KR100461476B1 - 캐스케이드중합체착체,그의제조방법및그를함유하는약제 - Google Patents

Abstract

본 개시는 (a) 하기 화학식 I의 착체화 리간드, (b) 원자 번호가 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83인 원소의 이온 16개 이상, (c) 임의로 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온, 및 (d) 임의로 아실화 말단 아미노기를 함유하는 캐스케이드 중합체 착체에 관한 것이다.

<화학식 I>

A-{X-[Y-(Z-<W-K_w>_z)_y]_x}_a

식 중,

A는 염기 중복도 a의 질소 함유 캐스케이드 핵을 나타내고,

X 및 Y는 서로 독립적으로 직접 결합 또는 반복 중복도 x 또는 y의 캐스케이드 반복 단위를 나타내며,

Z 및 W는 서로 독립적으로 반복 중복도 z 또는 w의 캐스케이드 반복 단위를 나타내고,

K는 착체화제의 라디칼을 나타내며,

a는 2 내지 12의 수를 나타내고,

x, y, z 및 w는 서로 독립적으로 1 내지 4의 수를 나타내나,

단, 2개 이상의 반복 단위는 상이하며, 중복도의 곱에 대해 16 ≤ a x y z w ≤ 64가 성립되고, 캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W 중 적어도 하나는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 반복 단위 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 반복 단위를 나타낸다.

이들 화합물은 진단 및 치료에 있어서 유용하다.

Description

캐스케이드 중합체 착체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 약제

<실시예 1>

a) 1,4,7-트리스(N,N'-디벤질옥시카르보닐-리실)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

디-Z-리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 49.07 g (95.9 mmol) 및 시클렌 (= 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸) 5 g (29 mmol)을 톨루엔 200 ml/디옥산 100 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 9,7 g (95.9 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 70℃로 가열하였다. 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 600 ml 중에 넣고, 각각 5%의 수성 탄산칼륨 용액 200 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 에틸 아세테이트/에탄올 = 15:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 29.61 g (이론치의 75%)의 무색 고체.

계산치: C 65.28 H 6.81 N 10.29

실측치: C 65.41 H 6.97 N 10.10

b) 1-(카르복시메톡시아세틸)-4,7,10-트리스(N,N'-디벤질옥시카르보닐-리실)-1,4,7, 10-테트라아자시클로도데칸

디글리콜산 무수물 3.58 g (30.86 mmol) 및 트리에틸아민 6.24 g (61.72 mmol)을 (테트라히드로푸란 200 ml 중에 용해시킨) 실시예 1a의 표제 화합물 28 g (20.56 mmol)에 첨가하였다. 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 용액을 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 디클로로메탄 300 ml 중에 넣고, 각각 5%의 수성 염산 150 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 27.65 g (이론치의 91%)의 무색 고체.

원소 분석:

계산치: C 63.40 H 6.55 N 9.48

실측치: C 63.21 H 6.70 N 9.27.

c) 1-[5-(4-니트로페녹시)-3-옥사글루타릴]-4,7,10-트리스(N,N'-디벤질옥시카르보닐-리실)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

디클로로메탄 150 ml 중에 용해된 실시예 1b에 기재된 카르복실산 14.78 g (10 mmol)을 4-니트로페놀 1.53 g (11 mmol)과 우선 혼합하고, 이어서 0℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 2.27 g (11 mmol)과 혼합하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 디시클로헥실우레아를 흡입 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축시키고, 이소프로판올로부터 재침전시켰다. 모액을 축적되는 오일성 물질로부터 분해시키고, 오일을 디클로로메탄 중에 넣고, 진공하에 증발에 의해 농축시켰다. 발포성 고형화 된 고체 15.4 g (96.3%)를 얻었다.

원소 분석:

계산치: C 63.11 H 6.24 N 9.64

실측치: C 62.98 H 6.31 N 9.80

d) 비스[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-아민

디에틸렌트리아민 51.5 g (500 mmol) 및 트리에틸아민 139 ml (1 mol)을 디클로로메탄에 용해시키고, -20 ℃에서 디클로로메탄 중 벤질 시아노포르메이트 (플루카 (Fluka)사 제품) 161 g과 혼합하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완결 후, 증발 농축시켜 취하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 유기상을 탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 여액을 헥산과 혼합하고, 침전물을 여과 제거하고 건조시켰다.

수율: 163.4 g (이론치의 88%)

원소 분석:

이론치: C 64.67 H 6.78 N 11.31

실측치: C 64.58 H 6.83 N 11.28

e) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-트리메신산 트리아미드

트리메신산 삼염화물 (알드리히 (Aldrich)) 13.27 g (50 mmol) 및 트리에틸아민 34.7 ml (250 mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF)에 용해시키고 0℃에서 실시예 1d에 기재된 아민 65.0 g (175 mmol)과 혼합하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공 증발시켜 농축하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다.

수율: 39.4 g (이론치의 62%)

원소 분석:

이론치: C 65.24 H 5.95 N 9.92

실측치: C 65.54 H 5.95 N 9.87

f) 실시예 1b에 기재된 N,N,N',N',N",N"-헥사키스(2-아미노에틸)-트리메신산 트리아미드-코아 및 6개의 아민-보호된 헥사아민-모노카르복실산으로부터 합성된 완전 보호된 벤질옥시카르보닐-36mer-폴리아민

실시예 1e에 기재된 헥사-벤질옥시카르보닐아민 1.27 g (1 mmol)을 빙초산에 용해시키고, 교반하면서 빙초산 중 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 60분 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완성시키고, 생성된 헥사-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜 후술하는 반응에 추가 정제 과정없이 사용하였다.

수율: 0.95 g (정량)

이어서, 헥사-아민-히드로브로마이드를 DMF 150 ml 중에 용해시키고, 실시예 1c에 기재된 4-니트로페닐-활성화된 에스테르 15.99 g (10 mmol)과 혼합하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공하에 건조 상태로 완전히 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 넣고, 물, 희석 수산화나트륨 용액 및 포화 NaCl 용액의 순으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여액을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 디클로로메탄/메탄올 18:2)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 6.55 g (이론치의 71%)의 무색 고체.

원소 분석:

계산치: C 63.68 H 6.59 N 10.48

실측치: C 63.83 H 6.70 N 10.29.

MALDI-TOF 질량 스펙트럼: 9246 (M + Na⁺)에서 몰 피크

g) (브롬화나트륨 착체로서) 1-(벤질옥시카르보닐메틸)-4,7,10-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

1,4,7-트리스(tert-부톡시-카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (D03A-트리스-tert-부틸 에스테르, 유럽 특허 제0 299 795호의 실시예 22a에 따라 제조됨) 20 g (38.87 mmol)을 아세토니트릴 100 ml 중에 용해시켰다. 이어서, 브로모아세트산 벤질 에스테르 11.45 g (50 mmol) 및 탄산나트륨 10.6 g (100 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 60℃에서 교반하였다. 염을 여과 제거하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 염화메틸렌/메탄올 = 20:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 21.72 g (이론치의 73%)의 무색 무정형 분말.

원소 분석:

계산치: C 54.90 H 7.63 N 7.32 Na 3.00 Br 10.44

실측치: C 54.80 H 7.72 N 7.21 Na 2.89 Br 10.27.

h) (브롬화나트륨 착체로서) 1-(카르복시메틸)-4,7,10-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

실시예 1g의 표제 화합물 20 g (26.12 mmol)을 이소프로판올 300 ml 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 3 g (10% Pd/C)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 17.47 g (이론치의 99%)의 무색 무정형 분말.

원소 분석:

계산치: C 49.78 H 7.76 N 8.29 Na 4.44 Br 11.83

실측치: C 49.59 H 7.59 N 8.17 Na 4.40 Br 11.70.

i) 1-(4-카르복시-2-옥소-3-아자부틸)-4,7,10-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7, 10-테트라아자시클로도데칸

N-히드록시숙신이미드 1.73 g (15 mmol)을 디메틸포름아미드 100 ml 중의 실시예 1h의 표제 화합물 10 g (14.80 mmol)에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디시클로헥실카르보디이미드 4.13 g (20 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 5.1 g (50 mmol) 및 글리신 2.25 g (30 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전된 우레아를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 물에 넣고, 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 증발에 의해 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 염화메틸렌/메탄올 = 15:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 8.20 g (이론치의 88%)의 무색 고체.

원소 분석:

계산치: C 57.21 H 8.80 N 11.12

실측치: C 57.10 H 8.91 N 11.03

k) 실시예 1f에 기재된 36mer-폴리아민을 기본으로 한 36mer-N-(5-D03A- 4-옥소-3-아자펜타노일)-캐스케이드 폴리아미드 [D03A = 1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4, 7,10-테트라아자시클로도데칸]

실시예 1f에 기재된 36mer-벤질옥시카르보닐아민 1.84 g (0.2 mmol)을 빙초산 중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산 중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 5시간 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완성시키고, 생성된 36mer-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 아래 추가 기재된 반응에서 사용하였다.

수율: 1.5 g (정량).

실시예 1i에 기재된 카르복실산 14.7 g (20 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 3.0 g (20 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU; 영국 페복크 리미티드사 제품) 6.4 g (20 mmol)을 DMF 중에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 N-에틸디이소프로필아민 10.3 g (60 mmol) 및 상기 기재된 36mer-아민-히드로브로마이드 1.5 g (0.2 mmol)과 혼합하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 트리플루오로아세트산 중에 0℃에서 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 에테르로 교반하였다. 물질을 흡입 제거하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 수중에 완전히 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액에 의해 pH 7로 조정하고, 용액을 아미콘(등록상표) (Amicon)-초여과막 YM3 (중단: 3000 Da)로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 여과시키고, 동결 건조시켰다.

수율: 3.61 g (이론치의 72%)의 유모성 분말.

H₂O 함량 (칼-피셔 (Karl-Fischer)): 8.9%.

원소 분석:

계산치: C 44.86 H 5.87 N 15.34 Na 10.92

실측치: C 45.09 H 5.80 N 15.44 Na 10.51.

l) 상기 실시예에 기재된 리간드의 36mer-Gd 착체

실시예 1k에 기재된 착체화제 산의 나트륨염 2.5 g을 빙초산 5 ml로 수중에서 산성화시키고, Gd₂O₃ 725 mg (2 mmol)과 혼합하고, 80℃에서 2시간 동안 착체화시켰다. 냉각 후, 용액을 여과시키고, 여액을 YM3 (아미콘(등록상표))로 초여과시키고, 잔류물을 선택적으로 양이온 교환기 IR 120 (H⁺ 형식) 및 음이온 교환기 IRA 410 (OH^- 형식)에 의해 최소 도전률로 조정하였다. 교환기를 여과 제거하고, 여액을 동결 건조시켰다.

수율: 1.96 g (이론치의 70%)의 무색의 유모성 분말.

H₂O 함량 (칼-피셔): 7.4%.

Gd 결정 (AAS): 19.9%.

MALDI-TOF 질량 스펙트럼: 25,905 Da (계산치: 25,911 Da)에서 몰 피크.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

계산치: C 39.35 H 5.15 Gd 21.85 N 13.46

실측치: C 39.08 H 5.29 Gd 21.03 N 13.68.

T₁-이완도 (H₂O): 18.0 ± 0.2 (1/mmol·초)

(혈장): 21.5 ± 0.5 (1/mmol·초).

정맥 투여 후의 전체 체중 보유력 (0.1 mmol 가돌리늄/kg (체중); 14일 후; 래트): 투여량의 1.09 ± 0.17%.

상응하는 유로퓸 착체는 하기 값을 나타냈다.

래빗: 투여량의 0.23 ± 0.12%

마우스: 투여량의 0.46 ± 0.1%.

<실시예 2>

a) 2-브로모프로피오닐글리신-벤질 에스테르

2-브로모프로피온산 클로라이드 55.9 g (326.1 mmol)을 0℃에서 염화메틸렌 400 ml 중의 글리신 벤질 에스테르-p-톨루엔술폰산 염 100 g (296.4 mmol) 및 트리에틸아민 33.0 g (326.1 mmol)에 적가하였다. 온도는 5℃를 초과하도록 허용하지 않았다. 적가를 완료한 후, 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 빙수 500 ml를 첨가하고, 수성상을 10%의 수성 염산으로 pH 2로 조정하였다. 유기상을 분리하고, 5% 수성 소다 용액 300 ml 및 물 400 ml로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 재결정시켰다.

수율: 68.51 g (이론치의 75%)의 무색 결정성 분말.

원소 분석:

계산치: C 46.76 H 7.19 N 4.54 Br 25.92

실측치: C 46.91 H 7.28 N 4.45 Br 25.81.

b) 1-[4-(벤질옥시카르보닐)-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

실시예 2a의 표제 화합물 50 g (162.2 mmol)을 클로로포름 600 ml 중에 용해된 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 55.8 g (324.4 mmol)에 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물 500 ml를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물 400 ml로 각각 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 클로로포름/메탄올/수성 25% 암모니아 = 10:5:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 40.0 g (사용된 2a와 비교한 이론치의 63%)의 연황색 점성 오일.

원소 분석:

계산치: C 61.36 H 8.50 N 17.89

실측치: C 61.54 H 8.68 N 17.68.

c) 1-[4-(벤질옥시카르보닐)-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-4,7,10-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착체)

브로모아세트산-tert-부틸 에스테르 33 g (169 mmol)을 아세토니트릴 300 ml 중의 실시예 2b의 표제 화합물 20 g (51.08 mmol) 및 탄산나트륨 17.91 g (169 mmol)에 첨가하고, 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 염을 여과 제거하고, 여액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 에틸 아세테이트/에탄올 = 15:1)상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 재결정하였다.

수율: 34.62 g (이론치의 81%)의 무색 결정성 분말.

원소 분석:

계산치: C 54.54 H 7.59 N 8.37 Na 2.74 Br 9.56

실측치: C 54.70 H 7.65 N 8.24 Na 2.60 Br 9.37.

d) 1-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-4,7,10-트리스(tert-부톡시카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착체)

실시예 2c의 표제 화합물 30 g (35.85 mmol)을 이소프로판올 500 ml 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10% Pd/C) 3 g을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 아세톤으로부터 재결정시켰다.

수율: 22.75 g (이론치의 85%)의 무색 결정성 분말.

원소 분석:

계산치: C 49.86 H 7.69 N 9.38 Na 3.07 Br 10.71

실측치: C 49.75 H 7.81 N 9.25 Na 2.94 Br 10.58.

e) 1-[4-(4-니트로페녹시카르보닐)-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸]-4,7,10-트리스(tert-부톡시-카르보닐메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (브롬화나트륨 착체)

실시예 2d에 기재된 카르복실산 37.3 g (50 mmol)을 디클로로메탄 500 ml 중에서 4-니트로페놀 7.6 g (55 mmol)과 혼합하고, 0℃로 냉각시켰다. 디시클로헥실카르보디이미드 10.8 g을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 침전된 디시클로헥실우레아를 다시 냉각시키면서 흡입 제거하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다.

수율: 40.3 g (이론치의 92.9%)의 연황색 분말.

원소 분석:

계산치: C 51.21 H 6.97 N 9.68 Na 2.65 Br 9.21

실측치: C 51.06 H 7.07 N 9.82 Na 2.40 Br 8.77.

f) 실시예 1f에 기재된 36mer-폴리아민 기재의 36mer-N-(5-D03A-일-4-옥소-3-아자헥사노일)-캐스케이드 폴리아미드

실시예 1f에 기재된 36mer-벤질옥시카르보닐아민 1.84 g (0.2 mmol)을 빙초산 중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산 중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 5시간 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완료한 후, 생성된 36mer-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.

수율: 1.5 g (정량).

DMF 100 ml 중의 상기 언급된 36mer-아민-히드로브로마이드 1.5 g을 실시예 2e에 기재된 p-니트로페닐-활성화된 에스테르 17.4 g (20 mmol)과 혼합하였다. 이어서, 초기에 형성되는 침전물을 다시 용해시킬 수 있도록 1시간 내에 DMF 20 ml 중의 트리에틸아민 5.05 g (50 mmol)의 용액을 서서히 적가시켰다. 45℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 0℃에서 트리플루오로아세트산 중에 용해시켰다. 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 교반하고, 침전물을 흡입 제거하고, 진공하에 건조시켰다. 산성 조 생성물을 수중에 완전히 용해시키고, 희석 수산화나트륨 용액으로 pH 7로 조정하고, 아미콘(등록상표) YM-3 막으로 초여과시켰다. 잔류물을 동결 건조시켰다.

