그러나,카르복실산기를 아실화 반응 전에 예를 들면, 무수물, 활성 에스테르 또는 산 염화물과 같은 활성화된 형태로 전환시키는 것이 유리한 것으로 입증되었다 (예를 들면, [E. Gross, J. Meienhofer, The Peptides, Academic Press, N.Y. (1979), Vol. 1, pp. 65-314; N. F. Albertson, Org. React. 12, 157 (1962)]).

활성 에스테르와의 반응의 경우, 당업자들에게 공지된 문헌 (예를 들면, {Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie "Methods of Organic Chemistry", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Volume E 5 (1985), 633])을 인용할 수 있다. 이 반응은 무수물 반응에 대한 상술한 조건하에 행할 수 있다. 그러나, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 비양성자성 용매를 사용할 수도 있다.

산 염화물 반응의 경우에, -20 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 내지 30 ℃의 온도에서 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 톨루엔 또는 THF 등의 비양성자성 용매만을 사용한다. 또한, 당업자들에게 공지된 문헌 (예를 들면, [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, (1974), Volume 15/2, pp. 355-364])이 인용될 수 있다.

R^1'가 산 보호기를 나타내는 경우, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 비스-(p-니트로페닐)-메틸 기 등의 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬 기 및 트리알킬실릴기가 적합하다.

임의의 목적하는 보호기의 절단은 당업자들에게 공지된 방법에 따라, 예를 들면 가수분해, 가수소분해, 알코올 수용액 중에서 0 내지 50 ℃에서 또는 tert-부틸 에스테르의 경우에는 트리플루오로아세트산의 도움으로 알칼리와 에스테르의 알칼리 비누화에 의해 수행한다.

임의로는 리간드 또는 착체로 불완전하게 아실화된 말단 아미노기는 필요하다면, 아미드 또는 반아미드 내로 전달될 수 있다. 아세트산 무수물, 숙신산 무수물 또는 디글리콜산 무수물과의 반응은 실시예에 의해 언급될 수 있다.

목적하는 금속 이온의 도입은 예를 들어, 독일 특허 출원 공개 제34 01 052호에 개시된 방법으로 물 및(또는) 저급 알코올 (메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등) 중에 용해 또는 현탁되고, 등량의 착체화 리간드의 용액 또는 현탁액과 반응되고, 이어서 필요하다면, 존재하는 산기의 산성 수소 원자가 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온에 의해 치환되는 원자 번호가 20 내지 29, 42, 44, 57 내지 83인 원소의 금속 산화물 또는 금속염 (예를 들면, 질산염, 아세트산염, 카르복실산염, 염화물 또는 황산염)을 사용하여 수행된다.

목적하는 금속 이온의 도입은 착체화제 2A 또는 2B의 단계, 즉 캐스케이드 중합체로의 커플링 전 및 비금속화된 리간드 2A 또는 2B의 커플링 후에 수행될 수 있다.

이런 경우에, 중화는 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘의 무기 염기 (예를 들면, 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염) 및(또는) 예를 들면 에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸- 및 N,N-디메틸글루카민 등의 1급, 2급 및 3급 아민 및 예를 들면 리진, 아르기닌 및 오르니딘 등의 염기성 아미노산 등의 유기 염기 또는 예를 들면, 히푸르산, 글리신 아세트아미드 등의 원래 중성 또는 산아미노산의 아미드의 도움으로 수행된다.

중성 착체 화합물의 제조에서, 목적하는 염기 충분량을 예를 들면, 중화점이 도달되는 수성 용액 또는 현탁액 중의 산 착염에 가할 수 있다. 수득한 용액은 이후 진공 중에서 증발시켜 건조시킬 수 있다. 종종, 예를 들면, 저급 알코올 (메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 기타), 저급 케톤 (아세톤 및 기타), 극성 에테르 (테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 및 기타) 등의 수혼화성 용매를 가함으로써 형성된 중성 염을 침전시키고, 용이하게 단리되고 용이하게 정제된 결정화물을 얻는 것이 유리하다. 반응 혼합물의 착체화 동안과 같이 초기에 목적하는 염기를 첨가하고 따라서 반응 단계를 절약하는 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.

산 착체 화합물이 여러개의 유리 산기를 포함하는 경우, 반대 이온으로서 무기 및 유기 양이온을 함유하는 중성 혼합염을 제조하는 것이 종종 적합하다.

이것은 예를 들면, 중심 이온 및 중화용으로 필요한 유기 염기의 양의 절반을 생성하는 원소의 산화물 또는 염과 반응하는 수성 현탁액 또는 용액 중의 착체화 리간드에 의해 발생될 수 있고, 형성된 착체염은 단리되고, 임의로는 정제되고 이어서 완전 중화를 위하여 필요한 양의 무기 염기와 혼합된다. 염기 첨가 순서는 또한 반대로 할 수도 있다.

이와 같이 하여 수득된 캐스케이드 중합체 착체의 정제는 산 또는 염기를 가함으로써, 바람직하게는 적합한 공극 크기의 막 (예를 들면, Amicon (등록 상표) XM30, Amicon (등록 상표) YM10, Amicon (등록 상표) YM3)을 사용한 한외여과 또는 예를 들면, 적합한 세파덱스 (Sephadex (등록 상표)) 겔상의 겔 여과에 의해 임의로 pH를 6 내지 8, 바람직하게는 약 7로 조정한 후 수행한다.

중성 착체 화합물의 경우에는, 이온 성분을 분리시키기 위해 중합체 착체에 음이온 교환기, 예를 들면 IRA 67 (OH^-형태) 및 필요한 경우 양이온 교환기, 예를 들면 IRC 50 (H⁺형태)를 추가로 제공하는 것이 종종 유리하다.

착체화제 K' (또는 이외에 대응하는 금속 함유 착체)에 커플링하는데 필요한 말단 아미노기를 가지는 캐스케이드 중합체의 제조는 일반적으로 상업적으로 이용가능한 방법에 의해 또는 문헌에 공지된 방법에 따라서 또는 그와 유사하게 제조될 수 있는 질소 함유 캐스케이드 개시기 A(H)_a로부터 진행된다. 세대 X, Y, Z 및 W의 도입은 문헌 (예를 들면, [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed.; John Wiley & Sons, (1985), 364-381])에 공지된 방법에 따라서, 예를 들면 카르복실산, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 활성화된 카르복실산 (예를 들면, 무수물, 활성 에스테르, 산 염화물 등) 또는 할로겐화물 (예를 들면, 염화물, 브롬화물, 요오드화물 등), 아지리딘, 메실레이트, 토실레이트 또는 기타 당업자들에게 공지된 이탈기 등의 캐스케이드 핵에 결합될 수 있는 관능기를 함유하는, 목적하는 구조를 나타내는 보호된 아민과의 아실화 또는 알킬화 반응에 의해 수행된다.

그러나, 캐스케이드 핵 A와 반복 단위 사이의 구별은 전적으로 형식적인 것임이 강조될 수 있다. 형식적인 캐스케이드 개시기 A(H)a가 사용되지 않으나, 오히려 정의에 의해 캐스케이드 핵의 일부를 형성하는 질소 원자가 제1 세대와 함께 처음으로 도입되는 것이 합성상 유리할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 실시예 1b)에 기술된 화합물의 합성의 경우, 형식적인 캐스케이드 핵 트리메신산 트리아미드를 예를 들면, 벤질옥시카르보닐아지리딘 (6배)으로 알킬화시키지 않고, 오히려 트리메신산 삼염화물을 비스[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-아민 (3배)와 반응시키는 것이 보다 유리하다.

아미노 보호기로서, 문헌 [Th. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, 2nd ed, John Wiley and Sons (1991), pp. 309-385]에 기재된 바와 같이 당업자들에게 친숙한 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 플루오레닐메톡시카르보닐, 벤질 및 포르밀 기가 언급될 수 있다. 또한 문헌에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있는 이들 보호기의 절단 후에, 다음의 목적하는 세대를 분자내로 도입할 수 있다. 각 경우 (알킬화 또는 아실화 및 보호기 절단)에 2개의 반응 단계로 구성되는 세대의 상기 합성 이외에, X-[Y]_x등의 2개 또는 X-[Y-(Z)_y]_x등의 여러개의 세대의 동시 도입은 또한 2개의 반응 단계만으로 가능하다. 이런 다세대 단위의 합성은 목적하는 반복 단위의 구조를 나타내는, 비보호된 아민 ("반복 아민")이 아민기가 보호된 형태로 존재하는 제2 반복 단위를 사용한 알킬화 또는 아실화에 의해 수행된다.

캐스케이드 개시기로서 요구되는 화학식 A(H)_a의 화합물은 시판되거나 또는 문헌 (예를 들면, [Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1957), Vol. 11/1; M. Micheloni 등, Inorg. Chem. (1985),24, 3702; T. J. Atkins 등, Org. Synth., Vol. 58 (1978), 86-98; The Chemistry ofHeterocyclic Compounds: J. S. Bradshaw 등, Aza-Crown-Macrocycles, John Wiley & Sons, N. Y. (1993)])에 공지된 방법에 따라 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 예로서 다음을 인용할 수 있다.

트리스(아미노에틸)아민 (예를 들면, [Fluka Chemie "Fluka Chemistry" AG, Switzerland; Aldrich-Chemie [Aldrich Chemistry], Germany]);

트리스(아미노프로필)아민 (예를 들면, [C. Woerner 등, Angew. Chem. [Applied Chem.] Int. Ed. Engl. (1993),32, 1306]);

디에틸렌트리아민 (예를 들면, Fluka; Aldrich);

트리에틸렌테트라민 (예를 들면, Fluka; Aldrich);

테트라에틸렌펜타민 (예를 들면, Fluka; Aldrich);

1,3,5-트리스(아미노메틸)벤젠 (예를 들면, [T. M. Garrett 등, J. Am. Chem. Soc. (1991),113, 2965]);

트리메신산 트리아미드 (예를 들면, H. Kurihara의 일본 특허 공개공보 제04077481호; CA117, 162453);

1,4,7-트리아자시클로노난 (예를 들면, Fluka; Aldrich);

1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸 (예를 들면, K. W. Aston의 유럽 특허 출원 제0 524 161호, CA120, 44580);

1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 (예를 들면, Fluka; Aldrich);

1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-데카아자시클로트리아콘탄 (예를 들면, [A. Andres 등, J. Chem. Soc. Dalton Trans. (1993), 3507]);

1,1,1-트리스(아미노메틸)에탄 (예를 들면, [R. J. Geue 등, Aust. J. Chem. (1983),36, 927]);

트리스(아미노프로필)-니트로메탄 (예를 들면, [G. R. Newkome 등, Angew. Chem.103, 1205 (1991) analogously to R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, N.Y. (1989), 419-420]);

1,3,5,7-아다만탄테트라카르복실산 아미드 (예를 들면, [H. Stetter 등, Tert. Lett.1967, 1841]);

1,2-비스[페녹시에탄]-3',3",5',5"-테트라카르복실산 아미드 (예를 들면, [J. P. Collman 등 ; J. Am. Chem. Soc. (1988),110, 3477-86, 실시예 1b])의 지침과 유사함);

1,4,7,10,13,16,21,24-옥타아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (예를 들면, [P. H. Smith 등, J. Org. Chem. (1993),58, 7939]).

