HRP20030171A2 - Complexes containing perfluoralkyl with polar radicals, method for the production and use thereof - Google Patents
Complexes containing perfluoralkyl with polar radicals, method for the production and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030171A2 HRP20030171A2 HR20030171A HRP20030171A HRP20030171A2 HR P20030171 A2 HRP20030171 A2 HR P20030171A2 HR 20030171 A HR20030171 A HR 20030171A HR P20030171 A HRP20030171 A HR P20030171A HR P20030171 A2 HRP20030171 A2 HR P20030171A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- mmol
- image
- general formula
- radical
- groups
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 128
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 37
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 32
- -1 folic acid radical Chemical class 0.000 claims description 26
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 claims description 25
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims description 13
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 13
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 13
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 11
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims description 10
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims description 7
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N Folic acid Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 79
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 47
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 47
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 33
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 31
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 31
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 15
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(OCC)C=CC2=C1 YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 4
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 4
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 4
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- PBHVCRIXMXQXPD-UHFFFAOYSA-N chembl2369102 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=C(N1)C(C=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)=C1C=CC(=N1)C(C=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)=C1C=CC(N1)=C1C=2C=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)=C2N=C1C=C2 PBHVCRIXMXQXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen carbonate Chemical compound COC(O)=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Propane sultone Chemical compound O=S1(=O)CCCO1 FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDTZAHIJJCRGFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCC(O)=O DDTZAHIJJCRGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N dysprosium(3+) Chemical compound [Dy+3] IOIFRTZBJMZZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical class FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3] AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-azaniumyl-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OSBDRCULGZZSPQ-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-(phenylmethoxycarbonylamino)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]hexanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N[C@H](C(=O)O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OSBDRCULGZZSPQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UVWPNDVAQBNQBG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-icosafluorononane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UVWPNDVAQBNQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXMXODXDVBZUAU-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9-octadecafluorocyclononane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F DXMXODXDVBZUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZUFJUJMSCHNDB-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3,3,3-hexafluoropropane-1,2-diol Chemical compound OC(F)(F)C(O)(F)C(F)(F)F XZUFJUJMSCHNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJZVUZQISSZSP-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3,3,5,5,6,6-nonafluoro-4-(1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluorooctylsulfonyl)piperazine Chemical compound FN1C(F)(F)C(F)(F)N(S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C1(F)F SSJZVUZQISSZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVPOMFMAVHWVCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexoxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CCCCCCON1C(=O)CCC1=O UVPOMFMAVHWVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAKZCCWLOCDNJK-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,5,5,6,6,8,8,9,9,11,11,12,12,14,14,15,15-icosafluoro-1,4,7,10,13-pentaoxacyclopentadecane Chemical compound FC1(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC(F)(F)C(F)(F)OC1(F)F CAKZCCWLOCDNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDGHDWQYGJZQU-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(phenylmethoxy)propan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(CO)COCC1=CC=CC=C1 FBDGHDWQYGJZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYNSTBGYRYFEE-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(phenylmethoxy)propoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(COCC(=O)O)COCC1=CC=CC=C1 NOYNSTBGYRYFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJFVQTISUBPKCS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]acetyl chloride Chemical compound COCCOCCOCCOCC(Cl)=O HJFVQTISUBPKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTNMWCJVEAIMLV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]propanoylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C(C)N1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WTNMWCJVEAIMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZUFVWWUHUKHS-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-(2-carboxyethylamino)ethylamino]ethylamino]methyl]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(C(O)=O)CNCCNCCNCCC(O)=O CVZUFVWWUHUKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJUBFBTUBACDHW-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-heptadecafluoro-1-decanol Chemical compound OCCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JJUBFBTUBACDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- MCZOCLQYOASCDQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)CN(CCC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CCC(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN(CCC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CCC(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C MCZOCLQYOASCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001436 Cr3+ Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSMOCFKEJGXCGF-UHFFFAOYSA-N O=C1OC(CN(C1)CCN(CC(=O)O)CCN(CC)CC(=O)OCC)=O Chemical compound O=C1OC(CN(C1)CCN(CC(=O)O)CCN(CC)CC(=O)OCC)=O LSMOCFKEJGXCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVWBEIYNTHOOKW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-[4-(2,3-diaminopropyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCC(N)CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 LVWBEIYNTHOOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BIGPRXCJEDHCLP-UHFFFAOYSA-N ammonium bisulfate Chemical compound [NH4+].OS([O-])(=O)=O BIGPRXCJEDHCLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N benzylperoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COOCC1=CC=CC=C1 KQNZLOUWXSAZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- WEQAYVWKMWHEJO-UHFFFAOYSA-N chlormezanone Chemical compound O=S1(=O)CCC(=O)N(C)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WEQAYVWKMWHEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- JHFPQYFEJICGKC-UHFFFAOYSA-N erbium(3+) Chemical compound [Er+3] JHFPQYFEJICGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002251 gadolinium compounds Chemical class 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N holmium(3+) Chemical compound [Ho+3] SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000009399 inbreeding Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002912 lymphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- IPFASKMZBDWRNG-UHFFFAOYSA-N manganese 5,10,15,20-tetraphenyl-21,23-dihydroporphyrin Chemical compound [Mn].c1cc2nc1c(-c1ccccc1)c1ccc([nH]1)c(-c1ccccc1)c1ccc(n1)c(-c1ccccc1)c1ccc([nH]1)c2-c1ccccc1 IPFASKMZBDWRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011656 manganese carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000006748 manganese carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000016 manganese(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L manganese(ii) carbonate Chemical compound [Mn+2].[O-]C([O-])=O XMWCXZJXESXBBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000011177 media preparation Methods 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- AKZFRMNXBLFDNN-UHFFFAOYSA-K meso-tetrakis(n-methyl-4-pyridyl)porphine tetrakis(p-toluenesulfonate) Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=C[N+](C)=CC=C1C(C=1C=CC(N=1)=C(C=1C=C[N+](C)=CC=1)C1=CC=C(N1)C(C=1C=C[N+](C)=CC=1)=C1C=CC(N1)=C1C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 AKZFRMNXBLFDNN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005414 paramagnetic center Effects 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- WCWKKSOQLQEJTE-UHFFFAOYSA-N praseodymium(3+) Chemical compound [Pr+3] WCWKKSOQLQEJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000005654 stationary process Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCRVXUAKWXBLE-UHFFFAOYSA-N terbium(3+) Chemical compound [Tb+3] HKCRVXUAKWXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical class NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Izum se odnosi na sadržaje koji su naznačeni u zahtjevima, imenom metalni perfluoralkilni kompleksi s polarnim radikalima opće formule I, postupak za njihovu proizvodnju i njihovu upotrebu kod NMR dijagnostike i dijagnostike X zrakama, radiodijagnostike i radioterapije, kod MRT-limfografije te kao sredstva za krvni bazen (blood-pool agents). Spojevi u skladu s izumom su sasvim posebno prikladni za intravenoznu limfografiju, za dijagnozu tumora i za prikaz infarkta i nekroze.
Kod nuklearne magnetne rezonancije je element fluor drugi po važnosti nakon vodika.
1) Fluor ima visoku osjetljivost od 83% vodikove osjetljivosti.
2) Fluor ima samo jedan NMR-aktivni izotop.
3) Fluor ima frekvenciju rezonancije sličnu onoj vodikovoj -- fluor i vodik se mogu mjeriti istim sustavom.
4) Fluor je biološki inertan.
5) Fluor se ne pojavljuje u biološkim materijalima (izuzetak: zubi) te se stoga može koristiti kao probni ili kontrastni medij za pozadinu koja je bez interferirajućih signala.