수율: 4.0 g (이론치의 78%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 9.3%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

계산치: C 45.74 H 6.05 N 15.01 Na 10.68

실측치: C 45.84 H 5.93 N 15.22 Na 10.20.

g) 상기 실시예에 기재된 리간드의 36mer-Gd 착체

실시예 2f에 기재된 착체화제 산의 나트륨염 2.5 g (0.1 mmol)을 빙초산 5 ml로 수중에서 산성화시키고, Gd₂O₃ 725 mg (2 mmol)과 혼합하고, 80℃에서 2시간 동안 착체화시켰다. 냉각 후, 용액을 여과시키고, 여액을 YM3 (아미콘(등록상표))로 초여과시키고, 잔류물을 선택적으로 양이온 교환기 IR 120 (H⁺ 형식) 및 음이온 교환기 IRA 410 (OH^- 형식)에 의해 최소 도전률로 조정하였다. 교환기를 여과 제거하고, 여액을 동결 건조시켰다.

수율: 2.14 g (이론치의 74%)의 무색의 유모성 분말.

H₂O 함량 (칼-피셔): 8.7%.

Gd 결정 (AAS): 19.4%.

MALDI-TOF 질량 스펙트럼: 26,426 Da (계산치: 26,416 Da)에서 몰 피크.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

계산치: C 40.24 H 5.32 Gd 21.43 N 13.20

실측치: C 39.97 H 5.50 Gd 21.19 N 13.32.

T₁-이완도 (H₂O): 17.5 ± 0.1 (1/mmol·초)

(혈장): 18.2 ± 0.2 (1/mmol·초).

정맥 투여 후의 전체 체중 보유력 (0.1 mmol 가돌리늄/kg (체중); 14일 후; 래트): 투여량의 1.74 ± 0.22%.

상응하는 유로퓸 착체는 하기 값을 나타냈다.

래빗: 투여량의 0.32 ± 0.16%

마우스: 투여량의 1.0 ± 0.1%.

<실시예 3>

a) 1,4,7-트리스(N-벤질옥시카르보닐글리실)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

Z-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 29.37 g (95.9 mmol) 및 시클렌 (=1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸) 5 g (29 mmol)을 톨루엔 100 ml/디옥산 50 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 9,7 g (95.9 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 70℃로 가열하였다. 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 400 ml 중에 넣고, 각각 5%의 수성 탄산칼륨 용액 200 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 에틸 아세테이트/에탄올 = 15:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 17.52 g (이론치의 81%)의 무색 고체.

계산치: C 61.20 H 6.35 N 13.15

실측치: C 61.07 H 6.45 N 13.01

b) 1-(카르복시메톡시아세틸)-4,7,10-트리스(N-벤질옥시카르보닐글리실)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

디글리콜산 무수물 3.97 g (34.19 mmol) 및 트리에틸아민 6.92 g (68.38 mmol)을 (테트라히드로푸란 100 ml 중에 용해된) 실시예 3a의 표제 화합물 17 g (22.79 mmol)에 첨가하였다. 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 용액을 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 디클로로메탄 250 ml 중에 넣고, 각각 5%의 수성 염산 100 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 17.48 g (이론치의 89%)의 무색 고체.

원소 분석:

계산치: C 58.53 H 5.96 N 11.38

실측치: C 58.37 H 5.81 N 11.45.

c) 비스[2-(N_α,N_ξ-디벤질옥시카르보닐-리실아미노)에틸]-아민

디에틸렌트리아민 1.03 g (10 mmol)을 THF 100 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 2.02 g (2.77 ml 20 mol) 및 N,N'-디-벤질옥시카르보닐-리신-p-니트로-페닐에스테르 11.25 g (21 mmol)과 혼합하고 (문헌 [O. W. Lever et al., J. Heterocyclic Chem., 23, 901-903 (1986)] 참조), 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 두꺼운 현탁액을 에테르에 의해 250 ml로 만들고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 용량이 큰 침전물을 흡입 제거하고, THF/에테르 (1:1)로 세척하고, 다시 에테르로 세척하였다. 40℃에서 진공하에 건조한 후, 무색의 분말 8.7 g (이론치의 97.1%)을 얻었다.

원소 분석:

이론치: C 64.34 H 6.86 N 10.94

실측치: C 64.20 H 6.97 N 10.81.

d) N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(N_α,N_ξ-디벤질옥시카르보닐-리실아미노)-에틸]-트리메신산 트리아미드

DMF 20 ml 중의 비스[2-(N_α,N_ξ-디벤질옥시카르보닐-리실아미노)-에틸]-아민 1.43 g (1.6 mmol)을 0℃에서 트리에틸아민 1.39 ml (1.01 g, 10 mmol) 및 트리메신산 삼염화물 (알드리히 (Aldrich)) 0.11 g (0.4 mmol)과 혼합하고, 얼음 중에 2시간 동안 교반하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 진공하에 증발에 의해 농축시키고 에틸 아세테이트 중에 넣고, 희석 수산화나트륨 용액, 1M 염산 및 반포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 활성 탄소를 첨가한 후, 메플론 막 여과기로 여과 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축시키고 (1.5 g), 다시 에틸 아세테이트 약 5 ml 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트/메탄올 (18:2)에 의해 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 0.9 g (79.1%)의 무색 분말.

원소 분석:

이론치: C 64.61 H 6.48 N 10.34

실측치: C 64.45 H 6.60 N 10.28.

e) 실시예 3b에 기재된 N,N,N',N',N",N"-헥사키스[2-(리실아미노)-에틸]-트리메신산-트리아미드-코아 및 12개의 아민-보호된 트리아민-모노카르복실산으로부터 합성된 완전히 보호된 벤질옥시카르보닐-36mer-폴리아민

실시예 3d에 기재된 12mer-벤질옥시카르보닐아민 2.84 g (1 mmol)을 빙초산 중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산 중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 3시간 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완성시키고, 생성된 12mer-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공 건조시켜 후술하는 반응에 추가 정제 과정없이 사용하였다.

수율: 2.2 g (정량).

실시예 3b에 기재된 시클렌-카르복실산 17.2 g (20 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 3.0 g (20 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3,-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU; 영국 페복크 리미티드사 제품) 6.4 g (20 mmol)을 DMF 중에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 N-에틸디이소프로필아민 10.3 ml (60 mmol) 및 상기 언급된 12mer-아민-히드로브로마이드 2.2 g (1 mmol)과 혼합하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응이 종결된 후, 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (17:3)에 의해 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 9.6 g (이론치의 84.5%)의 무색 분말.

원소 분석:

계산치: C 59.31 H 6.20 N 12.94

실측치: C 59.20 H 6.03 N 13.19.

MALDI-TOF 질량 스펙트럼: 11,384 (M + Na⁺)에서 몰 피크.

f) 실시예 3e에 기재된 36mer-폴리아민을 기본으로 한 36mer-N-(5-D03A-4-옥소-3-아자펜타노일)-캐스케이드 폴리아미드

실시예 3e에 기재된 36mer-벤질옥시카르보닐아민 2.27 g (0.2 mmol)을 빙초산 중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산 중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 5시간 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완성시키고, 생성된 36mer-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 후술하는 추가 반응에서 사용하였다.

수율: 1.9 g (정량).

실시예 1i에 기재된 카르복실산 14.7 g (20 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 3.0 g (20 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU; 영국 페복크 리미티드사 제품) 6.4 g (20 mmol)을 DMF 중에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 N-에틸디이소프로필아민 10.3 g (60 mmol) 및 상기 기재된 36mer-아민-히드로브로마이드 1.9 g (0.2 mmol)과 혼합하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 트리플루오로아세트산 중에 0℃에서 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 에테르로 교반하였다. 물질을 흡입 제거하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 수중에 완전히 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액에 의해 pH 7로 조정하고, 용액을 아미콘(등록상표) (Amicon)-초여과막 YM3 (중단: 3000 Da)로 정제하였다. 이어서, 잔류물을 여과시키고, 동결 건조시켰다.

수율: 3.93 g (이론치의 75%)의 유모성 분말.

H₂O 함량 (칼-피셔): 5.0%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

계산치: C 44.48 H 5.75 N 16.05 Na 9.98

실측치: C 44.77 H 5.91 N 15.96 Na 9.50.

g) 상기 실시예 3f에 기재된 리간드의 36mer-Gd 착체

실시예 3f에 기재된 착체화제 산의 나트륨염 2.6 g (0.1 mmol)을 빙초산 5 ml로 수중에서 산성화시키고, Gd₂O₃ 725 mg (2 mmol)과 혼합하고, 80℃에서 2시간 동안 착체화시켰다. 냉각 후, 용액을 여과시키고, 여액을 YM3 (아미콘(등록상표))로 초여과시키고, 잔류물을 선택적으로 양이온 교환기 IR 120 (H⁺ 형식) 및 음이온 교환기 IRA 410 (OH^- 형식)에 의해 최소 도전률로 조정하였다. 교환기를 여과 제거하고, 여액을 동결 건조시켰다.

수율: 2.22 g (이론치의 72%)의 무색의 유모성 분말.

H₂O 함량 (칼-피셔): 8.9%.

Gd 결정 (AAS): 18.5%.

MALDI-TOF 질량 스펙트럼: 28,058 Da (계산치: 28,049 Da)에서 몰 피크.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

계산치: C 39.44 H 5.10 Gd 20.18 N 14.23

실측치: C 39.56 H 5.26 Gd 19.88 N 14.09.

<실시예 4>

a) 실시예 3e에 기재된 36mer 폴리아민을 기본으로 한 36mer-N-(5-D03A-일-4-옥소-아자헥사노일)-캐스케이드 폴리아미드

실시예 3e에 기재된 36mer-벤질옥시카르보닐아민 2.27 g (0.2 mmol)을 빙초산 중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산 중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 초기 침전은 디에틸 에테르로 완성시키고, 생성된 36mer-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 더 반응시켰다.

수율: 1.9 g (정량).

DMF 100 ml 중의 상기 언급된 36mer 아민-히드로브로마이드 1.9 g을 실시예 2e에 기재된 p-니트로페닐-활성화된 에스테르 17.4 g (20 mmol)과 혼합하였다. 이어서, 초기에 형성되는 침전물을 다시 용해시킬 수 있도록 1시간 내에 DMF 20 ml 중의 트리에틸아민 5.05 g (50 mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. 45℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 트리플루오로아세트산 중에 0℃에서 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 교반하고, 침전물을 흡입 제거하고, 진공하에 건조시켰다. 산성 조 생성물을 수중에 완전히 용해시키고, 희석 수산화나트륨 용액에 의해 pH 7로 조정하고, 아미콘(등록상표) YM-3 막으로 초여과시켰다. 잔류물을 동결 건조시켰다.

수율: 4.0 g (이론치의 72.9%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 7.5%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

계산치: C 45.30 H 5.92 N 15.73 Na 9.78

실측치: C 45.56 H 6.10 N 15.65 Na 9.47.

b) 실시예 4a에 기재된 리간드의 36mer-Gd 착체

실시예 4a에 기재된 착체화제 산의 나트륨염 2.74g (0.1 mmol)을 빙초산 5 ml로 수중에서 산성화시키고, Gd₂O₃ 725 mg (2 mmol)과 혼합하고, 80℃에서 2시간 동안 착체화시켰다. 냉각 후, 용액을 여과시키고, 여액을 YM3 (아미콘(등록상표))로 초여과시키고, 잔류물을 선택적으로 양이온 교환기 IR 120 (H⁺ 형식) 및 음이온 교환기 IRA 410 (OH^- 형식)에 의해 최소 도전률로 조정하였다. 교환기를 여과 제거하고, 여액을 동결 건조시켰다.

수율: 2.46 g (이론치의 77.8%)의 무색의 유모성 분말.

H₂O 함량 (칼-피셔): 9.7%.

Gd 결정 (AAS): 18.1%.

MALDI-TOF 질량 스펙트럼: 28,563 Da (계산치: 28,554 Da)에서 몰 피크.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

계산치: C 40.26 H 5.26 Gd 19.83 N 13.98

실측치: C 40.01 H 5.40 Gd 19.68 N 14.11.

<실시예 5>

a) 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-히드록시숙시닐-1,4,7-트리아자헵탄

숙신산 무수물 20.20 g (201.9 mmol) 및 트리에틸아민 40.86 g (403.8 mmol)을 테트라히드로푸란 500 ml 중의 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-1,4,7-트리아자헵탄 50 g (134.6 mmol)에 첨가하고, 40℃에서 하룻밤 교반하였다. 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 1,000 ml 중에 넣고, 각각 5% 염산 500 ml로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 56.0 g (이론치의 93%)의 무색 고체.

원소 분석:

계산치: C 59.05 H 6.53 N 9.39

실측치: C 59.17 H 6.69 N 9.27.

b) 1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-히드록시숙시닐-1,4,7-트리아자헵탄의 N-히드록시숙신이미드 에스테르

N-히드록시숙신이미드 14.4 g (125.14 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중의 실시예 5a의 표제 화합물 56 g (125.14 mmol)에 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 28.4 g (137.66 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 에테르/2-프로판올로부터 재결정하였다.

수율: 62.01 g (이론치의 91%)의 결정성 무색 고체.

원소 분석:

계산치: C 57.35 H 5.92 N 10.29

실측치: C 57.24 H 5.99 N 10.12.

c) 1,4,7-트리스{7-벤질옥시카르보닐아미노-5-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-4-옥소-5-아자헵타노일}1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

실시예 5b의 표제 화합물 52.22 g (95.9 mmol) 및 시클렌 (=1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸) 5 g (29 mmol)을 톨루엔 200 ml/디옥산 100 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 9.7 g (95.9 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 70℃로 가열하였다. 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 600 ml 중에 넣고, 각각 5%의 수성 탄산칼륨 300 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 에틸 아세테이트/에탄올 = 15:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 28.95 g (이론치의 69%)의 무색 고체.

원소 분석:

계산치: C 61.44 H 7.04 N 11.62

실측치: C 61.57 H 6.91 N 11.69.

d) 1,4,7-트리스-{7-벤질옥시카르보닐아미노-5-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]- 4-옥소-5-아자헵타노닐}-10-히드록시숙시닐-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

숙신산 무수물 2.90 g (29 mmol) 및 트리에틸아민 5.87 g (58 mmol)을 테트라히드로푸란 중에 용해된 실시예 5c의 표제 화합물 28 g (19.35 mmol)에 첨가하였다. 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 용액을 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 디클로로메탄 200 ml 중에 넣고, 각각 5% 수성 염산 100 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 26.94 g (이론치의 90%)의 무색 고체.

원소 분석:

계산치: C 60.57 H 6.84 N 10.87

실측치: C 60.41 H 6.95 N 10.75.

e) 1,4,7,10,13,16-헥사키스[N-벤질옥시카르보닐-β-알라닐]-1,4,7,10,13,16-헥사아자시클로옥타데칸

1,4,7,10,13,16-헥사아자시클로옥타데칸 (헥사시클렌; 플루카사 제품) 516 mg (2 mmol)을 톨루엔으로 근공비적으로 탈수소화시켰다. 테트라히드로푸란 (THF) 중의 벤질옥시카르보닐-β-알라닌 3.35 g (15 mmol) (시그마사 제품) 뿐만 아니라 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ; 플루카사 제품) 3.71 g (15 mmol)을 실온에서 톨루엔 중의 헥사시클렌의 냉각 용액에 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 반응이 종결된 후, 생성물을 헥산 첨가에 의해 침전시키고, 침전물을 디클로로메탄/헥산/이소프로판올 (20:10:1)에 의해 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 2.06 g (이론치의 69%).

원소 분석:

계산치: C 62.89 H 6.50 N 11.28

실측치: C 62.74 H 6.32 N 11.50.

f) 1,4,7,10,13,16-헥사키스[N-벤질옥시카르보닐-β-알라닐]-1,4,7,10,13,16-헥사아자시클로옥타데칸-코아 및 실시예 5d에 기재된 6개의 아민-보호된 헥사아민-모노카르복실산으로부터 합성된 완전히 보호된 벤질옥시카르보닐-36mer-폴리아민

실시예 5e에 기재된 헥사-벤질옥시카르보닐아민 1.49 g (1 mmol)을 빙초산 중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산 중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 60분 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완성시키고, 생성된 헥사민-히드로브로마이드을 에테르로 세척하고, 진공 건조시키고, 후술하는 추가 반응에 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

수율: 1.2 g (정량).

실시예 5d에 기재된 아민-보호된 헥사-아민-모노카르복실산 7.0 g (7.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1.2 g (7.5 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU; 영국 페복크 리미티드사 제품)을 DMF 중에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 N-에틸디이소프로필아민 5.16 ml (30 mmol) 및 상기 언급된 헥사-아민-히드로브로마이드 1.2 g (1 mmol)과 혼합하고, 하룻밤 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (17:3)에 의해 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 8.5 g (이론치의 82%)의 무색 분말.