세대의 합성에 필요한 상술한 관능기를 함유하는 반복 아민의 제조는 실시예에 기술한 지침에 따라 또는 그와 유사하게 또는 문헌에 공지된 방법에 따라 수행된다.

예로서, 다음을 언급할 수 있다.

N^α,N^ξ-디-벤질옥시카르보닐-리진-p-니트로페닐 에스테르 [실시예 1c의 지침 참조];

HOOC-CH₂OCH₂CO-N(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂[실시예 7a의 지침 참조];

HOOC-CH₂N(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂;

HOOC-CH₂CH₂CO-N(CH₂CH₂NH-COCF₃)₂[실시예 3a의 지침에 따라 비스(벤질옥시카르보닐아미노에틸)아민 대신에 비스(트리플루오로아세틸아미노에틸)아민 및 디글리콜산 무수물 대신에 숙신산 무수물을 출발 물질로 하여 제조됨];

HOOC-CH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂]₂[실시예 3a의 지침과 유사하게 제조됨];

O=C=N-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂]₂;

N-벤질옥시카르보닐-아지리딘 [문헌 [M. Zinic 등, J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 21-26 (1993)에 따라 제조됨];

N-벤질옥시카르보닐-글리신 [미국 캘리포니아주 소재의 바켐 (Bachem) 등에서 상업적으로 구입가능];

[벤질 염화물 대신에 N-CO-O-CH₂C₆H₅-(2-브로모에틸)아민을 출발 물질로 하여 C. J. Cavallito 등의 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 1943,65, 2140]에 따라서 제조됨 (A. R. Jacobson 등, J. Med. Chem. (1991), 34, 2816)].

화학식 IaA 및 IaB의 착체 및 착체화제의 제조는 문헌 [유럽 특허 출원 제0 512 661호, 동 제0 430 863호, 동 제0 255 471호 및 동 제0 565 930호 등을 참조]에 공지된 방법에 따라 또는 실시예에 기술된 지침에 따라 또는 그와 유사하게 수행된다.

따라서, 화학식 IaA의 화합물의 제조는 예를 들면, T"기를 작용기 T'의 전구체로서 사용하여 상술된 반응에 따른 산 보호기 R^1'와 별도로 유리산 작용으로 전환될 수 있는 보호산 작용의 의미에서, 또는 문헌 [Th. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons (1991), pp. 309-385]에 공지된 반응에 따라 차단되지 않고, 이어서 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 [Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl), E 4, pp. 742-749, 837-843, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York (1983)]로 전환될수 있는 보호 아민 작용의 의미에서 수행될 수 있다. 이러한 화합물은 (클로로포름 등과 같은 비양성자성 용매 중의) 시클렌의 적합한 α-할로산 아미드와의 모노알킬화에 의해 실시예에 기재된 지침에 따라 또는 유사하게 제조될 수 있다.

화학식 2B의 화합물의 제조는 예를 들면, 보호산 작용을 상술한 반응에 따른 산 보호기 R^1'와 별도로 유리산 작용으로 전환될 수 있고 문헌에 공지되고 또한 상술된 반응에 따라 활성화될 수 있는 활성화된 카르복실기-C*O의 전구체로서 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 화합물은 실시예에 기재되는 지침에 따라 또는 그와 유사하게, 예를 들면, 하기 화학식 II의 아미노산 유도체를 하기 화학식 III의 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다.

식 중,

R^5'는 R⁵에 대한 정의를 갖고, 여기서 임의로 R⁵에 함유되는 히드록시 또는 카르복시기는 보호된 형태로 임의로 존재하고,

V¹은 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₆알킬기, 벤질, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리클로로에톡시 기이고, 여기서 V¹은 R^1"과 상이하다.

식 중,

R^1"는 보호기를 나타내고,

Hal은 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐 원자를 나타내며, 바람직하게는 Cl이다 (문헌 [M. A. Williams, H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)]을 참조).

바람직한 아미노산 유도체는 천연산 α-아미노산의 에스테르이다.

화합물 II와 화합물 III의 반응은 완충된 알킬화 반응에서 바람직하게 수행되며, 여기서 수성 포스페이트 완충 용액은 완충제로서 사용된다. 반응은 pH 7 내지 9, 바람직하게는 pH 8에서 수행한다. 완충액 농도는 0.1 내지 2.5 M일 수 있으며, 바람직하게는 2 M의 포스페이트 완충액을 사용한다. 알킬화의 온도는 0 내지 50℃이고, 바람직한 온도는 실온이다.

반응은 극성 용매, 예를 들면 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄 중에서 수행한다. 바람직하게는 아세토니트릴을 사용한다.

본 발명에 따른 약제의 제조는 또한 당업계에 공지된 방법으로 생약에 통상 사용되는 첨가제를 첨가하면서 수성 매질 중에 현탁 또는 용해되고 이후 현탁액 또는 용액이 임의로 멸균화되는, 본 발명에 따른 착체 화합물을 사용하여 수행된다. 적합한 첨가제는 예를 들면, 생리학상 무해한 완충액 (예를 들면, 트로메타민 등),착체화제 또는 약한 착체의 첨가제 (예를 들면, 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 대응하는 Ca-캐스케이드 중합체 착체) 또는 필요하다면, 예를 들면, 염화나트륨 등의 전해질 또는 필요하다면, 예를 들면, 아스코르브산 등의 항산화제가 있다.

물 또는 생리학적 염 용액 중의 본 발명에 따른 제제의 현탁액 또는 용액이 장내 투입 또는 다른 목적을 위하여 요구된다면, 이들은 생약에 일반적으로 사용되는 하나 이상의 보조제 (예를 들면, 메틸 셀룰로오스, 락토스, 만니톨) 및(또는) 계면 활성제 (예를 들면, 레시틴, Tween (등록 상표), Myrj (등록 상표)) 및(또는) 미각 교정용 향미제 (예를 들면, 정유)와 혼합된다.

원칙적으로, 착체염을 단리하지 않고도 본 발명에 따른 약제를 또한 제조할 수 있다. 어느 경우에나, 본 발명에 따른 염 및 염 용액이 실용적으로 독성 효과를 갖는 비착체화된 금속 이온이 없도록 하기 위하여 킬레이트화를 행하는데 있어서 특별한 주의가 있어야 한다.

이것은 예를 들면, 제조 과정 동안 적정을 조절하여 크실렌올 오렌지 등의 색상 지시약의 도움으로 보장될 수 있다. 따라서 또한 본 발명은 착체 화합물 및 이들의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 마지막으로 주의할 것으로서, 단리된 착체염의 정제가 있다.

본 발명에 따른 약제는 바람직하게는 착체염 1 μmol 내지 1 mol/l를 함유하고 일반적으로 0.0001 내지 5 mmol/kg의 양으로 투여한다. 이들은 장내 및 비경구 투여를 의도한다. 본 발명에 따른 착체 화합물은 (1) 원자 번호가 21 내지 29, 39, 42, 44 및 57 내지 83인 원소의 이온을 갖는 이들의 착체의 형태로 NMR 진단및 진단 방사선의학용; (2) 원자 번호가 27, 29, 31, 32, 37 내지 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 및 77인 원소의 방사선 동위원소를 갖는 이들의 착체의 형태로 방사선진단 및 방사선치료용으로 사용된다.

본 발명에 따른 제제는 핵 스핀 단층촬영법용의 조영제로서의 적합성에 대한 다양한 요구를 충족시킨다. 따라서, 이들은 경구 또는 비경구 투여 후에, 신호 강도를 증가시킴으로써 핵 스핀 단층촬영법의 도움으로 수득한 화상을 이의 유익한 수치로 개선하는데 아주 매우 적합하다. 또한, 이들은 신체에 가능한 가장 적은 양의 이질의 물질을 부하하는데 필요한 큰 유효성 및 연구의 비침입성을 유지시키는데 필요한 양호한 상용성을 나타낸다.

본 발명에 따른 제제의 양호한 수 용해도 및 낮은 삼투몰농도로 인해 고농도의 용액을 제조하는 것이 가능하게 되어, 순환계의 용적 부하가 합리적인 한계내에서 유지될 수 있고, 체액을 통하여 희석액을 비교하도록, 즉 NMR 진단제는 NMR 분광법의 경우 보다 100 내지 1000배 더 양호한 수용해성이어야 한다. 또한, 본 발명에 따른 제제는 시험관내에서 높은 안정성을 나타낼 뿐만 아니라 놀랍게도 생체내에서 높은 안정성을 나타내어, 착체 중에 공유 결합되지 않은 이온 (스스로는 독성임)의 방출 또는 교환이 새로운 조영제가 다시 완전 배출되는 시간내에 단지 극도로 느리게 수행된다.

일반적으로, NRR 진단제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 제제는 0.0001 내지 5 mmol/kg, 바람직하게는 0.005 내지 0.5 mmol/kg의 양으로 투여된다. 상세한 용도는 문헌 (예를 들면, [H.-J. Weinmann 등, Am. J. of Roentgenology142,619 (1984)])에 기재되어 있다.

기관-특이성 NMR 진단제의 특히 낮은 투여량 (체중 1 kg 당 1 mg 이하)를 사용하여 예를 들면, 종양 및 심근 경색을 검출할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 착체 화합물은 생체내 NMR 분광법용의 감응성 시약 및 변동 시약으로서 유리하게 사용된다.

본 발명에 따른 제제는 또한 이들의 유리한 방사선활성 및 이들 중에 함유된 착체 화합물의 양호한 안정성으로 인하여 방사선진단제로서 적합하다. 이들의 상세한 용도 및 투여량은 문헌 (예를 들면, ["Radiotracers for Medical Applications", CRC Press, Boca Raton, Florida])에 기술되어 있다.

방사선-동위원소를 사용한 또다른 촬영 방법은 예를 들면,⁴³Sc,⁴⁴Sc,⁵²Fe,⁵⁵Co 및⁶⁸Ga 등의 양전자 방출 동위원소를 사용하는 양전자 방출 단층촬영법이다 ([Heiss, W. D.; Phelps, M. E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983]).

