KR20080027397A

KR20080027397A - 극성 라디칼과의 퍼플루오로알킬 함유 착물, 이의 제조방법 및 용도

Info

Publication number: KR20080027397A
Application number: KR1020087003857A
Authority: KR
Inventors: 요하네스 플라트제크; 피터 마레스키; 울리히 니드발라; 베른트 라두첼; 한스-요아힘 바인만; 베른트 미셀비츠
Original assignee: 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2000-08-11
Filing date: 2001-07-23
Publication date: 2008-03-26
Also published as: WO2002013875A3; UA74004C2; SK1552003A3; AR035342A1; YU10503A; EP1307237B1; MXPA03001286A; DE10040858C2; CN1468113A; JP2004506026A; UY26873A1; PL365367A1; HUP0300769A3; HRP20030171A2; WO2002013875A2; ES2284671T3; ATE359093T1; SK286239B6; NO20030649D0; DE10040858A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 극성 라디칼과의 퍼플루오로알킬 함유 착물에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서, R은 극성 라디칼이고, R_f는 퍼플루오르화 탄소 쇄이고, K는 금속 착물이며, Z는 연결기이다. 본 발명의 착물은 정맥내 임파관조영, 종양 진단 및 경색 및 기사 영상에 적당하다.

퍼플루오로알킬, 조영제

Description

극성 라디칼과의 퍼플루오로알킬 함유 착물, 이의 제조 방법 및 용도{Complexes Containing Perfluoroalkyl With Polar Radicals, Method For The Production And Use Thereof}

본 발명은 청구항에 특징지워진 바와 같은 주제, 즉 화학식 I의 극성 라디칼과의 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물, 이의 제조 방법, 및 NMR 진단 및 x-선 진단, MRT-임파관조영에서 방사선 진단 및 방사선요법 및 혈액-풀(blood-pool)제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 종양 진단 및 경색 및 괴사 영상용 정맥내 임파관조영에 아주 특히 적당하다.

핵 자기 공명에서, 불소 원자는 수소 원자 다음으로 중요한 것이다.

1.불소는 수소의 83％에 해당하는 높은 감도를 갖는다.

2.불소는 NMR-활성인 동위 원소가 한 개만 있다.

3.불소는 수소와 비슷한 공명 진동수를 갖는다--불소와 수소는 같은 시스템에서 측정될 수 있다.

4.불소는 생물학적으로 불활성이다.

5.불소는 생물학적 물질에서는 나타나지 않기때문에 (예외:치아), 배 경(background)에 대해 간섭 신호가 없는 탐침이나 조영제로 사용할 수 있다.

불소의 이러한 성질의 영향으로 불소는 핵 자기 공명에 기초한 진단 방법 특허 문헌에서 광범위한 위치를 점한다: 불소-19-영상, 기능적 진단 방법, 분광법.

따라서, 미국 특허 제 4,639,364호(Mallinckrodt)는 하기 트리플루오로메탄술폰아미드를 불소-19-영상을 위한 조영제로 제안한다:

CF₃SO₂NH₂

CF₃SO₂NH-CH₂-(CHOH)₄-CH₂OH

독일 특허 DE 4203254 (Max-Planck-Gesellschaft)도 또한 불소-19-영상에 관한 것인데, 여기서는 하기 아닐린 유도체를 제안한다:

불소-19-영상은 WO 93/07907 출원(Mallinckrodt)의 주제인데, 여기서는 또한 조영제로 하기 페닐 유도체를 주장하였다:

훨씬 더 간단한 구조의 화합물이 또한 불소-19-영상을 위해 주장되었다. 따라서, 미국 특허 US 4,586,511호(Children's Hospital Medical Center)는 하기 퍼 플루오로옥틸브로마이드를 언급한다:

CF₃(CF₂)₇-Br

유럽 특허 EP 307863호(Air Products)는 하기 퍼플루오로-15-크라운-에테르를 언급하고,

미국 특허 US 4,558,279(University of Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation)는 퍼플루오로시클로노난 또는 퍼플루오로시클로옥탄과 같은 퍼플루오로카본 화합물, 하기 테트라히드로푸란과 같은 퍼플루오로화된 에테르

또는 하기 퍼플루오로-프로필렌글리콜-디에테르와 같은 디에테르를 언급한다:

WO 94/22368(Molecular Biosystems)에서 언급된 화합물, 예를 들면, 불소 함 유 라디칼로 퍼플루오린-1H,1H-네오펜틸기를 갖는 하기 화합물이 또한 불소-19-영상을 위해 사용된다:

미국 특허 US 5,362,478호(VIVORX)는 더 넓은 진단 용도를 갖는 다른 구조를 제시한다. 여기에서는 플루오로카본/중합체 쉘(shell) 조합이 영상 목적으로 주장되었다. 퍼플루오로노난 및 사람 혈청 알부민이 언급되어 있다. 이 조합은 특히 불소 원자를 국소 체온 측정을 위한 탐침 및 산소 분압을 측정하기 위한 탐침으로 사용하는 것이 적당함을 보여 준다.

퍼플루오로카본이 또한 미국 특허 제 4,586,511호에서 산소 측정을 위한 것으로 주장되었다.

독일 특허 DE 4008179(Schering)에서는 하기 불소 함유 벤젠술폰아미드를 pH 탐침으로 주장한다:

NMR 진단용으로, WO 94/05335 및 WO 94/22368(둘 다 Molecular Biosystems) 은 요오드 및 불소 원자를 포함하는 화합물을 조영 증강제(contrast- enhancing agents)로 주장한다:

불소-상자성 금속 이온 조합이 또한 불소-19-영상을 위해 주장되었고, 특히 개방 사슬 착물로서는 WO 94/22368(Molecular Biosystems)에서는, 예를 들면

,

및 EP 292 306(TERUMO Kabushiki Kaisha)에서는 예를 들면,

이 주장되었고, 시클릭 화합물로는 EP 628 316(TERUMO Kabushiki Kaisha)에 언급되어 있는 하기의 화합물이 있다:

불소 원자-희토류 금속 조합이 또한 DE 4317588(Schering)에서 NMR 분광 온도 측정을 위한 것으로 주장되었다:

Ln : 희토류 La, Pr, Dy, Eu

불소와 요오드 원자를 포함하는 화합물에서는 두 핵 간의 상호작용이 없지만, 불소와 상자성 중심(라디칼, 금속 이온)을 포함하는 화합물에서는 강한 상호작용이 일어난다. 이것은 불소 핵 완화 시간(relaxation time)의 단축으로 표현된다. 이러한 영향의 정도는 금속 이온의 짝짓지 않은 전자의 수(Gd³ ⁺ > Mn² ⁺ > Fe³ ⁺ > Cu² ⁺) 및 상자성 이온과 ¹⁹F 원자 사이의 거리에 따라 달라진다.

금속 이온의 짝짓지 않은 전자가 더 많이 존재하고 이들이 불소 원자에 더 가까이 있을수록, 불소 핵 완화 시간은 더 짧아진다.

상자성 이온으로부터의 거리의 함수로서의 완화 시간의 단축은 홀수 스핀수를 갖는 모든 핵에서 자명하고, 따라서 양성자의 경우에도 역시 그러하고, 따라서 가돌리늄 화합물은 핵 스핀 단층 촬영에서 조영제로 널리 쓰인다(마그네비스트(Magnevist)^(R), 프로한세(Prohance)^(R), 옴니스캔(Omniscan)^(R), 도타렘(Dotarem)^(R)).

그러나, ¹H-MR 영상 (¹H-MRI)에서는, 양성자의 완화 시간 T¹ 또는 T², 즉, 불소 핵의 완화 시간이 아니라 주로 물의 양성자의 완화 시간을 측정하고 영상을 위해 이용한다. 완화 시간 단축의 정량적인 측정은 완화도(relaxivity) [L/mmolㆍs]이다. 상자성 이온 착물은 완화 시간을 단축시키는 데 성공적으로 이용된다. 아래의 표에 몇몇 상업 제품의 완화도가 나타나 있다.

이러한 화합물들에서는, 오로지 양성자와 가돌리늄 이온 사이의 상호작용만 발생한다. 물 중에서 이러한 조영제에 대해서는 약 4 [L/mmolㆍs]의 완화도가 관측된다.

그러므로, 불소-19-영상을 위한 불소 함유 화합물(여기에서는 불소 핵의 완화 시간 단축을 사용한다) 및 불소 비함유 화합물(여기에서는 물의 양성자의 완화 시간을 측정한다) 둘 다는 MR 영상을 위해 성공적으로 사용된다.

퍼플루오로카본 함유 라디칼을 상자성 조영제에 도입할 때, 즉 예전에 단지 불소-영상 화합물에만 적합하다고 알려진 성질들을 조합할 때, 물의 양성자에 관계된 완화도는 또한 양성자 영상을 위해 사용된 화합물의 경우에도 급격히 증가(놀랍게도 충분히)한다. 이 값은 현재 상기 표의 몇몇 상업 제품에서 이미 인용되었던 값 3.5 내지 3.8 [L/mmolㆍs]과 대조적으로 10 - 50 [L/mmolㆍs]에 이른다.

퍼플루오로알킬 함유 금속 착물은 DE 196 03 033.1에 공지되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 모든 용도에 만족스럽게 사용될 수 없다. 따라서, 악성 종양, 림프절 및 괴사 조직의 가시화용 조영제에 대한 요구가 여전히 존재한다.

악성 종양은 국부 림프절에서 집단으로 전이하고, 이에 의해 복수의 림프절 부위가 또한 관련될 수 있다. 따라서, 림프절 전이는 악성 종양을 가지고 있는 전체 환자의 약 50 내지 69 ％에서 발견된다(엘케, 림프관 조영법, 프롬홀트, 스텐데르, 투른(편집자), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis [의학 연구 및 실행에 있어서의 방사선 진단 방법], 볼륨 IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7th Edition, 434-496, 1984). 림프절의 전이 발생의 진단은 악성 종양의 치료 및 예상에 있어 매우 중요하다. 현대의 영상 방법으로는(CT, US 및 MRI), 대부분의 경우에 림프절의 크기만 진단 영역으로 사용될 수 있기 때문에, 악성 종양의 림프성 전이 부위의 발견은 부정확하다. 따라서, 크지 않은 림프절(< 2 cm)에서의 작은 전이는 악성 종양이 발병하지 않은 림프절 과형성과 구별할 수 없다(스타인캄프 등, Sonographie und Kernspintomographie: Differential Diagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergroβerung und Lymphknotenmetastasen am Hals[소노그래피 및 핵 스핀 단층 촬영법: 목 상의 반응성 림프절 확장 및 림프절 전이에 대한 시차 진단], Radiol. Diagn. 33 : 158, 1992).

특별한 조영제를 사용하여 전이 발생한 림프절과 림프절 과형성을 구별할 수 있으면 좋을 것이다.

직접 X-선 림프관 조영법(오일성 조영제 현탁액을 준비한 림프관에 주입하는 방법)은 침습법으로 알려져 있는데, 이 방법은 자주 쓰이지 않고, 단지 작은 림프 분비 부위(small lymphatic drainage stations)만 가시화할 수 있다.

형광 표지화한 덱스트란은 동물 실험에서 덱스트란을 간질 투여한 후 림프 분비를 관찰할 수 있게 하기 위해 실험적으로 사용된다. 간질/피내 투여 후 림프로(lymph tract) 및 림프절 가시화를 위해 통상적으로 쓰이는 모든 마커는 이들이 모두 입자 속성(예를 들면, 에멀젼 및 미소결정 현탁액과 같은 "입자")을 가진 물질 또는 거대 중합체(상기 WO 90/14846 참조)라는 공통점을 갖는다. 그러나, 작은 림프 경로(이것은 부적절한 진단 효율을 야기함)와 부적절한 국소 및 전신 적합성때문에 앞에서 기술한 제제들은 간접 림프관 조영법에는 여전히 최적이지는 않음이 증명되었다.

림프절의 가시화는 암 환자에 있어서 전이 발병을 초기에 감지하는데 매우 중요하기 때문에, 상응하는 림프계의 변화를 진단하기 위한 림프 특이성 조영제에 대한 필요성이 매우 크다.

가능성 있는 가장 높은 조영제의 농도 및 안정성은, 몇몇 림프 부위에 대해 진단에 적절하면서 가능한 가장 균일한 림프 농도만큼 바람직하다. 조영제의 신속하고 완전한 배설에 의해 전 유기체에 주는 부담이 낮아야 한다. 가능하면 조영제의 투여 후 몇 시간 이내 정도로 빨리 신속한 효력 개시가 방사선 진료에 있어서 중요하다. 우수한 적합성이 필요하다.

주로 상기 이유로, 진단 영역에서 원발 종양 및 가능한 림프절 전이를 모두 가시화할 수 있는 이용가능한 림프-특이적 조영제를 갖는 것이 요망된다.

의약의 다른 중요한 분야는 괴사 또는 경색의 검출, 위치측정 및 모니터링이다. 심근 경색은 정지된 과정이 아니고, 장기간 (수주 내지 수개월)에 걸친 활동적 과정이다. 상기 질환은 약 3상에 이르고, 이는 서로 완전히 분리되지 않고, 대신 겹쳐진다. 제1상인 심근 경색의 발생은 경색 후 24 시간을 포함하며, 여기서 심내막하로부터 심근으로의 파괴는 쇼크파 (현상 이전의 파)와 같이 진행된다. 제2상인 기존의 경색은 섬유 형성 (섬유화)가 치유 과정으로 발생하는 부분의 안정화를 포함한다. 제3상인 치유된 경색은 모든 파괴된 조직이 섬유상 상흔 조직으로 대체된 후 시작된다. 이 기간 동안, 광범위한 재구성이 일어난다.

현재까지, 생존 환자에서 심근 경색의 현재 상태를 진단할 수 있도록 하는 정확하고 신뢰할만한 방법은 알려지지 않았다. 심근 경색을 평가하기 위하여, 치료 유형이 이들 지식에 의존하므로, 얼마나 많은 부분의 조직이 경색시 손실되는지 및 어떤 부분에서 손실이 발생하는지를 아는 것이 결정적으로 중요하다.

경색은 심근 뿐만 아니라 다른 조직, 특히 뇌에서 발생한다.

심근이 일정 범위까지 치유될 수 있는 반면, 국소적으로 한정된 조직의 죽음인 괴사에서는, 단지 나머지 유기체에 의한 해로운 결과만이 예방 또는 적어도 감소될 수 있을 뿐이다. 괴사는 외상, 화학물질, 산소 결핍 또는 방사선에 의해 여러 방법으로 발생한다. 경색에서와 같이, 괴사의 범위 및 유형에 대한 지식은 추가 의학적 처치에 중요하다.

신티그램촬영 또는 핵 스핀 단층촬영과 같은 비침습적 과정에서 조영제를 사 용하여 경색 및 괴사의 위치측정을 개선하는 시험은 따라서 이미 이전에 수행되었다. 문헌은 모두 괴사 영상용으로 포르포린을 사용하는 시도를 보고하고 있다. 그러나, 얻은 결과는 모순된 것이었다. 따라서, 윈켈만(Winkelman) 및 호이스(Hoyes)는 문헌[Nature, 200, 903 (1967)]에서 망간-5,10,15,20-테트라키스(4-술포나토페닐)-포르포린 (TPPS)는 종양의 괴사된 부분에서 선택적으로 축적됨을 기술하였다.

