JPH11510834A - カスケードポリマー錯体、その製造方法及びこれらを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ａ）一般式Ｉ： （式中、Ａは窒素を含む基本多重度ａのカスケード核、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に直接結合又は再生多重度ｘ乃至はｙのカスケード再生単位、Ｚ及びＷはそれぞれ独立に再生多重度ｚ乃至はｗのカスケード再生単位、Ｋは錯体形成剤の残基、ａは数字２〜１２、ｘ、ｙ、ｚ及びｗはそれぞれ独立に数字１〜４を表わし、少なくとも２個の再生単位が区別され、そして多重度の積が

Description

【発明の詳細な説明】 カスケードポリマー錯体、その製造方法及びこれらを含有する医薬 この発明は、特許請求項に特徴づけられた対象物、すなわち、新規なカスケー ドポリマー錯体、これらの化合物を含有する薬剤、診断及び治療における錯体の 使用、並びにこれら化合物及び薬剤の製造に関する。 現在、近代的画像表示法である核スピン断層撮影（ＭＲＩ）及びコンピュータ 断層撮影（ＣＴ）において臨床的に使用される造影剤〔Magnevist（商標），Pro Hance（商標），Ultravist（商標）及び Omniscan（商標）］は、人体の細胞 外空間の全体（血管内及び間質）に分布している。これらの分布容積を合わせる と人体容積の約２０％に達する。 細胞外ＭＲＩ用造影剤は、局部的に分布する領域に関して全く特殊な位置づけ にあるために、当初は臨床で脳及び脊髄の疾患の経過を診断するときに使用して 効果があった。脳及び脊髄の中では、細胞外造影剤は、健康な組織では血液脳関 門があるために内部血管の外に出ることはできない。血液脳関門の障害（例えば 、悪性腫瘍、炎症、脱髄症状など）を伴う疾患が進行するときに、脳内に細胞外 造影剤に対する血管透過性（浸透性）の高い部分が生じる(Schmiedl et al.，MR I of blood-brain barrier permeability in astrocytic gliomas: applica- ti on of small and large molecular weight contrast media，Magn.Reson.Med.22 :288，1991)。血管浸透性の障害を十分に利用することにより、病気の組織を高 コントラスト画像を用いて健康な組織と識別して見分けることができる。 脳と脊髄の外では、とにかく上記の造影剤の浸透を妨げる関門は 存在しない(Canty et al.，First-pass entry of nonionic contrast agent int o the myo-cardial extravascular space．Effects on radiographic estimate of tran- sit time and blood volume．Circulation 84: 2071，1991)。そのた めに造影剤の蓄積は、もはや血管浸透性に関係せずに、該組織内で細胞外で占め る細胞外領域の大きさだけに関係する。周囲の間質領域に対して、血管を、造影 剤を使用して区別することは不可能である。 とくに血管を造影するためには、脈管内（血管内）だけに分布する造影剤があ ればよいと望まれる。このような血液プール剤を使えば、核スピン断層撮影法の 助けをかりて、血液循環のよい細胞を、悪い細胞と区別し、これにより虚血の診 断ができるはずである。血管用の造影剤を利用すれば、梗塞性組織でも、貧血に 基づいて、周囲の健康な、又は虚血性の組織と区別されるはずである。このこと は、例えば、心筋梗塞を、虚血から区別できる場合に、とくに大きな意味が生じ てきる。 従来は、心臓血管性疾患（この疾患は西側工業国に最も多い死因である）の疑 いをもつ大抵の患者は、侵入性診断検査を受けなければならない。血管造影にお いては、現在、とくに含ヨウ素造影剤を使用するＸ線診断が利用されている。こ の検査には種々の欠点が付きまとうが、これは放射線負荷の危険性並びに不快と 重圧感に関係するもので、これは、とくに含ヨウ素造影剤を、ＮＭＲ造影剤に比 べて非常な高濃度で使用しなければならないことにより生じる。 従って血管部位を標識できるＮＭＲ造影剤（血液プール剤）が要望される。こ れらの化合物は、和合性がよく、高い効率（ＭＲＩのシグナル強度を高める）に 秀でていなければならない。 これら問題点の少なくとも一部を解決する最初の試みが、高分子又は生体分子 と結合する錯体形成剤を使用してなされたが、今まで に非常に限定された範囲でしか成果が得られていない。 例えば、欧州特許出願 Nr．0 088 695 及びNr．0 150 844 に記載される錯 体では、常磁性中心核の数が、満足できる画像を与えるには十分ではない。 高分子性生体分子に錯体形成単位を幾つも導入して必要な金属イオンの数を多 くすると、これは、生体分子の親名性及び／又は特殊性に関して許容されない弊 害に結びつく〔J.Nucl.Med．24，1158(1983)］。 高分子は、一般的に血管造影法に対する造影剤としての適性をもつことができ る。アルブミン−ＧｄＤＴＰＡ（Radiology 1987：162:205）は、しかしながら 、例えば、ラットに静脈注射して24時間たつと肝臓組織に蓄積され、これは用量 のほぼ３０％である。その上、24時間内に用量の２０％だけが除去される。 高分子のポリリシン−ＧｄＤＴＰＡ（欧州特許出願Nr．0 233 619）には、同 様に血液プール剤としての適性があることが分かった。この化合物は、製造の条 件にもよるが、種々の大きさの分子が混合されて構成される。ラットで排泄試験 をした結果、この高分子は変化することなく糸球体濾過により腎臓を通して排泄 されることが示された。合成法にも左右されるが、ポリリシン−ＧｄＤＴＰＡに は、高分子もまた含まれ、これが大きいために糸球体濾過のときに腎臓の細管を 通過することができず、その結果、体内に残留する。 例えば、デキストランのような炭水化物を基にした高分子造影剤についての記 載もある（欧州特許出願 Nr．0 326 226）。これらの化合物の欠点は、強い信号 を得るための常磁性カチオンが、通常約５％しか含まれていないことにある。 欧州特許出願 Nr．0 430 863 に記載されたポリマーは、すでに血液プール剤 への道を歩んでいるが、このポリマーは、前記のポリ マーがもつ、大きさとモル質量に関する特徴的な不均一性を、示さないからであ る。しかしながら、完全な排泄性、和合性及び／又は作用効果に対する要望が、 依然として未解決のままにある。 従って、とくに血管疾患を識別し、局所化するために、上記の欠点をもたない 新規な診断薬を用立てることが課題になった。この課題は、本発明によって解決 される。 窒素を含み、錯体を形成するリガンドをもつカスケードポリマーで、原子番号 が２０〜２９、３９、４２、４４又は５７〜８３である元素の少なくとも１６個 のイオン、並びに、必要な場合には、無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はア ミノ酸アミドのカチオンからなり、必要な場合には、アシル化されたアミノ基を 含有する錯体は、驚くべきことに、上記の欠点を示すことなく、ＮＭＲ−及びＸ 線診断薬の製造に著しく適していることが見出された。 発明に関する錯体を形成するカスケードポリマーは、 一般式Ｉ： Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−（Ｚ−＜Ｗ−Ｋ_W＞_Z）_y］_X｝_a （Ｉ） （式中、 Ａは窒素を含む基本多重度ａのカスケード核、 Ｘ及びＹはそれぞれ独立に直接結合又は再生多重度ｘ乃至はｙのカスケード 再生単位、 Ｚ及びＷはそれぞれ独立に再生多重度ｚ乃至はｗのカスケード再生単位、 Ｋは錯体形成剤の残基、 ａは数字２〜１２、 ｘ、ｙ、ｚ及びｗはそれぞれ独立に数字１〜４を表わし、 少なくとも２個の再生単位が区別され、そして多重度の積は １６≦ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗ≦６４ を満たすことを条件とする） によって表わされる。 カスケード核Ａとして適するものは、 窒素原子、 〔式中、 ｍ及びｎは数字１〜１０、 ｐは数字０〜１０ Ｕ¹はＱ¹又はＥ、 Ｕ²はＱ²又はＥであり、 （ここで ｏは数字１〜６、 Ｑ¹は水素原子又はＱ²及び Ｑ²は直接結合であり） ＭはＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖で、必要な場合には１〜３個の酸素原子によ って切断及び／又は、必要な場合には１〜２個のオキソ基によって置換され、 Ｒ⁰は、分枝又は非分枝のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル残基、ニトロ基、アミノ基、 カルボン酸基又は を表わし〕 ここで数Ｑ²は基本多重度ａに相当する。 カスケード核の最も簡単な例は、窒素原子であり、その第１「内側層」（世代 １）における３個の結合（基本多重度ａ＝３）は、３個の再生単位Ｘ乃至はＹ（ Ｘが直接結合を表すとき）乃至はＺ（Ｘ及びＹがそれぞれ直接結合を表すとき） によって占められており、これを他の方法で製剤すると、基本となるカスケード スターターであるアンモニアＡ（Ｈ_a）＝ＮＨ₃の３個の水素原子は、３個の再生 単位Ｘ乃至はＹ乃至はＺによって置換される。カスケードＡに含まれる数Ｑ²は 、ここで基本多重度ａを再現する。 再生単位Ｘ、Ｙ、Ｚは、−ＮＱ¹Ｑ²−基を含有し、ここで、Ｑ¹は１個の水素 原子又はＱ²を、そしてＱ²は１個の直接結合を意味する。そのつど再生単位（例 えば、Ｘ）に含まれる数Ｑ²は、この単位の再生多重度に相当する（例えば、Ｘ の場合にはｘ）。多重度の積 ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗ は、カスケードポリマーに 結合する錯体形成残基Ｋの数を表している。発明によるポリマーは、分子内に少 なくとも１６、多くても６４の残基Ｋを含むが、これらは、上記の原子番号をも つ元素の１個から最大３個（２価イオンの場合）の、好ましくは１個のイオンと 結合することができる。 最終世代、すなわち、錯体形成残基Ｋと結合する再生単位Ｗは、ＮＨ−基（− ＮＱ¹Ｑ²、ここでＱ¹は水素原子、そしてＱ²は直接結合を意味する）を通してＫ と結合するが、一方、前の再生単位は、ＮＨＱ²−基（例えば、アシル化反応に よる）、同じくＮＱ¹Ｑ²−基（例えば、アルキル化反応による）を通して互いに 結合す ることができる。 発明のカスケードポリマー錯体は、最大で１０世代を示し（つまり、そのつど 、再生単位Ｘ、Ｙ及びＺの１つだけより多くが、分子内に存在することができ） 、しかし、好ましくは２〜４世代であり、このとき少なくとも２個の再生単位が 分子内で区別される。 優先されるカスケード核Ａとして上記の一般式に入る核を挙げるが、これは ｍは数字１〜３、特に数字１を優先し、 ｎは数字１〜３、特に数字１を優先し、 ｐは数字０〜３、特に数字１を優先し、 ｏは数字１、 Ｍは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−又は−ＣＨ₂ＣＯ−の基、そして Ｒ⁰は−ＣＨ₂ＮＵ¹Ｕ²、ＣＨ₃−又はＮＯ₂−の基 を表わすときである。 さらに優先するカスケードスターターＡ（Ｈ）_bを挙げる： （括弧内に、次ぎの世代の構成に使用される以下の一置換乃至は二置換のための 基本多重度ａをあげる） トリス−（アミノエチル）アミン （ａ＝６乃至は３）； トリス−（アミノプロピル）アミン （ａ＝６乃至は３）； ジエチレントリアミン （ａ＝５乃至は３）； トリエチレンテトラミン （ａ＝６乃至は４）； テトラエチレンペンタミン （ａ＝７乃至は５）； １、３、５−トリス（アミノメチル）ベンゼン （ａ＝６乃至は３）； トリメシン酸トリアミド （ａ＝６乃至は３）； １、４、７−トリアザシクロノナン （ａ＝３）； １、４、７、10−テトラアザシクロドデカン（ａ＝４）； １、４、７、10、13−ペンタアザシクロペンタデカン（ａ＝５）； １、４、８、11−テトラアザシクロテトラデカン （ａ＝４）； １、４、７、10、13、16−ヘキサアザシクロオクタデカン （ａ＝６）； １、４、７、10、13、16、19、22、25、28−デカアザシクロトリア コンタン （ａ＝１０）； テトラキス（アミノメチル）メタン （ａ＝８乃至は４）； １、１、１−トリス（アミノエチル）エタン（ａ＝６乃至は３）； トリス（アミノプロピル）−ニトロメタン （ａ＝６乃至は３）； ２、４、６−トリアミノ−１、３、５−トリアジン （ａ＝６乃至は３）； １、３、５、７−アダマンタンテトラカルボン酸アミド （ａ＝８乃至は４）； ３、３'、５、５'−ジフェニルエーテル−テトラカルボン酸アミド （ａ＝８乃至は４）； １、２−ビス〔フェノキシエタン〕−3'、3''、5'、5''−テトラ カルボン酸アミド （ａ＝８乃至は４）； １、４、７、10、13、16、21、24−オクタアザビシクロ［8.8.8］ヘ キサコサン （ａ＝６）。 ここで指摘するが、カスケード核Ａとしての定義、これによりカスケード核Ａ と第１再生単位を分離することは、純粋に式の上のことであり、そして実際に合 成する所望のカスケードポリマー錯体の構造とは無関係に選ぶことができる。従 って、例えば、実施例４で用いたトリス（アミノエチル）−アミンを、カスケー ド核Ａ（最初にＡとして与えた一般式を比較のこと、ここで ｍ＝ｎ＝ｐ＝１、 ｏの意味が、数字１であるＵ¹＝Ｅ及びＵ¹＝Ｕ²＝Ｑ²である）として見るのと同 様に を示す窒素原子（＝カスケード核Ａ）としても見ることもできる。 カスケード再生単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷはそれぞれ独立に Ｅ、 によって定められ、 〔式中、 Ｕ¹はＱ¹又はＥ、 Ｕ²はＱ²又はＥであり、 （ここで ｏは数字１〜６、 Ｑ¹は水素原子又はＱ²、 Ｑ²は直接結合であり） Ｕ³はＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン鎖で、必要な場合には１〜１０個の酸素原子及 び／又は１〜２個の−Ｎ（ＣＯ）_q−Ｒ²−残基、１〜２個のフェニレン残基及び ／又は１〜２個のフェニレンオキシ残基によって切断及び／又は、必要な場合に は１〜２個のオキソ基、チオキソ基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキルカルボ キシ基，Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ基，ヒドロキシ基，Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル基によっ て置換され、ここで、 ｑは数字０又は１、そして Ｒ²は水素原子、メチル残基又はエチル残基で、この残基は、必要な場合 には１〜２個のヒドロキシ基又は１個のカルボキシ基で置換され、 Ｌは水素原子又は基 を表わし、 Ｖは、Ｕ⁴が同時に直接結合又は基Ｍを意味し、Ｕ⁵がＵ³の意味の１つを有 する場合には、 又は Ｖは、Ｕ⁴及びＵ⁵が同時に同一及び直接結合又は基Ｍを意味する場合には を表わす〕。 優先されるカスケード再生単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷを挙げるが、ここで上記の一 般式の 残基Ｕ³は −ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄−、−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、 −ＣＯＣＨ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、 残基Ｕ⁴は、直接結合、−ＣＨ₂ＣＯ−、 残基Ｕ⁵は、直接結合、−（ＣＨ₂）₄−、 −ＣＨ₂ＣＯ−、 −ＣＨ（ＣＯＯＨ）―、 ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−、 ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、 残基Ｅは を表わす。 カスケード再生単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷとして次の例がある： −ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−； −ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝； −ＣＯＣＨ（ＮＨ−）（ＣＨ₂）₄ＮＨ−； −ＣＯＣＨ（Ｎ＝）（ＣＨ₂）₄Ｎ＝； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝）₂； −ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂； −ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝）₂； −ＣＯＣＨ₂ＮＨ−； −ＣＯＣＨ₂Ｎ＝； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝）₂； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ Ｈ−）₂〕₂； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ ＝）₂〕₂； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ Ｈ−）₂〕₂； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ ＝）₂〕₂； −ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂〕₂； −ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝）₂〕₂； −ＣＯＣＨ（ＮＨ−）ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−； −ＣＯＣＨ（Ｎ＝）ＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｎ＝； 錯体形成剤残基Ｋは、一般式ＩＡ又はＩＢによって記される： （式中、 Ｒ¹はそれぞれ独立に水素原子又は原子番号が２０〜２９、３９、４２〜４４ もしくは５７〜８３の金属イオン当量、 Ｒ²は水素原子、メチル残基又はエチル残基で、この残基は、必要な場合には １〜２個のヒドロキシ基又は１個のカルボキシ基で置換され、 Ｒ⁴は直鎖、分岐、飽和又は不飽和のＣ₁−Ｃ₃₀−アルキル鎖で、これは、必要な 場合には１〜１０個の酸素原子、１個のフェニレン基、１個のフェニレンオキシ 基によって切断及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロキシ基、１〜３個 のカルボキシ基、１個のフェニル基により置換され、 Ｒ⁵は水素原子又はＲ⁴を表わし、 Ｕ⁶は必要な場合には１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜３個 のフェニレンオキシ基、１〜３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド基、 １〜２個のヒドラジド基、１〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオキシ 基、１個の尿素基、１個のチオ尿素基、１〜２個のカルボキシアルキルイミノ基 、１〜２個のエステル基、１〜１０個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子及び／又 は１〜５個の窒素原子を含み及び／又は必要な場合に は１〜５個のヒドロキシ基、１〜２個のメルカプト基、１〜５個のオキソ基、１ 〜５個のチオキソ基、１〜３個のカルボキシ基、１〜５個のカルボキシアルキル 基、１〜５個のエステル基及び／又は１〜３個のアミノ基によって置換された直 鎖状、分枝状、飽和又は不飽和の Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基を表わし、ここで 必要な場合に含有されるフェニレン基が１〜２個のカルボキシ基、１〜２個のス ルホン基又は１〜２個のヒドロキシ基によって置換されることができ、 Ｔは−ＣＯ−α、−ＮＨＣＯ−α−又は−ＮＨＣＳ−αの基、そして αは最終世代、再生単位Ｗの末端窒素原子への結合位置 を表わす）。 