본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액-뇌 장벽이 없는 영역에서 악성 및 양성 종양을 분화시키기에 상당히 충분하게 적합하다.

이들은 또한 신체로부터 완전히 제거되고 따라서 상당한 내성을 갖는다는 점에서 구별된다.

본 발명에 따른 물질이 악성 종양 내에 농축되기 때문에 (건강 조직 내에서는 확산이 없으나, 종양 혈관의 높은 투과성이 있음), 이들은 또한 악성 종양의 방사선 치료를 보조할 수 있다. 후자는 사용된 동위원소의 양 및 형태에 의해서만 대응하는 진단으로부터 구별된다. 이런 경우에, 본 발명의 목적은 가장 작은 가능한 범위의 작용을 갖는 고에너지 단파 방사선에 의해 종양 세포를 파괴하는 것이다. 이런 목적을 위하여, 착체 중에 함유된 금속 (예를 들면, 철 또는 가돌리늄 등)의 상호작용은 이온화 방사선 (예를 들면, x-선) 또는 중성자 광선과 함께 사용된다. 이런 작용에 의해, 국부 방사선 투여량은 금속 착체가 발견되는 지점 (예를 들면, 종양 중)에서 상당히 증가된다. 악성 조직에서 동일한 방사선 투여량을 생산하기 위하여, 건강 조직에 대한 방사선 노출은 상기 금속 착체의 사용으로 상당히 감소될 수 있고, 따라서 환자에게 스트레스를 주는 부작용을 피한다. 그러므로, 본 발명에 따른 금속 착체 포합체는 또한 악성 종양의 방사선 치료에서 방사선 감지 물질로서 적합하다 (예를 들면, 뫼스바우어 (Moessbauer) 효과 용도 및 중성자 포착 치료 중). 적합한 β-방출 이온은 예를 들면,⁴⁶Sc,⁴⁷Sc,⁴⁸Sc,⁷²Ga,⁷³Ga 및⁹⁰Y이다. 작은 반감기를 나타내는 적합한 α-방출 이온은 예를 들면,²¹¹Bi,²¹²Bi,²¹³Bi 및²¹⁴Bi이고,²¹²Bi가 바람직하다. 적합한 광자- 및 전자-방출 이온은 중성자 포착에 의해¹⁵⁷Gd으로부터 얻을 수 있는¹⁵⁸Gd이다.

본 발명에 따른 제제를 밀스 (R. L. Mills) 등에 의해 제안된 다양한 방사선 치료 (문헌 [Nature Vol. 336, (1988), p. 787])에 사용하고자 한다면, 중심 이온은 예를 들면,⁵⁷Fe 또는¹⁵¹Eu 등의 뫼스바우어 동위원소로부터 유도되어야 한다.

본 발명에 따른 치료제의 생체내 투여 중에서, 후자는 예를 들면, 혈청 등의 적합한 비히클, 또는 생리학적 식염 용액 및 예를 들면, 인간의 혈청 알부민 등의 또다른 단백질과 함께 투여할 수 있다. 이런 경우에, 투여량은 세포 질환의 형태, 사용된 금속 이온 및 촬영 방법의 형태에 따라 좌우된다.

본 발명에 따른 치료제는 비경구적으로, 바람직하게는 정맥내로 투여된다.

방사선 치료제의 상세한 용도는 예를 들면, 문헌 [R. W. Kozak 등, TIBTEC, October 1986, 262]에 기술되어 있다.

본 발명에 따른 제제는 x-선 조영제로서 아주 매우 적합하며, 여기서 특히 요오드 함유 조영제로부터 공지된, 과민증 유사 반응의 신호가 생화학-약리학적 연구에서 검출될 수 없다는 것이 강조되어야 한다. 이들은 디지탈 공제 기술용의 높은 튜브 전압의 영역에서의 유리한 흡수성 때문에 특히 가치가 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 제제는 예를 들면, 0.1 내지 5 mmol/kg, 바람직하게는 0.25 내지 1 mmol/kg의 양으로 메글루민-디아트리조에이트에 유사하게 x-선 조영제로서 사용하기 위하여 투여된다.

x-선 조영제의 상세한 용도는 예를 들면, 문헌 [Barke, Roetgenkontrastmittel [x-선 조영제], G. Thieme, Leipzig (1970) 및 P. Thurn, E. Buecheler "Einfuehrung in die Roetgendiagnostik [진단 방사선의 입문]", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977)]에 기술되어 있다.

일반적으로, 진단 및 치료 의학 분야에서 새로운 가능성을 여는, 신규한 착체화제, 금속 착체 및 금속 착체염을 합성할 수 있었다.

다음 실시예는 본 발명의 목적을 보다 상세히 예시하는 데 사용된다.

<실시예 1>

a) 비스[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-아민

디에틸렌트리아민 51.5 g (500 mmol) 및 트리에틸아민 139 ml (1 mol)을 디클로로메탄에 용해시키고 -20 ℃에서 디클로로메탄 중 벤질 시아노포르메이트 (플루카 (Fluka)) 161 g과 혼합하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완결 후, 증발 농축시켜 취하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 유기상을 탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 여액을 헥산과 혼합하고, 침전물을 여과 제거하고 건조시켰다.

수율: 163.4 g (이론치의 88%)

원소 분석:

이론치: C 64.67 H 6.78 N 11.31

실측치: C 64.58 H 6.83 N 11.28

b) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-트리메신산 트리아미드

트리메신산 삼염화물 (알드리히 (Aldrich)) 13.27 g (50 mmol) 및 트리에틸아민 34.7 ml (250 mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF)에 용해시키고 0 ℃에서 실시예 1a에 기재된 아민 65.0 g (175 mmol)과 혼합하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 증발시켜 농축하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트로크로마토그래피하였다.

수율: 39.4 g (이론치의 62%)

원소 분석:

이론치: C 65.24 H 5.95 N 9.92

실측치: C 65.54 H 5.95 N 9.87

c) N^α,N^ζ-비스(N,N'-디벤질옥시카르보닐-리실)-리진, 보호된 "트리-리진"

리진-염산염 3.6 g (20 mmol) 및 트리에틸아민 6.95 ml (50 mmol)을 DMF에 용해시키고, N^α,N^ζ-디벤질옥시카르보닐-리실-p-니트로페닐에스테르 (바켐 (Bachem)) 26.8 g (50 mmol)과 혼합하고 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 완결 후, 진공 증발시켜 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 묽은 염산으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 농축하고 잔류물을 단계적 구배의 에틸 아세테이트/에탄올로 크로마토그래피하였다.

수율: 10.7 g (이론치의 57%)

원소 분석:

이론치: C 63.95 H 6.65 N 8.95

실측치: C 63.63 H 6.69 N 8.93

d) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리리실-아미노)-에틸]-트리메신산 트리아미드 기재의 완전 보호된 벤질옥시카르보닐-24-폴리아민

실시예 1b에 기재된 헥사-벤질옥시카르보닐아민 1.27 g (1 mmol)을 빙초산에용해시키고 교반하면서 빙초산 중 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 60분 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완성시키고, 생성된 헥사-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜 후술하는 반응에 추가 정제 과정없이 사용하였다.

수율: 0.95 g (정량)

실시예 1c에 기재된 보호된 "트리리진" 7.0 g (7.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1.2 g (7.5 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트 (TBTU; 페복 리미티드 (Peboc Limited), 영국) 2.4 g (7.5 mmol)을 DMF에 용해시키고 15분간 교반하였다. 이어서, 이 용액을 N-에틸디이소프로필아민 5.16 ml (30 mmol) 및 상술한 헥사-아민-히드로브로마이드 0.95 g (1 mmol)과 혼합하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완결 후, 진공 증발시켜 농축하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/에탄올 (2:1)로 크로마토그래피하였다.

수율: 4.55 g (이론치의 76%)

원소 분석:

이론치: C 64.35 H 6.71 N 10.52

실측치: C 64.08 H 6.57 N 10.29

e) 2-브로모프로피오닐글리신-벤질 에스테르

2-브로모프로피온산 클로라이드 55.9 g (326.1 mmol)을 0℃에서 염화메틸렌 400 ml 중의 글리신 벤질 에스테르-p-톨루엔술폰산 염 100 g (296.4 mmol) 및 트리에틸아민 33.0 g (326.1 mmol)에 적가하였다. 온도는 5℃를 초과하지 않도록 하였다. 적가를 종료된 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 빙수 500 ml를 첨가하고, 수상을 분리시키고, 5% 수성 소다수 300 ml 및 물 400 ml로 각각 한번씩 세정하였다. 유기상은 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조상태로 증발시켰다. 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 재결정하였다.

수율: 무색의 결정성 분말 68.51 g (이론치의 75%)

융점: 69-70℃

원소 분석:

이론치: C 46.76 H 7.19 N 4.54 Br 25.92

실측치: C 46.91 H 7.28 N 4.45 Br 25.81

f) 1-[4-(벤질옥시카르보닐)-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

실시예 1e의 표제 화합물 50 g을 클로로포름 600 ml중에 용해된 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 55.8 g (324.4 mmol)에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 500 ml를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물 400 ml로 각각 2회 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 클로로포름/메탄올/수성 25% 암모니아 = 10:5:1)에서 크로마토그래피하였다.

수율: 약간 황색 점성 오일 40.0 g (사용된 실시예 1e와 비교하여 이론치의 63%).

원소 분석:

이론치: C 61.36 H 8.50 N 17.89

실측치: C 61.54 H 8.68 N 17.68

g) 10-[4-(벤질옥시카르보닐)-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착체)

브로모아세트산-tert-부틸 에스테르 33 g (169 mmol)을 아세토니트릴 300 ml 중의 실시예 1f의 표제 화합물 20 g (51.08 mmol) 및 탄산나트륨 17.91 g (169 mmol)에 첨가하고, 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각하고, 염을 여과시키고, 여액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 에틸 아세테이트/에탄올 = 15:1)상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켰다.

수율: 무색의 결정성 분말 34.62 g (이론치의 81%).

융점: 116-117℃.

원소 분석:

이론치: C 54.54 H 7.59 N 8.37 Na 2.74 Br 9.56

실측치: C 54.70 H 7.65 N 8.24 Na 2.60 Br 9.37

h) 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7-트리스(tert-부톡시카브로닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착체)

실시예 1g의 표제 화합물 30 g을 이소프로판올 500 ml 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10% Pd/C) 3 g을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 수소화시켰다. 촉매는여과시키고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 아세톤으로부터 재결정시켰다.

수율: 무색의 결정성 분말 22.75 g (이론치의 85%).