Učinak ovih značajka je taj da fluor zauzima široko mjesto u patentnoj literaturi vezanoj uz dijagnostiku koja se zasniva na magnetskoj nuklearnoj rezonanciji: fluor-19-prikaz, funkcionalna dijagnoza, spektroskopija.
US Patent 4,639,364 (Mallinckrodt) tako predlaže trifluormetansulfonamide kao kontrastni medij za fluor-19-prikaz:
CF3SO2NH2
CF3SO2NH-CH2-(CHOH)4-CH2OH
Njemački Patent DE 4203254 (Max-Planck-Gesellschaft), u kojem se predlaže anilinski derivat:
[image]
se također odnosi na fluor-19-prikaz.
Fluor-19-prikaz je tema prijave WO 93/07907 (Mallinckrodt), u čijim se zahtjevima fenil derivati također navode kao kontrastni mediji:
[image]
Za fluor-19-prikaz, također su zahtjevani spojevi znatno jednostavnije strukture. Tako Patent US 4,586,511 (Children's Hospital Medical Center) spominje perfluoroktilbromid
CF3(CF2)7-Br,
Europski Patent EP 307863 (Air Products) spominje perfluor-15-kruna-5-eter
[image]
a U.S. Patent US 4,588,279 (University of Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation) spominje perfluorugljik spojeve kao što je perfluorciklononan ili -oktan, perfluorirane etere kao što je tetrahidrofuran
[image]
ili dietere kao što je perfluorpropilen glikol-dieter
[image]
Spojevi koji su spomenuti u Prijavi WO 94/22368 (Molecular Biosystems), e.g.,
[image] , koji kao
radikali koji sadrže fluor imaju perfluor-1H grupu ili 1H-neopentil grupu, se također koriste za fluor-19-prikaz.
U.S. Patent US 5,362,478 (VIVORX) naznačuje drugi strukturni tip s proširenom dijagnostičkom upotrebom, a u tom patentu se u zahtjevima, za svrhe prikaza, navodi kombinacija fluorugljik/polimerna ljuska. Perfluornonan i humani serumski albumin su spomenuti. Ta kombinacija se dokazuje prikladnom, još k tome, za korištenje atoma fluora kao sonde za lokalno mjerenje temperature i za određivanje parcijalnog tlaka kisika.
Perfluorugljici se također navode u zahtjevima U.S Patent-a 4,586,511 za određivanje kisika.
Kod njemačkog Patenta DE 4008179 (Schering), se benzensulfonamidi koji sadrže fluor navode u zahtjevima kao pH sonde:
[image]
Spojevi koji sadrže atome joda i fluora kao sredstva koja poboljšavaju kontrast se također za NMR dijagnozu navode u zahtjevima dokumenata WO 94/05335 i WO 94/22368 (oba molekularni biosustavi):
[image]
Kombinacija fluor-paramagnetski metalni ion se također zahtjeva za fluor-19-prikaz, osobito za komplekse otvorenog lanca kod WO 94/22368 (Molecular Biosystems) s, e.g.:
[image]
i kod EP 292 306 (TERUMO Kabushiki Kaisha) s, e.g.:
[image]
ali također za cikličke spojeve, kako su spomenuti u EP 628 316 (TERUMO Kabushiki Kaisha)
[image]
Kombinacija atoma fluora i rijetkog zemnog metala se također zahtjeva za NMR-spektroskopska mjerenja temperature kod DE 4317588 (Schering):
[image]
Ln: rijetke zemlje: La, Pr, Dy, Eu
Dok se između dvije jezgre u spojevima koji sadrže elemente fluor i jod ne događaju nikakve interakcije, intenzivna interakcija se događa kod spojeva koji sadrže fluor i paramagnetske centre (radikale, metalne ione) te koji su iskazani skraćivanjem vremena relaksacije jezgre fluora. Raspon tog učinka ovisi o broju nesparenih elektrona metalnog iona (Gd3+ > Mn2+ > Fe3+ > Cu2+) te o preseljenju između paramagnetskog iona i 19F-atoma.