그러나, 라이온(Lyon) 등은 망간-TPPS가 인체, 특히 신장, 간, 종양 및 단지 적은 부분의 근육에 분산됨을 관찰하였다 [Magn. Res. Med. 4, 24 (1987)]. 이 경우, 종양에서의 농도가 제4일째에만 최대치에 도달하는 것이 유리하고, 저자들은 용량을 0.12 mmol/kg에서 0.2 mmol/kg로만 증가시켰다. 따라서, 상기 저자들은 또한 종양에서의 TPPS의 비특이적 유입을 이야기하였다. 그 후, 복후르스트(Bockhurst) 등은 MnTPPS가 종양 세포에 선택적으로 결합함을 보고하였다 [Acta Neurochir 60, 347 (1994, Suppl.)].

포스터(Foster) 등은 ¹¹¹In-5,10,15,20-테트라키스-(4-N-메틸-피리디늄)-포르피린 (TMPyP)가 괴사 부분에 축적되지 않으며, 생존 말단층에 축적됨을 발견하였다 [J. Nucl. Med. 26, 756 (1985)]. 상기로부터 포르피린-조직 상호작용이 존재하고, 명백하나 필요치는 않다는 것이 수반되었다.

문헌[Circulation Vol. 90, No. 4, part 2, page 1468, Abstract No. 2512 (1994)]에서, 니(Ni) 등은 망간-테트라페닐-포르피린 (Mn-TPP) 및 가돌리늄-메소포 르피린 (Gd-MP)으로 경색 부분을 가시화할 수 있음을 보고하였다. 국제 특허 출원 WO 95/31219에서, 이들 두 물질은 경색 및 괴사 영상에서 사용되었다. 저자인 마르칼(Marchal) 및 니(Ni)는 화합물 Gd-MP에 대하여 경색-신장의 금속 함량이 비경색 기관과 유사하게 높으나 (실시예 3 참조), 경색된 조직의 경우 심근에 대하여 9배 더 높음을 기술하였다 (실시예 1). 경색 환자에 대한 MRI에서 신호 강도의 비가 두 경우 2.10 또는 2.19로 건강한 조직과 비교하여 상대적으로 높았다는 것은 놀라운 것이었다. 다른 메탈로포르피린은 DE 19835082 (Schering AG)에 기술되어 있다.

포르피린은 피부에 저장되는 경향이 있고, 이는 광감작을 일으킨다. 감작은 수일, 나아가 수주간 지속될 수 있다. 이는 진단제로 포르피린을 사용하는 것의 바람직하지 않은 부작용이다. 또한, 예를 들면 Mn-TPPS에 대하여 작용은 0.2 mmol/kg의 용량에서 사용되나, LD₅₀은 약 0.5 mmol/kg이므로, 포르피린에 대한 치료 인덱스는 매우 적다.

포르피린 골격에서 유래되지 않은 괴사 및 경색 영상에 대한 조영제는 DE 19744003 (Schering AG), DE 19744004 (Schering AG) 및 WO 99/17809 (EPIX)에 기술되어 있다. 그러나, 현재까지 경색 및 괴사 영상에 조영제로 만족스럽게 사용될 수 있는 화합물은 여전히 없다.

따라서, 본 발명의 목적은 특히 MRT-임파관조영 뿐만 아니라 종양 진단 및 괴사 및 경색 영상에 사용될 수 있는 이용가능한 조영제를 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 하기 화학식 Ⅰ의 극성 라디칼과의 퍼플루오로알킬 함유 착물에 의해 달성된다.

<화학식 Ⅰ>

상기 식에서,

R_f는 화학식 -C_nF_2nE (여기서, E는 말단 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 수소 원자를 나타내고, n은 4 내지 30의 수를 나타냄)의 퍼플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 탄소이고,

K는 하기 화학식 II의 금속 착물이거나, 또는

<화학식 II>

(상기 식에서,

R¹은 수소 원자 또는 원자 번호 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83의 금속 이온 등가물이고, 단, 2 이상의 R¹은 금속 이온 등가물이며,

R² 및 R³는 서로 독립적으로 수소, C₁-C₇ 알킬, 벤질, 페닐, -CH₂OH 또는 -CH₂OCH₃이고,

U는 -C₆H₄-O-CH₂-ω-, -(CH₂)_1-5-ω, 페닐렌기, -CH₂-NHCO-CH₂-CH(CH₂COOH)-C₆H₄-ω-, C₆H₄-(OCH₂CH₂)_0-1-, N(CH₂COOH)-CH₂-ω 또는 C₁-C₁₂-알킬렌기 또는 C₇-C₁₂-C₆H₄-O기이고, 이는 1 이상의 산소 원자, 1 내지 3개의 -NHCO기 또는 1- 내지 3개의 -CONH 기에 의해 임의로 중단되고(되거나) 1 내지 3개의 -(CH₂)_0-5COOH기로 치환되고, 여기서 ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄)

하기 화학식 III의 금속 착물이거나, 또는

<화학식 III>

(상기 식에서, R¹은 상기 언급한 의미를 가지고, R⁴는 수소 또는 상기 R¹에서 언급한 금속 이온 등가물을 나타내고, U¹은 -C₆H₄-O-CH₂-ω-이고, 여기서 ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄)

하기 화학식 IV의 금속 착물, 또는

<화학식 IV>

(상기 식에서, R¹ 및 R²는 상기 언급한 의미를 가짐)

하기 화학식 VA 또는 VB의 금속 착물, 또는

<화학식 VA>

<화학식 VB>

(상기 식들에서, R¹은 상기 언급한 의미를 가짐)

하기 화학식 VI의 금속 착물, 또는

<화학식 VI>

(상기 식에서, R¹은 상기 언급한 의미를 가짐)

하기 화학식 VII의 금속 착물이고,

<화학식 VII>

(상기 식에서, R¹은 상기 언급한 의미를 가짐)

U¹은 -C₆H₄-O-CH₂-ω- (여기서 ω은 -CO-에 대한 결합 부위임)이고, 라디칼 K에서, 임의로 유기 및(또는) 무기 염기의 염 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드 임의로 존재할 수 있는 유기산기를 나타내고,

G는 3 부분 이상에서 관능화되고, 하기 라디칼 a) 내지 g)로부터 선택되는 라디칼이고,

(h)는 G가 라디칼 (c) 또는 (d)이고, R이 화학식 II 및 V로부터 선택되는 착 물인 경우에, Z가 δ-C(O)CH₂O(CH₂)₂-ε를 나타내면 R은 라디칼 K와 동일하지 않으며,

여기서 α는 착물 K에 대한 G의 결합 부위이고, β는 라디칼 R에 대한 G의 결합 부위이고, γ는 라디칼 Z에 대한 G의 결합 부위이고,

Z는

, γ-C(O)CH₂O(CH₂)₂-ξ이고, 여기서 γ는 라디칼 G에 대한 Z의 결합 부위이고, ξ는 퍼플루오르화 라디칼 R_f에 대한 Z의 결합 부위이고,

R은 화학식 II 내지 VII의 착물 K로부터 선택된 극성 라디칼이고, 여기서 R¹은 수소 원자 또는 원자 번호 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83의 금속 이온 등가물이고, 라디칼 R², R³, R⁴, U 및 U¹은 상기 언급한 의미를 가지고, 여기서 G가 라디칼 (c) 또는 (d)이고, R이 화학식 II 및 V로부터 선택되는 착물인 경우에, Z가 δ-C(O)CH₂O(CH₂)₂-ε를 나타내면 R은 라디칼 K와 동일하지 않거나, 또는

엽산 라디칼이거나, 또는

R은 라디칼 G에 -CO- 또는 -SO₂-를 통하여 또는 직접 결합으로 결합된 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화된 탄소쇄이며, 상기 탄소쇄는 임의로 1 내지 10개의 산소 원자, 1 내지 5개의 -NHCO기, 1 내지 5개의 -CONH기, 1 내지 2개의 황 원자, 1 내지 5개의 -NH기 또는 1 내지 2개의 페닐 렌기 (1 내지 2개의 OH기, 1 내지 2개의 NH₂기, 1 내지 2개의 -COOH기 또는 1 내지 2개의 -SO₃H기에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 중단되거나, 또는

1 내지 8개의 OH기, 1 내지 5개의 -COOH기, 1 내지 2개의 SO₃H기, 1 내지 5개의 NH₂기, 1 내지 5개의 C₁-C₄-알콕시기에 의해 임의로 치환되고,

l, m, p는 서로 독립적으로 1 또는 2의 정수를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물은 간질 임파관조영술, 특히 정맥내 임파관조영술용으로 매우 적합하다. 게다가, 이들은 혈관강의 투시에 사용될 수도 있다(혈액-풀(blood-pool) 약제).

본 발명에 따른 화합물을 NMR 진단 용으로 사용하는 것을 의도하는 경우, 신호 전달기의 금속 이온은 상자성이어야 한다. 이는 특히 원자 번호 21-29, 42, 44 및 58-70의 원소의 2가 및 3가 이온이다. 적합한 이온은 예를 들면, 크로뮴(III) 이온, 철(II) 이온, 코발트(II) 이온, 니켈(II) 이온, 구리(II) 이온, 프라세오디뮴(III) 이온, 네오디뮴(III) 이온, 사마륨(III) 이온 및 이테븀(III) 이온이 있다. 이들의 강한 자성 모멘트로 인하여, 가돌리늄(III), 테르븀(III), 디스프로슘(III), 홀뮴(III), 에르븀(III), 철(III) 및 망간(II) 이온이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물의 핵 의약 (방사성진단 및 방사성요법)에서의 용도를 위하여, 금속 이온은 방사성활성이어야 한다. 예를 들면, 원자 번호 27, 29, 31- 33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 및 77의 원소의 방사성 동위원소가 적당하다. 테크네튬, 갈륨, 인듐, 레늄 및 이트륨이 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물이 x-선 진단용으로 의도되는 경우, 금속 이온은 바람직하게는 x-선의 적합한 흡수를 달성하기 위하여 더 높은 원자 번호의 원소로부터 유래한다. 원자 번호 25, 26 및 39 뿐만 아니라 57-83의 원소의 금속 이온과의 생리적으로 적합한 착물 염을 포함하는 진단제가 상기 목적에 적당한 것을 발견하였다.

망간(II), 철(II), 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마륨(III), 가돌리늄(III), 이테븀(III) 또는 비스무스(III) 이온, 특히 디스프로슘(III) 이온 및 이트륨(III) 이온이 바람직하다.

R¹이 임의로 존재하는 산성 수소 원자, 즉 중심 이온에 의해 치환되지 않은 것은 무기 및(또는) 유기 염기 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드의 양이온에 의해 부분적으로 또는 완전히 임의로 대체될 수 있다.

적당한 무기 양이온은 예를 들면, 리튬 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 특히 나트륨 이온이다. 유기 염기의 적당한 양이온은 에를 들면, 에탄올아민, 디에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N,N-디메틸글루카민, 특히 N-메틸글루카민과 같은 1급, 2급 또는 3급 아민의 것이다. 아미노산의 적당한 양이온은 예를 들면, 리신, 아르기닌 및 오르니틴 뿐만 아니라 다른 산성 또는 중성 아미노산의 아미드이다.

특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 화학식 II, III, VB 또는 VII의 마크로 시클릭 화합물 K를 갖는 것이다.

금속 착물 K 중의 라디칼 U는 바람직하게는 -CH₂- 또는C₆H₄-O-CH₂-ω이고, 여기서 ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타낸다.

화학식 II의 마크로시클릭 화합물의 알킬기 R² 및 R³는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 1-메틸-프로필, 2-메틸프로필, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸 및 1,2-디메틸프로필을 들 수 있다. R² 및 R³은 서로 독립적으로 바람직하게는 수소 또는 C₁-C₄-알킬이다.

더욱 특히 바람직한 실시태양에서, R²는 메틸이고, R³는 수소이다.

화학식 II의 마크로시클릭 화합물 K 중의 벤질기 또는 페닐기 R² 및 R³는 또한 고리 중에 치환될 수 있다.

화학식 I 중의 극성 라디칼 R은 바람직한 실시태양에서 착물 K이고, 여기서 후자는 또한 바람직하게는 Gd³ ⁺ 착물 또는 Mn² ⁺ 착물 이외에 Ca² ⁺ 착물일 수 있다. 화학식 II, III, VA 또는 VII의 착물 K는 특히 바람직하게는 극성 라디칼 R이다. R¹으로서 후자는 더욱 특히 바람직하게는 원자 번호 20, 25 또는 64의 금속 이온 등가물을 나타낸다.

다른 바람직한 실시태양에서, 극성 라디칼 R은 하기 의미를 갖는다:

-C(O)CH₂CH₂SO₃H

-C(O)CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH

-C(O)CH₂OCH₂CH₂OH

-C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂OH

-C(O)CH₂NH-C(O)CH₂COOH

-C(O)CH₂CH(OH)CH₂OH

-C(O)CH₂OCH₂COOH

-SO₂CH₂CH₂COOH

-C(O)-C₆H₃-(m-COOH)₂

-C(O)CH₂O(CH₂)₂-C₆H₃-(m-COOH)₂

-C(O)CH₂O-C₆H₄-m-SO₃H

-C(O)CH₂NHC(O)CH₂NHC(O)CH₂OCH₂COOH

-C(O)CH₂OCH₂CH₂OCH₂COOH

-C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂O-CH₂CH₂OH

-C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂OCH₂-CH(OH)-CH₂OH

-C(O)CH₂SO₃H

-C(O)CH₂CH₂COOH

-C(O)CH(OH)CH(OH)CH₂OH

-C(O)CH₂O[(CH₂)₂O]_1-9-CH₃

-C(O)CH₂O[(CH₂)₂O]_1-9-H

-C(O)CH₂OCH(CH₂OH)₂

-C(O)CH₂OCH(CH₂OCH₂COOH)₂

-C(O)-C₆H₃-(m-OCH₂COOH)₂

-CO-CH₂O-(CH₂)₂O(CH₂)₂O-(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₃

바람직하게는 -C(O)CH₂O[(CH₂)₂O]₄-CH₃.

다른 바람직한 실시태양에서, 극성 라디칼 R은 엽산 라디칼이다.

본 발명에 따른 화학식 I 화합물 중에서, R_f가 -C_nF_2n ₊₁인 화합물이 바람직하다. n이 4 내지 15인 것이 바람직하다. 라디칼 -C₄F₉, -C₆F₁₃, -C₈F₁₇, -C₁₂F₂₅ 및 -C₁₄F₂₉, 및 실시예에 언급된 화합물들의 라디칼이 특히 바람직하다.

"골격"을 나타내는 화학식 I의 3 개 이상의 위치에서 관능기화된 라디칼 G는 본 발명의 바람직한 실시태양에서 리신 라디칼 (a) 또는 (b)를 의미한다.

Z는 화학식 I에 지시된 결합기를 의미하고, 독립적으로, Z가 라디칼

인 것이 바람직하다.