융점: 225℃ (분해)

원소 분석:

이론치: C 49.86 H 7.69 N 9.38 Na 3.07 Br 10.71

실측치: C 49.75 H 7.81 N 9.25 Na 2.94 Br 10.58

i) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리일실아미노)-에틸]-트리메신산 트리아미드 기재의 24-mer N-(5-DO3A^*-일-4-옥소-3-아자헥사노일)-캐스케이드 폴리아미드 (* DO3A = 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸)

실시예 1d에 기재된 폴리-벤질옥시카르보닐아민 6.0 g을 글리시알 아세트산 중에 용해시키고, 교반하면서 글리시알 아세트산 중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 3시간 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 종결시키고, 생성된 24-아민-히드로브롬화물을 에테르로 세정시키고, 진공하에 건조시켰다.

상기 실시예 1h에 기재된 산 35.84 g (48 mmol)을 DMF중의 1-히드록시벤조트리아졸 7.35 g (48 mmol), TBTU (영국 페복 리미티드 (Peboc Limited)사 제품) 15.41 g 및 N-에틸디이소프로필아민 49.3 ml (288 mmol)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 상기 24-아민-히드로브롬화물 (1 mmol)과 혼합하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔류 오일을 빙욕중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산과 혼합하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 디에틸 에테르로 침전시켰다. 침전물을 진공하에 건조시키고, 수중에 넣어 pH 7로 조정하고, YM3 아미콘 (등록상표)-초여과 막을 사용하여 저분자 부분을 제거하고, 잔류물을 완전히 막 여과시키고 동결 건조시켰다.

수율: 13.5 g (이론치의 83%).

H₂O 함량 (칼-피셔 (Karl-Fischer)): 6.2%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

이론치: C 45.82 H 6.09 N 15.07 Na 10.79

실측치: C 45.56 H 6.15 N 14.80 Na 10.52.

k) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리일실아미노)-에틸]-트리메신산 트리아미드 기재의 N-(5-DO3A-일-4-옥소-3-아자헥사노일)-캐스케이드 폴리아미드의 24-mer-Gd-착체

상기 실시예 1i에 기재된 착체화제 산 8.13 g (0.5 mmol)을 희석 염산으로 수중에서 pH 3으로 조정하고, Gd₂O₃2.17 g (6 mmol)과 혼합하고, 80℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각시킨 후 pH 7로 조정하고, YM3 아미콘 (등록상표) 초여과 막으로 탈염시켰다. 잔류물을 완전히 막 여과시키고, 동결 건조시켰다.

수율: 8.89 g (이론치의 92.1%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 9.6%.

Gd 측정 (AAS): 19.6%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

이론치: C 40.26 H 5.35 N 13.24 Gd 21.62

실측치: C 39.98 H 13.42 N 13.42 Gd 21.37.

<실시예 2>

a) 2-브로모프로피오닐-β-알라닌-벤질 에스테르

2-브로모프로피온산 클로라이드 53.65 g (313 mmol)을 0℃에서 염화메틸렌 400 ml중의 β-알라닌-벤질 에스테르-p-톨루엔술폰산 염 100 g (285 mmol) 및 트리에틸아민 31.67 g (313 mmol)에 적가하였다. 온도는 5℃를 초과하지 않도록 하였다. 적가가 종결된 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 빙수 500 ml를 첨가하고, 수상을 10% 수성 염산으로 pH 2로 조정하였다. 유기상을 분리시키고, 5% 수성 염산 300 ml, 5% 수성 소다 용액 300 ml 및 물 400 ml로 각각 일회씩 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켰다.

수율: 무색의 결정성 분말 71.36 g (이론치의 78%).

원소 분석:

이론치: C 48.46 H 7.51 N 4.35 Br 24.80

실측치: C 48.29 H 7.65 N 4.25 Br 24.61

b) 1-[5-(벤질옥시카르보닐)-1-메틸-2-옥소-3-아자펜틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

실시예 2a의 표제 화합물 50 g (155.2 mmol)을 클로로포름 600 ml중에 용해된 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 53.32 g (310 mmol)에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 500 ml를 첨가하고, 유기상을 분리시키고, 물 400 ml로 각각 2회씩 세정하였다. 유기상은 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사는 실리카 겔 (유동 용매: 클로로포름/메탄올/수성 25% 암모니아: 10/5/1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 담황색 점성 오일 38.39 g (사용된 실시예 2와 비교한 이론치의 61%).

원소 분석:

이론치: C 62.20 H 8.70 N 17.27

실측치: C 62.05 H 8.81 N 17.15

c) 10-[5-(벤질옥시카르보닐)-1-메틸-2-옥소-3-아자펜틸]-1,4,7-트리스(tert-부톡시카르보닐-메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착체)

브롬산-tert-부틸 에스테르 31.8 g (163 mmol)을 아세토니트릴 300 ml중의 실시예 2b의 표제 화합물 20 g (49.32 mmol) 및 탄산나트륨 17.28 g (163 mmol)에 첨가하고, 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 염을 여과시키고, 여액은 건조 상태로 증발시켰다. 잔사는 실리카 겔 (유동 용매: 에틸 아세테이트/에탄올 = 10/1)상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켰다.

수율: 무색의 결정성 분말 31.89 g (이론치의 76%).

원소 분석:

이론치: C 55.05 H 7.70 N 8.23 Na 2.69 Br 9.40

실측치: C 55.17 H 7.85 N 8.10 Na 2.51 Br 9.30

d) 10-[5-(카르복시)-1-메틸-2-옥소-3-아자펜틸]-1,4,7-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착체)

실시예 2c의 표제 화합물 30 g (35.26 mmol)을 이소프로판올 500 ml중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10% Pd/C) 3 g을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 여액은 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 아세톤으로부터 재결정시켰다.

수율: 무색의 결정성 분말 24.41 g (이론치의 91%).

원소 분석:

이론치: C 50.52 H 7.82 N 9.21 Na 3.01 Br 10.52

실측치: C 50.41 H 7.95 N 9.10 Na 2.91 Br 10.37.

e) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리일실아미노)-에틸]-트리메신산 트리아미드 기재의 24-mer N-(6-DO3A)-일-5-옥소-4-아자헵타노일)-캐스케이드 폴리아미드

실시예 1d에 기재된 폴리-벤질옥시카르보닐아민 6.0 g (1 mmol)을 빙초산중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산중의 브롬화수소 33%와 혼합하였다. 3시간 후, 초기 침전이 디에틸 에테르로 종결되었고, 생성된 24-아민-히드로브롬화물을 에테르로 세정하고, 진공하에 건조시켰다.

실시예 2d에 기재된 산 36.52 g (48 mmol)을 DM F중에 용해시키고, 히드록시벤조트리아졸 7.35 g (48 mmol), TBTU (영국 페복 리미티드사 제품) 15.41 g (48 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 49.3 ml (288 mmol)과 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 상기 24-아민-히드로브롬화물 (1 mmol)과 혼합하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔류 오일을 빙욕중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산과 혼합하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 디에틸 에테르로 침전시켰다. 침전물을 진공하에 건조시키고, 수중에 넣어 pH 3으로 조정하고, YM3 아미콘 (등록상표) 초여과 막을 사용하여 저분자량 부분을 제거하고, 잔류물을 완전히 막 여과시키고, 동결 건조시켰다.

수율: 14.4 g (이론치의 85%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 8.7%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

이론치: C 46.82 H 5.98 N 14.79 Na 10.59

실측치: C 47.04 H 6.23 N 14.96 Na 10.26.

f) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리일실아미노)-에틸]-트리메신산 트리아미드 기재의 N-(6-DO3A-일-5-옥소-4-아자헵타노일)-캐스케이드 폴리아미드의 24-mer-Gd 착체

실시예 2e에 기재된 착체화제 산 8.5 g (0.5 mmol)을 수중에서 희석 염산으로 pH 3으로 조정하고, Gd₂O₃2.17 g (6 mmol)과 혼합하고, 80℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각한 다음 pH 7로 조정하고, YM3A 아미콘 (등록상표) 초여과 막으로 탈염시켰다. 잔류물을 완전히 막 여과시키고 동결 건조시켰다.

수율: 8.50 g (이론치의 88%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 7.9%.

Gd 결정 (AAS): 19.4%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

이론치: C 41.12 H 5.52 N 12.99 Gd 21.21

실측치: C 40.86 H 5.34 N 13.25 Gd 20.95.

<실시예 3>

a) N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-3-[카르복시메톡시아세틸]-3-아자펜탄-1,5-디아민

실시예 1a에 기재된 비스(벤질옥시카르보닐-아미노에틸)-아민 37.14 g (100 mmol)을 DM F중에 용해시키고, 빙욕중에서 디글리콜산 무수물 (얀센키리카 (Janssen Chimica) 17.4 g (150 mmol) 및 트리에틸아민 21 ml와 혼합하고, 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사는 에틸 아세테이트중에 넣고, 희석 염산으로 진탕시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과시킨 후, 헥산을 첨가하여 결정화하였다.

수율: 41.4 g (이론치의 85%).

원소 분석:

이론치: C 59.13 H 6.00 N 8.62

실측치: C 58.99 H 5.93 N 8.70.

b) N,N',N",N"'-테트라키스{8-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-[2-(벤질옥시카르보닐아미노에틸]-5-옥소-3-옥사옥타노일}시클렌

1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (시클렌; 플루카사 (Fluka) 제품) 345 mg (2 mmol)을 톨루엔으로 아제오트로피적으로 탈수소화시켰다. 테트라히드로푸란 (THF) 중의 N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-3-[카르복시메톡시아세틸]-3-아자펜탄-1,5-디아민 (실시예 3a) 4.88 g (10 mmol) 뿐만 아니라 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ; 플루카사 제품)의 용액을 실온에서 톨루엔중의 시클렌의 냉각 용액에 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응이 종결된 후, 생성물을 헥산 첨가에 의해 침전시키고, 용매로부터 분해시키고, THF/헥산 및 이어서 THF/톨루엔으로부터 1회 이상 재침전시켰다. 진공하에 건조시킨 후, 담황색 고체 2.78 g (이론치의 68%)을 수득하였다.

원소 분석:

이론치: C 60.93 H 6.29 N 10.93

실측치: C 60.68 H 6.40 N 10.97.

c) N^α,N^ξ-비스(리질)-리진 ("트리-리진")으로 축합된 32-아민 기재의, N,N',N",N"'-테트라키스-{8-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-5-옥소-3-옥사옥타노일}시클렌으로부터 완전히 보호된 벤질옥시카르보닐-32-폴리아민

실시예 3b에 기재된 옥타-벤질옥시카르보닐아민 2.05 g (1 mmol)을 빙초산중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산중의 33% 브롬화수소와 혼합시켰다. 90분 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 종결시키고, 생성된 옥타-아민-히드로브롬화물을 에테르로 세정하고, 진공하에 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 하기 기재된 후속 반응에 사용하였다.