원소 분석:

계산치: C 61.83 H 6.59 N 12.15

실측치: C 61.59 H 6.71 N 12.02.

MALDI-TOF 질량 스펙트럼: 10,397 (M + Na⁺)에서 몰 피크.

g) 실시예 5e에 기재된 폴리아민을 기본으로 한 36mer-N-(5-D03A-일-4-옥소-3-아자헥사노일)-캐스케이드 폴리아미드

실시예 5f에 기재된 36mer-벤질옥시카르보닐아민 2.07 g (0.2 mmol)을 빙초산 중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산 중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 5시간 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완성시키고, 생성된 36mer-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.

수율: 1.7 g (정량).

DMF 100 ml 중의 상기 언급된 36mer 아민-히드로브로마이드 1.7 g을 실시예 2e에 기재된 p-니트로페닐-활성화된 에스테르 17.4 g (20 mmol)과 혼합하였다. 초기에 형성되는 침전물을 다시 용해시킬 수 있도록 1시간 내에 DMF 20 ml 중의 트리에틸아민 5.05 g (50 mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. 45℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 0℃에서 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 교반하고, 침전물을 흡입 제거하고, 진공하에 건조시켰다. 산성 조 생성물을 수중에 완전히 용해시키고, 희석 수산화나트륨 용액에 의해 pH 7로 조정하고, 아미콘(등록상표) YM-3 막으로 초여과시켰다. 잔류물을 동결 건조시켰다.

수율: 4.4 g (이론치의 83%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 7.8%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

계산치: C 45.80 H 6.08 N 15.51 Na 10.18

실측치: C 45.88 H 6.23 N 15.66 Na 9.70.

h) 실시예 5g에 기재된 리간드의 36mer-Gd 착체

실시예 5g에 기재된 착체화제 산의 나트륨염 2.65g (0.1 mmol)을 빙초산 5 ml로 수중에서 산성화시키고, Gd₂O₃ 725 mg (2 mmol)과 혼합하고, 80℃에서 2시간 동안 착체화시켰다. 냉각 후, 용액을 여과시키고, 여액을 YM3 (아미콘(등록상표))로 초여과시키고, 잔류물을 선택적으로 양이온 교환기 IR 120 (H⁺ 형식) 및 음이온 교환기 IRA 410 (OH^- 형식)에 의해 최소 도전률로 조정하였다. 교환기를 여과 제거하고, 여액을 동결 건조시켰다.

수율: 2.41 g (이론치의 81%)의 무색의 유모성 분말.

H₂O 함량 (칼-피셔): 7.5%.

Gd 결정 (AAS): 18.7%.

MALDI-TOF 질량 스펙트럼: 27,580 Da (계산치: 27,566 Da)에서 몰 피크.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

계산치: C 40.52 H 5.37 Gd 20.54 N 13.72

실측치: C 40.30 H 5.50 Gd 20.11 N 13.56.

<실시예 6>

실시예 5f에 기재된 36mer-폴리아민을 기본으로 한 36mer-Gd-모노아미드

실시예 5f에 기재된 36mer-폴리-벤질옥시카르보닐아민 1.04 g (0.2 mmol)을 빙초산 중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산 중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 3시간 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완성시키고, 생성된 36mer-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이어서, 잔사를 수중에 넣고, 1N 수산화나트륨 용액에 의해 pH 9.5로 조정하였다. N³-(2,6-디옥소모르폴리노에틸)-N⁶-(에톡시카르보닐메틸)-3,6-디아자옥탄디온산 (유럽 특허 제0331 616호의 실시예 13a) 4.35 g (10.8 mmol)을 고체 형태로 이 용액에 첨가하고, pH는 수산화나트륨 용액을 추가로 첨가하여 9.5에서 일정하게 유지시켰다. 첨가를 종결한 후, DTPA-에틸 에스테르를 5N 수산화나트륨 용액으로 비누화시켜 pH를 13이 넘게 조정하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 농축 염산으로 pH 5로 조정하고, Gd₂O₃ 1.96 g (5.4 mmol)과 혼합하고, 80℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각 후 pH 7로 조정하고, YM3 아미콘-초여과 막으로 탈염시켰다. 잔류물을 완전히 막-여과시키고, 동결 건조시켰다.

수율: 2.58 g (이론치의 92.4%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 9.0%.

Gd 결정 (AAS): 20.3%.

원소 분석: (무수 물질과 비교):

계산치: C 35.46 H 4.26 Gd 22.29 N 10.92 Na 3.26

실측치: C 35.18 H 4.44 Gd 21.75 N 10.83 Na 3.59.

<실시예 7>

a) 5-벤질옥시카르보닐아미노-2-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)-프로필]-발레르산

벤질 클로로포르메이트 24.48 g (143.5 mmol) 및 5N 수성 수산화나트륨 용액을 0℃에서 물 150 ml 중의 4-카르복시-1,7-디아미노헵탄 (문헌 [A. Reissert, Chem. Ber. 26, 2137 (1893)]에 따라 제조됨) 10 g (57.39 mmol)에 동시에 적가하고, pH를 10으로 유지시켰다. 실온에서 하룻밤 교반하였다. 각각 에틸 아세테이트 150 ml로 2회 추출하였다. 수성상을 4N 수성 염산 (pH 2)으로 조심스럽게 산성화시키고, 각각 에틸 아세테이트 200 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다.

수율: 24.13 g (이론치의 95%)의 점성 고체.

원소 분석:

계산치: C 59.05 H 6.53 N 9.39

실측치: C 59.19 H 6.71 N 9.18.

b) 5-벤질옥시카르보닐아미노-2-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)-프로필]-발레르산-N-히드록시숙신이미드 에스테르

N-히드록시숙신이미드 6.24 g (54.24 mmol)을 디클로로메탄 100 ml 중에 용해된 실시예 7a의 표제 화합물 24 g (54.24 mmol)에 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 12.31 g (59.66 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 에테르/2-프로판올로부터 재결정시켰다.

수율: 27.51 g (이론치의 94%)의 결정성 무색 고체.

원소 분석:

계산치: C 62.33 H 6.16 N 7.79

실측치: C 62.17 H 6.03 N 7.85.

c) 1,4,7-트리스{5-벤질옥시카르보닐아미노-2-[3-(벤질옥시카르보닐아미노)-프로필]-발레릴}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

실시예 7b의 표제 화합물 27 g (50.04 mmol) 및 시클렌 (= 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸) 2.61 g (15.16 mmol)을 톨루엔 100 ml/디옥산 50 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 3.07 g (30.32 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 70℃로 가열하였다. 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 300 ml 중에 넣고, 각각 5%의 수성 탄산칼륨 용액 150 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 에틸 아세테이트/에탄올 = 15:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 13.81 g (이론치의 63%)의 무색 고체.

원소 분석:

계산치: C 66.46 H 7.26 N 9.69

실측치: C 66.28 H 7.39 N 9.51.

d) 1-(카르복시-메톡시아세틸)-4,7,10-트리스{5-벤질옥시카르보닐아미노-2-[3-벤질옥시카르보닐아미노)-프로필]-발레릴}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

디글리콜산 무수물 1.57 g (13.5 mmol) 및 트리에틸아민 2.73 g (27 mmol)을 테트라히드로푸란 80 ml 중의 실시예 7c의 표제 화합물 13 g (9 mmol)에 첨가하였다. 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 용액을 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 디클로로메탄 150 ml 중에 넣고, 각각 5%의 수성 염산 100 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 12.5 g (이론치의 89%)의 무색 고체.

원소 분석:

계산치: C 64.60 H 6.97 N 8.97

실측치: C 64.41 H 6.85 N 8.90.

e) N,N,N',N',N",N"-헥사키스(2-아미노에틸)-트리메신산 트리아미드-코아 및 실시예 7d에 기재된 6개의 아민-보호된 헥사아민-모노카르복실산으로부터 합성된 완전히 보호된 벤질옥시카르보닐-36mer-폴리아민

실시예 1e에 기재된 헥사-벤질옥시카르보닐아민 1.27 g (1 mmol)을 빙초산 중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산 중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 60분 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완성시키고, 생성된 헥사민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공 건조시키고, 후술하는 추가 반응에 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

수율: 0.9 g (정량).

실시예 7d에 기재된 시클렌-카르복실산 11.7 g (7.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1.2 g (7.5 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU; 영국 페복크 리미티드사 제품) 2.4 g (7.5 mmol)을 DMF 중에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 N-에틸디이소프로필아민 5.16 ml (30 mmol) 및 상기 언급된 헥사-아민-히드로브로마이드 0.95 g (1 mmol)과 혼합하고, 하룻밤 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (17:3)에 의해 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 7.40 g (이론치의 76%)의 무색 분말.

원소 분석:

계산치: C 64.82 H 6.99 N 9.93

실측치: C 64.58 H 7.11 N 10.04.

MALDI-TOF 질량 스펙트럼: 9751 (M + Na⁺)에서 몰 피크.

f) 실시예 7e에 기재된 폴리아민을 기본으로 한 36mer-N-(5-D03A-일-4-옥소-3-아자헥사노일)-캐스케이드 폴리아미드

실시예 7e에 기재된 36mer-벤질옥시카르보닐아민 1.95 g (0.2 mmol)을 빙초산 중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산 중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 5시간 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완성시키고, 생성된 36mer-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.

수율: 1.6 g (정량).

DMF 100 ml 중의 상기 언급된 36mer 아민-히드로브로마이드 1.6 g을 실시예 2e에 기재된 p-니트로페닐-활성화된 에스테르 17.4 g (20 mmol)과 혼합하였다. 초기에 형성되는 침전물을 다시 용해시킬 수 있도록 1시간 내에 DMF 20 ml 중의 트리에틸아민 5.05 g (50 mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. 45℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 0℃에서 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 교반하고, 침전물을 흡입 제거하고, 진공하에 건조시켰다. 산성 조 생성물을 수중에 완전히 용해시키고, 희석 수산화나트륨 용액에 의해 pH 7로 조정하고, 아미콘(등록상표) YM-3 막으로 초여과시켰다. 잔류물을 동결 건조시켰다.

수율: 3.9 g (이론치의 76%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 8.0%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

계산치: C 46.59 H 6.23 N 14.69 Na 10.46

실측치: C 46.82 H 6.47 N 14.55 Na 10.19.

g) 상기 실시예에 기재된 리간드의 36mer-Gd 착체

실시예 7f에 기재된 착체화제 산의 나트륨염 2.58g (0.1 mmol)을 빙초산 5 ml로 수중에서 산성화시키고, Gd₂O₃ 725 mg (2 mmol)과 혼합하고, 80℃에서 2시간 동안 착체화시켰다. 냉각 후, 용액을 여과시키고, 여액을 YM3 (아미콘(등록상표))로 초여과시키고, 잔류물을 선택적으로 양이온 교환기 IR 120 (H⁺ 형식) 및 음이온 교환기 IRA 410 (OH^- 형식)에 의해 최소 도전률로 조정하였다. 교환기를 여과 제거하고, 여액을 동결 건조시켰다.

수율: 2.08 g (이론치의 72%)의 무색의 유모성 분말.

H₂O 함량 (칼-피셔): 7.0%.

Gd 결정 (AAS): 19.3%.

MALDI-TOF 질량 스펙트럼: 26,915 Da (계산치: 26,921 Da)에서 몰 피크.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

계산치: C 41.09 H 5.49 Gd 21.03 N 12.96

실측치: C 41.20 H 5.60 Gd 20.66 N 13.19.

<실시예 8>

a) 3,5-비스[4-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소-1,4-디아자부틸]-벤조산

N-Z-글리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르 123.8 g (404.2 mmol)을 디클로로메탄 600 ml 중의 3,5-디아미노벤조산 30 g (197.17 mmol)에 첨가하였다. 0℃에서 디클로로메탄 100 ml 중에 용해된 트리에틸아민 60.7 g (800 mmol)을 5분 내에 적가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 각각 10% 염산 500 ml로 3회 추출하고, 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 아세톤으로부터 재결정하였다.

수율: 97.87 g (이론치의 95%)의 무색의 결정성 고체.

원소 분석:

계산치: C 59.77 H 5.02 N 10.72

실측치: C 59.65 H 5.17 N 10.59.

b) 3,5-비스[4-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소-1,4-디아자부틸]-벤조산-N-히드록시숙신이미드 에스테르

N-히드록시숙신이미드 13.21 g (114.8 mmol)을 디클로로메탄 300 ml 중에 용해된 실시예 8a의 표제 화합물 60 g (114.8 mmol)에 첨가하였다. 0℃로 냉각시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 26.06 g (126.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 에테르/2-프로판올로부터 재결정시켰다.

수율: 65.44 g (이론치의 92%)의 결정성 무색 고체.

원소 분석:

계산치: C 58.16 H 4.72 N 11.30

실측치: C 58.31 H 4.90 N 11.15.

c) 1,4,7-트리스{3,5-비스-[4-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소-1,4-디아자부틸]-벤조일}-1, 4,7,10-테트라아자시클로도데칸

실시예 8b의 표제 화합물 60 g (96.84 mmol) 및 시클렌 (= 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸) 5.05 g (29.34 mmol)을 톨루엔 200 ml/디옥산 100 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 5.94 g (58.68 mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 70℃로 가열하였다. 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 600 ml 중에 넣고, 각각 5%의 수성 탄산칼륨 용액 300 ml로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 에틸 아세테이트/에탄올 = 15:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 31.65 g (이론치의 64%)의 무색 고체.

원소 분석:

계산치: C 61.27 H 5.50 N 13.29

실측치: C 61.15 H 5.61 N 13.10.

d) 1-(카르복시메톡시아세틸)-4,7,10-트리스{3,5-비스-[4-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소-1,4-디아자부틸]-벤조일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

디글리콜산 무수물 3.1 g (26.7 mmol) 및 트리에틸아민 5.4 g (53.4 mmol)을 테트라히드로푸란 150 ml 중의 실시예 8c의 표제 화합물 30 g (17.8 mmol)에 첨가하였다. 6시간 동안 50℃로 가열하였다. 용액을 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 디클로로메탄 250 ml 중에 넣고, 각각 5%의 수성 염산 150 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 (유동 용매: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1)상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 29.83 g (이론치의 93%)의 무색 고체.

원소 분석:

계산치: C 59.99 H 5.37 N 12.44

실측치: C 59.81 H 5.45 N 12.29.

e) N,N,N',N',N",N"-헥사키스(2-아미노에틸)-트리메신산 트리아미드-코아 및 실시예 8d에 기재된 6개의 아민-보호된 헥사아민-모노카르복실산으로부터 합성된 완전히 보호된 벤질옥시카르보닐-36mer-폴리아민

실시예 1e에 기재된 헥사-벤질옥시카르보닐아민 1.27 g (1 mmol)을 빙초산 중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산 중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 60분 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완성시키고, 생성된 헥사민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공 건조시키고, 후술하는 추가 반응에 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

수율: 0.95 g (정량).

실시예 8d에 기재된 시클렌-카르복실산 13.5 g (7.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 1.2 g (7.5 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU; 영국 페복크 리미티드사 제품) 2.4 g (7.5 mmol)을 DMF 중에 용해시키고, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 N-에틸디이소프로필아민 5.16 ml (30 mmol) 및 상기 언급된 헥사아민-히드로브로마이드 0.95 g (1 mmol)과 혼합하고, 하룻밤 실온에서 교반하였다. 반응이 종결된 후, 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄/메탄올 (8:1)에 의해 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다.

수율: 8.75 g (이론치의 81%)의 무색 분말.

원소 분석:

계산치: C 64.34 H 5.62 N 13.61

실측치: C 64.22 H 5.86 N 13.51.

MALDI-TOF 질량 스펙트럼: 10,832 (M + Na⁺)에서 몰 피크.

f) 실시예 8e에 기재된 폴리아민을 기본으로 한 36mer-N-(5-D03A-일-4-옥소-3-아자헥사노일)-캐스케이드 폴리아미드

실시예 8e에 기재된 36mer-벤질옥시카르보닐아민 2.16 g (0.2 mmol)을 빙초산 중에 용해시키고, 교반하면서 빙초산 중의 33% 브롬화수소와 혼합하였다. 5시간 후, 초기 침전을 디에틸 에테르로 완성시키고, 생성된 36mer-아민-히드로브로마이드를 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.

수율: 1.8 g (정량).

