NO324560B1 - Kaskadepolymerkomplekser, fremgangsmate for fremstilling, samt farmasoytiske midler inneholdende disse - Google Patents

Kaskadepolymerkomplekser, fremgangsmate for fremstilling, samt farmasoytiske midler inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO324560B1
NO324560B1 NO19980002A NO980002A NO324560B1 NO 324560 B1 NO324560 B1 NO 324560B1 NO 19980002 A NO19980002 A NO 19980002A NO 980002 A NO980002 A NO 980002A NO 324560 B1 NO324560 B1 NO 324560B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
denotes
cascade
group
mmol
numbers
Prior art date
Application number
NO19980002A
Other languages
English (en)
Other versions
NO980002L (no
NO980002D0 (no
Inventor
Bernd Raduechel
Heribert Schmitt-Willich
Johannes Platzek
Thomas Frenzel
Andreas Muehler
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO980002D0 publication Critical patent/NO980002D0/no
Publication of NO980002L publication Critical patent/NO980002L/no
Publication of NO324560B1 publication Critical patent/NO324560B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/124—Macromolecular compounds dendrimers, dendrons, hyperbranched compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/76—Metal complexes of amino carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/16—Dendrimers and dendritic polymers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår gjenstanden ifølge patentkravene, dvs. nye kaskadepolymerkomplekser, anvendelse av kompleksene ved fremstilling av farmasøytiske midler for diagnostikk og terapi, så vel som fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelser.
De klinisk anvendte kontrastmidler som anvendes i dag
i de moderne avbildningsfremgangsmåter kjernespinntomografi (MRI) og computertomografi (CT) ["Magnevist", "Pro Hance", "Ultravist" og "Omniscan"] fordeler seg i det samlede ekstracellulære rom i kroppen (intravasalrom og interstitium). Disse fordelingsrom omfatter ca. 20 % av kroppsvolumet.
Ekstracellulære MRI-kontrastmidler har først blitt anvendt med hell ved diagnostikk av cerebrale og spinale sykdomsprosesser, fordi det her foreligger en ganske spesiell situasjon med hensyn til de regionale fordelingsrom. I hjernen og ryggmargen kan ekstracellulære kontrastmidler i sunt vev ikke forlate intravasalrommet på grunn av blod-hjernebarrieren. Ved sykdomsprosesser med forstyrrelse av blod-hjernebarrieren (f.eks. maligne tumorer, inflammasjoner, demyeliniserende syk-dommer etc.) dannes det i hjernen områder med forhøyet blodkar-gjennomtrengelighet (permeabilitet) for disse ekstracellulære kontrastmidler (Schmiedl et al., MRI of blood-brain barrier permeability in astrocytic gliomas: application of small and large molecular weight contrast media, Magn. Reson. Med.
22:288, 1991). Ved utnyttelse av denne forstyrrelse av blodkarpermeabiliteten kan sykt vev påvises ved den høye kontrast i forholdt til sunt vev.
Utenfor hjernen og ryggmargen finnes det ingen slik permeabilitetsbarriere for de ovennevnte kontrastmidler (Canty et al., First-pass entry of nonionic contrast agent into the myocardial extravascular space. Effeets on radiographic estimate of transit time and blood volume. Circulation 84:2011, 1991). Anrikningen av kontrastmidlene er her ikke mer avhengig av blodkarpermeabiliteten, men kun av størrelsen av det ekstracellulære rom i aktuelle vev. En avgrensning av blodkarene overfor det omliggende interstitielle rom ved anvendelse av
disse kontrastmidler er ikke mulig.
Spesielt for avbildning av blodkar var det ønskelig med et kontrastmiddel som utelukkende fordeler seg i det vasale rom (blodkarrom). Et slikt blodsystemmiddel burde muliggjøre, ved hjelp av kjernespinntomografi, å avgrense vev med god gjennomblødning fra vev med dårlig gjennomblødning, og således diagnostisere iskemi. Også infarktert vev kan, på grunn av dets anemi, avgrenses fra omliggende sunt eller iskemisk vev når et vasalt kontrastmiddel anvendes. Dette har spesiell betydning når det f.eks. dreier seg om å skille mellom et hjerteinfarkt og en iskemi.
Tidligere måtte de fleste pasienter for hvilke det forelå mistanke for om en kardiovaskulær sykdom (denne sykdom er den hyppigste dødsårsak i de vestlige industriland), gjennomgå invasive diagnostiske undersøkelser. I angiografien anvendes fremfor alt røntgendiagnostikk ved hjelp av jodholdige kontrast-midler. Disse undersøkelser er beheftet med forskjellige ulemper: De er forbundet med risikoen for stråle-belastning, så vel som ubehageligheter og belastninger som fremfor alt kommer av at de jodholdige kontrastmidler, sammenlignet med NMR-kontrastmidler, må anvendes i svært høye konsen-trasjoner.
Det foreligger således et behov for NMR-kontrast-midler som kan markere de vasale rom ("blood-pool"-middel). Disse forbindelser bør utmerke seg ved en god forenlighet og ved en høy effektivitet (uten økning av signalintensiteten ved
MRI) .
Forsøkene på å løse minst en del av disse problemer ved anvendelse av kompleksdannende midler som er bundet til makro- eller biomolekyler har hittil kun hatt begrenset suksess.
Antallet av paramagnetiske sentra i kompleksene som beskrevet i de europeiske patentsøknader nr. 0 088 695 og 0 150 844, er f.eks. ikke tilstrekkelig for en tilfredsstil-lende avbildning.
Dersom antallet av de nødvendige metallioner økes ved innføring av flere kompleksdannende enheter i et makromolekyl-ært biomolekyl, så er dette forbundet med en ikke tolererbar skadelig virkning på affiniteten og/eller spesifisiteten av dette biomolekyl [J. Nucl. Med. 24, 1158 (1983)].
Makromolekyler kan generelt være egnet som kontrast-midler for angiografi. Albumin-GdDTPA (Radiology 1987,
162:205) viser f.eks. imidlertid 24 timer etter intravenøs injeksjon i rotte en anrikning i levervev som utgjør nesten 30 % av dosen. Kun 20 % av dosen elimineres dessuten i løpet av
24 timer.
Makromolekylet polylysin-GdDTPA (europeisk patent-søknad nr. 0 233 619) har likeledes vist seg egnet for "blood-pool"-middel. Denne forbindelse består imidlertid av, betinget av fremstillingen, en blanding av molekyler med forskjellig størrelse. Ved utskillelsesforsøk i rotter kunne det vises at disse makromolekyler blir utskilt uforandret gjennom nyrene ved glomerulær filtrering. Betinget av syntesen kan imidlertid polylysin-GdDTPA også inneholde makromolekyler som er så store at de ved glomerulær filtrering ikke kan passere gjennom kapillarene i nyrene og således forblir tilbake i kroppen.
Det er også beskrevet makromolekylære kontrastmidler på basis av karbohydrater, f.eks. dekstran (europeisk patent-søknad nr. 0 326 226). Ulempen med disse forbindelser er at disse som regel kun inneholder ca. 5 % av de signalforsterkende paramagnetiske kationer.
Polymerene beskrevet i europeisk patentsøknad nr.
0 430 863 representerer allerede et skritt på vei til "blood-pool"-midler, fordi de ikke lenger oppviser den karakteristiske heterogenitet for de tidligere nevnte polymerer med hensyn til størrelse og molmasse. De etterlater imidlertid fremdeles et ønske med hensyn på fullstendig utskillelse, forenlighet og/eller aktivitet.
DE 44 25 857 Al (innlevert før, men allment tilgjengelig etter inngivelsesdagen for foreliggende søknad) beskriver kaskadepolymerkomplekser for anvendelse innen MRI-billeddiagnostikk. Patentet beskriver imidlertid en annen type kaskadepolymerkomplekser enn kompleksene ifølge foreliggende oppfinnelse.
DE 43 44 4 60 Al beskriver også kaskadepolymerkomplekser for anvendelse innen MRI-billeddiagnostikk. Forbindelsene beskrevet her, er strukturelt beslektet med foreliggende forbindelser, samt at de også er angitt å være blant annet anvendbare som "blood pool" midler. Det er funnet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremviser overlegne karakteristika sammenlignet med forbindelsene beskrevet i DE 43 44 460 Al. Mens retensjonen av gadolinium i kroppen ved anvendelse av substansen beskrevet i eksempel 1 i DE 43 44 460 Al er 2,83 % av den injiserte dosen etter 7 døgn, fremviser forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse en betydelig høyere tolerer-barhet og er nesten fullstendig utskilt.
Wiener E.C. et al. "Dendrimer-Based Metal Chelates: A New Class of Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents" beskriver også kaskadepolymerkomplekser for anvendelse innen MRI-billeddiagnostikk. Forbindelsene beskrevet her, skiller seg fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen først og fremst ved at kompleksdannerresten K ifølge foreliggende oppfinnelse er av D03A-typen mens den i den ovennevnte artikkel er av DTPA-typen.
Oppgaven med å stille til rådighet nye diagnostiske middel for fremfor alt påvisning og lokalisering av blodkar-sykdommer, som ikke har de nevnte ulemper, er således gjenstå-ende .
Det er funnet at komplekser som består av nitrogeninneholdende kaskadepolymerer utstyrt med kompleksdannende ligander, med minst 16 ioner av et grunnstoff med ordenstall 20-29, 39, 42, 44 eller 57-83, så vel som eventuelt kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider, og som eventuelt inneholdende acylerte aminogrupper, overraskende er utmerket egnet for fremstilling av NMR- og røntgendiagnostika som ikke oppviser de nevnte ulemper.
Oppfinnelsen angår således kaskadepolymerer som er
karakterisert ved at de inneholder
a) kompleksdannende ligander med generell formel I
hvori
A betegner en nitrogeninneholdende kaskadekjerne med
basismultiplisitet a,
X og Y betegner uavhengig av hverandre en direkte binding eller en kaskadereproduksjonsenhet med reproduksjonsmultiplisitet x, henholdsvis y,
Z og W betegner uavhengig av hverandre en kaskadereproduksjonsenhet med reproduksjonsmultiplisitet z,
henholdsvis w,
K betegner kompleksdannerresten K som er bundet til det terminale nitrogenatom i den siste generasjon av reproduksjonsenheten W, og betegner en rest med generell formel
IA
hvori
R<1> betegner en metallionekvivalent med ordenstall 64, R<2> betegner et hydrogenatom,
R<3> betegner en
R<4> betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller
umettet Ci-C3o-alkylkjede,
U<6> betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller
umettet Ci-C2o_alkylengruppe,
T betegner en -CO-a-gruppe,
a betegner bindingsstedet på det terminale nitrogenatom
i den siste generasjon, reproduksjonsenhet W,
a betegner tallene 2 til 12,
x, y, z og w betegner uavhengig av hverandre tallene 1 til 4,
med det forbehold at minst to reproduksjonsenheter er forskjellige, og at den følgende multiplisiteter gjelder for produktet: 16<a-x-y-z-w<64,
b) minst 16 ioner av et grunnstoff med ordenstall 64, c) eventuelt kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider, så vel som d) eventuelt acylerte terminale aminogrupper. Egnet som kaskadekjerne A er: et nitrogenatom,
hvori
m og n betegner tallene 1 til 10,
p betegner tallene 0 til 10,
U<1> betegner Q<1> eller E,
U<2> betegner Q<2> eller E, hvor
E betegner gruppen
hvori
o betegner tallene 1 til 6,
Q<1> betegner et hydrogenatom eller Q<2>, og
Q<2> betegner en direkte binding,
M betegner en Ci-Ci0-alkylenkjede som eventuelt er avbrutt av 1 til 3 oksygenatomer og/eller eventuelt er
substituert med 1 til 2 oksogrupper,
R° betegner en forgrenet eller uforgrenet Ci-Cl0-alkyl-rest, en nitro-, amino-, karboksylsyregruppé, eller betegner
hvori antallet av Q<2> tilsvarer basismultiplisiteten a.
Den enkleste kaskadekjerne representeres av nitrogen-atomet hvis tre bindinger (basismultiplisitet a = 3) i et første "indre sjikt" (generasjon 1) er opptatt av tre reproduksjonsenheter X henholdsvis Y (når X betegner en direkte binding), henholdsvis Z (når X og Y betegner en direkte binding); formulert på en annen måte: De tre hydrogenatomer i den grunnleggende kaskadestarter ammoniakk A(H)a = NH3 er substituert med tre reproduksjonsenheter X, henholdsvis Y, henholdsvis Z. Antallet Q<2> inneholdt i kaskadekjernen A representerer basismultiplisiteten a.
Reproduksjonsenhetene X, Y, Z og W inneholder -NQ<1>Q<2->grupper, hvori Q<1> betegner et hydrogenatom eller Q<2>, og Q<2> betegner en direkte binding. Antallet Q<2> inneholdt i hver reproduksjonsenhet (f.eks. X) tilsvarer reproduksjonsmultiplisi-teten av denne enhet (f.eks. x i tilfellet av X). Produktet av alle multiplisiteter a • x • y • z ■ w angir antallet av kompleksdannende rester K bundet i kaskadepolymerene. Polymerene inneholder minst 16 og høyst 64 rester K i molekylet som eventuelt kan binde ett til maksimalt tre (i tilfellet med toverdige ioner), fortrinnsvis ett ion, av et grunnstoff med de ovennevnte ordenstall.
Den siste generasjon, dvs. reproduksjonsenheten W bundet til kompleksdannerresten K, er bundet via NH-grupper
(-NQ<1>Q<2> hvor Q<1> har betydningen et hydrogenatom og Q<2> = direkte binding) til K, mens de ovennevnte reproduksjonsenheter både kan være bundet til hverandre via NHQ<2->grupper (f.eks. ved acyleringsreaksjoner) og via NQ<2>Q<2->grupper (f.eks. ved alkyler-ingsreaksjoner).
Kaskadepolymerkompleksene ifølge oppfinnelsen oppviser maksimalt 10 generasjoner (dvs. at det også kan foreligge flere enn én av reproduksjonsenhetene X, Y og Z i molekylet), imidlertid fortrinnsvis 2 til 4 generasjoner der minst to av reproduksjonsenhetene i molekylet er forskjellig.
Som foretrukne kaskadekjerner A skal det anføres slike som faller inn under de ovennevnte generelle formler, når m betegner tallene 1-3, spesielt, foretrukket tallet 1,
n betegner tallene 1-3, spesielt foretrukket tallet 1,
p betegner tallene 0-3, spesielt foretrukket tallet 1,
o betegner tallet 1,
M betegner en -CH2-, -CO- eller -CH2CO-gruppe, og
R° betegner en -CH2NU1U2-, CH3- eller N02-gruppe.
Som ytterligere foretrukket kaskadestartere A(H)a skal de følgende f.eks. nevnes (i parentes er det angitt basismultiplisiteten a i tilfellet med den etterfølgende mono-henholdsvis disubstitusjon for oppbygging av de neste generasjon) : Tris(aminoetyl)amin (a = 6 hhv. 3); Tris(aminopropyl)amin (a = 6 hhv. 3); Dietylentriamin (a = 5 hhv. 3); Trietylentetramin (a = 6 hhv. 4); Tetraetylenpentamin (a = 7 hhv. 5); 1, 3, 5-tris (aminometyl) benzen (a = 6 hhv. 3); Trimesinsyretriamid (a = 6 hhv. 3); 1, 4, 7-triazasyklononan (a = 3); 1.4.7.10- tetraazasyklododekan (a = 4); 1,4,7,10,13-pentaazasyklopentadekan (a = 5); 1.4.8.11- tetraazasyklotetradekan (a = 4); 1, 4,7,10,13,16-heksasyklooktadekan (a = 6); 1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-dekaaza-
syklotriakontan (a = 10); Tetrakis (aminometyl) metan (a = 8 hhv. 4); 1,1,1-tris(aminometyl)etan (a = 6 hhv. 3); Tris(aminopropyl)nitrometan (a = 6 hhv. 3); 2,4,6-triamino-l,3,5-triazin (a = 6 hhv. 3) ; 1,3,5,7-adamantantetrakarboksyl-
syreamid (a = 8 hhv. 4); 3, 3', 5, 5'-difenyleter-tetra-
karboksylsyreamid (a = 8 hhv. 4); l,2-bis[fenoksyetan]-3',3' ',5',5"-
tetrakarboksylsyreamid (a = 8 hhv. 4); 1,4,7,10,13,16,21,24-oktaaza-
bisyklo[8.8.8]heksakosan (a = 6).