수율: 1.6 g (정량).

실시예 1c에 기재된 보호된 "트리-리진" 9.4 g (10 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1.5 g (10 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU; 영국 페복 리미티드사 제품) 3.2 g (10 mmol)을 DMF중에 용해시키고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 N-에틸디이소프로필아민 5.16 ml (30 mmol) 및 상기 옥타아민-히드로브롬화물 1.6 g (1 mmol)과 혼합하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종결된 후, 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 실리카 겔상에서 디클로메탄/메탄올 (10:1)로 크로마토그래피하였다.

수율: 6.0 g (이론치의 72%).

원소 분석:

이론치: C 63.32 H 6.76 N 10.74

실측치: C 62.98 H 6.91 N 10.43.

d) 실시예 3c에 기재된 32-mer 아민 기재의 32-mer N-(5-DO3A-일-4-옥소-3-아자헥사노일)-캐스케이드 폴리아미드

실시예 3c에 기재된 32-mer-벤질옥시카르보닐아민 8.35 g (1 mmol)을 빙초산중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 3시간 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 종결시키고, 생성된 32-아민-히드로브롬화물을 에테르로 세정하고 진공하에 건조시켰다.

실시예 1h에 기재된 산 47.8 g을 DM F중에 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 9.8 g (64 mmol), TBTU (영국 페복 리미티드사 제품) 20.5 g (64 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 65.7 ml (384 mmol)과 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 상기 32-아민-히드로브롬화물 (1 mmol)과 혼합하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔류 오일을 빙욕중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산과 혼합하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 디에틸 에테르로 침전시켰다. 침전물을 진공하에 건조시키고, 수중에 넣어 pH 7로 조정하고, YM3 아미노 (등록상표) 초여과 막을 사용하여 저분자량 부분을 제거하고, 잔류물을 완전히 막 여과시키고 동결 건조시켰다.

수율: 17.2 g (이론치의 76.4%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 7.6%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

이론치: C 45.73 H 6.12 N 15.08 Na 10.61

실측치: C 45.89 H 6.30 N 14.84 Na 10.31

e) 실시예 3c에 기재된 32-mer 아민 기재의 N-(5-DO3A-4-옥소-3-아자헥사노일)-캐스케이드 폴리아미드의 32-mer-Gd 착체

실시예 3d에 기재된 착체화제 산 10.4 g (0.5 mmol)을 희석 염산으로 수중에서 pH 3에서 조정하고, Gd₂O₃2.89 g (8 mmol)과 혼합하고, 80℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각시킨 후 pH 7로 조정하고, YM3 아미콘 (등록상표)초여과 막으로 탈염시켰다. 잔류물을 완전히 막 여과시키고 동결 건조시켰다.

수율: 12.1 g (이론치의 91.1%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 11.0%.

Gd 결정 (AAS): 18.6%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

이론치: C 40.26 H 5.39 N 13.28 Gd 21.30

실측치: C 40.10 H 5.21 N 13.04 Gd 21.03.

이터븀 착체를 Yb₂(CO₃)₃과 유사하게 수득하였다.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

이론치: C 39.42 H 5.28 N 13.00 Yb 22.94

실측치: C 39.29 H 5.40 N 12.81 Yb 22.65.

<실시예 4>

a) 헥사에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르-p-톨루엔술폰산 에스테르

p-톨루엔술폰산 클로라이드 14.3 g (75 mmol)을 0℃에서 클로로포름 200 ml중의 헥사에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 20 g (67.49 mmol) 및 트리에틸아민 7.59 g (75 mmol)에 조금씩 첨가하고, 이어서 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 클로로포름/메탄올 = 5/1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 시이트형의 투명 고체 27.67 g (이론치의 91%).

원소 분석:

이론치: C 53.32 H 7.61 S 7.12

실측치: C 53.15 H 7.70 S 7.03.

b) 1-벤질옥시-5-(벤질옥시카르보닐)-2-클로로-3-옥소-4-아자펜탄

2-클로로-3-(벤질옥시)-프로피온산 클로라이드 76 g (326.1 mmol) (문헌 [Inorg. Chem. Vol. 31; 422, 1992]에 따라 생성됨)을 0℃에서 염화메틸렌 400 ml중의 글리신 벤질 에스테르-p-톨루엔술폰산 염 100 g (296.4 mmol) 및 트리에틸아민 33.0 g (326.1 mmol)에 적가하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 빙수 500 ml를 첨가하고, 수상을 10% 수성 염산으로 pH 2로 조정하였다. 유기상은 분리시키고, 5% 염산 300 ml, 5% 수성 소다수 300 ml 및 물 400 ml로 각각 1회씩 세정하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 염화메틸렌/헥산/아세톤 = 15/5/1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 담황색 점성 오일 75.07 g (이론치의 70%).

원소 분석:

이론치: C 63.07 H 5.57 N 3.87 Cl 9.80

실측치: C 63.17 H 5.65 N 3.75 Cl 9.63.

c) 1-[4-(벤질옥시카르보닐)-1-(벤질옥시메틸)-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

실시예 4b의 표제 화합물 70 g (193.5 mmol) 및 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 11.1 g (64.5 mmol)을 디메틸포름아미드 70 ml중에 용해시키고, 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 물 700 ml중에 넣고, 클로로포름 250 ml로 각각 2회씩 추출하였다. 유기상은 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 클로로포름/메탄올/25% 수성 암모니아 = 10/5/1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 점성의 무색 오일 13.16 g (시클렌과 비교한 이론치의 41%).

원소 분석:

이론치: C 65.17 H 7.90 N 14.07

실측치: C 65.24 H 7.77 N 14.18.

d) 10-[4-(벤질옥시카르보닐)-1-(벤질옥시메틸)-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착체)

브로모아세트산-tert-부틸 에스테르 16.81 g (86.2 mmol)을 아세토니트릴 200 ml중의 실시예 4c의 표제 화합물 13 g (26.12 mmol) 및 탄산나트륨 9.14 g (86.2 mmol)에 첨가하고, 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 염을 여과시키고, 여액은 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 에틸 아세테이트/에탄올 = 15/1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 왁스성 고체 19.46 g (이론치의 79%).

원소 분석:

이론치: C 57.32 H 7.38 N 7.43 Na 2.43 Br 8.47

실측치: C 57.22 H 7.51 N 7.27 Na 2.33 Br 8.29.

e) 10-[4-카르복시-2-옥소-1-히드록시메틸-3-아자부틸]-1,4,7-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착체)

팔라듐 촉매 (10% Pd/C) 3 g을 이소프로판올 300 ml중의 실시예 4d의 표제 화합물 19 g (20.15 mmol)에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 여액은 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 아세톤으로부터 재결정시켰다.

수율: 무색의 결정성 분말 13.06 g (이론치의 85%).

원소 분석:

이론치: C 48.82 H 7.53 N 9.18 Na 3.00 Br 10.49

실측치: C 48.71 H 7.68 N 9.03 Na 2.81 Br 10.23.

f) 10[4-(벤질옥시카르보닐)-1-(히드록시메틸)-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7-트리스(tert-부톡시-카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

브롬화벤질 3.42 g (20 mmol)을 디메틸포름아미드 70 ml중의 실시예 4e의 표제 화합물 13 g (17.04 mmol) 및 무수 탄산세슘 6.11 g (18.75 mmol)에 첨가하고, 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 물 700 ml를 첨가하였다. 이어서, 염화메틸렌 300 ml로 각각 2회씩 추출하였다. 결합된 유기상을 물로 2회 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 에틸 아세테이트/에탄올)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 무색의 점성 오일 9.97 g (이론치의 78%).

원소 분석:

이론치: C 60.86 H 8.47 N 9.34

실측치: C 60.95 H 8.61 N 9.21.

g) 10-[4-(벤질옥시카르보닐)-1-(2,5,8,11,14,17,20-헵타옥사헤네이코사노일)-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

실시예 4f의 표제 화합물 9.7 g (12.93 mmol)을 THF 50 ml중에 용해시키고, 수소화나트륨 0.43 g (14.22 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 4a의 표제 화합물 11.65 g (25.86 mmol) 및 요오드화리튬 3.46 g (25.86 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 3 ml를 조심스럽게 첨가하고, 이어서 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 클로로포름/메탄올 = 10:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 투명 고체 12.1 g (이론치의 91%).

원소 분석:

이론치: C 59.57 H 8.72 N 6.81

실측치: C 59.65 H 8.91 N 6.62.

h) 10-[1-(2-8,11,14,17,20-헵타옥사-헤네이코사노일)-2-옥소-3-아자-4-(카르복시)-부틸]-1,4,7-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

실시예 4g의 표제 화합물 12 g (11.67 mmol)을 이소프로판올 300 ml중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10% Pd/C) 2 g을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 수소화시켰다. 촉매는 여과시키고, 여액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 아세톤/디이소프로필 에테르로부터 재결정시켰다.

수율: 왁스성 고체 10.18 g (이론치의 93%).

원소 분석:

이론치: C 56.33 H 8.92 N 7.46

실측치: C 56.20 H 9.03 N 7.35.

i) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리일실아미노)-에틸]-트리메신산 트리아미드 기재의 N-(5-DO3A-일-4-옥소-3-아자-7,10,13,16,19,22,25-헵타옥사-헥사코사노일)-캐스케이드 폴리아미드의 24-mer Gd 착체

실시예 1d에 기재된 24-mer-벤질옥시카르보닐아민 6.0 g (1 mmol)을 빙초산중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 3시간 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 종결시키고, 생성된 24-아민-히드로브롬화물을 에테르로 세정하고 진공하에 건조시켰다. 실시예 4h에 기재된 산 45.03 g (48 mmol)을 DM F중에 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 7.35 g (48 mmol), TBTU (영국 페복 리미티드사 제품) 15.41 g (48 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 49.3ml (288 mmol)과 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 상기 24-아민 히드로브롬화물 (1 mmol)과 혼합하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔류 오일을 빙욕중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산과 혼합하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 디에틸 에테르로 침전시켰다. 침전물을 진공하에 건조시키고, 수중에 넣고, 희석 염산으로 pH 3으로 조정하고, Gd₂O₃8.70 g (24 mmol)과 혼합하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후 pH 7로 조정하고, YM3 아미콘 (등록상표) 초여과 막을 사용하여 저분자량 부분을 제거하고, 잔류물을 완전히 막여과시키고 동결 건조시켰다.

수율: 19.6 g (이론치의 73.3%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 8.3%.

Gd 결정 (AAS): 14.0%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

이론치: C 43.94 H 9.43 Gd 15.39

실측치: C 44.27 H 6.22 N 9.29 Gd 15.09.