優先する錯体形成剤残基Ｋ挙げられる残基で、上記の一般式ＩＡにおいてＵ⁶ で表わされるＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン鎖、 好ましくはＣ₁−Ｃ₁₂−アルキレン鎖は、 基―ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯ−、 −ＮＨＣＯＣＨ₂Ｏ−、 −ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄−、 −Ｎ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−、 −ＮＨＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−、 −ＮＨＣＳＮＨＣ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−を含有し、及び／又は 基−ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨによって置換されている。 Ｕ⁶の例として次ぎの基が挙げられる： ―ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、 −Ｃ₆Ｈ₄−、−Ｃ₆Ｈ₁₀−、 −ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−Ｃ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＳＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯＯＨ）ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯＯＨ）ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₄−Ｃ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−、 Ｒ⁴の例として次ぎの基が挙げられる： −ＣＨ₃、−Ｃ₆Ｈ₅、−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、 −ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−）₆ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＯＨ 発明の薬剤をＮＭＲ診断に利用するとき、錯体塩の中心イオンは、常磁性でな ければならない。これには特に原子番号が２１〜２９、４２、４４及び５８〜７ ０の元素の２価及び３価イオンがある。適するイオンは、例えば、クロム（III ）、鉄（II）、コバルト（II）、ニッケル（II）、銅（II）、プラセオジム（II I）、ネオジム（III）、サマリウム（III）及びイッテルビウム（III）イオンで ある。非常に強い磁気モーメントによって、ガドリニウム（III）、テルビウム （III）、ジスプロシウム（III）、ホルミウム（III）、エルビウム（III）、マ ンガン（III）及び鉄（III）のイオンが特に優先される。 発明の薬剤をＸ線診断に利用するときは、中心イオンに原子番号が高いほうの 元素を導入してＸ線放射を十分に吸収させなければならない。この目的のために 、生理的に和合し、中心イオンの元素の原子番号が２１〜２９、４２、４４及び ５８〜８３の間にある錯体塩が、診断薬に適することが見出された。これには、 例えば、ランタン（III）イオン及び上に述べたランタニド系列のイオンがある 。 発明のカスケードポリマー錯体は、上に述べた原子番号をもつ元素の少なくと も１６個のイオンを含有する。 残りの酸性水素原子、すなわち中心イオンで置換されていない水素原子は、必 要な場合には、全部又は一部を無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸 アミドのカチオンで置換することができる。 適する無機カチオンには、例えば、リチウムイオン、カリウムイオン、カルシ ウムイオン、マグネシウムイオンウ、そして特にナトリウムイオンがある。適す る有機塩基のカチオンには、なかでも第一級、第二級又は第三級アミン、例えば エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ、Ｎ−ジ メチルグルカミン、そして特にＮ−メチルグルカミンのカチオンがある。適する アミノ酸のカチオンは、例えば、リシン、アルギニン及びオルニチンのカチオン 並びにその他の酸性又は中性アミノ酸のアミドである。 発明の化合物は、分子量が 10.000 〜80.000Ｄ、好ましくは 15.000 〜40.000 Ｄのときに、最初に述べたような望ましい性質を示す。これらの化合物は、使用 に際して必要とされる多数の金属イオンを、錯体内に安定に結合した状態で含有 する。 これらの化合物は、例えば、腫瘍などの血管浸透性の高い部位に蓄積され、組 織の潅流についての情報を提供し、組織内における血 液容積を定め、血液の緩和時間乃至は濃度を選択的に減少し、そして血管浸透性 を画像表示する可能性を与えるものである。このような生理的情報は、例えばＧ ｄ−ＤＴＰＡ〔Magnevist（商標）］のような細胞外造影剤を使用しても得られ ない。この観点からして現代的造影方法である核スピン断層撮影及びコンピュー タ断層撮影に適用する領域も明らかにされる：それは、悪性腫瘍の特別診断、治 療を細胞安定的、消炎的又は血管拡張的に行うときの早期治療管理、潅流が少な い部位（例えば、心筋層）の早期識別、血管疾患の血管造影、及び（無菌性又は 伝染性）炎症の識別と診断である。 発明によるカスケードポリマー錯体は、（間質及び静脈用）リンパ管造影法に も優れた適性を有している。 例えば、Ｇｄ−ＤＴＰＡ〔Magnevist（商標）〕のような細胞外造影剤に対す る他の長所として、核スピン断層撮影に対する造影剤の効率（より高い緩和性） が、より高いことを挙げねばならないが、これによって診断に必要な薬量が明ら かに減少することになる。同時に発明の造影剤溶液を、血液に等張する溶液とし て製剤することができ、このために身体の浸透圧負担が減少するが、これは発明 の物質に毒性が少ない（毒性限界値が高められた）ことに表われている。従来よ り投与量が少なく、毒性限界値が高いことは、現代的造影方法に造影剤を利用す るときの安全性を著しく高めることになる。 例えば、デキストラン（欧州特許出願、発行 Nr．0 326 226）のような炭水化 物に基づく高分子造影剤は、すでに述べたように、概して、シグナルを強める常 磁性カチオンを約５％しか含まないが、これと比較すると発明のポリマー錯体は 通常２０％の常磁性カチオンを含有する。このために発明の高分子は、分子あた りのシグナルが非常に高くなり、同時に核スピン断層撮影に必要な薬量が、炭水 化物に基づく高分子造影剤よりも著しく減少する結果になる。 発明のポリマー錯体によって、単一に定義された分子量をもつ高分子を構成し 、そして製造できるようになった。これにより驚くべきことには、高分子のサイ ズを制御することにより、これが血管脈内を緩慢に離れるのに十分な大きさでは あるが、同時にサイズを十分に小さくて、 300〜800 オングストロームの腎臓毛 細管でも通過できるようになった。 他に説明した現技術レベルにあるポリマー化合物と比較すると、発明のカスケ ードポリマー錯体は、改良された排泄性、高められた活性、高められた安全性及 び／又は改良された和合性に優れている。 この発明がもつ他の長所は、今回の錯体が、親水性又は親油性の、大環状又は 開鎖状の、低分子又は高分子のリガンドと親名性を示すことである。このために ポリマー錯体がもつ和合性と薬剤キネティックスを、化学置換によって制御する 可能が与えられた。 発明のカスケードポリマー錯体の製造を行うには、 一般式Ｉ’： Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−（Ｚ−＜Ｗ−β_W＞_Z）_y］_X｝_a （Ｉ'） （式中、 Ａは窒素を含む基本多重度ａのカスケード核、 Ｘ及びＹはそれぞれ独立に直接結合又は再生多重度ｘ乃至はｙのカスケード 再生単位、 Ｚ及びＷはそれぞれ独立に再生多重度ｚ乃至はｗのカスケード再生単位、 ａは数字２〜１２、 ｘ、ｙ、ｚ及びｗはそれぞれ独立に数字１〜４、そして β は最終世代、再生単位Ｗの末端ＮＨ−基の結合位置を表わ し、 少なくとも２個の再生単位が区別され、そして多重度の積が １６≦ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗ≦６４ を満たすことを条件とする） で表わされる化合物を、一般式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂで表される錯体又は錯体 形成剤Ｋ’： （式中、 Ｒ^1'はそれぞれ独立に水素原子、原子番号が２０〜２９、３９、４２〜４４ もしくは５７〜８３の金属イオン当量又は酸保護基、 Ｒ²は水素原子、メチル残基又はエチル残基で、この残基は必 要な場合には１〜２個のヒドロキシ基又は１個のカルボキシ基で置換され、 Ｒ⁴は、直鎖、分枝、飽和又は不飽和のＣ₁−Ｃ₃₀−アルキレン鎖であり、こ れは必要な場合には１〜１０個の酸素原子、１個のフェニレン基、１個のフェニ レンオキシ基によって切断及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロキシ基 、１〜３個のカルボキシ基、１個のフェニレン基で置換され、 Ｒ⁵は水素原子又はＲ⁴であり、 Ｕ⁶は必要な場合には１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜 ３個のフェニレンオキシ基、１〜３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド 基、１〜２個のヒドラジド基、１〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオ キシ基、１個の尿素基、１個のチオ尿素基、１〜２個のカルボキシアルキルイミ ノ基、１〜２個のエステル基、１〜１０個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子及び ／又は１〜５個の窒素原子を含有及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロ キシ基、１〜２個のメルカプト基、１〜５個のオキソ基、１〜５個のチオキソ基 、１〜３個のカルボキシ基、１〜５個のカルボキシアルキル基、１〜５個のエス テル基及び／又は１〜３個のアミノ基によって置換された直鎖状、分枝状、飽和 又は不飽和のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基を表わし、ここで必要な場合に含有され るフェニレン基が、１〜２個のカルボキシ基、１〜２個のスルホン基又は１〜２ 個のヒドロキシ基によって置換されることができ、 Ｔ’は −Ｃ^*Ｏ−、−ＣＯＯＨ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−又は−Ｎ ＝Ｃ＝Ｓ−の基、そして Ｃ^*Ｏは活性カルボキシル基 を表わし、 Ｋ’が、錯体である限り、置換基Ｒ¹の少なくとも２個（２価金属の場合） 乃至は３個（３価金属の場合）が、上に述べた元素と金属等量を表わし、そして 望むらくは、他のカルボキシル基が、無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はア ミノ酸塩をもつ塩の形で存在することを条件とする） と反応させて、場合によっては存在する保護基を脱離し、Ｋ’が錯体である限 り、このようにして得られたカスケードポリマーを、それ自体よく知られた方式 で原子番号が２０〜２９、３９、４２、４４又は５７〜８３の元素の金属酸化物 又は金属塩の少なくとも１つと反応させ、必要な場合には、引き続き、このよう にして得られたカスケードポリマー錯体のなかにまだ存在している酸性の水素原 子の全部又は一部を、無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドの カチオンによって置換し、そして、必要な場合には、まだ存在している遊離の末 端アミノ基を、望むらくは金属で錯化する前又は後においてアシル化する。 一般式Ｉ’Ａで表わされる新規な化合物は、この発明の更にほかの見地を表わ すものである。 （式中、 Ｒ^1'はそれぞれ独立に水素原子、原子番号が２０〜２９、３９、４２〜４４ もしくは５７〜８３の金属イオン当量又は酸保護基、 Ｒ²は水素原子、メチル残基又はエチル残基で、この残基は必要な場合には １〜２個のヒドロキシ基又は１個のカルボキシ基で置換され、 Ｒ⁴は、直鎖、分枝、飽和又は不飽和のＣ₁−Ｃ₃₀−アルキレン鎖であり、こ れは必要な場合には１〜１０個の酸素原子、１個のフェニレン基、１個のフェニ レンオキシ基によって切断及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロキシ基 、１〜３個のカルボキシ基、１個のフェニレン基で置換され、 Ｒ⁵は水素原子又はＲ⁴であり、 Ｕ⁶は必要な場合には１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜 ３個のフェニレンオキシ基、１〜３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド 基、１〜２個のヒドラジド基、１〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオ キシ基、１個の尿素基、１個のチオ尿素基、１〜２個のカルボキシアルキルイミ ノ基、１〜２個のエステル基、１〜１０個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子及び ／又は１〜５個の窒素原子を含有及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロ キシ基、１〜２個のメルカプト基、１〜５個のオキソ基、１〜５個のチオキソ基 、１〜３個のカルボキシ基、１〜５個のカルボキシアルキル基、１〜５個のエス テル基及び／又は１〜３個のアミノ基によって置換された直鎖、分枝、飽和又は 不飽和 のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基を表わし、ここで必要な場合に含有されるフェニレ ン基が、１〜２個のカルボキシ基、１〜２個のスルホン基又は１〜２個のヒドロ キシ基によって置換されることができ、 Ｔ’は −Ｃ^*Ｏ−、−ＣＯＯＨ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−又は−Ｎ＝Ｃ−Ｓ−の 基、そして Ｃ^*Ｏは活性カルボキシル基 を表わす）。 これらは、一般式Ｉのカスケードポリマーを製造するために重要な中間生成物 としての役割を果たす。 錯体乃至は錯体形成剤Ｋ’の中にある活性カルボニル基Ｃ^*Ｏの例として、酸 無水物、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル 、ペンタフルオロフェニルエステル及び酸塩化物が挙げられる。 錯体形成剤単位の導入に使用される付加又はアシル化は、基質を用いておこな われるが、基質が所望の置換基Ｋ（場合によっては脱離基と結合）を含有するか 、基質から所望の置換基が反応によって生成する。 付加反応の例としてイソシアナート及びイソチオシアナートの反応を挙げるが 、ここでイソシアナートの反応を、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭ ＳＯ、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中で行うことを優先し、温度は、0 〜100 ℃、好ましくは 0〜50℃の範囲とし、必要な場合には、トリエチルアミン 、ピリジン、ルチジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリ ンのような有機塩基を添加する。イソチオシアナートとの反応は、概して、例え ば、水又は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはこ れらの混合物のような低級アルコール、 ＤＭＦ又はＤＭＦと水の混合液中で、0〜100 ℃、好ましくは 0〜50℃の温度範 囲で行い、必要な場合には、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン、 Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又は、例えば、水酸化 リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアル カリ土金属、アルカリ金属の水酸化物又は、例えば、炭酸マグネシウムなどの炭 酸塩のような有機又は無機塩基を添加する。 アシル化反応の例として、専門家によく知られた方法による遊離カルボン酸の 反応が挙げられる〔例えば，J.P.Greenstei，M.Winiz，Chemistry of the Amino Acids，John Wiley & Sons，N.Y．(1961)，S．943-945]。しかし、アシル化反応 に先立ってカルボン酸基を、例えば、酸無水物、活性エステル又は酸塩化物のよ うな活性型に導いておくと有利であることが示されている〔例えば，E.Gross，J ．Meienhofer，The Peptides，Academic Press，N.Y．(1979)，Vol.1，S.65-314 ; N.F.Albertson，Org.React．12，157(1962)］。 活性エステルを用いた反応の場合には、専門家によく知られた文献を参照する とよい〔例えば，Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Georg Thie me Velag，Stuttgart，Band E 5（1985），633]。反応は、酸無水物反応に与え られた上記の条件で行うことができる。そして塩化メチレン、クロロホルムのよ うな非プロトン性溶媒もまた使用することもできる。 酸塩化物反応の場合には、例えば、塩化メチレン、トルエン又はＴＨＦなどの 非プロトン性の溶媒だけを使用し、温度 −20〜50℃、好ましくは 0〜30℃にお いて行う。詳細については専門家によく知られた文献を参照するとよい〔例えば 、Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，Georg Thieme Velag、Stut tgart，(1974)，Band 15/2，S．355-364］。 Ｒ１’が酸保護基を表す場合には、低級のアルキル基、アリール基及びアラル キル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、ベ ンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ビス−（ｐ−ニトロフ ェニル）−メチル基、並びにトリアルキルシリル基が問題になる。 必要な場合には、所望する保護基を脱離するが、これは専門家によく知られた 方法、例えば、加水分解、水素化分解、アルカリのアルコール水溶液中で行うエ ステルのアルカリけん化によって、温度 0〜50℃で行い、又はｔ−ブチルエステ ルの場合にはトリフルオロ酢酸を補助として行う。 必要な場合には、リガンド又は錯体により不完全にアシル化された末端アミノ 基を、所望するときは、アミド又は半アミドに導くことができる。例えば、無水 酢酸、無水コハク酸又はジグリコール酸無水物を用いた反応が挙げられる。 所望の金属イオンを導入する方法は、例えばドイツ公開公報 3401 052 に開 示されるように、原子番号２０〜２９、４２、４４、５７〜８３をもつ元素の金 属酸化物又は金属塩（例えば、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又は硫酸塩）を 水及び／又は低級アルコール（メタノール、エタノール又はイソプロパノールな ど）に溶解又は懸濁させて、当量の錯体形成リガンドの溶液又は懸濁液と反応さ せ、引き続いて、望む場合には、酸基に存在する酸性水素原子を、無機及び／又 は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンにより置換する。 所望する金属イオンの導入は、錯体形成剤Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂ の段階、つまり カスケードポリマーへ結合する前でも、金属を入れてないリガンドＩ’Ａ又はＩ ’Ｂを結合した後でも行うことができる。 