Det skal påpekes at definisjonen som kaskadekjerne A, og dermed atskillelsen av kaskadekjerne og første reproduksjonsenhet, kan velges rent formelt og dermed uavhengig av den aktuelle syntetiske oppbygging av det ønskede kaskadepolymerkompleks. Det i eksempel 4 anvendte tris(aminoetyl)amin kan således selv anses som kaskadekjerne A (sammenlign den første generelle formel angitt for A, hvor m=n=p=l, U<1>=E, hvor o har betydningen tallet 1 og U<1><=> U<2> = Q<2>), men også som nitrogenatom (= kaskadekjerne A), som første generasjon oppviser tre reproduksjonsenheter
(sammenlign definisjonen av E). Kaskadereproduksjonsenhetene X, Y, Z og W blir uavhengig av hverandre bestemt gjennom
hvori
U<1> betegner Q<1> eller E,
U<2> betegner Q<2> eller E, hvor
E betegner gruppen
hvori
o betegner tallene 1 til 6,
Q<1> betegner et hydrogenatom eller Q<2>,
Q2 bete<g>ner en direkte binding,
U<3> betegner en Ci-C2o-alkylenkjede som eventuelt er avbrutt av 1 til 10 oksygenatomer og/eller 1 til 2 -N(CO)q-R<2->, 1 til 2 fenylen- og/eller 1 til 2 fenylenoksyrester, og/eller eventuelt er substituert med 1 til 2 okso-, tiokso-, karboksy-, Ci-Cs-alkylkarboksy-, Ci-C5-alkoksy-, hydroksy-, Ci-Cs-alkyl-grupper, idet
q betegner tallene 0 eller 1, og R<2> betegner et hydrogenatom, en metyl- eller etyl-rest som eventuelt er substituert med 1-
2 hydroksy- eller 1 karboksygruppe(r),
L betegner et hydrogenatom eller gruppen
V betegner metyngruppen når samtidig U<4> betegner en direkte binding eller gruppen M og U<5> har en av betydningene for U<3>, eller V betegner gruppen
når samtidig
U<4> og U<5> er identiske og betegner en direkte binding eller gruppen M.
Foretrukne kaskadereproduksjonsenheter X, Y, Z og W er slike hvori resten U<3> i de ovennevnte generelle formler betegner -CO-, -COCH2OCH2CO-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CONHC6H4-,
-COCH2CH2CO-, -COCH2-CH2CH2CO-, -COCH2CH2CH2CH2CO-, resten U<4> betegner en direkte binding, -CH2CO-, resten U<5> betegner en direkte binding, -(CH2)4-, -CH2CO-, -CH(COOH)-, CH2OCH2CH2-, -CH2C6H4-, CH2-C6H4OCH2CH2-, resten E betegner en gruppe
Eksempler på kaskadereproduksjonsenheter X, Y, Z og W er: -CH2CH2NH-; -CH2CH2N<; -COCH(NH-) (CH2)4NH-; -COCH(N<) (CH2)4N<; -COCH2OCH2CON (CH2CH2NH-) 2; -COCH2OCH2CON (CH2CH2N<) 2 ; -COCH2N (CH2CH2NH-) 2; -COCH2N (CH2CH2N<) 2; -COCH2NH-; -COCH2N<; -COCH2CH2CON (CH2CH2NH-) 2; -COCH2CH2CON (CH2CH2N<) 2 ; -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON (CH2CH2NH-) 2] 2; -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH [CH2CON (CH2CH2N<) 2] 2; -COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH [CH2CON (CH2CH2NH-) 2] 2; -COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH [CH2CON (CH2CH2N<) 2] 2; -CONH-C6H4-CH [CH2CON (CH2CH2NH-) 2] 2; -CONH-C6H4-CH [CH2CON (CH2CH2N<) 2] 2; -COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<;
Kompleksdannerresten K beskrives ved hjelp av den generelle formel IA:
hvori
R<1> betegner en metallionekvivalent med ordenstall 64, R<2> betegner et hydrogenatom,
R<3> betegner en
R<4> betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller
umettet Ci-C3o-alkylkjede,
U<6> betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller
umettet Ci-C2o_alkylengruppe,
T betegner en -CO-a-gruppe,
a betegner bindingsstedet på det terminale nitrogenatom i den siste generasjon, reproduksjonsenhet W.
Som foretrukne kompleksdannerrester K.skal det nevnes slike med den ovenfor angitte formel IA der U<6> er i betydningen av en Ci-C2o_/ fortrinnsvis Ci-Ci2-alkylenkjede, slik som -CH2-, -CH2CH2—, -CH2CH2CH2-, — CgHxo- •
Dersom midlet ifølge foreliggende oppfinnelse er bestemt for anvendelse i NMR-diagnostikken, så må kompleks-saltets sentralion være paramagnetisk.
Dersom midlet ifølge oppfinnelsen skal anvendes i røntgendiagnostikken, så må sentralionet være avledet av et grunnstoff med ordenstall 64.
Kaskadepolymerkompleksene ifølge oppfinnelsen inneholder minst 16 ioner av et grunnstoff med ordenstall 64.
Resten av de sure hydrogenatomer, dvs. slike som ikke blir substituert gjennom sentralionet, kan eventuelt helt eller delvis erstattes med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider.
Egnede uorganiske kationer er f.eks. litium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og spesielt natriumioner. Egnede kationer av organiske baser er blant andre kationer av primære, sekundære og tertiære aminer, slik som f.eks. etanolamin, dietanolamin, morfolin, glukamin, N,N-dimetylglukamin og spesielt N-metylglukamin. Egnede kationer av aminosyrer er f.eks. lysin, arginin og ornitin, så vel som amidene av slike sure eller nøytrale aminosyrer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har en molekylvekt på 10 000-80 000 D, fortrinnsvis 15 000-40 000 D, oppviser de tidligere beskrevne ønskede egenskaper. De inneholder det store antall metallioner som er nødvendige for deres anvendelse bundet stabilt i kompleks.
De anrikes i områder med forhøyet blodkarpermeabili-tet, som f.eks. i tumorer, de tillater angivelser av perfusjon av vev, gir mulighet til å bestemme blodvolumet i vev, å redusere relaksasjonstidene, henholdsvis densitetene, til blodet, og gi en billedlig beskrivelse av blodkarenes permeabilitet. Slike fysiologiske informasjoner kan ikke oppnås ved anvendelse av ekstracellulære kontrastmidler, slik som f.eks. Gd-DTPA ["Magnevist"]. Fra disse synspunkt følger også anvend-elsesområdet i de moderne bildedannende fremgangsmåter kjernespinntomografi og datatomografi: spesifikk diagnose av maligne tumorer, tidlig terapikontroll ved cytostatisk, antiflogistisk eller vasodilatativ terapi, tidlig gjenkjennelse av mindre per-funderte områder (f.eks. i myokardiet), angiografi ved blodkar-sykdommer og gjenkjennelse og diagnose av (sterile eller infeksiøse) inflammasjoner.
Kaskadepolymerkompleksene ifølge oppfinnelsen er også utmerket egnede for (interstitiell og intravenøs) lymfografi.
Som ytterligere fordeler overfor ekstracellulære kontrastmidler, slik som f.eks. Gd-DTPA ["Magnevist"], må det fremheves den høyere effektivitet som kontrastmiddel for kjernespinntomografien (høyere relaksivitet) som fører til betydelig reduksjon av den diagnostisk nødvendige dose. Kontrastmidlet ifølge oppfinnelsen kan samtidig formuleres som løsninger som er isoosmolare med blod derved reduserer kroppens osmotiske belastning, hvilket nedfeller seg i en redusert toksisitet for forbindelsen (høyere toksisk terskel). Mindre doser og høyere toksisk terskel fører til en betydelig økning av sikkerheten for anvendelse av kontrastmidler i moderne bildedannende fremgangsmåter.
Sammenlignet med de makromolekylære kontrastmidler basert på karbohydrater, f.eks. dekstran (europeisk patent-søknad nr. 0 326 226), hvilke, som nevnt, som regel kun inneholder ca. 5 % av det signalforsterkende paramagnetiske kation, oppviser polymerkompleksene ifølge oppfinnelsen et innhold på som regel ca. 20 % av det paramagnetiske kation. Makromole-kylene ifølge oppfinnelsen gir således en meget høyere signal-forsterkning pr. molekyl, hvilket samtidig fører til at den nødvendige dose for kjernespinntomografi er betydelig mindre i forhold til de makromolekylære kontrastmidler på karbohydrat-basis.
Ved hjelp av polymerkompleksene ifølge oppfinnelsen har det lykkes å konstruere og fremstille makromolekyler på en slik måte at de har en enhetlig definert molekylvekt. Det er således overraskende mulig å styre størrelsen av makro-molekylene slik at de er stor nok til at de kun forlater de vasale rom langsomt, men samtidig små nok til at de fremdeles kan passere kapillarene i nyrene som har en størrelse på 300-800 Å.
Sammenlignet med de andre nevnte polymerforbindelsene ifølge teknikkens stand utmerker kaskadepolymerkompleksene ifølge oppfinnelsen seg ved forbedrede utskillelsesforhold, høyere aktivitet, høyere stabilitet og/eller bedre forenlighet.
En ytterligere fordel ved foreliggende oppfinnelse er at komplekser med hydrofile eller lipofile, makrosykliske eller åpenkjedete, lavmolekylære eller høymolekylære ligander nå er blitt tilgjengelige. Ved dette er det gitt mulighet til å styre disse polymerkompleksers forenlighet og farmakokinetikk gjennom kjemisk substitusjon.
Fremstillingen av kaskadepolymerkompleksene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at forbindelser med generell formel 1<1>
hvori
A betegner en nitrogeninneholdende kaskadekjerne med basismultiplisitet a,
X og Y betegner uavhengig av hverandre en direkte binding eller en kaskadereproduksjonsenhet med reproduksjonsmultiplisitet x, henholdsvis y,
Z og W betegner uavhengig av hverandre en kaskadereproduksjonsenhet med reproduksjonsmultiplisitet z, henholdsvis w,
a betegner tallene 2 til 12,
x, y, z og w betegner uavhengig av hverandre tallene 1 til 4, og
P betegner bindingsstedet for de terminale NH-grupper i den siste generasjon, reproduksjonsenhet W,
med det forbehold at minst to reproduksjonsenheter er forskjellige fra hverandre, og at den følgende multi-plisitet gjelder for produktet: 16 < a • x • y ■ z
w < 64,
omsettes med et kompleks eller en kompleksdanner K<1> med generell formel I'A
hvori
R<1>' betegner en metallionekvivalent med ordenstall 64,
eller en syrebeskyttelsesgruppe,
R<2> betegner et hydrogenatom,
R<3>' betegner en
R<4> betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller
umettet Ci-C30-alkylkjede,
U<6> betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller umettet Ci-C2o-alkylengruppe,
T' betegner en -C<*>0-gruppe,
C<*>0 betegner en aktivert karboksylgruppe,
med det forbeholdet at, når K<1> betegner et kompleks, minst to (ved toverdige metaller),. henholdsvis tre (ved treverdige metaller) av substituentene R<1> betegner en metallionekvivalent av de ovennevnte grunnstoffer, og at om ønskelig ytterligere karboksylgrupper foreligger i form av deres salter med uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer
eller aminosyreamider,
eventuelt etterfulgt av at foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, de således oppnådde kaskadepolymerer, når K' betegner en kompleksdanner, på kjent måte omsettes med minst ett metalloksid eller metallsalt av et grunnstoff med ordenstall 64, og eventuelt etterfulgt av at de i de således oppnådde kaskadepolymerkomplekser fremdeles foreliggende sure hydrogenatomer helt eller delvis substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider, og at eventuelt fremdeles foreliggende frie terminale aminogrupper om' ønskelig, før eller etter metallkompleksdannelsen, acyleres.
Et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er representert ved de nye forbindelser som er karakterisert ved den generelle formel I'A
hvori
R<1>' betegner en metallionekvivalent med ordenstall 64, eller en syrebeskyttelsesgruppe,
R<2> betegner et hydrogenatom,
R<3>' betegner en
R<4> betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller
umettet Ci-C30-alkylkjede,
U<6> betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller
umettet Ci-C2o_alkylengruppe,
T' betegner en -C<*>0-gruppe, og
C<*>0 betegner en aktivert karboksylgruppe.
De tjener som viktige mellomprodukter for fremstilling av kaskadepolymerkompleksene med generell formel I.
Som eksempel på en aktivert karbonylgruppe C<*>0 i kompleksene, henholdsvis kompleksdannerne K', skal det nevnes anhydrid, p-nitrofenylester, N-hydroksysuccinimidester, penta-fluorfenylester og syreklorid.
Addisjonen eller acyleringen for innføringen av kompleksdannerenhetene utføres med substrater som inneholder de ønskede substituenter K (eventuelt bundet til en forlatende gruppe), eller fra hvilke de ønskede substituenter dannes gjennom reaksjonen.
Som eksempler på addisjonsreaksjoner skal nevnes omsetningen av isocyanater og isotiocyanater, idet omsetningen av isocyanater fortrinnsvis utføres i aprotiske løsningsmidler, som f.eks. THF, dioksan, DMF, DMSO, metylenklorid, ved temperaturer mellom 0 og 100 °C, fortrinnsvis mellom 0 og 50 °C, eventuelt under tilsetning av en organisk base som trietylamin, pyridin, lutidin, N-etyldiisopropylamin, N-metylmorfolin. Omsetningen med isotiocyanater utføres som regel i løsnings-midler som f.eks. vann eller lavere alkoholer, som f.eks. metanol, etanol, isopropanol eller deres blandinger, DMF eller blandinger av DMF og vann, ved temperaturer mellom 0 og 100 °C, fortrinnsvis mellom 0 og 50 °C, eventuelt under tilsetning av en organisk eller uorganisk base, slik som f.eks. trietylamin, pyridin, lutidin, N-etyldiisopropylamin, N-metylmorfolin eller jordalkali-, alkalihydroksider, som f.eks. litium-, natrium-, kalium-, kalsiumhydroksid, eller deres karbonater som f.eks.
magnesiumkarbonat.
Som eksempel på acyleringsreaksjoner skal nevnes omsetningen av frie karboksylsyrer etter metoder kjent for fagfolk [f.eks. J.P. Greenstein, M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids, John Wiley & Sons, N.Y. (1961), s. 943-945]. Det har imidlertid vist seg som fordelaktig at karboksylsyregruppen før acyleringsreaksjonen overføres i en aktivert form, slik som f.eks. anhydrid, aktiv ester eller syreklorid [f.eks. E. Gross, J. Meienhofer, The Peptides, Academic Press, N.Y. (1979), vol. 1, s. 65-314; N.F. Albertson, Org. React. 12, 157 (1962)].
For omsetning med aktiv ester skal det refereres til den kjente litteratur [f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, bind E5 (1985), 633]. Omsetningen kan utføres under de ovenfor angitte beting-elser for anhydridreaksjonen. Det kan imidlertid også anvendes aprotiske løsningsmidler, slik som f.eks. metylenklorid, kloroform.
Ved syrekloridomsetninger anvendes kun aprotiske løsningsmidler, slik som f.eks. metylenklorid, kloroform, toluen eller THF, ved temperaturer mellom -20 og 50 °C, fortrinnsvis mellom 0 og 30 °C. Det skal dessuten også refereres til den kjente litteratur [f.eks. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart (1974), bind 15/2, s. 355-364].
Dersom R<1>' betegner en syrebeskyttelsesgruppe kommer lavere alkyl-, aryl- og aralkylgrupper, f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, fenyl-, benzyl-, difenylmetyl-, trifenylmetyl-, bis-(p-nitrofenyl)metylgrupper, samt trialkylsilylgrupper, på tale.