<실시예 5>

a) 1,7-비스(트리플루오로아세틸)-1,4,7-트리아자헵탄

트리플루오로아세트산 에틸 에스테르 113.3 g (790 mmol)을 80℃ 및 질소하에 테트라히드로푸란 350 ml중의 1,4,7-트리아자헵탄 41.14 g (390 mmol)로 이루어진 용액에 적가하였다. 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공하에 증발에 의해 농축시켰다. 잔류 오일을 헥산으로부터 결정화시켰다.

수율: 115 g (이론치의 99.9%).

융점: 68-70℃.

원소 분석:

이론치: C 32.55 H 3.76 F 38.62 N 14.24

실측치: C 32.63 H 3.75 F 38.38 N 14.19.

b) 1,7-비스(트리플루오로아세틸)-4-벤질옥시카르보닐-1,4,7-트리아자헵탄

실시예 5a에서 생성된 트리플루오로아세틸 화합물 14.75 g (50 mmol) 뿐만 아니라 트리에틸아민 8.3 ml (60 mmol)을 디클로로메탄 120 ml중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 교반하면서, 디클로로메탄 20 ml중에 용해된 벤질 클로로포르메이트 (97%) 7.5 ml (53 mmol)를 적가하였다. 실온에서 하룻밤 교반하고, 염을 증류수로 추출하고, 디클로로메탄 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 에테르/헥산으로부터 결정화시켰다.

수율: 18.40 g (이론치의 85.7%).

융점: 131-132℃.

원소 분석:

이론치: C 44.76 H 3.99 F 26.55 N 9.79

실측치: C 44.87 H 4.03 F 26.62 N 9.61.

c) 3,9-비스(tert-부톡시카르보닐메틸)-6-벤질옥시카르보닐-3,6,9-트리아자운데칸디카르복실산-디-tert-부틸 에스테르

실시예 5b에서 생성된 트리플루오로아세틸 유도체 4.29 g (10 mmol)을 에탄올 30 ml중에 용해시키고, 증류수 10 ml중의 수산화나트륨 용액 800 mg (20 mmol)과 혼합하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하고, 40℃의 욕 온도에서 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔류수를 아제오트로픽 증류에 의해 이소프로판올로 제거하고, 디메틸포름아미드 30 ml중에 넣었다. 이어서, 탄산칼륨 6.9 g (50 mmol) 뿐만 아니라 브로모아세트산-tert-부틸 에스테르 9.7 g (50 mmol)를 첨가하고, 4-벤질옥시카르보닐-1,4,7-트리아자헵탄을 실온에서 하룻밤 알킬화시켰다. 이어서, 디메틸포름아미드를 오일 펌프에 의한 진공하에 제거하고, 잔사를 물과 디클로로메탄 사이에 분산시키고, 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제시켰다. 기포로서 수득하였다.

수율: 6.49 g (이론치의 93.6%).

원소 분석:

이론치: C 62.32 H 8.57 N 6.06

실측치: C 62.41 H 8.66 N 6.01.

d) 3,9-비스(tert-부톡시카르보닐메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디카르복실산-디-tert-부틸 에스테르

실시예 5c에서 생성된 표제 화합물 3.5 g (5 mmol)을 에탄올 100 ml중에 용해시키고, 펄만 (Pearlman) 촉매 (활성 탄소상의 Pd 20%) 200 mg과 혼합하고, 수소의 계산량이 소모될 때까지 수소화시켰다. 촉매는 흡입 제거하고, 진공하에 건조상태로 증발시켰다. 표제 화합물을 백색 기포로서 수득하였다.

수율: 2.80 g (이론치의 99.9%).

원소 분석:

이론치: C 60.08 H 9.54 N 7.51

실측치: C 60.02 H 9.62 N 7.56.

e) 3,9-비스(tert-부톡시카르보닐메틸)-6-[1-(에톡시카르보닐)-에틸]-3,6,9-트리아자운데칸디온산-디-tert-부틸 에스테르

실시예 5d에서 생성된 아미노 화합물 5.60 g (10 mmol)을 디메틸포름아미드 30 ml중에 용해시켰다. 탄산칼륨 1.66 g (12 mmol) 뿐만 아니라 2-브로모프로피온산 에틸 에스테르 2.17 g (12 mmol)을 실온에서 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 이어서, 빙수중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 표제 화합물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산의 혼합물을 용출액으로서 사용하였다.

수율: 4.18 g (이론치의 63.4%).

원소 분석:

이론치: C 60.07 H 9.32 N 6.37

실측치: C 60.08 H 9.40 N 6.31.

f) 3,9-비스(tert-부톡시카르보닐메틸)-6-[1-(카르복시)-에틸]-3,6,9-트리아자운데칸디온산-디-tert-부틸 에스테르

실시예 5e에서 생성된 표제 화합물 6.60 g (10 mmol)을 에탄올 50 ml중에 용해시켰다. 이어서, 증류수 5 ml중의 수산화나트륨 400 mg (10 mmol)의 용액을 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 박막 크로마토그램에 따라, 비누화는 정량적이었다. 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 미량의 물을 에탄올로 공증류시켜 제거하고, 잔사를 진공하에 40℃에서 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 잔여 백색 잔사를 습성 에탄올 (9:1) 80 ml중에 용해시키고, 교반하면서 증류수 10 ml중의 염화암모늄 535 mg (10 mmol)의 용액과 혼합하였다. 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 부탄올중의 가용성 부분을 넣고, 다시 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 톨루엔으로 추출하였다. 유기 용액을 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 표제 화합물을 기포로서 수득하였다.

수율: 5.35 g (이론치의 84.7%).

원소 분석:

이론치: C 58.93 H 9.09 N 6.65

실측치: C 59.01 H 9.16 N 6.60.

g) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리일실아미노)-에틸]-트리메신산 트리아미드 기재의 24-mer N-{N,N-비스[2-(N,N-비스(카르복시메틸))-아미노에틸]-알라닐}-캐스케이드-폴리아미드, 나트륨 염

실시예 1d에 기재된 폴리-벤질옥시카르보닐아민 6.0 g (1 mmol)을 빙초산중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 3시간 후, 초기 침전이 디에틸 에테르로 종결되고, 생성된 24-아민-히드로브롬화물을 에테르로 세정하고 진공하에 건조시켰다.

실시예 5f에 기재된 산 30.33 g (48 mmol)을 DMF중에 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 7.35 g (48 mmol), TBTU (영국 페복 리미티드사 제품) 49.3 ml (48 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 49.3 ml과 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 상기 24-아민-히드로브롬화물 (1 mmol)과 혼합하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔류 오일을 빙욕중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산과 혼합하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 디에틸 에테르로 침전시켰다. 침전물을 진공하에 건조시키고, 수중에 넣고, pH 7로 조정하고, YM3 아미콘 (등록상표) 초여과 막을 사용하여 저분자량 부분을 제거하고, 잔류물을 완전히 막 여과시키고 동결 건조시켰다.

수율: 11.0 g (이론치의 86.3%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 8.2%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

이론치: C 42.87 H 5.41 N 11.96 Na 12.08

실측치: C 42.78 H 5.66 N 12.11 Na 11.89.

h) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(트리일실아미노)-에틸]-트리메신산 트리아미드 기재의 N-{N,N-비스[2-(N,N-비스(카르복시메틸))-아미노에틸]-알라닐}-캐스케이드 폴리아미드의 24-mer-Gd 착체, 나트륨 염

실시예 5g에 기재된 착체화제 산 8.13 g (0.5 mmol)을 희석 염산으로 수중에서 pH 3으로 조정하고, Gd₂O₃2.17 g (6 mmol)과 혼합하고, 80℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각시킨 후 pH 7로 조정하고, YM3 아미콘 (등록상표) 초여과 막으로 탈염시켰다. 잔류물을 완전히 막 여과시키고 동결 건조시켰다.

수율: 8.0 g (이론치의 90.5%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 7.5%.

Gd 결정 (AAS): 21.0%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

이론치: C 35.93 H 4.38 N 10.03 Gd 23.09 Na 3.38

실측치: C 35.71 H 4.65 N 9.88 Gd 22.84 Na 3.50.

<실시예 6>

a) 3,9-비스(tert-부톡시카르보닐메틸)-6-벤질옥시카르보닐메틸-3,6,9-트리아자운데칸디온산-디-tert-부틸 에스테르

실시예 5d에서 생성된 아미노 화합물 5.60 g (10 mmol)을 디메틸포름아미드 30 ml중에 용해시켰다. 이어서, 탄산칼륨 1.66 g (12 mmol) 뿐만 아니라 브로모아세트산 벤질 에스테르 2.58 g (12 mmol)을 실온에서 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 이어서, 빙수중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 표제 화합물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 용출액으로서 사용하였다.

수율: 6.32 g (이론치의 89.3%).

원소 분석:

이론치: C 64.65 H 9.00 N 5.95

실측치: C 64.62 H 9.07 N 5.90.

b) 3,9-비스(tert-부톡시카르보닐메틸)-6-카르복시메틸-3,6,9-트리아자운데칸디온산-디-tert-부틸 에스테르

실시예 6a에서 생성된 벤질 에스테르 7.08 g (10 mmol)을 에탄올 100 ml중에 용해시키고, 펄마 촉매 (Pd 20%, C) 0.4 g과 혼합하였다. 수소 224 ml가 소모될 때까지 수소화시키고, 촉매를 흡인 제거하고, 에탄올로 잘 재세정하고, 용액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 생성물을 기포로서 수득하였다.

수율: 6.87 g (이론치의 97.3%).

융점: 73-75℃.

원소 분석:

이론치: C 57.85 H 9.00 N 5.95

실측치: C 57.91 H 9.11 N 6.01.

c) 실시예 3c에 기재된 32-mer 아민 기재의 32-mer N-{N,N-비스[2-(N,N-비스(카르복시메틸)-아미노에틸]-글리실}-캐스케이드-폴리아미드, 나트륨 염

실시예 3c에 기재된 32-mer-벤질옥시카르보닐아민 8.35 g (1 mmol)을 빙초산중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 3시간후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 종결시키고, 생성된 32-아민-히드로브롬화물을 에테르로 세정하고 진공하에 건조시켰다.

실시예 6b에 기재된 산 39.5 g (64 mmol)을 DM F중에 용해시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 9.8 g (64 mmol), TBTU (영국 페복 리미티드사 제품) 20.5 g (64 mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민 65.7 ml (384 mmol)과 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 상기 32-아민 히드로브롬화물 (1 mmol)과 혼합하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔류 오일을 빙욕중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산과 혼합하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 디에틸 에테르로 침전시켰다. 침전물을 진공하에 건조시키고, 수중에 넣어 pH 7로 조정하고, YM3 아미콘 (등록상표) 초여과 막을 사용하여 저분자량 부분을 제거하고, 잔류물을 완전히 막 여과시키고 동결 건조시켰다.

