UA61890C2

UA61890C2 - Cascade polymeric complexes, pharmaceutical agents containing them, and original compounds

Info

Publication number: UA61890C2
Application number: UA98020587A
Authority: UA
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1995-07-04
Filing date: 1996-06-20
Publication date: 2003-12-15
Also published as: PL324342A1; BR9609478A; RU2166501C2; PT836485E; SK283838B6; IL150258A0; SK177997A3; MX9800023A; DK0836485T3; US5820849A; KR19990028708A; TW200306999A; CN1377881A; ZA965686B; US6063361A; US7211241B2; BG102111A; EP0836485A2; US6177060B1; DE19525924A1

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується предмету, що його охарактеризовано в формулі винаходу, тобто 2 каскадних полімерних комплексів, засобів, що містять ці сполуки, застосування комплексів в діагностиці та терапії, а також отримання цих сполук та засобів.

Застосовувані зараз в медицині контрастні речовини для сучасних способів формування зображення,

ЯМР-томографії (МК) та комп'ютерної томографії (СТ) |МадпемівіФ, Рго НапсеФф, ОКігамівією та Отпізсапф) розподіляються по всьому позаклітинному простору тіла (внутрішньосудинному та проміжному простору). Ця зона розподілу займає близько 2095 об'єму тіла.

Позаклітинні МКІ-контрастні речовини вперше було успішно застосовано при діагностиці церебральних та спинномозкових захворювань, оскільки при цьому виникає цілком особлива ситуація щодо регіонального простору розподілу. В головному та спинному мозку позаклітинні контрастні речовини в здоровій тканині не можуть покидати внутрішньосудинний простір через наявність гематоенцефалічного бар'єру. У випадку 12 болісних процесів з порушенням гематоенцефалічного бар'єру (наприклад, злоякісних пухлин, запалень, демієлінізованих захворювань тощо) всередині мозку виникають ділянки з підвищеною проникністю кровоносних судин для цих позаклітинних контрастних речовин (Зсптіейді еї аїЇ., МКІ ої Біоса-ьгаїп

Баггіег регтеарійу іп авігосуїйс діотав: арріїсайоп ої вта! апа іІагде тоіІесшіаг мжеїдні сопігаві тедіа, Мадп. Кезоп. Мей. 22: 288, 1991). Це порушення проникності судин дає змогу відрізнити хвору тканину з високою контрастністю від здорової тканини.

Однак поза головним та спинним мозком такий бар'єр проникності для вищезазначених контрастних речовин відсутній (Сапіу сеї аї., Рігеі-разз оепігу ої попіопіс сопігаві адепі іпіо (Ше туосагріаї! ехігамазсціаг зрасе. ЕПесів оп гадіодгарніс евійтайе ої (гапзії (те апа Біоой4 моЇште. Сігсшайєкоп 84: 2071, 1991). Внаслідок цього, накопичування контрастної речовини залежить вже не від проникності с 29 судини, а лише від величини позаклітинного простору у відповідній тканині. Відмежування судин від Ге) навколишнього проміжного простору при застосуванні цих контрастних речовин є неможливим.

Саме для зображення судин була б цікавою контрастна речовина, що розподіляється виключно в судинному просторі. Такий агент кров'яного депо має дати змогу відокремлювати за допомогою

ЯМР-томографії тканину, яка добре забезпечується кров'ю, від тканини, яка погано забезпечується о кров'ю, і завдяки цьому діагностувати ішемію. При застосуванні судинної контрастної речовини можна Ге»! було б відокремити також і інфарцовану тканину внаслідок її анемії від навколишньої здорової або ішемічної тканини. Це має особливе значення, якщо, наприклад, потрібно відрізнити інфаркт міокарда від со ішемії. «--

Досі більшість пацієнтів з підозрою на серцево-судинне захворювання (а це захворювання є 359 найчастішою причиною смерті в західних індустріальних країнах) мала піддаватись інвазивним ее, діагностичним дослідженням. В ангіографії зараз застосовується передусім рентгенодіагностика за допомогою контрастних речовин, що містять йод. Ці дослідження мають різні недоліки: вони пов'язані з ризиком променевого навантаження, а також з неприємностями й навантаженнями, які передусім спричинені « тим, що контрастні речовини, які містять йод, порівняно ЯМР-контрастними речовинами, повинні З т0 застосовуватись в значно більш високих концентраціях. с Тому існує потреба в ЯМР-контрастних речовинах, здатних маркувати судинний простір (агенти

Із» кров'яного депо). Ці сполуки повинні відзначатися доброю стерпністю та високою дієвістю (сильне збільшення інтенсивності сигналу при ЯМР-томографії).

Спроби, принаймні, часткового розв'язування цих проблем шляхом застосування комплексоутворювачів, що зв'язують макро- або біомолекули, мали досі лише обмежений успіх. б Так, наприклад, число парамагнітних центрів у комплексах, описаних в заявках на європейський патент - мМо0088695 та Мо0150844, не є достатнім для задовільного формування зображення.

При збільшенні кількості необхідних іонів металу шляхом багаторазового введення бо комплексоутворювальних одиниць в макробіомолекулу спорідненість та/або специфічність цієї біомолекули (Се) 20 погіршується до неприпустимо низького рівня |.). Мисі. Мей. 24. 1158 (1983)|.

В принципі макромолекули можуть бути придатні як контрастні речовини для ангіографії. Однак с альбумін-СаОтТРА (Кадаіоіоду 1987; 162: 205), наприклад, за 24 години після внутрішньовенної інфекції щуру накопичується в печінковій тканині у кількості, що становить майже 3095 дози. Крім того, за 24 години виводиться лише 2095 дози. 29 Макромолекула полілізин-бСаОТРА (заявка на європейський патент, Мо0233610) виявилась також

ГФ) придатною як агент кров'яного депо. Однак через умови одержання ця сполука складається з суміші молекул різної величини. В експериментах на щурі з виділення цієї сполуки з організму вдалося о показати, що ця макромолекула виводиться в незмінному вигляді через нирку внаслідок гломерулярного фільтрування. Але полілізин-СаОТРА також може містити, через умови його синтезу, макромолекули, які є 60 настільки великими, що вони при гломерулярному фільтруванні не можуть пройти крізь капіляри нирки і тому залишаються в організмі.

Описано також і макромолекулярні контрастні речовини на основі гідроокису вуглеводів, наприклад декстрану (заявка на європейський патент, публікація Мо0326226). Вада цих сполук полягає в тому, що вони, як правило, містять лише близько 595 парамагнітних катіонів, що підсилюють сигнал. бо Описані в заявці на європейський патент Мо0430863, а також у викладеній заявці на германський патент -Д-

ОЕ 43 44 460 полімери вже являють собою крок на шляху до агентів кров'яного депо, оскільки вони не мають характерної для згаданих вище полімерів неоднорідності щодо розміру та молекулярної маси. Проте вони, подібно до описаних Вінером та ін. в одній публікації в "Мадпеїїс Кезопапсе іп Медісіпе" від січня 1994 року (стор. 1-8) сполук, все ще залишають бажати кращого щодо повного виділення, стерпності та/або дієвості.

Тому завданням цього винаходу є нові діагностичні речовини передусім для розпізнання та локалізації хвороб судин, які не мають зазначених недоліків. Поставлене завдання вирішується за допомогою цього винаходу. 70 Несподівано було встановлено, що комплекси, які складаються з каскадних полімерів, що містять азот, з комплексоутворювальними лігандами, принаймні, 16 іонів одного елементу порядкових номерів 20-29, 39, 42, 44 або 57-83, а також, при необхідності, катіонів неорганічних та/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот і що містять, при необхідності, ациловані аміногрупи, придатні для отримання ЯМР- та рентгенівських діагностичних засобів, при цьому вони не мають названих недоліків.

Комплексоутворювальні каскадні полімери відповідно до винаходу можна описати загальною формулою

АХА -(2-М-Ку» Уха 1)

У якій означає:

А каскадне ядро основної мультиплетності, що містить азот, а,

Х та У, незалежно один від одного, простий зв'язок або каскад ланка, що повторюється мультиплетності х, що повторюється, або, відповідно, у, 7 та М/, незалежно один від одного, ланку, що повторюється, каскаду мультиплетності 7, що сч повторюється, відповідно м,

К залишок комплексоутворювача, Го) а цифри від 2 до 12, х, у, 7 та м, незалежно один від одного, цифри від 1 до 4, за умови, що, принаймні дві ланки, що повторюються, є різними, і для добутку мультиплетностей, справедливим є 16 «айхпуПпа2Ом 64. о

Як каскадне ядро А придатними є: атом азоту, Ге)

І ще с Ко ! (ге) мо-сн,и енд сн (но); М, 2 «- ма І, ри 35. У у (ге; 2

Ах м мотенитентя « ї- 16 я, з но с (СН,) (сну "» п м-рснА-снА--М ,/ 2 2 ж з п р у (е)) ' т,

У, г Ко - мото бндю рин) М, 2 ма | ри (ее) у ' 9 (се)

ГІд 1 о М ри

М-сни-снИМ т

СН сн | з І и о сна, пн, ко У снисниМ ій р їй бо б5

2 2 (В) у '

І сн.сн.- М -сн,.сн, М -сН, сн, / х

Мм--сн.,сн.,-м -сн,сн, М -сН,СН, -- М й 70 х і, и / сн.сн,-М -сн,сн,-М -сН.,сн, . і. в) 5) 1 2 на

І

М

' г '

М М о

І» Із у и , (ав) 1 ' у КВ Ф 1и-М -к, со в) и -- - чи ' ої он сн.-О ї , у, р Я (Те) зум М-М : и и « - с з (е)) шк (ее) со «2 (Ф. ко 6о 65

2 2 и (в) '

І сн.,сн.-М -сн.,сн., М -сН, сн, / х м--ен,сн. -м -сН,сн, -М -СН,СН, --Мм і.

НЯ сн.сн.,-М --сН,сН,-М -СН,СН, і, і, у |в) 1 2 би й у г '

М М ІВ) в Ма ещ7 с

І2 Із о

М М й (ав) у 1 й М-Мм М м Ф 4 и ее) ' о--сн.-сН,-о0 й І «- у, й їх (Се)

М-М М-М з х В и о « - с :з» (е)) шк (ее) «со 20 «2 (Ф) ко 60 65

2 2 и у '

Ї сн.,сн,- М -сн,сн, ---М --сн.сн, / Кк м-сн,сн,-м -сн.сн,-М -снН,сН, -Я М

І

70 Х й ТО / сн.сн,-М -сн,сн,- М -сН,сн,

І І; о у 1 2 ша

М

1 г 1 й шо моио се

І» ЇІ2 о и |В; , ! (ав) ' і Я Ге»!

М-М М--Мм 2 2 (ее) у у -сн,- «- у, р Я Ге) зм М-М 2 и |в) що «

ВІ те -М - с п? ц З и?» у г р

А сІМ-А-- й ;

Ме ту з, 1 (й ' - и ша о АХ

Ге) 50 у М й Я у в А гр о 6) Е "

І

ЗА ю :

Е Е о 7 60 Е ЧЕ о о їМ-Е

І

Е бо або р в'єм--к й й ; ТУ з, ща р 1 ве 1 ю х ре ра

М т у у Е" в) М. о й

Е щ- В х

Е Е о о

М--Е

Е у яких означають: с т та п цифри від 1 до 10, о р цифри від 0 до 10,

М означає С або Е, и? означає 02 або Е, причому Е має значення групи о зо 0-8 -сСн)ю- С-М о то со у якій означають: «-- о цифри від 1 до 6,

Зо ОО атом водню або 02 та ре)

О2 простий зв'язок,

М С.-С3о-алкіленовий ланцюг, при необхідності перерваний 1-3 атомами кисню та/або при необхідності заміщений 1-2 оксигрупами, « во розгалужений або лінійний С.4-Сіод-алкільний залишок, нітроаміно-, карбоксильну групу або -в с 40 раї а Мм-М я й причому число О2? відповідає основній мультиплетності а.

Ге) Найпростіший випадок каскадного ядра являє собою атом азоту, три зв'язки якого (основна з мультиплетність а-3) в першому "внутрішньому шарі (генерація) зайняті трьома відтворюваними ланками Х, відповідно У (якщо Х означає прямий зв'язок), відповідно 7 (якщо Х та У кожен означає прямий зв'язок); (ее) іншими словами: три водневі атоми аміаку, тобто того, що лежить в основі ініціювання каскаду А(Н)а-МН»з, со 50 заміщені трьома ланками, що повторюються, Х, відповідно У, відповідно 7. Число а, що міститься в каскадному ядрі А, відображає при цьому основну мультиплетність а. с2 Ланки, що повторюються, Х, У, 7 і М/ містять -МО!О2-групи, в яких С! означає атом водню або 0! та 02 означають простий зв'язок. Число 22, що міститься у відповідній відтворюваній ланці (наприклад, Х), відповідає відтворюваній мультиплетності цієї ланки (наприклад, х у випадку Х). Добуток алхПуп2Пм всіх 52 мультиплетностей показує число зв'язаних в каскадному полімері залишків К комплексоутворювача.

ГФ) Полімери відповідно до винаходу містять мінімально 16 та максимально 64 залишки К в молекулі, які можуть зв'язувати відповідно від одного до максимально трьох (у випадку двухвалентних іонів), більш ді прийнятно один іон елементу наведених вище порядкових номерів.

Остання генерація, тобто зв'язана з залишками К комплексоутворювача відтворювана одиниця МУ, 60 зв'язаназ К через МН-групи (-МО 92 з С! у значенні атому водню та 02 в значенні простого зв'язку), У той час як попередні відтворювані ланки можуть бути зв'язані одна з одною як через МНО 2-групи (наприклад, в результаті реакцій ацилювання), так і через МО 2О2-групи (наприклад, в результаті реакцій алкілювання). 65 Каскадні полімерні комплекси відповідно до винаходу мають максимально 10 генерацій (тобто молекула також може містити більше однієї з відповідних відтворюваних ланок Х, У та 7), більш прийнятно, однак,

від 2 до 4 генерацій, причому принаймні дві відтворювані ланки в молекулі є різними.

Більш прийнятними каскадними ядрами А є такі, що підпадають під наведені вище загальні формули, в яких означають: т цифри 1-3, особливо прийнятно цифру 1, п цифри 1-3, особливо прийнятно цифру 1, р цифри 0-3, особливо прийнятно цифру 1, о цифру 1,

М групу -СН»о-, -СО- або -СНЬСО- та 70 ВО групу -«СНОМИ!Ц2- СНз- або МО»-.

Як інші більш прийнятні каскадні ініціатори А(Н)а слід, наприклад, назвати: (У дужках подано основну мультиплетність "а" для випадку подальшого моно- та дизаміщення, що служить для побудови чергової генерації трис(аміноетил)амін (а-б, відповідно 3); трис(амінопропил)амін (а-б, відповідно 3); діетилентриамін (а-5, відповідно 3); триетилентетрамін (а-б, відповідно 4); тетраетиленпентамін (а-7, відповідно 5); 1,3,5-трис(амінометил)бензол (а-б, відповідно 3); триамід тримезинової кислоти (а-б, відповідно 3); 1,4,7-триазациклононан (а-3); 1,4,7,10-тетраазациклододекан (а-4); 1,4,7,10,13-пентаазациклопентадекан (а-5); се 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан (а-4); о 1,4,7,10,13,16-гексаазациклооктадекан (а-б); 1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-декаазациклотриаконтан (а-10); тетеракіс(амінометил)метан (а-8, відповідно 4); 1,1,1-трис(амінометил)етан (а-б, відповідно 3); (ав) трис(амінопропил)-нітрометан (а-б, відповідно 3); Ф 2,4,6-триаміно-1,3,5-триазин (а-б, відповідно 3); амід 1,3,5,7-адамантатантетракарбонової кислоти (а-8, відповідно 4); (ге) амід 3,3',5,5'-дифенілового ефіру тетракарбонової кислоти (а-8, відповідно 4); «- амід 1,2-біс|феноксіетані|-3",3",5',5"-тетракарбонової кислоти (а-8, відповідно 4); 3 1,А,7,10,13,16,21,24-октаазабіцикло|8.8.8)гексакозан (а-6). |се)

Слід вказати на те, що визначення А як каскадного ядра і, отже, розподіл каскадного ядра та першої відтворюваної одиниці може бути вибрано чисто формально і, завдяки цьому, незалежно від дійсної « синтетичної структури бажаних каскадних полімерних комплексів. Так, наприклад, можна розглядати 40 трис(аміноетил)амін, що застосовується в прикладі 4, як каскадне ядро (порівняй першу наведену для А - с загальну формулу, в якій т-п-р-1, Ш1-Е, де "о" має значення цифри 1 та 0!-02-О2), але також і як атом "» азоту (-каскадне ядро А), який має як першу генерацію три відтворювані ланки: " ра (порівняй визначення Е). "СНАСНМ (е)) У - Каскадовідтворювані ланки Х, У, 7 та МУ визначають незалежно одна від одної через Е, (ее) п ' во (се) М 2 62 м 1 1 -У т й і 800 (Ф. -М , ко що -к ш-И -у , бо 65

Е! ра у ше : - -с0 . 1 о у -М од у яких:

М" означає 0 або Е,

И2 означає 0? або Е, причому Е має значення групи ри о -СН»-СНУ М

Ше Фо де означають:

О цифри від 1 до 6,

ОО! атом водню або С,

О2 простий зв'язок,

ЦЗ С.-Соо-алкіленовий ланцюг, при необхідності перерваний 1-10 атомами кисню та/або від 1 до 2 -Ссо)дв., с 1-2 феніленовими та/або 1-2 феніленокси-залишками (о) та/або при необхідності заміщений 1-2 оксо, тіоксо-, карбокси-, С.і-Со-алкілкарбокси-, С.--Ср-алкокси-, гідрокси-, С4і-Св-алкільними групами причому означають: 4 цифри 0 або 1 та о

В2 атом водню, метиловий або етиловий залишок, при необхідності заміщений 1-2 гідроксигрупами або -Ф) 1 карбоксигрупою, со

Ї атом водню або групу р

Фщ-М -- щи Ге;

М метиленову групу | якщо 7 водночас означає простий зв'язок або групу М, та ШО має одне з -св-, « значень ІЗ, або групу со. , якщо 07 та 05 одночасно є ідентичними та означають простий З с з» МА , с0- зв'язок чи групу М. (о) Більш прийнятними ланками, що повторюються, в каскаді Х, У, 7 та МУ є такі ланки, у яких в наведених - вище загальних формулах залишок ОЗ означає со -6б0о-, -сСоСснНІОосСснНЬСОо-, -СОоСНо-, -СНЬСНо-, -СОМНОСеН)-, -СОСНЬьСНЬСО-, -СОоСнНО-сСнНьЬСсНньЬсОо-, со 20 -сСОоСснНосСнНосСнНоЬснЬсо-, залишок 07 означає простий зв'язок, -СНЬСО-, о залишок 0? означає простий зв'язок -(СН 5)/-, -СНЬСО-, -СН(СООН)-, СНоОСНоСН»-, -СНоСеН-, сн.-сС.Н,ОосСНосСН»- залишок Е означає групу пу . о «снисниМ о о

Приклади названих відтворюваних ланок каскаду Х, 7 та М/ включають: бо -бнНьсСНньЬМнН-; -СНоЄСНоМе; -бсосн(МН-ХСН 2), МН-; -СОСН(Ме)(СН») М; -босн»:осньсСоМм(СносСНоМмнН-)»; -«СОСНОоСнНСОоМм(СНоСНо М)»; -босноЩ(сносСНоМнН-)»; -СОСНОЩ(СНоСНоМ г)»; -босньЬМмн-; -СОСНоМе; 65 -босн».сносСОоМм(СсносСНноМнН-)2; -СОСНоСНСОМ(СНЬСНоМ «)»; -сосн».осн.сОоМнН-СенНІ-сСнІСНЬСОМ(СНОСНОМН-) 215;

-сСосСнНоОосСнНоСОоМН-СенН;-СНІСНоОСОМ(СНоСНоМ «)215; -соснНосньсСОо-МН-сеН;-СНІСНаСОМ(СНоСНоМН-) 215; -соснНосносСОо-МнН-сСенНА-СНІСНаСОМ(СНоСНоМ «)215; -боМмн-сСенНА-СНІСНСОМ(СНоСНОМН-) 215; -боМмн-сСенНА-СНІСНЬСОМ(СНЬСНо М) 215; -сосн(МН-СН(СООН)МН-;. -СОСН(Ме)СН(СООН)М «; сом(СН. СН. МН) ; 70. сОосн,оснН,СОМН -ї сом(сн,СсН.МН),

СОМ(СН,СНо Ме), сОСН,ОСН,СОМН -

СсОоМ(СН,СНоМ а), с о сом(сн.сн.МНу о -С0М ; Ге) (ее) сом(сносНоМНУ, - сом(СнН.сСН. МН- ; ( 2 2 ) Ге) «сФосн,осн.сСОМН « сом(сн.,сноМН.-), - с з

СОМ(СН,СН. Ме),

Ф -сосн,осН, СоМН - ; о сом(сн.сн.Ма), со 62 сом(снН.СН. МН.) о -бЄОМ ; ко сом(сн.снНо МН. во 65 сом(сН,сН. МН), ; -Фосн.осНн.СОМН ; сом(сн.,СН.МНУ, 70

СОМ(СН,СНо Ме), «сосн,осн, СОМН ' сом(СсН.СН.,М), сом(сн. сн. МН» -оМ : сч о сом(сн, сна МН;

СОоМ(СН,СНо Ме), , . (ав)

Зо -«соМн | Ф (ее) - "сом(сн,сН,ма), «- (Се) соМм(сН.,СсНаМНУ, « «сосн., СН.СОМН : - с хз» | сом(сн.СН.МН- (о)

СОМ(СНУСНо М)» шк со -сосн.снН.,сСоМН о со сом(сн.СсН.Ма о 2 2 2 осн,сН,МН- ОСН,СН,Ме

Ге) ! нео; ко осн.,сн.МН- ОоСсНОСН.Ме во осн,сн.МН. ОСН,СНо Ме 8-7 зом 5-0 стем. 65 : ося,сн.МН- ОсСНн.,СсНн,Ме

СОМ(СН, СН, Ме); ; -соМН ' х "сомісн,сНоМ), сСОоМ(СНУСНо МН» «сосн,сн,сСоМН : о сом(сн.СНо МН»

СОМ(СН.СНо Ме), -сосн,СН., СоМН сч сом(сн.,СНоМ, о осн,сн.МН- ОСсН,СН, Ме . о -о то ; Ф осн,СсН.МН- ОсН,СН.,М« со - (Се) осньснЬМН. ОСН,СНо Ме осн,СН,МН- ОСН,СНноМе а й « ю осн.сн.МН- ОСН,СНоМме З с ;»

Ф шк со о 50 о

Ф) т бо б5

Ф шк со о 50 о

Ф) т бо б5

СОМ(СН, СНОМ); ; сом

І х "сомсн,сноМао» 70 сом(СН,СНеМН» -сосн.,сн.СоМН . 15 . з соМм(СН., Сом»

СОМ(СНоСноМе) схлечан-( , с сом(сн, сном, о осн, сНеМН- ОсН,СН, Ме

Ше о ; Фо осн,СсН,МН- ОСНоСНМе со -

ОсНосНЬМН.- ОсН,СНоМе о 2-47 сом «(у опем

ОснІснамно ОСНІСНуме ч - с з

Ге) шк (ее) с «2 (Ф) ко во б5

Ф шк со о 50 о

Ф) т бо б5

Ф шк со о 50 о

Ф) т бо б5

СОМ(СН, СНОМ), :

СОоМчНн ' 5 "сомсн,сн,М), 70 сом(сн.Ссн МН» «осн,сн,сСоМН ! соМм(сн.сНоМН-), 7 СОМ(СН,СН,Ме), -сосн.,сн.,СОоМН с 25 сом(СН.СНоМ, о осн.сн.МН- ОСН,СН, Ме

І (ав) -0 30 5 осн.,сНн.МмН- Осн. СН,Ме со «- 35 о оснаснЬМН. ОСн,СН, Ме е-(7У специ 5-7 воно 4 оснаснмні ОСН,СНМе З с "з о(сн.сн,о, СН, СН, МН. о(сньсн,О), СН, СН, Ме ; п (У вохохаєнень с) оопонакься»

Ф О(сносН,ОЬСНСНМН. осН,СН Ост, - о(сн,сн, Осн, сн, МН. о(сн,сн. о), СН СН М . со о(сн,сн,ОьСсН СН, МН- с) оопонакься» с

О(сносН,ОЬСНСНМН. осН,СН Ост, «2 Залишки К комплексоутворювача описуються загальними формулами 1А та 18: ' 2 з (А) в п ос кч | ра (Ф) іш -сн,-м по) я : во з з» ра -М 2 сн соов Тенв'соов! б5 в (Ів) в'єос-н,с Ї сва пай і -сн,сн, с Доснения рості! ке сов у яких означають:

В незалежно один від одного атом водню або еквівалент іону металу порядкових номерів 20-29, 39, 42-44 або 57-83,

В? атом водню, метиловий або етиловий залишок, при необхідності заміщений 1-2 гідроксигрупами або 1 карбоксигрупою,

ВЗ групу ві Ві ,;

ВЗ групу -СН-СО-М-Ц8-Т,

В" лінійний, розгалужений, насичений або ненасичений С.-Сзо-алкільний ланцюг, при необхідності перерваний 1-10 атомами кисню, 1 феніленовою, 1 феніленоксигрупою та/або при необхідності заміщений 1-5 гідрокси, 1-3 карбокси-, 1 фенільною групою (групами), 5 А

К" атом водню або ВК, и лінійну, розгалужену, насичену або ненасичену С.-Соо-алкіленову групу, яка при необхідності містить 1-5 іміно-, 1-3 фенілен-, 1-3 феніленокси-, 1-3 феніленіміно-, 1-5 амідо, 1-2 гідразид-, 1-5 карбоніл, 1-5 етиленокси-, 1 сечовинну, 1 тіосечовинну, 1-2 карбоксіалкіліміно-, 1-2 складноефирні сч ов Групи, 1-10 атомів кисню, 1-5 атомів сірки та/"або 1-5 атомів азоту та/або при необхідності заміщену 1-5 сгідрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 оксо-, 1-5 тіоксо, 1-3 карбокси, 1-5 карбоксіалкільними, 1-5 (о) складноефірними та/або 1-3 аміногрупами, причому наявні феніленові групи можуть при необхідності бути заміщені 1-2 карбокси-, 1-2 сульфоновими або 1-2 гідроксигрупами,

Т групу -СО-о, -МНСО-о, або-МНСЗ-о, та о зо о. місце приєднання до кінцевих атомів азоту останньої генерації відтворюваної ланки МУ.

Більш прийнятними залишками комплексоутворювача К є такі, у яких у наведеній вище формулі (ІА) Ме.

С.-С2о, більш прийнятно С.-С.і»-алкіленовий ланцюг, зазначений для 0, містить групи -СНо-, - СНОМНСО-, ее) -чмнСсОосньЬОо-, -ЧНСОосСнНоОосеН,-, -ЩСНЬСО»Н)-, -ЧНСОСНьЬСЬН,)-, -МЧНОЗМНС НА, -СНьОСеН,-, -СНЬСН»оО-, та/або заміщений групами -СООН, -СНОСООН. - 35 Як приклади для 6 необхідно назвати такі групи: (се) -снНо-, -СНЬСНо-, -СНЬСНЬСН»-, -СеНА-, -СеНіо-, -«СНоСеНв-, -сЄНгМнеСОосНнОсСснН(СНЬСО»Н)-СеНу-, -сЄНгМнеОосНноосн»-, « -сЄНгМнеСОосНносСьеНа-, 40 ші с сильне ;» сон -єнаеМноезМН-СеНІ-СН(СНьЬСООН) СН о-, 45 -сЄНьОосСенНА-ЩСНоСООНн)сСнН-,

Ге») -сСНгМнсСОосСнНФд(СНЬСН»О))-СеНу-, -сН2Оо-СеНа-, - -бньсСнг-о-сСньсСнН»е-, -СНОСНь-0-СНьЬСНо-о-СНоСнН»-, (ее) , о 50 о 5ОН сон

ГФ) Як приклади для в" необхідно назвати такі групи: г) -СНз, -СеН5, -СНо-СООН, -СНо-СеНвб, -СНь-0О-«СНЬСНо-0о-)6СНуз -снНо-он. во Якщо засіб, що заявляється відповідно до винаходу, призначено для застосування в ЯМР-діагностиці, то центральний іон комплексної солі повинен бути парамагнітним. Такими іонами є, зокрема, двох- та трьохвалентні іони елементів порядкових номерів 21-29, 42, 44 та 58-70. Підхожими є, наприклад, іони хрому (ІП)-, заліза (І), кобальту (ІІ), нікелю (ІІ), міді (І), празеодиму (ІІ), неодиму (І), самарію (ПІ) та ітербію (І). Завдяки дуже сильному магнітному моменту особливо прийнятними є іони ве гадолінію (ІП), тербію (ПІ), диспрозію (І), гольмію (І), ербію (ІІ), марганцю (ІІ) та заліза (П1).

Якщо засіб, що заявляється відповідно до винаходу, призначено для рентгенівської діагностики, то центральний атом повинен бути похідним від елементу більш високого порядкового номера, щоб забезпечити достатню абсорбцію рентгенівського випромінення. Було встановлено, що для цього придатними є діагностичні засоби, що містять фізіологічно прийнятну комплексну сіль з центральними іонами, похідними від елементів порядкових номерів 21-29, 39, 42, 44, 57-83. Таким іоном є, наприклад, лантан (І) та зазначені вище іони серії лантанідів.

Каскадні полімерні комплекси відповідно до винаходу містять принаймні 16 іонів елементу названого вище порядкового номера.

Інші кислі атоми водню, тобто такі що не є заміщеними центральним іоном, можуть бути при 70 необхідності повністю або частково замінені катіонами неорганічних та/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот.

Придатними неорганічними катіонами є, наприклад, іони літію, калію, кальцію, магнію і особливо натрію. Підхожими катіонами органічних основ є, між іншим, катіони первинних, вторинних або третинних амінів, таких, як, наприклад, етаноламін, діетаноламін, морфолін, глюкамін, М,М-диметилглюкамін і особливо М-метилглюкамін. Прийнятними катіонами амінокислот є, наприклад, катіони лізину, аргініну та орнітину, а також аміди, як правило, кислих або нейтральних амінокислот.

Сполуки, що пропонуються винаходом, які мають молекулярну вагу від 10000 до 800000, більш прийнятно від 15.000 до 40.000О0, мають названі вище корисні властивості. Вони містять необхідне для їх застосування велике число іонів металу, стійко зв'язаних в комплекс.

Вони накопичуються в ділянках з підвищеною проникністю судин, таких як пухлини, дозволяють робити висновки про перфузію тканин, дають змогу визначати об'єм крові в тканинах, вибірково скорочувати час релаксації, відповідно густину крові та надавати наочні дані про проникність кров'яних судин. Таку фізіологічну інформацію не може бути отримано шляхом застосування позаклітинних контрастних речовин, як, наприклад, Са-ОТРА |Мадпеміві |. З цієї точки зору для сполук, що пропонуються, та в сучасних сч способах, які формують зображення ЯМР-томографії та комп'ютерної томографії - відкриваються такі галузі застосування, як: більш специфічний діагноз злоякісних пухлин, ранній терапевтичний контроль і) при цитостатічній, протизапальній або судинорозширювальній терапії, раннє розпізнання тканин з недостатнім кровопостачанням (наприклад, в міокарді), ангіографія при судинних захворюваннях та розпізнання й діагноз (стерильних або інфекційних) запалень. о зо Каскадні полімерні комплекси відповідно до винаходу з успіхом можуть застосовуватись також і для (інтерстиціальної та внутрішньовенної) лімфографії. б»

Ще однією перевагою каскадних полімерних комплексів відповідно до винаходу порівняно позаклітинними со контрастними речовинами, такими як с5а-ЮОТРА |Мадпемізі Фі), є їх більш висока ефективність як контрастних речовин для ЯМР-томографії (більш висока релаксація), що веде до помітного зменшення -- діагностично необхідної дози. Разом з тим контрастні речовини відповідно до винаходу можуть готуватись «о у вигляді розчинів ізоосмолярних відносно до крові, завдяки чому вони зменшують осмотичне навантаження організму, що знаходить своє відображення в пониженій токсичності речовини (більш високий токсичний поріг). Менші дози та більш високий поріг ведуть до значного підвищення надійності застосування контрастних речовин в сучасних способах формування зображення. «

Порівняно з макромолекулярними контрастними речовинами на основі гідратів вуглеводів, наприклад з с декстрану (заявка на європейський патент Мо0326226), які, як вже зазначалося, містять, як правило, лише близько 595 сигналопідсилювальних парамагнітних катіонів, полімерні комплекси, що пропонуються з відповідно до винаходу, містять, як правило, близько 2095 парамагнітних катіонів. Завдяки цьому макромолекули відповідно до винаходу спричинюють значне більше підсилення сигналу на молекулу, що

Водночас веде до значного зменшення необхідної для ЯМР-томографії дози оппорівняно з

Ф макромолекулярними контрастними речовинами на основі гідратів вуглеводів.

За допомогою полімерних комплексів відповідно до винаходу вдалося сконструювати та отримати - макромолекули таким чином, що вони мають одноманітно визначену молекулярну вагу. Завдяки цьому

Го) виявилося можливим управляти величиною макромолекул таким чином, що макромолекули стають достатньо 5р великими, щоб вони лише повільно могли покидати порожнину судини, але водночас і достатньо малими, і, щоб вони ще могли проходити крізь капіляри нирки, які мають розмір від 300 до 800 ангстрем. о Порівняно з іншими названими полімерними сполуками з рівня техніки каскадні полімерні комплекси відповідно до винаходу відзначаються покращеною виводимістю з організму, більш високою ефективністю, більшою стабільністю та/або кращою стерпністю.

Ще одна перевага цього винаходу полягає у тому, що завдяки винаходу стали доступними комплекси з гідрофільними або ліпофільними, макроциклічними або відкритоланцюговими, низькокомолекулярними або

Ф) високомолекулярними лігандами. Це відкриває можливість управління стерпністю та фармакокінетикою цих ко полімерних комплексів шляхом хімічного заміщення.