Den eventuelt ønskede avspalting av beskyttelses-gruppene utføres etter kjente måter for fagfolk, f.eks. ved hydrolyse, hydrogenolyse, alkalisk forsåpning av estere med alkali i vandig alkoholløsning ved temperaturer fra 0 til 50 °C, eller i tilfellet med tert.-butylestere ved hjelp av trifluoreddiksyre.
Terminale aminogrupper som eventuelt er ufullstendig acylerte med ligand eller kompleks kan, når ønskelig, overføres til amider eller halvamider. Som eksempel skal nevnes omsetningen med acetanhydrid, ravsyreanhydrid eller diglykolsyreanhydrid.
Innføringen av ønskede metallioner utføres på den måte som f.eks. er beskrevet i DE 34 01 052, ved at metall-oksidet eller et metallsalt (f.eks. nitrat, acetat, karbonat, klorid eller sulfat) av grunnstoffet med ordenstall 64 oppløses eller suspenderes i vann og/eller en lavere alkohol (slik som metanol, etanol eller isopropanol), og omsettes med løsningen eller suspensjonen av den ekvivalente mengde av den kompleksdannende ligand, etterfulgt av at, om ønskelig, foreliggende sure hydrogenatomer i syregruppene substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider .
Innføringen av de ønskede metallioner kan både ut-føres på trinnet med kompleksdanneren I'A, dvs. før koblingen til kaskadepolymeren, og også etter kobling av de ikke-metall-erte ligander I'A.
Nøytraliseringen utføres her ved hjelp av uorganiske baser (f.eks. hydroksider, karbonater eller bikarbonater) av f.eks. natrium, kalium, litium, magnesium eller kalsium, og/eller organiske baser som blant andre primære, sekundære og tertiære aminer, slik som f.eks. etanolamin, morfolin, glukamin, N-metyl- og N,N-dimetylglukamin, så vel som basiske aminosyrer, som f.eks. lysin, arginin og ornitin, eller av amider av opprinnelig nøytrale eller sure aminosyrer, slik som f.eks. hippursyre, glysinacetamid.
For fremstilling av de nøytrale kompleksforbindelser kan f.eks. de sure komplekssalter i vandig løsning eller suspensjon tilsettes så mye av de ønskede baser at nøytral-punktet nås. Den dannede løsning kan deretter inndampes i vakuum til tørrhet. Det er ofte fordelaktig å utfelle de dannede nøytrale salter ved tilsetning av vannblandbare løsningsmidler, slik som f.eks. lavere alkoholer (metanol, etanol, isopropanol og andre), lavere ketoner (aceton og andre), polare etere (tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksy-etan og andre), og således danne krystallisater som lett kan isoleres og renses. Det har vist seg som spesielt fordelaktig å tilsette den ønskede base allerede under kompleksdannelsen av reaksjonsblandingen og derved innspare ett fremgangsmåtetrinn.
Dersom de sure kompleksforbindelser inneholder flere frie syregrupper, er det ofte fordelaktig å fremstille nøytrale blandingssalter som både inneholder uorganiske og organiske kationer som motioner.
Dette kan f.eks. utføres ved at de kompleksdannende ligander i vandig suspensjon eller løsning omsettes med oksidet eller saltet av grunnstoffet som leverer sentralionet, og halvparten av den nødvendige mengde av en organisk base for nøytralisering, det dannede komplekssalt isoleres, renses om ønskelig og omsettes deretter for fullstendig nøytralisering med den nødvendige mengde uorganisk base. Rekkefølgen for base-tilsetningen kan også byttes om.
Rensingen av det således erholdte kaskadepolymerkompleks utføres, eventuelt etter innstilling av pH-verdien ved tilsetning av en syre eller base til pH 6 til 8, fortrinnsvis ca. 7, fortrinnsvis ved ultrafiltrering med membraner med egnet porestørrelse (f.eks. "Amicon" XM30, "Amicon" YM10, "Amicon" YM3) eller gelfiltrering på f.eks. egnede "Sephadex"-geler.
For nøytrale kompleksforbindelser er det ofte fordelaktig å applisere polymerkompleksene på en anionbytter, f.eks. IRA 67 (OH"-form) og eventuelt i tillegg på en kationbytter, f.eks. IRC50 (H+<->form) for å atskille ioniske komponenter.
Fremstillingen av de nødvendige kaskadepolymerer inneholdende terminale aminogrupper' for koblingen til kompleksdanneren K' (henholdsvis også de tilsvarende metallholdige komplekser) , utgår vanligvis fra kaskadeinitiatorer A(H)a som er kommersielle, henholdsvis kan fremstilles ifølge, eller analogt med, metoder kjent i litteraturen. Innføringen av generasjonene X, Y, Z og W utføres etter metoder kjent i litteraturen [f.eks. J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. utg.; John Wiley & Sons (1985), 364-381] ved acylerings- henholdsvis alkylerings-reaksjoner, med beskyttede aminer som oppviser de ønskede strukturer, som inneholder de egnede funksjonelle grupper som muliggjør binding til kaskadekjernen, slik som f.eks. karboksylsyrer, isocyanater, isotiocyanater eller aktiverte karboksylsyrer (som f.eks. anhydrider, aktive estere, syreklorider), henholdsvis halogenider (som f.eks. klorider, bromider, jodider), aziridin, mesylat, tosylat eller andre forlatende grupper kjent for fagfolk.
Det skal imidlertid her på nytt poengteres at for-skjellen mellom kaskadekjerne A og reproduksjonsenheter er rent formell. Det kan være fordelaktig syntetisk at det ikke anvendes den formelle kaskadeinitiator A(H)a/ men at nitrogen-atomene som per definisjon tilhører kaskadekjernen først inn-føres sammen med den første generasjon. For syntese av forbindelsen beskrevet i eksempel lb) er det således f.eks. fordelaktig å ikke alkylere den formelle kaskadekjerne trimesinsyretriamid med f.eks. benzyloksykarbonylaziridin (seks ganger), men omsette trimesinsyretriklorid med bis[2-(benzyloksykarbonylamino)etyl]amin (tre ganger).
Som aminbeskyttelsesgrupper skal nevnes de kjente grupper benzyloksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, trifluor-acetyl, fluorenylmetoksykarbonyl, benzyl og formyl [Th. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, 2. utg., John Wiley and Sons (1991), s. 309-385]. Etter avspalting av disse beskyttelsesgrupper, som likeledes utføres ifølge metoder kjent i litteraturen, kan den neste ønskede generasjon innføres i molekylet. Foruten denne oppbygging av en generasjon som består av to reaksjonstrinn (alkylering henholdsvis acylering og avspalting av beskyttelsesgrupper), er det likeledes også med kun to reaksjonstrinn mulig med samtidig innføring av to, f.eks. X-[Y]X, eller flere generasjoner, f.eks. X-[Y-(Z)y]x. Oppbyggingen av disse flergenerasjonsenheter utføres ved alkylering, henholdsvis acylering, av de ube-skyttede aminer som oppviser strukturene til de ønskede reproduksjonsenheter ("reproduksjonsamin") med et andre re-produks jonsamin hvis amingrupper foreligger i beskyttet form.
De nødvendige forbindelser med generell formel A(H)a som kaskadeinitiatorer er kommersielt tilgjengelige eller de kan fremstilles ifølge henholdsvis analogt med, metoder kjent i litteraturen [f.eks. Houben-Weyl, Methoden der brganischen Chemie, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart (1957), bind 11/1; M. Micheloni et al., Inorg. Chem. (1985), 24, 3702; T.J. Atkins et al., Org. Synth., vol. 58 (1978), 86-98; The Chemistry of Heterocyclic Compounds: J.S. Bradshaw et al., Aza-Crown-Macro-cycles, John Wiley & Sons, N.Y. (1993)]. De følgende forbindelser skal f.eks. nevnes: Tris(aminoetyl)amin [f.eks. Fluka Chemie AG, Sveits; Aldrich-Chemie, Tyskland];
tris(aminopropyl)amin [f.eks. C. Woerner et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1993), 32, 1306];
dietylentriamin [f.eks. Fluka; Aldrich];
trietylentetramin [f.eks. Fluka; Aldrich];
tetraetylenpentamin [f.eks. Fluka; Aldrich];
1,3,5-tris(aminometyl)benzen [f.eks. T.M. Garrett et al., J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 2965];
■trimesinsyretriamid [f.eks. H. Kurihara; Jpn. Kokai Tokyo Koho JP 04077481; CA 117, 162453];
1,4,7-triazasyklononan [f.eks. Fluka; Aldrich];
1,4,7,10,13-pentaazasyklopentadekan [f.eks. K.W. Aston, europeisk patentsøknad 0 524 161, CA 120, 44580];
1, 4,8,11-tetraazasyklotetradekan [f.eks. Fluka; Aldrich];
1, 4,7, 10,13, 16, 19,22,25,28-dekaazasyklotriakontan [f.eks. A. Andres et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans. (1993), 3507] ;
1,1,1-tris(aminometyl)etan [f.eks. R.J. Geue et al., Aust. J. Chem. (1983), 36, 927];
tris(aminopropyl)nitrometan [f.eks. G.R. Newkome et al., Angew. Chem. 103, 1205 (1991) analogt med R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, N.Y.
(1989), 419-420];
1,3,5,7-adamantantetrakarboksylsyreamid [f.eks. H. Stetter et al., Tetr. Lett. 1967, 1841];
1,2-bis[fenoksyetan]-3',3'',5',5'<1->tetrakarboksyl-syreamid [f.eks. J.P. Collman et al.; J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 3477-86, analogt med oppskriften for eksempel lb)];
1,4,7,10,13,16,21,24-oktaazabisyklo[8.8.8]heksakosan [f.eks. P.H. Smith et al., J. Org. Chem. (1993), 58, 7939].
Fremstillingen av reproduksjonsaminene inneholdende de ovennevnte funksjonelle grupper som er nødvendige for oppbygging av generasjonene, utføres ifølge, henholdsvis analogt med, instruksjonene beskrevet i den eksperimentelle del, hen-
holdsvis ifølge fremgangsmåter kjent i litteraturen.
De følgende skal f.eks. nevnes: Na,NE-di-CO-0-CH2C6H5-lysin-p-nitrofenylester [se opp-skrift for eksempel lc)]; HOOC-CH2OCH2CO-N (CH2CH2NH-CO-0-CH2C6HS) 2; HOOC-CH2N (CH2CH2NH-CO-0-CH2C6H5) 2; HOOC-CH2CH2CO-N (CH2-CH2NH-COCF3) 2 [fremstilles som beskrevet i eksempel 3a), ved at det i stedet for bis(benzyloksykarbonylaminoetyl)amin utgås fra bis(trifluoracetylaminoetyl)amin, og i stedet for diglykolsyreanhydrid utgås fra ravsyreanhydrid] ; HOOC-CH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-CO-0-CH2C6H5)2]2 [fremstilles som beskrevet i eksempel 3a)]; 0=C=N-C6H4-CH [CH2CON (CH2CH2NH-CO-0-CH2C6H5) 2] 2
N-benzyloksykarbonylaziridin fremstilles etter M. Zinic et al., J. Chem Soc, Perkin Trans 1, 21-26 (1993) '
N-benzyloksykarbonylglysin kommersielt tilgjengelig fra f.eks. Bachem California
fremstilles etter C.J. Cavallito et al., J. Amer. Chem. Soc. 1943, 65, 2140, ved at man i stedet for benzylklorid utgås fra N-CO-0-CH2C6H5-(2-brometyl)amin [A.R. Jacobson et al., J. Med. Chem. (1991), 34, 2816].
Fremstilling av komplekser og kompleksdannere med generell formel I'A utføres ifølge, henholdsvis analogt med, beskrivelsene i den eksperimentelle del, henholdsvis ifølge litteraturkjente metoder (se f.eks. europeiske patentsøknader nr. 0 512 661, 0 430 863, 0 255 471 og 0 565 930).
Fremstillingen av forbindelser med generell formel I'A kan således f.eks. utføres ved at en gruppe T" som tjener som utgangsforbindelse for den funksjonelle gruppe T" enten, i betydningen av en beskyttet syrefunksjon, kan omdannes til den frie syrefunksjon uavhengig av syrebeskyttelsesgruppene R<1>', eller, i betydningen av en beskyttet aminfunksjon, kan av-blokkeres etter metoder kjent i litteraturen [Th. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, 2. utg., John Wiley and Sons (1991), s. 309-385], etterfulgt av om-dannelse til isocyanater, henholdsvis isotiocyanater [Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl), E 4, s. 742-749, 837-843, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York (1983)]. Slike forbindelser kan fremstilles ifølge, henholdsvis analogt med, instruksjonene beskrevet i den eksperimentelle del, ved monoalkylering av sykliske forbindelser med egnede a-halogen-karboksylsyreamider [i aprotiske løsningsmidler som f.eks. kloroform]. Fremstillingen av det farmasøytiske middel ifølge oppfinnelsen utføres likeledes på kjent måte ved at kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen, eventuelt under tilsetning av vanlige tilsetningsmidler i den galeniske farmasi, suspenderes eller oppløses i vandig medium, eventuelt etterfulgt av at suspensjonen eller løsningen steriliseres. Egnede tilsetningsmidler er f.eks. fysiologisk uskadelige buffere (som f.eks. trometamin), tilsetninger av kompleksdannende eller svake komplekser (som f.eks. dietylentriaminpentaeddiksyre eller det tilsvarende Ca-kaskadepolymerkompleks) eller, hvis nødvendig, elektrolytter, som f.eks. natriumklorid, eller, hvis nødvendig, antioksidanter, som f.eks. askorbinsyre.
Dersom det for enteral administrering eller for andre formål er ønskelig med suspensjoner eller løsninger av midlet ifølge oppfinnelsen i vann eller en fysiologisk saltløsning, blandes de med ett eller flere av de vanlige hjelpestoffer i den galeniske farmasi [f.eks. metylcellulose, laktose, manni-tol] og/eller tensidér [f.eks. lecitin, "Tween", "Myrj"] og/eller aromastoffer for smakskorrektur [f.eks. eteriske oljer].
Det er prinsipielt også mulig å fremstille de farma-søytiske midler ifølge oppfinnelsen uten isolering av komplekssaltene. I alle tilfeller må det anvendes forsiktighet for å utføre chelatdannelsen slik at saltene og saltløsningene ifølge oppfinnelsen er praktisk talt frie for ikke-kompleks-dannede, toksisk virkende metallioner.
Dette kan f.eks. sikres ved hjelp av fargeindikatorer som xylenoloransje ved kontrolltitreringer under fremstillings-prosessene. Foreliggende oppfinnelse angår således også fremgangsmåter for fremstilling av kompleksforbindelsene og deres salter. Som siste sikkerhet utføres en rensing av de isolerte komplekssalter.
De farmasøytiske midler ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis 1 umol-1,3 mol/l av komplekssaltene og doseres som regel i mengder på 0,0001-5 mmol/kg. De er bestemt for enteral og parenteral applisering. Kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved
1. NMR- og røntgendiagnostikk i form av deres komplekser med ionene av grunnstoff med ordenstall 64; 2. radiodiagnostikk og radioterapi i form av deres komplekser med radioisotopene av grunnstoff med ordenstall 64.
Midlene ifølge oppfinnelsen oppfyller de mange forut-setninger for egnethet som kontrastmidler for kjernespinntomografi. Etter oral eller parenteral applisering er de således utmerket egnede, ved forhøyelse av signalintensiteten, å for-bedre uttrykkskraften av bildet oppnådd ved hjelp av kjerne-spinntomografen. De iser dessuten den høye aktivitet som er nødvendig for å belaste kroppen med minst mulige mengder av fremmede materialer, og den gode forenlighet som er nødvendig for å opprettholde undersøkelsenes ikke-invasive karakter.