Što je više nesparenih elektrona metalnog iona prisutno te što su posljednji dovedeni bliže fluoru, veće je skraćivanje vremena relaksacije jezgre fluora.
Skraćivanje vremena relaksacije kao funkcija udaljenosti od paramagnetskog iona postaje očita kod svih jezgri koje imaju nejednak spinski broj, tako se također u slučaju protona, i gadolinij spojeva stoga na široko koriste kao kontrastni medij kod nuklearne spinskeske tomografije (Magnevist(R), Prohance(R), Omniscan(R), i Dotarem(R)).
Kod 1H-MR prikaza (1H-MRI), ipak, se mjeri i koristi za prikaz vrijeme relaksacije T1 ili T2 za protone, i.e. uglavnom protone vode, a ne reakcijsko vrijeme jezgre fluora. Kvantitativna mjera za skraćivanje vremena relaksacije je relaksivitet (L/mmol ̇s). Kompleksi paramagnetskih iona se uspješno koriste za skraćivanje vremena relaksacije. U slijedećoj tablici naznačen je relaksivitet nekoliko komercijalnih pripravaka:
[image]
Kod ovih su spojeva pronađene samo interakcije između protona i gadolinij iona. Za te kontrastne medije u vodi opažen je tako relaksivitet od približno 4 [1/mmol ̇s].
I fluor spojevi za fluor-19-prikaz, kod kojih se koristi skraćeno vrijeme relaksacije jezgre fluora, i spojevi bez fluora, kod kojih se mjeri vrijeme relaksacije protona vode, su tako uspješno korišteni za MR prikaz.
Kod uvođenja radikala koji sadrži perfluorugljik u paramagnetski kontrastni medij, i.e, u kombinaciji značajka za koje se prethodno znalo da su prikladne samo za spojeve koji se koriste u prikazu pomoću fluora, relaksivitet koji se odnosi na protone vode također brzo raste, dovoljno izneneđujuće, sa spojevima koji su bili korišteni u prikazu pomoću protona. Sada dostiže vrijenosti od 10-50 [1/mmol ̇s] u usporedbi s vrijednostima od između 3.5 i 3.8 [1/mmol ̇s] kako su već bile citirane za neke komercijalne proizvode u gornjoj tablici.
Metalni kompleksi koji sadrže perfluoralkil su već poznati iz DE 196 03 033.1. Ti se spojevi, ipak, ne mogu zadovoljavajuće koristiti za sve primjene. Stoga još uvijek postoji potreba za kontrastnim medijem za vizualizaciju zloćudnih tumora, limfnih čvorova i nekrotičnog tkiva.
Zloćudni tumori metastaziraju u grozdovima u regionalnim limfnim čvorovima, pri čemu mogu biti uključena i mjesta s višestrukim limfnim čvorovima. Metastaze u limfnom čvoru su tako pronađene u približno 50-60% svih pacijenata sa zloćudnim tumorima (Elke, Lymphographie (Lymphography), u: Frommhold, Stender, Thurn (eds.), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis [Radiological Diagnosis in Clinical Studies and in Practice], Volume IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7th Ed., 434-496, 1984). Dijagnoza metastatskog napada limfnih čvorova je od velike važnosti s obzirom na tretman i prognozu bolesti zloćudnog tipa. S modernim metodama prikaza (CT, US i MRI) se limfogene evakuacije zloćudnih tumora ustanovljuju samo neadekvatno, pošto se u većini slučajeva kao dijagnostički kriterij može koristiti samo veličina limfnog čvora. Tako se male metastaze u nepovećanim limfnim čvorovima (< 2 cm) ne mogu jasno razlučiti od hiperplazije limfnog čvora bez zloćudnog napada. (Steinkamp et al., Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdagnostik von reaktivier Lymphknoten-vergrößerung und Lymphknoten-metastasen am Hals [Sonography and Nuclear Spin Tomography: Differential Daignosis of reactive Lymph Node Enlargement and Lymph Node Metastasis on the Neck], Radiol. Diagn. 33:158, 1992).