このとき中和は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムも しくはカルシウムの無機塩基（例えば、水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩）及び ／又は、例えば、エタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−及 びＮ、Ｎ−ジメチルグルカミンなどの特に第一級、第二級、第三級アミンのよう な有機塩基、並びに、例えば、リシン、アルギニン及びオニチンなどの塩基性ア ミノ酸、又は、例えば、馬尿酸、グリシンアセトアミドなどのアミドに由来する 中性又は酸性のアミノ酸を使用して行う。 中性の錯体化合物を製造するには、例えば、錯体塩の酸性水溶液又は懸濁液に 中和点に達するまで所望の塩基を添加することができる。得られた溶液を、引き 続いて真空中で蒸発濃縮して乾燥させることができる。しばしば好都合なことに は、生成した中性塩は、水と混合する溶媒、例えば、低級アルコール（メタノー ル、エタノール又はイソプロパノール及びその他）、低級ケトン（アセトン及び その他）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１、２−ジメトキ シエタン及びその他）を加えると沈殿し、そして簡単に分離され、非常に純粋な 結晶が得られる。特に好都合なことには、所望の塩基を、すでに錯体が形成して いる反応液に添加して処理工程を簡潔化できることが分かった。 酸性の錯体化合物が、いくつかの遊離酸基を含む場合には、無機並びに有機カ チオンを、対イオンとして含有する中性の混合塩をつくることがしばしば適切で ある。 これを行うには、例えば、錯体を形成するリガンドの懸濁液又は溶液を、中心 イオンを提供する元素の酸化物又は塩、そして中和に必要な有機塩基の半量と反 応させて、生成した錯体塩を分離し、望ましくは精製し、次ぎに無機塩基を、必 要な量だけ加えて完全に中和すればよい。塩基を加える順序を逆にしてもよい。 このようにして得られたカスケードポリマー錯体の精製は、必要な場合には、 酸又は塩基を加えてｐＨを６〜８、好ましくは約７に調節した後で、好ましくは 適切な細孔サイズを有する膜（例えば、Amicon（商標）XM30、Amicon（商標）YM 10、Amicon（商標）YM3）を用いた限外濾過、又は適切なSephadex （商標）−G el へのゲル濾過を用いて行う。 中性の錯体化合物の場合には、ポリマー錯体を、アニオン交換体、例えば、IR A 67（ＯＨ^-型）に通して、そして必要な場合には、カチオン交換体、例えば、I RC 50（ＯＨ⁺型）を追加して、そのイオン成分を分離することが、しばしば有益 である。 錯体形成剤Ｋ'（乃至は相当の金属含有錯体も含める）へ結合するために必要 な末端アミノ基をもつカスケードポリマーの製造は、一般的に市販乃至は文献で 知られる方法又は類似の方法によって合成された窒素を含むカスケードスタータ ーＡ（Ｈ）_aから出発する。世代Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷの導入は、文献で知られる方 法［例えば，J.March，Advanced Organic Chemistry，3^rded.；John Wiley & So ns，(1985)，364-381］により、所望する構造を示す保護アミンとのアシル化反 応乃至はアルキル化反応によって行うが、保護アミンはカスケード核への結合を 可能にする官能基を含み、これには、例えば、カルボン酸、イソシアナート、イ ソチオシアナート又は活性カルボン酸（例えば、酸無水物、活性エステル、酸塩 化物）乃至はハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、アジリジン 、メシラート、トシラート又は専門家に知られる他の脱離基がある。 ここで再度にわたり強調するが、カスケード核Ａと再生単位の区別は、純粋に 式の上の問題である。合成的には式上のカスケードスターターＡ（Ｈ）_aを使用 するよりも、定義によってカスケード核 に属する窒素原子を、先ず第１世代と共に導入したほうが便利である。従って、 例えば実施例１ｂ）に記載した化合物を合成するには、式上のカスケード核であ るトリメシン酸トリアミドを、例えば、ベンジルオキシカルボニルアジリジン（ ６倍数）でアシル化するよりも、トリメシン酸トリクロリドを、ビス〔２−（ベ ンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル〕−アミン（３倍数）と反応させるほ うが得策である。 アミン保護基としては、専門家に周知のベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブ トキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、フルオレニルメトキシカルボニ ル基、ベンジル基、ホルミル基が挙げられる〔Th.W.Greene，P.G.M Wuts，Pro- tective Groups in Organic Syntheses，2nd ed，John Wiley and Sons(1991),S .309-385]。同じく文献で知られる方法により、保護基を脱離してから所望する 次ぎの世代が、分子に導入される。そのつど２段階の反応（アルキル化乃至はア シル化、そして保護基脱離）から世代を構成するほかに、同じく２段階の反応だ けで２個の世代、例えば、Ｘ−〔Ｙ〕_Xを、又は数個の世代、例えば、Ｘ−〔Ｙ −（Ｚ）_y〕_Xを同時に導入することもできる。多世代単位を構成するには、所望 する再生単位の構造を示す非保護アミン（“再生アミン”）を、保護アミノ基を もつ１個の第２再生アミンを用いてアルキル化乃至はアシル化をすればよい。 カスケードスターターとして必要な一般式Ａ（Ｈ）_aの化合物は、購入して求 めるか、文献で知られる方法又は類似の方法によって製造される〔例えば、Houb en-Weyl，Methoden der Org．Chemie，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart(1957) ，Bd．11/1; M．Micheloni et al.，Inorg．Chem．(1985), 24, 3702; T.J.At kins et al.，Org.Synth.，Vol．58(1978)，86-98; The Chemistry of Hetero cyclic Compounds: J.S.Bradshaw et al.，Aza-Crown-Macrocycles，JohnWiley & Sons，N.Y.(1993)］。ここにその例を挙げる： トリス（アミノエチル）アミン〔例えば、Fluka Chemie AG,スイス； Aldrich- Chemie，ドイツ］; トリス（アミノプロピル）アミン〔例えば、C.Woernerm et al.，Angew.Chem．I nt.Ed．Engl.(1993)， 32 ，1306］; ジエチレントリアミン〔例えば、Fluka; Aldrich〕； トリエチレンテトラミン〔例えば、Fluka; Aldrich〕； テトラエチレンペンタミン〔例えば、Fluka; Aldrich〕； １、３、５−トリス（アミノメチル）ベンゼン〔例えば、T.M.Garrett et al.， J.Am.Chem.Soc.(1991)，113 ，2965］; トリメシン酸トリアミド〔例えば、Kurihara; Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 04077 481; CA 117，162453〕； １、４、７−トリアザシクロノナン〔例えば、Fluka; Aldrich〕； １、４、７、10、13−ペンタアザシクロペンタデカン〔例えば、K.W.Aston，Eur .Pat.Appl．0 524 161，CA 120，44580〕； １、４、７、10−テトラアザシクロドデカン〔例えば、Aldrich〕； １、４、８、11−テトラアザシクロテトラデカン〔例えば、Fluka;Aldrich〕； １、４、７、10、13、16、19、22、25、28−デカアザシクロトリアコンタン〔例 えば、A.Andres et al.，J.Chem.Soc.Dalton Trans．(1993)，3507］; １、１、１−トリス（アミノメチル）エタン〔例えば、R.J.Greue et al.， Aus t.J.Chem．(1983), 36，927］; トリス（アミノプロピル）−ニトロメタン〔例えば、G.R.Newkome et al.，Ange w．Chem. 103，1205(1991)，対応 R.C.Larock，Comprehensive Organic Transfo rmations，VCH Publ ishers，N.Y．(1989)， 419-420〕 １、３、５、７−アダマンタンテトラカルボン酸アミド〔例えば、H.Stetter et al.，Tetr.Lett． 1967, 1841〕； １、２−ビス〔フェノキシエタン〕−3'、3''、5'、5''−テトラカルボン酸アミ ド〔例えば、J.P.Collman et al.，J.Am．Chem.Soc.(1988)，110, 3477- 86、 対応: 実施例１ｂ）の処方〕； １、４、７、10、13、16、21、24−オクタアザビシクロ〔8.8.8〕 ヘキサコサン〔例えば、P.H.Smith et al.，J.Org.Chem．（1993）， 58 ， 7939〕。 世代構成に必要で上記の官能基を含む再生アミンの製造は、実験の項目に記載 した処方乃至は類似の処方並びに文献で知られる方法によって行う。 その例を挙げる： Ｎα、Ｎε−ジ−ベンジルオキシカルボニル−リシン−ｐ−ニトロフェニルエス テル〔実施例１ｃ）の処方参照〕； ＨＯＯＣ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ−ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）₂； ＨＯＯＣ−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）₂； ＨＯＯＣ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯＣＦ₃）₂〔実施例３ａ） の処方により製造するが、ビス（ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）アミ ンの代わりにビス（トリフルオロアセチルアミノエチル）アミンを、ジグルコー ル酸無水物の代わりに無水コハク酸を、使用して出発する〕； ＨＯＯＣ−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ Ｈ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）₂〕₂ 〔実施例３ａ）の処方に類似して製造〕； Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ₆ Ｈ₅）₂〕₂ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アジリジン、M.Zinic et al.，J.Chem.Soc． P erkin Trans 1，21-26（1993）により製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシン、例えば、Bachem California で購入 C.J.Cavallito et al.，J.Amer.Chem.Soc．1943, 65，2140により製造する が、塩化ベンジルの代わりにＮ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅−（２−ブロモエチル ）アミン〔A.R.Jacobson et al.，J.Med.Chem．(1991)，34，2816］から出発す る。 一般式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂで表される錯体又は錯体形成剤の製造は、実験の項目 に記載した処方乃至は類似の処方並びに文献で知られる方法によって行う〔例え ば、欧州特許出願Nr．0 512 661、0 430 863、 0 255 471 及び 0 565 930 を 参照する）。 一般式Ｉ’Ａによって表わされる化合物の製造は、例えば、次のように行い、 ここで官能基Ｔ’の前段として基Ｔ’’を使用するが、その意味は、保護された 酸機能を、酸保護基Ｒ^1'には無関係に上記の方法によって遊離の酸機能へと移行 させるか、又は保護されたアミン機能を、文献公知の方法によって脱保護するこ とにあり〔Th.W.Greene，P.G.M．Wuts，Protective Groups in Organic Synthe- sis，2nd edition，John Wiley & Sons(1991)，S．309-385〕、そして引き続い てイソシアナート乃至はイソチオシアナートへと変化させることができる〔Me- thoden der Org．Chemie（Houben-Weyl），E 4，S．742-749，837-843，Georg T hieme Verlag，Stuttgart，New York（1983）〕。このような化合物は、実験の 項目に記載した処方に従い、乃至は類似の方法で、適切なα−ハロゲン−カルボ ン酸アミド〔例えば、クロロホルムなどの非プロトン性溶媒中で〕を用いたcycl enのモノアルキル化によって製造される。 一般式Ｉ’Ｂによって表わされる化合物の製造は、例えば、次のように行われ るが、ここで活性カルボキシ基−Ｃ^*Ｏ−の前段として保護された酸機能を使用 すると、これは酸保護基Ｒ^1'には無関係に上記の方法によって遊離の酸機能へと 移行し、そして同様に上記の文献公知の方法によって活性化される。このような 化合物は、実 験の項目に記載した処方に従い、乃至は類似の方法で製造され、又は、例えば、 一般式IIで表わされるアミノ酸誘導体： （式中， Ｒ^5'は、Ｒ⁵に与えられた意味をもち、ここで必要な場合には、Ｒ⁵に含まれる ヒドロキシ基又はカルボキシ基は、場合によっては保護型で存在し、そして Ｖ¹は、直鎖又は分枝のＣ１−Ｃ６−アルキル基、ベンジル基、トリメチルシ リル基、トリイソプロピルシリル基、２、２、２−トリフロオロエトキシ基又は ２、２、２−トリクロロエトキシ基であり、ここでＶ¹はＲ^1''とは異なる） は、一般式IIIのアルキル化剤： （式中、 Ｒ^1''は保護基であり、そして ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩのハロゲン原子を表わすが、Ｃｌを優先する） と反応する〔M.A.Williams，H.Rapoport，J.Org.Chem．58，1151（1993）も参照 のこと〕。 優先されるアミノ酸誘導体は、天然に産出するα−アミノ酸である。 化合物（II）と化合物（III）の反応は、緩衝液内のアルキル化反応を優先し て行い、ここで緩衝液としてリン酸塩緩衝水溶液を使用 する。反応は、ｐＨ値７〜９で行わせるが、ｐＨ８が好ましい。緩衝液は 0.1〜 2.5 Ｍの濃度にあるが、2 Ｍのリン酸塩緩衝水溶液を優先して使用する。アルキ ル化の温度は、０〜５０℃としてよいが、優先する温度は室温である。 反応は、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン 又は１、２−ジメトキシエタンなどの極性溶媒中で行う。優先してアセトニトリ ルが使用される。 発明の医薬の製造は、同様に公知の方法によって行われるが，発明の錯体化合 物を ― 必要な場合には薬剤で通常使用する添加剤を加えて ― 水媒質に懸 濁又は溶解させ，引き続いて懸濁液又は溶液を、必要な場合には、殺菌する。適 切な添加剤は，例えば、生理的に危険がない緩衝液（例えば，トロメタミンなど ），錯体形成剤又は弱い錯体（例えば，ジエチレントリアミン五酢酸又は相当す るカスケードポリマーカルシウム錯体）又は，要求される場合には，例えば、塩 化ナトリウムのような電解質，又は、要求される場合には，例えば、アスコルビ ン酸のような抗酸化剤である。 腸投与又は他の目的で発明の薬剤を、水又は生理食塩水に懸濁又は溶解したい 場合には、薬剤で通常使用する１個又は数個の助剤〔例えば、メチルセルロース 、ラクトース、マンニトール〕及び／又は界面活性剤〔例えば、レシチン、Twee n（商標）、Myrj（商標）］及び／又は味覚調整用の芳香族物質〔例えば、エー テル性オイル〕を溶液と混合する。 発明の医薬を、錯体塩の分離なしに製造することは、原理的には可能である。 いずれの場合でも、発明の塩及び塩溶液が、錯化されずにいて毒性を示す金属イ オンを、実質的に含まないように、医薬をキレート化する特別な配慮をしなけれ ばならない。 これは、例えば、キシレノールオレンジなどのカラーインジケー タの助けを借りて、製造工程中にコントロール滴定によって施行される。この発 明は、従って錯体化合物及びその塩を製造する方法にも関する。安全性の最後段 階として分離された錯体塩の精製が残されている。 発明の医薬は、好ましくは 1μmol 〜1.3 mol/l の錯体塩を含有し、一般的に は 0.0001 〜 5 mmol/kg の量が用量される。これらの医薬は、腸内及び腸外の 投与に使用される。発明の錯体化合物は次のように利用される： １．原子番号２１〜２９、３９、４２、４４及び５７〜８３をもつ元素のイオン と錯体を形成させたＮＭＲ診断及びＸ線診断； ２．原子番号２７、２９、３１、３２、３７〜３９、４３、４９、６２、６４、 ７０、７５及び７７をもつ元素の放射性同位体と錯体を形成させた放射線診断及 び放射線治療。 発明の薬剤は、核スピン断層撮影用の造影剤としての適性に多様な前提条件を 満足いている。薬剤の秀でた適性は、経口又は腸外に投与したときに、シグナル 強度が高められて、核スピン断層撮影装置で得られる画像の情報表示力が改善さ れることにある。さらに本薬剤は、人体にできるだけ微量な異物質を与えて負担 を減らすための高い活性を、そして検査の非浸入的特性を維持するために必要な 良好な和合性を示している。 発明の薬剤は、水溶性がよく、浸透圧が低いために、溶液の濃度を高くするこ とが許容されので、循環する容積負荷を許容限界内に維持し、そして体液による 希釈が償えるが、そのためにＮＭＲ診断薬の溶解度を、ＮＭＲ分光法の薬剤より 100 〜1000倍も高くしなくてはならない。さらに発明の薬剤は、試験管内の安定 性のみならず生体内でも驚くべき高い安定性を示すので、錯体内において共有結 合をしないで、それ自身が毒性をもつイオンの遊離又は置換が極め て緩慢に行われので、その間に新規な造影剤は完全に排泄されてしまう。 一般的に発明の薬剤をＮＭＲ診断薬として利用するときは 0.0001 〜 5 mmol/ kg、好ましくは 0.005〜 0.5 mmol/kg を用量する。利用についての詳細は、例 えば H.-J．Weinmann et al.，Am.J．of Roentgenology 142 ，619(1984)で議 論される。 臓器に特定したＮＭＲ診断薬の用量（１mg/ kg体重以下）は、特に低く、例え ば、腫瘍と心筋梗塞の検出に使用される。 さらに発明の錯体化合物は、生体用ＮＭＲ分光法の磁化率試薬として、そして シフト試薬として優先して使用することができる。 発明の薬剤は、放射能特性に優れ、含まれる錯体化合物の安定性がよいので放 射線診断薬としても適性がある。利用と用量の詳細は、例えば、“Radiotracers for Medical Applications”，CRC-Press，Boca Raton，Florida に記載される 。 放射性同位体による他の画像形成方法にポジトロンコンピュータ断層撮影があ り、陽電子を放射する同位元素として、例えば、⁴³Sc、⁴⁴Sc、⁵²Fe、⁵⁵Co 及び⁶⁸ Gaが使用される(Heiss，W.D.; Phelps，M.E.；Positron Emission Tomogra- p hy of Brain，Springer Verlag Berlin，Heidelberg，New York 1983)。 発明の化合物は、驚くべきことに血液脳関門のない部位において悪性と良性の 腫瘍を識別することにも適性がある。 発明の化合物は、体内から完全に除去され、従って和合性がよいことで優れて いる。 発明の物質は、悪性腫瘍の箇所に蓄積するために（健康な細胞への拡散はない が、腫瘍血管の透過性は高い）、悪性腫瘍を放射線治療するときの助けになる。 放射線による治療は、使用する同位体の量と種類だけにより相当の診断と区別さ れる。治療の目的は、エネ ルギー量が多く、到達距離ができるだけ短い短波長の放射線によって腫瘍細胞を 破壊することにある。ここで錯体に含まれる金属（例えば、鉄又はガドリニウム ）と電離放射線（例えば、Ｘ線）又は中性子線の相互作用が利用される。この効 果によって金属錯体が存在する箇所（例えば、腫瘍）における放射線の吸収線量 が、部分的に著しく増加する。同じ吸収線量を、悪性腫瘍の箇所に生じさせるた めに、このような金属錯体を利用すると、健康な細胞に対する放射線照射が減少 して患者に与える副作用の負荷を、避けることができる。