Спосіб одержання каскадних полімерних комплексів відповідно до винаходу втілюють таким чином, що бо сполуки загальної формули Г"

АХА (А сМу-Ву 2 Ма (ГТ) в якій означають: 65 А каскадне ядро, що містить азот, основної мультиплетності а,

Х та У, незалежно один від одного, простий зв'язок або відтворювану ланку каскаду відтворюваної мультиплетності х, відповідно у, а цифри від 2 до 12, х, у, 7 та м, незалежно один від одного, цифри від 1 до 4 та

ВД місце приєднання кінцевих МН-груп останньої генерації, відтворюваної ланки МУ, за умови, що, принаймні, дві відтворювані ланки є різними, і для добутку мультиплетностей справедливим є 16«хапхПпупаОмева, піддають взаємодії з комплексом або комплексоутворювачем К загальної формули ГА або ІВ. , в? (гА) 1 2 в 'сося но, у

Гвн -сн,-М 5 їй Її:

Ї" Ї"

М-сн,-сН,-М 4 " 2 ій 2 сна сов Тенн сов в ("в) п'сос.н,с Ї сю. снусоов" | -сн,сн, -м-сн,сн,-М о п'восн,с снисоов" у яких означають: о

ВЕ! незалежно один від одного атом водню або еквівалент іону металу порядкових номерів 20-29, 39, Ге) 42-44 або 57-83 чи кислотозахисну групу, со

В? атом водню, метиловий або етиловий залишок, при необхідності заміщений 1-2 гідрокси- або 1 карбоксигрупою (групами), «-

З 4 з 35.00 трупу я її ' те)

ВЗ групу -СН-СО-М-Ц8-Т,

В" лінійний, розгалужений, насичений або ненасичений С.і-Сзо-алкільний ланцюг, при необхідності перерваний 1-10 атомами кисню, 1 феніленовою, 1 феніленоксигрупою та/або при необхідності заміщений « 1-5 гідрокси, 1-3 карбокси-, 1 фенільною групою (групами), -о с ВЗ атом водню або Б, б вони . . . хз и? лінійну, розгалужену, насичену або ненасичену С.і-Соо-алкіленову групу, яка при необхідності я містить 1-5 іміно-, 1-3 феніленові, 1-3 феніленокси-, 1-3 феніленіміно-, 1-5 амідні, 1-2 гідразидні, 1-5 карбонільні, 1-5 етиленокси-, 1 сечовинну, 1 тіосечовинну, 1-2 карбокси-алкіалкіліміно-, 1-2 складноефірні групи, 1-10 атомів кисню, 1-5 атомів сірки та/або 1-5 атомів азоту та/або при

Ге») необхідності заміщену 1-5 гідрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5-оксо-, 1-5 тіоксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 з карбоксіалкільними, 1-5 складноефірними та/або 1-3 аміногрупами, причому наявні феніленові групи при необхідності можуть бути заміщені 1-2 карбокси-, 1-2 сульфоновими або 1-2 гідроксигрупами, (ее) Т групу -С"О-, -ССООН-, -М-С-О- або -М-С-5- та с 50 С"О активовану карбоксильну групу, за умови, що, оскільки К' означає комплекс, принаймні два (у випадку двовалентних металів) або три 62 (в випадку трьохвалентних металів) замісники БК! означає один еквівалент іону металу названих вище елементів і що, при необхідності, можуть бути наявними інші карбоксильні групи у формі їх солей з неорганічними та/або органічними основами, амінокислотами або амідами амінокислот, у разі необхідності віддеплюють наявні захисні групи, якщо вони є, одержані таким чином каскадні полімери - оскільки К' о означає комплексоутворювач - піддають взаємодії у відомий спосіб з принаймні одним окисом або сіллю металу елементу порядкових номерів 20-29, 39, 42, 44 або 57-83 і потім, при необхідності, повністю або ко частково заміщають ще наявні в одержаних, таким чином, каскадних полімерних комплексах кислі атоми водню катіонами неорганічних та/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот та адилюють, бо У разі необхідності, наявні вільні кінцеві аміногрупи, якщо вони ще є, при бажанні перед або після комплексування металу.

Наступний аспект цього винаходу представляють нові сполуки загальної формули ГА б5 т (ГА) " 7 в воося Не. ра

Мм--сн,-сН,--М (й їй 70 м-н, -сн,-М ода соов о оенвесоов! у якій означають:

ВЕ! незалежно один від одного атом водню або еквівалент іону металу порядкових номерів 20-29, 39, 75 42-44 або 57-83 чи кислотозахисну групу,

В? атом водню, метиловий або етиловий залишок, при необхідності заміщений 1-2 гідрокси- або 1 карбоксигрупою (групами),

ВЗ групу ві ві

ВЗ групу Зи-со-й-увт,

В" лінійний, розгалужений, насичений або ненасичений С.-Сзо-алкільний ланцюг, при необхідності перерваний 1-10 атомами кисню, 1 феніленовою, 1 феніленоксигрупою та/або при необхідності заміщений 1-5 гідрокси, 1-3 карбокси-, 1 фенільною групою (групами), сч и лінійну, розгалужену, насичену або ненасичену С.-Сор-алкіленову групу, яка при необхідності містить 1-5 іміно-, 1-3 феніленові, 1-3 феніленокси-, 1-3 феніленіміно-, 1-5 амідні, 1-2 гідразидні, і) 1-5 карбонільні, 1-5 етиленокси-, 1 сечовинну, 1 тіосечовинну, 1-2 карбокси-алкіалкіліміно-, 1-2 складноефірні групи, 1-10 атомів кисню, 1-5 атомів сірки та/або 1-5 атомів азоту та/або при необхідності заміщену 1-5 гідрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5-оксо-, 1-5 тіоксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 о зо карбоксіалкільними, 1-5 складноефірними та/або 1-3 аміногрупами, причому наявні феніленові групи при необхідності можуть бути заміщені 1-2 карбокси-, 1-2 сульфоновими або 1-2 гідроксигрупами, Ме.

Т групу -С70-, -СООН-, -МАС-О- або -МАС-5- та Ге)

С"О активовану карбоксильну групу.

Як приклад активованої карбонільної групи СО в комплексах, або відповідно в комплексоутворювачах -8"7

Кк необхідно назвати ангідрид, складний п-нітрофеніловий ефір, складний ефір іміду «я

М-гідроксисукциніміда, складний пентафторфеніловий ефір та хлорангідрид кислоти.

Застосовуване для введення ланок комплексоутворювача приєднання або ацилювання проводять з субстратами, що містять бажані замісники К (можливо, приєднані до групи, що її вилучають) або з яких заданий замісник утворюється в результаті реакції. «

Як приклад реакцій приєднання слід назвати перетворення ізоціанатів та ізотіоціанатів, причому шщ с перетворення ізоціанатів проводять попередньо в апротонних розчинниках, таких як тетрагідрофуран й (ТФ), діоксан, диметилформамід (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), метиленхлорид, при температурах між ит О та 100"С, більш прийнятне між 0 та 50"С, у разі необхідності при доданні органічної основи, такої як триетиламін, піридин, лутидин, М-етилдізопропиламін, М-метилморфолін. Взаємодію з ізотіоціанатами

Здійснюють, як правило, в розчинниках, як, наприклад, вода або нижчі спирти, такі як метанол, етанол,

Ф ізопропанол або їх суміші, ДМФ або суміші з ДМФ та води, при температурах між 0 та 100"С, більш прийнятно між 0 та 50"С, у разі необхідності при доданні органічної або неорганічної основи, такої як - триетиламін, піридин, лутидин, М-етилдіізопропиламін, М-метилморфолін, або гідроокисів лужноземельних,

Го) лужних металів, таких як гідроокису літію, натрію, калію, кальцію, або їх карбонатів, як, наприклад 5р карбонат магнію. іс, Як приклади реакцій ацилювання слід назвати перетворення вільних карбонових кислот за відомими о фахівцю методами Інаприклад, .).Р. Сгеепвієвїп, М. Міпй2, Спетівігу ої (не Атіпо Асідз, доп УуйПеу 5 5опв,

М.У. (1961), 5. 943-945). Однак, виявилося доцільним переводити карбоксильну групу перед реакцією ацилювання в активовану форму, таку, як, наприклад, ангідрид, активний складний ефір або хлорангідрид

Інаприклад, Е. Сго55з, У. Меїіепипоїег, Те Реріїдез, Асадетіс Ргевзз, М.М. (1979), Мої. 1, 5. 65-314;

М.Р. АІрегізоп, Ого. Кеасі. 12, 157 (1962)|. (Ф, У випадку взаємодії з активним складним ефіром слід звернутися до відомої фахівцеві літературі ка Інаприклад, Ношибреп-М/еуЇ, Меїйодеп дег огдапізспнеп Спетієе, Сеогд Тпіете Мегіад, Зішодагі, Вапа Е 5 (1985), 633). Цю взаємодію можна проводити за умов, зазначених вище для реакції ангідриду. Можна бо Використовувати також і апротонні розчинники, такі як метиленхлорид, хлороформ.

У разі взаємодії з хлорангідридом застосовують лише апротонні розчинники, наприклад, метиленхлорид, хлороформ, толуол або ТГФ, при температурах між -20 та 50"С, більш прийнятно між 0 та 30"С. Інша інформація міститься у відомій фахівцю літературі |наприклад, Ношреп-У/еу!, Мейїподеп дег Огдапізспеп

Спетіе, Сеогд Тніете Мегіад, ЗішНадагі, (1974), Вапа 15/2, 5. 355-364). 65 У випадку, якщо вк! означає кислотозахисну групу, застосовують нижчі алкільні, арильні та аралкільні групи, наприклад, метил, етил, пропил, бутил, феніл, бензил, дифенілметил, трифенілметил,

біс-(п-нітрофеніл)-метил, а також триалкілсилільні групи.

Необхідне в деяких випадках відщеплення захисних груп проводять у відомі фахівцю способи, наприклад, шляхом гідролізу, гідрогенолізу, лужного омилення складних ефірів лугом у водно-лужному розчині при температурах від 0"С до 50"С або у випадку складних трет-бутилових ефірів за допомогою трифтороцтової кислоти.

Кінцеві аміногрупи, у разі необхідності неповністю ацильовані лігандом або комплексом, можна перевести, якщо необхідно, у аміди або напіваміди. Як приклад можна назвати взаємодію з ацетангідридом, ангідридом янтарної кислоти або ангідридом дигліколевої кислоти. 70 Введення необхідних іонів металу проводять у спосіб, що його розкрито в германській викладеній заявці 34 01 052, шляхом розчинення або суспендування оксиду або солі металу (наприклад, нітрат, ацетат, карбонат, хлорид або сульфат) елементу порядкових номерів 20-29, 42, 44, 57-83 у воді та/або нижчому спирті (такому як метанол, етанол або ізопропанол) та шляхом взаємодії з розчином або суспензією еквівалентної кількості комплексоутворювального ліганду та подальшого при необхідності, /5 Заміщення існуючих кислих атомів водню кислотних груп катіонами неорганічних та/або органічних основ, амінокислот або амідів амінокислот.

Введення необхідних іонів металу може відбуватися як на стадії комплексоутворювачів ГА або ІВ, тобто перед зв'язуванням з каскадними полімерами, так і після зв'язування неметалізованих лігандів ГА або ІВ.

Нейтралізацію при цьому проводять за допомогою неорганічних основ (наприклад, гідроксидів, карбонатів або бікарбонатів, наприклад, натрію, калію, літію, магнію або кальцію) та/або органічних основ, наприклад, зокрема, первинних, вторинних та третинних амінів, наприклад етаноламіна, морфоліну, глюкаміну, М-метил- та М,М-диметилглюкаміну, а також основних амінокислот, наприклад лізину, аргініну та орнітину, або амідів первісно нейтральних або кислих амінокислот, наприклад, гіпурової кислоти, сч об Ггліцинацетаміду.

Для одержання нейтральних комплексних сполук можна, наприклад, додавати до кислих комплексних і) солей у водному розчині або суспензії відповідні основи кількістю, достатньою для досягнення нейтральної точки. Отриманий розчин може бути потім сконцентровано у вакуумі досуха. Часто доцільним є осаджувати нейтральні солі, що утворилися, шляхом додання розчинників, які змішуються з водою, о зр наприклад нижчих спиртів (метанол, етанол, ізопропанол та інші), нижчих кетонів (ацетон та інші), полярних ефірів (тетрагідрофуран, діоксан, 1,2-диметилоксіетан та інші) і, таким чином, одержувати Ме каталізатори, що легко виділяються та добре очищуються. Найбільш доцільним виявилося додання со відповідної основи вже під час комплексоутворення реакційної суміші, що дозволяє скоротити процес на одну стадію. -

Якщо кислі комплексні сполуки містять кілька вільних кислих груп, то доцільним є одержувати «о нейтральні змішані солі, що містять як протиіони як неорганічні, так і органічні катіони.

Це можна здійснити, наприклад, шляхом проведення взаємодії між комплексоутворювальними лігандами у водній суспензії або розчині з оксидом або сіллю елементу, аналогічного центральному іону, та половиною необхідної для нейтралізації кількості органічної основи, виділення комплексної солі, що « утворилася, при необхідності, її очищення з подальшим змішуванням, для повної нейтралізації, з з с необхідною кількістю неорганічної основи. Порядок додання основи може бути також і зворотним.

Очищення отриманих таким чином каскадних полімерних комплексів здійснюється, у разі необхідності, з після доведення рН шляхом додання кислоти чи основи до значення 6-8, більш прийнятне 7, більш прийнятним шляхом ультрафільтрування за допомогою мембран з підхожою величиною пір (наприклад,

Атісоп?ХМ30, АтісопбУМ10, АтісопбУМ3) або гель-фільтрування, наприклад, на підхожих

Ге» зЗерпадехФф-гелях.

У випадку нейтральних комплексних сполук часто буває необхідним пропускати полімерні комплекси через аніонообмінну смолу, наприклад ІКА 67 (ОН-форма), при необхідності, додатково крізь (ее) катіонообмінну смолу, наприклад ІС 50 (Н"-форма) для відділення іонних компонентів. со 50 Каскадні полімери, що містять кінцеві аміногрупи, необхідні для зв'язування з комплексоутворювачами

К (або також відповідними комплексами, які містять метал), одержують взагалі з каскадних ініціаторів А(Н) 4, 62 що містять азот, які можна одержати комерційним шляхом або ж отримати відомими з літератури або аналогічними методами. Введення генерацій Х, У, 7 та М/ здійснюють за відомими з літератури методами

Інаприклад, .). Магсі, Адмапсей Огдапіс Спетізігу, З га ейд.; доп М/йеу 4 Бопз (1985), 354-381) реакцією ацилювання, відповідно алкілювання з захищеними амінами, які мають потрібні структури, що містять здатні приєднуватися до каскадного ядра функціональні групи, такі як, наприклад, карбонові кислоти,

ІФ) ізоціанати, ізотіоціанати або активовані карбонові кислоти (наприклад, ангідриди, активні складні іме) ефіри, хлорангідриди кислот) або відповідно галогеніди (наприклад, хлориди, броміди, йодиди), азиридин, медилати, тозилати або інші відомі фахівцю групи. 60 Тут необхідно ще раз підкреслити, що відмінність між каскадним ядром А та відтворюваними ланками є чисто формальною. З точки зору синтезу може бути вигідно застосовувати не формальний каскадний ініціатор А(Н)а, а вводити атоми азоту, які входять до каскадного ядра за визначенням, лише разом з першою генерацією. Так, наприклад, для синтезу описаної в прикладі 15 сполуки доцільним буде не алкілювати (шість разів) формальне каскадне ядро триамід тримезинової кислоти, наприклад, 65 бензилоксикарбонілу зиридином, а (тричі) піддавати трихлорангідрид тримезинової кислоти взаємодії з бісІ2-(бензилоксикарбоніламіно)-етил|аміном.

Як амінозахисні групи необхідно назвати відомі фахівцю бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, трифторацетил, флуоренілметоксикарбоніл, бензил і форміл |Тп. МУ. ОСгеепе, Р..М. МУців, Ргоіесіїме

Сгоирз іп Огдапіс Зупійезе, 2па ей., дойп УУйеу апа Бопз (1991), 5. 309-385). Після відщеплення цих захисних груп, що здійснюється також за відомими з літератури методами, в молекулу може бути введено наступну генерацію. Поряд з такою побудовою генерації шляхом двостадійної реакції алкілювання, або відповідно ацилювання, і відщдеплення захисних груп) можливо, однаково одночасне введення у дві стадії двох, наприклад Х-ГМ)х, або кількох, наприклад Х-(М-(2)у)М, генерацій. Побудову ланок цієї множинної генерації, здійснюють шляхом алкілювання, або відповідно ацилювання незахищених амінів ("відтворюваний /о амін"), що мають структури бажаних відтворюваних ланок, за допомогою другого відтворюваного аміну, аміногрупи якого знаходяться в захищеній формі.

Необхідні як каскадні ініціатори сполуки загальної формули А(Н)а можна отримати через торгівлю або синтезувати у відомі з літератури чи аналогічні методи Інаприклад, Ноширеп-У/еу!Ї, Меї(йодеп дег Ога.