수율: 15.7 g (이론치의 78.6%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 9.0%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

이론치: C 41.77 H 5.24 N 12.33 Na 12.14

실측치: C 41.49 H 5.36 N 12.49 Na 11.93.

d) 실시예 3c에 기재된 32-mer 아민 기재의 N-{N,N-비스[2-(N,N-비스(카르복시메틸)-아미노에틸]-글리실}-캐스케이드-폴리아미드의 23-mer-Gd-착체, 나트륨 염

실시예 6c에 기재된 착체화제 산 10.0 g (0.5 mmol)을 희석 염산으로 수중에서 pH 3으로 조정하고, Gd₂O₃2.89 g (8 mmol)과 혼합하고, 80℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각시킨 후 pH 7로 조정하고, YM3 아미콘 (등록상표) 초여과 막으로 탈염시켰다. 잔류물을 완전히 막여과시키고 동결 건조시켰다.

수율: 10.9 g (이론치의 90.9%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 9.5%.

Gd 결정 (AAS): 20.9%.

원소 분석 (무기 물질과 비교):

이론치: C 34.98 H 4.24 N 10.33 Gd 23.19 Na 3.39

실측치: C 35.20 H 4.08 N 10.46 Gd 22.89 Na 3.60.

<세포외 조영제를 사용한 생체내 비교의 실시예>

혈액 저류 제제로서 실시예 1k에 기재된 화합물의 적합성이 다음 시험에 나타나있다.

시험 동물로서, 체중이 300-350 g인 5마리의 수컷 (쉐링-SPF (Schering-SPF)) 쥐를 사용하였다. 시험 전에, 복부를 개방하고, 장을 이동시키고나서 양측의 신장 혈관 (동맥 + 정맥)을 외과용 바늘을 사용하여 후방 복막을 통해 결찰하였다. 이어서, 복강을 다시 닫았다. 이어서, 동물 1마리 당 다음의 조영제 용액 0.3 ml (각각 50 mmol/L)를 정맥내 투여하였다: 하기에서 화합물 1로서 명명된 실시예 1k의 화합물 및 하기에서 화합물 2로서 명명된 유럽 특허 출원 EP 제448,191호의 지침과 유사하게 제조한 10-(1-히드록시메틸-2,3-디히드록시프로필)-1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸의 디스프로슘 착체 각각 1 부의 혼합물. 혈액 시료를 다음 시기에 통상의 경동맥에 카테터를 사용하여 취하였다: 15, 30, 45, 60, 90 초, 3, 5, 10, 15 분 p.i. 얻어진 혈액 시료에서, 가돌리늄 (Gd) 및 디스프로슘 (Dy)의 농도를 각 경우에 유사한 방법으로 원자 방출 분광광학법 (ICP-AES)을 이용하여 측정하였다. 주입된 화합물 1 (Gd) 및 화합물 2 (Dy, 비교 물질)의 조영제 중 혈액 공간에 남아있는 일부를 상이한 표시에 의해 동일 동물에서 비교할 수 있다. 신장 배출이 불가능하기 때문에, 혈액 농도의 감소는 혈액 공간에서의 분산 및 간질 조직에서의 확산에만 기여할 수 있다.

결과:간질에서의 화합물 1의 확산은 세포외 조영제 화합물 2에 비해 상당히 저하되었다 (도 1 참조).

세포외 조영제 (화합물 2)는 신체의 간질 공간으로 급속히 확산하여, 3 내지 5분 p.i.후 정도로 빨리 평형에 도달된다 (일정한 혈액 수준으로 나타남). 이와는 대조적으로, 캐스케이드 중합체 (화합물 1)을 사용하여 측정한 혈액 농도는 일정하게 보다 높을 뿐만 아니라 (보다 적은 분산 대비), 15분의 전체 조사 기간에 걸쳐서 평형에 도달되지 않았다 (단지 매우 느리게 간질 조직내로의 확산 대비). 이는 화합물 1이 혈액 저류 조영제로서 거동한다는 것을 의미한다.

<래빗에 대한 MR 혈관촬영의 실시예>

실시예 1k에서 인용된 화합물을 MR 혈관촬영 실험 (Ganzkorper(Whole-Body) MRT System Siemens Vision, 1.5 tesla, FISP 3D; TR: 400 ms; TE 15 ms; flipangle: 45°; coronal)로 래빗 (CH. R. Kisslegg, 체중 약 4 kg)에 대해 연구하였다.

예비조영 사진 (하기 사진 참조)에서, 1 내지 2개의 주요 혈관만이 비교적 좋지 않은 조영 (배경에 대한 이들 혈관의 신호 강도 SI)에서 가시화되어 있다. 실시예 1k에 기재된 화합물을 체중(kg) 당 50 μmol Gd를 투여한 후, 조영제 투여전에는 검출될 수 없었던 놀라운 조영 증가 (혈관의 SI/배경의 SI), 및 아주 다양한 소수의 혈관 및 모세혈관 (예, A. 및 V. 페모랄리스 (femoralis), A. 및 V. 메센테리카 카우달리스 (mesenterica caudalis), A. 및 V. 레날리스 (renalis), A. 및 V. 서브레날리스 (subrenalis), 등)이 가시화되었다.

<기니아 피그에 대한 림프 결절 축적의 실시예>

실시예 1k에서 인용된 본 발명에 따른 화합물을 정맥내에 투여한 지 30분 내지 24시간 후 자극된 기니아 피그에 대해 연구하여 3개의 연속적인 림프 결절 마디(포플리틸 (popliteal), 인귀날 (inguinal), 일리악 (iliac))에서의 림프 결절 축적을 측정하였다. 이 경우에서 하기 기재된 결과를 얻었다 (ICP-AES의 보조에 의해 가돌리늄 축적을 측정).

림프 결절 제거	3개의 연속적인 림프 결절 마디에서의 가돌리늄 농도 (μmol/l) (투여량 %/조직 g)
림프 결절 제거	포플리틸	인귀날	일리악	비율
30분 p.i.	921 μmol/l20.1%	387 μmol/l8.5%	215 μmol/l4.7%	10:4.2:2.3
90분 p.i.	659 μmol/l14.4%	120 μmol/l2.6%	68 μmol/l1.5%	10:1.8:1.0
4시간 p.i.	176 μmol/l3.9%	79 μmol/l1.7%	47 μmol/l1.0%	10:4.5:2.7
24시간 p.i.	62 μmol/l1.4%	13 μmol/l0.3%	28 μmol/l0.6%	10:2.1:4.5

Claims

(a) 하기 화학식 I의 착체화 리간드,

(b) 원자 번호 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83의 원소의 이온 16개 이상,

(c) 임의로 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온, 뿐만 아니라

(d) 임의로 아실화 말단 아미노기를 함유하고,

반복 단위 W 중 마지막 세대의 말단 질소 원자에 결합되는 착체화제 라디칼 K가 하기 화학식 IA 또는 IB의 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 캐스케이드 중합체 착체.

<화학식 I>

A-{X-[Y-(Z-<W-K_w>_z)_y]_x}_a

식 중,

A는 염기 중복도 a의 질소 함유 캐스케이드 핵을 나타내고,

X 및 Y는 서로 독립적으로 직접 결합 또는 반복 중복도 x 또는 y의 캐스케이드 반복 단위를 나타내며,

Z 및 W는 서로 독립적으로 반복 중복도 z 또는 w의 캐스케이드 반복 단위를 나타내고,

K는 착체화제의 라디칼을 나타내며,

a는 2 내지 12의 수를 나타내고,

x, y, z 및 w는 서로 독립적으로 1 내지 4의 수를 나타내지만,

단, 2개 이상의 반복 단위는 상이하며, 중복도의 곱에 대해 16 ≤ a ·x ·y ·z ·w ≤ 64가 성립된다.

<화학식 IA>

<화학식 IB>

식 중,

R¹은 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 원자 번호 20 내지 29, 39, 42 내지 44 또는 57 내지 83에 해당하는 금속 이온을 나타내고,

R²는 수소 원자, 임의로는 1 내지 2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 치환되는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,

R³은기를 나타내고,

R⁴는 1 내지 10개의 산소 원자, 1개의 페닐렌기 또는 1개의 페닐렌옥시기로 임의로 중단되고(또는) 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 3개의 카르복시 또는 1-페닐기로 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 C₁-C₃₀알킬쇄를 나타내고,

R⁵는 수소 원자 또는 R⁴에 대한 정의를 나타내고,

U⁶은 임의로는 1 내지 5개의 이미노, 1 내지 3개의 페닐렌, 1 내지 3개의 페닐렌옥시, 1 내지 3개의 페닐렌이미노, 1 내지 5개의 아미드, 1 내지 2개의 히드라지드, 1 내지 5개의 카르보닐, 1 내지 5개의 에틸렌옥시, 1개의 우레아, 1개의 티오우레아, 1 내지 2개의 카르복시알킬이미노, 1 내지 2개의 에스테르 기; 1 내지 10개의 산소, 1 내지 5개의 황 및(또는) 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하고(또는) 임의로는 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 2개의 메르캅토, 1 내지 5개의 옥소, 1 내지 5개의 티옥소, 1 내지 3개의 카르복시, 1 내지 5개의 카르복시알킬, 1 내지 5개의 에스테르 및(또는) 1 내지 3개의 아미노 기로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C₁-C₂₀알킬렌기를 나타내며, 여기서, 페닐렌기는 1 내지 2개의 카르복시, 1 내지 2개의 술포 또는 1 내지 2개의 히드록시기로 치환될 수 있으며,

T'는 -CO-α, -NHCO-α 또는 -NHCS-α 기를 나타내며,

α는 반복 단위 W 중 마지막 세대의 말단 질소 원자에 대한 결합 부위를 나타낸다.
제1항에 있어서, A가 질소 원자,

,

,

,

,

,

,

또는

를 의미하는 것인 캐스케이드 중합체 착체.

식 중,

m 및 n은 1 내지 10의 수를 나타내고,

p는 0 내지 10의 수를 나타내며,

U¹은 Q¹또는 E를 나타내고,

U²는 Q²또는 E를 나타내며,

E는기를 나타내고,

o는 1 내지 6의 수를 나타내고,

Q¹은 수소 원자 또는 Q²를 나타내며,

Q²는 직접 결합을 나타내고,

M은 임의로는 1 내지 3개의 산소 원자로 중단되고(또는) 임의로는 1 내지 2개의 옥소기로 치환되는 C₁-C₁₀알킬렌쇄를 나타내며,

R⁰은 분지쇄 또는 직쇄 C₁-C₁₀알킬 라디칼, 니트로, 아미노, 카르복실산기를 나타내거나 또는를 나타내고,

수 Q²는 염기 중복도 a에 대응한다.
제1항에 있어서, 캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W가 서로 독립적으로 E,,또는를 나타내는 캐스케이드 중합체 착체.