Den gode vannløselighet og lave osmolalitet av midlene ifølge oppfinnelsen tillater fremstilling av høykonsen-trerte løsninger for dermed å holde volumbelastningen av kretsløpet innen representative grenser og utjevne fortynningen gjennom kroppsvæsken, dvs. at NMR-diagnostika må være 100 til 1000 ganger bedre vannløselige enn diagnostika ved NMR-spektroskopi. Midlene ifølge oppfinnelsen oppviser dessuten ikke kun en høy stabilitet in vitro, men også en overraskende høy stabilitet in vivo, slik at en frigjøring eller utbytting av de ikke-kovalent bundne, i seg selv giftige, ioner i kompleksene, i løpet tid for fullstendig utskillelse av de nye kontrastmidler, kun foregår ytterst langsomt.
Midlene ifølge oppfinnelsen doseres vanligvis for anvendelse som NMR-diagnostika i mengder på 0,0001-5 mmol/kg, fortrinnsvis 0,005-0,5 mmol/kg. Detaljer for anvendelsen diskuteres f.eks. i H.-J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgeno-logy 142, 619 (1984).
Spesielt lave doseringer (under 1 mg/kg kroppsvekt) av organspesifikke NMR-diagnostika, kan f.eks. anvendes for påvisning av .tumorer og hjerteinfarkt.
Kompleksforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan dessuten fordelaktig anvendes som susceptibilitetsreagenser og som skiftreagenser for in vivo-NMR-spektroskopi.
Midlene ifølge oppfinnelsen er, på grunn av deres gunstige radioaktive egenskaper og den gode stabilitet av kompleksforbindelsene inneholdt i midlene, også egnede som radiodiagnostika. Detaljer for deres anvendelse og dosering er f.eks. beskrevet i "Radiotracer.s for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida.
En ytterligere avbildningsmetode ved hjelp av radio-isotoper er positronemisjonstomografi som anvender de posi-tronemitterende isotoper som f.eks. 43Sc, <44>Sc, <52>Fe, 55Co og <68>Ga (Heiss, W.D., Phelps, M.E., Positron Emission Tomography of brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1983).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også overraskende egnet, til differensiering av maligne og benigne tumorer i områder uten blod-hjernebarriere. De utmerker seg også ved at de fullstendig elimineres fra kroppen og således har god forenlighet.
Fordi forbindelsene ifølge oppfinnelsen anrikes i maligne tumorer (ingen diffusjon i sunt vev, men høy gjennom-trengelighet fra tumorblodkar), kan de også understøtte stråleterapi av maligne tumorer. Dette skiller seg kun fra den tilsvarende diagnostikk ved mengden og typen av den anvendte isotop. Målet er derfor nedbryting av tumorceller ved hjelp av
energirik kortbølget stråling med en minst mulig rekkevidde.
Ved dette utnyttes vekselvirkningene mellom metallene inneholdt i kompleksene (som f.eks. jern eller gadolinium) og ioniserende stråler (f.eks. røntgenstråler) eller nøytronstråler. Ved denne effekt blir den lokale stråledose betydelig forhøyet på det sted som metallkomplekset befinner seg (f.eks. i tumorer). For å produsere den samme stråledose i maligne vev kan, ved anvendelse av slike metallkomplekser, strålebelastningen for sunt vev reduseres betydelig og dermed belastende bivirkninger for pasientene unngås. Metallkomplekskonjugatene ifølge foreliggende oppfinnelse er dessuten også egnede som radiosensibil-iserende materiale ved stråleterapi av maligne tumorer (f.eks. utnyttelse av M6ssbauer-effekten eller ved nøytroninnfang-elsesterapi) . Egnede (J-emitterende ioner er f .eks. 46Sc, <47>Sc, <48>Sc, <72>Ga, <73>Ga og <90>Y. Egnede a-emitterende ioner med korte halveringstider, er f.eks. <211>Bi, <212>Bi, 213Bi og <214>Bi, av hvilke <212>Bi er foretrukket. Et egnet foton- og elektronemitterende ion er <158>Gd, som også kan dannes fra <157>Gd ved nøytroninnfangelse.
Dersom midlet er bestemt for anvendelse i varianten av stråleterapien foreslått av R.L. Mills et al. [Nature, vol. 336 (1988), s. 787], så må sentralionet være avledet fra en Mossbauer-isotop, slik som f.eks. <57>Fe eller <151>Eu.
Ved anvendelse in vivo av de terapeutiske midler ifølge oppfinnelsen, kan disse administreres sammen med en egnet bærer, slik som f.eks. serum eller fysiologisk koksalt-løsning, og sammen med et annet protein, som f.eks. humant serumalbumin. Doseringen er avhengig av typen av den cellulære forstyrrelse, de benyttede metallioner og typen avbildningsmetode metode.
De terapeutiske midler ifølge oppfinnelsen administreres parenteralt, fortrinnsvis intravenøst.
Detaljer for anvendelse av radioterapeutiske midler er f.eks. diskutert i R.W. Kozak et al., TIBTEC, oktober 1986, 262.
Midlene ifølge oppfinnelsen er utmerket egnede som røntgenkontrastmidler, spesielt for computertomografi (CT), idet det spesielt skal fremheves at det. med. disse midler ikke kan observeres noen tegn på de anafylakseaktige reaksjoner i biokjemisk-farmakologiske undersøkelser som er kjent for de jodinneholdende kontrastmidler. På grunn av de gunstige absorp-sjonsegenskaper i områder med rørspenninger er midlene spesielt verdifulle for digitale substraksjonsteknikker.
Vanligvis doseres midlene ifølge oppfinnelsen for anvendelse som røntgenkontrastmidler, analogt med f.eks. meglumin-diatrizoat, i mengder på 0,1-5 mmol/kg, fortrinnsvis 0,25-1 mmol/kg.
Detaljer for anvendelse av røntgenkontrastmidler er f.eks. diskutert i Barke, Rontgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) og P. Thurn, E. Biicheler, "Einfiihrung in die Rontgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977).
Alt i alt har det lykkes å syntetisere nye kompleksdannende, metallkomplekser og metallkomplekssalter som åpner nye muligheter i den diagnostiske og terapeutiske medisin.
De etterfølgende eksempler tjener som nærmere belys-ning av oppfinnelsesgjenstanden:
Eksempel 1
a) Bis[ 2-( benzyloksykarbonylamino) etyl] amin
51,5 g (500 mmol) dietylentriamin og 139 ml (1 mol)
trietylamin oppløses i diklormetan og tilsettes ved -20 °C
161 g benzylcyanformiat (Fluka) i diklormetan, og omrøres deretter over natten ved romtemperatur. Etter endt reaksjon inndampes blandingen i vakuum, bunnfallet oppløses i dietyleter, den organiske fase vaskes med natriumkarbonatløsning og tørkes med natriumsulfat. Filtratet tilsettes heksan, bunnfallet avfiltreres og tørkes. Utbytte: 163,4 g (88 % av teoretisk verdi).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 64,67 H 6,78 N 11,31.
Funnet: C 64,58 H 6,83 N 11,28.
b) N, N, N', N', N'', N''- heksakis-[ 2-( benzyloksykarbonyl- amino) - etyl] trimesinsyretriamid
13,27 g (50 mmol) trimesinsyretriklorid (Aldrich) og 34,7 ml (250 mmol) trietylamin oppløses i dimetylformamid (DMF) og tilsettes ved 0 °C 65,0 g (175 mmol) av aminet beskrevet i eksempel la), og omrøres deretter over natten ved romtemperatur. Løsningen inndampes i vakuum og bunnfallet kromatograferes på kiselgel med etylacetat. Utbytte: 39,4 g (62 % av teoretisk verdi).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 65,24 H 5,95 N 9,92.
Funnet: C 65,54 H 5,95 N 9,87. ■
c) N°, NE- bis( N, N'- dibenzyloksykarbonyllysyl) lysin, beskyttet " trilysin"
3,6 g (20 mmol) lysinhydroklorid og 6,95 ml (50 mmol) trietylamin oppløses i DMF og tilsettes 26,8 g (50 mmol) N<a>,N<E->dibenzyloksykarbonyllysin-p-nitrofenylester (Bachem) og omrøres i 2 dager ved romtemperatur. Etter endt reaksjon inndampes blandingen i vakuum, resten oppløses i etylacetat og ristes med fortynnet saltsyre. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat, løsningsmidlet inndampes og resten kromatograferes i en trinnvis gradient med etylacetat/etanol. Utbytte: 10,7 g (57 %
av teoretisk verdi).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 63,95 H 6,65 N 8,95.
Funnet: C 63,63 H 6,69 N 8,93.
d) Fullbeskyttet benzyloksykarbonyl- 24- polyamin på basis ay N, N, N', N', N' ' , N' '- heksakis-[ 2-( trilysylamino)- etyl] trimesinsyretriamid
1,27 g (1 mmol) av heksabenzyloksykarbonylaminet beskrevet i eksempel lb) oppløses i iseddik og tilsettes under omrøring 33 % hydrogenbromid i iseddik. Etter 60 minutter gjøres den begynnende utfelling fullstendig med dietyleter, det dannede heksaaminhydrobromid vaskes med eter, tørkes i vakuum og anvendes uten ytterligere rensing i den videre reaksjon beskrevet nedenfor.
Utbytte: 0,95 g (kvantitativt).
7,0 g (7,5 mmol) av det beskyttede "trilysin" beskrevet i eksempel lc), 1,2 g (7,5 mmol) 1-hydroksybenzotriazol og 2,4 g (7,5 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetra-metyluroniumtetrafluorborat (TBTU; Peboc Limited, Stor-britannia) oppløses i DMF og omrøres i 15 minutter. Denne løsning tilsettes deretter 5,16 ml (30 mmol) N-etyldiisopropylamin og 0,95 g (1 mmol) av det ovenfor beskrevne heksaaminhydrobromid, og omrøres over natten ved romtemperatur. Etter endt reaksjon inndampes blandingen i vakuum og resten med etylacetat/etanol (2:1) på kiselgel. Utbytte: 4,55 g (76 % av teoretisk verdi).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 64,35 H 6,71 N 10,52.
Funnet: C 64,08 H 6,57 N 10,29.
e) 2- brompropionylglysinbenzylester
Til 100 g (296,4 mmol) glysinbenzylester-p-toluen-sulfonsyresalt og 33,0 g (326,1 mmol) trietylamin i 400 ml metylenklorid, tildryppes ved 0 °C 55,9 g (326,1 mmol) 2-brom-propionsyreklorid. Temperaturen tillates ikke å stige over 5 °C. Etter endt tilsetning omrøres blandingen i én time ved 0 °C og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen tilsettes 500 ml isvann og vannfasen innstilles til pH 2 med 10 % vandig saltsyre. Den organiske fase atskilles og vaskes én gang med 300 ml 5 % vandig sodaløsning og 400 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra diisopropyleter. Utbytte: 68,51 g (75 % av teoretisk verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 69-70 °C.
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 46,76 H 7,19 N 4,54 Br 25,92
Funnet: C 46,91 H 7,28 N 4,45 Br 25,81
f) 1-[ 4-( benzyloksykarbonyl)- l- metyl- 2- okso- 3- azabutyl]-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan
Til 55,8 g (324,4 mmol) 1,4,7,10-tetraazasyklododekan oppløst i 600 ml kloroform, tilsettes 50 g (162,2 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel le) og blandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen tilsettes 500 ml vann, den organiske fase atskilles og vaskes ytterligere to ganger med 400 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: kloroform/metanol/vandig 25 % ammoniakk = 10/5/1). Utbytte: 40,0 g [63 % av teoretisk verdi med hensyn til tilsatt le)] av en lett gulaktig, viskøs olje. Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 61,36 H 8,50 N 17,89
Funnet: C 61,54 H 8,68 N 17,68
g) 10-[ 4-( benzyloksykarbonyl)- l- metyl- 2- okso- 3- azabutyl]- 1, 4, 7-tris( tert.- butoksykarbonylmetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan
( natriumbromidkompleks)
Til 20 g (51,08 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lf) og 17,91 g (169 mmol) natriumkarbonat i 300 ml acetonitril, tilsettes 33 g (169 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester og omrøres i 24 timer ved 60 °C. Blandingen avkjøles til 0 °C, saltene filtreres fra og filtratet inndampes til tørrhet. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: eddiksyreetylester/etanol: 15/1). Fraksjonene inneholdende produktet inndampes og resten omkrystalliseres fra diisopropyleter. Utbytte: 34,62 g (81 % av teoretisk verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 116-117 °C. Grunnstoffanalyse: Beregnet: C 54,54 H 7,59 N 8,37 Na 2,74 Br 9,56 Funnet: C 54,70 H 7,65 N 8,24 Na 2,60 Br 9,37 h) 10-( 4- karboksy- l- metyl- 2- okso- 3- azabutyl)- 1, 4, 7- tris( tert.-butoksykarbonylmetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan ( natriumbromidkompleks) 30 g (35,85 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lg) oppløses i 500 ml isopropanol og tilsettes 3 g palladium-katalysator (10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfiltreres, filtratet inndampes i vakuum til tørrhet og omkrystalliseres fra aceton. Utbytte: 22,75 g (85 % av teoretisk verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 225 °C (dekomponering).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 49,86 H 7,69 N 9,38 Na 3,07 Br 10,71 Funnet: C 49,75 H 7,81 N 9,25 Na 2,94 Br 10,58
i) 24- mer N-( 5- D03A- yl- 4- okso- 3- azaheksanoyl)- kaskadepolymer-amid på basis av N, N, N', N", N"- heksakis[ 2-( trilysylamino)- etyl]-trimesinsyretriamid
6,0 g (1 mmol) av polybenzylokskarbonylaminet beskrevet i eksempel ld) oppløses i iseddik og tilsettes under omrøring 33 % hydrogenbromid i iseddik. Etter 3 timer fullføres den begynnende utfelling med dietyleter, det dannede 24-aminohydrobromid vaskes med eter og tørkes i vakuum.
35,84 g (48 mmol) av syren beskrevet i det foregående eksempel lh) oppløses i DMF, tilsettes 7,35 g (48 mmol) 1-hydroksybenzotriazol, 15,41 g (48 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK) og 49,3 ml (288 mmol) N-etyldiisopropylamin, og omrøres i 20 minutter ved romtemperatur. Denne løsning tilsettes deretter det ovenfor beskrevne (1 mmol) 24-aminhydrobromid og omrøres i
4 dager ved romtemperatur. Løsningen inndampes i vakuum, den
<*>D03A = 1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan
resterende olje avkjøles i isbad og tilsettes trifluoreddiksyre, omrøres over natten og utfelles deretter med dietyleter. Bunnfallet tørkes i vakuum, oppløses i vann, innstilles til pH 7, renses for lavmolekylære materialer gjennom en YM3 "Amicon" ultrafiltreringsmembran, og retentatet blir til slutt membranfiltrert og frysetørket. Utbytte: 13,5 g (83 % av teoretisk verdi). H20-innhold (Karl-Fischer): 6,2 %.