Спетіе, Сеогд-Гніете-Мегіад, 5ішйдагі (1957), Ва. 11/17; М. Міснеїопі еї аїЇ., Іпогд. Спет. (1985), 24, 7/5 3702; Т.3. АКіпз еї аї., Огд. Зупій., Мої. 58 (1978), 86-98; Те Спетізігу ої Нейегосусіїс Сотроипазв:

У.8. Вгадзнам еї аіІ., Ага-Стгом/п-Масгосусіез, Уопп УМПеу апа бопз, М.У. (1993)). Як приклад слід назвати:

Трис(аміноетил)амін (наприклад, фірми Рішика Спетіе АОС, Швейцарія; АїІагісн-Снетіе, Германія);

Трис(амінопропил)амін наприклад, С. Моегпег еї аі., Апдем. Спет. Іпі. Ед. Епаї. (1993), 32, 13061);

Діетилентриамін наприклад, РішКа; АЇагісн|;

Триетилентетрамін (наприклад, РішКа; АЇагісн|;

Тетраетиленпентамін (наприклад, РішКа; Аїагісн|; 1,3,5-Трис(амінометилбензол наприклад, Т. М. Сагей еї аї., У. Ат. Спет. ос. (1991), 113, 2965);

Триамід тримезинової кислоти наприклад, Н. Кигінага; Урп. КоКаії Токкуо Койо ОР 04077481; СА 117, 1624531; сч 1.4.7-Триазациклононан наприклад, РішиКа; АЇагісн|; 1,4,7,10, «Пентаазациклопентадекан Інаприклад, К. МУ. Авіоп, Ешиг. Раї. Аррі. 0 524 161, СА 120, 445801); о 1,4,7,10-Тетраазациклододекан (наприклад, АЇагісн|; 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан (наприклад, РішКа; АЇагісн|; 1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-декаазациклотриаконтан (наприклад, А. Апагез сеї аїЇ.,, У. Сет. з5ос. о зо раюгп Тгапзв. (1993), 35071; 1,1,1-Трис(амінометил)етан Інаприклад, К..). Сеце еї аї., А!цві у). Спет. (1983), 36, 927; ме)

Трис(амінопропил)-нітрометан |наприклад, С.К. Мем/Коте еї аі., Апдемж. Сет. 103, 1205(1991) «Фо аналогічно К.С. І агоск, Сотргенпепзіме Огдапіс Тгапзіогтайопе, МСН Рибіїзнегз, М.У. (1989), 419-420);

Амід 1,3,5,7-адамантантетракарбонової кислоти Інаприклад, Н. 5іебег еї аї!., Теїг. І ей. 1967. 1841); -

Амід 1,2-біс|феноксіетані|-3,3",5',5"-тетракарбонової кислоти |наприклад, Р. СоПтап еї аї.,, у. Ат. «о

Спет. Зос. (1988), 110, 3477-86 аналогічно прикладу 15); 1,4,7,10,13,16,21,24-Октаазабіцикло (|8.8.8| гексакозан (наприклад, Р. Н. Зтій еї аї.,, У. Ога.

Спет. (1993), 58, 79391.

Необхідні для побудови генерацій ланки, що повторюються, які містять названі вище функціональні « групи, одержують згідно або аналогічно описаним в експериментальній частині прикладам, або у відомі з 7-3 с літератури способи. й Як приклад необхідно назвати: а Складний Мо, Ме-ди-бензилоксикарбоніл-лізин-п-нітрофеніловий ефір |див. приклад 1с)|: ноОоСс-СнНоОосСнНьЬСОо-Щ(СНоСНьМН-СО-О-СН Св Нв)»; нОоОоС-СнНоМЩ(сСнНьСНьМН-СО-О-СН Се Нв)»; (є) нОоОоС-СНоСнНьСОо-ЩСНосСНноМН-СОСс 3)» (може бути одержано за прикладом За) якщо використовувати замість - біс(бензилоксикарбоніламіноетил)аміну біс(трифторацетиламіноетил)амін і замість ангідриду дигліколевої

Ге | кислоти ангідрид янтарної кислоти); ноос-снооснОоМНн-СеНІ-сСНІСНОСОМ(СНьСНьМН-СО-О-СН Св Нв)гі|»; (може бути отримано ее, аналогічно до прикладу За); 2 о-с-м-СбнН.-снІСНЗЬСОМЖСнНьСНьМН-СОо-0-СН 2СеНбв)гі»; 5 МН-СО-О-СН,СеН» (о)

С угооттся о)

Ф) іме) 60 б5 сом(сн,сн.мн-сО-0-СНоСеНо) нооссн.,осн,сСОМн сом(сн,Сн,мнН-СО-О-СНосН г)» сом(сно Сн, МН-Со-о-сН, Со)» ні сом(сн.СН.МН-СО-О-СНо Се Но)» сом(снУсн,МН-СО-О-СН, Се)» сенетет-( сом(сн, СН, МН-СО-0-СНо Се вда сом(сн, Сн, МН-СО-О-сН, Сов)» о--М сом(сн,СсН,МН-СО- Осно Се Но)»

М-бензилоксикарбоніл-азиридин |можна одержати за М. 7іпіс еї аїЇ.,, У. Спет. БЗос., РегКкіп Тгапв, 1, с 29 21-26 (1993)|; о

М-Бензилоксикарбоніл-гліцин |можна придбати через торгівельну мережу, наприклад, у фірми Васпет

СаїІогпіа осн, СН, МНСО-О-СН. Се Не «в) нос Оосн.сЯ, МНСО-о-сА, Со Не о осн,сН.МНСО-о-СН, Се Не ее)

Може бути отримана за С..). СамайШо еї аї!., ), Атег. Спет. ос. 1943, 65, 2140, якщо застосовувати ч

М-СО-0-СНьСеНь-(2-бромметил)амін замість бензилхлориду (А.К. Ддасобрзоп еї аї!.,.). Мей. Спет. (1991), (Се) 34, 28161,

Комплекси та комплексоутворювачі загальної формули ГА та ІВ одержують згідно або аналогічно до описаних в експериментальній частині прикладам або у відомі з літератури способи (див. Заявки на європейський патент МоМо0512661, 0430863, 0255471 та 0565930. « дю Так, сполуки загальної формули ГА та ІВ одержують у спосіб, в якому попередником функціональної з групи ПТ" служить група ТТ", або в значенні захищеної кислотної функції, яку незалежно від с кислотозахисних груп б! може бути переведено у описані вище способи у вільну кислотну функцію, або в :з» значенні захищеної амінної функції, яку може бути деблоковано у відомі з літератури способи |ТА. МУ.

Сгеепе, Р.О.М. М/шї5, Ргоїесіїме Стгоирз іп Огдапіс Зупіпевзі5, 2па еайіоп, доп УМПеу апа 5опвз (1991), 5. 309-385) і потім переведено в ізоціанати, або відповідно, в ізотіоціанати |Меїйодеп дег Огд. Спетієе б (Ноширеп-У/еуї), Е4, 5. 742-749, 837-843, беогд Тпіете-Мегіад, Зішйдагі, Мем Могк (1983))|. Такі сполуки можна одержати згідно або аналогічно описаним в експериментальній частині прикладам шляхом - моноалкілювання циклів підхожими амідами со-галогенкарбонових кислот |в апротонних розчинниках, таких, о як, наприклад, хлороформі.

Сполуки загальної формули ІВ можна одержати, наприклад, у спосіб, в якому попередником активованої се) карбоксильної С"О-групи є захищена кислотна функція, яка незалежно від кислотозахисних груп к! може о переводитись за допомогою названих вище відомих з літератури способів у вільну кислотну функцію та активована за допомогою також описаних відомих з літератури способів. Такі сполуки можна одержати згідно або аналогічно описаним в експериментальній частині прописям або, наприклад, тим, що похідна амінокислоти загальної формули І! (Ф. в (1) іме) а 60 де к7 має наведене для ЕВ? значення, причому у разі необхідності наявні в Б 7 гідрокси- або карбоксигрупи присутні, у разі необхідності, в захищеній формі, та 65 М' означає лінійну або розгалужену С.-Св-алкільну групу, бензильну, триметилсилільну, триїзопропилсилільну, 2,2,2-трифторетоксигрупу, 2,2,2-трихлоретоксигрупу, причому м відрізняється віде"

піддають взаємодії з алкілувальним агентом загальної формули ПІ соя 00 г да мно де 70 Ек" означає захисну групу та

На! означає атом галогену, такого як СІ, Вг або І, більш прийнятно, однак, СІ |див. також М.А.

Міййатз, Н. Карророгі, -). Огд. Спет. 58, 1151 (1993)|.

Більш прийнятними похідними амінокислот є складні ефіри що трапляються в природі со-амінокислот.

Реакція сполучення (ІІ) з сполукою (ІІ) більш прийнятно проводиться як реакція алкілювання в буфері, причому буфером служить водний розчин фосфату. Взаємодія відбувається при значеннях рН 7-9, більш прийнятно при рН 8. Концентрація буферу може становити 0,1-2,5М, більш прийнятно, однак, застосовується 2М-фосфатний буферний розчин. Температура реакції алкілювання може дорівнювати від 0 до 50"С; більш прийнятною є кімнатна температура.

Реакцію проводять в полярному розчиннику, наприклад в ацетонітрилі, тетрагідрофурані, 1,4-діоксані або 1,2-диметоксіетані.

Фармацевтичні засоби, що пропонуються винаходом, також одержують у відомий спосіб, суспендуючи або розчиняючи комплексні сполуки відповідно до винаходу, при необхідності, з введенням відомих в галеновій техніці добавок - у водному середовищі і потім при необхідності стерилізуючи суспензію або розчин. Підхожими добавками є, наприклад, фізіологічно прийнятні буфери (наприклад, трометамін), се добавки комплексоутворювачів або слабких комплексів (наприклад, діетилентриамінпентаоцтової кислоти о або відповідні каскадні полімери Са-комплекси) або, у разі необхідності, електроліти, такі як, наприклад, хлорид натрію, або, у разі необхідності, антиоксиданти, як, наприклад, аскорбінову кислоту.

Якщо для ентерального введення або іншого застосування потрібними будуть суспензії або розчини засобів, що пропонуються винаходом у воді або фізіологічному сольовому розчині, то їх змішують зодним («2 або кількома прийнятими в галеновій практиці речовинами Інаприклад, метилцелюлозою, лактозою, манітом| Фо та/або поверхнево-активними речовинами |Інаприклад, лецитином ТмжмеепФ, Мугіє| та/або ароматичними речовинами для корекції смакових якостей (наприклад, ефірними маслами). с

Принципово також можливо одержувати фармацевтичні засоби відповідно до винаходу і без виділення «- комплексних солей. В будь-якому випадку необхідна особлива ретельність щодо того, щоб хелатоутворення зЗ5 йшло таким чином, щоб солі відповідно до винаходу та сольові розчини були практично вільні від «(О некомплексованих іонів металів, що мають токсичну дію.

Це можна забезпечити шляхом контрольних титрувань під час процесу отримання, наприклад, за допомогою кольорових індикаторів, таких як ксиленоловий оранжевий. Тому винахід відноситься також до « способу отримання комплексних сполук та їх солей. Як останній захід безпеки залишається очищення виділеної комплексної солі. - с Фармацевтичні засоби, що пропонуються винаходом, містять більш прийнятно від їмкмоль до 1,З3моль/л ч комплексної солі та застосовуються в дозуванні, як правило, в кількості від 0,0001 до 5ммоль/кг. Вони ни призначені для ентерального та парентерального застосування. Комплексні сполуки застосовуються: 1. Для ЯМР- та рентгенівської діагностики у вигляді їх комплексів та іонами елементів порядкових номерів 21-29, 39, 42, 44 та 57-83; (о) 2. Для радіодіагностики та радіотерапії у вигляді їх комплексів з радіоїізотопами елементів з - порядковими номерами 27, 29, 31, 32, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 та 77.

Засоби, що пропонуються відповідно до винаходу задовольняють різноманітним вимогам, що висуваються (о) до контрастних речовин для ЯМР-томографії. Вони дуже добре годяться для того, щоб після орального або с 20 парентерального прийому завдяки підсиленню інтенсивності сигналу покращувати інформативність отриманої за допомогою ЯМР-томографа картини. Далі вони мають високу ефективність, необхідну для того, щоб по с можливості мінімально навантажувати організм сторонніми речовинами, та гарну стерпність, що необхідна для підтримання неінвазивного характеру досліджень.

Добра розчинність у воді та незначна осмоляльність засобів, що пропонуються винаходом, дозволяє одержувати висококонцентровані розчини, які дають змогу утримувати обімне навантаження на кровообіг в о прийнятних межах та компенсувати розбавлення рідиною організму, тобто ЯМР-діагностичні засоби повинні бути у 100-1000 раз більш водорозчинними, ніж для ЯМР-спектроскопії. Далі засоби, що пропонуються їмо) винаходом, мають не тільки високу стійкість іп-мйго, але й разюче високу стійкість іп-мімо, так що виділення у вільному вигляді або обмін ковалентно не зв'язаних в комплексах - самих собою отруйних - 60 іонів протягом часу, за який нові контрастні речовини знову будуть повністю виведені з організму, відбувається лише дуже поволі.

Взагалі і в цілому засоби, що пропонуються винаходом для застосування як ЯМР-діагностиків дозують кількістю від 0,0001 до Ббммоль/кг, більш прийнятно від 0,005 до 0,5ммоль/кг. Деталі застосування обговорюються, наприклад, в роботі Н.-.). Меіптапп еї а!., Ат. У. ої Коепідепоіоду 142, 619 (1984). 65 Особливо низькі дозування (нижче 1мг/кг ваги тіла) органоспецифічних ЯМР-діагностиків можуть застосовуватися, наприклад, для виявлення пухлин та інфаркту міокарда.

Далі, комплексні сполуки відповідно до винаходу успішно можуть застосовуватися як реагенти сприйнятливості і реагентів зсуву для іп-мімо-ЯМР-спектроскопії.

Засоби, що пропонуються винаходом, завдяки їх оптимальним радіоактивним властивостям та гарній стабільності комплексних сполук, що містяться в них, є придатними також як радіодіагностики. Деталі застосування описуються, наприклад, в "Кадіоїгасег5 їТог Меадіса! Аорріїсайопв", СКС-Ргезз, Воса Каїоп,

РіІогіда.

Іншим методом формування зображення за допомогою радіоізопів є позитронно-емісійна томографія, в якій застосовуються ізотопи, що випускають позитрони, такі як, наприклад "З5с, "75с, "Ге, Со та 88ба 70 (Неїзв, МУ.О0.; РНеІрз М.Е.; Розйгоп Етівзвіоп Тотодгарнйу ої Вгаїп, Зргіпдег Мегіад Вегіїп, Неїідеїбега,

Мем Хогк 19831.

Сполуки відповідно до винаходу несподіваним чином є придатними також для диференціації злоякісних та доброякісних пухлин на ділянках без гематоенцефалічного бар'єру. Вони характеризуються також тим, що повністю вилучаються з організму і отже добре переносимими.

Оскільки речовини відповідно до винаходу накопичуються в злоякісних пухлинах (відсутність дифузії в здорові тканини, але висока проникність пухлинних судин), то вони можуть підтримувати променеву терапію злоякісних пухлин. Остання відрізняється від відповідної діагностики лише кількістю та видом ізотопу, що застосовується. При цьому метою є руйнування пухлинних клітин шляхом багатого енергією короткохвильового випромінювання з, як це тільки можливо, мінімальною дальністю дії. Для цього використовуються взаємодії металів, що містяться в комплексах (наприклад, заліза або гадолінію) з іонізуючим випромінюванням (наприклад, рентгенівським випроміненням) або з нейтронними променями.

Завдяки цьому ефекту локальна ефективна променева доза у тому місці, де знаходиться металевий комплекс (наприклад, в пухлинах) значно підвищується. Щоб створити таку саму променеву дозу в злоякісній тканині, променеве навантаження на здорові тканини при застосуванні таких металевих комплексів значно су зменшується і завдяки цьому виключаються для пацієнтів обтяжливі побічні дії. Тому металокомплексні кон'югати відповідно до винаходу придатні також як радіосенсибілізуючі речовини при променевій терапії і9) злоякісних пухлин (наприклад, при використанні ефекту Месбауера або при терапії з нейтронним захопленням). Підхожими р-емітуючими іонами є, наприклад, "95с, "/5с, 79бс, "?ба, "ба та ЗУ,

Підхожими о-емітуючими іонами з невеликими періодами напіврозпаду є, наприклад, 2'!Ві, 212Ві, 213Вві с та ?14Ві, причому 22Ві є більш прийнятним. Придатним протоно- та електроноемітуючим іоном є 75605а, що дз можна одержати з 7274 шляхом нейтронного захоплення.

Якщо засіб, що пропонується винаходом, призначено для застосування в запропонованому Р.Л. Милсом со та ін. ІМІії5 еї аїЇ., Майшге, Мої. 336, (1988), 5. 787| варіанті променевої терапії то центральний іон (че ов повинен бути похідним від месбауєровського ізотопу, такого як, наприклад, "Ре або ""'Єи. с

При застосуванні терапевтичних засобів відповідно до винаходу іп-мімо останні можуть призначатися разом з підхожим носієм, наприклад з сироваткою або фізіологічним розчином та разом з іншим білком, наприклад сироватковим альбуміном людини. Дозування при цьому залежить від виду клітинного порушення, іону металу, що використовується, та методу отримання зображення. « 20 Терапевтичні засоби, що пропонуються відповідно до винаходу, вводяться парентерально, здебільшого -в внутрішньовенно. с Деталі застосування радіотерапевтичних засобів обговорюються, наприклад, в: К.МУ. Коак еї аї., :з» ТІВТЕС, ОКюорБбег 1986, 262.

Засоби, що пропонуються винаходом, є дуже придатними як рентгеноконтрастні речовини, зокрема для 15 комп'ютерної томографії (СТ), причому особливо необхідно підкреслити те, що при їх використанні бо будь-які ознаки анафілаксіподібних реакцій, відомі з досвіду використання контрастних речовин, які містять йод, не виявляються в біохімічних та фармакологічних дослідженнях. Особливо цінними вони є -й завдяки сприятливим абсорбційним властивостям на ділянках підвищених напруг трубок в дигітальній о субстрактивній техніці.

Взагалі і в цілому засоби, що пропонуються винаходом для застосування як рентгеноконтрастні (се) речовини, дозуються по аналогії, наприклад, з меглумін-діатриазоатом, в кількостях від 0,1 до о Бммоль/кг, більш прийнятно від 0,25 до 1Іммоль/кг.