DMF 100 ml 중의 상기 언급된 36mer 아민-히드로브로마이드 1.8 g을 실시예 2e에 기재된 p-니트로페닐-활성화된 에스테르 17.4 g (20 mmol)과 혼합하였다. 초기에 형성되는 침전물을 다시 용해시킬 수 있도록 1시간 내에 DMF 20 ml 중의 트리에틸아민 5.05 g (50 mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. 45℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 용액을 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 0℃에서 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 진공하에 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 디에틸 에테르로 교반하고, 침전물을 흡입 제거하고, 진공하에 건조시켰다. 산성 조 생성물을 수중에 완전히 용해시키고, 희석 수산화나트륨 용액에 의해 pH 7로 조정하고, 아미콘(등록상표) YM-3 막으로 초여과시켰다. 잔류물을 동결 건조시켰다.

수율: 4.6 g (이론치의 84%).

H₂O 함량 (칼-피셔): 9.5%.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

계산치: C 47.18 H 5.66 N 16.08 Na 10.00

실측치: C 47.31 H 5.52 N 16.30 Na 9.57.

g) 상기 실시예에 기재된 리간드의 36mer-Gd 착체

실시예 8f에 기재된 착체화제 산의 나트륨염 2.74 g (0.1 mmol)을 빙초산 5 ml로 수중에서 산성화시키고, Gd₂O₃ 725 mg (2 mmol)과 혼합하고, 80℃에서 2시간 동안 착체화시켰다. 냉각 후, 용액을 여과시키고, 여액을 YM3 (아미콘(등록상표))로 초여과시키고, 잔류물을 선택적으로 양이온 교환기 IR 120 (H⁺ 형식) 및 음이온 교환기 IRA 410 (OH^- 형식)에 의해 최소 도전률로 조정하였다. 교환기를 여과 제거하고, 여액을 동결 건조시켰다.

수율: 2.27 g (이론치의 74%)의 무색의 유모성 분말.

H₂O 함량 (칼-피셔): 8.6%.

Gd 결정 (AAS): 18.2%.

MALDI-TOF 질량 스펙트럼: 27,992 Da (계산치: 28,001 Da)에서 몰 피크.

원소 분석 (무수 물질과 비교):

계산치: C 41.82 H 5.02 Gd 20.22 N 14.26

실측치: C 41.99 H 4.96 Gd 19.87 N 14.40.

<세포외 조영제를 사용한 생체내 비교의 실시예>

혈액-울혈제로서 실시예 1l에 기재된 화합물의 적합성이 다음 시험에 나타나있다.

시험 동물로서, 체중이 200-250 g인 3마리의 수컷 (쉐링-SPF (Schering-SPF)) 쥐를 사용하였다. 동물 1마리 당 다음의 조영제 용액 0.2 ml (각각 25 mmol/L)를 정맥내 투여하였다: 하기에서 화합물 1로서 명명된 실시예 1l의 화합물 및 하기에서 화합물 2로서 명명된 3,6,9-트리아자-3,6,9-트리스(카르복시메틸)-운데칸디온산 (Dy-DTPA)의 디스프로슘 착체 각각 1 부의 혼합물. 혈액 시료를 다음 시기에 통상의 경동맥에 카테터를 사용하여 취하였다: 1, 3, 5, 10 15, 20, 30, 45, 60, 90 분 p.i. 얻어진 혈액 시료에서, 가돌리늄 (Gd) 및 디스프로슘 (Dy)의 농도를 각 경우에 유사한 방법으로 원자 방출 분광광학법 (ICP-AES)을 이용하여 측정하였다. 주입된 화합물 1 (Gd) 및 화합물 2 (Dy, 비교 물질)의 조영제 중 혈액 공간에 남아있는 일부를 상이한 표시에 의해 동일 동물에서 비교할 수 있다. a- 및 b-반수명, 확산 용량 뿐만 아니라 전체 청정률은 특수 소프트웨어 (탑피트 (Topfit) 프로그램)의 도움으로 혈액 농도로부터 계산될 수 있다. 따라서, 이들 데이터는 정맥내 공간, 유기체에서의 확산비 및 배설 작용에서 남아있는 화합물에 대한 표시를 공급한다.

결과: 주로 초기에, 세포외 조영제 (화합물 2)에 비해 화합물 1의 상당히 높은 혈액 농도가 얻어졌다 (도 1 참조).

(화합물 2와 비교하여) 초기에 화합물 1의 상당히 높은 혈액 농도는 상당히 낮은 분포 용량을 나타내며, 즉 화합물 1은 정맥내 공간 (혈관) 및 세포외 공간에서 화합물 2와 같이 확산되지 않고, 대부분 정맥내 공간에서만 확산되었다. 그러나, 이후에 혈액량이 급속히 감소되고, 화합물 1의 배설 시간 또는 β-반수명은 다른 혈액-울혈제의 경우에서 보다 상당히 단축되었다. 화합물 1의 전체 혈액 청정률은 화합물 2에 비교하여 단지 다소 낮으며, 이는 유사하게 우수한 신장의 배설 작용을 나타낼 수 있는 것이다.

또한, 실시예 1l에 기재된 화합물은 하기 혈액-울혈제의 필수 조건을 갖고 있었다: 혈액 (신장을 통한)으로부터의 충분한 배설 작용 및 세포외 조영제보다 상당히 낮은 확산 용량.

본 발명은 청구의 범위에서 특징으로 한 목적, 즉 신규한 캐스케이드 중합체 착체, 이들 화합물을 함유하는 제제, 착체의 진단 및 치료 용도, 및 이들 화합물 및 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

현재 핵 스핀 단층촬영법 (nuclear spin tomography) (MRI) 및 컴퓨터 단층촬영법 (CT)의 현대식 촬영 방법의 임상 진료에 사용되는 조영제 [마그네비스트 (Magnevist (등록 상표)), 프로 한스 (Pro Hance (등록 상표)), 울트라비스트 (Ultravist (등록 상표)) 및 옴니스캔 (Omniscan (등록 상표))]는 신체의 전체 세포외 공간 (혈관내 공간 및 간질)에 분산된다. 이 분산 공간은 신체의 용적의 약 20%를 이룬다.

임상 진료에서, 세포외 MRI 조영제는 처음에 뇌 및 척수 질환 과정의 진단에 성공적으로 사용되었는데, 이는 이때 국부 분산 공간에 대해 상당히 특수한 상황이 존재하기 때문이다. 뇌 및 척수에서, 건강 조직내의 세포외 조영제는 혈액-뇌 장벽으로 인해 혈관내 공간을 떠나지 못한다. 혈액-뇌 장벽이 파괴된 병리학적 과정 (예를 들면, 악성 종양, 염증, 탈수 (脫髓) 질환 등)의 경우에는, 이들 세포외 조영제에 대해 혈액-혈관 투과성이 높아진 영역은 뇌의 내부로 전개된다 (쉬미들 (Schmiedl) 등의 문헌 [MRI of Blood-Brain Barrier Permeability in Astrocytic Gliomas: Application of Small and Large Molecular Weight Contrast Media, Magn. Reson. Med. 22: 288, 1991]). 감염된 조직은 이러한 혈관 투과성의 파괴를 이용함으로써 건강 조직에 대해 높은 조영으로 확인될 수 있다.

그러나, 뇌 및 척수의 외부에는, 상술한 조영제에 대해 이러한 투과성 장벽은 존재하지 않는다 (칸티 (Canty) 등의 문헌 [First-Pass Entry of Nonionic Contrast Agent into the Myocardial Extravascular Space. Effects on Radiographic Estimate of Transit Time and Blood Volume. Circulation 84: 2071, 1991]). 따라서, 조영제의 농도는 더이상 혈관의 투과성에 따라 좌우되지 않으며 대응하는 조직내의 세포외 공간의 크기에 따라 좌우되지도 않는다. 이러한 조영제를 사용하여 주위 간질 공간에 관련된 혈관의 경계를 정하는 것은 불가능하다.

혈관 공간내에 배타적으로 분산되는 조영제는 특히 혈관의 가시화에 바람직할 것이다. 이러한 혈액-울혈제의 목적은 핵 스핀 단층촬영법의 도움을 받아 혈액 공급이 불충분한 조직과 혈액 공급이 충분한 조직의 경계를 정하고, 이로 인해 허혈을 진단하는 것을 가능하게 하는 것이다. 경색 조직은 그의 빈혈에 기초하여 혈관 조영제가 사용되는 경우 주위 건강 조직 또는 허혈 조직으로부터 경계지워질 수도 있다. 이는 주안점이 허혈로부터 심근 경색을 구별짓는 것인 경우 특히 중요하다.

이제까지, 심혈관 질환 (이 질환은 서양 공업 국가에서는 사망의 가장 주된 원인임)의 의심이 가는 대부분의 환자는 침해성 진단 시험을 받아야만 한다. 현재의 혈관조영법에는, 특히 요오드 함유 조영제의 도음을 받는 진단 방사선의학이 사용된다. 이들 시험은 다양한 결함을 갖고 있으며, 이들은 곤란함 및 스트레스 뿐만 아니라 방사선 노출의 위험과 관련되어 있으므로, 특히 NMR 조영제에 비해 요오드 함유 조영제를 훨씬 더 높은 농도로 사용해야만 하는 결과를 나타낸다.

따라서, 혈관 공간을 표시할 수 있는 NMR 조영제 (혈액-울혈제)를 필요로 하고 있다. 이들 화합물은 양호한 상용성 및 높은 유효성 (MRI 사용시 신호 강도의 높은 증가)를 특징으로 해야 한다.

여태까지는, 거대분자 또는 생체분자에 결합되는 착체화제를 사용함으로써 이러한 문제 중 적어도 일부를 해결하려는 시도가 단지 매우 제한된 정도로만 성공적이었다.

따라서, 예를 들면 유럽 특허 출원 제0 088 695호 및 동 제0 150 844호에 기재되어 있는 착체 중 상자성 중심의 수는 만족할만한 촬영에는 충분하지가 않다.

요구되는 금속 이온의 수가 거대분자성 생체분자내로 착체화 단위를 반복 도입함으로써 증가되는 경우에는, 이는 이러한 생체분자의 친화성 및(또는) 특이성의 굉장한 손상과 관련이 있다 [J. Nucl. Med. 24, 1158 (1983)].

거대분자는 일반적으로 혈관조영법용 조영제로서 적합할 수 있다. 그러나, 쥐에게 정맥 주사한 지 24시간 후, 예를 들면 알부민-GdDTPA (Radiology 1987; 162: 205)는 투여량의 대략 30%를 이루는 간 조직의 농도를 나타낸다. 또한, 투여량의 단지 20%가 24시간내에 제거된다.

또한, 거대분자 폴리리진-GdDTPA (유럽 특허 출원 공개 제0 233 619호)는 혈액-울혈제로서 적합한 것으로 입증되었다. 그러나, 제조 문제로 인해, 이러한 화합물은 크기가 상이한 분자들의 혼합물로 이루어진다. 쥐의 배설 시험에서, 이러한 거대분자는 신장을 통한 사구체 여과에 의해 변화없이 배설되는 것으로 나타났다. 그러나, 합성과 관련된 인자들로 인해, 폴리리진-GdDTPA는 그들이 사구체 여과의 경우에 신장의 모세관을 통해 통과할 수 없을 정도로 커서 신체내에 잔존하는 거대분자를 함유할 수도 있다.

또한, 탄수화물 예를 들면, 덱스트린 기재의 거대분자 조영제는 문헌에 기재되어 있다 (유럽 특허 출원 공개 제0 326 226호). 이들 화합물의 결함은 이들이 일반적으로 신호를 향상시키는 상자성 양이온의 약 5%만을 전달한다는 사실에 있다.

유럽 특허 출원 제0 430 863호에 기재된 중합체는 이미 혈액-울혈제를 향한 일단계를 나타내는데, 이는 그들이 더이상 이미 기술한 중합체의 특징인 이종 (異 種)에 대한 크기 및 분자량을 나타내지 않기 때문이다. 그러나, 그들에게는 완전 제거, 상용성 및(또는) 유효성에 관해 요구되는 무엇인가가 여전히 존재한다.

따라서, 본 발명의 목적은 특히 혈관 질환을 확인하고 찾는데 상술한 결함을 갖지 않는 신규한 진단 도구를 이용할 수 있게 하는 것이다. 이 목적은 본 발명에 의해 달성된다.

본 발명자들은 착체화 리간드, 원자 번호가 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83인 원소의 이온 16개 이상, 및 임의로는 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온을 갖는 질소 함유 캐스케이드 중합체로 구성되고, 임의로는 아실화된 아미노기를 함유하는 착체가 놀랍게도 상술한 결함을 나타냄이 없이 NMR 및 x-선 진단제의 제조에 매우 적합하다는 것을 발견하였다.

본 발명에 따른 착체화 캐스케이드 중합체는 하기 화학식 I로 나타내질 수 있다.

A-{X-[Y-(Z-<W-K_w>_z)_y]_x}_a

식 중,

A는 염기 중복도 a의 질소 함유 캐스케이드 핵을 나타내고,

X 및 Y는 서로 독립적으로 직접 결합 또는 반복 중복도 x 또는 y의 캐스케이드 반복 단위를 나타내며,

Z 및 W는 서로 독립적으로 반복 중복도 z 또는 w의 캐스케이드 반복 단위를 나타내고,

K는 착체화제의 라디칼을 나타내며,

a는 2 내지 12의 수를 나타내고,

x, y, z 및 w는 서로 독립적으로 1 내지 4의 수를 나타내나,

단, 2개 이상의 반복 단위는 상이하며, 중복도의 곱에 대해 16 ≤ a x y z w ≤ 64가 성립되고, 캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W 중 적어도 하나는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 반복 단위 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 반복 단위를 나타낸다.

캐스케이드 핵 A로는, 다음이 적합하다.

질소 원자,

,

,

또는

식 중,

m 및 n은 1 내지 10의 수를 나타내고,

p는 0 내지 10의 수를 나타내며,

U¹은 Q¹ 또는 E를 나타내고,

U²는 Q² 또는 E를 나타내며,

E는 기를 나타내고,

o는 1 내지 6의 수를 나타내고,

Q¹은 수소 원자 또는 Q²를 나타내며,

Q²는 직접 결합을 나타내고,

M은 임의로는 1 내지 3개의 산소 원자로 중단되고 및(또는) 임의로는 1 내지 2개의 옥소기로 치환되는 C₁-C₁₀ 알킬렌쇄를 나타내며,

R⁰은 분지쇄 또는 직쇄 C₁-C₁₀ 알킬 라디칼, 니트로, 아미노, 카르복실산기를 나타내거나 또는 를 나타내고,

수 Q²는 염기 중복도 a에 대응한다.

제1 "내층" (1 세대 (generation 1)) 중의 3개의 결합 (염기 중복도 a = 3)이 3개의 반복 단위 X 또는 Y (X가 직접 결합을 나타내는 경우) 또는 Z (각 경우에 X 및 Y가 직접 결합을 나타내는 경우)에 의해 점유되는 질소 원자는 캐스케이드 핵의 가장 간단한 경우를 나타내는데, 즉 염기성 캐스케이드 개시기 암모니아 A(H)_a = NH₃의 3개의 수소 원자는 3개의 반복 단위 X 또는 Y 또는 Z에 의해 치환된다. 이 경우에, 캐스케이드 핵 A에 함유된 수 Q²는 염기 중복도 a를 나타낸다.

반복 단위 X, Y, Z 및 W는 -NQ¹Q²기를 함유하며, 이때 Q¹은 수소 원자 또는 Q²를 나타내고 Q²는 직접 결합을 나타낸다. 각각의 반복 단위 (예를 들면, X)에 함유된 수 Q²는 이러한 단위 (예를 들면, X의 경우에 x)의 반복 중복도에 대응한다. 모든 중복도의 곱 a x y z w는 캐스케이드 중합체에 결합된 착체화제 라디칼 K의 수를 나타낸다. 본 발명에 따른 중합체는 분자내에 16개 이상 64개 이하의 라디칼 K를 함유하는데, 각 경우에 상술한 원자 번호의 원소에 1개 내지 최대 3개 (2가 이온의 경우), 바람직하게는 1개의 이온을 결합시킬 수 있다.

최종 세대, 즉 착체화제 라디칼 K에 결합된 반복 단위 W는 NH기를 가지는 K (-NQ¹Q², 여기서 Q¹은 수소 원자를 의미하고, Q²는 직접 결합임)에 결합되는데 반해, 진행되는 반복 단위는 NHQ²기 (예를 들면, 아실화 반응에 의함) 및 NQ²Q²기 (예를 들면, 알킬화 반응에 의함)에 의해 함께 결합될 수 있다.