Grunnstoffanalyse (m.h. til vannfritt materiale):
Beregnet: C 45,82 H 6,09 N 15,07 Na 10,79
Funnet: C 45,56 H 6,15 N 14,80 Na 10,52
k) 24- mer- Gd- kompleks av N-( 5- D03A- yl- 4- okso- 3- azaheksanoyl)-kaskadepolyamid på basis av N, N, N', N", N"- heksakis[ 2-( trilysyl-amino) - etyl]- trimesinsyretriamid
8,13 g (0,5 mmol) av kompleksdannersyren beskrevet i det foregående eksempel li), innstilles i vann til pH 3 med fortynnet saltsyre, tilsettes 2,17 g (6 mmol) Gd203, omrøres i 30 minutter ved 80 °C, innstilles til pH 7 etter avkjøling og avsaltes gjennom en YM3 "AMICON" ultrafiltreringsmembran. Retentatet blir deretter membranfiltrert og frysetørket. Utbytte: 8,89 % (92,1 % av teoretisk verdi). H20-innhold (Karl-Fischer): 9,6 %. Gd-bestemmelse (AAS): 19,6 %
Grunnstoffanalyse (m.h. til vannfritt materiale):
Beregnet: C 40,26 H 5,35 N 13,24 Gd 21,62
Funnet: C 39,98 H 5,51 N 13,42 Gd 21,37
Eksempel. 2
a) 2- brompropionyl- p- alaninbenzylester
Til 100 g (285 mmol) (5-alaninbenzylester-p-toluen-sulfonsyresalt og 31,67 g (313 mmol) trietylamin i 400 ml metylenklorid, tildryppes ved 0 °C 53,65 g (313 mmol) 2-brom-propionsyreklorid. Temperaturen tillates ikke å stige over 5 °C. Etter endt tilsetning omrøres blandingen i én time ved 0 °C og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen tilsettes 500 ml isvann og vannfasen innstilles til pH 2 med 10 % vandig saltsyre. Den organiske fase atskilles, vaskes én gang med 300 ml 5 % vandig saltsyre, én gang med 300 ml 5 % vandig sodaløsning og én med 400 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra diisopropyleter. Utbytte: 71,36 g (78 % av teoretisk verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver. Grunnstoffanalyse: Beregnet: C 48,46 H 7,51 N 4,35 Br 24,80
Funnet: C 48,29 H 7,65 N 4,24 Br 24,61
b) 1-[ 5-( benzyloksykarbonyl)- l- metyl- 2- okso- 3- azapentyl]-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan
Til 53,32 g (310 mmol) 1,4,7,10-tetraazasyklododekan oppløst i 600 ml kloroform, tilsettes 50 g (155,2 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 2a) og omrøres over natten ved romtemperatur. Blandingen tilsettes 500 ml vann, den organiske fase atskilles og vaskes to ganger med 400 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: kloroform/metanol/vandig 25 % ammoniakk =10/5/1). Utbytte: 38,59 g [61 % av teoretisk verdi med hensyn til tilsatt 2a)] av en lett gulaktig, viskøs olje.
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 62,20 H 8,70 N 17,27
Funnet: C 62,05 H 8,81 N 17,15
c) 10-[ 5-( benzyloksykarbonyl)- l- metyl- 2- okso- 3- azapentyl] - 1, 4, 7- tris( tert.- butoksykarbonylmetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan ( natriumbromidkompleks)
Til 20 g (49,32 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 2b) og 17,28 g (163 mmol) natriumkarbonat i 300 ml acetonitril, tilsettes 31,8 g (163 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester og omrøres i 24 timer ved 60 °C. Blandingen avkjøles til 0 °C, saltene avfiltreres og filtratet inndampes til tørrhet. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: eddiksyreetylester/etanol: 10/1) . Fraksjonene inneholdende produktet inndampes og resten omkrystalliseres fra diisopropyleter. Utbytte:.31,89 g (76 % av teoretisk verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 55,05 H 7,70 N 8,23 Na 2,69 Br 9,40
Funnet: C 55,17 H 7,85 N 8,10 Na 2,51 Br 9,30
d) 10-( 5- karboksy- l- metyl- 2- okso- 3- azapentyl)- 1, 4, 7- tris( tert.-butoksykarbonylmetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan ( natriumbromidkompleks) 30 g (35,26 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 2c) oppløses i 500 ml isopropanol og tilsettes 3 g palladium-katalysator (10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren filtreres fra, filtratet inndampes i vakuum til tørrhet og omkrystalliseres fra aceton. Utbytte: 24,41 g (91 % av teoretisk verdi) av et fargeløst, krystallinsk, pulver.
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 50,52 H 7,82 N 9,21 Na 3,01 Br 10,52 Funnet: C 50,41 H 7,95 N 9,10 Na 2,91 Br 10,37
e) 24- mer N-( 6- D03A- yl- 4- okso- 3- azaheptanoyl)- kaskadepolymer-amid på basis av N, N, N', N", N"- heksakis[ 2-( trilysylamino)- etyl] -
trimesinsyretriamid
6,0 g (1 mmol) av polybenzylokskarbonylanri.net beskrevet i eksempel ld) oppløses i iseddik og tilsettes under omrøring 33 % hydrogenbromid i iseddik. Etter 3 timer fullføres den begynnende utfelling med dietyleter, det dannede 24-aminohydrobromid vaskes med eter og tørkes i vakuum.
36,52 g (48 mmol) av syren beskrevet i det foregående eksempel 2d) oppløses i DMF, tilsettes .7,35 g (48 mmol) 1-hydroksybenzotriazol, 15,41 g (48 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK) og 4 9,3 ml (288 mmol) N-etyldiisopropylamin, og omrøres i 20 minutter ved romtemperatur. Denne løsning tilsettes deretter det ovenfor beskrevne (1 mmol) 24-aminhydrobromid og omrøres i 4 dager ved romtemperatur. Løsningen inndampes i vakuum, den dannede olje avkjøles i isbad og tilsettes trifluoreddiksyre, omrøres over natten ved romtemperatur og utfelles deretter med dietyleter. Bunnfallet tørkes i vakuum, oppløses i vann, innstilles til pH 7, renses for lavmolekylære materialer gjennom en YM3 "Amicon" ultrafiltreringsmembran, og retentatet blir til slutt membranfUtrert og frysetørket. Utbytte: 14,4 g (85 % av teoretisk verdi). H20-innhold (Karl-Fischer): 8,7 %.
Grunnstoffanalyse (m.h. til vannfritt materiale):
Beregnet: C 46,82 H 5,98 N 14,79 Na 10,59
Funnet: C 47,04 H 6,23 N 14,96 Na 10,26
f) 24- mer- Gd- kompleks av N-( 6- D03A- yl- 4- okso- 3- azaheptanoyl)-kaskadepolyamid på basis av N, N, N', N", N"- heksakis[ 2-( trilysyl-amino) - etyl]- trimesinsyretriamid
8,5 g (0,5 mmol) av kompleksdannersyren beskrevet i det foregående eksempel 2e), innstilles i vann til pH 3 med fortynnet saltsyre, tilsettes 2,17 g (6 mmol) Gd203, omrøres i 30 minutter ved 80 °C, innstilles etter avkjøling til pH 7 og avsaltes gjennom en YM3 "AMICON" ultrafiltreringsmembran. Retentatet blir til slutt membranfiltrert og frysetørket. Utbytte: 8,50 g (88 % av teoretisk verdi). H20-innhold (Karl-Fischer): 7,2 %. Gd-bestemmelse (AAS): 19,4 %
Grunnstoffanalyse (m.h. til vannfritt materiale):
Beregnet: C 41,12 H 5,52 N 12,99 Gd 21,21
Funnet: C 40,86 H 5,34 N 13,25 Gd 20,95
Eksempel 3
a) N, N'- bis( benzyloksykarbonyl)- 3-[ karbonylmetoksyacetyl]-3-azapentan- 1, 5- diamin
37,14 g (100 mmol) av bis(benzyloksykarbonylamino-etyl)aminet beskrevet i eksempel la) oppløses i DMF, tilsettes i isbad 17,4 g (150 mmol) diglykolsyreanhydrid (Janssen Chimica) og 21 ml (150 mmol) trietylamin, og omrøres i deretter over natten ved romtemperatur. Løsningen inndampes i vakuum, resten oppløses i etylacetat og ristes med fortynnet saltsyre. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og produktet krystalliseres, etter avfiltrering av tørkingsmiddel, ved tilsetning av heksan. Utbytte: 41,4 % (85 % av teoretisk verdi).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 59,13 H 6,00 N 8,62
Funnet: C 58,99 H 5,93 N 8,70
b) N, N', N", N"'- tetrakis{ 8-( benzyloksykarbonylamino)- 6-[ 2-( benzyloksykarbonylaminoetyl]- 5- okso- 3- oksaoktanoyl} syklen
345 mg (2 mmol) 1,4,7,10-tetraazasyklododekan (syklen; Fluka) dehydreres azeotropt med toluen. Til den av-kjølt løsning av syklen i toluen tilsettes ved romtemperatur en løsning av 4,88 g (10 mmol) N,N'-bis(benzyloksykarbonyl)-3-[karboksymetoksyacetyl]-3-azapentan-l,5-diamin (eksempel 3a) i tetrahydrofuran (THF), så vel som 2,47 g (10 mmol) 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-1,2-dihydrokinolin (EEDQ; Fluka) og omrøres over natten. Etter endt reaksjon utfelles produktet ved tilsetning av heksan, løsningsmidlet dekanteres fra og produktet utfelles på nytt fra THF/heksan og deretter fra THF/toluen. Etter tørking i vakuum erholdes 2,78 g (68 % av teoretisk verdi) av et blekgult, fast stoff.
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 60,93 H 6,29 N 10,93
Funnet: C 60,68 H 6,40 N 10,97
c) Fullbeskyttet benzyloksykarbonyl- 32- polyamin på basis av 32-aminet kondensert fra N, N', N", N"'- tetrakis{ 8-( benzyloksykarbonylamino) - 6-[ 2-( benzyloksykarbonylaminoetyl]- 5- okso- 3-oksaoktanoyl} syklen med Na, NE- bis( lysyl)- lysin(" Tri- Lysin")
2,05 g (1 mmol) av oktabenzyloksykarbonylaminet beskrevet i eksempel 3b) oppløses i iseddik og tilsettes 33 % hydrogenbromid. Etter 90 minutter fullføres den begynnende utfelling med dietyleter, det dannede oktaamin-hydrobromid vaskes med eter, tørkes i vakuum og anvendes uten ytterligere rensing i den videre reaksjon beskrevet nedenfor. Utbytte:
1,6 g (kvantitativt).
9,4 g (10 mmol) av det beskyttede "Tri-Lysin" beskrevet i eksempel lc), 1,5 g (10 mmol) 1-hydroksybenzotriazol og 3,2 g (10 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU; Peboc Limited, UK) oppløses i DMF og omrøres i 15 minutter. Denne løsning tilsettes deretter 5,16 ml (30 mmol) N-etyldiisopropylamin og 1,6 g (1 mmol) av det ovenfor beskrevne oktaaminhydrobromid og omrøres over natten ved romtemperatur. Etter endt reaksjon inndampes blandingen i vakuum og resten kromatograferes med
diklormetan/metanol (10:1) på kiselgel. Utbytte: 6,0 g .(72 % av teoretisk verdi).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 63,32 H 6,76 N 10,74
Funnet: C 62,98 H 6,91 N 10,43
d) 32- mer N-( 5- D03A- yl- 4- okso- 3- azaheksanoyl)- kaskadepolymer-amid på basis av 32- mer aminet beskrevet i det foregående
eksempel 3c)
8,35 g (1 mmol) av 32-mer-benzyloksykarbonylaminet beskrevet i eksempel 3c) oppløses i iseddik og tilsettes under omrøring 33 % hydrogenbromid i iseddik. Etter 3 timer fullføres den begynnende utfelling med dietyleter, det dannede 32-aminohydrobromid vaskes med eter og tørkes i vakuum.
47,8 g (64 mmol) av syren beskrevet i det eksempel
lh) oppløses i DMF, tilsettes 9,8 g (64 mmol) 1-hydroksybenzotriazol, 20,5 g (64 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK) og 65,7 ml (284 mmol) N-etyldiisopropylamin, og omrøres i 20 minutter ved romtemperatur. Denne løsning tilsettes deretter det ovenfor beskrevne (1 mmol) 32-aminhydrobromid og omrøres i 4 dager ved romtemperatur. Løsningen inndampet i vakuum, den dannede olje avkjøles i isbad og tilsettes trifluoreddiksyre, omrøres over natten ved romtemperatur og utfelles deretter med dietyleter. Bunnfallet tørkes i vakuum, oppløses i vann, innstilles til pH 7, renses for lavmolekylære materialer gjennom en YM3 "Amicon" ultrafiltreringsmembran, og retentatet blir til slutt membranfiltrert og frysetørket. Utbytte: 17,2 g (76,4 % av teoretisk verdi). H20-innhold (Karl-Fischer): 7,6 %.
Grunnstoffanalyse (m.h. til vannfritt materiale):
Beregnet: C 45,73 H 6,12 N 15,08 Na 10,61
Funnet: C 45,89 H 6,30 N 14,84 Na 10,31
e) 32- mer Gd- kompleks av N-( 5- D03A- yl- 4- okso- 3- azaheksanoyl)-kaskadepolymeramid på basis av 32- mer aminet beskrevet i
eksempel 3c)
10,4 g (0,5 mmol) av kompleksdannersyren beskrevet i det foregående eksempel 3d) innstilles i vann til pH 3 med fortynnet saltsyre, tilsettes 2,89 g (8 mmol) Gd203, omrøres i
30 minutter ved 80 °C, innstilles etter avkjøling til pH 7 og avsaltes gjennom en YM3 "AMICON" ultrafiltreringsmembran. Retentatet blir til slutt membranfiltrert og frysetørket. Utbytte: 12,1 g (91,1 % av teoretisk verdi). H20-innhold (Karl-Fischer): 11,0 %. Gd-bestemmelse (AAS): 18,6 % Grunnstoffanalyse (m.h. til vannfritt materiale): Beregnet: C 40,26 H 5,39 N 13,28 Gd 21,30
Funnet: C 40,10 H 5,21 N 13,04 Gd 21,03'
Ytterbiumkomplekset fremstilles på analog måte med Yb2(C03)3:
Grunnstoffanalyse (m.h. til vannfritt materiale):
Beregnet: C 39,42 H 5,28 N 13,00 Yb 22,94
Funnet: C 39,29 H 5,40 N 12,81 Yb 22,65
Eksempel 4
a) Heksaetylenglykolmonometylester- p- toluensulfonsyreester
Til 20 g (67,49 mmol) heksaetylenglykolmonometyleter
og 7,59 g (75 mmol) trietylamin i 200 ml kloroform, tilsettes ved 0 °C porsjonsvis 14,3 g (75 mmol) p-toluensulfonsyreklorid, og blandingen omrøres deretter i 4 timer ved denne temperatur. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet og resten kromato-graf eres på kiselgel (løpemiddel: kloroform/metanol = 5/1). Utbytte: 27,67 g (91 % av teoretisk verdi) av et skjellformet, glassaktig, fast stoff.
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 53,32 H 7,61 S 7,12
Funnet: C 53,15 H 7,70 S 7,03
b) l- benzyloksy- 5-( benzyloksykarbonyl)- 2- klor- 3- okso- 4- aza-heptan
Til 100 g (296,4 mmol) glysinbenzylester-p-toluen-sulfonsyresalt og 33,0 g (326,1 mmol) trietylamin i 400 ml metylenklorid, tildryppes ved 0 °C 76 g (326,1 mmol) 2-klor-3-(benzyloksy)-propionsyreklorid (fremstilt etter Inorg. Chem. vol. 31; 2422, 1992) og omrøres i 2 timer ved denne temperatur. Blandingen tilsettes 500 ml isvann og vannfasen innstilles til pH 2 med 10 % vandig saltsyre. Den organiske fase atskilles, vasket én gang med 300 ml 5 % vandig saltsyre, én gang med 300 ml 5 % vandig sodaløsning og én gang med 400 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: metylenklorid/heksan/aceton = 15/5/1). Utbytte: 75,07 g (70 % av teoretisk verdi) av en svakt gulfarget viskøs olje.
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 63,07 H 5,57 N 3,87 Cl 9,80
Funnet: C 63,17 H 5,65 N 3,75 Cl 9,63
c) 1-[ 4-( benzyloksykarbonyl)- 1-( benzyloksymetyl)- 2- okso- 3- azabutyl]- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 70 g (193,5 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4b) og 11,1 g (64,5 mmol) 1,4,7,10-tetraazasyklododekan opp-løses i 70 ml dimetylformamid og omrøres i 2 dager ved 50 °C. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, resten oppløses i 700 ml vann og ekstraheres to ganger med.250 ml kloroform. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulf.at og inndampes i vakuum til tørrhet. Resten kromatograferes på kiselgel (løpe-middel: kloroform/metanol/25 % vandig ammoniakk = 10/5/1) . Utbytte: 13,16 g (41 % av teoretisk verdi m. h. til syklen) av en viskøs, fargeløs olje.