発明の金属錯体共役体 は、従って、悪性腫瘍を治療する場合に放射線感度をもつ物質として適切である （例えば、メスバウア効果又は中性子捕獲治療の利用）。β線を放射する適切な イオンとして、例えば、⁴⁶Sc、⁴⁷Sc、⁴⁸Sc、⁷²Ga、⁷³Ga及び⁹⁰Y がある。半減期 の短いα線を放射するイオンとして、例えば、²¹¹Bi、²¹²Bi、²¹³Bi 及び²¹⁴Bi があり、ここで²¹²Bi が優れている。中性子捕獲によって¹⁵⁷Gdから得られる¹⁵⁸ Gdは、フォトン及び電子を放出する適切なイオンである。 発明の薬剤を、 R.L.Millsら〔Nature Vol.336，(1988)，S.787〕が提唱した 放射線治療の変形に利用するときは、メスバウア同位元素の中心イオンとして、 例えば、⁵⁷Fe又は¹⁵¹Euを導入しなければならない。 発明の治療薬剤を生体内に適用するときに、これらは、例えば、血清又は生理 食塩水などの適切な担体、そして、例えば、ヒトの血清アルブミンなどの他のタ ンパク質と共に投与することができる。このときの用量は、細胞障害の種類、使 用した金属イオン及び画像表示方法の種類に関係してくる。 発明の治療薬剤は、腸外に、好ましくは静脈内に投与される。 放射線治療薬を利用するときの詳細は、例えば、 R.W.Kozak et al．TIBTEC，Oktober 1986，262 で議論される。 発明の薬剤は、Ｘ線造影剤、とくにコンピュータ断層撮影（ＣＴ）として優れ た適性を有し、ここで特に顕著なことは、生化学−薬学的検査の際にヨウ素を含 む造影剤で知られるアナフィラキー反応の徴候が認められないことである。特に この薬剤は、高管電圧の領域におけるＸ線吸収特性がよいために、デジタルサブ トラクション技術に対する価値が高い。 一般的に発明の薬剤をＸ線造影剤として利用するときには、例えば、メグルミ ン−ジアトリゾ酸塩に類似して 0.1〜5 mmol/kg 、好ましくは 0.25 〜1 mmol/ kgが用量される。 art，New York(1977)においてで議論される。 総合的にみて、新規な錯体形成剤、金属錯体及び金属錯体塩が合成され、診断 及び治療医学において新しい可能性を開くことに成功した。 次ぎに挙げる実施例は、発明の対象を詳しく説明するために用いる。実施例１ ａ）ビス〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル〕−アミン ジエチレントリアミン 51.5 g(500 mmol)及びトリエチルアミン 139 ml(１mol )をジクロロメタンに溶解して−20℃においてベンジルシアノギ酸塩 161 g(Fluk a製)を加え、引き続いて一夜室温のもとに攪拌する。反応終了後、換気をしなが ら蒸発濃縮させ、残分 を、ジエチルエーテルに採取し、有機物相を、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫 酸ナトリウムを用いて乾燥する。濾過液にヘキサンを加えてから沈殿を、濾過、 乾燥する。 収量: 163.4 g（理論値の88％） 元素分析: 計算値: 炭素 64.67 水素 6.78 窒素 11.31 実験値: 炭素 64.58 水素 6.83 窒素 11.28 ｂ）Ｎ、Ｎ、Ｎ^'、Ｎ^'、Ｎ^''、Ｎ^''ヘキサキス〔２−（ベンジルオキシカルボニ ルアミノ）−エチル〕−トリメシン酸トリアミド トリメシン酸トリクロリド（Aldrich 製）13.27 g（50 mmol）及びトリエチル アミン 34.7 ml（250 mmol）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解して０ ℃において実施例１ａ）に記載したアミン 65.0 g(175 mmol)を添加し引き続い て一夜室温のもとに攪拌する。溶液を、真空中で蒸発濃縮し、残分を酢酸エチル を使用してシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。 収量: 39.4 g（理論値の62％） 元素分析: 計算値: 炭素 65.24 水素 5.95 窒素 9.92 実験値: 炭素 65.54 水素 5.95 窒素 9.87 ｃ）Ｎα、Ｎε−ビス（Ｎ、Ｎ^'−ジベンジルオキシカルボニル−リシル）−リ シン、保護型“トリ−リシン” リシン塩酸塩 3.6 g(20 mmol)及びトリエチルアミン 6.95 ml(50 mmol)を、Ｄ ＭＦに溶解してＮα、Ｎε−ジベンジルオキシカルボニル−リシン−ｐ−ニトロ フェニルエステル（Bachem製）26.8g（50 mmol）を添加して２日間室温のもとで 攪拌する。反応終了後、真空中で蒸発濃縮して残分を、酢酸エチルで採取して希 塩酸で振盪する。有機物相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を、蒸 発濃縮し、残分を、酢酸エチル／エタノールを用いて段数勾配溶離クロマトグラ フィーにかける。 収量: 10.7 g（理論値の57％） 元素分析: 計算値: 炭素 63.95 水素 6.65 窒素 8.95 実験値: 炭素 63.63 水素 6.69 窒素 8.93 ｄ）Ｎ、Ｎ、Ｎ^'、Ｎ^'、Ｎ''、Ｎ''−ヘキサキス〔２−（トリリシル−アミノ） −エチル〕−トリメシン酸トリアミドを基にした完全保護型ベンジルオキシカル ボニル−２４−ポリアミン 実施例１ｂ）に記載したヘキサ−ベンジルオキシカルボニルアミン 1.27 g（ １mmol）を氷酢酸に溶解し、３３％臭化水素の氷酢酸溶液を攪拌しながら添加す る。ジエチルエーテルを加えて６０分経過すると、開始した沈殿が終了するが、 生成したヘキサアミンヒドロブロミドをエーテルで洗浄、真空中で乾燥し、さら に精製を行わないで以下に記載する反応を行わせる。 収量: 0.95 g（定量値） 実施例１ｃ）に記載した保護型“トリ−リシン” 7.0 g（7.5 mmol）、１−ヒ ドロキシベンゾトリアゾール 1.2 g（7.5 mmol）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリア ゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロ ニウム（ＴＢＴＵ； Peboc Limited社、英国）2.4 g(7.5 mmol)を、ＤＭＦに溶 解して15分間攪拌する。引き続きこの溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン 5.16 ml（30 mmol）及び上に記載したヘキサアミンヒドロブロミド 0.95 g（1mm ol）を添加して一夜室温のもとで攪拌する。反応終了後、真空中で蒸発濃縮し、 残分を、酢酸エチル／エタノール（２：１）を用いてシリカゲルのクロマトグラ フィーにかける。 収量: 4.55 g（理論値の76％） 元素分析: 計算値: 炭素 64.35 水素 6.71 窒素 10.52 実験値: 炭素 64.08 水素 6.57 窒素 10.29 ｅ）２−ブロモプロピオニルグリシン−ベンジルエステル 塩化メチレン 400 ml に入れたグリシンベンジルエステル−ｐ−トルエンスル ホン酸塩 100 g（296.4 mmol）及びトリエチルアミン 33.0 g(326.1 mmol)のな かに、０℃において２−ブロモプロピオン酸クロリド 55.9 g(326.1 mmol)を滴 下する。温度は５℃を超えないようにする。添加終了後、１時間０°C で攪拌し 、引き続いて２時間室温で放置する。氷水 500 ml を加え、水相のｐＨを10％塩 酸溶液を用いて２に調節する。有機物相を分離し、１回ごとに５％炭酸ソーダ水 溶液 300 ml と水 400mlで洗浄する。有機物相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、そして真空中で蒸発濃縮して乾燥する。残分を、ジイソプロピルエーテルから 再結晶する。 収量: 68.51 g（理論値の75％）、無色の結晶性粉末 融点: 69〜70℃ 元素分析: 計算値: 炭素 46.76 水素 7.19 窒素 4.54 臭素 25.92 実験値: 炭素 46.91 水素 7.28 窒素 4.45 臭素 25.81 ｆ）１−〔４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３− アザブチル〕−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン １、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン 55.8 g(324.4 mmol)をクロロ ホルム 600 ml に溶かし、実施例１ｅ）の標記化合物 50 g(162.2 mmol)を加え て一夜室温で攪拌する。水 500 ml を加えて有機物相を分離し、そのつど２回、 400 mlの水で洗浄する。有機物相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空 中で蒸発濃縮 して乾燥する。残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展開剤： クロロホルム／メタノール／２５％アンモニア水溶液＝１０／５／１）。 収量: 40.0 g〔理論値の63％、挿入した１ｅ）に関する〕、軽い黄みの粘性油 元素分析: 計算値: 炭素 61.36 水素 8.50 窒素 17.89 実験値: 炭素 61.54 水素 8.68 窒素 17.68 ｇ）１０−〔４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３ −アザブチル〕−１、４、７−トリス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１、 ４、７、１０−テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム錯体） アセトニトリル 300 ml に入れた実施例１ｆ）の標記化合物 20 g（51.08mmol ）及び炭酸ナトリウム 17.91 g（169 mmol）のなかに、ブロモ酢酸−ｔ−ブチル エステル 33 g(169 mmol)を加えて２４時間６０°C で攪拌する。０℃まで冷却 し、塩類を濾過し、そして濾過液を蒸発濃縮して乾燥する。残分を、シリカゲル のクロマトグラフィーにかける（展開剤：酢酸エチルエステル／エタノール：１ ５／１）。生成物を含む分別液を、蒸発濃縮し、そして残分を、ジイソプロピル エーテルから再結晶する。 収量: 34.62 g（理論値の81％）、無色の結晶性粉末 融点: 116 〜117 ℃ 元素分析: 計算値: 炭素 54.54 水素 7.59 窒素 8.37 ナトリウム 2.74 臭素 9.56 実験値: 炭素 54.70 水素 7.65 窒素 8.24 ナトリウム 2.60 臭素 9.37 ｈ）１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル〕−１ 、４、７−トリス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１、４、７、１０−テト ラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム錯体） 実施例１ｇの標記化合物 30 g(35.85 mmol)を、イソプロパノール 500 ml に 溶かしてパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３g を加える。一夜室温のもとで水 素化する。触媒を濾過し、濾過液を、真空中で蒸発濃縮して乾燥し、そしてアセ トンから再結晶する。 収量: 22.75 g（理論値の85％）、無色の結晶性粉末 融点: 225 ℃（分解） 元素分析: 計算値: 炭素 49.86 水素 7.69 窒素 9.38 ナトリウム 3.07 臭素 10.71 実験値: 炭素 49.75 水素 7.81 窒素 9.25 ナトリウム 2.94 臭素 10.58 ｉ）Ｎ，Ｎ，Ｎ^'，Ｎ^'，Ｎ^''，Ｎ^''−ヘキサキス〔２−（トリリシルアミノ）− エチル〕−トリメシン酸トリアミド^*)を基にした２４倍数−Ｎ−（５−ＤＯ３Ａ −イル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリアミド 実施例１ｄ）に記載したポリ−ベンジルオキシカルボニルアミン 6.0 g（１mm ol）を氷酢酸に溶解して、３３％臭化水素の氷酢酸溶液を攪拌しながら添加する 。３時間後にジエチルエーテルにより、開始した沈殿を終了させ、生成した２４ −アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、真空中で乾燥する。 前記の実施例１ｈ）に記載した酸 35.84 g（48 mmmol）をＤＭＦに溶かして１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール 7.35 g（48 mmol），ＴＢＴＵ 15.41 g(48 m mol)（Peboc Limited 社，英国）及び Ｎ−エチルジイソプロピルアミン49.3 ml(288 mmol)を加えて室温で２０分間攪 拌する。引き続いてこの溶液に上記の２４−アミンヒドロブロミド（１mmol）を 加え、４日間室温のもとで攪拌する。溶液を、真空中で蒸発濃縮し、残留した油 分を、氷浴で冷却し，トリフルオロ酢酸を加えて一夜室温のもとに攪拌し，続い てジエチルエーテルによって沈殿させる。沈殿を、真空中で乾燥し，水に採取， ｐＨを７に調節，膜 YM3 Amicon（商標）の限外濾過膜を通して低分子部分の精 製を行い，そして最後に残さを、膜濾過して凍結乾燥する。 収量: 13.5 g（理論値の83％） 水含量（カールフィシャー法）: 6.2％ 元素分析（水を含まない物質に関する）: 計算値: 炭素 45.82 水素 6.09 窒素 15.07 ナトリウム 10.79 実験値: 炭素 45.56 水素 6.15 窒素 14.80 ナトリウム 10.52 ^*）ＤＯ３Ａ ＝ １、４、７−トリス（カルボキシメチル）−１ 、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン ｋ）Ｎ，Ｎ，Ｎ^'，Ｎ^'，Ｎ^''，Ｎ^''−ヘキサキス〔２−（トリリシルアミノ）− エチル〕−トリメシン酸トリアミドを基にしたＮ−（５−ＤＯ３Ａ−イル−４− オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリアミドの２４倍数−ガドリニ ウム錯体 前記の実施例１ｉ）に記載した錯体形成酸 8.13 g（0.5 mmmol）を水に取り， 希塩酸でｐＨを３に調節し，Ｇｄ₂Ｏ₃2.17 g（6 mmol）を加えて８０℃で３０分 攪拌し，冷却後ｐＨを７に調節し，そして YM3 AMICON（商標）の限外濾過膜を 通して脱塩する。残さを、最後に膜濾過して凍結乾燥する。 収量: 8.89 g（理論値の92.1％） 水含有量（カールフィシャー法）: 9.6％ ガドリニウム定量（原子吸光分析法）: 19.6 ％ 元素分析（水を含まない物質に関する）: 計算値: 炭素 40.26 水素 5.35 窒素 13.24 ガドリニウム 21.62 実験値: 炭素 39.98 水素 5.51 窒素 13.42 ガドリニウム 21.37実施例２ ａ）２−ブロモプロピオニル−β−アラニン−ベンジルエステル 塩化メチレン 400 ml に入れたβ−アラニンベンジルエステル−ｐ−トルエン スルホン酸塩 100 g（285 mmol）及びトリエチルアミン 31.67 g（313 mmol）の なかに、０℃において２−ブロモプロピオン酸クロリド 53.65 g（313 mmol）を 滴下する。温度は５℃を超えないようにする。添加終了後、１時間０°C で攪拌 し、引き続いて２時間室温に放置する。氷水 500 ml を加え、水相のｐＨを10％ 塩酸溶液を用いて２に調節する。有機物相を分離し、１回ごとに５％塩酸水溶液 300 ml、５％炭酸ソーダ水溶液 300 ml 及び水 400mlで洗浄する。有機物相を、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で蒸発濃縮して乾燥する。残分を、 ジイソプロピルエーテルから再結晶する。 収量: 71.36 g（理論値の78％）、無色の結晶性粉末 元素分析: 計算値: 炭素 48.46 水素 7.51 窒素 4.35 臭素 24.80 実験値: 炭素 48.29 水素 7.65 窒素 4.25 臭素 24.61 ｂ）１−〔５−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３− アザペンチル〕−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン １、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン 53.32 g（310 mmol）を、クロ ロホルム 600 ml に溶かし、実施例２ａ）の標記化合物 50 g(155.2 mmol)を加 えて一夜室温で攪拌する。水 500 ml を加えて有機物相を分離し、そのつど２回 、水 400 ml で洗浄する。有機物相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真 空中で蒸発濃縮して乾燥する。残分を、シリカゲルのクロマトグラフィー（展開 剤：クロロホルム／メタノール／２５％アンモニア水溶液：１０／５／１）にか ける。 収量: 39.39 g〔理論値の61％、掲載した２ａ）に関する〕、軽い黄みの粘性油 元素分析: 計算値: 炭素 62.20 水素 8.70 窒素 17.27 実験値: 炭素 62.05 水素 8.81 窒素 17.15 ｃ）１０−〔５−（ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３ −アザペンチル〕−１、４、７−トリス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１ 、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム錯体） アセトニトリル 300 ml に入れた実施例２ｂ）の標記化合物 20 g（49.32mmol ）及び炭酸ナトリウム 17.28 g（163 mmol）のなかに、ブロモ酢酸−ｔ−ブチル エステル 31.8 g(163 mmol)を加えて２４時間６０°C で攪拌する。０℃まで冷 却し、塩類を濾過し、そして濾過液を蒸発濃縮して乾燥する。残分を、シリカゲ ルのクロマトグラフィーにかける（展開剤：酢酸エチルエステル／エタノール＝ １０／１）。生成物を含む分別液を、蒸発濃縮し、そして残分を、ジイソプロピ ルエーテルから再結晶する。 収量: 31.89 g（理論値の76％）、無色の結晶性粉末 元素分析: 計算値: 炭素 55.05 水素 7.70 窒素 8.23 ナトリウム 2.69 臭素 9.40 実験値: 炭素 55.17 水素 7.85 窒素 8.10 ナトリウム 2.51 臭素 9.30 ｄ）１０−〔５−（カルボキシ）−１−メチル−２−オキソ−３−アザペンチル 〕−１、４、７−トリス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１、４、７、１０ −テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム錯体） 実施例２ｃの標記化合物 30 g(35.26 mmol)を、イソプロパノール 500 ml に 溶かしてパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３g を加える。一夜室温のもとで水 素化する。触媒を濾過し、濾過液を、真空中で蒸発濃縮して乾燥し、そしてアセ トンから再結晶する。 収量: 24.41 g（理論値の91％）、無色の結晶性粉末 元素分析: 計算値: 炭素 50.52 水素 7.82 窒素 9.21 ナトリウム 3.01 臭素 10.52 実験値: 炭素 50.41 水素 7.95 窒素 9.10 ナトリウム 2.91 臭素 10.37 ｅ）Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'，Ｎ''，Ｎ''−ヘキサキス〔２−（トリリシルアミノ）− エチル〕−トリメシン酸トリアミドを基にした２４倍数−Ｎ−（６−ＤＯ３Ａ− イル−５−オキソ−４−アザヘプタノイル）−カスケードポリアミド 実施例１ｄ）に記載したポリ−ベンジルオキシカルボニルアミン 6.0 g（１mm ol）を氷酢酸に溶解して、３３％臭化水素の氷酢酸溶液を攪拌しながら添加する 。３時間後にジエチルエーテルにより、開始した沈殿を終了させ、生成した２４ −アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、真空中で乾燥する。 