본 발명에 따른 캐스케이드 중합체 착체는 최대 10 세대 (즉, 반복 단위 X, Y 및 Z 중 단지 1개를 넘는 반복 단위가 각 경우에 분자내에 존재할 수도 있음), 바람직하게는 2 내지 4 세대를 나타냄으로써, 분자내의 2개 이상의 반복 단위는 상이하다.

바람직한 캐스케이드 핵 A로는,

m이 1 내지 3의 수, 특히 바람직하게는 수 1을 나타내고,

n이 1 내지 3의 수, 특히 바람직하게는 수 1을 나타내며,

p가 0 내지 3의 수, 특히 바람직하게는 수 1 및 3을 나타내고,

o가 1 내지 2의 수, 특히 바람직하게는 수 1을 나타내며,

M이 -CH₂, -CO 또는 -CH₂CO 기를 나타내고,

R^o이 -CH₂NU¹U², CH₃ 또는 NO₂ 기를 나타내는 화학식 I에 속하는 것이다.

바람직한 캐스케이드 핵 A는 상기 8개의 화학식들중 제2 및 제4 번째의 것들이고, 특히 바람직하게는 하기 화학식이다.

식 중, U¹ 및 U²는 o가 수 1 또는 2를 의미하는 기 E를 나타낸다.

더욱 바람직한 캐스케이드 개시기 A(H)_a로는, 예를 들면 다음을 열거할 수 있다.

(괄호안의 염기 중복도 a는 후속 일- 또는 이치환이 다음 세대를 구축하는데 사용되는 경우를 나타냄)

트리스(아미노에틸)아민 (a = 6 또는 3);

트리스(아미노프로필)아민 (a = 6 또는 3);

디에틸렌트리아민 (a = 5 또는 3);

트리에틸렌테트라민 (a = 6 또는 4);

테트라에틸렌펜타민 (a = 7 또는 5);

1,3,5-트리스(아미노메틸)벤젠 (a = 6 또는 3);

트리메신산 트리아미드 (a = 6 또는 3);

1,4,7-트리아자시클로노난 (a = 3);

1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 (a = 4);

1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸 (a = 5);

1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 (a = 4);

1,4,7,10,13,16-헥사아자시클로옥타데칸 (a = 6);

1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-데카아자시클로트리아콘탄: (a = 10);

테트라키스(아미노메틸)메탄 (a = 8 또는 4);

1,1,1-트리스(아미노메틸)에탄 (a = 6 또는 3);

트리스(아미노프로필)-니트로메탄 (a = 6 또는 3);

2,4,6-트리아미노-1,3,5-트리아진 (a = 6 또는 3);

1,3,5,7-아다만탄테트라카르복실산 아미드 (a = 8 또는 4);

3,3',5,5'-디페닐에테르-테트라카르복실산 아미드 (a = 8 또는 4);

1,2-비스[페녹시에탄]-3',3",5',5"-테트라카르복실산 아미드 (a = 8 또는 4);

1,4,7,10,13,16,21,24-옥타아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (a = 6).

캐스케이드 핵 A로서의 정의 및 그에 따라 캐스케이드 핵의 분리 및 제1 반복 단위는 순전히 공식적 의미로, 그에 따라 목적하는 캐스케이드 중합체 착체의 실제 합성과는 독립적으로 선택될 수 있다는 것이 지적될 수 있다. 따라서, 예를 들면 실시예 4에 사용된 트리스(아미노에틸)아민은 캐스케이드 핵 A 자체 (처음에 A에 대해 나타낸, m = n = p = 1, U¹ = E인 화학식을 o는 수 1을 의미하고 U¹ = U² = Q²인 화학식과 비교)로서 고려될 수 있을 뿐만 아니라 질소 원자 (= 캐스케이드 핵 A)로서 고려될 수 있는데, 제1 세대로는 3개의 반복 단위 (E의 정의와 비교)를 나타낸다.

캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W는 서로 독립적으로

E,

, 바람직하게는

, 바람직하게는 ,

,

바람직하게는

(식 중,

U¹은 Q¹ 또는 E를 나타내고,

U²는 Q² 또는 E를 나타내며,

E는 기를 나타내고,

o는 수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 2를 나타내고,

Q¹은 수소 원자 또는 Q²를 나타내며,

Q²는 직접 결합을 나타내고,

U³은 임의로는 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 2개의 산소 원자 및(또는) 1 내지 2개의 -N(CO)_q-R² 라디칼, 1 내지 2개의 페닐렌 라디칼 및(또는) 1 내지 2개의 페닐렌옥시 라디칼로 중단되고 및(또는) 임의로는 1 내지 2개의 옥소, 티옥소, 카르복시, C₁-C₅ 알킬카르복시, C₁-C₅ 알콕시, 히드록시, C₁-C₅ 알킬기로 치환되는 -NHCO-(CH₂)_o쇄 또는 C₁-C₂₀ 알킬렌쇄, 바람직하게는 C₁-C₁₀ 알킬렌쇄를 나타내며,

q는 0 또는 1의 수를 나타내고,

R²는 수소 원자, 임의로는 1 내지 2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 치환되는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,

L은 수소 원자 또는 기를 나타내고,

V는 U⁴가 직접 결합 또는 M기를 의미하고, U⁵가 U³의 의미들 중 하나인 경우에는, 메틴기 를 나타내거나, 또는

V는 U⁴ 및 U⁵가 동일한 것으로서, 직접 결합 또는 M기를 의미하는 경우에는 기를 나타내고,

U^5'는 M기를 나타내며,

U⁶은 기 또는 직접 결합을 나타내나,

단, 캐스케이드 반복 단위 중 적어도 하나가 상기 언급한 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 반복 단위 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 반복 단위를 나타낸다. 이 경우에, 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 반복 단위가 바람직하다.)에 의해 결정된다.

바람직한 캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W는 상술한 화학식에서 U³ 라디칼이 -CO-, -COCH₂OCH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂CH₂-, -CONHC₆H₄-, -NHCOCH_2-, -COCH₂CH₂CO-, -COCH₂-CH₂CH₂CO-, -COCH₂CH₂CH₂CH₂CO-, -CONHCH₂CH₂NHCOCH₂CH₂CO- 또는 -COCH₂CH₂CH₂CH₂CO-를 나타내고,

U⁴ 라디칼이 직접 결합 또는 -CH₂CO-를 나타내며,

U⁵ 라디칼이 직접 결합, -(CH₂)₄-, -CH₂CO-, -CH(COOH)-, CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂C₆H₄- 또는 CH₂-C₆H₄OCH₂CH₂-를 나타내고,

E 라디칼이 기를 나타내는 것이다.

다음은 캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W의 예로서 인용될 수 있다.

;

;

착체화제 라디칼 K는 하기 화학식 IA, IB 및 IC로 나타내진다.

식 중,

R¹은 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 원자 번호 20 내지 29, 39, 42 내지 44 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물을 나타내고,

R²는 수소 원자, 임의로는 1 내지 2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 치환되는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,

R³은 기 또는 기를 나타내고,

R⁴는 수소 원자, 또는 1 내지 10개의 산소 원자, 1개의 페닐렌기 또는 1개의 페닐렌옥시기로 임의로 중단되고 및(또는) 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 3개의 카르복시 또는 1-페닐기로 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 C₁-C₃₀ 알킬쇄를 나타내고,

R⁵는 수소 원자 또는 R⁴에 대한 정의를 갖고,

U⁷은 임의로 1 내지 5개의 이미노, 1 내지 3개의 페닐렌, 1 내지 3개의 페닐렌옥시, 1 내지 3개의 페닐렌이미노, 1 내지 5개의 아미드, 1 내지 2개의 히드라지드, 1 내지 5개의 카르보닐, 1 내지 5개의 에틸렌옥시, 1개의 우레아, 1개의 티오우레아, 1 내지 2개의 카르복시알킬이미노, 1 내지 2개의 에스테르기, 1 내지 10개의 산소, 1 내지 5개의 황 및(또는) 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하고 및(또는) 임의로 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 2개의 메르캅토, 1 내지 5개의 옥소, 1 내지 5개의 티옥소, 1 내지 3개의 카르복시, 1 내지 5개의 카르복시알킬, 1 내지 5개의 에스테르 및(또는) 1 내지 3개의 아미노기로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C₁-C₂₀ 알킬렌기를 나타내며, 여기서, 임의로 함유될 수 있는 페닐렌기는 1 내지 2개의 카르복시, 1 내지 2개의 술포 또는 1 내지 2개의 히드록시기로 치환될 수 있으며,

T는 -CO-α, -NHCO-α 또는 -NHCS-α 기를 나타내며,

α는 반복 단위 W 중 마지막 세대의 말단 질소 원자에 대한 결합 부위를 나타낸다.

바람직한 착체화제 라디칼 K로는, 상술한 화학식 IA에서 U⁷을 나타내는 C₁-C₂₀, 바람직하게는 C₁-C₁₂ 알킬렌쇄가 -CH₂, -CH₂NHCO, -NHCOCH₂O, -NHCOCH₂OC₆H₄, -N(CH₂CO₂H), -NHCOCH₂C₆H₄, -NHCSNHC₆H₄, -CH₂OC₆H₄ 또는 -CH₂CH₂O 기를 함유하고 및(또는) -COOH 또는 -CH₂COOH로 치환되는 것을 들 수 있다.

U⁷의 예로는, 다음 기를 들 수 있다.

,

.

U⁷의 특히 바람직한 예는 CH₂기이다.

R⁴의 예로는, -CH₃, -C₆H₅, -CH₂-COOH, -CH₂-C₆H₅, -CH₂-O-(CH₂CH₂- O-)₆CH₃ 또는 -CH₂-OH 기를 들 수 있다..

바람직하게는 수소 원자 및 메틸기이고, T는 바람직하게는 -CO-α기를 나타낸다.

본 발명에 따른 제제를 NMR 진단에 사용하려는 경우에는, 착체염의 중심 이온은 상자성이어야 한다. 이들은 특히 원자 번호가 21 내지 29, 42, 44 및 58 내지 70인 원소의 2가 및 3가 이온이다. 적합한 이온으로는 예를 들면, 크롬 (III), 철 (II), 코발트 (II), 니켈 (II), 구리 (II), 프라세오디뮴 (III), 네오디뮴 (III), 사마륨 (III) 및 이테르븀 (III) 이온이 있다. 그들의 매우 강한 자기 모멘트로 인해, 가돌리늄 (III), 테르븀 (III), 디스프로슘 (III), 홀뮴 (III), 에르븀 (III), 망간 (II) 및 철 (III) 이온이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 제제를 진단 방사선의학에 사용하려는 경우에는, x-선의 충분한 흡수를 달성하기 위해 보다 높은 원자 번호의 원소로부터 중심 이온이 유도되어야 한다. 본 발명자들은 이 목적을 위해서는 원자 번호가 21 내지 29, 39, 42, 44, 57 내지 83인 원소의 중심 이온을 가진 생리적으로 상용성이 있는 착체염을 함유하는 진단제가 적합하다는 것을 발견하였는데, 이들로는 예를 들면 란탄 (III) 이온 및 상술한 란타니드 계열 이온이 있다.

본 발명에 따른 캐스케이드 중합체 착체는 상술한 원자 번호의 원소의 이온 16개 이상을 함유한다.

나머지 산성 수소 원자, 즉 중심 이온에 의해 치환되지 않은 원자는 임의로는 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온에 의해 전부 또는 일부 치환될 수 있다.

적합한 무기 양이온으로는 예를 들면, 리튬 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 망간 이온, 특히 나트륨 이온이 있다. 적합한 유기 염기의 양이온으로는 즉, 예를 들면 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N,N-디메틸글루카민, 특히 N-메틸글루카민과 같은 1급, 2급 또는 3급 아민이 있다. 적합한 아미노산의 양이온으로는 예를 들면, 리진, 아르기닌, 오르니틴 및 다른 산성 또는 중성 아미노산의 아미드가 있다.

분자량이 10,000 내지 80,000 D, 바람직하게는 15,000 내지 40,000 D인 본 발명에 따른 화합물은 상술한 목적하는 특성을 나타낸다. 이들은 사용시 필요한 경우 착체에서 안정한 방식으로 결합된 많은 수의 금속 이온을 함유한다.

이들은 예를 들면, 종양에서 조직의 관류에 관한 설명을 가능하게 하는 것과 같이, 높은 혈관 투과성을 가지는 영역에 누적되고, 이들은 선택적으로 이완 시간 또는 혈액의 밀도를 단축시키고 혈관의 투과성을 도식적으로 나타냄으로써 조직 중 혈액 용적을 결정할 가능성을 제공한다. 이러한 생리적 데이타는 예를 들면, Gd-DTPA [마그네비스트 (Magnevist (등록 상표))]와 같은 세포외 조영제를 사용함으로써 얻어질 수 있다. 이러한 견지에서, 또한 핵 스핀 단층촬영법 및 컴퓨터 단층촬영법의 현대식 촬영 과정의 용도가 있다: 악성 종양의 보다 특수한 진단, 세포성색전, 소염성 또는 혈관확장 요법을 사용하는 경우의 초기 치료 모니터링, 저관류 (underperfused) 영역의 초기 확인 (예를 들면, 심근층에서 임), 혈관 질환의 혈관조영법, 및 (무균 또는 감염성) 염증의 확인 및 진단.

예를 들면, Gd-DTPA [마그네비스트 (Magnevist (등록 상표))]와 같은 세포외 조영제의 추가 잇점으로는, 핵 스핀 단층촬영법에 대한 조영제로서의 보다 큰 유효성 (보다 높은 이완성)이 강조되어야 하며, 이는 진단적으로 요구되는 투여량의 현저한 감소를 확실히 한다. 동시에, 본 발명에 따른 조영제는 혈액 중에서 등삼투성 방식으로 용액으로서 처방될 수 있고, 따라서 신체의 삼투 응력을 감소시키며, 이는 물질의 일부에 대해 감소된 독성 (보다 높은 독성 역가)로 반영된다. 보다 작은 투여량 및 보다 높은 독성 역가로 인해 현대식 촬영 방법에서 조영제 사용의 신뢰성이 상당히 증가된다.

언급한 바와 같이 일반적으로 단지 약 5%의 신호-향상 상자성 양이온을 가지는, 탄수화물, 예를 들면 덱스트린 (유럽 특허 출원 공개 제0 326 226호) 기재의 거대분자 조영제에 비해, 본 발명에 따른 중합체 착체는 일반적으로 약 20%의 상자성 양이온 함량을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 거대분자는 1 분자 당 훨씬 더 많은 신호 향상을 나타내며, 이는 동시에 핵 스핀 단층촬영법에 요구되는 투여량이 탄수화물 기재의 거대분자 조영제 보다 상당히 작은 결과를 가진다.

본 발명에 따른 중합체 착체를 사용하면, 후자가 균일하게 한정된 분자량을 가지는 방식으로 거대분자를 설계 및 생성하는 것이 가능하였다. 따라서, 충분히 놀랍게도, 후가자 혈관 공간을 단지 서서히 이탈할 수 있기에 충분하지만, 동시에 크기가 300 내지 800 옹스트롬인 신장의 모세관을 통과할 수 있을 정도로 작은 방식으로 거대분자의 크기를 제어하는 것이 가능하다.

본 발명의 또다른 잇점은 이제 친수성 또는 친유성, 거대환식 또는 개방쇄식, 저분자량 또는 고분자량 리간드를 갖는 착체를 이룰 수 있다는 사실에 있다. 그 결과, 화학적 치환에 의해 이들 중합체 착체의 상용성 및 약리동력학을 제어할 가능성이 존재한다.

본 발명에 따른 캐스케이드 중합체 착체의 제조는 하기 화학식 IaA의 화합물을 하기 화학식 IaB, IaC 또는 IaD의 착체 또는 착체화제 K'와 반응시키고, 임의로 존재하는 보호기를 절단하여, 이와 같이 하여 얻어진 캐스케이드 중합체는 K'가 착체화제를 나타내는 경우, 당업계에 공지된 방식으로 원자 번호가 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83인 원소의 1개 이상의 금속 산화물 또는 금속염과 반응시키며, 이어서 임의로는 이와 같이 얻어진 캐스케이드 중합체 착체에서, 여전히 잔존하는 산성 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온에 의해 전부 또는 일부 치환시키고, 임의로는 여전히 잔존하는 유리 말단 아미노기는 임의로는 금속 착체화 전 또는 후에 아실화시킴으로써 수행된다.