식 중,

U¹은 Q¹또는 E를 나타내고,

U²는 Q²또는 E를 나타내며,

E는기를 나타내고,

o는 1 내지 6의 수를 나타내고,

Q¹은 수소 원자 또는 Q²를 나타내며,

Q²는 직접 결합을 나타내고,

U³은 임의로는 1 내지 10개의 산소 원자 및(또는) 1 내지 2개의 -N(CO)_q-R²라디칼, 1 내지 2개의 페닐렌 라디칼 및(또는) 1 내지 2개의 페닐렌옥시 라디칼로중단되고(또는) 임의로는 1 내지 2개의 옥소, 티옥소, 카르복시, C₁-C₅알킬카르복시, C₁-C₅알콕시, 히드록시, C₁-C₅알킬기로 치환되는 C₁-C₂₀알킬렌쇄를 나타내며,

q는 0 또는 1의 수를 나타내고,

R²는 수소 원자, 임의로는 1 내지 2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 치환되는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,

L은 수소 원자 또는기를 나타내고,

V는 U⁴가 직접 결합 또는 M기를 의미하고 U⁵가 U³의 의미들 중 하나인 경우에는, 메틴기를 나타내거나 또는

V는 U⁴및 U⁵가 동일한 것으로서 직접 결합 또는 M기를 의미하는 경우에는,기를 나타낸다.
제1항에 있어서, U⁶를 나타내는 C₁-C₂₀알킬렌쇄가 -CH₂, -CH₂NHCO, -NHCOCH₂O, -NHCOCH₂OC₆H₄, -N(CH₂CO₂H), -NHCOCH₂C₆H₄, -NHCSNHC₆H₄, -CH₂OC₆H₄또는 -CH₂CH₂O 기를 함유하고(또는) -COOH 또는 -CH₂COOH로 치환되는 캐스케이드 중합체 착체.
제1항에 있어서, U⁶가 -CH₂, -CH₂CH₂, -CH₂CH₂CH₂, -C₆H₄, -C₆H₁₀, -CH₂C₆H₅, -CH₂NHCOCH₂CH(CH₂CO₂H)-C₆H₄, -CH₂NHCOCH₂OCH₂또는 -CH₂NHCOCH₂C₆H₄기를 나타내는 캐스케이드 중합체 착체.
제3항에 있어서, 캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W중에 함유된 라디칼 U³가 -CO-, -COCH₂OCH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂CH₂-, -CONHC₆H₄-, -COCH₂CH₂CO-, -COCH₂-CH₂CH₂CO- 또는 -COCH₂CH₂CH₂CH₂CO-를 나타내고, 라디칼 U⁴가 직접 결합 또는 -CH₂CO-를 나타내고, 라디칼 U⁵가 직접 결합, 또는 -(CH₂)₄-, -CH₂CO-, -CH(COOH)-, CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂C₆H₄- 또는 CH₂-C₆H₄OCH₂CH₂-를 나타내고, 라디칼 E가기를 나타내는 캐스케이드 중합체 착체.
제3항에 있어서, 캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W가 서로 독립적으로

를 나타내는 캐스케이드 중합체 착체.
제2항에 있어서, m이 1 내지 3의 수를 나타내고, n이 1 내지 3의 수를 나타내며, o가 수 1을 나타내고, p가 0 내지 3의 수를 나타내며, M이 -CH₂, -CO 또는 -CH₂CO 기를 나타내고, R^o이 -CH₂NU¹U², CH₃또는 NO₂기를 나타내는 캐스케이드 중합체 착체.
NMR 진단학 또는 진단 방사선의학 (편리한 방법 및 컴퓨터 X선 단층 촬영법)을 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 캐스케이드 중합체 착체를 함유하는 약제.
혈액-뇌 장벽이 없는 신체 영역중에 양성 및 악성 종양을 구별짓기 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 캐스케이드 중합체 착체를 함유하는 약제.
하기 화학식 Ia의 화합물을 하기 화학식 IaA 또는 IaB의 착체 또는 착체화제 K'와 반응시키고, 임의로 존재하는 보호기를 절단하여, K'가 착체화제를 나타내는 경우, 이와 같이 하여 얻어진 캐스케이드 중합체를 당업계에 공지된 방식으로 원자 번호가 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83인 원소의 1개 이상의 금속 산화물 또는 금속염과 반응시키며, 이어서 임의로는 이와 같이 얻어진 캐스케이드 중합체 착체에서, 여전히 잔존하는 산 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온에 의해 전부 또는 일부 치환시키고, 임의로는 여전히 잔존하는 유리 말단 아미노기를 임의로는 금속 착체화 전 또는 후에 아실화시키는, 제1 내지 8항중 어느 한 항에 따른 캐스케이드 중합체 착체의 제조 방법.

<화학식 Ia>

A-{X-[Y-(Z-<W-β_w>_z)_y]_x}a

식 중,

A는 염기 중복도 a의 질소 함유 캐스케이드 핵을 나타내고,

X 및 Y는 서로 독립적으로 직접 결합 또는 반복 중복도 x 또는 y의 캐스케이드 반복 단위를 나타내며,

Z 및 W는 서로 독립적으로 반복 중복도 z 또는 w의 캐스케이드 반복 단위를 나타내고,

a는 2 내지 12의 수를 나타내며,

x, y, z 및 w는 서로 독립적으로 1 내지 4의 수를 나타내고,

β는 반복 단위 W 중, 마지막 세대의 말단 NH기의 결합 부위를 나타내지만,

단, 2개 이상의 반복 단위는 상이하며, 중복도의 곱에 대해 16 ≤ a ·x ·y ·z ·w ≤ 64가 성립된다.

<화학식 IaA>

<화학식 IaB>

식 중,

R^1'는 서로 독립적으로 수소 원자, 원자 번호 20 내지 29, 39, 42 내지 44 또는 57 내지 83에 해당하는 금속 이온 또는 산 보호기를 나타내고,

R²는 수소 원자, 임의로는 1 내지 2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 치환되는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,

R^3'는기를 나타내고,

R⁴는 1 내지 10개의 산소 원자, 1개의 페닐렌기, 1개의 페닐렌옥시기로 임의로 중단되고(또는) 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 3개의 카르복시 또는 1-페닐 기로 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 C₁-C₃₀알킬쇄를 나타내고,

R⁵는 수소 원자 또는 R⁴에 대한 정의를 나타내고,

U⁶은 임의로는 1 내지 5개의 이미노, 1 내지 3개의 페닐렌, 1 내지 3개의 페닐렌옥시, 1 내지 3개의 페닐렌이미노, 1 내지 5개의 아미드, 1 내지 2개의 히드라지드, 1 내지 5개의 카르보닐, 1 내지 5개의 에틸렌옥시, 1개의 우레아, 1개의 티오우레아, 1 내지 2개의 카르복시알킬이미노, 1 내지 2개의 에스테르기; 1 내지 10개의 산소, 1 내지 5개의 황 및(또는) 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하고(또는) 임의로는 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 2개의 메르캅토, 1 내지 5개의 옥소, 1 내지 5개의 티옥소, 1 내지 3개의 카르복시, 1 내지 5개의 카르복시알킬, 1 내지 5개의 에스테르 및(또는) 1 내지 3개의 아미노기로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C₁-C₂₀알킬렌기를 나타내며, 여기서, 페닐렌기는 1 내지 2개의 카르복시, 1 내지 2개의 술포 또는 1 내지 2개의 히드록시기로 치환될 수 있으며,

T'는 -C*O, -COOH, -N=C=O 또는 -N=C=S 기를 나타내며,

C*O는 활성화된 카르복실기를 나타내지만,

단, K'가 착체를 나타내는 경우에는, 2개 이상 (2가 금속의 경우) 또는 3개 이상 (3가 금속의 경우)의 치환체 R¹은 상술한 원소에 해당하는 금속 이온을 나타내고, 임의로 다른 카르복실기는 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드와의 염의 형태로 존재한다.
하기 화학식 IaA의 화합물.

<화학식 IaA>

식 중,

R^1'는 서로 독립적으로 수소 원자, 원자 번호 20 내지 29, 39, 42 내지 44또는 57 내지 83에 해당하는 금속 이온 또는 산 보호기를 나타내고,

R²는 수소 원자, 임의로는 1 내지 2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 치환되는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,

R^3'는기를 나타내고,

R⁴는 1 내지 10개의 산소 원자, 1개의 페닐렌기, 1개의 페닐렌옥시기로 임의로 중단되고(또는) 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 3개의 카르복시 또는 1-페닐 기로 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 C₁-C₃₀알킬쇄를 나타내고,

U⁶은 임의로는 1 내지 5개의 이미노, 1 내지 3개의 페닐렌, 1 내지 3개의 페닐렌옥시, 1 내지 3개의 페닐렌이미노, 1 내지 5개의 아미드, 1 내지 2개의 히드라지드, 1 내지 5개의 카르보닐, 1 내지 5개의 에틸렌옥시, 1개의 우레아, 1개의 티오우레아, 1 내지 2개의 카르복시알킬이미노, 1 내지 2개의 에스테르기; 1 내지 10개의 산소, 1 내지 5개의 황 및(또는) 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하고(또는) 임의로는 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 2개의 메르캅토, 1 내지 5개의 옥소, 1 내지 5개의 티옥소, 1 내지 3개의 카르복시, 1 내지 5개의 카르복시알킬, 1 내지 5개의 에스테르 및(또는) 1 내지 3개의 아미노기로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C₁-C₂₀알킬렌기를 나타내며, 여기서, 페닐렌기는 1 내지 2개의 카르복시, 1 내지 2개의 술포 또는 1 내지 2개의 히드록시기로 치환될 수 있으며,

T'는 -C*O, -COOH, -N=C=O 또는 -N=C=S 기를 나타내며,

C*O는 활성화된 카르복실기를 나타낸다.
수중 또는 생리 식염수중에 용해되거나 또는 현탁된 캐스케이드 중합체 착체를 경구적 또는 비경구적 투여에 적합한 형태로 제조하는 제9항 또는 제10항에 따른 약제의 제조 방법.
제9항 또는 제10항에 있어서, 생약에 통상적으로 사용되는 첨가제를 더 함유하는 약제.
수중 또는 생리 식염수중에 용해되거나 또는 현탁된 캐스케이드 중합체 착체를 생약에 통상적으로 사용되는 첨가제와 함께 경구적 또는 비경구적 투여에 적합한 형태로 제조하는 제14항에 따른 약제의 제조 방법.