前記の実施例２ｄ）に記載した酸 36.52 g（48 mmmol）を、ＤＭＦに溶かして １−ヒドロキシベンゾトリアゾール 7.35 g（48 mmol）， ＴＢＴＵ 15.41 g(4 8 mmol)（Peboc Limited社，英国）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン49.3 m l(288 mmol)を加えて室温で２０分間攪拌する。引き続いてこの溶液に上記の２ ４−アミンヒドロブロミド（１mmol）を加え、４日間室温のもとで攪拌する。溶 液を、真空中で蒸発濃縮し、残留した油分を氷浴で冷却し，トリフルオロ酢酸を 加えて一夜室温のもとに攪拌し，続いてジエチルエーテルによって沈殿させる。 沈殿を、真空中で乾燥し，水に採取，ｐＨを７に調節して YM3 Amicon（商標） の限外濾過膜を通して低分子部分の精製を行い，そして最後に残さを、膜濾過し て凍結乾燥する。 収量: 14.4 g（理論値の85％） 水含有量（カールフィシャー法）: 8.7％ 元素分析（水を含まない物質に関する）: 計算値: 炭素 46.82 水素 5.98 窒素 14.79 ナトリウム 10.59 実験値: 炭素 47.04 水素 6.23 窒素 14.96 ナトリウム 10.26 ｆ）Ｎ，Ｎ，Ｎ' ，Ｎ' ，Ｎ''，Ｎ''−ヘキサキス〔２−（トリリシルアミノ） −エチル〕−トリメシン酸トリアミドを基にしたＮ−（６−ＤＯ３Ａ−イル−５ −オキソ−４−アザヘプタノイル）−カスケードポリアミドの２４倍数−ガドリ ニウム錯体 前記の実施例２ｅ）に記載した錯体形成酸 8.5 g(0.5 mmmol)を水に取り，希 塩酸でｐＨを３に調節し，Ｇｄ₂Ｏ₃ 2.17 g（6 mmol）を加えて８０℃で３０分 攪拌し，冷却後ｐＨを７に調節し，そして YM3 AMICON（商標）の限外濾過膜を 通して脱塩する。残さを、最後に膜濾過して凍結乾燥する。 収量: 8.50 g（理論値の88％） 水含有量（カールフィシャー法）: 7.9％ ガドリニウム定量（原子吸光分析法）: 19.4 ％ 元素分析(水を含まない物質に関する): 計算値: 炭素 41.12 水素 5.52 窒素 12.99 ガドリニウム 21.21 実験値: 炭素 40.86 水素 5.34 窒素 13.25 ガドリニウム 20.95実施例３ ａ）Ｎ、Ｎ' −ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３−〔カルボキシメトキシ アセチル〕−３−アザペンタン−１、５−ジアミン 実施例１ａ）に記載したビス（ベンジルオキシカルボニル−アミノエチル）ア ミン 37.14 g（100 mmol）をＤＭＦに溶解し、氷浴でジグリコール酸無水物17.4 g（150 mmol）(Janssen Chimica 製)及びトリエチルアミン 21 ml（150 mmol ）を添加し、引き続いて一夜室温のもとで攪拌する。この溶液を、真空中で蒸発 濃縮し、残分を、酢酸エチルに採取して希塩酸で振盪する。有機物相を、硫酸ナ トリウムを用いて乾燥し、乾燥剤で濾過してからヘキサンを加えて結晶化する。 収量: 41.4 g（理論値の85％） 元素分析: 計算値: 炭素 59.13 水素 6.00 窒素 8.62 実験値: 炭素 58.99 水素 5.93 窒素 8.70 ｂ）Ｎ、Ｎ' 、Ｎ''、Ｎ''’−テトラキス｛８−（ベンジルオキシカルボニルア ミノ）−６−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル〕−５−オキ ソ−３−オキサオクタノイル｝ｃｙｃｌｅｎ １、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン（Ｃｙｃｌｅｎ；Fluka 製）34 5 mg（2 mmol）をトルエンを用いて共沸脱水する。ｃ ｙｃｌｅｎのトルエン溶液を冷却し、室温においてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）に溶かしたＮ、Ｎ' −ビス（ベンジルオキシカルボニル）−３−〔カルボキシ メトキシアセチル〕−３−アザペンタン−１、５−ジアミン〔実施例３ａ）〕4. 88 g（10 mmol）及び２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１、２−ジヒド ロキノリン（ＥＥＤＱ；Fluka 製）2.47 g（10 mmmol）を添加して一夜攪拌する 。反応終了後、生成物をヘキサンを加えて沈殿させ、溶媒でデカンテーションし て、今１回、ＴＨＦ／ヘキサン、引き続いてＴＨＦ／トルエンから再沈殿させる 。真空中で乾燥すると淡黄色の固形物 2.78 g（理論値の68％）が得られる。 元素分析: 計算値: 炭素 60.93 水素 6.29 窒素 10.93 実験値: 炭素 60.68 水素 6.40 窒素 10.97 ｃ）Ｎ、Ｎ' 、Ｎ''、Ｎ''’−テトラキス｛８−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ）−６−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−エチル〕−５−オキソ −３−オキサオクタノイル｝ｃｙｃｌｅｎ を Ｎα、Ｎε−ビス（リシル）− リシン（“トリ−リシン”）と縮合させた３２−アミンを基にした完全保護型ベ ンジルオキシカルボニル−３２−ポリアミン 実施例３ｂ）に記載したオクタ−ベンジルオキシカルボニルアミン 2.05 g（1 mmol）を氷酢酸に溶解して３３％臭化水素の氷酢酸溶液を攪拌しながら加える。 ９０分後にジエチルエーテルにより、開始した沈殿が終了し、生成したオクタ− アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、さらに精製する ことなく以下に記載した反応を行わせる。 収量: 1.6 g（定量値） 実施例１ｃ）に記載した保護型“トリ−リシン” 9.4 g(10 mmo l)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 1.5 g（10 mmmol）及び２−（１Ｈ−ベ ンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テトラフルオロホウ酸テトラ メチルウロニウム（ＴＢＴＵ；Peboc Limited 社、英国）3.2 g(10 mmol)を、Ｄ ＭＦに溶解して15分間攪拌する。引き続きこの溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピ ルアミン5.16 ml（30 mmol）及び上に記載したオクタアミン−ヒドロブロミド 1 .6 g（1 mmol）を添加して一夜室温のもとに攪拌する。反応終了後、真空中で蒸 発濃縮し、残分を、ジクロロメタン／メタノール（10：１）を用いてシリカゲル のクロマトグラフィーにかける。 収量: 6.0 g（理論値の72％） 元素分析: 計算値: 炭素 63.32 水素 6.76 窒素 10.74 実験値: 炭素 62.98 水素 6.91 窒素 10.43 ｄ）前記の実施例３ｃ）に記載した３２倍数アミンを基にした３２倍数−Ｎ−（ ５−ＤＯ３Ａ−イル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリア ミド 実施例３ｃ）に記載した３２倍数−ベンジルオキシカルボニルアミン 8.35 g( 1 mmol)を氷酢酸に溶解して、３３％臭化水素の氷酢酸溶液を攪拌しながら添加 する。３時間後にジエチルエーテルにより、開始した沈殿を終了させ、生成した ３２−アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄し、真空中で乾燥する。 前記の実施例１ｈ）に記載した酸 47.8 g(64 mmmol)をＤＭＦに溶かし、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール 9.8 g(64 mmol)、ＴＢＴＵ 20.5 g（64 mmol） （Peboc Limited 社，英国）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン 65.7 ml(384 mmol)を加えて室温で２０分間攪拌する。引き続いてこの溶液に前記の３２−ア ミンヒドロブロミド（１mmol）を加え、４日間室温のもとで攪拌する。この溶液 を、真空中で蒸発濃縮し、残留した油分を氷浴で冷却し，トリフルオロ酢酸を加 えて一夜室温のもとに攪拌し，続いてジエチルエーテルによって沈殿させる。沈 殿を、真空中で乾燥し，水に採取，ｐＨを７に調節し， YM3 Amicon（商標）の 限外濾過膜を通して低分子部分の精製を行い，そして最後に残さを、膜濾過して 凍結乾燥する。 収量: 17.2 g（理論値の76.4％） 水含有量（カールフィシャー法）: 7.6％ 元素分析（水を含まない物質に関する）: 計算値: 炭素 45.73 水素 6.12 窒素 15.08 ナトリウム 10.61 実験値: 炭素 45.89 水素 6.30 窒素 14.84 ナトリウム 10.31 ｅ）実施例３ｃ）に記載した３２倍数アミンを基にしたＮ−（５−ＤＯ３Ａ−イ ル−４−オキソ−３−アザヘキサノイル）−カスケードポリアミドの３２倍数− ガドリニウム錯体 前記の実施例３ｄ）に記載した錯体形成酸 10.4 g（0.5 mmmol）を水に取り， 希塩酸でｐＨを３に調節し，Ｇｄ₂Ｏ₃2.89 g（8 mmol）を加えて８０℃で３０分 攪拌し，冷却後ｐＨを７に調節し，そして YM3 AMICON（商標）の限外濾過膜を 通して脱塩する。残さを、最後に膜濾過して凍結乾燥する。 収量: 12.1 g（理論値の91.1％） 水含有量（カールフィシャー法）: 11.0 ％ ガドリニウム定量（原子吸光分析法）: 18.6 ％ 元素分析（水を含まない物質に関する）: 計算値: 炭素 40.26 水素 5.39 窒素 13.28 ガドリニウム 21.30 実験値: 炭素 40.10 水素 5.21 窒素 13.04 ガドリニウム 21.03 類似の方法でＹｂ₂（ＣＯ₃）₃を用いるとイッテルビウム錯体が得られる。 元素分析(水を含まない物質に関する): 計算値: 炭素 39.42 水素 5.28 窒素 13.00 イッテルビウム 22.94 実験値: 炭素 39.29 水素 5.40 窒素 12.81 イッテルビウム 22.65実施例４ ａ）ヘキサエチレングリコールモノメチルエーテル−ｐ−トルエンスルホン酸エ ステル クロロホルム 200 ml に入れたヘキサエチレングリコールモノメチルエーテル 20 g（67.49 mmol）及びトリエチルアミン 7.59 g（75 mmol）のなかに、０℃に おいてｐ−トルエンスルホン酸クロリド 14.3 g（75 mmol）を少量ずつ加え、引 き続いて４時間室温で攪拌する。真空中で蒸発濃縮して乾燥して、残分を、シリ カゲルのクロマトグラフィーにかける（展開剤：クロロホルム／メタノール ＝ ５／１）。 収量: 27.67 g（理論値の91％）、鱗状をしたガラス状固形物 元素分析 計算値: 炭素 53.32 水素 7.61 硫黄 7.12 実験値: 炭素 53.15 水素 7.70 硫黄 7.03 ｂ）１−ベンジルオキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル）−２−クロロ−３ −オキソ−４−アザペンタン 塩化メチレン 400 ml に入れたグリシンベンジルエステル−ｐ−トルエンスル ホン酸塩 100 g（296.4 mmol）及びトリエチルアミン 33.0 g(326.1 mmol)のな かに、０℃において２−クロロ−３−（ベンジルオキシ）−プロピオン酸クロリ ド 76 g(326.1 mmol)（In org.Chem.Vol.31; 2422，1992 によって製造）を滴下して、同温度で２時間攪拌 する。氷水 500 ml を加え、水相のｐＨを10％塩酸溶液により２に調節する。有 機物相を分離し、１回ごとに５％塩酸水溶液 300ml、５％炭酸ソーダ水溶液 300 ml 及び水 400mlで洗浄する。有機物相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし て真空中で蒸発濃縮して乾燥する。残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーに かける（展開剤：塩化メチレン／ヘキサン／アセトン＝１５／５／１）。 収量: 75.07 g（理論値の70％）、淡黄色に着色した粘性油 元素分析: 計算値: 炭素 63.07 水素 5.57 窒素 3.87 塩素 9.80 実験値: 炭素 63.17 水素 5.65 窒素 3.75 塩素 9.63 ｃ）１−〔４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（ベンジルオキシメチル） −２−オキソ−３−アザブチル〕−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカ ン 実施例４ｂ）の標記化合物 70 g(193.5 mmol)及び１、４、７、１０−テトラ アザシクロドデカン 11.1 g（64.5 mmol）を、ジメチルホルムアミド 70 ml に 溶かし、２日間、５０℃で攪拌する。真空中で蒸発濃縮して乾燥し、残分を、水 700 mlに採取し、そのつどクロロホルム 250 ml を用いて２回抽出する。有機物 相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で蒸発濃縮して乾燥する。残 分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展開剤：クロロホルム／メタ ノール／２５％アンモニア水溶液 ＝ １０／５／１）。 収量: 13.16 g（理論値の４１％、ｃｙｃｌｅｎに関する）、無色の粘性油 元素分析: 計算値: 炭素 65.17 水素 7.90 窒素 14.07 実験値: 炭素 65.24 水素 7.77 窒素 14.18 ｄ）１０−〔４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（ベンジルオキシメチル ）−２−オキソ−３−アザブチル〕−１、４、７−トリス（ｔ−ブトキシカルボ ニルメチル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム 錯体） アセトニトリル 200 ml に入れた実施例４ｃ）の標記化合物 13 g（26.12mmol ）及び炭酸ナトリウム 9.14 g（86.2 mmol）のなかに、ブロモ酢酸−ｔ−ブチル エステル 16.81 g(86.2 mmol)を加えて２４時間６０°C で攪拌する。０℃まで 冷却、塩類を濾過し、そして濾過液を蒸発濃縮して乾燥する。残分を、シリカゲ ルのクロマトグラフィーにかける（展開剤：酢酸エチルエステル／エタノール＝ １５／１）。 収量: 19.46 g（理論値の79％）、蝋状の固形物 元素分析: 計算値: 炭素 57.32 水素 7.38 窒素 7.43 ナトリウム 2.43 臭素 8.47 実験値: 炭素 57.22 水素 7.51 窒素 7.27 ナトリウム 2.33 臭素 8.29 ｅ）１０−〔４−カルボキシ−２−オキソ−１−ヒドロキシメチル−３−アザブ チル〕−１、４、７−トリス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１、４、７、 １０−テトラアザシクロドデカン（臭化ナトリウム錯体） 実施例４ｄ）の標記化合物 19 g(20.15 mmol)を、イソプロパノール 300 ml に溶かしてパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）3 g を加え、そして一夜室温のも とで水素化する。触媒を濾過し、濾過液を真空中で蒸発濃縮して乾燥し、そして 残分をアセトンから再結晶 する。 収量: 13.06 g（理論値の85％）、無色の結晶性粉末 元素分析: 計算値: 炭素 48.82 水素 7.53 窒素 9.18 ナトリウム 3.00 臭素 10.49 実験値: 炭素 48.71 水素 7.68 窒素 9.03 ナトリウム 2.81 臭素 10.23 ｆ）１０−〔４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（ヒドロキシメチル）− ２−オキソ−３−アザブチル〕−１、４、７−トリス（ｔ−ブトキシカルボニル メチル）− １、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン ジメチルホルムアミド 70 ml に入れた実施例４ｅ）の標記化合物 13 g(17.0 4 mmol)及び水を含まない炭酸セシウム 6.11 g(18.75 mmol)に、臭化ベンジル 3 .42 g（20 mmol）を加えて一夜５０℃で攪拌する。０℃まで冷却して水700 mlを 加える。引き続いて、そのつど塩化メチレン 300 ml を用いて２回抽出する。有 機物相を合わせて水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、そして真空中で 蒸発濃縮して乾燥する。残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展 開剤：酢酸エチルエステル／エタノール）。 収量: 7.97 g（理論値の78）、無色の粘性油 元素分析: 計算値: 炭素 60.86 水素 8.47 窒素 9.34 実験値: 炭素 60.95 水素 8.61 窒素 9.21 ｇ）１０−〔４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−（２、５、８、１１、１ ４、１７、２０−ヘプタオキサ−ヘンエイコサノイル）−２−オキソ−３−アザ ブチル〕−１、４、７−トリス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１、４、７ 、１０−テトラアザシクロ ドデカン 実施例４ｆ）の標記化合物 9.7 g(12.93 mmol)をＴＨＦ 50 mlに溶かし、−１ ０℃において水素化ナトリウム 0.43 g（14.22 mmol）（パラフィン中８０％） を添加する。３０分間０℃で攪拌する。次に実施例４ａ）の標記化合物 11.65g( 25.86 mmol)及びヨウ化リチウム 3.46 g(25.86 mmol)を加える。２４時間室温で 攪拌する。水 3 ml を注意して添加し、引き続いて蒸発濃縮して乾燥する。残分 を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展開剤：クロロホルム／メタノ ール＝１０：１）。 収量: 12.1 g（理論値の91％）、ガラス状の固形物 元素分析: 計算値: 炭素 59.57 水素 8.72 窒素 6.81 実験値: 炭素 59.65 水素 8.91 窒素 6.62 ｈ）１０−〔１−（２、８、１１、１４、１７、２０−ヘプタオキサ−ヘンエイ コサノイル）−２−オキソ−３−アザ−４−（カルボキシ）−ブチル〕−１、４ 、７−トリス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１、４、７、１０−テトラア ザシクロドデカン 実施例４ｇ）の標記化合物 12 g(11.67 mmol)を、イソプロパノール 300 ml に溶かしてパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）2 g を加える。一夜室温のもとで 水素化する。触媒を濾過し、濾過液を真空中で蒸発濃縮して乾燥する。残分を、 アセトン／ジイソプロピルエーテルから再結晶する。 収量: 10.18 g（理論値の93％）、蝋状の固形物 元素分析: 計算値: 炭素 56.33 水素 8.92 窒素 7.46 実験値: 炭素 56.20 水素 9.03 窒素 7.35 ｉ）Ｎ，Ｎ，Ｎ' ，Ｎ' ，Ｎ''，Ｎ''−ヘキサキス〔２−（トリリ シルアミノ）−エチル〕−トリメシン酸トリアミドを基にしたＮ−（５−ＤＯ３ Ａ−イル−４−オキソ−３−アザ−７、１０、１３、１６、１９、２２、２５− ヘプタオキサ−ヘキサコサノイル）−カスケードポリアミドの２４倍数−ガドリ ニウム錯体 実施例１ｄ）に記載した２４倍数−ベンジルオキシカルボニルアミン 6.0 g(1 mmol)を氷酢酸に溶解して、３３％臭化水素の氷酢酸溶液を攪拌しながら添加す る。３時間後にジエチルエーテルにより、開始した沈殿を終了させ、生成した２ ４−アミン−ヒドロブロミドを、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥する。