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 65,17 H 7,90 . N 14,07
Funnet: C 65,24 H 7,77 N 14,18
d) 10-[ 4-( benzyloksykarbonyl)- 1-( benzyloksymetyl)- 2- okso- 3- azabutyl]- 1, 4, 7- tris( tert.- butoksykarbonylmetyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan ( natriumbromidkompleks)
Til 13 g (26,12 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4c) og 9,14 g (86,2 mmol) natriumkarbonatom i 200 ml acetonitril tilsettes 16,81 g (86,2 mmol) bromeddiksyre-tert.-butylester og omrøres i 24 timer ved 60 °C. Blandingen avkjøles til 0 °C, saltene filtreres fra og filtratet inndampes til tørrhet. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: eddiksyreetylester/etanol = 15/1). Utbytte: 19,46 g (79 % av teoretisk) av en voksaktig, fast stoff.
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 57,32 H 7,38 N 7,43 Na 2,43 Br 8,47 Funnet: C 57,22 H 7,51 N 7,27 Na 2,33 Br 8,29
e) 10- [ 4- karboksy- 2- okso- l- hydrolcsymetyl- 3- azabutyl] - 1, 4, 7-tris( tert.- butoksykarbonylmetyl)- 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan
( natriumbromidkompleks)
Til 19 g (20,15 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4d) i 300 ml isopropanol, tilsettes 3 g palladium-katalysator (10 % Pd/C) og hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfiltreres, filtratet inndampes i vakuum til tørrhet og resten omkrystalliseres fra aceton. Utbytte: 13,06 g (85 % av teoretisk verdi) av et fargeløst, krystallinsk pulver.
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 48,82 H 7,53 N 9,18 Na 3,00 Br 10,49 Funnet: C 48,71 H 7,68 N 9,03 Na 2,81 Br 10,23
f) 10-[ 4-( benzyloksykarbonyl)- 1-( hydroksymetyl)- 2- okso- 3- azabutyl]- 1, 4, 7- tris( tert.- butoksykarbonylmetyl)- 1, 4, 7, 10-tetraazasyklododekan
Til 13 g (17,04 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4e) og 6,11 g (18,75 mmol) vannfritt cesiumkarbonat i 70 ml dimetylformamid, tilsettes 3,42 g (20 mmol) benzylbromid og omrøres over natten ved 50 °C. Blandingen avkjøles til 0 °C og tilsettes 700 ml vann. Løsningen ekstraheres deretter to ganger med 300 ml metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: eddiksyreetylester/etanol). Utbytte: 9,97 g (78 % av teoretisk) av en fargeløs, viskøs olje.
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 60,86 H 8,47 N 9,34
Funnet: C 60,95 H 8,61 N 9,21
g) 10- [ 4- ( benzyloksykarbonyl) - 1- ( 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20- heptaoksa-heneikosanoyl)- 2- okso- 3- azabutyl]- 1, 4, 7- tris( tert.- butoksykarbonylmetyl) - 1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan
9,7 g (12,93 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4f) oppløses i 50 ml THF og tilsettes ved -10 °C 0,43 g
(14,22 mmol) natriumhydrid (80 % i parafin). Blandingen omrøres i 30 minutter ved 0 °C. Deretter tilsettes 11,65 g (75,86 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4a) og 3,46 g (25,86 mmol) litiumjodid. Blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Det tilsettes forsiktig 3 ml vann og blandingen inndampes deretter til tørrhet. Resten kromatograferes på kiselgel (løpemiddel: kloroform/metanol = 10:1). Utbytte: 12,1 g (91 % av teoretisk verdi) av et glassaktig, fast stoff. Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 59,57 H 8,72 N 6,81
Funnet: C 59,65 H 8,91 N 6,62
h) 10-[ 1-( 2- 8, 11, 14, 17, 20- heptaoksa- heneikosanoyl)- 2- okso- 3- . aza- 4-( karboksy)- butyl]- 1, 4, 7- tris( tert.- butoksykarbonylmetyl)-1, 4, 7, 10- tetraazasyklododekan 11 g (11,67 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4g) oppløses i 300 ml isopropanol og tilsettes 2 g palladium-katalysator (10 % Pd/C). Blandingen hydreres over natten ved romtemperatur. Katalysatoren avfiltreres og filtratet inndampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra aceton/diisopropyleter. Utbytte: 10,18 g (93 % av teoretisk verdi) av et voksaktig, fast stoff.
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 56,33 H 8,92 N 7,46
Funnet: C 56,20 H 9,03 N 7,35
i) 24- mer Gd- kompleks av N-( 5- D03A- yl- 4- okso- 3- aza-7, 10, 13, 16, 19, 22, 25- heptaoksaheksanoyl)- kaskadepolymeramid på basis av N, N, N', N", N"- heksakis[ 2-( trilysylamino)- etyl]- trimesinsyretriamid
6,0 g (1 mmol) av 24-mer benzyloksykarbonylairri.net beskrevet i eksempel ld) oppløses i iseddik og tilsettes under omrøring 33 % hydrogenbromid i iseddik. Etter 3 timer fullføres
den begynnende utfelling med dietyleter, det dannede 24-aminhydrobromid vaskes med eter og tørkes i vakuum. 45,03 g (48 mmol) av syren beskrevet i det foregående eksempel 4h) oppløses i DMF, tilsettes 7,35 g (48 mmol) 1-hydroksybenzotriazol, 15,41 g (48 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK) og 49,3 ml (288 mmol) N-etyldiisopropylamin, og omrøres i 20 minutter ved romtemperatur. Denne løsning tilsettes deretter det ovenfor beskrevne (1 mmol) 24-aminhydrobromid og omrøres i 4 dager ved romtemperatur. Løsningen inndampes i vakuum, den resterende olje avkjøles i isbad og tilsettes trifluoreddiksyre, omrøres over natten ved romtemperatur og utfelles deretter med dietyleter. Bunnfallet tørkes i vakuum, oppløses i vann, innstilles til pH 3 med fortynnet saltsyre, tilsettes 8,70 g (24 mmol) Gd203, omrøres i 4 timer ved 80 °C, innstilles etter avkjøling til pH 7 og renses for lavmolekylære materialer gjennom YM3 "AMICON" ultrafiltreringsmembran, og retentatet blir til slutt membranfiltrert og lysetørket.
Utbytte: 19,6 g (73,3 % av teoretisk verdi). H20-innhold (Karl-Fischer): 8,3 %. Gd-bestemmelse (AAS): 14,0%
Grunnstoffanalyse (m.h. til .vannfritt materiale):
Beregnet: C 43,94 H 6,38 N 9,43 Gd 15,39
Funnet: C 44,27 H 6,22 N 9,29 Gd 15,09
Eksempel 5
a) 1, 7- bis( trifluoracetyl)- 1, 4, 7- triazaheptan
Til en løsning av 41,14 g (390 mmol) 1,4,7-triazaheptan i 350 ml tetrahydrofuran tildryppes ved 80 °C under nitrogen 113,3 g (790 mmol) trifluoreddiksyreetylester. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur og inndampes i vakuum. Den resterende olje krystalliseres fra heksan. Utbytte: 115 g (99,9 % av teoretisk verd). Smeltepunkt: 68-70 °C. Grunnstoffanalyse: Beregnet: C 32,55 H 3,76 F 38,62 N 14,24
Funnet: C 32,63 H 3,75 F 38,38 N 14,19
b) 1, 7- bis( trifluoracetyl)- 4- benzyloksykarbonyl- l, 4, 7- triazaheptan
I 120 ml diklormetan oppløses 14,75 g (50 mmol) av trifluoracetylforbindelsen fremstilt under eksempel 5a), så vel som 8,3 ml (60 mmol) trietylamin, og avkjøles til 0 °C. Under omrøring tildryppes nå 7,5 ml (53 mmol) klormaursyrebenzylester (97 %) oppløst i 20 ml diklormetan. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur, saltene ekstraheres med destillert vann, diklormetanløsningen tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum til tørrhet og resten krystalliseres fra eter/heksan. Utbytte: 18,40 g (85,7 % av teoretisk verdi). Smeltepunkt: 131-132 °C.
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 44,76 H 3,99 F 26,55 N 9,79
Funnet: C 44,87 H 4,03 F 26,62 N 9,61
c) 3, 9- bis( tert.- butoksykarbonylmetyl)- 6- benzyloksykarbonyl-3, 6, 9- triazaundekandikarboksylsyre- di- tert.- butylester
I 30 ml etanol oppløses 4,29 g (10 mmol) av trifluor-acetylderivåtet fremstilt under eksempel 5b) og tilsettes 800 mg (20 mmol) natronlut i 10 ml destillert vann. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur, inndampes ved en bad-temperatur på 40 °C i vakuum til tørrhet, rester av vann fjernes ved azeotrop destillasjon med isopropanol og resten oppløses i 30 ml dimetylformamid. Blandingen tilsettes deretter 6,9 g (50 mmol) kaliumkarbonat og 9,7 g (50 mmol) brom-eddiksyre-tert.-butylester, og 4-benzyloksykarbonyl-l,4,7-tri-azaheptanet alkyleres ved romtemperatur over natten. Dimetyl-formamidet fjernes deretter i oljepumpevakuum, resten fordeles mellom vann og diklormetan, den organiske løsning tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum til tørrhet og bunnfallet renses ved kromatografi på kiselgel. Tittelforbindelsen elueres med eddikester/heksan. Den erholdes som et skum. Utbytte: 6,4 9
g (93,6 % av teoretisk verdi).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 62,32 H 8,57 N 6,06
Funnet: C 62,41 H 8,66 N 6,01
d) 3, 9- bis ( tert.- butoksykarbonylmetyl) - 3, 6,, 9- triazaundekandi-karboksylsyre- di- tert.- butylester
3,5 g (5 mmol) av forbindelsen fremstilt under
eksempel 5c) oppløses i 100 ml etanol, tilsettes 200 mg Pearlman-katalysator (20 % Pd på aktivt karbon) og hydreres inntil den beregnede mengde hydrogen er opptatt. Katalysatoren avsuges og blandingen inndampes i vakuum til tørrhet. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt skum. Utbytte: 2,80 g (99,9 % av teoretisk verdi).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 60,08 H 9,54 N 7,51
Funnet.: C 60,02 H 9,62 N 7,56
e) 3, 9- bis( tert.- butoksykarbonylmetyl)- 6-[ 1-( etoksykarbonyl)-etyl]- 3, 6, 9- triazaundekandisyre- di- tert.- butylester
5,60 g (10 mmol) av aminforbindelsen fremstilt under eksempel 5d) oppløses i 30 ml dimetylformamid. Blandingen tilsettes deretter ved romtemperatur 1,66 g (12 mmol) kaliumkarbonat og 2,17 g (12 mmol) 2-brompropionsyrepropylester og omrøres over natten. Blandingen helles deretter over i isvann, ekstraheres med eddikester, den organiske løsning tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum til tørrhet og tittelforbindelsen utvinnes ved kromatografi på kiselgel. En blanding av eddikester/heksan anvendes som elueringsmiddel.
Utbytte: 4,18 g (63,4 % av teoretisk verdi).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 60,07 H 9,32 N 6,37
Funnet: C 60,18 H 9,40 N 6,31
f) 3, 9- bis( tert.- butoksykarbonylmetyl)- 6-[ 1-( karboksy)- etyl]-3, 6, 9- triazaundekandisyre- di- tert■- butylester
6,60 g (10 mmol) av forbindelsen fremstilt under eksempel 5e) oppløses i 50 ml etanol. Løsningen tilsettes deretter 400 mg (10 mmol) natriumhydroksid i 5 ml destillert vann og omrøres i 3 timer ved 50 °C. Ifølge tynnsjiktskromatogrammet er forsåpningen kvantitativ. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, spor av vann fjernes ved destillasjon sammen med etanol og resten tørkes ved 40 °C i vakuum. Tittelforbindelsen erholdes som et hvitt pulver. Det resterende hvite bunnfall oppløses i 80 ml fuktig etanol (9:1) og tilsettes under omrør-ing en løsning av 535 mg (10 mmol) ammoniumklorid 10 ml
destillert vann. Blandingen inndampes i vakuum til tørrhet, de løselige komponenter oppløses i butanol og blandingen inndampes på nytt til tørrhet i vakuum. Resten ekstraheres med toluen. Den organiske løsning inndampes i vakuum til tørrhet og tittelforbindelsen erholdes som et skum. Utbytte: 5,35 g (84,7 % av teoretisk verdi).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 58,63 H 9,09 N 6,65
Funnet: C 59,01 H 9,16 N 6,60
g) 24- mer N-{ N,N-bis-[ 2~( N, N- bis( karboksymetyl))- aminoetyl]-alanyl}- kaskadepolymeraitiid på basis av N, N, N', N", N"- heksakis[ 2-( trilysylamino)- etyl]- trimesinsyretriamid, natriumsalt
6,0 g (1 mmol) av polybenzylokskarbonylaminet beskrevet i eksempel ld) oppløses i iseddik og tilsettes under omrøring 33 % hydrogenbromid i iseddik. Etter 3 timer fullføres den begynnende utfelling med dietyleter, det dannede 24-aminohydrobromid vaskes med eter og tørkes i vakuum.
30,33 g (48 mmol) av syren beskrevet i det foregående eksempel 5f) oppløses i DMF, tilsettes 7,35 g (48 mmol) 1-hydroksybenzotriazol, 15,41 g (48 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK) og 49,3 ml (288 mmol) N-etyldiisopropylamin, og omrøres i 20 minutter ved romtemperatur. Denne løsning tilsettes deretter det ovenfor beskrevne (1 mmol) 24-aminhydrobromid og omrøres i
4 dager ved romtemperatur. Løsningen inndampes i vakuum, den resterende olje avkjøles i isbad og tilsettes trifluoreddiksyre, omrøres over natten ved romtemperatur og utfelles deretter med dietyleter. Bunnfallet tørkes i vakuum, oppløses i vann, innstilles til pH 7, renses for lavmolekylære materialer gjennom en YM3 "Amicon" ultrafiltreringsmembran, og retentatet blir til slutt membranfiltrert og frysetørket. Utbytte: 11,0 g (86,3 % av teoretisk verdi). H20-innhold (Karl-Fischer): 8,2 %. Grunnstoffanalyse (m.h. til vannfritt materiale): Beregnet: C 42, 87 H 5,41 N 11,96 Na 12,08
Funnet: C 42,78 H 5,66 N 12,11 Na 11,89
h) 24- mer Gd- kompleks av N-{ N, N- bis[ 2-( N, N- bis( karboksymetyl))-aminoetyl]- alanyl}- kaskadepolymeramid på basis av N, N, N', N", N"-heksakis[ 2-( trilysylamino)- etyl]- trimesinsyretriamid, natriumsalt
8,13 g (0,5 mmol) av kompleksdannersyren beskrevet i det foregående eksempel 5g) innstilles i vann til pH 3 med fortynnet saltsyre, tilsettes 2,17 g (6 mmol) Gd203, omrøres i 30 minutter ved 80 °C, innstilles etter avkjøling til pH 7 og avsaltes gjennom en YM3 "AMICON" ultrafiltreringsmembran. Retentatet blir til slutt membranfiltrert og frysetørket. Utbytte: 8,0 g' (90,5 % av teoretisk verdi). H20-innhold (Karl-Fischer): 7,5 %. Gd-bestemmelse (AAS): 21,0 %.
Grunnstoffanalyse (m.h. til vannfritt materiale):
Beregnet: C 35, 93 H 4,38 N 10,03 Gd 23,09 Na 3,38 Funnet: C 35,71 H 4,65 N 9,88 Gd 22,84 Na 3,50
Eksempel 6
a) 3, 9- bis( tert.- butoksykarbonylmetyl)- 6- benzyloksykarbonyl-metyl- 3, 6, 9- triazaundekandisyre- di- tert.- butylester
5,60 g (10 mmol) av aminforbindelsen fremstilt under eksempel 5b) oppløses i 30 ml dimetylformamid. Blandingen tilsettes deretter ved romtemperatur 1,66 g (12 mmol) kaliumkarbonat og 2,58 g (12 mmol) bromeddiksyrebenzylester, og om-røres over natten. Blandingen helles deretter over i isvann, ekstraheres med eddikester, den organiske løsning tørkes over natriumsulfat, inndampes i vakuum til tørrhet og tittelforbindelsen utvinnes ved kromatografi på kiselgel. En blanding av eddikester/heksan anvendes som elueringsmiddel. Utbytte: 6,32 g (89,3 % av teoretisk verdi).
Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 64,65 H 9,00 N 5,95
Funnet: C 64,62 H 9,07 N 5,90
b) 3, 9- bis( tert.- butoksykarbonylmetyl)- 6- karboksymetyl- 3, 6, 9-triazaundekandisyre- di- tert.- butylester
7,08 g (10 mmol) av benzylesteren fremstilt under 6a) oppløses i 100 ml etanol og tilsettes 0,4 g Pearlman-katalysator (Pd 20 %, C). Blandingen hydreres inntil 224 ml hydrogen
er opptatt, katalysatoren avsuges, vaskes godt med etanol og løsningen inndampes i vakuum til tørrhet. Produktet erholdes som et hvitt skum som krystalliseres fra eter/heksan. Utbytte: 6,87 g (97,3 % av teoretisk verdi). Smeltepunkt: 73-75 °C. Grunnstoffanalyse:
Beregnet: C 57,85 H 9,00 N 5,95
Funnet: C 57,91 H 9,11 N 6,01
c) 32- mer N-{ N, N- bis-[ 2-( N, N- bis( karboksymetyl))- aminoetyl]-glysyl}- kaskadepolymeramid på basis av 32- mer amin, natriumsaltet, beskrevet i eksempel 3c)
8,35 g (1 mmol) 32-mer-benzyloksykarbonylaminet beskrevet i eksempel 3c) oppløses i iseddik og tilsettes under omrøring 33 % hydrogenbromid i' iseddik. Etter 3 timer fullføres den begynnende utfelling med dietyleter, det dannede 32-aminohydrobromid vaskes med eter og tørkes i vakuum.
39,5 g (64 mmol) av syren beskrevet i det foregående eksempel 6b) oppløses i DMF, tilsettes 9,8 g (64 mmol) 1-hydroksybenzotriazol, 20,5 g (64 mmol) TBTU (Peboc Limited, UK)
. og 65,7 ml (384 mmol) N-etyldiisopropylamin, og omrøres i
20 minutter ved romtemperatur. Denne løsning tilsettes deretter
det ovenfor beskrevne (1 mmol) 32-aminhydrobromid og omrøres i
4 dager ved romtemperatur. Løsningen inndampes i vakuum, den resterende olje avkjøles i isbad og tilsettes trifluoreddiksyre, omrøres over natten ved romtemperatur og utfelles deretter med dietyleter. Bunnfallet tørkes i vakuum, oppløses i vann, innstilles til pH 7, renses for lavmolekylære materialer gjennom en YM3 "Amicon" ultrafiltreringsmembran, og retentatet blir til slutt membranfiltrert og frysetørket. Utbytte: 15,7 g (78,6 % av teoretisk verdi). H20-innhold (Karl-Fischer): 9,0 %. Grunnstoffanalyse (m.h. til vannfritt materiale): Beregnet: C 41,77 H 5,24 N 21,33 Na 12,14 Funnet: C 41,49 H 5,36 N 12,49 Na 11,93 d) 32- mer Gd- kompleks av N-{ N, N- bis[ 2-( N, N- bis( karboksymetyl))-aminoetyl]- glysyl}- kaskadepolymeramid på basis av 32- mer amin,
natriumsaltet, beskrevet i eksempel 3c)
10,0 g (0,5 mmol) av kompleksdannersyren beskrevet i
det foregående eksempel 6c) innstilles i vann til pH 3 med fortynnet saltsyre, tilsettes 2,89 g (8 mmol) Gd203, omrøres i 30 minutter ved 80 °C, innstilles etter avkjøling til pH 7 og avsaltes gjennom en YM3 "AMICON" ultrafiltreringsmembran. Retentatet blir til slutt membranfiltrert og frysetørket. Utbytte: 10,9 g (90,9 % av teoretisk verdi). H20-innhold (Karl-Fischer): 9,5 %. Gd-bestemmelse (AAS): 20,9 %.
Grunnstoffanalyse (m.h. til vannfritt materiale):
Beregnet: C 34,98 H 4,24 N 10,33 Gd 23,19 Na 3,39 Funnet: C 35,20 H 4,08 N 10,46 Gd 22,89 Na 3,60
Eksempel på en sammenligning med et ekstracellulært kontrastmiddel in vivo
Egnetheten av forbindelsen beskrevet i eksempel lk som "blood-pool"-middel er vist i det følgende forsøk.
Som forsøksdyr benyttes fem (Schering-SPF-) hann-rotter med vekt på 300-350 g. Før forsøket åpnes buken, tarmen utlegges og nyreblodkarene (arterielt pluss venøst) underbindes på begge sider ved hjelp av en kirurgisk nål gjennom den bakre bukhinne. Bukhulen lukkes deretter. Til hvert dyr blir det deretter administrert intravenøst 0,3 ml (50 mmol/1) av den følgende kontrastmiddelløsning: blanding av 1 del av forbindelsen ifølge eksempel lk, i det etterfølgende betegnet som forbindelse 1, og dysprosiumkomplekset av 10-(1-hydroksymetyl-2,3-dihydroksypropyl)-1,4,7-tris(karboksymetyl)-1,4,7,10-tetraazasyklododekan, fremstilt analogt med instruksjonene i europeiske patentsøknad EP 448 191, i det etterfølgende betegnet forbindelse 2. Blodprøver uttas gjennom et kateter i arteria carotis communis på de følgende tidspunkter: 15, 30, 45, 60 og 90 sekunder, 3, 5, 10, 15 minutter etter hver injeksjon. I de uttatte blodprøver måles parallelt konsentra-sjonen av gadolinium (Gd) og dysprosium (Dy) ved hjelp av atomemisjonsspektrometri (ICP-AES). Den resterende andel av de injiserte kontrastmidler forbindelse 1 (Gd) og forbindelse 2 (Dy, sammenligningsmateriale) i blodsystemet, kan sammenlignes ved hjelp av den forskjellige markering i det samme dyr. Fordi en renal utskillelse ikke er mulig, kan reduksjonen konsentra-sjonsreduksjonen kun tilbakeføres til en fordeling i blodet og
diffusjon i det interstitielle vev.
Resultater: Diffusjonen av forbindelse 1 i interstitium er, sammenlignet med et ekstracellulært kontrastmiddel, forbindelse 2, betydelig retardert (se figur 1).
Det ekstracellulære kontrastmiddel (forbindelse 2) diffunderer så raskt inn i det interstitielle i kroppen at det allerede etter 3-5 minutter nås en likevekt (vist ved konstant blodspeil). I motsetning til dette blir det med kaskadepolymeren (forbindelse 1) ikke kun alltid målt høyere blodkonsentrasjoner (indikasjon på mindre fordelingsvolumer), men det blir også i hele undersøkelsestidsrommet på 15 minutter fremdeles ikke nådd likevekt (indikasjon på en meget langsomt forløpende diffusjon i interstitielt vev). Dette betyr at forbindelse 1 virker som "blood-pool"-kontrastmiddel.
Fig. 1
Målte blodkonsentrasjoner av Gd (forbindelse 1) og Dy (forbindelse 2) i rotter (n = 5) med underbundne nyreblodkar
0 Gd Gd(± STD- Dy Dy(± STD-ABW) ABW)
//mol/t
400
350
300 ■
250 ^^"^^v*
200
150-
100 ■ 50 •
0
0 5 10 15
Tid p.i. [min]
Eksempel på en MR- angiografi på kaniner
Forbindelsen ifølge eksempel lk ble undersøkt på kaniner (CH. R. Kisslegg, * 4 kg kroppsvekt) i et MR-angio-graf ieksperiment (Ganzkorper MRT System Simens Vision. 1,5 Tesla, FISP 3D; TR: 400 ms; TE 15 ms; flip angle: 45°; coronal).
På bildet før kontrastmiddel (se foto) er kun 1 til 2 større blodkar synlige (f.eks. aorta abdominalis.) med for-holdsvis svak kontrast (signalintensitet SI av disse blodkar mot bakgrunnen). Etter intravenøs administrering av 50 umol Gd/kg kroppsvekt av forbindelsen beskrevet i eksempel lk, observeres en betydelig økning av kontrasten (SI for blodkar/Sl for bakgrunn) og mange av de mindre og minste blodkar (f.eks. A. og V. femoralis, A. og V. mesenterica caudalis, A. og V. renalis, A. og V. subrenalis etc), som ikke kunne påvises før tilsetning av kontrastmiddel.
Tekstforklaring:
MR Angiography = MR-angiografi, contrast agent: kontrastmiddel, Cascade Polymer = kaskadepolymer, body weight = kroppsvekt, MIP's of a FISP 3D technique = mikrofotografier med en FISP 3D-
teknikk.
Eksempel på en lymfeknuteanrikning hos marsvin
Forbindelsen ifølge eksempel lk ble 30 minutter til 24 timer etter subkutan administrering (10 umol gadolinium/kg kroppsvekt, bakpote s.c.) undersøkt hos stimulerte marsvin (komplett Freunds adjuvans; 0,1 ml intramuskulært i høyre og venstre lår og legg; 2 uker før administrering av prøvefor-bindelsen) med hensyn til anrikning i lymfeknuter i tre på-følgende lymfeknutestasjoner (popliteal, inguinal, iliakal). Ved dette forsøk ble det oppnådd de etterfølgende anførte resultater (bestemmelse av gadoliniumkonsentrasjon ved hjelp av
ICP-AES):

Claims (13)

1. Kaskadepolymerkomplekser, karakterisert ved at de inneholder a) kompleksdannende ligander med generell formel I hvori A betegner en nitrogeninneholdende kaskadekjerne med basismultiplisitet a, X og Y betegner uavhengig av hverandre en direkte binding eller en kaskadereproduksjonsenhet med reproduksjonsmultiplisitet x, henholdsvis y, Z og W betegner uavhengig av hverandre en kaskadereproduk sjonsenhet med reproduksjonsmultiplisitet z, henholdsvis w, K betegner kompleksdannerresten K som er bundet til det terminale nitrogenatom i den siste generasjon av reproduksjonsenheten W, og betegner en rest med generell formel IA hvori R<1> betegner en metallionekvivalent med ordenstall 64, R<2> betegner et hydrogenatom, R<3> betegner en R<4> betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller umettet Ci-C30-alkylkjede, U<6> betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller umettet Ci-C2o-alkylengruppe, T betegner en -CO-a-gruppe, a betegner bindingsstedet på det terminale nitrogenatom i den siste generasjon, reproduksjonsenhet W, a betegner tallene 2 til 12, x, y, z og w betegner uavhengig av hverandre tallene 1 til 4, med det forbehold at minst to reproduksjonsenheter er forskjellige, og at den følgende multiplisiteter gjelder for produktet: 16<a-x-y-z-w< 64, b) minst 16 ioner av et grunnstoff med ordenstall 64, c) eventuelt kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider, så vel som d) eventuelt acylerte terminale aminogrupper.
2. Kaskadepolymerkomplekser ifølge krav 1, karakterisert ved at A betegner et nitrogenatom, hvori m og n betegner tallene 1 til 10, p betegner tallene 0 til 10, U<1> betegner Q<1> eller E, U<2> betegner Q<2> eller E, hvor E- betegner gruppen hvori o betegner tallene 1 til 6, Q<1> betegner et hydrogenatom eller Q<2>, og Q<2> betegner en direkte binding, M betegner en Ci-Cio-alkylenkjede som eventuelt er avbrutt av 1 til 3 oksygenatomer og/eller eventuelt er substituert med 1 til 2 oksogrupper, R° betegner en forgrenet eller uforgrenet Ci-Ci0-alkyl- rest, en nitro-, amino-, karboksylsyregruppe, eller betegner hvori antallet av Q<2> tilsvarer basismultiplisiteten a.
3. Kaskadepolymerkomplekser ifølge krav 1, karakterisert ved at kaskadereproduksjonsenhetene X, Y, Z og W uavhengig av hverandre betegner hvori U<1> betegner Q<1> eller E, U<2> betegner Q<2> eller E, hvor E betegner gruppen hvori o betegner tallene 1 til 6, Q<1> betegner et hydrogenatom eller Q<2>, Q<2> betegner en direkte binding, U<3> betegner en Ci-C2o-alkylenkjede som eventuelt er av brutt av 1 til 10 oksygenatomer og/eller 1 til 2 -N(CO)q-R<2->, 1 til 2 fenylen- og/eller 1 til 2 fenylenoksyrester, og/eller eventuelt er substituert med 1 til 2 okso-, tiokso-, karboksy-, Ci~ Cs-alkylkarboksy-, Ci-C5-alkoksy-, hydroksy-, C1-C5-alkylgrupper, idet q betegner tallene 0 eller 1, og R<2> betegner et hydrogenatom, en metyl- eller etyl- rest som eventuelt er substituert med 1-2 hydroksy- eller 1 karboksygruppe(r), L betegner et hydrogenatom eller gruppen V betegner metyngruppen når samtidig U<4> betegner en direkte binding eller gruppen M og U<5> har en av betydningene for U<3>, eller V betegner gruppen når. samtidig U<4> og U<5> er identiske og betegner en direkte binding eller gruppen M.
4. Kaskadepolymerkomplekser ifølge krav 1, karakterisert ved at U<6> betegner en -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6Hi0-gruppe.
5. Kaskadepolymerkomplekser ifølge krav 3, karakterisert ved at resten U<3> inneholdt i kaskadereproduksjonsenhetene X, Y, Z og W betegner -CO-, -COCH2OCH2CO-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CONHC6H4-, -COCH2CH2CO-, -COCH2-CH2CH2CO-, -COCH2CH2CH2CH2CO-, resten U<4> betegner en direkte binding, -CH2CO-, resten U<5> betegner en direkte binding, -(CH2)4-, -CH2CO-, -CH(COOH)-, CH2OCH2CH2-, -CH2C6H4-, CH2-C6H4OCH2CH2-, og resten E betegner en gruppe
6. Kaskadepolymerkomplekser ifølge krav 3, karakterisert ved at kaskadereproduksjonsenhetene X, Y, Z og W uavhengig av hverandre betegner -CH2CH2NH-; -CH2CH2N<; -COCH(NH-) (CH2)4NH-; -COCH(N<) (CH2)4N<; -COCH2OCH2CON (CH2CH2NH-) 2; -COCH2OCH2CON (CH2CH2N<) 2 ; -COCH2N (CH2CH2NH-) 2; -COCH2N (CH2CH2N<) 2 ; -COCH2NH-; -COCH2N<; -COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON (CH2CH2N<) 2; -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH [ CH2CON (CH2CH2NH-) 2 ] 2 ; -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH [CH2CON (CH2CH2N<) 2] 2; -COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH [CH2CON (CH2CH2NH-) 2] 2; -COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH [CH2CON (CH2CH2N<) 2] 2; -CONH-C6H4-CH [CH2CON (CH2CH2NH-) 2] 2; -CONH-C6H4-CH [CH2CON (CH2CH2N<) 2] 2; -COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<;
7. Kaskadepolymerkomplekser ifølge krav 2, karakterisert ved at m betegner tallene 1-3, n betegner tallene 1-3, o betegner tallet 1, p betegner tallene 0-3, M betegner en -CH2-, -CO- eller -CH2CO-gruppe,. og R° betegner en -CH^NU^U<2->, CH3- eller N02-gruppe.
8..Farmasøytisk middel, • karakterisert ved at det inneholder minst ett kaskadepolymerkompleks ifølge krav 1, eventuelt sammen med vanlige tilsetningsmidler i den galeniske farmasi.
9. Anvendelse av minst ett polymerkompleks ifølge krav 1 for fremstilling av midler for NMR- eller røntgendiagnostikk og computertomografi.