Деталі застосування рентгеноконтрастних речовин обговорюються, наприклад, в роботах: ВагкКе,

КоепідепКопігазітіЦе!І, (5. ТНіете, Іеїргід (1970) та Р. Тиеп, ЕЕ. ВисНеІег "Еіпішйгипд іп аїе

Копідепаіадпозіїк", б. Тпіете, ЗішНадагі, Мем Хогк (1977).

Таким чином, синтезовано нові комплексоутворювачі, металеві комплекси та солі металевих комплексів,

ГФ) які відкривають нові можливості в діагностичній та терапевтичній медицині. г Наведені нижче приклади служать для більш докладного пояснення предмету винаходу.

Приклад 1 во а) Бісі2-(бензилоксикарбоніламіно)-етил|-амін 51,5г (500ммоль) діетилентриаміну та 139мл (Імоль) триетиламіну розчиняють в дихлорметані та при -20"С змішують з 161г бензилціанформіату (фірми Бійка) та потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. По закінченні реакції упарюють під тягою, залишок розчиняють в діетиловому ефірі, органічну фазу промивають розчином карбонату натрію та сушать сульфатом натрію. Фільтрат змішують з гексаном, осад відфільтровують та сушать. б5 - -

Вихід: 163,4г (88905 від теоретичного).

Елементний аналіз:

Розраховано: С 64,67 Н 6,78 М 11,31

Знайдено: С 64,58 Н 6,83 М 11,28 б) Триамід М,М,М',М',М",М"-гексакіс(2-(бензилокси-карбоніламіно)-етил|-тримезинової кислоти 13,27г (5Ббммоль) трихлорангідрида тримезинової кислоти (фірми АЇагісй) та 34,/мл (250ммоль) триетиламіна розчиняють в диметилформаміде (ДМФ) та змішують при 0"С з 65,0г (175ммоль) описаного в прикладі Та) аміна і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин упарюють під вакуумом та залишок хроматографують з етилацетатом на силікагелі. 70 Вихід: 39,4г (62905 від теоретичного).

Елементний аналіз:

Розраховано: С 65,24 Н 5,95 М 9,92

Знайдено: С 65,54 Н 5,95 М 9,87. в) Мо, Ме-біс(М, М-дибензилоксикарбоніл-лізил)-лізин, захищений "три-лізин" 3,бг (20ммоль) лізин-гідрохлорида та 6б,95мл (5Оммоль) триетиламіна розчиняють в ДМФ, змішують з 26,8г (5Ббммоль) п-нітрофенілового ефіру Мо,Ме-дибензилоксикарбоніл-лізина (фірми Васпет) та перемішують два дні при комнатній температурі. По закінченні реакції упарюють під вакуумом, залишок розчиняють в етилацетаті та струшують з розбавленою соляною кислотою. Органічну Фазу сушать сульфатом натрію, розчинник упарюють та залишок хроматографують в системі етилацетат/етанол в ступінчастому градієнті.

Вихід: 10,7г (57905 від теоретичного).

Елементний аналіз:

Розраховано: С 63,95 Н 6,65 М 8,95

Знайдено: С 63,63 Н 6,69 М 8,93. Ге г) Повністю захищений бензилоксикарбоніл-24-поліамін на основі триаміда

М.М, М", М", М"-гексакіс(2-(трилізиламіно)-етил|-тримезинової кислоти о 1,27г (Іммоль) описаного в прикладі 16) гексабензилоксикарбоніламіна розчиняють в крижаній оцтовій кислоті та при перемішуванні змішують з 3390-вим бромистим воднем в крижаній оцтовій кислоті. Через 60 хвилин за допомогою діетилового ефіру посилюють осадження, що почалося, гексаамінгідробромід, який о утворився, промивають ефіром, сушать у вакуумі та без подальшого очищення вводять в реакцію, яку описано нижче. Ф

Вихід: 0,95г (кількісний). Ге 7,0г (/, ммоль) описаного в прикладі ів) захищеного "трилізину", 1,2г (7,5ммоль) 1-гідроксибензотриазола та 2,4г (7,5ммоль) - 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3,-тетраметилуроній-тетра-фторборату (ТВТІИ фірми РебБос Іі ітігеа, Англія) Ге) розчиняють в ДМФ та перемішують 15 хвилин. Цей розчин потім змішують з 5,1бмл (ЗОммоль)

М-етилдіізопропиламіна та 0,95г (Іммоль) описаного вище гексаамінгідроброміда та перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. По закінченні реакції упарюють у вакуумі та залишок хроматографують в « системі етилацетат/етанол (2:1) на силікагелі.

Вихід: 4,55г (7695 від теоретичного). - с Елементний аналіз: ц Розраховано: С 64,35 Н 6,71 М 10,52 "» Знайдено: С 64,08 Н 6,57 М 10,29. д) Бензиловий ефір 2-бромпропіонілгліцину

До 100г (296,4ммоль) гліцинбензиловий складний ефір солі п-толуолсульфокислоти та 33,0г

Ге) (326,1ммоль) триетиламіна в 400мл метиленхлорида додають краплями при 0"С 55,9г (326,1ммоль) -3з хлорангідриду 2-бромпропіонової кислоти. Температурі не дадуть піднятися вище 5"С. По закінченні додання перемішують протягом однієї години при ОС, потім 2 години при кімнатній температурі. Додають (о) БбОмл крижаної води та рН водної фази за допомогою 1095-ной водної соляної кислоти доводять до значення 2. Органічну фазу відділяють, промивають один раз 596-ним водним розчином соди (З0Омл) та один раз ї-о водою (400мл). Органічну фазу сушать над сульфатом магнію та упарюють досуха у вакуумі. Залишок с перекристалізовують з діізопропилового ефіру.

Вихід: 68,51г (7595 від теоретичного) безбарвного кристалічного порошку

Точка плавлення: 69-7070.

Елементний аналіз:

Розраховано: С 46,76 Н 7,19 М 4,54 Вг 25,92 о Знайдено: С 46,91 Н 7,28 М 4,45 Вг 28,81. ко е) /1-І4-(Бензилоксикарбоніл)-1-метил-2-оксо-3-азабутил)|-1,4,7,10-тетраазациклододекан

До 55, 8г (324 4ммоль) 1,4,7,10-тетраазациклододекана, розчиненого в ббОмл хлороформа, додають 50г бо (162,2ммоль) сполуки, зазначеної в заголовку прикладу їд), та перемішують всю ніч при кімнатній температурі. Додають 500мл води, відділяють органічну фазу та промивають її ще 2 рази кожен раз в 40О0мл води. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію та упарюють досуха у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (розчинник: хлороформ/метанол/-2590-ний водний розчин аміаку-10/5/1).

Вихід: 40,0г (6395 від теоретичного) дещо жовтуватого в'язкого масла 65 Елементний аналіз:

Розраховано: С 61,36 Н 8,50 М 17,89

Знайдено: С 61,54 Н 8,68 М 17,68. ж) 10-(4-(Бензилоксикарбоніл)-1-метил-2-оксо-3-азабутил|-1,4,7-трис(тре-бутоксикарбонілметил)-1,4,7,10-тет раазациклододекан (натрійбромідний комплекс)

До 20г (51,0в8ммоль) сполуки, зазначеної в заголовку прикладу Те) та 17,91г (169ммоль) карбонату натрію в ЗбОмл ацетонітрилу додають З3Зг (169ммоль) трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти та перемішують 24 години при 60"С. Охолоджують до 0"С, відфільтровують від солей та упарюють фільтрат досуха. Залишок хроматографують на силікагелі (розчинник: етиловий ефір оцтової кислоти/етанол: 15/1). 70 Фракції, що містять продукт, упарюють та залишок перекристалізовують з діїзопропилового ефіру.

Вихід: 34,62г (8195 від теоретичного) безбарвного кристалічного порошку

Точка плавлення: 116-11770.

Елементний аналіз:

Розраховано: С 54,54 Н 7,59 М 8,37 Ма 2,74 Вг 9,56

Знайдено: С 54,70 Н 7,65 М 8,24 Ма 2,60 Вг 9,37 з) 10-(4-карбокси-1-метил-2-оксо-3-азабутил)-1,4,7-трис(трет-бутоксикарбонілметил)-1,4,7,10-тетраазациклод одекан (натрійбромідний комплекс)

Зог (35,85ммоль) сполуки, зазначеної в заголовку прикладу їж), розчиняють в 500мл ізопропанола та го додають Зг паладієвого каталізатора (1095 Ра/С). Гідрують всю ніч при кімнатній температурі.

Відфільтровують від каталізатора, фільтрат упарюють у вакуумі досуха та перекристалізовують з ацетону.

Вихід: 22,75г (8595 від теоретичного) безбарвного кристалічного порошку

Точка плавлення: 2257С (разл.)

Елементний аналіз: с

Розраховано: С 49,86 Н 7,69 М 9,38 Ма 3,07 Вг 10,71

Знайдено: С 49,75 Н 7,81 М 9,25 Ма 2,94 Вг 10,58 і) и) 24-мерний /М-(5-ДОЗА-іл-4-оксо-3-азагексаноїл)-каскадний поліамід на основі триаміду

М.М, М", М", М"-гексакісІ2-трилізиламіно)-етил|-тримезинової кислоти

БОЗА означає 1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекані| о зо 6б,Ог (Іммоль) описаного в прикладі 1г) полібензилоксикарбоніламіну розчиняють в крижаній оцтовій кислоті та при перемішуванні змішують з 33956-ним бромистим воднем в крижаній оцтовій кислоті. Через З б» години осадження, що почалося, посилюють за допомогою діетилового ефіру, 24-амінгідробромід, який со утворився, промивають ефіром та сушать у вакуумі. 35,84г (4в8ммоль) описаної в наведеному вище прикладі 13) кислоти розчиняють в ДМФ, змішують з 7,35Бг. 7 (4в8ммоль) 1-гідроксибензотриазолу, з 15,41г (А4Адммоль) ТВТИШ (фірми Редос Іі іті(ед, Англія) та з 49,Змл «о (288ммоль) М-етилдізопропиламіну й перемішують 20 хвилин при кімнатній температурі. Цей розчин потім змішують з описаним вище (Іммоль) 24-амінгідробромідом та перемішують 4 дні при кімнатній температурі.

Розчин концентрують у вакуумі, масло, що залишається, охолоджують в крижаній бані та змішують з трифтороцтовою кислотою, перемішують протягом ночі і потім осаджують діетиловим ефіром. Осад сушать у « о вакуумі, розчиняють у воді, доводять до рН 7, очищають від низькомолекулярних часток крізь з с ультрафільтраційну мембрану УМЗ3 АтісопФ і, нарешті, фільтрат фільтрують за допомогою мембрани та . сушать виморожуванням. и?» Вихід: 13,5г (83905 від теоретичного)

Вміст НоО (Карл-Фішер): 6,290

Елементний аналіз (перераховуючи на безводну речовину):

Ге») Розраховано: С 45,82 Н 6,09 М 15,07 Ма 10,79

Знайдено: С 45,56 Н 6,15 М 14,30 Ма 10,52 - л) 24-мерний Са-комплекс М-(5-0ОЗА-іл-4-аксо-3-азаагексаноїл)-каскадного поліаміду на основі

Го) триаміду М,М,М',М'", М", М"-гексакіс(2-(трилізиламіно)-етил|-тримезинової кислоти 8,13г (О0,5ммоль) описаної в попередньому прикладі Ти) комплексоутворювальної кислоти доводять у ік воді розбавленою соляною кислотою до рН 3, змішують з 2,17г (бммоль) б425О3, перемішують 30 хвилин при о 80"С, після відстоювання доводять до рН 7 та знесолюють крізь ультрафільтраційну мембрану їХМЗ3

АМІСОМО) Нарешті, фільтрат фільтрують крізь мембрану та сушать виморожуванням.

Вихід: 8,89г (92,195 від теоретичного)

Вміст НоО (Карл-Фішер): 9,695

Визначення са (ААБ): 19,690 (Ф, Елементний аналіз (перераховуючи на безводну речовину): ко Розраховано: С 40,26 Н 5,35 М 13,24 ба 21,62

Знайдено: С 39,98 Н 5,51 М 13,42 ба 21,37 во Приклад 2 а) Бензиловий ефір 2-бромпропіоніл-р-аланіну

До 100г (285ммоль) р-аланінбензилового ефіру солі п-толуолсульфокислоти та 31,67г (З31З3ммоль) триетиламіна в 400мл метиленхлорида додають краплями при 0"С 53,65г (31Зммоль) хлорангідрида 2-бромпропіонової кислоти. Температурі не дають піднятися вище 5"С. По закінченні додання перемішують 65 протягом однієї години при 0"С, потім 2 години при кімнатній температурі. Додають 500мл крижаної води та рН водної фази за допомогою 1090-вої соляной кислоти доводять до значення 2. Органічну фазу відділлють, промивають один раз 596-вою водною соляною кислотою (З0Омл), один раз 5906-вим водним розчином соди (З0Омл) та один раз водою (400мл). Органічну фазу сушать над сульфатом магнію та упарюють досуха у вакуумі. Залишок перекристалізовують з діізопропилового ефіру.

Вихід: 71,36г (7895 від теоретичного) безбарвного кристалічного порошку

Елементний аналіз:

Розраховано: С 43,46 Н 7,51 М 4,35 Вг 24,80

Знайдено: С 48,29 Н 7,65 М 4,25 Вг 24,61 б) /1-(5-(Бензилоксикарбоніл)-1-метил-2-оксо-3-азапентил|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 70 До 53,32г (310ммоль) 1,4,7,10-тетраазациклододекану, розчиненого в бббмл хлороформу, додають 50г (155,2ммоль) сполуки, зазначеної в заголовку прикладу 2а), та перемішують всю ніч при кімнатній температурі. Додають 500мл води, відділяють органічну фазу та промивають її ще 2 рази кожен раз в 40О0мл води. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію та упарюють досуха у вакуумі. Залишок хроматографують на силікагелі (розчинник: хлороформ/метанол/25956-вий водний розчин аміаку - 10/5/1).

Вихід: 38,39г |6195 від теоретичного, перераховуючи на застосований 2а)| злегка жовтуватого в'язкого масла.

Елементний аналіз:

Розраховано: С 62,20 Н 8,70 М 17,27

Знайдено: С 62,05 Н 8,81 М 17,15. в) 10-(5-(Бензилоксикарбоніл)-1-метил-2-оксо-3-азапентил)|-1,4,7-трис(тре-бутоксикарбонілметил)-1,4,7,10-те траазациклододекан (натрійбромідний комплекс)

До 20г (49,32ммоль) сполуки, зазначеної в заголовку прикладу 26), та 17,28г (163ммоль) карбонату натрію в ЗбОмл ацетонітрилу додають 31,8г (16в8ммоль) трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти та сч ов перемішують 24 години при 60"С. Охолоджують до 0"С, відфільтровують від солей та упарюють фільтрат досуха. Залишок хроматографують на силікагелі (розчинник: етиловий ефір оцтовой кислоти/етанол: 10/1). і)

Фракції, що містять продукт, упарюють та залишок перекристалізовують з діізопропилового ефіру.

Вихід: 31,89г (7695 від теоретичного) безбарвного кристалічного порошку

Елементний аналіз: о зо Розраховано: С 55,05 Н 7,70 М 8,23 Ма 2,69 Вг 9,40

Знайдено: С 55,17 Н 7,85 М 8,10 Ма 2,51 Вг 9,30. Ме. г) Ге) 10-(5-(Карбокси)-1-метил-2-оксо-3-азапентил)-1,4,7-трис(трет-бутоксикарбонілметил)-1,4,7,10-тетраазацик лододекан (натрійбромідний комплекс) --

Зог (35,2бммоль) сполуки, зазначеної в заголовку прикладу 2в), розчиняють в 500мл ізопропанолу та «о додають Зг паладієвого каталізатора (1095 Ра/С). Гідрують всю ніч при кімнатній температурі.

Вихід: 24,41г (9195 від теоретичного) безбарвного кристалічного порошку

Елементний аналіз: «

Розраховано: С 50,52 Н 7,82 М 9,21 Ма 3,01 Вг 10,52 шщ с Знайдено: С 50,41 Н 7,95 М 9,10 Ма 2,91 Вг 10,37 д) 24-мерний /М-(6-ДОЗА-іл-5-оксо-4-азагептаноїл)у-каскадний поліамід на основі триаміда ;» М,М,М,М',М",М"-гексакісІ2-(трилізиламіно)-етил|-тримезинової кислоти 6б,Ог (Іммоль) описаного в прикладі 1г) полібензилоксикарбоніламіна розчиняють в крижаній оцтовій

Кислоті та при перемішуванні змішують з З3390-вим бромистим воднем в крижаній оцтовій кислоті. Через З

Ге» години осадження, що почалося, посилюють за допомогою діетилового ефіру, 24-амінгідробромід, який утворився, промивають ефіром та сушать у вакуумі. - 36,52г (48 ммоль) описаної в наведеному вище прикладі 2г) кислоти розчиняють в ДМФ, змішують з

Го! 7,35г (48ммоль) 1-гідроксибензотриазолу, з 15,41г (44ммоль) ТВТи (фірми Редос і ітігеа, Англія) та з 5р 49,3мл (28вммоль) М-етилдіїзопропиламіну та перемішують 20 хвилин при кімнатній температурі. Цей ік розчин потім змішують з описаним вище (Тммоль) 24-амінгідробромідом та перемішують 4 дні при кімнатній о температурі. Розчин концентрують у вакуумі, масло, що залишається, охолоджують в крижаній бані та змішують з трифтороцтовою кислотою, перемішують протягом ночі та потім осаджують діетиловим ефіром.