前記の 実施例４ｈ）に記載した酸 45.03 g（48 mmmol）をＤＭＦに溶かし、これに１− ヒドロキシベンゾトリアゾール 7.35 g（48 mmol）， ＴＢＴＵ 15.41 g(48 mmo l)（Peboc Limited 社，英国）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン 49.3 ml（ 288 mmol）を加えて室温で２０分間攪拌する。引き続いてこの溶液に上記の２４ −アミンヒドロブロミド（１mmol）を加え、４日間室温のもとで攪拌する。この 溶液を、真空中で蒸発濃縮して、残留した油分を氷浴で冷却し，トリフルオロ酢 酸を加えて一夜室温のもとで攪拌し，続いてジエチルエーテルによって沈殿させ る。沈殿を、真空中で乾燥し，水に採取，希塩酸によりｐＨを３に調節してＧｄ₂ Ｏ₃8.70 g(24 mmol)を加えて４時間８０°C で攪拌、冷却後ｐＨを７に調節し ，そして YM3 AMICON（商標）の限外濾過膜を通して低分子量部分を精製して、 残さを、最後に膜濾過して凍結乾燥する。 収量: 19.6 g（理論値の73.3％） 水含有量（カールフィシャー法）: 8.3％ ガドリニウム定量（原子吸光分析法）: 14.0 ％ 元素分析(水を含まない物質に関する): 計算値：炭素 43.94 水素 6.38 窒素 9.43 ガドリニウム 15.39 実験値: 炭素 44.27 水素 6.22 窒素 9.29 ガドリニウム 15.09実施例５ ａ）１、７―ビス（トリフルオロアセチル）―１、４、７―トリアザヘプタン テトラヒドロフラン 350 ml のなかに１、４、７―トリアザヘプタン 41.14 g (390 mmol)を含む溶液に、８０℃において窒素を通じながらトリフルオロ酢酸エ チルエステル 113.3 g（790 mmol）を滴下する。一夜室温のもとに攪拌し、真空 中で蒸発濃縮する。ヘキサンから残留する油を結晶化する。 収量: 115 g（理論値の99.9％） 融点: 68〜70℃ 元素分析: 計算値: 炭素 32.55 水素 3.76 フッ素 38.62 窒素 14.24 実験値: 炭素 32.63 水素 3.75 フッ素 38.38 窒素 14.19 ｂ）１、７−ビス（トリフルオロアセチル）−4−ベンジルオキシカルボニル− １、４、７−トリアザヘプタン ジクロロメタン 120 ml に実施例５ａ）のもとに製造したトリフルオロアセチ ル化合物 14.75 g（50 mmol）及びトリエチルアミン 8.3 ml（60 mmol）を溶か して０℃まで冷却する。クロロギ酸ベンジルエステル（９７％）の 7.5 ml（53 mmol）を、ジクロロメタン 20 mlに溶解して攪拌しながら滴下する。一夜室温で 攪拌、蒸留水により塩類を抽出、ジクロロメタン溶液を、硫酸ナトリウム上で乾 燥、真空中で蒸発濃縮して、そして残分を、エーテル／ヘキサンを用いて結晶さ せる。 収量: 18.40 g（理論値の85.7％） 融点: 131 〜32℃ 元素分析: 計算値: 炭素 44.76 水素 3.99 フッ素 26.55 窒素 9.79 実験値: 炭素 44.87 水素 4.03 フッ素 26.62 窒素 9.61 ｃ）３、９―ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−ベンジルオキシカル ボニル−３、６、９―トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステ ル 実施例５ｂ）のもとに製造したトリフルオロアセチル誘導体 4.29 g（10 mmol ）をエタノール 30 mlに溶解し、蒸留水 10 mlに溶かしたカセイソーダ 800 mg （20 mmol）を加える。３時間室温で攪拌、浴温４０℃において真空中で蒸発濃 縮し、イソプロパノールを用いた共沸蒸留で水残分を除き、ジメチルホルムアミ ド30 ml に採取する。次に炭酸カリウム 6.9 g（50 mmol ）並びにブロモ酢酸− ｔ−ブチルエステル 9.7 g(50 mmol)を加え、一夜室温で４−ベンジルオキシカ ルボニル−１、４、７―トリアザヘプタンをアルキル化する。次に真空オイルポ ンプでジメチルホルムアミドを取り除き、残分を、水とジクロロメタン間に分配 して、有機溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥、真空中で蒸発濃縮して乾燥、そし て残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製する。標記化合物を、酢酸エ ステル／ヘキサンで溶離する。標記化合物が、泡沫として得られる。 収量: 6.49 g（理論値の93.6％） 元素分析: 計算値: 炭素 62.32 水素 8.57 窒素 6.06 実験値: 炭素 62.41 水素 8.66 窒素 6.01 ｄ）３、９―ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３、６、９−トリアザウ ンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例５ｃ）のもとに製造した化合物 3.5 g（5 mmol）をエタノ ール 100 ml に溶かし、パールマン触媒（活性炭上にＰｄ20％）200 mgを添加し 、計算量の水素を吸収するまで水素化する。触媒を、吸引濾過し、真空中で蒸発 濃縮して乾燥する。標記化合物が、白色の泡沫として得られる。 収量: 2.80 g（理論値の99.9％） 元素分析: 計算値: 炭素 60.08 水素 9.54 窒素 7.51 実験値: 炭素 60.02 水素 9.62 窒素 7.56 ｅ）３、９―ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−〔１−（エトキシカ ルボニル）−エチル〕−３、６、９−トリアザウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチル エステル 実施例５ｄ）のもとに製造したアミノ化合物 5.60 g（10 mmol）をジメチルホ ルムアミド 30 mlに溶かす。次に室温において炭酸カリウム 1.66 g（12 mmol） 及び２−ブロモプロピオン酸エチルエステル 2.17 g（12 mmol）を加えて一夜攪 拌する。次に氷水に注入、酢酸エステルで抽出して、有機溶液を、硫酸ナトリウ ム上で乾燥、真空中で蒸発濃縮して乾燥し、シリカゲルのクロマトグラフィーに かけると標記化合物が得られる。溶離剤として酢酸エステル／ヘキサンの混合液 を用いる。 収量: 4.18 g（理論値の63.4％） 元素分析: 計算値: 炭素 60.07 水素 9.32 窒素 6.37 実験値: 炭素 60.18 水素 9.40 窒素 6.31 ｆ）３、９―ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−〔１−（カルボキシ ）−エチル〕−３、６、９−トリアザウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例５ｅ）のもとに製造した化合物 6.60 g（10 mmol）をエタ ノール 50 mlに溶かす。蒸留水 5 ml に溶かした水酸化ナトリウム 400 mg（10 mmol）を加えて３時間５０℃で攪拌する。薄層クロマトグラムにより、けん化状 態を定量的にみる。真空中で蒸発濃縮して乾燥し、エタノールと共蒸留して痕跡 の水を除き、残分を４０℃の真空中で乾燥する。標記の化合物が、白い粉末とし て得られる。残留する白い残分を、湿エタノール（９：１）80 ml に溶かし、蒸 留水 10 mlに溶かした塩化アンモン 535 mg（10 mmol）の溶液を攪拌しながら添 加する。真空中で蒸発濃縮して乾燥し、可溶性部分をブタノールに採取し、再度 、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。残分を、トルエンで抽出する。有機溶液を、 真空中で蒸発濃縮して乾燥すると、標記化合物が、泡沫として得られる。 収量: 5.35 g（理論値の84.7％） 元素分析: 計算値: 炭素 58.93 水素 9.09 窒素 6.65 実験値: 炭素 59.01 水素 9.16 窒素 6.60 ｇ）Ｎ，Ｎ，Ｎ' ，Ｎ' ，Ｎ''，Ｎ''−ヘキサキス〔２−（トリリシルアミノ） −エチル〕−トリメシン酸トリアミドを基にした２４倍数−Ｎ−｛Ｎ、Ｎ−ビス 〔２−（Ｎ、Ｎ−ビス（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−アラニル｝−カ スケードポリアミド、ナトリウム塩 実施例１ｄ）に記載したポリ−ベンジルオキシカルボニルアミン 6.0 g（１mm ol）を氷酢酸に溶解して、３３％臭化水素の氷酢酸溶液を攪拌しながら添加する 。３時間後にジエチルエーテルにより、開始した沈殿を終了させ、生成した２４ −アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄して真空中で乾燥する。 前記の実施例５ｆ）に記載した酸 30.33 g（48 mmmol）をＤＭＦに溶かし、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール 7.35 g（48 mmol） ，ＴＢＴＵ 15.41 g(48mmol)（Peboc Limited 社，英国）及びＮ−エチルジイソ プロピルアミン49.3 ml(288 mmol)を加えて２０分間室温で攪拌する。引き続い てこの溶液に上記の２４−アミンヒドロブロミド（１mmol）を加え、４日間室温 のもとで攪拌する。この溶液を、真空中で蒸発濃縮して、残留する油分を氷浴で 冷却し，トリフルオロ酢酸を加えて一夜室温のもとに攪拌し，続いてジエチルエ ーテルによって沈殿させる。沈殿を、真空中で乾燥し，水に採取，ｐＨを７に調 節，YM3 Amicon（商標）の限外濾過膜を通して低分子部分の精製を行い，そして 最後に残さを、膜濾過して凍結乾燥する。 収量: 11.0 g（理論値の86.3％） 水含有量（カールフィシャー法）: 8.2％ 元素分析（水を含まない物質に関する）: 計算値: 炭素 42.87 水素 5.41 窒素 11.96 ナトリウム 12.08 実験値: 炭素 42.78 水素 5.66 窒素 12.11 ナトリウム 11.89 ｈ）Ｎ，Ｎ，Ｎ' ，Ｎ' ，Ｎ''，Ｎ''−ヘキサキス〔２−（トリリシルアミノ） −エチル〕−トリメシン酸トリアミドを基にしたＮ−｛Ｎ、Ｎ−ビス〔２−（Ｎ 、Ｎ−ビス（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−アラニル｝−カスケードポ リアミドの２４倍数−ガドリニウム錯体、ナトリウム塩 前記の実施例５ｇ）に記載した錯体形成酸 8.13 g（0.5 mmmol）を水に取り， 希塩酸でｐＨを３に調節し，Ｇｄ₂Ｏ₃ 2.17 g（6 mmol）を加えて８０℃で３０ 分攪拌し，冷却後ｐＨを７に調節し，そして YM3 AMICON（商標）の限外濾過膜 を通して脱塩する。残さを、最後に膜濾過して凍結乾燥する。 収量: 8.0 g（理論値の90.5％） 水含有量（カールフィシャー法）: 7.5％ ガドリニウム定量（原子吸光分析法）: 21.0 ％ 元素分析（水を含まない物質に関する）: 計算値: 炭素 35.93 水素 4.38 窒素 10.03 ガドリニウム 23.09 実験値: 炭素 35.71 水素 4.65 窒素 9.88 ガドリニウム 22.84 ナトリウム 3.38 ナトリウム 3.50実施例６ ａ）３、９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−ベンジルオキシカル ボニルメチル）−３、６、９−トリアザウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエステ ル 実施例５ｄ）のもとに製造したアミノ化合物 5.60 g（10 mmol）をジメチルホ ルムアミド 30 mlに溶かす。次に室温において炭酸カリウム 1.66 g（12 mmol） 及びブロモ酢酸ベンジルエステル 2.58 g（12 mmol）を加えて一夜攪拌する。次 に氷水に注入、酢酸エステルで抽出して、有機溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥 、真空中で蒸発濃縮して乾燥し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると標 記化合物が得られる。溶離剤として酢酸エステル／ヘキサンの混合液を用いる。 収量: 6.32 g（理論値の89.3％） 元素分析: 計算値: 炭素 64.65 水素 9.00 窒素 5.95 実験値: 炭素 64.62 水素 9.07 窒素 5.90 ｂ）３、９―ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−カルボキシメチル− ３、６、９−トリアザウンデカン二酸−ジ−ｔ−ブチルエステル 実施例６ａ）のもとに製造したベンジルエステル 7.08 g（10 mmol）を、エタ ノール 100 mlに溶かしてパールマン触媒（Ｐｄ20％、Ｃ）0.4 g を添加する。 水素 224 ml が吸収されるまで水素化し、触媒を吸引濾過して、エタノールでよ く洗浄し、溶液を、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。生成物が、泡沫として得ら れ、これをエーテル／ヘキサンから結晶化する。 収量: 6.87 g（理論値の97.3％） 融点: 73〜75℃ 元素分析: 計算値: 炭素 57.85 水素 9.00 窒素 5.95 実験値: 炭素 57.91 水素 9.11 窒素 6.01 ｃ）実施例３ｃ）に記載した３２倍数−アミンを基にした３２倍数−Ｎ−｛Ｎ、 Ｎ−ビス〔２−（Ｎ、Ｎ−ビス（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−グリシ ル｝−カスケードポリアミド、ナトリウム塩 実施例３ｃ）に記載した３２倍数−ベンジルオキシカルボニルアミン 8.35 g （1 mmol）を氷酢酸に溶解して、３３％臭化水素の氷酢酸溶液を攪拌しながら添 加する。３時間後にジエチルエーテルにより、開始した沈殿を終了させ、生成し た３２−アミン−ヒドロブロミドをエーテルで洗浄して真空中で乾燥する。 前記の実施例６ｂ）に記載した酸 39.5 g(64 mmmol)をＤＭＦに溶かし、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール 9.8 g(64 mmol)、ＴＢＴＵ 20.5 g（64 mmol） （Peboc Limited 社，英国）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン 65.7 ml(38 4 mmol)を加えて２０分間室温で攪拌する。引き続いてこの溶液に上記の３２− アミンヒドロブロミド（１mmol）を加え、４日間室温のもとで攪拌する。この溶 液を、真空中で蒸発濃縮して、残留する油分を氷浴で冷却し，トリ フルオロ酢酸を加えて一夜室温のもとに攪拌し，続いてジエチルエーテルによっ て沈殿させる。沈殿を、真空中で乾燥し，水に採取，ｐＨを７に調節，YM3 Amic on（商標）の限外濾過膜を通して低分子部分の精製を行い，そして最後に残さを 、膜濾過して凍結乾燥する。 収量: 15.7 g（理論値の78.6％） 水含有量（カールフィシャー法）: 9.0％ 元素分析（水を含まない物質に関する）: 計算値: 炭素 41.77 水素 5.24 窒素 12.33 ナトリウム 12.14 実験値: 炭素 41.49 水素 5.36 窒素 12.49 ナトリウム 11.93 ｄ）実施例３ｃ）に記載した３２倍数−アミンを基にしたＮ−｛Ｎ、Ｎ−ビス〔 ２−（Ｎ、Ｎ−ビス（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−グリシル｝−カス ケードポリアミドの３２倍数−ガドリニウム錯体、ナトリウム塩 前記の実施例６ｃ）に記載した錯体形成酸 10.0 g（0.5 mmmol）を水に取り， 希塩酸でｐＨを３に調節し，Ｇｄ₂Ｏ₃ 2.89 g（8 mmol）を加えて８０℃で３０ 分攪拌し，冷却後ｐＨを７に調節し，そして YM3 AMICON（商標）の限外濾過膜 を通して脱塩する。残さを、最後に膜濾過して凍結乾燥する。 収量: 10.9 g（理論値の90.9％） 水含有量（カールフィシャー法）: 9.5％ ガドリニウム定量（原子吸光分析法）: 20.9 ％ 元素分析（水を含まない物質に関する）: 計算値: 炭素 34.98 水素 4.24 窒素 10.33 ガドリニウム 23.19 実験値: 炭素 35.20 水素 4.08 窒素 10.46 ガドリニウム 22.89 ナトリウム 3.39 ナトリウム 3.60 生体内における細胞外造影剤との比較例 実施例１ｋ）に記載した化合物は、血管プール剤として適していることが、次 ぎの試験で示された。 試験用動物として、体重３００〜３５０ｇのオスの（シェーリング社の準無菌 化）ラット５匹を使用する。試験に先立って腹部を切開し、腸を移動させ、次に 後部腹膜を通して外科用針で両側の腎臓血管（動脈＋静脈）を結ぶ。続いて腹腔 を再び閉じる。その後で各動物ごとに次ぎの造影剤溶液 0.3 ml（そのつど５０m mol／Ｌ）を静脈注射する：薬剤は、実施例１ｋ）の化合物〔以下、化合物１と 名付ける〕及び１０−（１−ヒドロキシメチル−２、３−ジヒドロキシプロピル ）−１、４、７−トリス（カルボキシメチル）−１、４、７、１０−テトラアザ シクロドデカンのジスプロシウム錯体〔欧州特許 EP 448 191 の類似処方で製造 し，以下，化合物２と名付ける〕の化合物をそれぞれ１部づづ混合物して作る。 総頸動脈のカテーテルを通して注射後１５、３０、４５、６０、９０秒、３、５ 、１０、１５分の時間を経たときに試験用血液を採取する。採取した血液につい て原子発光分光分析（ＩＣＰ−ＡＥＳ）によってガドリニウム（Ｇｄ）とジスプ ロシウム（Ｄｙ）の濃度をそれぞれ並行して測定する。注射した造影剤で血管内 に残る化合物１（Ｇｄ）及び化合物２（Ｄｙ、比較物質）の割合は、同じ動物で 記録された記号の差により比較することができる。腎臓への排泄ができないので 、血液内濃度の減少は、血管内の分配と間質組織への拡散だけに帰せられる。結果 ： 化合物１の間質組織への拡散は、細胞外造影剤である化合 物２と比較して明らかに緩慢になっている。（図１参照）。 細胞外造影剤（化合物２）は、人体の間質組織への拡散が速く、注射後すでに ３〜５分で平衡状態に達する（血液内濃度が一定になることで示される）。これ に対してカスケードポリマー（化合物１）の場合には、血液内濃度の測定値が常 により高い（分配容積が化合物２より小さいことを示唆）値であるばかりでなく 、１５分の試験時間全体にわたっても、まだ平衡状態に至っていない（間質組織 への拡散が非常に緩慢であることを示唆する）。この事実は、化合物１が、血管 プール剤として機能することを意味する。図１ 腎臓血管を結合したラット（ｎ＝５）におけるＧｄ（化合物１）、及びＤｙ（化 合物２）の血液内濃度測定 ウサギのＭＲ血管造影法の例 実施例１ｋに挙げた化合物を、ウサギ（CH.R.Kisslegg， 約４ｋｇの体重）に 使用して磁気共鳴血管造影の実験を行った（全身用 MRT System Siemens Vision 、1.5 テスラ、FISP 3D; TR: 400ミリ秒; TE 15ミリ秒; フリップ角度: 45 °; 前頭骨）。 プレコントラスト撮影（写真参照）では比較的大きな１〜２の血管（例えば、 腹部大動脈）だけが比較的弱いコントラストで見られる（バックグラウンドに対 する血管のシグナル強度ＳＩ）。実施例１ｋに記載した化合物を、静脈に投与す る量が、ガドリニウム50μmol/kg体重であるときにコントラスト（血管のＳＩ／ バックグラウンドのＳＩ）が明らかに高くなり、そして造影剤を注入する前には 検出されなかった更に細かい、そして最細の血管（例えば、大腿部の動脈及び静 脈、腸間膜仙骨の動脈及び静脈、腎動脈及び腎静脈、副腎動脈及び副腎静脈など ）が多数見えるようになる。 図 磁気共鳴血管造影法 注射前 注射後１分 注射後９分 注射後３０分 造影剤 ２４−ガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−カスケードポリマー 用量 ガドリニウム50μmol/kg体重 FISP 3D 技術のMIP（TR 50ミリ秒、TE 6 ミリ秒、フリップ角度 45 °）モルモットのリンパ節蓄積の例 実施例１ｋに挙げた発明の化合物を、刺激したモルモット（フロイント完全ア ジュバント; 右と左の上腿及び下腿部に、そのつど 0.1 ml の皮下注射を、試験 薬剤の投与２週間前に行う）に対して皮下投与（１０μmol ガドリニウム／kg体 重、後足へ皮下注射）を行い、３０分から２４時間にわたり、一連のリンパ節３ 箇所（膝窩部、鼠経部、腸骨窩）に蓄積する量を試験した。