하기 화학식 I의 극성 라디칼과의 퍼플루오로알킬 함유 금속 착물은 당업계에 공지된 방법으로 하기 화학식 IIa의 카르복실산, 화학식 IIIa의 카르복실산, 화학식 IVa의 카르복실산, 화학식 Va 또는 Vb의 카르복실산, 화학식 VIa의 카르복실산 또는 화학식 VIIa의 카르복실산을 임의로 활성화된 형태로 커플링 반응에서 화학식 VIII의 아민과 반응시키고, 임의로 존재하는 보호기를 후속적으로 임의로 제거하여 화학식 I의 금속 착물을 형성하거나, 또는 R⁵가 보호기인 경우, 후속 단계에서 공지의 방법으로 보호기를 절단한 후, 원자 번호 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83인 원자의 1 이상의 금속 산화물 또는 금속 염과 반응시킨 다음, 필요한 경우, 임의로 존재하는 산성 수소 원자를 무기 및(또는) 유기 염기의 양이온, 아미노산 또는 아미노산 아미드로 치환함으로써 제조된다.

<화학식 IIa>

(상기 식에서, R⁵는 원자 번호 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83인 금속 이온 등가물 또는 카르복실 보호기이고, R², R³ 및 U는 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 IIIa>

(상기 식에서, R⁴, R⁵ 및 U¹은 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 IVa>

(상기 식에서, R⁵ 및 R²는 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 Va>

(상기 식에서, R⁵는 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 Vb>

(상기 식에서, R⁵는 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 VIa>

(상기 식에서, R⁵는 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 VIIa>

(상기 식 중에서, R⁵ 및 U¹은 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 VIII>

(상기 식에서, G, R, Z, R_f, m 및 p는 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 I>

(상기 식에서, K, G, R, Z, R_f, l, m 및 p는 상기 언급한 의미를 가짐)

사용된 화학식 IIa 내지 VIIa의 카르복실산은 공지의 화합물이거나, 또는 실시예에 기술된 방법에 따라 제조된다. 따라서, 화학식 IIa의 카르복실산의 제조가 DE 196 52 386으로부터 공지되어 있다. 화학식 IIIa의 카르복실산은 본 특허 출원의 실시예 4와 유사하게 제조될 수 있다. 화학식 IVa의 카르복실산의 제조는 DE 196 28 954로부터 도출될 수 있다.

화학식 VA 화합물의 전구체는 N³-(2,6-디옥소모르폴리노에틸)-N⁶-(에톡시카르보닐메틸)-3,6-디아자-옥탄디온산이고, EP 263 059에 기재되어 있다.

화학식 VB 화합물은 중심 N 원자 상에 존재하는 아세트산을 통해 결합하는 이성질체 디에틸렌트리아민-펜타아세트산(DTPA)으로부터 도출될 수 있다. 이 DTPA가 특허 DE 195 07 819 및 DE 195 08 058에 기재되어 있다.

화학식 VI 화합물은 그 제조 방법이 문헌[J. Am. Oil. Chem. Soc. (1982), 59(2), 104-107]에 기재된 N-(카르복시메틸)-N-[2-(2,6-디옥소-4-모르폴리닐)-에틸]-글리신으로부터 도출될 수 있다.

화학식 VII 화합물은 그 제조 방법이 미국 특허 제4,622,420호에 기재된 1-(4-카르복시메톡시벤질)-에틸렌디아민-테트라아세트산으로부터 도출될 수 있다.

화학식 VIII의 아민의 제조 방법은 본원 실시예에 상세히 기술되어 있으며, 실시예에 기술된 방법과 유사하게 수행할 수 있다.

본 발명에 따른 금속 착물이 NMR 진단 및 X-선 진단 뿐만 아니라 방사선 진단 및 방사선 요법에 특히 적합하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 주제는 본 발명에 따른 퍼플루오로알킬 함유 금속의 극성 라디칼과의 착물의, NMR 진단 및 X-선 진단, 특히, 임파관조영술, 종양 진단, 경색 및 괴사 영상용 X-선 진단, 및 방사선 진단 및 방사선 요법에 사용하기 위한 조영제 제조를 위한 용도이기도 하다. 본 발명에 따른 화합물은 간질 임파관조영술, 특히 정맥내 임파관조영술용으로 매우 적합하다. 게다가, 이들은 혈관강의 투시에 사용될 수도 있다(혈액-풀(blood-pool) 약제).

본 발명의 주제는 생리학적으로 상용성인 본 발명에 따른 화합물 1종 이상 및 임의로 생약에 일반적으로 사용되는 첨가제를 함유하는 제제이다.

본 발명의 화합물은 매우 우수한 전신 상용성 및 3 개의 연속적인 림프절 부위에 있어서 높은 림프절 농도(특히 정맥내 임파관조영술에 있어서 중요함)에 의해 구별된다. 따라서, 이들은 MRT 임파관조영술용으로 특히 적합하다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 혈관내 강에 투여시 혈관내 강에 배타적으로 분산되므로, 혈관 질환을 검출하고 위치측정하는데 특히 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 핵 스핀 단층촬영술의 보조로, 혈액 공급이 원활한 조직과 혈액 공급이 불량한 조직을 구별 가능하게 하고, 이에 따라 허혈의 진단을 가능하게 한다. 본 발명에 따른 조영제의 사용시, 경색된 조직은 빈혈로 인해 주위의 건강하거나 허혈성 조직과 구별될 수 있다. 이것은, 예를 들어 심근 경색과 허혈을 구별하는 데 특히 중요하다.

혈액-풀 약제로서 이전에 사용된 거대분자 화합물, 예를 들면, Gd-DTPA-폴리리신과 비교하여, 본 발명에 따른 화합물은 더 높은 T¹-이완(relaxivity)을 나타내며, 따라서, NMR 영상에서 신호 강도가 증가하는 특징을 갖는다. 게다가, 이들은 혈액강에서 연장된 체류를 나타내므로, 상대적으로 소량(예, 체중 L 당 50 μmol 이하의 Gd)으로 투여될 수도 있다. 본 발명에 따른 화합물은 체내로부터 우선 신속하게 제거되며, 가능한한 완전히 제거된다.

또한, 본 발명에 따른 화합물은 혈관 투과성이 증진된 영역, 예를 들면, 종양에 축적된다는 것이 밝혀졌다. 이로 인해, 조직의 관류에 대해 진술하고, 조직 내의 혈액 부피를 결정할 수 있는 가능성을 제시하며, 혈액의 이완 시간 또는 밀도를 선택적으로 단축시키고, 혈관의 투과성을 도표로 투시하는 것이 가능해진다. 세포외 조영제, 예를 들면, Gd-DTPA (마그네비스트(Magnevist), 등록상표)를 사용해서는 이러한 생리학적 데이타를 얻을 수 없다. 이들을 고려해 볼 때, 본 발명에 따른 화합물은 현대 영상 처리, 핵 스핀 단층촬영술 및 컴퓨터 단층촬영술, 악성 종양의 구체적 진단, 세포분열 억제, 소염 또는 혈관이완 요법에서 초기 요법 컨트롤, 저관류 영역(예, 심근에서)의 초기 검출, 혈관 질환에서 혈관 조영술, 및 멸균 또는 감염성 염증의 검출 및 진단에도 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 제약 제제의 제조는 당업자에게 알려진 방법으로 본 발명에 따른 착화합물을 (임의로 생약에 통상적으로 쓰이는 첨가제를 첨가하여) 수성 매질 에 현탁시키거나 용해시킨 후 이 현탁액 또는 용액을 임의로 살균하여 제조한다. 적합한 첨가제는 예를 들면, 생리학적으로 무해한 완충액(예를 들면, 트로메타민 등), 착물 첨가제(예를 들면, 디에틸렌트리아민펜타아세트산) 또는 약한 착물 또는 본 발명에 따른 금속 착물에 대응하는 Ca-착물 등, 또는 필요하다면 전해질(예를 들면, 염화나트륨 등), 또는 필요하다면 산화 방지제(예를 들면, 아스코르빈산 등)이다.

장 또는 비경구 투여를 위해 또는 다른 목적을 위해 물 또는 생리 염산 용액 중의 본 발명 제제의 현탁액 또는 용액이 필요하면, 이들은 생약에 통상적으로 쓰이는 1종 이상의 보조제들(예를 들면, 메틸 셀룰로스, 락토스, 만니톨) 및(또는) 계면 활성제들(예를 들면, 레시틴, 트윈^(R), Myrj^(R)) 및(또는) 맛 교정을 위한 향미제들(예를 들면, 에테르 오일)와 혼합할 수 있다.

기본적으로, 착물을 단리시키지 않고 본 발명에 따른 제약 제제를 제조하는 것이 가능하다. 어떤 경우든, 킬레이트화하는데 특별한 주의를 기울여 본 발명에 따른 착물에 독성이 있는 착화되지 않은 금속 이온이 없도록 해야 한다.

이것은 예를 들면, 크실렌올 오렌지와 같은 색 지시약으로 제조 과정 동안 적정을 조절하여 보증할 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 착화합물 및 이들의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 마지막으로, 단리된 착물의 정제가 남았다.

본 발명에 따른 제제를 생체 내에 투여할 때, 제제는 적절한 비히클(예를 들면, 혈청, 생리 식염 용액 등) 및 다른 단백질(예를 들면, 사람 혈청 알부민(HSA) 등)과 함께 투여할 수 있다.

본 발명에 따른 제제는 일반적으로 비경구적으로, 바람직하게는 정맥내로 투여할 수 있다. 이들은 또한 신체 혈관을 연구할 것인가 또는 신체 조직을 연구할 것인가에 따라 혈관내 투여 또는 간질/피내 투여를 할 수 있다.

본 발명에 따른 제약 제제는 0.1 μmol 내지 2 mol/l의 착물을 포함하고, 일반적으로 0.0001 내지 5 mmol/kg의 양으로 복용한다.

본 발명에 따른 약제는 핵 스핀 단층촬영술용 조영제로서의 적합성에 대한 다수의 요건을 만족한다. 따라서, 경구 또는 비경구 투여 후, 이들은 신호 강도를 증가시킴으로써 핵 스핀 단층촬영술로 얻어진 영상의 정보적 가치를 증진시키는데 매우 적합하다. 또한, 이들은 체내에 가능한 최소량의 외부 물질을 부담시키는데 필요한 높은 효율성, 및 연구의 비침습적 성격을 유지하는데 필요한 우수한 상용성을 나타낸다.

본 발명에 따른 약제의 우수한 수용성 및 낮은 오스몰 농도로 인해 고농축 용액을 제조하는 것이 가능하게 되어, 순환계의 용량 부하를 합리적인 범위 내에서 유지하고, 체액에 의한 희석을 상쇄시킬 수 있게 되었다. 게다가, 본 발명에 따른 약제는 높은 시험관내 안정성 뿐만 아니라, 놀랍게도 높은 생체내 안정성을 나타내어, 이온-본래 독성이고, 착물에 결합된-의 유리 또는 교환이 새로운 조영제가 완전히 재배설되는 시간 이내에 매우 서서히 일어날 수 있다.

일반적으로, NMR 진단제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 약제는 0.0001-5 mmol/kg, 바람직하게는 0.005-0.5 mmol/kg의 양으로 투여된다.

또한, 본 발명에 따른 착화합물은 생체내 NMR 분광법용 감수성 시약 및 시프트(shift) 시약으로 유리하게 사용될 수 있다.

이들의 유리한 방사성 특성 및 거기에 함유된 착화합물의 유수한 안정성을 기초로, 본 발명에 따른 약제는 방사선 진단제로서도 적합하다. 이러한 용도 및 용량에 대한 상세한 설명이 문헌["Radiotracers for Medical Applications," CRC-Press, Boca Raton, Florida]에 기재되어 있다.

또한, 본 발명에 따른 화합물 및 약제는 양자 방출 동위원소, 예를 들면, ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Co, ⁶⁸Ga 및 ⁸⁶Y를 사용하는 양자 방출 단층촬영에도 사용될 수 있다(Heiss, W. D.; Phelps, M. E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).

또한, 본 발명에 따른 화합물은 혈뇌장벽이 없는 영역에서 악성 및 양성 종양을 구별하는 데에도 놀라울 정도로 적합하다.

이들은 체내로부터 완전히 제거되어, 내성이 우수하다는 특징을 갖는다.

본 발명에 따른 물질은 악성 종양에 축적되므로 (건강한 조직에는 확산되지 않으나, 종양 혈관의 투과성이 높음), 악성 종양의 방사선 요법을 지지할 수 있다. 방사선 요법은 사용된 동위원소의 양 및 종류에 의해 대응하는 진단과 구별된다. 이 경우에 있어서, 가능한 한 적은 작용을 갖는 고 에너지 단파 방사선을 사용하여 종양 세포를 파괴하는 것이 목적이다. 이를 위해, 착물에 함유된 금속(예, 철 또는 가돌리늄)과 이온화 방사선(예, X-선) 또는 중성자선과의 상호작용이 사용된다. 이로써, 금속 착물이 위치한 자리(예, 종양)에서의 국소 방사선 용량이 헌저히 증가한다. 악성 조직에서 동량의 방사선을 생성하기 위해, 상기 금속 착물을 사용할 경우, 건강한 조직에 대한 방사선 노출이 상당히 감소될 수 있고, 따라서, 환자에 부하를 부여하는 부작용이 회피된다. 따라서, 본 발명에 따른 금속-착물 콘쥬게이트는 악성 종양의 방사선 요법(예, 모스보어(Mossbauer) 효과의 사용, 또는 중성자 포획 요법)에서 방사선감작 물질로서도 적합하다. 적합한 β-방출 이온으로는 ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga 및 ⁹⁰Y 등이 있다. 반감기가 짧은 α-방출 이온으로는 ²¹¹Bi, ²¹²Bi, ²¹³Bi and ²¹⁴Bi 등이 적합하고, ²¹²Bi가 바람직하다. 광자 및 전자 방출 이온으로는 ¹⁵⁸Gd가 적합하고, 이것은 중성자 포획에 의해 ¹⁵⁷Gd로부터 얻을 수 있다.

본 발명에 따른 약제를 알. 엘. 밀스 등(R. L. Mills et al., Nature Vol. 336, (1988), p. 787)에 의해 제안된 방사선 요법의 변형에 사용하고자 할 경우, 중심 이온이 모스보어 동위원소, 예를 들면, ⁵⁷Fe 또는 ¹⁵¹Eu로부터 유래되어야 한다.

본 발명에 따른 약제를 생체내 투여할 경우, 적합한 비히클, 예를 들면, 혈청 또는 생리학적 염 용액, 및 또다른 단백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민과 함께 투여해야 한다. 이 경우에, 투여량은 세포 질환의 종류, 사용된 금속 이온 및 영상법의 종류에 의존한다.

본 발명에 따른 약제는 보통 비경구, 바람직하게는 정맥내로 투여된다. 이 들은 또한 이미 논의된 바와 같이, 연구될 체내 혈관 또는 조직에 따라 혈관내 또는 간질/피내 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 약제는 X-선 조영제로서 매우 적합하고, 특히, 생화학-약물학적 연구에서 요오드 함유 조영제로부터 공지된 아나필락시스양 반응이 검출되지 않았다는 점을 강조해야 할 것이다. 관 전압이 더 높은 영역에서 유리한 흡수 속성으로 인해, 이들은 디지털 감법(digital substraction technique)에 특히 유용하다.

일반적으로, 본 발명에 따른 약제를 메글루민-디아트리조에이트 예와 유사하게 X-선 조영제로서 사용할 경우, 0.1-5 mmol/kg, 바람직하게는 0.25-1 mmol/kg의 양으로 투여한다.