10. Anvendelse av kaskadepolymerkompleksene ifølge krav 1 for fremstilling av midler for differensiering av benigne og maligne tumorer i kroppsområder uten blod-hjernebarriere.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av kaskadepolymerkomplekser ifølge kravene 1 til 7, karakterisert ved at forbindelser med generell formel 1<1> hvori A betegner en nitrogeninneholdende kaskadekjerne med basismultiplisitet a, X og Y betegner uavhengig av hverandre en direkte binding eller en kaskadereproduksjonsenhet med reproduksjonsmultiplisitet x, henholdsvis y, Z og W betegner uavhengig av hverandre en kaskadereproduk sjonsenhet med reproduksjonsmultiplisitet z, henholdsvis w, a betegner tallene 2 til 12, x, y, z og w betegner uavhengig av hverandre tallene 1 til 4, og P betegner bindingsstedet for de terminale NH-grupper i den siste generasjon, reproduksjonsenhet W, med det forbehold at minst to reproduksjonsenheter er forskjellige fra hverandre, og at den følgende multi-plisitet gjelder for produktet: 16 < a • x • y • z w < 64, omsettes med et kompleks eller en kompleksdanner K' med generell formel I'A hvori R<1>' betegner en metallionekvivalent med ordenstall 64, eller en syrebeskyttelsesgruppe, R<2> betegner et hydrogenatom R<3>' betegner en R<4> betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller umettet Ci-C3o-alkylkjede, U<6> betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller umettet Ci-C2o-alkylengruppe T" betegner en -C<*>0-gruppe,
C<*>0 betegner en aktivert karboksylgruppe, med det forbeholdet at, når K' betegner et kompleks, minst to (ved toverdige metaller), henholdsvis tre (ved treverdige metaller) av substituentene R<1> betegner en metallionekvivalent av de ovennevnte grunnstoffer, og at om ønskelig ytterligere karboksylgrupper foreligger i form av deres salter med uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider, eventuelt etterfulgt av at foreliggende beskyttelsesgrupper avspaltes, de således oppnådde kaskadepolymerer, når K' betegner en kompleksdanner, på kjent måte omsettes med minst ett metalloksid eller metallsalt av et grunnstoff med ordenstall 64, og eventuelt etterfulgt av at de i de således oppnådde kaskadepolymerkomplekser fremdeles foreliggende sure hydrogenatomer helt eller delvis substitueres med kationer av uorganiske og/eller organiske baser, aminosyrer eller aminosyreamider, og at eventuelt fremdeles foreliggende frie terminale aminogrupper om ønskelig, før eller etter metallkompleksdannelsen, acyleres.
12. Forbindelser, karakterisert ved at de har den generelle formel I'A hvori R<1>' betegner en metallionekvivalent med ordenstall 64, eller en syrebeskyttelsesgruppe, R<2> betegner et hydrogenatom, R<3>' betegner en R<4> betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller umettet Ci-C30-alkylkjede, U<6> betegner en rettkjedet, forgrenet, mettet eller umettet Ci-C2o-alkylengruppe, T" betegner en -C<*>0-gruppe, og
C<*>0 betegner en aktivert karboksylgruppe.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av det farmasøytiske middel ifølge krav 8, karakterisert ved at kaskadepolymer-komplekset som er oppløst eller suspendert i vann eller en fysiologisk saltløsning, eventuelt sammen med vanlige tilsetningsmidler i den galeniske farmasi, bringes i en egnet form for enteral eller parenteral applisering.
NO19980002A 1995-07-04 1998-01-02 Kaskadepolymerkomplekser, fremgangsmate for fremstilling, samt farmasoytiske midler inneholdende disse NO324560B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19525924A DE19525924A1 (de) 1995-07-04 1995-07-04 Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
PCT/EP1996/002671 WO1997002051A2 (de) 1995-07-04 1996-06-20 Kaskaden-polymer-komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO980002D0 NO980002D0 (no) 1998-01-02
NO980002L NO980002L (no) 1998-03-04
NO324560B1 true NO324560B1 (no) 2007-11-19

Family

ID=7766984

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19980002A NO324560B1 (no) 1995-07-04 1998-01-02 Kaskadepolymerkomplekser, fremgangsmate for fremstilling, samt farmasoytiske midler inneholdende disse

Country Status (27)

Country Link
US (6) US5820849A (no)
EP (1) EP0836485B1 (no)
JP (1) JP3723219B2 (no)
KR (1) KR100428272B1 (no)
CN (2) CN1079679C (no)
AT (1) ATE220924T1 (no)
BG (1) BG62600B1 (no)
BR (1) BR9609478A (no)
CA (1) CA2225959A1 (no)
CL (1) CL2004001126A1 (no)
CZ (1) CZ294951B6 (no)
DE (2) DE19525924A1 (no)
DK (1) DK0836485T3 (no)
ES (1) ES2177792T3 (no)
HK (2) HK1013915A1 (no)
IL (2) IL122554A (no)
MX (1) MX9800023A (no)
NO (1) NO324560B1 (no)
NZ (1) NZ312127A (no)
PL (1) PL187712B1 (no)
PT (1) PT836485E (no)
RU (1) RU2166501C2 (no)
SK (1) SK283838B6 (no)
TW (2) TW579380B (no)
UA (1) UA61890C2 (no)
WO (1) WO1997002051A2 (no)
ZA (1) ZA965686B (no)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4425857A1 (de) * 1994-07-07 1996-01-11 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE19525924A1 (de) * 1995-07-04 1997-01-09 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE19652387A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Schering Ag Macrocyclische Metallkomplexcarbonsäuren, ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19728954C1 (de) * 1997-06-30 1999-04-22 Schering Ag Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19729013A1 (de) * 1997-07-03 1999-02-04 Schering Ag Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik
US6019959A (en) * 1997-07-31 2000-02-01 Schering Aktiengesellschaft Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis
US7745142B2 (en) 1997-09-15 2010-06-29 Molecular Devices Corporation Molecular modification assays
US6297018B1 (en) 1998-04-17 2001-10-02 Ljl Biosystems, Inc. Methods and apparatus for detecting nucleic acid polymorphisms
DE19758105A1 (de) * 1997-12-18 1999-06-24 Schering Ag Dendritische Polymer-Saccharid-Konjugate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US7405320B2 (en) * 1998-06-22 2008-07-29 Immunomedics, Inc. Therapeutic and diagnostic conjugates for use with multispecific antibodies
US6515113B2 (en) 1999-02-18 2003-02-04 The Regents Of The University Of California Phthalamide lanthanide complexes for use as luminescent markers
AU762754B2 (en) 1999-02-18 2003-07-03 Regents Of The University Of California, The Salicylamide-lanthanide complexes for use as luminescent markers
HUP0202635A3 (en) * 1999-07-29 2006-03-28 Epix Medical Inc Cambridge Targeting multimeric imaging agents through multilocus binding
US6549798B2 (en) * 2001-02-07 2003-04-15 Epix Medical, Inc. Magnetic resonance angiography data
AU2002350991A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-08 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Macromolecular imaging agents for liver imaging
DE10135356C1 (de) * 2001-07-20 2003-04-17 Schering Ag Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen
TWI221406B (en) 2001-07-30 2004-10-01 Epix Medical Inc Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system
GB0122049D0 (en) * 2001-09-12 2001-10-31 Nycomed Imaging As Method
US7648678B2 (en) 2002-12-20 2010-01-19 Dako Denmark A/S Method and system for pretreatment of tissue slides
AR047692A1 (es) * 2003-07-10 2006-02-08 Epix Medical Inc Imagenes de blancos estacionarios
EP1541568A1 (de) * 2003-12-09 2005-06-15 Deutsches Wollforschungsinstitut an der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen e.V. Reaktive cyclische Carbonate und Harnstoffe zur Modifizierung von Biomolekülen, Polymeren und Oberflächen
US7199268B2 (en) 2003-12-16 2007-04-03 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of dendritic trimesic acid triamides
DE10361140B4 (de) * 2003-12-16 2006-11-09 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von dendritischen Trimesinsäuretriamiden, dabei verwendete Diethylentriaminderivate und Verwendung der Diethylentriaminderivate
WO2006001835A2 (en) * 2003-12-30 2006-01-05 The Regents Of The University Of California Aromatic triamide-lanthanide complexes
US20050171424A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 The Gov. Of The Usa As Rep. By The Secretary Of The Dept. Of Health And Human Services Methods for imaging the lymphatic system using dendrimer-based contrast agents
DE102004062258B3 (de) * 2004-12-23 2006-01-05 Schering Ag Hydroxypyridinon-Derivate, deren Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen
US20060204443A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-14 The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Dept. Of Health & Human Services Methods for tumor treatment using dendrimer conjugates
AU2007272604B2 (en) 2006-07-10 2013-08-01 The Regents Of The University Of California Luminescent 1-hydroxy-2-pyridinone chelates of lanthanides
CA2660800C (en) * 2006-08-15 2016-03-01 The Regents Of The University Of California Luminescent macrocyclic lanthanide complexes
CA2660717A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Epix Pharmaceuticals, Inc. Methods for lymph system imaging
DE102007002726A1 (de) * 2007-01-18 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP2114905B1 (en) * 2007-01-25 2015-04-15 Lumiphore, Inc. Multi-color time resolved fluorophores based on macrocyclic lanthanide complexes
DE102007058220A1 (de) 2007-12-03 2009-06-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate
WO2009127715A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Ge Healthcare As Compounds comprising paramagnetic chelates arranged around a central core and their use in magneto resonance imaging and spectroscopy
US20100008864A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Andreas Meijer Aromatic multimers
US20100151591A1 (en) * 2008-10-31 2010-06-17 Butlin Nathaniel G Rapid homogeneous diagnostic testing platform based on lanthanide fluorescent resonance energy transfer
EP2816038B8 (en) 2009-08-24 2019-12-25 Lumiphore, Inc. Hopo chelators
WO2011079291A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Lumiphore, Inc. Radiopharmaceutical complexes
KR101334780B1 (ko) 2010-08-13 2013-12-02 한국생명공학연구원 요오드를 함유한 방사형상의 고분자 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 ｃｔ용 조영제 조성물
US9439984B2 (en) * 2012-05-31 2016-09-13 The Regents Of The University Of California Macrocycles
CA2891593C (en) 2012-11-16 2021-09-14 Lumiphore, Inc. Di-macrocycles
US11453652B2 (en) 2013-03-15 2022-09-27 Lumiphore, Inc. Di-macrocycles
EP3101012A1 (en) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
CN110035996B (zh) 2016-11-28 2022-08-09 拜耳医药股份公司 用于磁共振成像的新型高弛豫性钆螯合物
CN109503770B (zh) * 2018-10-18 2021-03-09 合肥工业大学 一种具有高弛豫率的水溶性交联纳米聚合物及其合成方法和用途
KR20210095168A (ko) 2018-11-23 2021-07-30 바이엘 악티엔게젤샤프트 조영 매체의 제형 및 그의 제조 방법

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4587329A (en) * 1984-08-17 1986-05-06 The Dow Chemical Company Dense star polymers having two dimensional molecular diameter
US5527524A (en) * 1986-08-18 1996-06-18 The Dow Chemical Company Dense star polymer conjugates
US5135737A (en) * 1986-11-10 1992-08-04 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Amplifier molecules for enhancement of diagnosis and therapy
US4863717A (en) * 1986-11-10 1989-09-05 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of The University Of Oregon Methods for circumventing the problem of free radial reduction associated with the use of stable nitroxide free radicals as contrast agents for magnetic reasonance imaging
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
GB8923843D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Salutar Inc Compounds
US5446145A (en) * 1990-01-19 1995-08-29 Nycomed Salutar, Inc. Polychelant compounds
DE3938992A1 (de) * 1989-11-21 1991-05-23 Schering Ag Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5162109A (en) * 1990-09-13 1992-11-10 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
GB9024208D0 (en) * 1990-11-07 1990-12-19 Salutar Inc Compounds
US5385719A (en) * 1991-09-24 1995-01-31 Unger; Evan C. Copolymers and their use as contrast agents in magnetic resonance imaging and in other applications
US5405601A (en) * 1993-07-02 1995-04-11 Mallinckrodt Medical Inc. Functionalized tripodal ligands for imaging applications
US5534241A (en) * 1993-07-23 1996-07-09 Torchilin; Vladimir P. Amphipathic polychelating compounds and methods of use
US5449761A (en) * 1993-09-28 1995-09-12 Cytogen Corporation Metal-binding targeted polypeptide constructs
DE4344464A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Schering Ag Kaskadenpolymere mit Iodaromaten
DE4344460A1 (de) * 1993-12-22 1995-06-29 Schering Ag Metallkomplexe von dendrimeren Makromolekülen, diese enthaltende diagnostische Mittel sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
GB9404208D0 (en) * 1994-03-04 1994-04-20 Nycomed Salutar Inc Chelants
GB9407812D0 (en) * 1994-04-20 1994-06-15 Nycomed Salutar Inc Compounds
DE4425857A1 (de) * 1994-07-07 1996-01-11 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US5634613A (en) * 1994-07-18 1997-06-03 Mccarthy; Peter T. Tip vortex generation technology for creating a lift enhancing and drag reducing upwash effect
US5573750A (en) * 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
DE19525924A1 (de) * 1995-07-04 1997-01-09 Schering Ag Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US5874061A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering Aktiengesellschaft Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
GB9624822D0 (en) 1996-11-28 1997-01-15 Nycomed Imaging As Method

Also Published As

Publication number Publication date
PL324342A1 (en) 1998-05-25
BR9609478A (pt) 1999-05-25
RU2166501C2 (ru) 2001-05-10
UA61890C2 (en) 2003-12-15
PT836485E (pt) 2002-12-31
SK283838B6 (sk) 2004-03-02
IL150258A0 (en) 2002-12-01
SK177997A3 (en) 1998-07-08
MX9800023A (es) 1998-07-31
DK0836485T3 (da) 2002-09-30
US5820849A (en) 1998-10-13
KR19990028708A (ko) 1999-04-15
TW200306999A (en) 2003-12-01
CN1377881A (zh) 2002-11-06
ZA965686B (en) 1997-01-24
US6063361A (en) 2000-05-16
US7211241B2 (en) 2007-05-01
BG102111A (en) 1998-08-31
EP0836485A2 (de) 1998-04-22
US6177060B1 (en) 2001-01-23
DE19525924A1 (de) 1997-01-09
US20020187101A1 (en) 2002-12-12
HK1050898A1 (en) 2003-07-11
WO1997002051A2 (de) 1997-01-23
CZ398A3 (cs) 1998-04-15
HK1013915A1 (en) 1999-09-17
CL2004001126A1 (es) 2005-03-28
IL150258A (en) 2004-06-20
ATE220924T1 (de) 2002-08-15
KR100428272B1 (ko) 2004-06-16
DE59609487D1 (de) 2002-08-29
IL122554A0 (en) 1998-06-15
NZ312127A (en) 2000-01-28
CZ294951B6 (cs) 2005-04-13
JP3723219B2 (ja) 2005-12-07
US20040091426A1 (en) 2004-05-13
IL122554A (en) 2004-06-20
CN1189779A (zh) 1998-08-05
JPH11510834A (ja) 1999-09-21
CA2225959A1 (en) 1997-01-23
AU6358696A (en) 1997-02-05
US6426059B1 (en) 2002-07-30
EP0836485B1 (de) 2002-07-24
NO980002L (no) 1998-03-04
ES2177792T3 (es) 2002-12-16
AU713470B2 (en) 1999-12-02
PL187712B1 (pl) 2004-09-30
US6861043B2 (en) 2005-03-01
TW579380B (en) 2004-03-11
CN1148360C (zh) 2004-05-05
WO1997002051A3 (de) 1997-03-27
BG62600B1 (bg) 2000-03-31
NO980002D0 (no) 1998-01-02
CN1079679C (zh) 2002-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324560B1 (no) Kaskadepolymerkomplekser, fremgangsmate for fremstilling, samt farmasoytiske midler inneholdende disse
JP3701678B2 (ja) カスケードポリマー錯体、その製造方法及びこれらを含有する医薬
KR100461476B1 (ko) 캐스케이드중합체착체,그의제조방법및그를함유하는약제
AU734983B2 (en) Macrocyclic metal complex carboxylic acids, Their use as well as process for their production
US5919433A (en) Macrocyclic metal complex carboxylic acids, their use as well as process for their production
US6166200A (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
AU726604B2 (en) Cascade polymer complexes, process for their production and pharmaceutical agents containing said complexes
AU5502100A (en) Cascade polymer complexes, process for producing the same and pharmaceuticals containing the same