ここで次の表に示す 結果（ICP-AES 法によるガドリニウム濃度の確認）が得られた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年６月２日 【補正内容】 明細書 高分子は、一般的に血管造影法に対する造影剤としての適性をもつことができ る。アルブミン−ＧｄＤＴＰＡ（Radiology 1987： 162:205）は、しかしながら 、例えば、ラットに静脈注射して24時間たつと肝臓組織に蓄積され、これは用量 のほぼ３０％になる。その上、24時間内に用量の２０％だけが除去される。 高分子のポリリシン−ＧｄＤＴＰＡ（欧州特許出願 Nr．0 233 619）には、同 様に血液プール剤としての適性があることが分かった。この化合物は、製造の条 件にもよるが、種々の大きさの分子が混合されて構成される。ラットで排泄試験 をした結果、この高分子は変化することなく糸球体濾過により腎臓を通して排泄 されることが示された。合成法にも左右されるが、ポリリシン−ＧｄＤＴＰＡに は、高分子もまた含まれ、これが大きいために糸球体濾過のときに腎臓の細管を 通過することができず、その結果、体内に残留する。 例えば、デキストランのような炭水化物を基にした高分子造影剤についての記 載もある（欧州特許出願 Nr．0 326 226）。これらの化合物の欠点は、強い信号 を得るための常磁性カチオンが、通常約５％しか含まれていないことにある。 欧州特許出願 Nr．0 430 863、並びにドイツ公開明細書 DE 43 44 60に記載さ れたポリマーは、すでに血液プール剤への道を歩んでいるが、このポリマーには 、前記のポリマーがもつ、大きさとモル質量に関する特徴的な不均一性が、もは やないからである。しかしながら、これらのポリマーには、Wienerらが著した“ Magnetic Resonance in Medicine”，1994年１月（１〜８頁）に開示される化合 物と同じように、完全な排泄性、和合性及び／又は作用効果に対する願望が、い まなお未解決で残されている。 従って、とくに血管疾患を識別し、局所化するために、上記の欠点をもたない 新規な診断薬を用立てることが課題になった。この課題は、本発明によって解決 される。 窒素を含み、錯体を形成するリガンドをもつカスケードポリマーで、原子番号 が２０〜２９、３９、４２、４４又は５７〜８３である元素の少なくとも１６個 のイオン、並びに、必要な場合には、無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はア ミノ酸アミドのカチオンからなり、必要な場合には、アシル化されたアミノ基を 含有する錯体は、驚くべきことに、上記の欠点を示すことなく、ＮＭＲ−及びＸ 線診断薬の製造に著しく適していることが見出された。 請求の範囲 1.）ａ）一般式Ｉ： Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−（Ｚ−＜Ｗ−Ｋ_W＞_Z）_y］_X｝_a （Ｉ） によって表わされる錯体形成リガンド： （式中、 Ａは窒素を含む基本多重度ａのカスケード核、 Ｘ及びＹはそれぞれ独立に直接結合又は再生多重度ｘ乃至はｙのカスケード 再生単位、 Ｚ及びＷはそれぞれ独立に再生多重度ｚ乃至はｗのカスケード再生単位、 Ｋは錯体形成剤の残基、 ａは数字２〜１２、 ｘ、ｙ、ｚ及びｗはそれぞれ独立に数字１〜４を表わし、 少なくとも２個の再生単位が区別され、そして多重度の積が １６≦ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗ≦６４ を満たすことを条件とする）、 ｂ）原子番号が２０から２９、３９、４２、４４又は５７〜８３である元素の 少なくとも１６個のイオン、 ｃ）必要な場合には、無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミド のカチオン、並びに ｄ）必要な場合には、アシル化された末端アミノ基 を含有し、 再生単位Ｗをもつ最終世代の末端窒素原子に結合する錯体形成剤残基Ｋが、 一般式ＩＡ又はＩＢの残基： （式中、 Ｒ¹はそれぞれ独立に水素原子又は原子番号が２０〜２９、３９、４２〜４４ もしくは５７〜８３の金属イオン当量、 Ｒ²は水素原子、メチル残基又はエチル残基であり、この残基は、必要な場合 には１〜２個のヒドロキシ基又は１個のカルボキシ基で置換され、 Ｒ⁴は、直鎖、分枝、飽和、不飽和のＣ₁−Ｃ₃₀−アルキレン鎖であり、これは 必要な場合には１〜１０個の酸素原子、１個のフェニレン基、１個のフェニレン オキシ基によって切断及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロキシ基、１ 〜３個のカルボキシ基、１個のフェニレン基で置換され、 Ｒ⁵は水素原子又はＲ⁴であり、 Ｕ⁶は必要な場合には１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜３ 個のフェニレンオキシ基、１〜３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド基 、１〜２個のヒドラジド基、１〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオキ シ基、１個の尿素基、１個のチオ尿素基、１〜２個のカルボキシアルキルイミノ 基、１〜２個のエステル基、１〜１０個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子及び／ 又は１〜５個の窒素原子を含有及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロキ シ基、１〜２個のメルカプト基、１〜５個のオキソ基、１〜５個のチオキソ基、 １〜３個のカルボキシ基、１〜５個のカルボキシアルキル基、１〜５個のエステ ル基及び／又は１〜３個のアミノ基によって置換された直鎖、分枝、飽和又は不 飽和のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基を表わし、ここで必要な場合に含有されるフェ ニレン基は１〜２個のカルボキシ基、１〜２個のスルホン基又は１〜２個のヒド ロキシ基によって置換されることができ、 Ｔは−ＣＯ−α、−ＮＨＣＯ−α−又は−ＮＨＣＳ−αの基、そして αは最終世代、再生単位Ｗの末端窒素原子への結合位置を表わす） を表わす特性を有することを特徴とするカスケードポリマー錯体。 2.）Ａは、窒素原子、 〔式中、 ｍ及びｎは数字１〜１０、 ｐは数字０〜１０ Ｕ¹はＱ¹又はＥ、 Ｕ²はＱ²又はＥであり、 （ここで ｏは数字１〜６、 Ｑ¹は水素原子又はＱ²、そして Ｑ²は直接結合であり） ＭはＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖で、必要な場合には１〜３個の酸素原子によっ て切断及び／又は、必要な場合には１〜２個のオキソ基によって置換され、 Ｒ⁰は分枝又は非分枝のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル残基、ニトロ基、アミノ基、カル ボン酸基、又は を表わし、 ここで数Ｑ²は基本多重度ａに相当する〕 を意味することを特徴とする請求項１記載のカスケードポリマー錯体。 3）カスケード再生単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、それぞれ独立にＥ、 〔式中、 Ｕ¹はＱ¹又はＥ、 Ｕ²はＯ²又はＥであり、 （ここで ｏは数字１〜６、 Ｑ¹は水素原子又はＱ²、 Ｑ²は直接結合であり） Ｕ³はＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン鎖で、必要な場合には１〜１０個の酸素原子及び ／又は１〜２個の−Ｎ（ＣＯ）_q−Ｒ²−残基、１〜２個のフェニレン残基及び／ 又は１〜２個のフェニレンオキシ残基によって切断及び／又は、必要な場合には １〜２個のオキソ基、チオキソ基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキルカルボキ シ基，Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ基，ヒドロキシ基，Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル基によって 置換され， （ここで、 ｑは数字０又は１、そして Ｒ²は水素原子、メチル残基又はエチル残基で、この残基は、必要な場合に は１〜２個のヒドロキシ基又は１個のカルボキシ基で置換され、 Ｖは、Ｕ⁴が同時に直接結合又は基Ｍを意味し、そしてＵ⁵がＵ³の意味の１つ を有する場合には 又は Ｖは、Ｕ⁴及びＵ⁵が同時に同一及び直接結合又は基Ｍを意味する場合には を表わすことを特徴とする請求項１記載のカスケードポリマー錯 体。 4）Ｕ⁶で表わされるＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン鎖が、基―ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ｏ−、 −ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄−、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−、 −ＮＨＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−、−ＮＨＣＳＮＨＣ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−を含有し、及び／又は 基−ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨによって置換されていることを特徴とする 請求項１記載のカスケードポリマー錯体。 5）Ｕ⁶が、―ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、 −Ｃ₆Ｈ₄−、 −Ｃ₆Ｈ₁₀−、 −ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−Ｃ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−の基 を表わすことを特徴とする請求項１記載のカスケードポリマー錯体。 6）カスケード再生単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷに含まれる残基Ｕ³が、 −ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄−、 −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、 −ＣＯＣＨ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、 −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、 残基Ｕ⁴が、直接結合、−ＣＨ₂ＣＯ−、 残基Ｕ⁵が、直接結合、−（ＣＨ₂）₄−、−ＣＨ₂ＣＯ−、 −ＣＨ（ＣＯＯＨ）―、 ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−、 ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₂ＣＨ₂−であり、 を表わすことを特徴とする請求項３記載のカスケードポリマー錯体。 7）カスケード再生単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷが、それぞれ独立に −ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−； −ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝； −ＣＯＣＨ（ＮＨ−）（ＣＨ₂）₄ＮＨ−； −ＣＯＣＨ（Ｎ＝）（ＣＨ₂），Ｎ＝； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）。； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝）。； −ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂； −ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝）₂； −ＣＯＣＨ₂ＮＨ−； −ＣＯＣＨ₂Ｎ＝； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝）₂； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨＣＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ Ｈ−）₂〕₂； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨＣＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ ＝）₂〕₂； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨＣＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ Ｈ−）₂〕₂； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄− ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝）₂〕₂； −ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂〕₂ −ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝）₂〕₂； −ＣＯＣＨ（ＮＨ−）ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−； −ＣＯＣＨ（Ｎ＝）ＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｎ＝； を表わすことを特徴とする請求項３記載のカスケードポリマー錯体。 8）ｍは数字１〜３、 ｎは数字１〜３、 ｏは数字１、 ｐは数字０〜３、 Ｍは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−又は−ＣＨ₂ＣＯ−基、及び Ｒ⁰は−ＣＨ₂ＮＵ¹Ｕ²、ＣＨ₃−基又はＮＯ₂−基 を表わすことを特徴とする請求項２記載のカスケードポリマー錯体。 9）請求項１記載の少なくとも１つのカスケードポリマー錯体を、必要な場合 には薬剤で通常使用される添加剤と共に含有する医薬。 10）ＮＭＲ診断又はＸ線診断（従来の方式及びコンピュータ断層撮影）に用い る薬剤を製造するための請求項１記載の少なくとも１つのポリマー錯体の使用。 11）血液脳関門のない身体部位における良性と悪性の腫瘍を識別するための請 求項１記載のカスケードポリマー錯体の使用。 12）一般式Ｉ’： Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−（Ｚ−＜Ｗ−β_W＞_Z）_y］_X｝_a （Ｉ’） （式中、 Ａは窒素を含む基本多重度ａのカスケード核、 Ｘ及びＹはそれぞれ独立に直接結合又は再生多重度ｘ乃至はｙのカスケード 再生単位、 Ｚ及びＷはそれぞれ独立に再生多重度ｚ乃至はｗのカスケード再生単位、 ａは数字２〜１２、 ｘ、ｙ、ｚ及びｗはそれぞれ独立に数字１〜４、そして β は最終世代、再生単位Ｗの末端ＮＨ−基の結合位置を表わ し、 少なくとも２個の再生単位が区別され、そして多重度の積が １６≦ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗ≦６４ を満たすことを条件とする） で表わされる化合物を、一般式Ｉ’Ａ又はＩ’ Ｂで表される錯体又は錯体 形成剤Ｋ’： （式中、 Ｒ^1'はそれぞれ独立に水素原子、原子番号が２０〜２９、３９、４２〜４４ もしくは５７〜８３の金属イオン当量又は酸保護基、 Ｒ²は水素原子、メチル残基又はエチル残基で、この残基は、必 要な場合には１〜２個のヒドロキシ基又は１個のカルボキシ基で置換され、 Ｒ⁴は、直鎖、分枝、飽和、不飽和のＣ₁−Ｃ₃₀−アルキレン鎖であり、これ は必要な場合には１〜１０個の酸素原子、１個のフェニレン基、１個のフェニレ ンオキシ基によって切断及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロキシ基、 １〜３個のカルボキシ基、１個のフェニレン基で置換され、 Ｒ⁵は水素原子又はＲ⁴であり、 Ｕ⁶は必要な場合には１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜 ３個のフェニレンオキシ基、１〜３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド 基、１〜２個のヒドラジド基、１〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオ キシ基、１個の尿素基、１個のチオ尿素基、１〜２個のカルボキシアルキルイミ ノ基、１〜２個のエステル基、１〜１０個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子及び ／又は１〜５個の窒素原子を含有及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロ キシ基、１〜２個のメルカプト基、１〜５個のオキソ基、１〜５個のチオキソ基 、１〜３個のカルボキシ基、１〜５個のカルボキシアルキル基、１〜５個のエス テル基及び／又は１〜３個のアミノ基によって置換された直鎖、分枝、飽和又は 不飽和のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基を表わし、ここで必要な場合に含有されるフ ェニレン基が１〜２個のカルボキシ基、１〜２個のスルホン基又は１〜２個のヒ ドロキシ基によって置換されることができ、 Ｔ’は −Ｃ^*Ｏ−、−ＣＯＯＨ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−又は−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−の 基、そして Ｃ^*Ｏは活性カルボキシル基 を表わし、 Ｋ’が、錯体である限り、置換基Ｒ¹の少なくとも２個（２価金属の場合） 乃至は３個（３価金属の場合）が、上に述べた元素の金属等量を表わし、そして 望むらくはほかのカルボキシル基が、無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はア ミノ酸塩をもつ塩の形で存在することを条件とする） と反応させて、場合によっては存在する保護基を脱離し、Ｋ’が錯体である限り 、このようにして得られたカスケードポリマーを、それ自体よく知られた方式で 原子番号が２０〜２９、３９、４２、４４又は５７〜８３の元素の金属酸化物又 は金属塩の少なくとも１つと反応させ、必要な場合には、引き続き、このように して得られたカスケードポリマー錯体のなかにまだ存在している酸性の水素原子 の全部又は一部を、無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカ チオンによって置換し、そして、必要な場合には、まだ存在している遊離の末端 アミノ基を、望むらくは金属で錯化する前又は後においてアシル化することを特 徴とする請求項１〜８記載のカスケードポリマー錯体を製造する方法。 13）一般式Ｉ’Ａで表わされる化合物： （式中、 Ｒ^1'はそれぞれ独立に水素原子、原子番号が２０〜２９、３９、４２〜４４も しくは５７〜８３の金属イオン当量又は酸保護基、 Ｒ²は水素原子、メチル残基又はエチル残基で、この残基は、必要な場合には １〜２個のヒドロキシ基又は１個のカルボキシ基で置換され、 Ｒ⁴は、直鎖、分枝、飽和、不飽和のＣ₁−Ｃ₃₀−アルキレン鎖であり、これは 必要な場合には１〜１０個の酸素原子、１個のフェニレン基、１個のフェニレン オキシ基によって切断及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロキシ基、１ 〜３個のカルボキシ基、１個のフェニレン基で置換され、 Ｕ⁶は必要な場合には１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜３ 個のフェニレンオキシ基、１〜３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド基 、１〜２個のヒドラジド基、１〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオキ シ基、１個の尿素基、１個のチオ尿素基、１〜２個のカルボキシアルキルイミノ 基、１〜２個のエステル基、１〜１０個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子及び／ 又は１〜５個の窒素原子を含有及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロキ シ基、１〜２個のメルカプト基、１〜５個のオキソ基、１〜５個のチオキソ基、 １〜３個のカルボキシ基、１〜５個のカルボキシアルキル基、１〜５個のエステ ル基及び／又は１〜３個のアミノ基によって置換された直鎖、分枝、飽和又は不 飽和のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基を表わし、ここで必要な場合に含有されるフェ ニレン基が１ 〜２個のカルボキシ基、１〜２個のスルホン基又は１〜２個のヒドロキシ基によ って置換されることができ、 Ｔ’は −Ｃ^*Ｏ−、−ＣＯＯＨ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−又は−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−の基 、そして Ｃ^*Ｏは活性カルボキシル基 を表わす）。 14）水又は生理食塩水に溶解又は懸濁したカスケードポリマー錯体を、必要な 場合には、薬剤で通常使用される添加剤を入れて、腸内又は腸外の投与に適した 形態にすることを特徴とする請求項９記載の医薬を製造する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｌ 101/00 Ｃ０８Ｌ 101/00 (72)発明者 マイレル，アンドレーアス ドイツ連邦共和国，デー−15366 ノイエ ンハーゲン，フォンターネシュトラーセ 21ア (72)発明者 フレンツェル，トーマス ドイツ連邦共和国，デー−12247，パウル −シュナイデル−シュトラーセ 41