특히, 본 발명에 따른 화합물은 세포외 조영제보다 더 높은 혈액 농도가 얻어진다. 이들은 정맥내 투여 후 혈관내강으로만 분산되므로, 세포외 조영제와 비교하여 중요한 장점을 가진다.

<실시예>

실시예 1a

2-N-트리플루오로아세틸-6-N-벤질옥시카르보닐-리신

100 g (356.7 mmol)의 6-N-벤질옥시카르보닐-리신을 1000 ml의 트리플루오로아세트산 에틸 에스테르 및 500 ml의 에탄올로 이루어진 혼합물에 용해하고, 이를 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다.

수율: 128.9 g (이론값의 96％)의 무색, 결정성 분말.

원소 분석

계산값: C 51.07, H 5.09, F 15.14, N 7.44

실제값: C 51.25, H 5.18, F 15.03, N 7.58

실시예 1b

2-N-트리플루오로아세틸-6-N-벤질옥시카르보닐-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)피페라진]-아미드

164.2 g (0.664 mmol)의 EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르)를 0℃에서 800 ml의 테트라히드로푸란 중의 125 g (332 mmol)의 실시예 1a의 표제 화합물 및 188.7 g (332 mmol)의 1-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 (DE 19603033에 따라 제조함)에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공에서 증발시켜 건조시키고, 실리카겔 (이동상: 디클로로메탄/메탄올=20:1)에서 크로마토그래피하였다.

수율: 286 g (이론값의 93％)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 36.30, H 2.83, F 41.01, N 6.05, S 3.46

실제값: C 36.18, H 2.94, F 40.87, N 5.98, S 3.40

실시예 1c

6-N-벤질옥시카르보닐-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

암모니아 기체를 0℃에서 1 시간 동안 2000 ml의 에탄올 중의 280 g (302.2 mmol)의 실시예 1b의 표제 화합물로 이루어진 용액에 도입하였다. 이어서, 4 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이를 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 물로부터 흡착 침전시켰다. 고체를 여과하고 진공에서 건조하였다 (50℃).

원소 분석:

계산값: C 37.60, H 3.28, F 38.89, N 6.75, S 3.86

실제값: C 37.15, H 3.33, F 38.78, N 6.68, S 3.81

수율: 243.5 g (이론값의 97％)의 무정형 고체

실시예 1d

6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

50 ml의 디클로로메탄 중의 19.93 g (70 mmol)의 3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카논산 클로라이드로 이루어진 용액을 0℃에서 350 ml의 디클로로메탄에 용해된 50 g (60.20 mmol)의 실시예 1c의 표제 화합물 및 7.10 g(70 mmol)의 트리에틸아민에 적가하고, 이를 3 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 200 ml의 5％ 염산 수용액을 첨가하고, 이를 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 유기상을 분리시키고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 진공에서 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로메탄/아세톤=15:1).

수율: 53.7 g (이론값의 93％)의 무색 점성 오일.

원소 분석:

계산값: C 33.83, H 4.94, F 3.34, N 5.84, S 33.69

실제값: C 33.75, H 5.05, F 3.29, N 5.78, S 33.75

실시예 1e

2-N-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

50 g (52.15 mmol)의 실시예 1d의 표제 화합물을 500 ml의 에탄올에 용해하고 6 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)를 첨가하였다. 이를 실온에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 증발시켜 건조하였다.

수율: 43.0 g (정량적)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 27.68, H 5.01, F 39.17, N 6.79, S 3.89

실제값: C 27.60, H 5.13, F 39.09, N 6.68, S 3.81

실시예 1f

6-N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-2-N-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물

20 g (24.25 mmol)의 실시예 1e의 표제 화합물, 2.79 g (24.25 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 2.12 g (50 mmol)의 염화리튬 및 15.27 g (24.25 mmol)의 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜타논산]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물을 약하게 가열하면서 200 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 8.25 g (40 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보 디이미드를 첨가하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피하였다 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 28.21 g (이론값의 81％)의 무색 고체.

수분 함량: 11.0％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 31.78, H 4.84, F 22.49, N 8.78, S 2.23, Gd 10.95

실제값: C 31.74, H 4.98, F 22.39, N 8.69, S 2.15, Gd 10.87

실시예 2a

6-N-[3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산 비스(t-부틸에스테르)-6-카르보닐메틸]-2-N-[3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

8.25 g (40 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 0℃에서 150 ml의 디메틸포름아미드에 용해된 20 g (24.08 mmol)의 실시예 1e의 표제 화합물, 14.88 g (24.08 mmol)의 3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산-비스(t-부틸에스테르) 및 2.77 g (24.08 mmol)의 N-히드록시숙신이미드로 이루어진 용액에첨가하였다. 이를 3 시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조시켰으며, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상=디클로로메탄/에탄올 =20:1).

수율: 31.61 g (이론값의 91％)의 점성 오일.

원소 분석:

계산값: C 40.80, H 6.71, F 22.39, N 6.80, S 2.22

실제값: C 40.72, H 6.82, F 22.30, N 6.75, S 2.14

실시예 2b

6-N-[6-카르보닐메틸-3,9-비스(카르복실아토메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디카르복실산-1-카르복시-11-카르복실아토-]-2-N-(3,6,9,12,15-펜아톡사헥사데카노일)-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진-아미드, Gd 착물, 나트륨염

30 g (20.8 mmol)의 실시예 2a의 표제 화합물을 300 ml의 트리플루오로아세트산에 용해하고, 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 증발하여 건조시키고, 잔류물을 300 ml의 물에 취하고, NaOH 10％ 수용액으로 pH 2.5로 설정하였다. 이어서, 3.77 g (10.4 mmol)의 가돌리늄 옥사이드를 첨가하고, 이를 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이를 실온에 이르게 하고, 수산화나트륨 용액으로 pH 7.4로 하였다. 이를 증발하여 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 RP-18에서 정제하였다 (이동상: 물/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 19.18 g (이론값의 67％)의 무색 무정형 고체.

수분 함량: 9.8％

원소 부석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 28.80, H 4.25, F 23.47, N 7.12, S 2.33, Gd 11.48, Na 1.67

실제값: C 28.67, H 4.34, F 23.38, N 7.03, S 2.27, Gd 11.37, Na 1.74

실시예 3a

리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진]-아미드

20 g (24.08 mmol)의 실시예 1c의 표제 화합물을 300 ml의 에탄올에 용해하고, 4 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)를 첨가하였다. 이를 실온에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조시켰다.

수율: 16.77 g (정량적)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 31.04, H 3.04, F 46.38, N 8.04, S 4.60.

실제값: C 30.97, H 3.15, F 46.31, N 7.98, S 4.51

실시예 3b

2,6-N,N'-비스[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진]-아미드, Gd 착물

10 g (14.36 mmol)의 실시예 3a의 표제 화합물, 3.34 g (29 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 2.54 g (mmol)의 염화리튬 및 18.26 g (29 mmol)의 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-Gd 착물을 약하게 가열하면서 200 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 12.38 g (60 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10 분 동안 교반하 였다. 침전된 고체를 여과하고, 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기). 수율: 19.02 g (이론값의 69％)의 무색 고체.

수분 함량: 11.3％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 35.03, H 4.04, F 16.82, N 10.21, S 1.67, Gd 16.38

실제값: C 34.96, H 4.13, F 16.74, N 10.16, S 1.61, Gd 16.33

실시예 4a

2-[4-(3-옥사프로피온산 에틸 에스테르)]-페닐아세트산 메틸 에스테르

233.8 g (1.4 mmol)의 2-브로모아세트산 에틸 에스테르를 2000 ml의 아세톤 중의 200 g (1.204 mmol)의 4-히드록시페닐아세트산 메틸 에스테르 및 212 g (2 mol)의 탄산나트륨에 첨가하고, 이를 5 시간 동안 환류시켰다. 고체를 여과하고, 진공에서 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: n-헥산/에틸 아세테이트=15:1).

수율: 288.5 g (이론값의 95％)의 무색 오일.

원소 분석:

계산값: C 61.90, H 6.39

실제값: C 61.75, H 6.51

실시예 4b

2-[4-(3-옥사프로피온산 에틸 에스테르)]-페닐-2-브로모아세트산 메틸 에스 테르

201 g (1.13 mol)의 N-브로모숙신이미드 및 100 mg의 디벤질 퍼옥사이드를 2000 ml의 사염화탄소 중에 용해한 285 g (1.13 mmol)의 실시예 4a의 표제 화합물에 첨가하고, 8 시간 동안 환류하였다. 이를 얼음조에서 냉각하고, 침전된 숙신이미드를 여과하였으며, 여과물을 진공에서 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 정제하였다 (이동상: n-헥산/아세톤=15:1).

수율: 359.2 g (이론값의 96％)의 무색 점성 오일.

원소 분석:

계산값: C 47.28, H 4.57, Br 24.16

실제값: C 47.19, H 4.71, Br 24.05

실시예 4c

2-[4-(3-옥사프로피온산 에틸 에스테르)]-페닐-2-[1-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-7-일]-아세트산 메틸 에스테르

350 g (1.057 mol)의 실시예 4b의 표제 화합물을 6000 ml의 클로로포름 중의 603 g (3.5 mol)의 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 3000 ml의 물로 3회 추출하고, 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 진공에서 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 더 정제하지 않고 다음 반응 (4d)에서 사용하였다.

수율: 448 g (정량적)의 점성 오일

원소 분석:

계산값: C 59.70, H 8.11, N 13.26

실제값: C 59.58, H 8.20, N 13.18

실시예 4d

2-[4-(3-옥사프로피온산)]-페닐-2-[1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7.10-테트라아자-시클로도데칸-10-일]-아세트산

445 g (1.053 mmol)의 실시예 4c의 표제 화합물 및 496 g (5.27 mmol)의 클로로아세트산을 4000 ml의 물에 용해하였다. 30％ 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 하였다. 이를 70℃로 가열하고, 30％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 10으로 유지하였다. 이를 8 시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이어서, pH를 13으로 하고, 30 분 동안 환류하였다. 용액을 얼음조에서 냉각하고, 진한 염산을 첨가하여 pH를 1로 하였다. 이를 진공에서 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 4000 ml의 메탄올에 취하고, 1 시간 동안 실온에서 흡착 침전하였다. 침전된 공통 염을 여과제거하고, 여과물을 증발하여 건조시켰으며, 잔류물을 실리카겔 RP-18 상에서 정제하였다 (이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 403 g (이론값의 69％)의 무색 고체.

수분 함량: 10.2％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 51.98, H 6.18, N 10.10

실제값: C 51.80, H 6.31, N 10.01

실시예 4e

2-[4-(3-옥사프로피온산)]-페닐-2-[1,4,7-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자-시클로도데칸-10-일]-아세트산, Gd 착물

130.73 g (360.65 mmol)의 가돌리늄 옥사이드를 2000 ml의 물 중의 400 g (721.3 mmol)의 실시예 4d의 표제 화합물에 첨가하고, 이를 5 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 용액을 여과하고, 여과물을 동결건조하였다.

수율: 511 g (정량적)의 무정형 고체

수분 함량: 11.0％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 40.67, H 4.41, Gd 22.19, N 7.98

실제값: C 40.51, H 4.52, Gd 22.05, N 8.03

실시예 4f

2,6-N,N'-비스{2-[4-(3-옥사프로피오닐)-페닐]-2-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-일]-아세트산]-리신-[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, 디가돌리늄 착물, 이나트륨 염

10 g (14.36 mmol)의 실시예 3a의 표제 화합물, 3.45 g (30 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 2.54 g (60 mmol)의 염화리튬 및 21.26 g (30 mmol)의 실시예 4e의 표제 화합물을 약하게 가열하면서 250 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10 ℃에서, 16.51 g (80 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 2000 ml의 아세톤에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기). 이를 소량의 물에 용해하고, 수산화나트륨 용액으로 pH 7.4로 하였으며, 동결건조하였다.

수율: 21.02 g (이론값의 69％)의 무색 고체.

수분 함량: 11.2％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 37.36, H 3.66, F 15.22, Gd 14.82, N 7.92, Na 2.17, S 1.51

실제값: C 37.28, H 3.74, F 15.14, Gd 14.75, N 8.03, Na 2.23, S 1.46

실시예 5a

2,6-N,N'-비스[6-카르보닐메틸-3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산-비스(t-부틸에스테르)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

10.32 g (50 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 0℃에서 150 ml의 디메틸포름아미드에 용해된 10 g (14.36 mmol)의 실시예 3a의 표제 화합물, 18.53 g (30 mmol)의 3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-6-카르복시메틸-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산-비스(t-부틸에스테르) 및 3.45 g (30 mol)의 N-헥스옥시숙신이미드로 이루어진 용액에 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조시켰으며, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/에탄올=20:1).

수율: 19.60 g (이론값의 72％)의 점성 오일.

원소 분석:

계산값; C 49.41, H 6.75, F 17.03, N 7.39, S 1.69

실제값: C 49.35, H 6.82, F 16.92, N 7.32, S 1.62

실시예 5b

2,6-N,N-비스[6-카르보닐메틸-3,9-비스(카르복실아토메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디카르복실산-1-카르복시-11-카르복실아토-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물, 나트륨염

15 g (7.91 mol)의 실시예 5a의 표제 화합물을 50 ml의 클로로포름에 용해하고, 200 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 이를 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이를 진공에서 증발하여 건조시키고, 잔류물을 150 ml의 물에 용해하였다. 2.87 g (7.91 mmol)의 가돌리늄 옥사이드를 첨가하고, 이를 5 시간 동안 80℃에서 첨가하였다. 이를 실온으로 냉각하고, 2N 수산화나트륨 용액으로 pH 7.4로 하였다. 용액을 진공에서 증발하여 건조시키고, RP-18 상에서 정제하였다 (이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 8.11 g (이론값의 57％)의 무색 무정형 고체

수분 함량: 9.6％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 30.70, H 3.08, Gd 17.48, N 7.78, Na 2.56, S 1.78

실제값: C 30.58, H 3.19, Gd 17.42, N 7.71, Na 2.68, S 1.72

실시예 6a

6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[6-카르복실메틸-3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산-비스(t-부틸에스테르)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

8.25 g (40 mol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 0℃에서 100 ml의 디메틸포름아미드에 용해한 20 g (24.08 mmol)의 실시예 1c의 표제 화합물, 14.88 g (24.08 mmol)의 3,9-[비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-6-카르복시메틸-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산-비스(t-부틸에스테르) 및 2.88 g (25 mol)의 N-히드록시숙신이미드로 이루어진 용액에 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과물을 진공에서 증발시켜 건조하였으며, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/에탄올=20:1).

수율: 27.21 g (이론값의 79％)의 점성 오일.

원소 분석:

계산값: C 47.03, H 5.64, F 22.58, N 6.85, S 2.24

실제값: C 46.94, H 5.58, F 22.65, N 6.84, S 2.31

실시예 6b

2-N-[카르보닐메틸-3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산-비스(t-부틸에스테르)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

25 g (17.48 mmol)의 실시예 6a의 표제 화합물을 350 ml의 에탄올에 용해하 고, 5 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)를 첨가하였다. 이를 실온에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 진공에서 증발시켜 건조하였다.