A-{X-[Y-(Z-<W-β_w>_z)_y]_x}a

식 중,

A는 염기 중복도 a의 질소 함유 캐스케이드 핵을 나타내고,

X 및 Y는 서로 독립적으로 직접 결합 또는 반복 중복도 x 또는 y의 캐스케이드 반복 단위를 나타내며,

Z 및 W는 서로 독립적으로 반복 중복도 z 또는 w의 캐스케이드 반복 단위를 나타내고,

a는 2 내지 12의 수를 나타내며,

x, y, z 및 w는 서로 독립적으로 1 내지 4의 수를 나타내고,

β는 반복 단위 W 중, 마지막 세대의 말단 NH기의 결합 부위를 나타내나,

단, 2개 이상의 반복 단위는 상이하며, 중복도의 곱에 대해 16 ≤ a x y z w ≤ 64가 성립되며,

캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W 중 적어도 하나는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 반복 단위 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 반복 단위를 나타낸다.

식 중,

R^1'는 서로 독립적으로 수소 원자, 원자 번호 20 내지 29, 39, 42 내지 44 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물 또는 산 보호기를 나타내고,

R²는 수소 원자, 임의로 1 내지 2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 치환되는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,

R^3'는 기 또는 기를 나타내고,

R⁴는 수소 원자, 또는 1 내지 10개의 산소 원자, 1개의 페닐렌기, 1개의 페닐렌옥시기로 임의로 중단되고 및(또는) 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 3개의 카르복시 또는 1-페닐기로 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 C₁-C₃₀ 알킬쇄를 나타내고,

R⁵는 수소 원자 또는 R⁴에 대한 정의를 나타내고,

U⁷은 임의로 1 내지 5개의 이미노, 1 내지 3개의 페닐렌, 1 내지 3개의 페닐렌옥시, 1 내지 3개의 페닐렌이미노, 1 내지 5개의 아미드, 1 내지 2개의 히드라지드, 1 내지 5개의 카르보닐, 1 내지 5개의 에틸렌옥시, 1개의 우레아, 1개의 티오우레아, 1 내지 2개의 카르복시알킬이미노, 1 내지 2개의 에스테르기, 1 내지 10개의 산소, 1 내지 5개의 황 및(또는) 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하고 및(또는) 임의로 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 2개의 메르캅토, 1 내지 5개의 옥소, 1 내지 5개의 티옥소, 1 내지 3개의 카르복시, 1 내지 5개의 카르복시알킬, 1 내지 5개의 에스테르 및(또는) 1 내지 3개의 아미노기로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C₁-C₂₀ 알킬렌기를 나타내며, 여기서, 임의로 함유되는 페닐렌기는 1 내지 2개의 카르복시, 1 내지 2개의 술포 또는 1 내지 2개의 히드록시기로 치환될 수 있으며,

T'는 -C*O, -COOH, -N=C=O 또는 -N=C=S 기를 나타내며,

C*O는 활성화된 카르복실기를 나타내나,

단, K'가 착체를 나타내는 경우에는, 2개 이상 (2가 금속의 경우) 또는 3개 이상 (3가 금속의 경우)의 치환체 R¹은 상술한 원소의 금속 이온 등가물을 나타내고, 임의로 다른 카르복실기가 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드와의 염의 형태로 존재한다.

본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식 IaA의 화합물로 나타낸다.

<화학식 IaA>

식 중,

R^1'는 서로 독립적으로 수소 원자, 원자 번호 20 내지 29, 39, 42 내지 44 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물 또는 산 보호기를 나타내고,

R²는 수소 원자, 임의로는 1 내지 2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 치환되는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,

R^3'는 기 또는 기를 나타내고,

R⁴는 수소 원자, 또는 1 내지 10개의 산소 원자, 1개의 페닐렌기, 1개의 페닐렌옥시기로 임의로 중단되고 및(또는) 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 3개의 카르복시 또는 1-페닐기로 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 C₁-C₃₀ 알킬쇄를 나타내고,

U⁷은 임의로는 1 내지 5개의 이미노, 1 내지 3개의 페닐렌, 1 내지 3개의 페닐렌옥시, 1 내지 3개의 페닐렌이미노, 1 내지 5개의 아미드, 1 내지 2개의 히드라지드, 1 내지 5개의 카르보닐, 1 내지 5개의 에틸렌옥시, 1개의 우레아, 1개의 티오우레아, 1 내지 2개의 카르복시알킬이미노, 1 내지 2개의 에스테르기, 1 내지 10개의 산소, 1 내지 5개의 황 및(또는) 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하고 및(또는) 임의로는 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 2개의 메르캅토, 1 내지 5개의 옥소, 1 내지 5개의 티옥소, 1 내지 3개의 카르복시, 1 내지 5개의 카르복시알킬, 1 내지 5개의 에스테르 및(또는) 1 내지 3개의 아미노기로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C₁-C₂₀ 알킬렌기를 나타내며, 여기서, 임의로 함유되는 페닐렌기는 1 내지 2개의 카르복시, 1 내지 2개의 술포 또는 1 내지 2개의 히드록시기로 치환될 수 있으며,

T'는 -C*O, -COOH, -N=C=O 또는 -N=C=S 기를 나타내며,

C*O는 활성화된 카르복실기를 나타낸다.

이들은 화학식 I의 캐스케이드 중합체 착체의 제조를 위한 중요한 중간 생성물로서 사용된다.

착체 또는 착체화제 K' 중의 활성화된 카르보닐기 C*O의 예로서는, 무수물, p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르 및 산 염화물을 언급할 수 있다.

착체화제 단위를 도입하기 위해 행해지는 부가 또는 아실화는 목적하는 치환체 K (임의로는 이탈기에 결합됨)을 함유하거나 또는 그로부터 목적하는 치환체가 반응에 의해 발생되는 물질을 사용하여 행한다.

부가 반응의 예로는, 이소시아네이트와 이소티오시아네이트의 반응을 들 수 있으며, 이때 이소시아네이트의 반응은 바람직하게는 예를 들면, THF, 디옥산, DMF, DMSO, 염화메틸렌과 같은 비양성자성 용매 중에서 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃의 온도에서, 임의로는 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 루티딘, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기를 첨가하여 행한다. 이소티오시아네이트의 반응은 일반적으로 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 그의 혼합물, DMF 또는 DMF와 물의 혼합물과 같은 물 또는 저급 알코올과 같은 용매 중에서 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃의 온도에서, 임의로는 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 루티딘, N-에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기 또는 무기 염기, 또는 알칼리토류 수산화물, 예를 들면 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 등의 알칼리 수산화물, 또는 예를 들면 탄산마그네슘과 같은 그의 탄산염을 첨가하여 행한다.

아실화 반응의 예로는, 당업자들에게 공지된 방법에 따른 유리 카르복실산의 반응 (예를 들면, 문헌 [J. P. Greenstein, M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids, John Wiley & Sons, N.Y. (1961), pp. 943-945])을 들 수 있다. 그러나, 카르복실산기를 아실화 반응 전에 예를 들면, 무수물, 활성 에스테르 또는 산 염화물과 같은 활성화된 형태로 전환시키는 것이 유리한 것으로 입증되었다 (예를 들면, [E. Gross, J. Meienhofer, The Peptides, Academic Press, N.Y. (1979), Vol. 1, pp. 65-314; N. F. Albertson, Org. React. 12, 157 (1962)]).

활성 에스테르와의 반응의 경우, 당업자들에게 공지된 문헌 (예를 들면, {Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie "Methods of Organic Chemistry", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Volume E 5 (1985), 633])을 인용할 수 있다. 이 반응은 무수물 반응에 대한 상술한 조건하에 행할 수 있다. 그러나, 염화메틸렌, 클로로포름과 같은 비양성자성 용매를 사용할 수도 있다.

산 염화물 반응의 경우에, -20 내지 50 ℃, 바람직하게는 0 내지 30 ℃의 온도에서 예를 들면, 염화메틸렌, 클로로포름, 톨루엔 또는 THF 등의 비양성자성 용매만을 사용한다. 또한, 당업자들에게 공지된 문헌 (예를 들면, [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, (1974), Volume 15/2, pp. 355-364])이 인용될 수 있다.

R^1'가 산 보호기를 나타내는 경우, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 비스-(p-니트로페닐)-메틸 기 등의 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬 기 및 트리알킬실릴기가 적합하다.

임의의 목적하는 보호기의 절단은 당업자들에게 공지된 방법에 따라, 예를 들면 가수분해, 가수소분해, 알코올 수용액 중에서 0 내지 50 ℃에서 또는 tert-부틸 에스테르의 경우에는 트리플루오로아세트산의 도움으로 알칼리와 에스테르의 알칼리 비누화에 의해 수행한다.

임의로는 리간드 또는 착체로 불완전하게 아실화된 말단 아미노기는 필요하다면, 아미드 또는 반아미드 내로 전달될 수 있다. 아세트산 무수물, 숙신산 무수물 또는 디글리콜산 무수물과의 반응은 실시예에 의해 언급될 수 있다.

목적하는 금속 이온의 도입은 예를 들어, 독일 특허 출원 공개 제34 01 052호에 개시된 방법으로 물 및(또는) 저급 알코올 (메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 등) 중에 용해 또는 현탁되고, 등량의 착체화 리간드의 용액 또는 현탁액과 반응되고, 이어서 필요하다면, 존재하는 산기의 산성 수소 원자가 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온에 의해 치환되는 원자 번호가 20 내지 29, 42, 44, 57 내지 83인 원소의 금속 산화물 또는 금속염 (예를 들면, 질산염, 아세트산염, 카르복실산염, 염화물 또는 황산염)을 사용하여 수행된다.

목적하는 금속 이온의 도입은 착체화제 IaA 또는 IaB의 단계, 즉 캐스케이드 중합체로의 커플링 전 및 비금속화된 리간드 IaA, IaB 또는 IaC의 커플링 후에 수행될 수 있다.

이런 경우에, 중화는 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘 또는 칼슘의 무기 염기 (예를 들면, 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염) 및(또는) 예를 들면 에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸- 및 N,N-디메틸글루카민 등의 1급, 2급 및 3급 아민 및 예를 들면 리진, 아르기닌 및 오르니딘 등의 염기성 아미노산 등의 유기 염기 또는 예를 들면, 히푸르산, 글리신 아세트아미드 등의 원래 중성 또는 산 아미노산의 아미드의 도움으로 수행된다.

중성 착체 화합물의 제조에서, 목적하는 염기 충분량을 예를 들면, 중화점이 도달되는 수성 용액 또는 현탁액 중의 산 착염에 가할 수 있다. 수득한 용액은 이후 진공 중에서 증발시켜 건조시킬 수 있다. 종종, 예를 들면, 저급 알코올 (메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 기타), 저급 케톤 (아세톤 및 기타), 극성 에테르 (테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 및 기타) 등의 수혼화성 용매를 가함으로써 형성된 중성 염을 침전시키고, 용이하게 단리되고 용이하게 정제된 결정화물을 얻는 것이 유리하다. 반응 혼합물의 착체화 동안과 같이 초기에 목적하는 염기를 첨가하고 따라서 반응 단계를 절약하는 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다.

산 착체 화합물이 여러개의 유리 산기를 포함하는 경우, 반대 이온으로서 무기 및 유기 양이온을 함유하는 중성 혼합염을 제조하는 것이 종종 적합하다.

이것은 예를 들면, 중심 이온 및 중화용으로 필요한 유기 염기의 양의 절반을 생성하는 원소의 산화물 또는 염과 반응하는 수성 현탁액 또는 용액 중의 착체화 리간드에 의해 발생될 수 있고, 형성된 착체염은 단리되고, 임의로는 정제되고 이어서 완전 중화를 위하여 필요한 양의 무기 염기와 혼합된다. 염기 첨가 순서는 또한 반대로 할 수도 있다.

이와 같이 하여 수득된 캐스케이드 중합체 착체의 정제는 산 또는 염기를 가함으로써, 바람직하게는 적합한 공극 크기의 막 (예를 들면, Amicon (등록 상표) XM30, Amicon (등록 상표) YM10, Amicon (등록 상표) YM3)을 사용한 한외여과 또는 예를 들면, 적합한 세파덱스 (Sephadex (등록 상표)) 겔상의 겔 여과에 의해 임의로 pH를 6 내지 8, 바람직하게는 약 7로 조정한 후 수행한다.

중성 착체 화합물의 경우에는, 이온 성분을 분리시키기 위해 중합체 착체에 음이온 교환기, 예를 들면 IRA 67 (OH^- 형태) 및 필요한 경우 양이온 교환기, 예를 들면 IRC 50 (H⁺ 형태)를 추가로 제공하는 것이 종종 유리하다.

착체화제 K' (또는 이외에 대응하는 금속 함유 착체)에 커플링하는데 필요한 말단 아미노기를 가지는 캐스케이드 중합체의 제조는 일반적으로 상업적으로 이용가능한 방법에 의해 또는 문헌에 공지된 방법에 따라서 또는 그와 유사하게 제조될 수 있는 질소 함유 캐스케이드 개시기 A(H)_a로부터 진행된다. 세대 X, Y, Z 및 W의 도입은 문헌 (예를 들면, [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed.; John Wiley & Sons, (1985), 364-381])에 공지된 방법에 따라서, 예를 들면 카르복실산, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 활성화된 카르복실산 (예를 들면, 무수물, 활성 에스테르, 산 염화물 등) 또는 할로겐화물 (예를 들면, 염화물, 브롬화물, 요오드화물 등), 아지리딘, 메실레이트, 토실레이트 또는 기타 당업자들에게 공지된 이탈기 등의 캐스케이드 핵에 결합될 수 있는 관능기를 함유하는, 목적하는 구조를 나타내는 보호된 아민과의 아실화 또는 알킬화 반응에 의해 수행된다.

그러나, 캐스케이드 핵 A와 반복 단위 사이의 구별은 전적으로 형식적인 것임이 강조될 수 있다. 형식적인 캐스케이드 개시기 A(H)a가 사용되지 않으나, 오히려 정의에 의해 캐스케이드 핵의 일부를 형성하는 질소 원자가 제1 세대와 함께 처음으로 도입되는 것이 합성상 유리할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 실시예 1b)에 기술된 화합물의 합성의 경우, 형식적인 캐스케이드 핵 트리메신산 트리아미드를 예를 들면, 벤질옥시카르보닐아지리딘 (6배)으로 알킬화시키지 않고, 오히려 트리메신산 삼염화물을 비스[2-(벤질옥시카르보닐아미노)-에틸]-아민 (3배)와 반응시키는 것이 보다 유리하다.

동일한 방식으로, 필수적으로 존재하는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 ("시클렌") 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 ("시클람") 반복 단위의 혼입은 캐스케이드 중합체를 보다 단단하게 합성하는데 유리할 수는 없다.

또한, 예를 들면 상부 스트림 반응에서 반복 단위를 시클렌 외피에 시클렌의 질소 원자 3개를 결합하는 것은 가능하다. 이 때, 4번째 시클렌의 질소의 작용성화 이후 반복 단위 모두는 캐스케이드를 증가시킴과 동시에 결합될 수 있다.

아미노 보호기로서, 문헌 [Th. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, 2nd ed, John Wiley and Sons (1991), pp. 309-385]에 기재된 바와 같이 당업자들에게 친숙한 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 플루오레닐메톡시카르보닐, 벤질 및 포르밀 기가 언급될 수 있다. 또한 문헌에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있는 이들 보호기의 절단 후에, 다음의 목적하는 세대를 분자내로 도입할 수 있다. 각 경우 (알킬화 또는 아실화 및 보호기 절단)에 2개의 반응 단계로 구성되는 세대의 상기 합성 이외에, X-[Y]_x 등의 2개 또는 X-[Y-(Z)_y]_x 등의 여러개의 세대의 동시 도입은 또한 2개의 반응 단계만으로 가능하다. 이런 다세대 단위의 합성은 목적하는 반복 단위의 구조를 나타내는, 비보호된 아민 ("반복 아민")이 아민기가 보호된 형태로 존재하는 제2 반복 단위를 사용한 알킬화 또는 아실화에 의해 수행된다.

캐스케이드 개시기로서 요구되는 화학식 A(H)_a의 화합물은 시판되거나 또는 문헌 (예를 들면, [Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1957), Vol. 11/1; M. Micheloni 등, Inorg. Chem. (1985), 24, 3702; T. J. Atkins 등, Org. Synth., Vol. 58 (1978), 86-98; The Chemistry of Heterocyclic Compounds: J. S. Bradshaw 등, Aza-Crown-Macrocycles, John Wiley & Sons, N. Y. (1993)])에 공지된 방법에 따라 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 예로서 다음을 인용할 수 있다.