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1.）ａ）一般式Ｉ： Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−（Ｚ−＜Ｗ−Ｋ_W＞_Z）_y］_X｝_a （Ｉ） によって表わされる錯体形成リガンド： （式中、 Ａは窒素を含む基本多重度ａのカスケード核、 Ｘ及びＹはそれぞれ独立に直接結合又は再生多重度Ｘ乃至はｙのカスケード 再生単位、 Ｚ及びＷはそれぞれ独立に再生多重度ｚ乃至はｗのカスケード再生単位、 Ｋは錯体形成剤の残基、 ａは数字２〜１２、 ｘ、ｙ、ｚ及びｗはそれぞれ独立に数字１〜４を表わし、 少なくとも２個の再生単位が区別され、そして多重度の積が １６≦ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗ≦６４ を満たすことを条件とする）、 ｂ）原子番号が２０から２９、３９、４２、４４又は５７〜８３である元素の 少なくとも１６個のイオン、 ｃ）必要な場合には、無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミド のカチオン、並びに ｄ）必要な場合には、アシル化された末端アミノ基 を含有するカスケードポリマー錯体。 2.）Ａは、窒素原子、 〔式中、 ｍ及びｎは数字１〜１０、 ｐは数字０〜１０ Ｕ¹はＱ¹又はＥ、 Ｕ²はＱ²又はＥであり、 （ここで ｏは数字１〜６、 Ｑ¹は水素原子又はＱ²、そして Ｑ²は直接結合であり） ＭはＣ₁−Ｃ₁₀−アルキレン鎖で、必要な場合には１〜３個の酸素原子によっ て切断及び／又は、必要な場合には１〜２個のオキソ基によって置換され、 Ｒ⁰は分枝又は非分枝のＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル残基、ニトロ基、アミノ基、カル ボン酸基、又は を表わし、 ここで数Ｑ²は基本多重度ａに相当する〕 を意味することを特徴とする請求項１記載のカスケードポリマー錯体。 3）カスケード再生単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、それぞれ独立にＥ、 〔式中、 Ｕ¹はＱ¹又はＥ、 Ｕ²はＱ²又はＥであり、 （ここで ｏは数字１〜６、 Ｑ¹は水素原子又はＱ²、 Ｑ²は直接結合であり） Ｕ³はＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン鎖で、必要な場合には１〜１０個 の酸素原子及び／又は１〜２個の−Ｎ（ＣＯ）_q−Ｒ²−残基、１〜２個のフェニ レン残基及び／又は１〜２個のフェニレンオキシ残基によって切断及び／又は、 必要な場合には１〜２個のオキソ基、チオキソ基、カルボキシ基、Ｃ₁−Ｃ₅−ア ルキルカルボキシ基，Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ基，ヒドロキシ基，Ｃ₁−Ｃ₅−アル キル基によって置換され， （ここで、 ｑは数字０又は１、そして Ｒ²は水素原子、メチル残基又はエチル残基で、この残基は、必要な場合 には１〜２個のヒドロキシ基又は１個のカルボキシ基で置換され、 Ｖは、Ｕ⁴が同時に直接結合又は基Ｍを意味し、そしてＵ⁵がＵ³の意味の１つ を有する場合には 又は Ｖは、Ｕ⁴及びＵ⁵が同時に同一及び直接結合又は基Ｍを意味する場合には を表わすことを特徴とする請求項１記載のカスケードポリマー錯体。 4）再生単位Ｗをもつ最終世代の末端窒素原子に結合する錯体形成剤残基Ｋが 、 一般式ＩＡ又はＩＢの残基： （式中、 Ｒ¹はそれぞれ独立に水素原子又は原子番号が２０〜２９、３９、４２〜４４ もしくは５７〜８３の金属イオン当量、 Ｒ²は水素原子、メチル残基又はエチル残基であり、この残基は、必要な場合 には１〜２個のヒドロキシ基又は１個のカルボキシ基で置換され、 Ｒ⁴は、直鎖、分枝、飽和、不飽和のＣ₁−Ｃ₃₀−アルキレン鎖であり、これは 必要な場合には１〜１０個の酸素原子、１個のフェニレン基、１個のフェニレン オキシ基によって切断及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロキシ基、１ 〜３個のカルボキシ基、１個のフェニレン基で置換され、 Ｒ⁵は水素原子又はＲ⁴であり、 Ｕ⁶は必要な場合には１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜３ 個のフェニレンオキシ基、１〜３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド基 、１〜２個のヒドラジド基、１〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオキ シ基、１個の尿素基、１個のチオ尿素基、１〜２個のカルボキシアルキルイミノ 基、１〜２個のエステル基、１〜１０個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子及び／ 又は１〜５個の窒素原子を含有及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロキ シ基、１〜２個のメルカプト基、１〜５個のオキソ基、１〜５個のチオキソ基、 １〜３個のカルボキシ基、１〜５個のカルボキシアルキル基、１〜５個のエステ ル基及び／又は１〜３個のアミノ基によって置換された直鎖、分枝、飽和又は不 飽和のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基を表わし、ここで必要な場合に含有されるフェ ニレン基は１〜２個のカルボキシ基、１〜２個のスルホン基又は１〜２個のヒド ロキシ基によって置換されることができ、 Ｔは−ＣＯ−α、−ＮＨＣＯ−α−又は−ＮＨＣＳ−αの基、そして αは最終世代、再生単位Ｗの末端窒素原子への結合位置を表わす） を表わすことを特徴とする請求項１記載のカスケードポリマー錯体。 5）Ｕ⁶で表わされるＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン鎖が、基−ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＣＨ₂Ｏ−、 −ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄−、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−、 −ＮＨＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−、−ＮＨＣＳＮＨＣ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂ＯＣ₆Ｈ₄−、−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−を含有し、及び／又は 基−ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨによって置換されていることを特徴とする 請求項４記載のカスケードポリマー錯体。 6）Ｕ⁶が、−ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、 −Ｃ₆Ｈ₄−、 −Ｃ₆Ｈ₁₀−、 −ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−Ｃ₆Ｈ₄−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＮＨＣＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−の基 を表わすことを特徴とする請求項４記載のカスケードポリマー錯体。 7）カスケード再生単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷに含まれる残基Ｕ³が、 −ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、 −ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯＮＨＣ₆Ｈ₄−、 −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、 −ＣＯＣＨ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、 −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−、 残基Ｕ⁴が、直接結合、−ＣＨ₂ＣＯ−、 残基Ｕ⁵が 直接結合、−（ＣＨ₂）₄−、−ＣＨ₂ＣＯ−、 −ＣＨ（ＣＯＯＨ）―、 ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄−、 ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄ＯＣＨ₂ＣＨ₂−であり、 を表わすことを特徴とする請求項３記載のカスケードポリマー錯体。 8）カスケード再生単位Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷが、それぞれ独立に −ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−； −ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝； −ＣＯＣＨ（ＮＨ−）（ＣＨ₂）₄ＮＨ−； −ＣＯＣＨ（Ｎ＝）（ＣＨ₂）₄Ｎ＝； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝）₂； −ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂； −ＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝）₂； −ＣＯＣＨ₂ＮＨ−； −ＣＯＣＨ₂Ｎ＝； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝）₂； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ Ｈ−）₂〕₂； −ＣＯＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ ＝）₂〕₂； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ Ｈ−）₂〕₂； −ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ ＝）₂〕₂； −ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ−）₂〕₂ −ＣＯＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＣＨ〔ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝）₂〕₂； −ＣＯＣＨ（ＮＨ−）ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−； −ＣＯＣＨ（Ｎ＝）ＣＨ（ＣＯＯＨ）Ｎ＝； を表わすことを特徴とする請求項３記載のカスケードポリマー 錯体。 9）ｍは数字１〜３、 ｎは数字１〜３、 ｏは数字１、 ｐは数字０〜３、 Ｍは−ＣＨ₂−、−ＣＯ−又は−ＣＨ₂ＣＯ−の基、及び Ｒ⁰は−ＣＨ₂ＮＵ¹Ｕ²、ＣＨ₃−基又はＮＯ₂−基 を表わすことを特徴とする請求項２記載のカスケードポリマー錯体。 10）請求項１記載の少なくとも１つのカスケードポリマー錯体を、必要な場合 には薬剤で通常使用される添加剤と共に含有する医薬。 11）ＮＭＲ診断又はＸ線診断（従来の方式及びコンピュータ断層撮影）に用い る薬剤を製造するための請求項１記載の少なくとも１つのポリマー錯体の使用。 12）血液脳関門のない身体部位における良性と悪性の腫瘍を識別するための請 求項１記載のカスケードポリマー錯体の使用。 13）一般式Ｉ’： Ａ−｛Ｘ−［Ｙ−(Ｚ−＜Ｗ−βw＞_Z）_y］_X｝_a （Ｉ’） （式中、 Ａは窒素を含む基本多重度ａのカスケード核、 Ｘ及びＹはそれぞれ独立に直接結合又は再生多重度ｘ乃至はｙのカスケード 再生単位、 Ｚ及びＷはそれぞれ独立に再生多重度ｚ乃至はｗのカスケード再生単位、 ａは数字２〜１２、 ｘ、ｙ、ｚ及びｗはそれぞれ独立に数字１〜４、そして β は最終世代、再生単位Ｗの末端ＮＨ−基の結合位置を表わし、 少なくとも２個の再生単位が区別され、そして多重度の積が １６≦ａ・ｘ・ｙ・ｚ・ｗ≦６４ を満たすことを条件とする） で表わされる化合物を、一般式Ｉ’Ａ又はＩ’Ｂで表わされる錯体又は錯体形 成剤Ｋ’ （式中、 Ｒ^1'はそれぞれ独立に水素原子、原子番号が２０〜２９、３９、４２〜４４ もしくは５７〜８３の金属イオン当量又は酸保護基、 Ｒ²は水素原子、メチル残基又はエチル残基で、この残基は、必要な場合に は１〜２個のヒドロキシ基又は１個のカルボキシ基で置換され、 Ｒ⁴は、直鎖、分枝、飽和、不飽和のＣ₁−Ｃ₃₀−アルキレン鎖であり、これ は必要な場合には１〜１０個の酸素原子、１個のフェニレン基、１個のフェニレ ンオキシ基によって切断及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロキシ基、 １〜３個のカルボキシ基、１個のフェニレン基で置換され、 Ｒ⁵は水素原子又はＲ⁴であり、 Ｕ⁶は必要な場合には１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜 ３個のフェニレンオキシ基、１〜３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド 基、１〜２個のヒドラジド基、１〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオ キシ基、１個の尿素基、１個のチオ尿素基、１〜２個のカルボキシアルキルイミ ノ基、１〜２個のエステル基、１〜１０個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子及び ／又は１〜５個の窒素原子を含有及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロ キシ基、１〜２個のメルカプト基、１〜５個のオキソ基、１〜５個のチオキソ基 、１〜３個のカルボキシ基、１〜５個のカルボキシアルキル基、１〜５個のエス テル基及び／又は１〜３個のアミノ基によって置換された直鎖、分技、飽和又は 不飽和のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基を表わし、ここで必要な場合に含有されるフ ェニレン基が１〜２個のカルボキシ基、１〜２個のスルホン基又は１〜２個のヒ ドロキシ基によって置換されることができ、 Ｔ’は −Ｃ^*Ｏ−、−ＣＯＯＨ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−又は−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−の 基、そして Ｃ^*Ｏは活性カルボキシル基 を表わし、 Ｋ’が、錯体である限り、置換基Ｒ¹の少なくとも２個（２価金属の場合） 乃至は３個（３価金属の場合）が、上に述べた元素の金属等量を表わし、そして 望むらくはほかのカルボキシル基が、無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はア ミノ酸塩をもつ塩の形で存在することを条件とする） と反応させて、場合によっては存在する保護基を脱離し、Ｋ’が錯体である限り 、このようにして得られたカスケードポリマーを、それ自体よく知られた方式で 原子番号が２０〜２９、３９、４２、４４又は５７〜８３の元素の金属酸化物又 は金属塩の少なくとも１つと反応させ、必要な場合には、引き続き、このように して得られたカスケードポリマー錯体のなかにまだ存在している酸性の水素原子 の全部又は一部を、無機及び／又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカ チオンによって置換し、そして、必要な場合には、まだ存在している遊離の末端 アミノ基を、望むらくは金属で錯化する前又は後においてアシル化することを特 徴とする請求項１〜９記載のカスケードポリマー錯体を製造する方法。 14）一般式Ｉ’Ａで表わされる化合物： （式中、 Ｒ^1'はそれぞれ独立に水素原子、原子番号が２０〜２９、３９、４２〜４４ もしくは５７〜８３の金属イオン当量又は酸保護基、 Ｒ²は水素原子、メチル残基又はエチル残基で、この残基は、必要な場合に は１〜２個のヒドロキシ基又は１個のカルボキシ基で置換され、 Ｒ⁴は、直鎮、分枝、飽和、不飽和のＣ₁−Ｃ₃₀−アルキレン鎖であり、これ は必要な場合には、１〜１０個の酸素原子、１個のフェニレン基、１個のフェニ レンオキシ基によって切断及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロキシ基 、１〜３個のカルボキシ基、１個のフェニレン基で置換され、 Ｕ⁶は必要な場合には１〜５個のイミノ基、１〜３個のフェニレン基、１〜 ３個のフェニレンオキシ基、１〜３個のフェニレンイミノ基、１〜５個のアミド 基、１〜２個のヒドラジド基、１〜５個のカルボニル基、１〜５個のエチレンオ キシ基、１個の尿素基、１個のチオ尿素基、１〜２個のカルボキシアルキルイミ ノ基、１〜２個のエステル基、１〜１０個の酸素原子、１〜５個の硫黄原子及び ／又は１〜５個の窒素原子を含有及び／又は、必要な場合には１〜５個のヒドロ キシ基、１〜２個のメルカプト基、１〜５個のオキソ基、１〜５個のチオキソ基 、１〜３個のカルボキシ基、１〜５個のカルボキシアルキル基、１〜５個のエス テル基及び／又は１〜３個のアミノ基によって置換された直鎖、分枝、飽和又は 不飽和のＣ₁−Ｃ₂₀−アルキレン基を表わし、ここで必要な場合に 含有されるフェニレン基が１〜２個のカルボキシ基、１〜２個のスルホン基又は １〜２個のヒドロキシ基によって置換されることができ、 Ｔ’は −Ｃ^*Ｏ−、−ＣＯＯＨ−、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ−又は−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ−の 基、そして Ｃ^*Ｏは活性カルボキシル基 を表わす。） 15）水又は生理食塩水に溶解又は懸濁したカスケードポリマー錯体を、必要な 場合には、薬剤で通常使用される添加剤を入れて、腸内又は腸外の投与に適した 形態にすることを特徴とする請求項１０記載の医薬を製造する方法。