Осад сушать у вакуумі, розчиняють у воді, доводять до рН 7, очищають від низькомолекулярних часток в крізь ультрафільтраційну мембрану УМЗ АтісопФ і, нарешті, фільтрат фільтрують за допомогою мембрани та сушать виморожуванням.

Ф) Вихід: 14,4г (8595 від теоретичного) ка Вміст НоО (Карл-Фішер): 8,790

Елементний аналіз (перераховуючи на безводну речовину): во Розраховано: С 46,82 Н 5,98 М 14,79 Ма 10,59

Знайдено: С 47,04 Н 6,23 М 14,96 Ма 10,26 е) 24-мірний Са-комплекс М-(6-0ОЗА-іл-5-оксо-4-азагептаноїл)-каскадного о поліаміда на основі триаміда М,М,М',М',М",М"-гексакіс(2-трилізиламіно)-етил|-тримезинової кислоти 8,5г (0,5ммоль) описаної в попередньому прикладі 2д) комплексоутворювальної кислоти доводять у воді 65 ДО рН З розбавленою соляною кислотою, змішують з 2,17г (бммоль) 5а2О3, перемішують 30 хвилин при 80"С, після остигання доводять до рН 7 та знесолюють крізь ультрафільтраційну мембрану УМЗ3 АМІСОМОФ.

Нарешті, фільтрат фільтрують крізь мембрану та сушать виморожуванням.

Вихід: 8,50г (88905 від теоретичного)

Вміст НоО (Карл-Фішер): 7,995

Визначення са (ААБ): 19,490

Розраховано: С 41,12 Н 5,52 М 12,99 Ма 21,21

Знайдено: С 40,86 Н 5,34 М 13,25 Ма 20,95

Приклад З 70 а) М,М'-Біс(бензилоксикарбоніл)-3-(карбоксиметоксіацетил)|-3-азапентан-1,5-діамін 37,14г (10Оммоль) описаного в прикладі 1а) біс(бензилоксикарбоніламіноетил)-аміну розчиняють в ДМФ, змішують в крижаній бані з 17,4г (15О0ммоль) ангідриду дигліколевої кислоти (фірми Чдапззеп СпВітіса) та з 21мл (150ммоль) триетиламіна і потім перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Розчин упарюють у вакуумі, залишок розчиняють в етилацетаті та струшують з розбавленою соляною кислотою. 7/5 Органічну фазу сушать сульфатом натрію та після відфільтровування від сушильного агента кристалізують доданням гексану.

Вихід: 41,4г (8595 від теоретичного)

Елементний аналіз:

Розраховано: С 59,13 Н 6,00 М 8,62

Знайдено: С 58,99 Н 5,93 М 8,70 б)

М.М" М", М" -тетракіс(8-(бензилоксикарбоніламіно)-6-(2-(бензилоксикарбоніламіно)-етил|-5-оксо-3-оксаокт аноїл)циклен 345мг (2ммоль) 1,4,7,10-тетраазациклододекану (циклен фірми Ріка) азеотропно зневоднюють толуолом. с 2б5 До охолодженого розчину циклену в толуолі додають при кімнатній температурі розчин 4,88г (1Оммоль)

М,М'-біс(бензилоксикарбоніл)-3-(Ікарбоксиметокси-ацетилі|-3-азапентан-1,5-діаміну (приклад За)| в і) тетрагідрофурані (ТГФ), а також 2,47г (1Оммоль) 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохіноліна (ЕЕВО фірми Рішка) та перемішують протягом ночі. По закінченні реакції продукт осаджують, додаючи гексан, вивільнюють від розчинника декантацією та ще раз переосаджують з системи ТГФ/гексан і потім з системи (су зр ТГФ/гполуол. Після сушки у вакуумі одержують 2,78г (6895 від теоретичної) блідо-жовтої твердої речовини.

Елементний аналіз: б»

Розраховано: С 60,93 Н 6,29 М 10,93 со

Знайдено: С 60,68 Н 6,40 М 10,97 в) Повністю захищений бензилоксикарбоніл-32-поліамін на основі 32 амінів конденсованих з (ї "7

М,М',М",М"-тетракіс(8-(бензилоксикарбоніламіно)-6-І2-(бензилоксикарбоніламіно)-етил)|-5-оксо-3-оксаокта «я ноїл)циклену та М,М'-біс(лізил)-лізину ("трилізину") 2,05г. (ммоль) описаного в прикладі Зб) октабензилоксикарбоніламіна розчиняють в крижаній оцтовій кислоті та при перемішуванні змішують з 3390-вим бромистим воднем в крижаній оцтовій кислоті. Через 90 хвилин за допомогою діетилового ефіру посилюють осадження, що почалося, окта-амін-гідробромід який « утворився промивають ефіром, сушать у вакуумі та без подальшого очищення вводять в реакцію, що її з с описано нижче. й Вихід: 1,6г (кількісний). и?» 94г (1Оммоль) описаного в прикладі 18) захищеного /"трилізину", 1,5г (1Оммоль) 1-гідроксибензотриазолу та 3,2г (1Оммоль) 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній-тетрафторборату (ТВТО фірми Ребос Іі ітігей, Англія)

Ге» розчиняють в ДМФ та перемішують 15 хвилин. Цей розчин потім змішують з 5,1бмл (ЗОммоль)

М-етилдііїзопропиламіну і з 1,6г (ммоль) описаного вище окта-амін-гідроброміду й перемішують протягом - ночі при кімнатній температурі. По закінченні реакції упарюють у вакуумі та залишок хроматографують в

Го) системі дихлорметан/метанол (10:1) на силікагелі.

Вихід: 6,0г (7295 від теоретичного). і, Елементний аналіз: о Розраховано: С 63,32 Н 6,76 М 10,74

Знайдено: С 62,98 Н 6,91 М 10,43. г) З2-мерний М-(5-0ОЗА-іл-4-оксо-3-азагексаноїл)-каскадний поліамід на основі описаного в наведеному вище прикладі Зв) 32-мірного аміну 8,35г (Іммоль) описаного в прикладі Зв) 32-мірного бензилоксикарбоніламіну розчиняють в крижаній (Ф, оцтовій кислоті та при перемішуванні змішують з 3390-вим бромистим воднем в крижаній оцтовій кислоті. ка Через З години осадження, що почалося, посилюють за допомогою діетилового ефіру, 32-амін-гідробромід, що утворився, промивають ефіром та сушать у вакуумі. во 47,8г (біммоль) описаної в прикладі 13) кислоти розчиняють в ДМФ, змішують з 9,8г (б4іммоль) 1-гідроксибензотриазолу з 20,5г (біммоль) ТВТИи (фірми Ребос і ітігейд, Англія) та з 65,7мл (384ммоль)

М-етилдіізопропиламіна і перемішують 20 хвилин при кімнатній температурі. Цей розчин потім змішують з описаним вище (Іммоль) 32-амінгідробромідом та перемішують 4 дні при кімнатній температурі. Розчин концентрують у вакуумі, масло, що залишилося, охолоджують в крижаній бані та змішують з трифтороцтовою б5 КИСЛОТОЮ, перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і потім осаджують діетиловим ефіром.

Осад сушать у вакуумі, розчиняють у воді, доводять до рН 7, очищають від низькомолекулярних часток через ультрафільтраційну мембрану ММЗ АМІСОМФ і, нарешті, фільтрат фільтрують за допомогою мембрани та сушать виморожуванням.

Вихід: 17,2г (76,495 від теоретичного)

Вміст НоО (Карл-Фішер): 7,695

Розраховано: С 45,73 Н 6,12 М 15,08 Ма 10,61

Знайдено: С 45,89 Н 6,30 М 14,84 Ма 10,31 д) 32-мірний За-комплекс М-(5-02ОЗА-іл-4-оксо-3-азагексаноїл)-каскадного поліаміду на основі 7/0 описаного в прикладі Зв) 32-мірного аміна 10,4г (О0,5ммоль) описаної в попередньому прикладі Зг) комплексоутворювальної кислоти доводять у воді до рН З розбавленою соляною кислотою, змішують з 2,89г (дммоль) б425О3, перемішують 30 хвилин при 80"С, після відстоювання доводять до рН 7 та знесолюють через ультрафільтраційну мембрану їМЗ3

АМІСОМО). Нарешті, фільтрами фільтрують крізь мембрану та сушать виморожуванням.

Вихід: 12,1г (91,195 від теоретичного)

Вміст НоО (Карл-Фішер): 11,095

Визначення са (ААБ): 18,690

Розраховано: С 40,26 Н 5,39 М 13,28 ба 21,30

Знайдено: С 40,10 Н 5,21 М 13,04 ба 21,03

Аналогічним чином одержують з УБ2(СО»з)з3 ітербієвий комплекс:

Розраховано: С 39,42 Н 5,28 М 13,00 МЬ 22,94

Знайдено: С 39,29 Н 5,40 М 12,81 МЬ 22,65 с

Приклад 4 а) Складний ефір гексаетиленглікольмонометилів ефіру з п-толуолсульфокислотою і)

До 20г (67,49ммоль) гексаетиленглікольмонометилів ефіру та 7,59г (/"5ммоль) триетиламіну в 200мл хлороформу додають при 0"С порціями 14,Зг (/бммоль) хлорангідриду п-толуолсульфокислоти та перемішують потім 4 години при цій температурі. Упарюють у вакуумі досуха та хроматографують залишок о

Зо на силікагелі (розчинник: хлороформ/метанол - 5/1).

Вихід: 27,67г (9195 від теоретичної) лускатої, склоподібної твердої речовини ме)

Елементний аналіз: со

Розраховано: С 53,32 Н 7,61 З 7,12

Знайдено: С 53,15 Н 7,70 5 7,03 - б) 1-Бензилокси-5-(бензилоксикарбоніл)-2-хлоро-3-оксо-4-азапентан «я

До 100г (296,4ммоль) складного гліцинбензилового ефіру солі п-толуолсульфокислоти та 33,0г (326,1ммоль) триетиламіну в 400мл метиленхлориду додають краплями при 0"С 7бг (326,1ммоль) хлорангідриду 2-хлор-3-(бензилокси)-пропіонової кислоти (отриманої згідно з Іпогд. Спет. Мої. 31; 2422, 1992) та перемішують 2 години при цій температурі. Додають 500мл крижаної води та встановлюють «

РН на значення 2 за допомогою 1096-вой водної соляної кислоти. Органічну фазу відділяють тапромивають п) с 1 раз 596-вой водною соляною кислотою (З0Омл), 1 раз 5956-вим водним розчином соди (З0Омл), 1 раз 590-вим водним розчином соди (З0Омл) та 1 раз водою (400мл). Органічну фазу сушать над сульфатом магнію та ; » упарюють досуха у вакуумі. Залишок хроматографирують на силікагелі (розчинник: метиленхлорид/гексан/ацетон - 15/5/1).

Вихід: 75,07г (7095 від теоретичного) дещо жовтуватого в'язкого масла

Ге») Елементний аналіз:

Розраховано: С 63,07 Н 5,57 М 3,87 СІ 9,80 - Знайдено: С 63,17 Н 5,65 М 3,75 СІ 9,63.

Го) в) 1-(4-(Бензилоксикарбоніл)-1-(бензилоксиметил) 2-оксо-3-азабутил/|-1,4,7,10-тетраазациклододекан 7Ог (193, 5ммоль) сполуки, зазначеної в заголовку прикладу 4б), та 11,1г (64,5ммоль) ік 1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняють в 7Омл диметилформаміду та перемішують 2 дні при 5070. о Упарюють у вакуумі досуха, розчиняють залишок в 7/0Омл води та двічі екстрагують хлороформом, використовуючи його кожен раз по 250мл. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію та упарюють у вакуумі досуха. Залишок хроматографують на силікагелі (розчинники: хлороформ/метанол/2590-вий водний розчин аміаку - 10/5/1).

Вихід: 13,16г (4195 від теоретичного, перераховуючи на циклен) в'язкого безбарвного масла. (Ф, Елементний аналіз: ко Розраховано: С 65,17 Н 7,90 М 14,07

Знайдено: С 65,24 Н 7,77 М 14,18. 60 г) 10-(4-(Бензилоксикарбоніл)-1-(бензилоксиметил)-2-оксо-3-азабутил|/|-1,4,7-трис(тре-бутоксикарбонілметил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан (натрійбромідний комплекс)

До 13Зг (26,12ммоль) сполуки, зазначеної в заголовку прикладу 4в), та 9,14г (86,2ммоль) карбонату натрію в 200мл ацетонітрилу додають 16,81г (86,2ммоль) трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти та 65 перемішують 24 години при 60"С. Охолоджують до 0"С, відфільтровують від солей та упарюють фільтрат досуха. Залишок хроматографують на силікагелі (розчинник: етиловий ефір оцтовой кислоти/-етанол - 15/1).

Вихід: 19,46г (7995 від теоретичного) воскоподібної твердої речовини.

Елементний аналіз:

Розраховано: С 57,32 Н 7,38 М 7,43 Ма 2,43 Вг 8,47

Знайдено: С 57,22 Н 7,51 М 7,27 Ма 2,33 Вг 8,29 д) 10-(4-Карбокси-2-оксо-1-гідроксиметил-3-азабутил/|-1,4,7-трис(тре-бутоксикарбонілметил)-1,4,7,10-тетрааз ациклододекан (натрійбромідний комплекс)

До 19г (20,15ммоль) сполуки, зазначеної в заголовку прикладу 4г), в ЗООмл ізопропанола додають Зг /о паладієвого каталізатора (1096 РЮС) та гідрують всю ніч при кімнатній температурі. Відфільтровують від каталізатора, фільтрат упарюють у вакуумі досуха та перекристалізовують з ацетону.

Вихід: 13,06бг (8595 від теоретичного) безбарвного кристалічного порошку

Елементний аналіз:

Розраховано: С 48,82 Н 7,53 М 9,18 Ма 3,00 Вг 10,49

Знайдено: С 48,71 Н 7,68 М 9,03 Ма 2,81 Вг 10,23 е) 10-(4-(Бензилоксикарбоніл)-1-(гідроксиметил)-2-оксо-3-азабутил|-1,4,7-трис(тре-бутоксикарбонілметил)-1, 4,7,10-тетраазациклододекан

До 13Зг (17,04ммоль) сполуки, зазначеної в заголовку прикладу 4д), та 6,11г (18,75ммоль) безводного карбонату цезію в 7бмл диметилформаміду додають 3,42г (20ммоль) бензилброміда та перемішують всю ніч при 50"С. Охолоджують до 0"С та додають 7/00мл води. Потім двічі екстрагують кожен раз за допомогою

ЗООмл метиленхлориду. Об'єднані органічні ази промивають двічі водою, сушать над сульфатом магнію та упарюють у вакуумі досуха. Залишок хроматографують на силікагелі (розчинник: етиловий ефір оцтової кислоти/етанол). с

Вихід: 9,97г (7890 від теоретичного) безбарвного в'язкого масла.

Елементний аналіз: і)

Розраховано: С 60,86 Н 8,47 М 9,34

Знайдено: С 60,95 Н 8,61 М 9,21 10-(4-(Бензилоксикарбоніл)-1-(2,5,8,11,14,17,20-гептаоксагенейкозаноїл)-2-оксо-3-азабутил|-1,4, 7-трис(т рет-бутоксикарбонілметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан б» 9,7г (12,93ммоль) сполуки, зазначеної в заголовку прикладу 4е), розчиняють в 5О0мл ТГФ та при -107"С. ОО (з додають 0,43Зг (14,22ммоль) гідриду натрію (8095 в парафіні). Перемішують ЗО хвилин при 0"С. Потім додають 11,65г (25,8бммоль) сполуки, зазначеної в заголовку прикладу 4а), та 3,46бг (25,8бммоль) йодиду "7 литію. Перемішують 24 години при кімнатній температурі. Обережно додають Змл води та безпосередньо за «о цим упарюють досуха. Залишок хроматографують на силікагелі розчинник: хлороформ/метанол - 10:1).

Вихід: 12,1г (91905 від теоретичної) склоподібної твердої речовини.

Елементний аналіз:

Розраховано: С 59,57 Н 8,72 М 6,81 «

Знайдено: С 59,65 Н 8,91 М 6,62 шщ с з) й 10-(1-(2,5,8,11,14,17,20-гептаокса-генейкозаноїл)-2-оксо-3-аза-4-(карбокси)-бутил|-1,4,7-трис(трет-буто ит ксикарбонілметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан 12г (11,67ммоль) сполуки, зазначеної в заголовку прикладу 4ж), розчиняють в З0Омл ізопропанола та додають 2г паладієвого каталізатора (1095 Ра/С). Гідрують всю ніч при кімнатній температурі.

Ге» Відфільтровують від каталізатора та фільтрат упарюють у вакуумі досуха. Залишок перекристалізовують з системи ацетон/дізопропиловий ефір. - Вихід: 10,18г (9395 від теоретичного) воскоподібної твердої речовини.