트리스(아미노에틸)아민 (예를 들면, [Fluka Chemie "Fluka Chemistry" AG, Switzerland; Aldrich-Chemie [Aldrich Chemistry], Germany]);

트리스(아미노프로필)아민 (예를 들면, [C. Woerner 등, Angew. Chem. [Applied Chem.] Int. Ed. Engl. (1993), 32, 1306]);

디에틸렌트리아민 (예를 들면, Fluka; Aldrich);

트리에틸렌테트라민 (예를 들면, Fluka; Aldrich);

테트라에틸렌펜타민 (예를 들면, Fluka; Aldrich);

1,3,5-트리스(아미노메틸)벤젠 (예를 들면, [T. M. Garrett 등, J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 2965]);

트리메신산 트리아미드 (예를 들면, H. Kurihara의 일본 특허 공개공보 제04077481호; CA 117, 162453);

1,4,7-트리아자시클로노난 (예를 들면, Fluka; Aldrich);

1,4,7,10,13-펜타아자시클로펜타데칸 (예를 들면, K. W. Aston의 유럽 특허 출원 제0 524 161호, CA 120, 44580);

1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 (예를 들면, Fluka; Aldrich);

1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-데카아자시클로트리아콘탄 (예를 들면, [A. Andres 등, J. Chem. Soc. Dalton Trans. (1993), 3507]);

1,1,1-트리스(아미노메틸)에탄 (예를 들면, [R. J. Geue 등, Aust. J. Chem. (1983), 36, 927]);

트리스(아미노프로필)-니트로메탄 (예를 들면, [G. R. Newkome 등, Angew. Chem. 103, 1205 (1991) analogously to R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, N.Y. (1989), 419-420]);

1,3,5,7-아다만탄테트라카르복실산 아미드 (예를 들면, [H. Stetter 등, Tert. Lett. 1967, 1841]);

1,2-비스[페녹시에탄]-3',3",5',5"-테트라카르복실산 아미드 (예를 들면, [J. P. Collman 등 ; J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 3477-86, 실시예 1b])의 지침과 유사함);

1,4,7,10,13,16,21,24-옥타아자비시클로[8.8.8]헥사코산 (예를 들면, [P. H. Smith 등, J. Org. Chem. (1993), 58, 7939]).

세대의 합성에 필요한 상술한 관능기를 함유하는 반복 아민의 제조는 실시예에 기술한 지침에 따라 또는 그와 유사하게 또는 문헌에 공지된 방법에 따라 수행된다.

예로서, 다음을 언급할 수 있다.

N^α,N^ξ-디-벤질옥시카르보닐-리진-p-니트로페닐 에스테르;

HOOC-CH₂OCH₂CO-N(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂;

HOOC-CH₂N(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂;

HOOC-CH₂CH₂CO-N(CH₂CH₂NH-COCF₃)₂ [실시예 5a의 지침에 따라 비스(벤질옥시카르보닐아미노에틸)아민 대신에 비스(트리플루오로아세틸아미노에틸)아민을 출발 물질로 하여 제조됨];

HOOC-CH₂OCH₂CONH-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂]₂;

O=C=N-C₆H₄-CH[CH₂CON(CH₂CH₂NH-CO-O-CH₂C₆H₅)₂]₂;

N-벤질옥시카르보닐-아지리딘 [문헌 [M. Zinic 등, J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 21-26 (1993)에 따라 제조됨];

N-벤질옥시카르보닐-글리신 [미국 캘리포니아주 소재의 바켐 (Bachem) 등에서 상업적으로 구입가능];

[벤질 염화물 대신에 N-CO-O-CH₂C₆H₅-(2-브로모에틸)아민을 출발 물질로 하여 C. J. Cavallito 등의 문헌 [J. Amer. Chem. Soc. 1943, 65, 2140]에 따라서 제조됨 (A. R. Jacobson 등, J. Med. Chem. (1991), 34, 2816)].

화학식 IaA 및 IaB의 착체 및 착체화제의 제조는 문헌 [유럽 특허 출원 제0 512 661호, 동 제0 430 863호, 동 제0 255 471호 및 동 제0 565 930호 등을 참조]에 공지된 방법에 따라 또는 실시예에 기술된 지침에 따라 또는 그와 유사하게 수행된다.

따라서, 화학식 IaA의 화합물의 제조는 예를 들면, T"기를 작용기 T'의 전구체로서 사용하여 상술된 반응에 따른 산 보호기 R^1'와 별도로 유리산 작용으로 전환될 수 있는 보호산 작용의 의미에서, 또는 문헌 [Th. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons (1991), pp. 309-385]에 공지된 반응에 따라 차단되지 않고, 이어서 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 [Methoden der Org. Chemie (Houben-Weyl), E 4, pp. 742-749, 837-843, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York (1983)]로 전환될 수 있는 보호 아민 작용의 의미에서 수행될 수 있다. 이러한 화합물은 (클로로포름 등과 같은 비양성자성 용매 중의) 시클렌의 적합한 α-할로산 아미드와의 모노알킬화에 의해 실시예에 기재된 지침에 따라 또는 유사하게 제조될 수 있다.

화학식 IaB의 화합물의 제조는 예를 들면, 보호산 작용을 상술한 반응에 따른 산 보호기 R^1'와 별도로 유리산 작용으로 전환될 수 있고 문헌에 공지되고 또한 상술된 반응에 따라 활성화될 수 있는 활성화된 카르복실기-C*O의 전구체로서 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 화합물은 실시예에 기재되는 지침에 따라 또는 그와 유사하게, 예를 들면, 하기 화학식 II의 아미노산 유도체를 하기 화학식 III의 알킬화제와 반응시켜 제조할 수 있다.

식 중,

R^5'는 R⁵에 대한 정의를 갖고, 여기서 임의로 R⁵에 함유되는 히드록시 또는 카르복시기는 보호된 형태로 임의로 존재하고,

V¹은 직쇄 또는 분지쇄의 C₁-C₆ 알킬기, 벤질, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 2,2,2-트리클로로에톡시 기이고, 여기서 V¹은 R^1"과 상이하다.

식 중,

R^1"는 보호기를 나타내고,

Hal은 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐 원자를 나타내며, 바람직하게는 Cl이다 (문헌 [M. A. Williams, H. Rapoport, J. Org. Chem. 58, 1151 (1993)]을 참조).

바람직한 아미노산 유도체는 천연산 α-아미노산의 에스테르이다.

화합물 II와 화합물 III의 반응은 완충된 알킬화 반응에서 바람직하게 수행되며, 여기서 수성 포스페이트 완충 용액은 완충제로서 사용된다. 반응은 pH 7 내지 9, 바람직하게는 pH 8에서 수행한다. 완충액 농도는 0.1 내지 2.5 M일 수 있으며, 바람직하게는 2 M의 포스페이트 완충액을 사용한다. 알킬화의 온도는 0 내지 50℃이고, 바람직한 온도는 실온이다.

반응은 극성 용매, 예를 들면 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄 중에서 수행한다. 바람직하게는 아세토니트릴을 사용한다.

본 발명에 따른 약제의 제조는 또한 당업계에 공지된 방법으로 생약에 통상 사용되는 첨가제를 첨가하면서 수성 매질 중에 현탁 또는 용해되고 이후 현탁액 또는 용액이 임의로 멸균화되는, 본 발명에 따른 착체 화합물을 사용하여 수행된다. 적합한 첨가제는 예를 들면, 생리학상 무해한 완충액 (예를 들면, 트로메타민 등), 착체화제 또는 약한 착체의 첨가제 (예를 들면, 디에틸렌트리아민펜타아세트산 또는 대응하는 Ca-캐스케이드 중합체 착체) 또는 필요하다면, 예를 들면, 염화나트륨 등의 전해질 또는 필요하다면, 예를 들면, 아스코르브산 등의 항산화제가 있다.

물 또는 생리학적 염 용액 중의 본 발명에 따른 제제의 현탁액 또는 용액이 장내 투입 또는 다른 목적을 위하여 요구된다면, 이들은 생약에 일반적으로 사용되는 하나 이상의 보조제 (예를 들면, 메틸 셀룰로오스, 락토스, 만니톨) 및(또는) 계면 활성제 (예를 들면, 레시틴, Tween (등록 상표), Myrj (등록 상표)) 및(또는) 미각 교정용 향미제 (예를 들면, 정유)와 혼합된다.

원칙적으로, 착체염을 단리하지 않고도 본 발명에 따른 약제를 또한 제조할 수 있다. 어느 경우에나, 본 발명에 따른 염 및 염 용액이 실용적으로 독성 효과를 갖는 비착체화된 금속 이온이 없도록 하기 위하여 킬레이트화를 행하는데 있어서 특별한 주의가 있어야 한다.

이것은 예를 들면, 제조 과정 동안 적정을 조절하여 크실렌올 오렌지 등의 색상 지시약의 도움으로 보장될 수 있다. 따라서 또한 본 발명은 착체 화합물 및 이들의 염의 제조 방법에 관한 것이다. 마지막으로 주의할 것으로서, 단리된 착체염의 정제가 있다.

본 발명에 따른 약제는 바람직하게는 착체염 1 μmol 내지 1 mol/l를 함유하고 일반적으로 0.0001 내지 5 mmol/kg의 양으로 투여한다. 이들은 장내 및 비경구 투여를 의도한다. 본 발명에 따른 착체 화합물은 (1) 원자 번호가 21 내지 29, 39, 42, 44 및 57 내지 83인 원소의 이온을 갖는 이들의 착체의 형태로 NMR 진단 및 진단 방사선의학용; (2) 원자 번호가 27, 29, 31, 32, 37 내지 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 및 77인 원소의 방사선 동위원소를 갖는 이들의 착체의 형태로 방사선진단 및 방사선치료용으로 사용된다.

본 발명에 따른 제제는 핵 스핀 단층촬영법용의 조영제로서의 적합성에 대한 다양한 요구를 충족시킨다. 따라서, 이들은 경구 또는 비경구 투여 후에, 신호 강도를 증가시킴으로써 핵 스핀 단층촬영법의 도움으로 수득한 화상을 이의 유익한 수치로 개선하는데 아주 매우 적합하다. 또한, 이들은 신체에 가능한 가장 적은 양의 이질의 물질을 부하하는데 필요한 큰 유효성 및 연구의 비침입성을 유지시키는데 필요한 양호한 상용성을 나타낸다.

본 발명에 따른 제제의 양호한 수 용해도 및 낮은 삼투몰농도로 인해 고농도의 용액을 제조하는 것이 가능하게 되어, 순환계의 용적 부하가 합리적인 한계내에서 유지될 수 있고, 체액을 통하여 희석액을 비교하도록, 즉 NMR 진단제는 NMR 분광법의 경우 보다 100 내지 1000배 더 양호한 수용해성이어야 한다. 또한, 본 발명에 따른 제제는 시험관내에서 높은 안정성을 나타낼 뿐만 아니라 놀랍게도 생체내에서 높은 안정성을 나타내어, 착체 중에 공유 결합되지 않은 이온 (스스로는 독성임)의 방출 또는 교환이 새로운 조영제가 다시 완전 배출되는 시간내에 단지 극도로 느리게 수행된다.

일반적으로, NRR 진단제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 제제는 0.0001 내지 5 mmol/kg, 바람직하게는 0.005 내지 0.5 mmol/kg의 양으로 투여된다. 상세한 용도는 문헌 (예를 들면, [H.-J. Weinmann 등, Am. J. of Roentgenology 142, 619 (1984)])에 기재되어 있다.

기관-특이성 NMR 진단제의 특히 낮은 투여량 (체중 1 kg 당 1 mg 이하)를 사용하여 예를 들면, 종양 및 심근 경색을 검출할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 착체 화합물은 생체내 NMR 분광법용의 감응성 시약 및 변동 시약으로서 유리하게 사용된다.

본 발명에 따른 제제는 또한 이들의 유리한 방사선활성 및 이들 중에 함유된 착체 화합물의 양호한 안정성으로 인하여 방사선진단제로서 적합하다. 이들의 상세한 용도 및 투여량은 문헌 (예를 들면, ["Radiotracers for Medical Applications", CRC Press, Boca Raton, Florida])에 기술되어 있다.

방사선-동위원소를 사용한 또다른 촬영 방법은 예를 들면, ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Co 및 ⁶⁸Ga 등의 양전자 방출 동위원소를 사용하는 양전자 방출 단층촬영법이다 ([Heiss, W. D.; Phelps, M. E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983]).

본 발명에 따른 화합물은 또한 혈액-뇌 장벽이 없는 영역에서 악성 및 양성 종양을 분화시키기에 상당히 충분하게 적합하다.

이들은 또한 신체로부터 완전히 제거되고 따라서 상당한 내성을 갖는다는 점에서 구별된다.

본 발명에 따른 물질이 악성 종양 내에 농축되기 때문에 (건강 조직 내에서는 확산이 없으나, 종양 혈관의 높은 투과성이 있음), 이들은 또한 악성 종양의 방사선 치료를 보조할 수 있다. 후자는 사용된 동위원소의 양 및 형태에 의해서만 대응하는 진단으로부터 구별된다. 이런 경우에, 본 발명의 목적은 가장 작은 가능한 범위의 작용을 갖는 고에너지 단파 방사선에 의해 종양 세포를 파괴하는 것이다. 이런 목적을 위하여, 착체 중에 함유된 금속 (예를 들면, 철 또는 가돌리늄 등)의 상호작용은 이온화 방사선 (예를 들면, x-선) 또는 중성자 광선과 함께 사용된다. 이런 작용에 의해, 국부 방사선 투여량은 금속 착체가 발견되는 지점 (예를 들면, 종양 중)에서 상당히 증가된다. 악성 조직에서 동일한 방사선 투여량을 생산하기 위하여, 건강 조직에 대한 방사선 노출은 상기 금속 착체의 사용으로 상당히 감소될 수 있고, 따라서 환자에게 스트레스를 주는 부작용을 피한다. 그러므로, 본 발명에 따른 금속 착체 포합체는 또한 악성 종양의 방사선 치료에서 방사선 감지 물질로서 적합하다 (예를 들면, 뫼스바우어 (Moessbauer) 효과 용도 및 중성자 포착 치료 중). 적합한 β-방출 이온은 예를 들면, ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga 및 ⁹⁰Y이다. 작은 반감기를 나타내는 적합한 α-방출 이온은 예를 들면, ²¹¹Bi, ²¹²Bi, ²¹³Bi 및 ²¹⁴Bi이고, ²¹²Bi가 바람직하다. 적합한 광자- 및 전자-방출 이온은 중성자 포착에 의해 ¹⁵⁷Gd으로부터 얻을 수 있는 ¹⁵⁸Gd이다.

본 발명에 따른 제제를 밀스 (R. L. Mills) 등에 의해 제안된 다양한 방사선 치료 (문헌 [Nature Vol. 336, (1988), p. 787])에 사용하고자 한다면, 중심 이온은 예를 들면, ⁵⁷Fe 또는 ¹⁵¹Eu 등의 뫼스바우어 동위원소로부터 유도되어야 한다.

본 발명에 따른 치료제의 생체내 투여 중에서, 후자는 예를 들면, 혈청 등의 적합한 비히클, 또는 생리학적 식염 용액 및 예를 들면, 인간의 혈청 알부민 등의 또다른 단백질과 함께 투여할 수 있다. 이런 경우에, 투여량은 세포 질환의 형태, 사용된 금속 이온 및 촬영 방법의 형태에 따라 좌우된다.

본 발명에 따른 치료제는 비경구적으로, 바람직하게는 정맥내로 투여된다.

방사선 치료제의 상세한 용도는 예를 들면, 문헌 [R. W. Kozak 등, TIBTEC, October 1986, 262]에 기술되어 있다.

본 발명에 따른 제제는 x-선 조영제로서 아주 매우 적합하며, 여기서 특히 요오드 함유 조영제로부터 공지된, 과민증 유사 반응의 신호가 생화학-약리학적 연구에서 검출될 수 없다는 것이 강조되어야 한다. 이들은 디지탈 공제 기술용의 높은 튜브 전압의 영역에서의 유리한 흡수성 때문에 특히 가치가 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 제제는 예를 들면, 0.1 내지 5 mmol/kg, 바람직하게는 0.25 내지 1 mmol/kg의 양으로 메글루민-디아트리조에이트에 유사하게 x-선 조영제로서 사용하기 위하여 투여된다.

x-선 조영제의 상세한 용도는 예를 들면, 문헌 [Barke, Roetgenkontrastmittel [x-선 조영제], G. Thieme, Leipzig (1970) 및 P. Thurn, E. Buecheler "Einfuehrung in die Roetgendiagnostik [진단 방사선의 입문]", G. Thieme, Stuttgart, New York (1977)]에 기술되어 있다.