Bilo bi poželjno ako bi se mogli razlikovati, korištenjem specifičnih kontrastnih medija, limfni čvorovi s metastatskim napadom od hiperplastičnih limfnih čvorova.
Neposredna limfografija X zrakama (injektiranje suspenzije uljnog kontrastnog medija u prepariranu limfnu žilu) je poznato kao invazivna metoda koja se koristi samo vrlo rijetko te koja može pružiti vizualizaciju samo malih jedinica limfne drenaže.
Fluorescentno označeni dekstrani se također koriste ekperimentalno kod eksperimenata sa životinjama kako bi se mogla pratiti limfna drenaža nakon njihovog intersticijskog davanja. Svi uobičajeno korišteni markeri za vizualizaciju limfnih puteva i limfnih čvorova nakon intersticijskog/intrakutanog davanja imaju za zajedničku činjenicu da su to tvari čestičnog karaktera ("partikulati", e.g., emulzije i nanokristalne suspenzije) ili veliki polimeri (pogledaj gore, WO 90/14846). S obzirom na njihovu neadekvatnu lokalnu i sitemsku kompatibilnost kao i njihov mali limfatički prolaz, što uzrokuje neadekvatnu dijagnostičku učinkovitost, prethodno se opisani pripravci ipak još uvijek nisu dokazali kao optimalno prikladni za neposrednu limfografiju.
Pošto je vizualizacija limfnih čvorova od središnje važnosti za rano otkrivanje metastatskog napada kod pacijenata s rakom, postoji velika potreba za pripravcima kontrastnog medija specifičnog za limfu, za dijagnozu odgovarajućih promjena limfnog sustava.
Najveća moguća koncentracija kontrastnog medija i visoka stabilnost su baš toliko poželjne kao i dijagnostički relevantna, najjednolikija moguća limfatička koncentracija u nekoliko limfnih jedinica. Štetne posljedice za cjelokupni organizam bi se trebale održati niskima pomoću brze i potpune ekskrecije kontrastnog medija. Brzi početak, ako je moguće već unutar par sati nakon davanja kontrastnog medija, je važan za radiološku praksu. Neophodna je dobra kompatibilnost.
Najviše je iz tog razloga poželjno imati na raspolaganju kontrastni medij specifičan za limfu koji u dijagnostičkoj sesiji dopušta vizualizaciju i primarnog tumora i mogućeg metastaziranja limfnog čvora.
Slijedeće važno područje u medicini je određivanje, lokalizacija i praćenje nekroza ili infarkta. Tako, infarkt miokarda nije stacionarni proces nego više dinamički proces koji se proteže kroz dugi period (tjedni do mjeseci). Bolest se odvija u približno tri faze koje se više preklapaju nego što su striktno odvojene jedna od druge. Prva faza, razvoj infarkta miokarda, obuhvaća 24 sata nakon infarkta, kada razaranje iz subendokarda napreduje prema miokardu kao šok val (fenomen fronte vala). Druga faza, već postojeći infarkt, obuhvaća stabilizaciju područja u kojem dolazi do oblikovanja vlakana (fibroza), što označuje postupak zalječenja. Treća faza, zaliječeni infarkt, počinje nakon što je svo uništeno tkivo zamijenjeno vlaknastim tkivom ožiljka. Za vrijeme tog perioda dolazi do opsežne rekonstrukcije.
Do sada nije poznat precizan i pouzdan postupak koji omogućava dijagnosticiranje trenutne faze infarkta miokarda u kojoj se nalazi živi pacijent. Za procjenu infarkta miokarda, od odlučne je važnosti znati koji je omjer tkiva koje je izgubljeno u infarktu te u kojoj točci se dogodio gubitak, pošto o tom znanju ovisi tip terapije.