수율: 22.66 g (정량적)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 44.48, H 5.75, F 24.92, N 7.56, S 2.47

실제값: C 44.59, H 5.81, F 25.03, N 7.46, S 2.52

실시예 6c

6-N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-[6-카르보닐메틸-3,9-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-3,6,9-트리아자운데칸-1,11-디카르복실산-비스(t-부틸에스테르)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진-]-아미드, Gd 착물

20 g(15.43 mmol)의 실시예 6b의 표제 화합물, 1.78 g (15.43 mmol)의 N- 히드록시숙신이미드, 1.48 g (35 mmol)의 염화리튬 및 9.72 g (15.43 mmol)의 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-펜타논산-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물을 약하게 가열하면서 150 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 5.16 g (25 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하엿다. 용액을 2500 ml의 아세톤에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기)에 의해 정제하였다.

수율: 22.94 g (이론값의 78％)의 무색 고체.

수분 함량: 7.9％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 42.22, H 5.29, F 16.95, Gd 8.25, N 8.82, S 1.68

실제값: C 42.15, H 5.41, F 16.87, Gd 8.13, N 8.70, S 1.60

실시예 6d

6-N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-펜타노일)]-2-N-[6-카르보닐메틸-3,9-비스(카르복실아토메틸)-3,6,9-트리아자운데칸디카르복실산-카르복시-11-카르복실아토-2]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, 디가돌리늄 착물, 나트륨염

20 g (10.49 mmol)의 실시에 6c의 표제 화합물을 200 ml의 트리플루오로아세트산에 용해하였다. 이를 60 분 동안 실온에서 교반하였다. 이를 진공에서 증발시켜 건조하고, 잔류물을 150 ml의 물에 용해하였다. 1.90 g (5.25 mmol)의 가돌리늄 옥사이드를 첨가하고, 이어서 5 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서 실온으로 냉각하고, 수산화나트륨 용액으로 pH 7.4로 하였다. 용액을 진공에서 증발시켜 건조하고 실리카겔 RP-18 상에서 정제하였다 (이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 11.89 g (이론값의 61％)의 무색 무정형 고체.

수분 함량: 10.2％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 32.97, H 3.47, F 17.39, Gd 16.93, N 9.05, Na 1.24, S 1.73

실제값: C 32.90, H 3.53, F 17.31, Gd 16.87, N 8.92, Na 1.33, S 1.67

실시예 7a

5,6-비스(벤질옥시)-3-옥사-헥사논산-t-부틸 에스테르

100 g (376.2 mmol)의 1,2-디-O-벤질-글리세롤 [Chem. Phys. Lipids (1987), 43(2), 113-27에 따라서 제조함] 및 5 g의 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트를 400 ml의 톨루엔 및 200 ml의 50％ 수산화나트륨 수용액으로 이루어진 혼합물에 용해하였다. 0℃에서, 78 g (400 mmol)의 2-브로모아세트산-t-부틸에스테르를 30 분간에 걸쳐서 적가하고, 이어서 3 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 진공에서 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: n-헥산/아세톤=20:1).

수율: 133.4 g (이론값의 94％)의 무색 오일.

원소 분석:

계산값: C 71.48, H 7.82

실제값: C 71.61, H 7.92

실시예 7b

5,6-비스(벤질옥시)-3-옥사-헥사논산

130 g (336.4 mmol)의 실시예 7a의 표제 화합물을 200 ml의 디클로로메탄에 용해하고, 100 ml의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 첨가하였다. 이를 4 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 펜탄/디에틸 에테 르로부터 결정화하였다.

수율: 102.2 g (이론값의 92％)의 왁스상 고체

원소 분석:

계산값: C 69.07, H 6.71

실제값: C 69.19, H 6.82

실시예 7c

6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물

50 g (60.20 mmol)의 실시예 1c의 표제 화합물, 6.93 g (60.20 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 5.09 g (120 mmol)의 염화리튬 및 37.91 g (60.20 mmol)의 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일, Gd 착물을 약하게 가열하면서 400 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 20.63 g (100 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침저된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 75.53 g (이론값의 87％)의 무색 고체.

수분 함량: 10.1％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 37.48, H 3.84, F 22.39, Gd 10.90, N 8.74, S 2.22

실제값: C 37.39, H 4.02, F 22.29, Gd 10.75, N 8.70, S 2.22

실시예 7d

2-N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물

70 g (48.53 mmol)의 실시에 7c의 표제 화합물을 500 ml의 물/100 ml의 에탄올에 용해하고, 5 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)를 첨가하였다. 이어서 실온에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거하였으며, 여과물을 진공에서 증발시켜 건조하였다.

수율: 63.5 g (정량적)의 무색 고체.

수분 함량: 9.8％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 37.48, H 3.84, F 22.39, Gd 10.90, N 8.74, S 2.22

실제값: C 37.39, H 4.03, F 22.31, Gd 10.78, N 8.65, S 2.20

실시예 7e

6-N-[5,6-비스(벤질옥시)-3-옥사헥사노일]-2-N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물

10 g (7.64 mmol)의 실시예 7d의 표제 화합물, 3.30 g (10 mmol)의 실시예 7b의 표제 화합물, 0.85 g (20 mmol)의 염화리튬 및 1.15 g (10 mmol)의 N-히드록시숙신이미드를 약하게 가열하면서 150 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 3.10 g (15 mmol)의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 이를 8 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 2000 ml의 아세톤에 붓고, 침전물을 단리하였다. 이를 실리카겔 RP-18 상에서 정제하였다 (이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 11.14 g (이론값의 90％)의 무색 무정형 고체.

수분 함량: 4.3％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 41.51, H 4.29, F 19.93, N 7.78, Gd 9.70, S 1.98

실제값: C 41.45, H 4.38, F 19.84, N 7.70, Gd 9.58, S 1.90

실시예 7f

6-N-(5,6-디히드록시-3-옥사헥사노일)-2-N-[1,4,7-트리스-(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-리신 [1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물

10 g (6.17 mmol)의 실시예 7e의 표제 화합물을 200 ml의 에탄올에 용해하고, 3 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)를 첨가하였다. 이를 실온에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조시켰다. 수율: 8.89 g (정량적)의 무색 고체.

수분 함량: 3.1％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 35.03, H 3.99, F 22.42, Gd 10.92, N 8.75, S 2.23

실제값: C 34.95, H 4.12, F 22.30, Gd 10.78, N 8.71, S 2.18

실시예 8a

6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[5,6-비스(벤질옥시)-3-옥소-헥사노일]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

9.28 g (45 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 0℃에서 100 ml의 디메틸포름아미드에 용해된 20 g (24.08 mmol)의 실시예 1c의 표제 화합물, 9.91 g (30 mmol)의 실시예 7b의 표제 화합물 및 3.45 g (30 mmol)의 N-히드록시숙신이미드로 이루어진 용액에 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 0℃에서 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 침전된 우레아를 여과하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조하였으며, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/에탄올=20:1). 수율: 24.50 g (이론값의 89％)의 점성 오일.

원소 분석:

계산값: C 47.29, H 4.14, F 28.26, N 4.90, S 2.81

실제값: C 47.14, H 4.26, F 28.17, N 4.91, S 2.69

실시예 8b

2-N-(5,6-디히드록시-3-옥사헥사노일)-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

20 g (17.5 mmol)의 실시예 8a의 표제 화합물을 300 ml의 에탄올에 용해하고, 5 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)를 첨가하였다. 이를 실온에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조시켰다.

수율: 17.65 g (정량적)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 44.05, H 4.10, F 32.02, N 5.55, S 3.18

실제값: C 43.96, H 4.21, F 31.94, N 5.48, S 3.24

실시예 8c

6-N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물

15 g (14.87 mmol)의 실시예 8b의 표제 화합물, 1.73 g (15 mmol)의 N-히드록시-숙신이미드, 1.27 g (30 mmol)의 염화리튬 및 9.48 g (15 mmol)의 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-펜타논산-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물을 약하게 가열하면서 100 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 5.16 g (25 mol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 1500 ml의 아세톤에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 19.28 g (이론값의 80％)의 무색 고체

수분 함량: 10.3％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 41.51, H 4.29, F 19.93, Gd 9.70, N 7.78, S 1.98

실제값: C 41.37, H 4.40, F 19.88, Gd 9.58, N 7.67, S 1.85

실시예 9a

6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-[2,6-N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-리실]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

20 g (24.08 mmol)의 실시예 1c의 표제 화합물 및 2.53 g (25 mmol)의 트리에틸아민을 200 ml의 테트라히드로푸란(THF)에 용해하고, 14.46 g (27 mmol)의 디-N,N'-Z-리신 파라니트로페놀 에스테르를 첨가하였다. 이를 5 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이를 진공에서 증발하여 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올=20:1).

수율: 28.07 g (이론값의 95％)의 무색 고체

원소 분석:

계산값: C 46.99, H 4.19, F 26.32, N 6.85, S 2.61

실제값: C 47.08, H 4.32 F 26.21, N 6.75, S 2.54

실시예 9b

2-N-(리실)-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, 트리히드로브로마이드

빙초산 (48％) 중의 100 ml의 히드로브롬산을 25 g (20.37 mmol)의 실시예 9a의 표제 화합물에 첨가하고, 이를 2 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이를 0℃로 냉각하고, 1500 ml의 디에틸 에스테르를 적가하였으며, 침전된 고체를 여과하였다. 진공에서 건조한 후 (60℃), 21.52 g (이론값의 99％)의 연한 황색의 결정성 고체를 얻었다.

원소 분석:

계산값: C 27.01, H 3.40, Br 22.46, F 30.26, N 7.87, S 3.00

실제값: C 26.92, H 3.53, Br 22.15, F 30.14, N 7.69, S 2.87

실시예 9c

6-N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-[2,6-N,N'-비스[1,4,7-트리스카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-리실]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, 트리가돌리늄 착물

31.49 g (50 mmol)의 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-펜타논산, Gd 착물, 6.91 g (60 mmol)의 N-히드록시숙시니미드 및 4.24 g (100 mmol)의 염화리튬을 약하게 가열하면서 350 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 16.51 g (80 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 이를 5 시간 동안 10℃에서 교반하였다. 10 g (9.37 mmol)의 실시예 9b의 표제 화합물 및 3.03 g (30 mmol)의 트리에틸아민을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 12 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고, 혼합물을 3000 ml의 아세톤에 부었다. 침전물을 여과하고, 실리카겔 RP-18 상에서 정제하였다 (이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 16.7 g (이론값의 67％)의 무색 고체.

수분 함량: 7.9％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값; C 36.58, H 4.43, F 12.14, Gd 17.74, N 11.06, S 1.14

실제값: C 36.47, H 4.54, F 12.03, Gd 17.65, N 10.95, S 1.21

실시예 10a

1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

24.73 g (100 mmol)의 EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에스테르)를 0℃에서 300 ml의 테트라히드로푸란 중의 18.13 g (68.1 mmol)의 3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카논산 및 30 g (68.1 mmol)의 1,7-디-Z-시클렌 [Z.Kovacs 및 A.D.Sherry, J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1995), 2, 185에 따라서 제조함]에 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공에서 증발하여 건조시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올=20:1).

수율: 19.13 g (이론값의 42％)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 61.03, H 7.61, N 8.13

실제값: C 60.92, H 7.75, N 8.04

실시예 10b

1,7-비스(벤질옥시카르보닐)-4-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-10-(2H,2H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데카노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

12.36 g (50 mmol)의 EEDQ (2-에톡시-1,2,-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르)를 0℃에서 300 ml의 테트라히드로푸란 중의 18 g (26.91 mmol)의 실시예 10a의 표제 화합물 및 14.05 g (26.91 mmol)의 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사-퍼플루오로트리데카논산 [DE 19603033에 따라서 제조함]에 첨가하고, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공에서 증발하여 건조시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올=20:1).

수율: 21.51 g (이론값의 67％)의 무색 고체

원소 분석:

계산값: C 47.32, H 4.82, F 27.07, N 4.70

실제값: C 47.26, H 5.01, F 26.94, N 4.59

실시예 10c

1-(3,6,9,12,15-펜타옥사데카노일)-7-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸

20 g (16.77 mmol)의 실시예 1d의 표제 화합물을 200 ml의 에탄올에 용해하고, 2.5 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)에 첨가하였다. 이를 실온에서 수소첨가하였 다. 촉매를 여과하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조시켰다.

수율: 15.5 g (정량적)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 40.27, H 4.90, F 34.93, N 6.06

실제값: C 40.15, H 4.99, F 34.87, N 5.94

실시예 10d

1,7-비스(1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-4-(3,6,9,12,15-펜타옥사헥사데카노일)-10-(2H,2H,4H,5H,5H-3-옥사퍼플루오로트리데카노일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물

15 g (16.22 mmol)의 실시예 10c의 표제 화합물, 4.60 g (40 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 3.39 g (80 mmol)의 염화리튬 및 25.19 g (40 mmol)의 1,4,7-트리스-(카르복실아토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)펜타논산, Gd 착물을 약하게 가열하면서 300 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 24.73 g (100 mmol)의 EEDQ를 첨가하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 이를 10 분 동안 교반하였다.

침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 19.86 g (이론값의 57％)의 무색 고체

수분 함량: 11.3％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 38.58, H 4.74, F 15.04, Gd 14.64, N 9.13

실제값: C 38.47, H 4.91, F 14.95, Gd 14.57, N 9.04

실시예 11a

3,5-디니트로벤조산-1-[(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

55 ml의 디클로로메탄 중의 8.76 g (38 mmol)의 3,5-디니트로벤조일 클로라이드로 이루어진 용액을 0℃에서 200 ml의 디클로로메탄에 용해한 20 g (35.2 mmol)의 퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 및 8.1 g (80 mmol)의 트리에틸아민에 적가하고, 이를 3 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 진공에서 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/아세톤=15:1).

수율: 24.96 g (이론값의 93％)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 29.35, H 1.45, F 42.37, N 7.35, S 4.21

실제값: C 29.28, H 1.61, F 42.15, N 7.25, S 4.15

실시예 11b

3,5-디아미노벤조산-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

20 g (26.23 mmol)의 실시예 11a의 표제 화합물을 400 ml의 에탄올에 용해하고, 6 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)를 첨가하였다. 이를 실온에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조시켰다.

수율: 18.43 g (정량적)의 크림색 고체.

원소 분석:

계산값: C 32.49, H 2.15, F 45.98, N 7.98, S 4.57

실제값: C 32.29, H 2.35, F 45.69, N 7.81, S 4.40

실시예 11c

3,5-N,N'-비스[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-벤조산-[1-(4-퍼플루오로옥틸-술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물

10 g (14.24 mmol)의 실시예 11b의 표제 화합물, 3.45 g (30 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 2.54 g (60 mmol)의 염화리튬 및 18.89 g (30 mmol)의 1,4,7-트리스-(카르복실아토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-펜타논산, Gd 착물을 약하게 가열하면서 200 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 10.32 g (50 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 2000 ml의 아세톤에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 19.74 g (이론값의 72％)의 무색 고체.