Го) Елементний аналіз:

Розраховано: С 56,33 Н 8,92 М 7,46 ісе) Знайдено: С 56,20 Н 9,03 М 7,35 о и) 24-мірний сСа-комплекс

М-(5-ВОЗА-іл-4-оксо-3-аза-7,10,13,16,19,22,25-гептаокса-гексакозаноїл)у-каскадного поліаміда на основі триаміда М,М,М',М',М",М"-гексакіс(2-(«(трилізиламіно)-етил|-тримезинової кислоти б,Ог (Іммоль) описаного в прикладі 1г) 24-мірного бензилоксикарбоніламіну розчиняють в крижаній оцтовій кислоті та при перемішуванні змішують з 3390-вим бромистим воднем в крижаній оцтовій кислоті. (Ф, Через З години початок осадження посилюють за допомогою діетилового ефіру, що утворився ко 24-амін-гідробромід промивають ефіром та сушать у вакуумі. 45,03г (48ммоль) описаної в наведеному вище прикладі 4з) кислоти розчиняють в ДМФ, змішують з 7,35г бо (48ммоль) 1-гідроксибензотриазолу, з 15,41г (А4Адммоль) ТВТИи (фірми Ребос І ітіеа, Англія) та з 49,Змл (288ммоль) М-етилдізопропиламіну й перемішують 20 хвилин при кімнатній температурі. Цей розчин потім змішують з описаним вище (Іммоль) 24-амінгттидробромідом та перемішують 4 дні при кімнатній температурі. Розчин концентрують у вакуумі, масло, що залишається, охолоджують в крижаній бані та змішують з трифтороцтовою кислотою, перемішують протягом ночі та потім осаджують діетиловим ефіром. 65 Осад сушать у вакуумі, розчиняють у воді, доводять розбавленою соляною кислотою до рН 3, змішують з 8,70г (24ммоль) сд2О3, перемішують 4 години при 80"С, після остигання доводять рН до значення 7 та очищають від низькомолекулярних часток крізь ультрафільтраційну мембрану УМ3 Атісіт Ф і, нарешті, фільтрат фільтрують через мембрану та сушать виморожуванням.

Вихід: 19,6бг (73,3905 від теоретичного)

Вміст НоО (Карл-Фішер): 8,390

Визначення са (ААБ): 14,090

Елементний аналіз (перераховуючи на безводну речовину): Розраховано: С 43,94 Н 6,38 М 9,43 са 15,39

Знайдено: С 44,27 Н 6,22 М 9,29 са 15,09

Приклад 5 70 а) 1,7-Біс (трифторацетил)-1,4,7-триазагептан

В розчин 41,14г (39Оммоль) 1,4,7-триазагептану в З5О0мл тетрагідрофурану додають краплями при 80" і в атмосфері азоту 113,3г (79б0ммоль) етилового ефіру трифтороцтовой кислоти. Залишають на ніч перемішуватись при кімнатній температурі, концентрують у вакуумі. Масло, що залишається, кристаллизують з гексана.

Вихід: 115г (99,995 від теоретичного)

Точка плавлення: 68-7070.

Елементний аналіз:

Розраховано: С 32,55 Н 3,76 Е 38,62 М 14,24

Знайдено: С 32,63 Н 3,75 Е 38,38 М 14,19 б) 1,7-Біс (трифторацетил)-4-бензилоксикарбоніл-1,4,7-триазагептан

В 120мл дихлорметана розчиняють 14,75г (ббммоль) одержаної в прикладі 5а) трифторацетильної сполуки, а також 8,3мл (ббммоль) триетиламіна й охолоджують до 0". Потім при перемішуванні додають краплями 7,5мл (5Зммоль) бензилового ефіру хлормурашиної кислоти (9795), розчиненого в 20мл дихлорметана. Залишають на ніч перемішуватись при кімнатній температурі, екстрагують солі сч дистильованою водою, сушать дихлорметановий розчин над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі досуха та кристалізують залишок з суміші ефір/гексан. і)

Вихід: 18,40г (85,790 від теоретичного)

Точка плавлення: 131-13270.

Елементний аналіз: о зо Розраховано: С 44,76 Н 3,99 Е 26,55 М 9,79

Знайдено: С 44,87 Н 4,03 Е 26,62 М 9,61 Ме. в) Ди-трет-бутиловий ефір 3,9-біс оо (трет-бутоксикарбонілметил)-6-бензилоксикарбоніл-3,6,9-триазаундекандикарбонової кислоти

В ЗОмл етанола розчиняють 4,29г (1О0ммоль) одержаного в прикладі 56) трифторацетильної похідної та (/їж7 змішують з 80Омг (20ммоль) їдкого натрію в їОмл дистильованої води. Перемішують З години при кімнатній «о температурі, концентрують у вакуумі на бані при температурі 40"С досуха, вилучають залишки води азеотропною перегонкою з ізопропанолом та розчиняють в ЗОмл диметилформаміду. Після цього додають 6,9г (ббммоль) карбонату калію, а також 9,7г (5ббммоль) третбутилового ефіру бромоцтової кислоти та алкілируют 4-бензилоксикарбоніл-1,4,7-триазагептан при кімнатній температурі протягом ночі. « Диметилформамід відсмоктують за допомогою масляного вакуумного насосу, і залишок розподіляють між Ше) с водою та дихлорметаном, органічний розчин сушать над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі досуха та очищають залишок хроматографічно на силікагелі. Сумішшю оцтовий ефір/гексан елююють сполуку, ;» зазначену в заголовку, одержуючи її у вигляді піни.

Вихід: 6,49г (93,695 від теоретичного)

Елементний аналіз:

Ге») Розраховано: С 62,32 Н 8,57 М 6,06

Знайдено: С 62,41 Н 8,66 М 6,01 - г) Ди-трет-бутиловий ефір 3,9-біс (трет-бутоксикарбонілметил)-3,6,9-триазаундекандикарбонової кислоти

Го! В 10О0мл етанола розчиняють 3,5г (бммоль) одержаної в прикладі 5в) сполуки, змішують з 200мг 5р каталізатора Перльмана (Ра 20956 на активованому вугіллі) та гідрують до абсорбції розрахованої ік кількості водню. Відсмоктують від каталізатора та концентрують у вакуумі досуха. Сполуку, зазначену в о заголовку, одержують у вигляді білої піни.

Вихід: 2,80г (99,995 від теоретичного)

Елементний аналіз:

Розраховано: С 60,08 Н 9,54 М 7,51

Знайдено: С 60,02 Н 9,62 М 7,56

Ф) д) Ди-трет-бутиловий ефір 3,9-біс ко (трет-бутоксикарбонілметил)-6-(1-(етоксикарбоніл)-етил)-3,6,9-триазаундекандикислоти

В ЗОмл диметилформаміду розчиняють 5,60г (1Оммоль) одержаної в прикладі 5г) амінної сполуки. Потім бо додають при кімнатній температурі 1,66г (12ммоль) карбонату калію, а також 2,17г (12ммоль) етилового ефіру 2-бромпропіоновой кислоти та перемішують протягом ночі. Потім виливають на крижану воду, екстрагують оцтовим ефіром, сушать органічну фазу над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі досуха та за допомогою хроматографії на силікагелі одержують сполуку, зазначену в заголовку. Елюентом служить суміш оцтового ефіру та гексана. 65 Вихід: 4,18г (63,495 від теоретичного)

Елементний аналіз:

Розраховано: С 60,07 Н 9,32 М 6,37

Знайдено: С 60,18 Н 9,40 М 6,31 е) Ди-трет-бутиловий ефір 3,9-біс(тре-бутоксикарбонілметил)-6-|1-(карбокси)-етил/|-3,6,9-триазаундекандикислоти

В 5Омл етанолу розчиняють 6,бОг (1Оммоль) одержаної в прикладі 5д) сполуки. Потім додають розчин 400мг (1Оммоль) гідроксиду натрію в 5мл дистильованої води та перемішують З години при 50"7С. Як показує тонкошарова хроматограмма, омилення відбувається кількісно. Концентрують у вакуумі досуха, вилучають сліди води шляхом спільної перегонки з етанолом та сушать залишок при 40"С. Сполуку, /о зазначену в заголовку, одержують у вигляді білого порошку. Білий залишок, що залишився, розчиняють в 8Омл вологого етанола (9:1) та при перемішуванні змішують з розчином 535мг (1Оммоль) хлористого амонію в 1Омл дистильованій воді. Концентрують у вакуумі досуха, розчиняють розчинну частину в бутанолі та ще раз концентрують у вакуумі досуха. Залишок екстрагують толуолом. Концентрують органічний розчин у вакуумі досуха та отримують сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді піни.

Вихід: 5,35г (84,7905 від теоретичного)

Елементний аналіз:

Розраховано: С 58,93 Н 9,09 М 6,65

Знайдено: С 59,01 Н 9,16 М 6,60 ж) 24-мірний М-(М,М-біс(2-М,М-біс(каробксиметил)-аміно-етил|-аланіл)-каскадний поліамід на основі триаміда М,М,М',М',М",М"-гексакис-2-трилізиламіно)-етил|-тримезинової кислоти, натрієва сіль 6б,О0г (Іммоль) описаного в прикладі 1г) полі-бензил-оксикарбоніламіну розчиняють в крижаній оцтовій кислоті та при перемішуванні змішують з 33956-вим бромистим воднем в крижаній оцтовій кислоті. Через З години осадження, що почалося, посилюють за допомогою діетилового ефіру, 24-амін-гідробромід, який утворився, промивають ефіром та сушать у вакуумі. с 30,33г (4вммоль) описаної в наведеному вище прикладі бе) кислоти розчиняють в ДМФ, змішують з 7,35г (4в8ммоль) 1-гідроксибензотриазолу, з 15,41г (44ммоль) ТВТИШ (фірми Ребос і іті(ед, Англія) та з 49,Змл і) (288ммоль) М-етилдізопропиламіну й перемішують 20 хвилин при кімнатній температурі. Цей розчин потім змішують з описаним вище (Іммоль) 24-амін-гідробромідом та перемішують 4 дні при кімнатній температурі. Розчин концентрують у вакуумі, масло, що залишилося, охолоджують в крижаній бані та о зо Змішують з трифтороцтовою кислотою, перемішують протягом ночі при кімнатній температурі і потім осаджують діетиловим ефіром. Осад сушать у вакуумі, розчиняють у воді, доводять до рН 7, очищають від Ме) низькомолекулярних часток через ультрафільтраційну мембрану УМЗ3 Атісоп Ф і, нарешті, фільтрат со фільтрують шляхом мембрани й сушать виморожуванням.

Вихід: 11,0г (86,395 від теоретичного) --

Вміст НоО (Карл-Фішер): 8,290 Ге)

Розраховано: С 42,87 Н 5,41 М 11,96 Ма 12,08

Знайдено: С 42,78 Н 5,66 М 12,11 Ма 11,89 з) 24-мірний са-комплекс М-(М,М-бісІ2-(М,М-біс(карбоксиметил)-аміноетилі|-аланіл)-каскадного « поліаміду на основі триаміду М,М,М',М',М",М"-гексакіс-2-(триізіламіно)-етил|-тримезинової кислоти, ета») с натрієва сіль 8,13г (0,5ммоль) описаної в попередньому прикладі 5ж) комплексоутворювальної кислоти доводять до рн ;» З у воді розбавленою соляною кислотою, змішують з 2,17г (бммоль) са5О3, перемішують 30 хвилин при 80"С, після остигання доводять до рН 7 та знесолюють крізь ультрафільтраційну мембрану УМЗ3 АМІСОМОФ.

Нарешті, фільтрат фільтрують за допомогою мембрани та сушать виморожуванням. б Вихід: 8,0г (90,595 від теоретичного)

Вміст НоО (Карл-Фішер): 7,590 - Визначення Са (ААЗ): 21,096

Го) Елементний аналіз (перераховуючи на безводну речовину):

Розраховано: С 35,93 Н 4,38 М 10,03 Са 23,09 Ма 3,38 іс, Знайдено: С 35,71 Н 4,65 М 9,88 ба 22,84 Ма 3,50 о Приклад 6 а) Ди-трет-бутиловий ефір 3,9-біс (тре-бутоксикарбонілметил)-6-бензилоксикарбонілметил-3,6,9-триазаундекандикислоти

В ЗОмл диметилформаміду розчиняють 5,60г (1Оммоль) одержаної в прикладі 5г) амінної сполуки. Потім додають при кімнатній температурі 1,66г (12ммоль) карбонату калію, а також 2,58г (12ммоль) бензилового

Ф) ефіру бромпропіонової кислоти та перемішують протягом ночі. Потім виливають на крижану воду, ка екстрагують оцтовим ефіром, органічну фазу сушать над сульфатом натрію, концентрують у вакуумі досуха та хроматографічно на силікагелі одержують сполуку, зазначену в заголовку. Елюентом служить суміш бор оцтового ефіру та гексана.

Вихід: 6,32г (89,3905 від теоретичного)

Елементний аналіз:

Розраховано: С 64,65 Н 9,00 М 5,95

Знайдено: С 64,62 Н 9,07 М 5,90 65 б) Ди-трет-бутиловий ефір 3,9-біс(тре-бутоксикарбонілметил)-6-карбоксиметил-3,6,9-триазаундекандикислоти

В 100мл етанола розчиняють 7,08г (1ЛОммоль) одержаного в прикладі ба) бензилового ефіру та змішують з 0,4г каталізатора Перльмана (Ра 2095, С). Гідрують до поглинання 224мл водню, відсмоктують від каталізатора, добре промивають етанолом та концентрують розчин у вакуумі досуха. Продукт одержують у вигляді піни, яку кристалізують з суміші ефір/гексан.

Вихід: 6,87г (97,390 від теоретичного)

Точка плавлення: 73-7570.

Елементний аналіз:

Розраховано: С 57,85 Н 9,00 М 5,95 70 Знайдено: С 57,91 Н 9,11 М 6,01 в) 32-мірний М-/М,М-біс(2-(М,М-біс(карбоксиметил)-аміноетил|-гліцил)-каскадний поліамід на основі описаного в прикладі Зв) 32-мірного аміна, натрієва сіль 8,35г (Іммоль) описаного в прикладі Зв) 32-мірного бензилоксикарбоніламіну розчиняють в крижаній оцтовій кислоті та при перемішуванні змішують з 3390-вим бромистим воднем в крижаній оцтовій кислоті.

Через З години осадження, що почалося, підсилюють за допомогою діетилового ефіру, 32-амін-гідробромід, що утворився, промивають ефіром та сушать у вакуумі. 39,5г (біммоль) описаної в наведеному вище прикладі 6б) кислоти розчиняють в ДМФ, змішують з 9,8г (біммоль) 1-гідроксибензотриазолу, з 20,5г (біммоль) ТВТИШ (фірми Ребос Іі іті(ед, Англія) та з 65,7мл (Зв4іммоль) М-етилдіізопропиламіна та перемішують 20 хвилин при кімнатній температурі. Цей розчин потім 2о Змішують з описаним вище (Тммоль) 32-амін-гідробромідом та перемішують 4 дні при кімнатній температурі. Розчин концентрують у вакуумі, масло, що залишається, охолоджують в крижаній бані та змішують з трифтороцтовою кислотою, перемішують протягом ночі та потім осаджують діетиловим ефіром.

Осад сушать у вакуумі, розчиняють у воді, доводять до рН 7, очищають від низькомолекулярних часток крізь ультрафільтраційну мембрану УМЗ3 АтісопФ і, нарешті, фільтрат фільтрують крізь мембрану й сч ов сушать виморожуванням.

Вихід: 15,7г (78,695 від теоретичного) і)

Вміст НоО (Карл-Фішер): 9,095

Розраховано: С 41,77 Н 5,24 М 12,33 Ма 12,14 о зо Знайдено: С 41,49 Н 5,36 М 12,49 Ма 11,93 г) 32-мірний са-комплекс М-(М,М-бісІ2-(М,М-біс(карбоксиметил))-аміноетил|-гліцил|-каскадного Ме поліаміда на основі описаного в прикладі Зв) 32-мірного аміна, натрієва сіль со 10,0г (О0,5ммоль) описаної в попередньому прикладі бв) комплексоутворювальної кислоти доводять у воді до рН З розбавленою соляною кислотою, змішують з 2,89г (дммоль) Сд2О3з, перемішують ЗО хвилин при ХУ" 80"С, після відстоювання доводять до рН 7 та знесолюють через ультрафільтраційну мембрану УМ3 АМІСОМ «о

Ф. Нарешті, фільтрат фільтрують крізь мембрану та сушать виморожуванням.

Вихід: 10,9г (90,995 від теоретичного)

Вміст НоО (Карл-Фішер): 9,596

Визначення са (ААБ): 20,990 «

Елементний аналіз (перераховуючи на безводну речовину): шщ с Розраховано: С 34,98 Н 4,24 М 10,33 Са 23,19 Ма 3,39 . Знайдено: С 35,20 Н 4,08 М 10,46 Са 22,89 Ма 3,60 а Приклад порівняння іп-мімо з позаклітинними контрастними речовинами

Цей експеримент показує придатність описаної в прикладі сполуки як агента кров'яного депо (Біосд-роо!І-адепі).

Ге» Піддослідними тваринами були п'ять щурів-самців (Зспегіпд-ЗРЕ) вагою 300-350г кожна. Перед досвідом розрізають черевну порожнину, кишечник переміщають і потім через задню очеревину перев'язують - хірургічною голкою ниркові (артеріальні ї- венозні) судини з обох боків. Одразу після цього черевну

Го! порожнину знову закривають. Потім кожній тварині вводять внутрішньовенно 0,Змл (відповідно, 5ХОммоль/л) 5о наступного розчину контрастних речовин: суміш з 1 частини сполуки з прикладу 1л), що його нижче і, називаємо сполукою 1, та 1 частини диспрозієвого комплексу о 10-(1-гідроксиметил-2, З-дигідроксипропил)-1,4,7-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-теграазациклододекана, отриманого аналогічно заявці на європейський патент ЕР 448 191, який далі називається сполукою 2.