일반적으로, 진단 및 치료 의학 분야에서 새로운 가능성을 여는, 신규한 착체화제, 금속 착체 및 금속 착체염을 합성할 수 있었다.

다음 실시예는 본 발명의 목적을 보다 상세히 예시하는 데 사용된다.

Claims (15)

1. (a) 하기 화학식 I의 착체화 리간드,

   (b) 원자 번호가 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83인 원소의 이온 16개 이상,

   (c) 임의로 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온, 및

   (d) 임의로 아실화 말단 아미노기를 함유하는 캐스케이드 중합체 착체.

   <화학식 I>

   A-{X-[Y-(Z-<W-K_w>_z)_y]_x}_a

   식 중,

   A는 염기 중복도 a의 질소 함유 캐스케이드 핵을 나타내고,

   X 및 Y는 서로 독립적으로 직접 결합 또는 반복 중복도 x 또는 y의 캐스케이드 반복 단위를 나타내며,

   Z 및 W는 서로 독립적으로 반복 중복도 z 또는 w의 캐스케이드 반복 단위를 나타내고,

   K는 착체화제의 라디칼을 나타내며,

   a는 2 내지 12의 수를 나타내고,

   x, y, z 및 w는 서로 독립적으로 1 내지 4의 수를 나타내나,

   단, 2개 이상의 반복 단위는 상이하며, 중복도의 곱에 대해 16 ≤ a x y z w ≤ 64가 성립되고, 캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W 중 적어도 하나는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 반복 단위 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 반복 단위를 나타낸다.
2. 제1항에 있어서, A가 질소 원자,

   ,

   ,

   또는

   (식 중,

   m 및 n은 1 내지 10의 수를 나타내고,

   p는 0 내지 10의 수를 나타내며,

   U¹은 Q¹ 또는 E를 나타내고,

   U²는 Q² 또는 E를 나타내며,

   E는 기를 나타내고,

   o는 1 내지 6의 수를 나타내고,

   Q¹은 수소 원자 또는 Q²를 나타내며,

   Q²는 직접 결합을 나타내고,

   M은 임의로 1 내지 3개의 산소 원자로 중단되고 및(또는) 임의로 1 내지 2개의 옥소기로 치환되는 C₁-C₁₀ 알킬렌쇄를 나타내며,

   R⁰은 분지쇄 또는 직쇄 C₁-C₁₀ 알킬 라디칼, 니트로, 아미노, 카르복실산 기를 나타내거나 또는 를 나타내고,

   수 Q²는 염기 중복도 a에 상응한다.)를 의미하는 것인 캐스케이드 중합체 착체.
3. 제1항에 있어서, 캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W가 서로 독립적으로 E,

   , ,

   또는

   (식 중,

   U¹은 Q¹ 또는 E를 나타내고,

   U²는 Q² 또는 E를 나타내며,

   E는 기를 나타내고,

   o는 1 내지 6의 수를 나타내고,

   Q¹은 수소 원자 또는 Q²를 나타내며,

   Q²는 직접 결합을 나타내고,

   U³은 임의로 1 내지 10개의 산소 원자 및(또는) 1 내지 2개의 -N(CO)_q-R² 라디칼, 1 내지 2개의 페닐렌 라디칼 및(또는) 1 내지 2개의 페닐렌옥시 라디칼로 중단되고 및(또는) 임의로 1 내지 2개의 옥소, 티옥소, 카르복시, C₁-C₅ 알킬카르복시, C₁-C₅ 알콕시, 히드록시, C₁-C₅ 알킬기로 치환되는 -NHCO-(CH₂)_o쇄 또는 C₁-C₂₀ 알킬렌쇄를 나타내며,

   q는 0 또는 1의 수를 나타내고,

   R²는 수소 원자, 임의로 1 내지 2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 치환되는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,

   L은 수소 원자 또는 기를 나타내고,

   V는 U⁴가 직접 결합 또는 M기를 의미하고, U⁵가 U³의 의미들 중 하나인 경우에는, 메틴기 를 나타내거나, 또는

   V는 U⁴ 및 U⁵가 동일한 것으로서 직접 결합 또는 M기를 의미하는 경우에는, 기를 나타내고,

   U⁶는 기 또는 직접 결합을 나타내나,

   단, 캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W 중 적어도 하나는 상기 언급된 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 반복 단위 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 반복 단위를 나타내며,

   t는 1 또는 2의 수를 나타낸다.)를 의미하는 것인 캐스케이드 중합체 착체.
4. 제1항에 있어서, 마지막 세대의 반복 단위 W의 말단 질소 원자에 결합된 착체화제 라디칼 K가 하기 화학식 IA, IB 또는 IC의 라디칼을 나타내는 캐스케이드 중합체 착체.

   <화학식 IA>

   <화학식 IB>

   <화학식 IC>

   식 중,

   R¹은 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 원자 번호 20 내지 29, 39, 42 내지 44 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물을 나타내고,

   R²는 수소 원자, 임의로 1 내지 2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 치환되는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,

   R³은 기 또는 기를 나타내고,

   R⁴는 수소 원자, 또는 1 내지 10개의 산소 원자, 1개의 페닐렌기 또는 1개의 페닐렌옥시기로 임의로 중단되고 및(또는) 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 3개의 카르복시 또는 1-페닐기로 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 C₁-C₃₀ 알킬쇄를 나타내고,

   R⁵는 수소 원자 또는 R⁴에 대한 정의를 갖고,

   U⁷은 임의로 1 내지 5개의 이미노, 1 내지 3개의 페닐렌, 1 내지 3개의 페닐렌옥시, 1 내지 3개의 페닐렌이미노, 1 내지 5개의 아미드, 1 내지 2개의 히드라지드, 1 내지 5개의 카르보닐, 1 내지 5개의 에틸렌옥시, 1개의 우레아, 1개의 티오우레아, 1 내지 2개의 카르복시알킬이미노, 1 내지 2개의 에스테르기, 1 내지 10개의 산소, 1 내지 5개의 황 및(또는) 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하고 및(또는) 임의로 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 2개의 메르캅토, 1 내지 5개의 옥소, 1 내지 5개의 티옥소, 1 내지 3개의 카르복시, 1 내지 5개의 카르복시알킬, 1 내지 5개의 에스테르 및(또는) 1 내지 3개의 아미노기로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C₁-C₂₀ 알킬렌기를 나타내며, 여기서, 임의로 함유될 수 있는 페닐렌기는 1 내지 2개의 카르복시, 1 내지 2개의 술포 또는 1 내지 2개의 히드록시기로 치환될 수 있으며,

   T는 -CO-α, -NHCO-α 또는 -NHCS-α 기를 나타내고,

   α는 반복 단위 W 중 마지막 세대의 말단 질소 원자에 대한 결합 부위를 나타낸다.
5. 제4항에 있어서, U⁷을 나타내는 C₁-C₂₀ 알킬렌쇄가 -CH₂, -CH₂NHCO, -NHCOCH₂O, -NHCOCH₂OC₆H₄, -N(CH₂CO₂H), -NHCOCH₂C₆H₄, -NHCSNHC₆H₄, -CH₂OC₆H₄ 또는 -CH₂CH₂O 기를 함유하고 및(또는) -COOH 또는 -CH₂COOH로 치환되는 캐스케이드 중합체 착체.
6. 제4항에 있어서, U⁷이 -CH₂, -CH₂CH₂, -CH₂CH₂CH₂, -C₆H₄, -C₆H₁₀, -CH₂C₆H₅, -CH₂NHCOCH₂CH(CH₂CO₂H)-C₆H₄, -CH₂NHCOCH₂OCH₂ 또는 -CH₂NHCOCH₂C₆H₄ 기를 나타내는 캐스케이드 중합체 착체.
7. 제3항에 있어서, 캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W 중에 함유된 라디칼 U³이 -CO-, -COCH₂OCH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂CH₂-, -CONHC₆H₄-, -NHCOCH₂-, -COCH₂CH₂CO-, -COCH₂-CH₂CH₂CO-, -COCH₂CH₂CH₂CH₂CO-, -CONHCH₂CH₂NHCOCH₂CH₂CO- 또는 -COCH₂CH₂NHCOCH₂CH₂CO-를 나타내고, 라디칼 U⁴가 직접 결합 또는 -CH₂CO-를 나타내고, 라디칼 U⁵가 직접 결합, 또는 -(CH₂)₄-, -CH₂CO-, -CH(COOH)-, CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂C₆H₄- 또는 CH₂-C₆H₄OCH₂CH₂-를 나타내고, 라디칼 E가 기를 나타내는 캐스케이드 중합체 착체.
8. 제3항에 있어서, 캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W가 서로 독립적으로

   ;

   ;

   를 나타내는 캐스케이드 중합체 착체.
9. 제2항에 있어서, m이 1 내지 3의 수를 나타내고, n이 1 내지 3의 수를 나타내며, o가 수 1을 나타내고, p가 0 내지 3의 수를 나타내며, M이 -CH₂, -CO 또는 -CH₂CO 기를 나타내고, R^o가 -CH₂NU¹U², CH₃ 또는 NO₂ 기를 나타내는 캐스케이드 중합체 착체.
10. 제1항에 따른 하나 이상의 캐스케이드 중합체 착체와 임의로는 생약에 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유하는 약제.
11. NMR 진단학 또는 진단 방사선의학용 제제 제조를 위한, 제1항에 따른 하나 이상의 중합체 착체의 용도.
12. 혈액-뇌 장벽이 없는 신체 영역중에 양성 및 악성 종양을 구별화하기 위한 제1항에 따른 캐스케이드 중합체 착체의 용도.
13. 하기 화학식 Ia의 화합물을 하기 화학식 IaA, IaB 또는 IaC의 착체 또는 착체화제 K'와 반응시키고, 임의로 존재하는 보호기를 절단하고, K'가 착체화제를 나타내는 경우, 이와 같이 하여 얻어진 캐스케이드 중합체를 당업계에 공지된 방식으로 원자 번호가 20 내지 29, 39, 42, 44 또는 57 내지 83인 원소의 1개 이상의 금속 산화물 또는 금속염과 반응시키고, 이어서 임의로는 이와 같이 얻어진 캐스케이드 중합체 착체에서, 여전히 잔존하는 산성 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온에 의해 전부 또는 일부 치환시키고, 임의로는 여전히 잔존하는 유리 말단 아미노기를 임의로 금속 착체화 전 또는 후에 아실화시키는, 제1 내지 9항중 어느 한 항에 따른 캐스케이드 중합체 착체의 제조 방법.

    <화학식 Ia>

    A-{X-[Y-(Z-<W-β_w>_z)_y]_x}a

    <화학식 IaA>

    <화학식 IaB>

    <화학식 IaC>

    식 중,

    A는 염기 중복도 a의 질소 함유 캐스케이드 핵을 나타내고,

    X 및 Y는 서로 독립적으로 직접 결합 또는 반복 중복도 x 또는 y의 캐스케이드 반복 단위를 나타내며,

    Z 및 W는 서로 독립적으로 반복 중복도 z 또는 w의 캐스케이드 반복 단위를 나타내고,

    a는 2 내지 12의 수를 나타내며,

    x, y, z 및 w는 서로 독립적으로 1 내지 4의 수를 나타내고,

    β는 반복 단위 W 중, 마지막 세대의 말단 NH기의 결합 부위를 나타내나,

    단, 적어도 2개의 반복 단위는 상이하며, 중복도의 곱에 대해 16 ≤ a x y z w ≤ 64가 성립되며,

    캐스케이드 반복 단위 X, Y, Z 및 W 중 적어도 하나는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 반복 단위 또는 1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸 반복 단위를 나타내고,

    R^1'는 서로 독립적으로 수소 원자, 원자 번호 20 내지 29, 39, 42 내지 44 또는 57 내지 83의 금속 이온 등가물 또는 산 보호기를 나타내고,

    R²는 수소 원자, 임의로 1 내지 2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 치환되는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,

    R^3'는 기 또는 기를 나타내고,

    R⁴는 수소 원자, 또는 1 내지 10개의 산소 원자, 1개의 페닐렌기, 1개의 페닐렌옥시기로 임의로 중단되고 및(또는) 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 3개의 카르복시 또는 1-페닐기로 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 C₁-C₃₀ 알킬쇄를 나타내고,

    R⁵는 수소 원자 또는 R⁴에 대한 정의를 나타내고,

    U⁷은 임의로 1 내지 5개의 이미노, 1 내지 3개의 페닐렌, 1 내지 3개의 페닐렌옥시, 1 내지 3개의 페닐렌이미노, 1 내지 5개의 아미드, 1 내지 2개의 히드라지드, 1 내지 5개의 카르보닐, 1 내지 5개의 에틸렌옥시, 1개의 우레아, 1개의 티오우레아, 1 내지 2개의 카르복시알킬이미노, 1 내지 2개의 에스테르기, 1 내지 10개의 산소, 1 내지 5개의 황 및(또는) 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하고 및(또는) 임의로 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 2개의 메르캅토, 1 내지 5개의 옥소, 1 내지 5개의 티옥소, 1 내지 3개의 카르복시, 1 내지 5개의 카르복시알킬, 1 내지 5개의 에스테르 및(또는) 1 내지 3개의 아미노기로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C₁-C₂₀ 알킬렌기를 나타내며, 여기서, 임의로 함유되는 페닐렌기는 1 내지 2개의 카르복시, 1 내지 2개의 술포 또는 1 내지 2개의 히드록시기로 치환될 수 있으며,

    T'는 -C*O, -COOH, -N=C=O 또는 -N=C=S 기를 나타내며,

    C*O는 활성화된 카르복실기를 나타내나,

    단, K'가 착체를 나타내는 경우에는, 2개 이상 (2가 금속의 경우) 또는 3개 이상 (3가 금속의 경우)의 치환체 R¹은 상술한 원소의 금속 이온 등가물을 나타내고, 임의로 다른 카르복실기가 무기 및(또는) 유기 염기, 아미노산 또는 아미노산 아미드와의 염의 형태로 존재한다.
14. 하기 화학식 IaA의 화합물.

    <화학식 IaA>

    식 중,

    R^1'는 서로 독립적으로 수소 원자, 원자 번호 20 내지 29, 39, 42 내지 44 또는 57 내지 83의 금속 이온 둥가물 또는 산 보호기를 나타내고,

    R²는 수소 원자, 임의로는 1 내지 2개의 히드록시 또는 1개의 카르복시기로 치환되는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타내며,

    R^3'는 기 또는 기를 나타내고,

    R⁴는 수소 원자, 또는 1 내지 10개의 산소 원자, 1개의 페닐렌기, 1개의 페닐렌옥시기로 임의로 중단되고 및(또는) 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 3개의 카르복시 또는 1-페닐기로 임의로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 C₁-C₃₀ 알킬쇄를 나타내고,

    U⁷은 임의로는 1 내지 5개의 이미노, 1 내지 3개의 페닐렌, 1 내지 3개의 페닐렌옥시, 1 내지 3개의 페닐렌이미노, 1 내지 5개의 아미드, 1 내지 2개의 히드라지드, 1 내지 5개의 카르보닐, 1 내지 5개의 에틸렌옥시, 1개의 우레아, 1개의 티오우레아, 1 내지 2개의 카르복시알킬이미노, 1 내지 2개의 에스테르기, 1 내지 10개의 산소, 1 내지 5개의 황 및(또는) 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하고 및(또는) 임의로는 1 내지 5개의 히드록시, 1 내지 2개의 메르캅토, 1 내지 5개의 옥소, 1 내지 5개의 티옥소, 1 내지 3개의 카르복시, 1 내지 5개의 카르복시알킬, 1 내지 5개의 에스테르 및(또는) 1 내지 3개의 아미노기로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 C₁-C₂₀ 알킬렌기를 나타내며, 여기서, 임의로 함유되는 페닐렌기는 1 내지 2개의 카르복시, 1 내지 2개의 술포 또는 1 내지 2개의 히드록시기로 치환될 수 있으며,

    T'는 -C*O, -COOH, -N=C=O 또는 -N=C=S 기를 나타내며,

    C*O는 활성화된 카르복실기를 나타낸다.
15. 수중 또는 생리 식염수중에 용해되거나 또는 현탁된 캐스케이드 중합체 착체를 임의로는 생약에 통상적으로 사용되는 첨가제와 함께 경소장 또는 비경구적 투여에 적합한 형태로 제조하는 제10항에 따른 약제의 제조 방법.