수분 함량: 11.8％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 35.55, H 3.72, F 16.77, Gd 16.33, N 10.18, S 1.67

실제값: C 35.48, H 3.84, F 16.58, Gd 16.24, N 10.07, S 1.58

실시예 12

a) 3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸카르복실산-t-부틸 에스테르

25.0 g (53.8 mmol)의 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로-1-데카놀 [Lancaster Company로부터 상업적으로 입수가능함]을 250 ml의 순수 톨루엔에 용해하고, 촉매량 (약 0.75 g)의 테트라-n-부틸 암모늄 히드로겐 술페이트와 함께 실온에서 혼합하였다. 이어서, 총 7.55 g (134.6 mmol; 사용한 알콜 성분에 대하여 2.5 당량)의 미세 수산화칼륨 분말을 0℃에서 첨가하고, 이어서 15.73 g (80.7 mmol; 사용한 알콜 성분에 대하여 1.5 당량)의 브로모아세트산-tert-부틸 에스테르를 첨가하였으며, 추가로 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 얻은 반응 용액을 실온에서 추가로 12 시간 동안 교반하고, 워크-업 목적으로 총 500 ml의 에틸 아세테이트 및 250 ml의 물과 혼합하였다. 유기상을 분리하고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 소듐 술페이트 상에서 건조한 후, 염을 흡입하고, 용매를 진공에서 버렸다. 나머지 오일성 잔류물을 용리제로 에틸 아세테이트/헥산 (1:10)을 사용하여 실리카겔 상에서 용리하여 정제하였다.

수율: 26.3 g (이론값의 84.6％)의 상기 표제 화합물의 무색 및 강한 점성의 오일

원소 분석:

계산값: C 33.23, H 2.61, F 55.85

실제값: C 33.29, H 2.61, F 55.90

b) 3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데칸카르복실산

20.0 g (34.58 mmol)의 실시예 12a)의 표제 화합물을 실온에서 교반하면서 메탄올 및 0.5 몰 수산화나트륨 용액 (2:1의 비)로 이루어진 혼합물 200 ml에 현탁하였으며, 이어서 60℃로 가열하였다. 12 시간 동안 60℃에서 반응시킨 후, 맑은 반응 혼합물을 암버라이트(Amberlite(등록상표)) IR 120 (H^- 형태)-양이온 교환 수지와 혼합하여 워크-업을 위하여 중화하고, 교환제를 흡입하였으며, 얻은 메탄올성-수성 여과물을 건조 상태에 이를 때까지 진공으로 하였다. 얻은 무정형 오일성 잔류물을 용리제로 에틸 아세테이트/n-헥산 (1:3)을 사용하여 실리카겔 상에서 용리하여 정제하였다.

수율: 16.0 g (이론값의 88.6％)의 상기 표제 화합물의 무색 및 강한 점성 오일.

원소 분석:

계산값: C 27.60, H 1.35, F 61.85

실제값: C 27.58, H 1.36, F 61.90

c) 1,7-비스{[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일-펜타노일)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸}-디에틸렌트리아민, 디가돌리늄 착물

2.48 g [(3.94 mmol); 사용한 디에틸렌 트리아멘에 대하여 2.05 몰 당량]의 10-(4-카르복시-1-메틸-2-옥소-3-아자부틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산의 Gd 착물 (DE 197 28 954 C1에 실시예 31h)에 기술되어 있음) 및 167 mg의 무수 염화리튬 (3.94 mmol)을 40℃에서 교반하면서 40 ml의 순수 디메틸 술폭사이드에 용해하고, 총 453 mg (3.94 mmol)의 N-히드록시숙신이미드와 이 온도에서 혼합하였다. 실온으로 냉각한 후, 얻은 반응 용액을 814 mg (3.946 mmol)의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드와 혼합하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻은 활성 에스테르의 현탁액을 198.3 mg (1.92 mmol)의 디에틸렌트리아민과 혼합하고, 5 ml의 순수 디메틸 술폭사이드에 용해하였으며, 혼합하고 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 워크-업을 위하여, 반응 혼합물을 상기 표제 화합물이 완전히 침전될 때까지 충분한 아세톤과 혼합하고, 침전물을 흡입하고, 물에 취하였으며, 불용성 디시클로헥실 우레아를 여과하고, 여과물을 아미콘(AMICON(등록상표)) YM-3 한외여과막 (3000 Da의 컷-오프)으로 탈염하였으며, 저분자 성분을 제거하였다. 이어서, 유지물을 동결건조하였다.

수율: 1.85 g (이론값의 72.7％)의 무색 동결건조물.

H₂O 함량 (칼-피셔): 3.89％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 38.03, H 5.24, N 13.73, Gd 23.71

실제값: C 37.98, H 5.20, N 13.69, Gd 23.78

d) 1,7-비스{[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5- 일-펜타노일)]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸}-4-(3-옥사-2H,2H,4H,4H,5H,5H-퍼플루오로트리데카노일)-디에틸렌트리아민, 디가돌리늄 착물

15 ml의 테트라히드로푸란 및 15 ml의 디메틸 술폭사이드로 이루어진 혼합물에 용해한 1.27 g (2.44 mmol)의 실시예 12b)의 표제 화합물을 50℃에서 질소 분위기하에서 30 ml의 디메틸 술폭사이드 및 3 ml의 테트라히드로푸란으로 이루어진 혼합물 중의 실시예 12c)의 표제 화합물 3.23 g (2.44 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 총 1.80 g (3.66 mmol)의 EEDQ (2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린)을 0℃에서 일부씩 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 얻은 반응 용액을 상기 표제 화합물의 침전이 완결될 때까지 충분한 아세톤과 혼합하고, 침전물을 흡입하였으며, 물에 취하고, 불용성 성분들을 여과하고, 여과물을 완전 탈염 및 저분자량 성분의 표제 화합물의 정제를 위해 사용되는 아미콘 YM-3 한외여과 막 (3000 Da의 컷-오프) 상에서 한외여과하였다. 유지물을 동결건조하였다.

수율: 3.54 g (이론값의 79.4％)의 무색 동결건조물.

H₂O 함량 (칼-피셔): 5.87％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 35.43, H 4.07, N 9.95, F 17.64, Gd 17.18

실제값: C 35.42, H 4.01, N 9.89, F 17.67, Gd 17.18

실시예 13

a) 2-N-트리플루오로아세틸-6-N-벤조카르보닐-L-리신

100.0 g (356.7 mmol)의 6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신을 1000 ml의 트리플루오로아세트산 에틸 에스테르 및 500 ml의 에탄올로 이루어진 혼합물에 용해하고, 이를 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 증발하여 건조시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다.

수율: 128.9 g (이론값의 96％)의 무색, 결정성 분말.

용융점: 98.5℃

원소 분석:

계산값: C 51.07, H 5.09, N 7.44, F 15.14

실제값: C 51.25, H 5.18, N 7.58, F 15.03

b) 2-N-트리플루오로아세틸-6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신 [1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

164.2 g (0.664 mmol)의 EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르)를 0℃에서 750 ml의 테트라히드로푸란 중의 125.0 g (332.0 mmol)의 실시예 1a)의 표제 화합물 및 188.7 g (332.0 mmol)의 1-퍼플루오로옥틸술포닐피페라진 (DE 19603033에 따라서 제조함)에 첨가하였으며, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공에서 증발하여 건조시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올=20:1).

수율: 286.0 g (이론값의 93％)의 무색 고체.

용융점: 92℃.

원소 분석:

계산값: C 36.30, H 2.83, N 6.05, F 41.01, S 3.46

실제값: C 36.18, H 2.94, N 5.98, F 40.87, S 3.40

c) 6-N-벤질옥시카르보닐-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

암모니아 기체를 0℃에서 2000 ml의 에탄올 중의 280.0 g (302.2 mmol)의 실시예 1b의 표제 화합물로 이루어진 용액에 도입하였다. 이어서, 4 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이를 증발하여 건조시키고, 잔류물을 물로부터 흡착 칩전시켰다. 고체를 여과하고 50℃로 진공에서 건조하였다.

수율: 243.5 g (이론값의 97.0％)의 무정형 고체.

원소 분석:

계산값: C 37.60, H 3.28, N 6.75, F 38.89, S 3.86

실제값: C 37.55, H 3.33, N 6.68, F 38.78, S 3.81

d) L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

1000 ml의 에탄올 중의 200.0 g (240.8 mmol)의 13c)하에서 제조한 화합물을 용애하고, 5.0 g의 펄만 촉매(Pearlman's catalyst) (Pd 20％/C)와 혼합하였으며, 더이상의 수소 유입이 관찰되지 않을 때까지 수소 분위기 (1 기압) 하에서 실온에서 수소첨가하였다. 촉매를 흡입하고, 에탄올로 완전히 재세척하였으며 (3회, 각 경우 약 100 ml로), 진공에서 증발하여 건조시켰다. 표제 화합물을 강한 점성 및 황색 오일로 얻었다.

수율: 162.5 g (이론값의 96.9％)

원소 분석:

계산값: C 31.04, H 3.04, N 8.05, F 46.38, S 4.60

실제값: C 31.11, H 3.09, N 8.08, F 46.33, S 4.62

e) 6N-2N-비스-{4-[2,3-비스-(N,N-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-아미노)-프로필]-페닐}-3-옥사-프로피오닐-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

5.25 g (7.72 mmol)의 4-[2,3-비스-(N,N-비스(t-부틸옥시카르보닐메틸)-아미노)-프로필]-페닐}-3-옥사-프로피온산 및 781.0 mg (7.72 mmol)의 트리에틸아민을 50 ml의 메틸렌 클로라이드에 용해하였다. -15℃에서, 1.16 g (8.5 mmol)의 이소부틸 클로로포르메이트로 이루어진 용액을 10 ml의 메틸렌 클로라이드에 5 분 내에 적가하고, 이를 추가 20 분 동안 -15℃에서 교반하였다. 이어서, 용액을 -25℃로 냉각하고, 70 ml의 테트라히드로푸란 중의 2.68 g (3.86 mmol)의 실시예 13d)의 표제 화합물 및 2.12 g (21.0 mmol)의 트리에틸아민으로 이루어진 용액을 30 분 내에 적가하고, 후속적으로 30 분 동안 -15℃에서 교반하였으며, 이어서 밤새 실온에서 교반을 지속하였다. 워크-업을 위하여, 용매를 진공에서 처리하고, 남은 오일성 잔류물을 250 ml의 클로로포름에 취하였다. 클로로포름상을 각 100 ml의 10％ 염화암모니아 수용액으로 2회 추출하고, 유기상을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 진공에서 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 메틸렌 클로라이드/에탄올=20:1).

수율: 5.37 g (이론값의 68.8％)의 무색 및 매우 점성의 오일.

원소 분석:

계산값: C 52.27, H 6.43, N 5.54, F 15.97, S 1.59

실제값: C 52.22, H 6.51, N 5.49, F 15.99, S 1.63

f) 6N-2N-비스-{4-[2,3-비스-(N,N-비스(카르복실아토메틸)-아미노)-프로필]-페닐}-3-옥사-프로피오닐-L-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, 8나트륨염

5.0 g (2.47 mmol)의 실시예 13e)의 표제 화합물을 60 ml의 순수 디클로로메탄에 용해하였다. 이어서, 이를 0℃에서 총 75 ml의 트리플루오로아세트산과 한방울씩 혼합하였다. 실온에서 12 시간의 반응 후, 이를 진공에서 증발하여 건조시켰다. 남은 잔류물을 100 ml의 물과 혼합하고, 물질이 건조될 때까지 다시 진공으로 하였다. 얻은 잔류물을 200 ml의 증류수에 용해하고, 상기 표제 화합물의 생성물 수용액을 각 경우 60 ml의 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 얻은 생성물 수용액을 물과 혼합하여 총 부피 300 ml로 하였으며, 불용성 성분을 여과하고, 여과물을 탈염 및 저분자 성분의 표제 화합물의 정제를 위하여 사용되는 아미콘 YM-3 한외여과막 (3000 Da의 컷-오프)으로 한외여과하였다. 유지물을 물과 혼합하여 총 부피 200 ml로 하고, 15％ 수산화나트륨 용액으로 상기 용액의 pH를 10.0으로 조정하였다. 그 후, 염기성 생성물 수용액을 동결건조하였다.

4.0 g (이론값의 92.8％)의 표제 화합물을 무정형 동결건조물로서 8나트륨 염 형태로 얻었다.

수분 함량: 5.37％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 38.46, H 3.28, N 6.41, F 18.47, S 1.83, Na 10.52

실제값: C 38.42, H 3.31, N 6.39, F 18.51, S 1.87, Na 10.38

g) 6N-2N-비스-{4-[2,3-비스-(N,N-비스(카르복시메틸)-아미노)-프로필]-페닐}-3-옥사-프로피오닐-L-리신-[1-(4-퍼플루오로술포닐)-피페라진]-아미드, 디-망간 착물, 4나트륨염

1.94 g (1.11 mmol)의 실시예 13f)의 표제 화합물을 100 ml의 증류수에 용해하고, 얻은 용액을 1 몰 수성 염산과 혼합하여 pH를 4.0으로 하였다. 80℃에서, 0.25 g (2.22 mmol)의 망간(II) 카르보네이트와 일부씩 혼합하였다. 이어서, 얻은 반응 용액을 5 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 격렬히 교반하면서 1N 염화나트륨 용액과 혼합하여 생성물 수용액의 pH를 7.2로 하였으며, 이를 아미콘 YM-3 한외여과막 (3000 Da의 컷-오프)를 통해 탈염하고, 저분자 성분을 제거하였다. 이어서, 유지물을 동결건조하였다.

수율: 1.80 g (이론값의 92.0％)표제 화합물의 무색 동결건조물.

H₂O 함량 (칼-피셔): 7.28％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 38.07, H 3.25, F 18.28, Mn 6.22, N 6.34, Na 5.20, S 1.81

실제값: C 38.01, H 3.29, F 18.29, Mn 6.21, N 6.36, Na 5.28, S 1.78

실시예 14

a) 6-N-(벤질옥시카르보닐)-2-N-[(N-프테로일)-L-글루타미닐]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

20 g (45.31 mmol)의 엽산을 300 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하고, 9.49 g (46 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 10℃에서 첨가하였다. 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 29.1 g (35 mmol)의 실시예 1c의 표제 화합물 및 20 ml의 피리딘을 상기 혼합물에 첨가하고, 이를 3 시간 동안 50℃에서 첨가하였다. 이를 실온으로 냉각하고, 1500 ml의 디에틸 에테르/1500 ml의 아세톤으로 이루어진 혼합물을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 (RP-18) 상에서 정제하였다 (이동상=물/에탄올/테트라히드로푸란으로 이루어진 기울기).

수율: 21.59 g (이론값의 38％)의 노란색 고체

수분 함량: 2.1％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 43.10, H 3.54, F 25.76, N 11.29, S 2.56

실제값: C 43.02, H 3.62, F 25.68, N 11.21, S 2.48

b) 2-N-[(N-프테로일)-L-글루타미닐]-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

빙초산 (48％) 중의 200 ml의 히드로브롬산을 20 g (15.95 mmol)의 실시예 14a의 표제 화합물에 첨가하고, 이를 2 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이를 0℃로 냉각하고, 2000 ml의 디에틸 에테르를 적가하였으며, 침전된 고체를 여과하였다. 진공에서 건조한 후 (60℃), 18.96 g (이론값의 99％)의 노란색 결정성 고체 를 얻었다.