Катетером через сонну артерію відбирають проби крові в наступи моменти часу: 15, 30, 45, 60, ОФОосек, 3,

З, 10, 15хХвИиЛл. після ін «кції (р.і.). У відібраних пробах крові паралельно вимірюються концентрація гадолінію (за) та диспрозію (бу) шляхом атомно-емісійної спектрометрії (ІСР-АЕ5). Частку ін'єкованих

Ф, контрастних речовин, що залишилася в кров'яному просторі - сполуки 1 (04) та сполуки 2 (Бу, речовина ко порівняння) - можна порівнювати, завдяки різному маркуванню в одній і тій самій тварині. Оскільки ниркове виділення не є можливим, то падіння концентрації цих речовин в крові можна пояснити лише 60 розподілом по кров'яним просторам та дифузією в межуточну тканину.

Результати: Дифузія сполуки 1 в проміжний простір порівняно з позаклітинною контрастною речовиною (сполука 2) помітно уповільнена (див. фіг.).

Позаклітинна речовина (сполука 2) дифундує так швидко в межуточні простори тіла, що вже через 3-5 хвилин після ін єкції (р.ї) досягається рівновага (на що вказує постійний рівень цієї речовини в 65 крові). На протилежність цьому, у випадку каскадних полімерів (сполука 1), вимірювання показують не тільки стало більш високі концентрації в крові (що вказує на менший об'єм розподілу), але також і те,

що навіть протягом всього періоду дослідження (15 хвилин) рівновага не настає (що вказує на дифузію в межуточну тканину, що протікає дуже повільно). Це означає, що сполука 1 поводить себе як контрастна речовина кров'яного депо.

Приклад МР-ангіографії на кролику

Зазначена в прикладі Тл) сполука досліджувалася на кролику (СН. К. Кізвіедд, вага тіла - 4кг) в експерименті з МР-ангіографії (Магнітно-резонансна томографію всього тіла, система Сіменс, 1,5 тесла,

РІБР 30 (тривимірна), ТЕ: 400 мілісекунд; ТЕ: 15 мілісекунд; кут повороту: 45", корональна).

На контрастному знімку (див. фото), зробленому до ін'єкції видно лише одна-дві великі судини 7/0 (наприклад, черевна аорта) при відносно слабкому контрасті (інтенсивність сигналу цих судин відносно до сигналу тла). Після внутрішньовенного введення описаної в прикладі Тл сполуки в кількості, відповідній бОмкмоль Са/кг ваги тіла, видно помітне підсилення контрасту (інтенсивність сигналу/інтенсивність тла) та велика кількість дрібних та найдрібніших кров'яних судин (наприклад, А. та М. Тетогаїїв5, А. та М. тезепіегіса сацдаїі5, А. та М. гепаїї5, А. та М. в!цбгепаїїв тощо), які до ваедення контрастних речовин не можна було виявити. . ї

НИ МВ Апдіодгарпу 1 т Й Р свт їх | й | щу і Що -. ї ух пра й. ! -, ще , - ЧЕ т ц кожна - ЕК ях й у ЧАН І Ну 0 И дя . шву! у: ев ре с р; Ще НН В « - У: БА Кк . 5 щі ЕН є ДИ со Огие й 4 2. пи лишь ня Ви

Що! ш- пн ни п о и и ; | я о з ІХ й Д ше що . ще ши Шо й що 18. сл -т- х й А Й Ге)

ЗУ Я Є г, (се) , й «- зв ШИ танв. о Яшпр). іні со сапітазг адепі: 25-сі-СІуМепПОТА Сазсаіе Боїутег дове: 0 нптої Са / ка воду че. Щі «

МЕ я агайи ЗО (есппідце (те Бо плес, ТЕО пос, Пр ума 45) 2 і- Приклад накопичування контрастних речовин в лімфатичних вузлах морської свинки з Зазначена в прикладі їл сполука відповідно до винаходу досліджувалась на накопичування її в лімфатичних вузлах трьох послідовних (підколінної, пахової та клубової) ділянок у моменти часу від

ЗОхвил. до 24 годин після підшкірного введення (1Омкмоль гадолінію на кг ваги тіла, підшкірно у задню

Ге» лапу) на стимульованих морських свинках (повний ад'ювант Фройнда; відповідно по 0, мл внутрішньом'язово у праве та ліве стегно й гомілку; за дві тижні до введення речовин, що - досліджувались). При цьому були отримані наведені нижче результати (визначення концентрації гадолінію

Го) здійснювалось за допомогою ІСР-АЕ5).

ФО о Момент часу відбирання з лімфатичного узлу після ін'єкції ГІр.1і.1 з зохвил. о мкл | мююльтй мают юю вивела 11 во мкмолья 0 мель омели 0000 пику ит ни ние т НОЯ меюльт 0 мююольй | меюлия 3,996 1,796 1,095 10:2,1:4,5 б5 меюльт 0 мююольй | молі 11 ляж1овю1о6ю 111

Claims

Формула винаходу 70 1. Каскадні полімерні комплекси, які містять а) комплексоутворювальні ліганди загальної формули (І) АЧХ (АМКУ Уа (І де А - атом азоту, азотовмісне каскадне ядро основної мультиплетності а, ФА у АГ, -СНА «ОН М-сНА- ( М 5 ри й 1 сних Зі 1 7 р т т, Урни Ти ТНа (сна ше М сн сСНА- у т х- 2 тА т т ! с / сту снУАСНА-М- сСНАСН. х Ге) колони МосвИ сни сносн.--ю| о зо т т х / Ф пат сНосн. со 2 2 «- по ен 1 М (Се) М Іл - в "ЮюМ т з в: ші с ІЕ з 1 ; » що ті ' щ-М Мм-М а чгта

45. "У 7 Фу о-| сн.- ст-о-р ІЛ т що Зм МАМ (ее) до п (се) то оз кор "ді з т дя Її (Ф) х з ко 1 т ТТ ше че 60 2 та або б5

Е 1 ої Е о Е Е Кк її ТЕ Е с ГО) -е- ТЕ Е детіп-: 1-10, р-0-190, М означає ОС або Е, И2 означає О2 або Е, причому Е має значення групи Си ра. ДСНС Мр део-1-6, ОО - атом водню або 02, 2 ші О0- - прямий зв'язок, М - С4-Сір-алкіленовий ланцюг, при необхідності перерваний 1-3 атомами кисню та/або при необхідності заміщений 1-2 оксигрупами, ВО - розгалужений або лінійний С.1-Сіро-алкільний залишок, нітро-, аміно-, карбоксильна група або сч М-Мм«(07)02, причому число С? відповідає основній мультиплетності а, Х та У незалежно один від одного - прямий зв'язок або ланка, що повторюється, в каскаді мультиплетності о х, що повторюється, або, відповідно, у, 7 та МУ незалежно один від одного - ланка, що повторюється, в каскаді мультиплетності 72, що повторюється, або, відповідно, му, при цьому ланки Х, У, 7 та МУ, що повторюються, незалежно одна від одної означають Е, о 1 Я ,

пт. (о) зр? т, со ї ч-- пити ца ж | іс), том а ко т « АХ, - па мо й с 7 . --- » со І. т 79 М це Ме де 0! означає С! або Е, - И2 означає СО? або Е, причому Е має значення групи ра бо сНАюСНиМ со бе део-1-6, м) ОО - атом водню або 02, 02 - прямий зв'язок, ря ОЗ - С.і-Сор-алкіленовий ланцюг, при необхідності перерваний від 1 до 10 атомами кисню та/або від 1 до 2 залишками -ЖСО)дАя., від 1 до 2 фенілен- та/або від 1 до 2 феніленоксизалишками та/або при необхідності ГФ) заміщений від 1 до 2 алкілкарбокси-, С--Ср-алкокси-, гідрокси- або Сі-Ср-алкільними групами, при цьому 4 - 0 7 або 1, та В2 - атом водню, метиловий або етиловий залишок, при необхідності заміщений 1-2 гідроксигрупами або 1 во карбоксигрупою, Г - атом водню або група Ш, з т иЗ-А-А- : М т- Ше б5

М - метинова група | , якщо одночасно 07 означає прямий зв'язок або групу М та І 9 має одне зі - сон Й значень ОЗ, або М означає групу со-, с0-- якщо 07 та 5 одночасно є ідентичними та означають прямий зв'язок чи групу М, К - залишок комплексоутворювача, приєднаний до кінцевих атомів азоту останньої генерації ланки МУ, що 7/5 повторюється, означає залишок загальних формул ІА або ІВ коос-всн 3 Ї Но сн, М-снА-СНИА-М «нвзеооВ! СНЕЗСООЮ ду Е? ов Коосню тжоо- снА-соою о Ї тестя воосн сні-соою ІВ) о де В! - незалежно один від одного атом водню або еквівалент іону металу порядкових номерів 57-83, В2 - атом водню, метиловий або етиловий залишок, при необхідності заміщений 1-2 гідроксигрупами або 1 Ме) карбоксигрупою, со ВЗ - група Е ЕЕ , -- ФІ М роя що В - лінійний, розгалужений, насичений або ненасичений С.і-Сзо-алкільний ланцюг, при необхідності перерваний 1-10 атомами кисню, 1 фенілен-, 1 феніленоксигрупою та/(або при необхідності заміщений 1-5 « гідрокси, 1-3 карбокси-, 1 фенільною групою (групами), В - атом водню або В, - с и . лінійна, розгалужена, насичена або ненасичена С.і-Соо-алкіленова група, яка при необхідності містить ч 1-5 іміно-, 1-3 фенілен-, 1-3 феніленокси-, 1-3 феніленіміно-, 1-5 амідо-, 1-2 гідразидо-, 1-5 карбоніл-, 1-5 -» етиленокси-, 1-сечовино-, 1-2 карбоксіалкіліміно-, 1-2 складноефірні групи, 1-10 атомів кисню, 1-5 атомів азоту та/або при необхідності заміщену 1-5 гідрокси-, 1-5 оксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксіалкіл-, 1-5 складноефірними та/або 1-3 аміногрупами, причому наявні феніленові групи можуть при необхідності бути (2) заміщені 1-2 карбокси- або 1-2 гідроксигрупами, - Т - група -СО-А, -МНСО-А або -МНОЗ5-А, А - місце приєднання до кінцевих атомів азоту останньої генерації ланки МУ, що повторюється, (ее) а-2-12, о 20 х, у, 72 та м - незалежно один від одного числа від 1 до 4, за умови, що принаймні дві ланки, що повторюються, є різними, і при цьому добуток мультиплетностей с Іблахун' их б) принаймні 16 іонів елементу порядкових номерів 57-83.
2. Каскадні полімерні комплекси за п. 1, які відрізняються тим, що при необхідності містять катіони неорганічних та/або органічних основ, амінокислот чи амідів амінокислот, а також при необхідності містять Ф) ацильовані кінцеві аміногрупи. ко
3. Каскадні полімерні комплекси за п. 1, які відрізняються тим, що зазначений для б С.1-Сор-алкіленовий ланцюг містить групи во -бнь-, -СНь.МнНеОо-, -МНСОоСсНньЬО-, -МНСОоСнНоьОСсеНн,-, -МЩ(СНьЬСО»Н)-, -МНСОСНьЬСеН,-, -СНьОСсеН,-, -СнНЬьсСН»О- та/або заміщений групами -СООН, -СНЬСООН.
4. Каскадні полімерні комплекси за п. 1, які відрізняються тим, що 05 означає групу -бНь-, -СНЬСНо-, -СНЬСНоСН»-, -СеН/-, -СеНіо-, -СНоСеНв-, -СНОМНСОоСснНьсСнН(СНЬСО»Н)-СеНу-, -бЄнОМнеСОоснооснН»-, -СНОМНСОСН»о СВ Н,-. 65 5. Каскадні полімерні комплекси за п. 4, які відрізняються тим, що залишки, наявні у ланках каскаду Х, У, 7 та МУ, що повторюються, означають:
из - -со., -босньОосньЬсСоО-, -СОоСН»-, -СНЬСН»о-, -СОМНеОСнН;-, -«СОСНЬьСНьЬСО-, -СОСнНО-СНЬСНьЬСО»-, -босньсньсньсньсо., 04 - прямий зв'язок, -СНЬСОХ-, И5 - прямий зв'язок, -(СН2)4-, -«СНЬСО-, -«СН(СООН)-, СНООСНоСН»-, -«СНоСевНу-, СНо-СеНаОсСНоСН»-, Си ра - групу. Е- - сн СН. -А М код
6. Каскадні полімерні комплекси за п. 4, які відрізняються тим, що каскадорепродукційні одиниці Х, У, 7 та МУ /о незалежно одна від одної означають: -бносСньЬМн-; -СНоСнНЬМе; -босн(Мн-хсн о) мМнН-; -СоОсСнН(М« ХСНо)Ме ; -босн»ОосСнсСОоМ(сСносСНноМН-)»; -сосноОосСнсСОоМ(СнНосСНо М)»; -бсосно.м(сньСНоМН-)»; -сбОосСно.МсСнНосСсНноМ )»; -босньЬмн-; -боСнНоМе; -босньснсСОоМ(сСнНосСНноМН-)»; -босносСносСОоМ(сСнНосСНноМ г)»; -босн»осСньсСОоМНн-СенН,-СНІСНСОМ(СНЬСНоМН-)21»; -босн»осСньсСОоМНн-СенН,-СНІСНУСОМ(СНЬСНо М «) 215; с -босносньСОо-МнН-СенН-СНІСНЬСОМ(СНЬСНоМН-)21»; -босноьсньСОо-мМн-СенН;-СНІСНЬСОМ(СНЬСНоМ«)215; о -сСОоМн-СенНА-СНІСНЬСОМ(СНЬСНОМН-)21»; -соМн-СенН.-СНІСНСОМ(СНЬСНоМ «)215; -бсосн(яїнУсн(сСооннН-; о зо -сосСн(МмСн(СООН)Мг; СОМ(СНІСНоМНО, ; (2) -соснУОосноСОоМн со «- сСОоМм(снасНноМнН-) сом (Се) (СНаСНУМо,; -соснуосн,сомн--- ) « СОоМ(СНоСНоМе)а - с сОоМм(снАсноМН-). ; з» -СОМщН СОМ(СНоСНоМНО» р но СОМ(СНоСН ме): - «сомн--й ) бо сОоК(сНоСНоМе со 020 соМ(сНСНоМНО. м -сосн,снсоМмн -0 сСОоМ(сНнасНОмМН- 52 СОМ(СН.СНМеУ (Ф) -соснуснсОоМН ко сОоМ(СНоСНоМе. 60 ссносноМН- ; -0 осн.снамн- б5

ОсНусне; 5-03 95 Осн « СН ОосСсСНМНА. ; 2 сен осносноМН- ОосНнаснМе ; ОсНОсНме о(сн.сНнаАоСНАСНаМН- ; 25-41) осот осснснІОо.сСНосНОМН- оснАсвОозсНосНоМе 5-4) оспепрутх д О(СНОСНОМСНОСНоМя . (о)
7. Каскадні полімерні комплекси за п. 1, які відрізняються тим, що означають: т - число 1-3, п - число 1-3, о - Число 0-3, Р Ф о - число 1, М - групу -СН»-, -СО- або -СНЬСО-групу та (ее) о --СНоМИТО2., СНа- або МО»-. -
8. Каскадний полімерний комплекс за п. 1, який відрізняється тим, що він призначений для одержання засобів для ЯМР- або рентгенівської діагностики (звичайних методів та комп'ютерної томографії). (Се)
9. Каскадний полімерний комплекс за п. 1, який відрізняється тим, що він призначений для диференціації доброякісних та злоякісних пухлин в ділянках тіла без гематоенцефалічного бар'єра.
10. Фармацевтичні засоби, які містять принаймні один каскадний полімерний комплекс за п. 1 із звичайними « галеновими добавками.
11. Сполуки загальної формули ТА т с кОоос-вон ЕЗ я рег п тов їз ТЗ (2) уй-снр сим, 2 І з снЕЗсОсв оне-сСООК аю бо де В" - незалежно один від одного атом водню або еквівалент іону металу порядкових номерів 57-83 чи кислотозахисна група, (се) В2 - атом водню, метиловий або етиловий залишок, при необхідності заміщений 1-2 гідрокси- або 1 о карбоксигрупою, в3- ві ЕЗ -група, дно тот

0. о о о й о й й В - лінійний, розгалужений, насичений або ненасичений Сі-Сзо-алкільний ланцюг, при необхідності Ф) перерваний 1-10 атомами кисню, 1 фенілен-, 1 феніленоксигрупами та/або при необхідності заміщений 1-5 ка гідрокси-, 1-3 карбокси-, 1 фенільною групою (групами), и - лінійна, розгалужена, насичена або ненасичена С.-Содо-алкіленова група, яка при необхідності містить бо 1-5 іміно-, 1-3 фенілен-, 1-3 феніленокси-, 1-3 феніленіміно-, 1-5 амідо-, 1-2 гідразидо-, 1-5 карбоніл-, 1-5 етиленокси-, 1 сечовино-, 1-2 карбоксіалкіліміно-, 1-2 складноефірні групи, 1-10 атомів кисню, 1-5 атомів азоту та/або при необхідності заміщена 1-5 гідрокси-, 1-5 оксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксіалкіл-, 1-5 складноефірними та/або 1-3 аміногрупами, причому наявні феніленові групи при необхідності можуть бути заміщені 1-2 карбокси- або 1-2 гідроксигрупами, 65 т - -с0-, - сООН-, -М-С-О- або -М-С-8- група та С"О - активована карбоксильна група.