원소 분석:

계산값: C 37.01, H 3.27, Br 6.65, F 26.90, N 12.83, S 2.67

실제값: C 36.91, H 3.42, Br 6.31, F 29.75, N 12.72, S 2.56

c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일]-2-N-[(N-프테로일)-L-글루타미닐]-리신-[1-(4-퍼플루우로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물

0.92 g (8 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 0.68 g (16 mol)의 염화리튬 및 5.04 g (8 mmol)의 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물을 약하게 가열하면서 80 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 2.06 g (10 mol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 이어서 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 5 g (4.16 mmol0의 실시예 14b의 표제 화합물 및 10 ml의 피리딘을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 1000 ml의 아세톤에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기). 이를 약간의 물에 용해하고, 수산화나트륨 용액으로 pH를 7.4로 조절하였으며, 동결건조하였다.

수율: 3.87 g (이론값의 53％)의 노란색 고체.

수분 함량: 5.8％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값; C 38.36, H 3.74, F 18.42, Gd 8.97, N 12.78, Na 1.31, S 1.83

실제값: C 38.28, H 3.85, F 18.33, Gd 8.85, N 12.69, Na 1.42, S 1.75

실시예 15

a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(3,6,9,12-테트라옥사트리데카노일)-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

50 ml의 디클로로메탄 중의 16.85 g (70 mmol)의 3,6,9,12-테트라옥사트리데카논산 클로라이드로 이루어진 용액을 0℃에서 350 ml의 디클로로메탄 중에 용해한 50 g (60.20 mmol)의 실시예 1c의 표제 화합물 및 7.10 g (70 mmol)의 트리에틸아민에 적가하고, 이를 3 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 200 ml의 5％ 수성 염산을 첨가하고, 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 진공에서 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/아세톤=15:1).

수율: 30.94 g (이론값의 92％)의 무색 점성 오일.

원소 분석:

계산값: C 40.63, H 4.19, F 31.21, N 5.41, S 3.10

실제값; C 40.75, H 4.08, F 31.29, N 5.58, S 3.25

b) 2-N-(3,6,9,12-테트라옥사트리데카노일)-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

53.96 g (52.15 mmol)의 실시예 15a의 표제 화합물을 500 ml의 에탄올에 용해하고, 6 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)에 첨가하였다. 이를 실온에서 수소첨가하 였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 진공에서 증발시켜 건조하였다.

수율: 43.0 g (정량적)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 36.01, H 4.14, F 35.86, N 6.22, S 3.56

실제값: C 27.60, H 5.13, F 39.09, N 6.68, S 3.81

c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(3,6,9,12-테트라옥사트리데카노일)-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물

21.84 g (24.25 mmol)의 실시예 15b의 표제 화합물, 2.79 g (24.25 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 2.12 g (50 mmol)의 염화리튬 및 15.27 g (24.25 mmol)의 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜타논산]-1,4,7,10-테트라아자시클로데칸, Gd 착물을 약하게 가열하면서 200 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 8.25 g (40 mmol)의 N,N-디시클로헥실-카르보디이미드를 첨가하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 28.21 g (이론값의 81％)의 무색 고체.

수분 함량: 11.0％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 36.53, H 4.33, F 21.36, N 8.34, S 2.12, Gd 10.40

실제값: C 31.74, H 4.98, F 22.39, N 8.69, S 2.15, Gd 10.87

실시예 16

a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N-(프로필-3-술폰산)-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸-술포닐)-피페라진]-아미드

50 ml의 테트라히드로푸란 중의 7.33 g (60 mol)의 프로판술톤으로 이루어진 용액을 50℃에서 250 ml의 무수 테트라히드로푸란 중에 용해한 50 g (60.20 mmol)의 실시예 1c의 표제 화합물 및 7.10 g (70 mmol)의 트리에틸아민에 적가하고, 이를 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 200 ml의 5％ 수성 염산을 첨가하고, 이를 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 진공에서 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/아세톤=15:1).

수율: 45.16 g (이론값의 79％)의 무색 점성 오일.

원소 분석:

계산값: C 36.56, H 3.49, F 33.90, N 5.88, S 6.73

실제값: C 36.72, H 3.35, F 33.79, N 5.78, S 6.75

b) 2-N-(프로필-3-술폰산)-리신-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

49.68 g (52.15 mmol)의 실시예 16a의 표제 화합물을 500 ml의 에탄올에 용해하고, 6 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)에 첨가하였다. 이를 실온에서 수소첨가하 였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조시켰다.

수율: 42.69 g (정량적)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 30.81, H 3.32, F 39.46, N 6.84, S 7.83

실제값: C 30.64, H 4.1, F 39.29, N 6.68, S 7.89

c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N-(프로필-3-술폰산)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물

19.85 g (24.25 mmol)의 실시예 16b의 표제 화합물, 2.79 g (24.25 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 2.12 g (50 mmol)의 염화리튬 및 15.27 g (24.25 mmol)의 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜타논산]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물을 약하게 가열하면서 200 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 8.25 g (40 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 28.13 g (이론값의 81％)의 무색 고체.

수분 함량: 11.0％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 33.27, H 3.70, F 22.36, N 8.73, S 4.44, Gd 10.89

실제값: C 32.41, H 3.88, F 22.49, N 8.69, S 4.35, Gd 10.97

실시예 17

a) 6-N-벤질옥시카르보닐-2-N,N-비스(프로필-3-술폰산)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

100 ml의 테트라히드로푸란 중의 14.65 g (120 mmol)의 1,3-프로판술톤으로 이루어진 용액을 50℃에서 250 ml의 무수 테트라히드로푸란 중에 용해한 50 g (60.20 mmol)의 실시예 1c의 표제 화합물 및 12.14 g (120 mmol)의 트리에틸아민에 적가하고, 이를 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 400 ml의 5％ 수성 염산을 첨가하고, 이를 5 분 동안 실온에서 교반하고, 염화나트륨과 혼합하였으며, 유기상을 분리하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 이를 진공에서 증발하여 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/아세톤=15:1).

수율: 52.24 g (이론값의 81％)의 무색 점성 오일.

원소 분석:

계산값: C 35.76, H 3.66, F 30.05, N 5.21, S 8.95

실제값: C 35.75, H 3.55, F 30.19, N 5.08, S 9.04

b) 2-N,N-비스(프로필-3-술폰산)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

53.74 g (52.15 mmol)의 실시예 17a의 표제 화합물을 500 ml의 에탄올에 용 해하고, 6 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)를 첨가하였다. 이를 실온에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조하였다.

수율: 49.06 g (정량적)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 30.64, H 3.54, F 34.33, N 5.96, S 10.23

실제값: C 30.69, H 3.71, F 34.19, N 6.08, S 10.38

c) 6-N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-2-N,N-비스(프로필-3-술폰산)-리신[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물, 이나트륨염

38.76 g (24.25 mmol)의 실시예 17b의 표제 화합물, 2.79 g (24.25 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 2.12 g (50 mmol)의 염화리튬 및 15.27 g (24.25 mmol)의 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜타논산]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물을 약하게 가열하면서 200 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 8.25 g (40 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 이를 10 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 31.63 g (이론값의 81％)의 무색 고체.

수분 함량: 11.0％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 32.07, H 3.57, F 20.06, N 7.83, S 5.97, Gd 9.76, Na 2.86

실제값: C 31.94, H 3.48, F 20.19, N 7.69, S 5.85, Gd 9.87, Na 2.99

실시예 18

a) N-트리플루오로아세틸-L-글루타민산-5-벤질 에스테르

100 g (421.5 mmol)의 L-글루탐산-5-벤질 에스테르를 1000 ml의 트리플루오로아세트산 에틸 에스테르/500 ml의 에탄올로 이루어진 혼합물에 용해하고, 이를 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 증발하여 건조시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다.

수율: 140.47 g (이론값의 96％)의 무색 결정성 분말

원소 분석:

계산값: C 50.46, H 4.23, F 17.10, N 4.20

실제값: C 51.35, H 4.18, F 17.03, N 4.28

b) 2-N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-5-벤질 에스테르-N-비스(2-히드록시에틸)-아미드

8.25 g (40 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 0℃에서 150 ml의 디메틸포름아미드 중에 용해한 24.9 g (24.08 mmol)의 실시예 18a의 표제 화합물, 2.53 g (24.08 mmol)의 디에탄올아민 및 2.77 g (24.08 mmol)의 N-히드록시숙신이미드로 이루어진 용액에 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 침전되 우레아를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 증 발하여 건조시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상=디클로로메탄/에탄올=20:1).

수율: 9.11 g (이론값의 90％)의 점성 오일.

원소 분석:

계산값: C 51.43, H 5.51, F 13.56, N 6.66

실제값: C 51.22, H 5.41, F 13.40, N 6.75

c) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-N-비스(2-히드록시에틸)-모노아미드

21.92 g (52.15 mmol)의 실시예 18b의 표제 화합물을 500 ml의 에탄올에 용해하고, 3 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)를 첨가하였다. 이를 실온에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조시켰다.

수율: 43.0 g (정량적)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 40.01, H 5.19, F 17.26, N 8.48

실제값: C 39.84, H 5.13, F 17.09, N 8.68

d) 트리플루오로아세틸-L-글루탐산-N-비스(2-히드록시에틸)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

16.42 g (66.4 mmol)의 EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르)를 0℃에서 80 ml의 테트라히드로푸란 중의 10.96 g (33.2 mmol)의 실시예 18a의 표제 화합물 및 18.87 g (33.2 mmol)의 1-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 (DE 19603033에 따라서 제조함)에 첨가하고, 이를 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공에서 증발하여 건조시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올=20:1).

수율: 30.93 g (이론값의 93％)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 39.61, H 2.89, F 35.66, N 6.19, S 3.54

실제값: C 39.68, H 2.74, F 35.81, N 6.13, S 3.40

e) L-글루탐산-N-비스(2-히드록시에틸)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

암모니아 기체를 0℃에서 1 시간 동안 200 ml의 에탄올 중의 30.24 g (30.22 mmol)의 실시예 18b의 표제 화합물로 이루어진 용액에 도입하였다. 이어서, 이를 4 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이를 증발하여 건조시키고, 잔류물을 물로부터 흡착 침전시켰다. 고체를 여과하고, 진공에서 건조하였다 (50℃).

수율: 26.55 g (이론값의 97％)의 무정형 고체.

원소 분석:

계산값: C 41.12, H 2.89, F 35.66, N 6.19, S 3.54

실제값: C 41.15, H 2.83, F 35.78, N 6.28, S 3.71

f) N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-글루탐산-N-비스(2-히드록시에틸)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물

211.96 g (24.25 mmol)의 실시예 18e의 표제 화합물, 2.79 g (24.25 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 2.12 g (50 mmol)의 염화리튬 및 15.27 g (24.25 mmol)의 1,4,7-비스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜타논산]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물을 약하게 가열하면서 200 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 8.25 g (40 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 27.43 g (이론값의 81％)의 무색 고체.

수분 함량: 11.0％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 34.41, H 3.83, F 23.13, N 9.03, S 2.30, Gd 11.26

실제값: C 34.34, H 3.98, F 23.39, N 9.19, S 2.15, Gd 11.07

실시예 19

a) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-5-벤질에스테르-N-디메틸-비스(1,1-디히드록시메틸)-아미드

8.25 g (40 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 0℃에서 150 ml의 디메틸포름아미드 중에 용해한 8.03 g (24.08 mmol)의 실시예 18a의 표제 화합물, 3.98 g (24.08 mmol)의 디메틸-비스(1,1-디히드록시메틸)-아민 및 2.77 g (24.08 mmol)의 N-히드록시숙신이미드로 이루어진 용액에 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 침전된 우레아를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조하였으며, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/에탄올=20:1).

수율: 110.53 g (이론값의 91％)의 점성 오일.

원소 분석:

계산값: C 50.00, H 5.66, F 11.86, N 7.18

실제값: C 50.17, H 5.82, F 11.80, N 7.15

b) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-5-벤질 에스테르-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

25.05 g (52.15 mmol)의 실시예 19a의 표제 화합물을 500 ml의 에탄올에 용해하고, 6 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)에 첨가하였다. 이를 실온에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조하였다.

수율: 20.36 g (정량적)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 40.00, H 5.42, F 14.60, N 7.18

실제값: C 40.10, H 5.53, F 14.69, N 7.28

c) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-N-디메틸-비스(1,1-디히드록시메틸)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)피페라진]-아미드

16.42 g (66.4 mmol)의 EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르)를 0℃에서 800 ml의 테트라히드로푸란 중의 12.96 g (33.2 mmol)의 실시예 19b의 표제 화합물 및 18.87 g (33.2 mmol)의 1-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 (DE 19603033에 따라서 제조함)에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공에서 증발하여 건조시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올=20:1).

수율: 28.42 g (이론값의 91％)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 31.93, H 3.00, F 40.40, N 5.96, S 3.41

실제값: C 32.08, H 2.94, F 40.57, N 5.88, S 3.31

d) L-글루탐산-N-[디메틸-비스(1,1-디히드록시메틸)]-아미드-5-[(1-4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

암모니아 기체를 0℃에서 1 시간 동안 200 ml의 에탄올 중의 28.41 g (30.2 mmol)의 실시예 19c의 표제 화합물로 이루어진 용액에 도입하였다. 이어서, 4 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이를 증발하여 건조시키고, 잔류물을 물로부터 흡착 침전시켰다. 고체를 여과하고 진공에서 건조하였다 (50℃).

수율: 24.74 g (이론값의 97％)의 무정형 고체.

원소 분석:

계산값: C 32.71, H 3.46, F 38.24, N 6.63, S 3.80

실제값: C 32.75, H 3.33, F 38.38, N 6.68, S 3.81

e) 2-N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-글루탐산-N-[디메틸-비스(1,1-디히드 록시메틸)-아미드]-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물

20.48 g (24.25 mmol)의 실시예 19d의 표제 화합물, 2.79 g (24.25 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 2.12 g (50 mmol)의 염화리튬 및 15.27 g (24.25 mmol)의 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜타논산]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물을 약하게 가열하면서 200 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 8.25 g (40 mmol)의 N,N-디시클로헥실-카르보디이미드를 첨가하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 29.05 g (이론값의 83％)의 무색 고체.

수분 함량: 11.0％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 34.12, H 3.91, F 22.38, N 8.73, S 2.22, Gd 10.90

실제값: C 34.24, H 3.98, F 22.39, N 8.69, S 2.15, Gd 10.87

실시예 20

a) N-트리플루오로메틸아세틸-L-글루탐산-5-벤질에스테르-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

16.42 g (66.4 mmol)의 EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르)를 0℃에서 80 ml의 테트라히드로푸란 중의 11.06 g (33.2 mmol)의 실 시예 18a의 표제 화합물 및 18.87 g (33.2 mmol)의 1-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 (DE 19603033에 따라서 제조함)에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공에서 증발하여 건조시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올=20:1).

수율: 27.28 g (이론값의 93％)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 35.35, H 2.40, F 43.01, N 4.76, S 3.63

실제값: C 35.48, H 2.51, F 42.87, N 4.73, S 3.50

b) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-5-[1-[4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

21.92 g (52.15 mmol)의 실시예 18a의 표제 화합물을 500 ml의 에탄올에 용해하고, 3 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)를 첨가하였다. 이를 실온에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조시켰다.

수율: 41.37 g (정량적)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 28.76, H 1.91, F 47.89, N 5.30, S 4.04

실제값: C 28.84, H 2.03, F 47.79, N 5.28, S 4.19

c) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-N-비스(2-히드록시에틸)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸-술포닐)-피페라진]-아미드

8.25 g (40 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 0℃에서 150 ml의 디 메틸포름아미드 중에 용해한 24.9 g (24.08 mmol)의 실시예 18a의 표제 화합물, 2.53 g (24.08 mmol)의 디에탄올아민 및 2.77 g (24.08 mmol)의 N-히드록시숙신이미드로 이루어진 용액에 첨가하였다. 이를 3 시간 동안 0℃에서 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 침전된 우레아를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조시켰으며, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상=디클로로메탄/에탄올=20:1).

수율: 9.11 g (이론값의 90％)의 점성 오일.

원소 분석:

계산값: C 31.37, H 2.75, F 43.15, N 6.36, S 3.64

실제값; C 31.22, H 2.61, F 43.30, N 6.25, S 3.81

d) L-글루탐산-N-비스(2-히드록시에틸)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

암모니아 기체를 0℃에서 1 시간 동안 200 ml의 에탄올 중의 26.61 g (30.22 mmol)의 실시예 18c의 표제 화합물로 이루어진 용액에 도입하였다. 이어서, 4 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이를 증발하여 건조시키고, 이어서 잔류물을 물로부터 흡착 침전시켰다. 고체를 여과하고 진공에서 건조하였다 (50℃).

수율: 23.93 g (이론값의 97％)의 무정형 고체.

원소 분석:

계산값: C 30.89, H 3.09, F 39.56, N 6.86, S 3.93

실제값: C 30.75, H 3.13, F 39.78, N 6.76, S 3.81

e) N-[1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-10-(펜타노일-3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-L-글루탐산-N-비스(2-히드록시에틸)-아미드-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드, Gd 착물

16.43 g (24.25 mmol)의 실시예 20d의 표제 화합물, 2.79 g (24.25 mmol)의 N-히드록시숙신이미드, 2.12 g (50 mmol)의 염화리튬 및 15.27 g (24.25 mmol)의 1,4,7-트리스(카르복실아토메틸)-10-[(3-아자-4-옥소-5-메틸-5-일)]-펜타논산]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸, Gd 착물을 약하게 가열하면서 200 ml의 디메틸 술폭사이드에 용해하였다. 10℃에서, 8.25 g (40 mmol)의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 첨가하고, 이어서 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 3000 ml의 아세톤에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (실리카겔 RP-18, 이동상: 물/에탄올/아세토니트릴로 이루어진 기울기).

수율: 28.10 g (이론값의 83％)의 무색 고체.

수분 함량: 11.0％

원소 분석 (무수 물질에 대하여):

계산값: C 34.41, H 3.83, F 23.13, N 9.03, S 2.30, Gd 11.26

실제값: C 34.44, H 4.98, F 23.19, N 8.89, S 2.15, Gd 11.17

실시예 21

a) N-트리플루오로아세틸-글루탐산-5-벤질에스테르-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

16.42 g (66.4 mmol)의 EEDQ (2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르)를 0℃에서 80 ml의 테트라히드로푸란 중의 11.06 g (33.2 mmol)의 실시예 18a의 표제 화합물 및 18.87 g (33.2 mmol)의 1-퍼플루오로옥틸술포닐-피페라진 (DE 19603033에 따라서 제조함)에 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이를 진공에서 증발하여 건조시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올=20:1).

수율: 27.28 g (이론값의 93％)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 35.35, H 2.40, F 43.01, N 4.76, S 3.63

실제값: C 35.48, H 2.54, F 42.87, N 4.73, S 3.40

b) N-트리플루오로아세틸-L-글루탐산-5-[1-(4-퍼플루오로옥틸술포닐)-피페라진]-아미드

21.92 g (52.15 mmol)의 실시예 21a의 표제 화합물을 500 ml의 에탄올에 용해하고, 3 g의 팔라듐 촉매 (10％ Pd/C)를 첨가하였다. 이를 실온에서 수소첨가하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 진공에서 증발하여 건조시켰다.

수율: 41.37 g (정량적)의 무색 고체.

원소 분석:

계산값: C 28.76, H 1.91, F 47.89, N 5.30, S 4.04

실제값: C 28.84, H 1.81, F 47.79, N 5.28, S 4.16

실시예 22

전립선암을 가진 쥐에서 실시예 3의 본 발명에 따른 조영제의 정맥 투여 후의 조직 분포 (종양 및 림프절 농도를 포함함).

쥐에서 실시예 3의 화합물을 체중 kg 당 100 μmol의 총 가돌리늄의 양으로 정맥 투여한 후 (Cop-inbreeding Dunning R3327 MAT-Lu 전립선암 i.m.-12일 이전에 이식암), 다양한 기관, 종양 및 림프절에서의 금속 함량 (장간막 및 말초 림프절로 풀링함)을 투여 후 10분, 1 및 24 시간에서 측정하였다 (MW ± SD, n=3).

Claims

하기 화학식 I의 극성 라디칼과의 퍼플루오로알킬 함유 착물

<화학식 I>

{상기 식에서,

R_f는 화학식 -C_nF_2nE (여기서, E는 말단 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 수소 원자를 나타내고, n은 4 내지 30의 수를 나타냄)의 퍼플루오르화된 직쇄 또는 분지쇄 탄소이고,

K는 하기 화학식 II의 금속 착물이거나, 또는

<화학식 II>

(상기 식에서,

R¹은 수소 원자 또는 원자 번호 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83 의 금속 이온 등가물이고, 단, 2 이상의 R¹은 금속 이온 등가물이며,

R² 및 R³는 서로 독립적으로 수소, C₁-C₇ 알킬, 벤질, 페닐, -CH₂OH 또는 -CH₂OCH₃이고,

U는 -C₆H₄-O-CH₂-ω-, -(CH₂)_1-5-ω, 페닐렌기, -CH₂-NHCO-CH₂-CH(CH₂COOH)-C₆H₄-ω-, C₆H₄-(OCH₂CH₂)_0-1-, N(CH₂COOH)-CH₂-ω 또는 C₁-C₁₂-알킬렌기 또는 C₇-C₁₂-C₆H₄-O기이고, 이는 1 이상의 산소 원자, 1 내지 3개의 -NHCO기 또는 1- 내지 3개의 -CONH 기에 의해 개재될 수 있고 1 내지 3개의 -(CH₂)_0-5COOH기로 치환되고, 여기서 ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄)

하기 화학식 III의 금속 착물이거나, 또는

<화학식 III>

(상기 식에서, R¹은 상기 언급한 의미를 가지고, R⁴는 수소 또는 상기 R¹에서 언급한 금속 이온 등가물을 나타내고, U¹은 -C₆H₄-O-CH₂-ω-이고, 여기서 ω는 -CO- 에 대한 결합 부위를 나타냄)

하기 화학식 IV의 금속 착물, 또는

<화학식 IV>

(상기 식에서, R¹ 및 R²는 상기 언급한 의미를 가짐)

하기 화학식 VA 또는 VB의 금속 착물, 또는

<화학식 VA>

<화학식 VB>

(상기 식들에서, R¹은 상기 언급한 의미를 가짐)

하기 화학식 VI의 금속 착물, 또는

<화학식 VI>

(상기 식에서, R¹은 상기 언급한 의미를 가짐)

하기 화학식 VII의 금속 착물이고,

<화학식 VII>

(상기 식에서, R¹은 상기 언급한 의미를 가짐)

U¹은 -C₆H₄-O-CH₂-ω- (여기서 ω은 -CO-에 대한 결합 부위임)이고, 라디칼 K에서, 임의로 유기 또는 무기 염기 또는 둘 다의 염 또는 아미노산 또는 아미노산 아미드로 임의로 존재할 수 있는 유기산기를 나타내고,

G는 3 부분 이상에서 관능화되고, 하기 라디칼 a) 내지 g)로부터 선택되는 라디칼이고,

여기서 α는 착물 K에 대한 G의 결합 부위이고, β는 라디칼 R에 대한 G의 결합 부위이고, γ는 라디칼 Z에 대한 G의 결합 부위이고,

Z는 γ-C(O)CH₂O(CH₂)₂-ξ이고, 여기서 γ는 라디칼 G에 대한 Z의 결합 부위이고, ξ는 퍼플루오르화 라디칼 R_f에 대한 Z의 결합 부위이고,

R은 화학식 II 내지 VII의 착물 K로부터 선택된 극성 라디칼이고, 여기서 R¹은 수소 원자 또는 원자 번호 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83의 금속 이온 등가물이고, 라디칼 R², R³, R⁴, U 및 U¹은 상기 언급한 의미를 가지고, 여기서 G가 라디칼 (c) 또는 (d)이고, R이 화학식 II 및 V로부터 선택되는 착물인 경우에, Z가 δ-C(O)CH₂O(CH₂)₂-ε를 나타내면 R은 라디칼 K와 동일하지 않거나, 또는

엽산 라디칼이거나, 또는

R은 라디칼 G에 -CO- 또는 -SO₂-를 통하여 또는 직접 결합으로 결합된 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화된 탄소쇄이며, 상기 탄소쇄는 임의로 1 내지 10개의 산소 원자, 1 내지 5개의 -NHCO기, 1 내지 5개의 -CONH기, 1 내지 2개의 황 원자, 1 내지 5개의 -NH기 또는 1 내지 2개의 페닐렌기 (1 내지 2개의 OH기, 1 내지 2개의 NH₂기, 1 내지 2개의 -COOH기 또는 1 내지 2개의 -SO₃H기에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 개재되거나, 또는

1 내지 8개의 OH기, 1 내지 5개의 -COOH기, 1 내지 2개의 SO₃H기, 1 내지 5 개의 NH₂기, 1 내지 5개의 C₁-C₄-알콕시기에 의해 임의로 치환되고,

l, m, p는 서로 독립적으로 1 또는 2의 정수를 나타냄].
제1항에 있어서, 라디칼 K에서 금속 이온 등가물 R¹이 원자 번호 21-29, 39, 42, 44 또는 57-83의 원소인 금속 착물.
제1항에 있어서, 라디칼 K에서 금속 이온 등가물 R¹이 원자 번호 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 및 77인 금속 착물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, K가 화학식 II, III, VB 또는 VII의 금속 착물인 금속 착물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 라디칼 R이 착물 K의 의미를 갖는 금속 착물.
제5항에 있어서, 극성 라디칼 R로서 화학식 II, III, VA 또는 VII의 착물 K가 존재하는 금속 착물.
제5항에 있어서, R¹이 원자 번호 20, 25 또는 64의 금속 이온 등가물인 금속 착물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 라디칼 R이 하기 의미를 갖는 금속 착물

-C(O)CH₂CH₂SO₃H

-C(O)CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH

-C(O)CH₂OCH₂CH₂OH

-C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂OH

-C(O)CH₂NH-C(O)CH₂COOH

-C(O)CH₂CH(OH)CH₂OH

-C(O)CH₂OCH₂COOH

-SO₂CH₂CH₂COOH

-C(O)-C₆H₃-(m-COOH)₂

-C(O)CH₂O(CH₂)₂-C₆H₃-(m-COOH)₂

-C(O)CH₂O-C₆H₄-m-SO₃H

-C(O)CH₂NHC(O)CH₂NHC(O)CH₂OCH₂COOH

-C(O)CH₂OCH₂CH₂OCH₂COOH

-C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂O-CH₂CH₂OH

-C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂OCH₂-CH(OH)-CH₂OH

-C(O)CH₂SO₃H

-C(O)CH₂CH₂COOH

-C(O)CH(OH)CH(OH)CH₂OH

-C(O)CH₂O[(CH₂)₂O]_1-9-CH₃

-C(O)CH₂O[(CH₂)₂O]_1-9-H

-C(O)CH₂OCH(CH₂OH)₂

-C(O)CH₂OCH(CH₂OCH₂COOH)₂

-C(O)-C₆H₃-(m-OCH₂COOH)₂

-CO-CH₂O-(CH₂)₂O(CH₂)₂O-(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₃.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 라디칼 R이 엽산 라디칼인 금속 착물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 G가 리신 라디칼 (a) 또는 (b)인 금속 착물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 착물 K에서 U가 -CH₂- 또는 -C₆H₄-O-CH₂-ω기 (여기서, ω는 -CO-에 대한 결합 부위를 나타냄)인 금속 착물.
제2항에 따른 금속 착물을 사용하여 NMR 진단 및 x-선 진단에 사용되는 조영제를 제조하는 방법.
제2항에 따른 금속 착물을 사용하여 경색 및 괴사 영상용 조영제를 제조하는 방법.
제3항에 따른 금속 착물을 사용하여 방사선 진단 또는 방사선 요법에 사용되는 조영제를 제조하는 방법.
제2항에 따른 금속 착물을 사용하여 림프계의 변화의 진단에서 임파관조영용 조영제를 제조하는 방법.
제2항에 따른 금속 착물을 사용하여 간접 임파관조영에 사용되는 조영제를 제조하는 방법.
제2항에 따른 금속 착물을 사용하여 정맥 임파관조영에 사용되는 조영제를 제조하는 방법.
제2항에 따른 금속 착물을 사용하여 혈관강을 가시화하기 위한 조영제를 제조하는 방법.
제2항에 따른 금속 착물을 사용하여 종양 영상용 조영제를 제조하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 생리적으로 적합한 화합물 1종 이상을 생약에 통상적으로 사용되는 첨가제와 함께 함유하는 조영제용 제약 제제.
하기 화학식 IIa의 카르복실산, 또는 하기 화학식 IIIa의 카르복실산, 하기 화학식 IVa의 카르복실산, 또는 화학식 Va 또는 Vb의 카르복실산, 또는 화학식 VIa의 카르복실산 또는 화학식 VIIa의 카르복실산을 임의로 활성화된 형태로 커플링 반응에서 하기 화학식 VIII의 아민과 반응시키고, 임의로 존재하는 보호기를 후속적으로 임의로 제거하거나, 또는 R⁵가 보호기인 경우, 후속 단계에서 공지의 방법으 로 보호기를 절단한 후, 원자 번호 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83인 원자의 1 이상의 금속 산화물 또는 금속 염과 반응시킨 다음, 필요한 경우, 임의로 존재하는 산성 수소 원자를 무기 또는 유기 염기 또는 둘 다의 양이온, 아미노산 또는 아미노산 아미드로 치환함으로써 공지의 방법으로 화학식 I의 극성 라디칼과의 퍼플루오로알킬 함유 착물을 제조하는 방법

<화학식 IIa>

(상기 식 중에서, R⁵는 원자 번호 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 또는 57-83인 금속 이온 등가물 또는 카르복실 보호기이고, R², R³ 및 U는 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 IIIa>

(상기 식 중에서, R⁴, R⁵ 및 U¹은 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 IVa>

(상기 식 중에서, R⁵ 및 R²는 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 Va>

(상기 식 중에서, R⁵는 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 Vb>

(상기 식 중에서, R⁵는 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 VIa>

(상기 식 중에서, R⁵는 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 VIIa>

(상기 식 중에서, R⁵ 및 U¹은 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 VIII>

(상기 식 중에서, G, R, Z, R_f, m 및 p는 상기 언급된 의미를 가짐)

<화학식 I>

(상기 식 중에서, K, G, R, Z, R_f,l, m 및 p는 제1항에서 나타낸 의미를 가짐)
제8항에 있어서, 극성 라디칼 R이 -C(O)CH₂O[(CH₂)₂O]₄-CH₃인 금속 착물.