Infarkti se ne događaju samo u miokardu, nego i u ostalim tkivima, osobito u mozgu.
Dok se infarkt može do određene mjere zaliječiti, kod nekroze, lokalno ograničene smrti tkiva, mogu se spriječiti ili barem smanjiti samo opasne posljedice po ostatak organizma. Nekroze se mogu razviti na mnogo načina: zbog trauma, kemikalija, manjka kisika ili zračenja. Kao kod infarkta, znanje o mjeri i tipu nekroze je važno za dalji medicinski tretman.
Istraživanja za poboljšanje lokalizacije infarkta i nekroza korištenjem kontrastnog medija u neinvazivnim postupcima, kao što je scintigrafija ili nuklearna spinska tomografija, su se zbog toga već odigrala ranije. Literatura je puna izvještaja o pokušajima da se upotrijebe porfirini za prikaz nekroze. Rezultati koji su postignuti, ipak, daju kontradiktornu sliku. Winkelman i Hoyes tako opisuju u Nature, 200, 903 (1967) da se mangan-5,10,15,20-tetrakis(4-sulfonatofenil)-porfirin (TPPS) selektivno nakuplja u nekrotskom dijelu tumora.
Lyon et al. (Magn. Res. Med. 4, 24 (1987)) su zapazili, ipak, da je mangan TPPS raspršen u tijelu, osobito u bubregu, jetrima, tumoru te samo u malom dijelu mišića. U tom slučaju je prednosno da koncentracija u tumoru dosiže svoj maksimum samo četvrtog dana te samo nakon što su autori povećali dozu od 0.12 mmol/kg na 0.2 mmol/kg. Autori stoga također govore o nespecifičnom unosu TPPS-a u tumor. Bockhurst et al., sa svoje strane izvješćuju u Acta Neurochir 60, 347 (1994, Suppl.) da se MnTPPS selektivno veže za stanice tumora.
Foster et al. (J. Nucl. MED. 26, 756 (1985)), su sa svoje strane našli da se 111In-5,10,15,20-tetrakis-(4-N-metil-piridinij)-porfirin (TMPyP) ne nakuplja u nekrotičnom dijelu, nego više u živim rubnim slojevima. Iz gornjega slijedi da interakcija između porfirina i tkiva postoji te da je očita ali ne i neophodna.
U Circulation Vol. 90, No.4 Part 2, Page 1468, Abstract No. 2512 (1994), Ni et al. izvješćuju da mogu vizualizirati područja infarkta s mangan-tetrafenil-porfirinom (Mn-TPP) i gadolinij-mezoporfirinom (Gd-MP). U International Patent Application WO 95/31219 su obe tvari bile korištene za prikaz nekroze i infarkta. Autori Marchal i Ni pišu (pogledaj Primjer 3) da je za spoj Gd-MP sadržaj metala kod bubrega s infarktom bio visok, slično onom kod organa koji nisu bili pod infarktom, ali je bio devet puta veći za miokard u slučaju tkiva s infarktom (Primjer 1), Iznenađujuće je bilo to da je omjer intenziteta signala kod MRI za pacijente s infarktom bio usporedivo visok u usporedbi sa zdravim tkivom u oba slučaja s 2.10 ili 2.19. Drugi metaloporfirini su bili opisani u Application DE 19835082 (Schering AG).
Porfirini su skloni odlaganju u koži, što rezultira fotosenzibilizacijom. Senzibilizacija može trajati danima, pa čak i tjednima. To je neželjeni popratni učinak korištenja porfirina kao dijagnostičkih sredstava. Dodatno, terapeutski indeks za porfirine je samo vrlo mali, budući da se, e.g. za Mn-TPPS, djelovanje koristi samo kod doze od 0.2 mmol/kg, ali LD50 je već približno 0.5 mmol/kg.
Kontrastni mediji za prikaz nekroze i infarkta koji nisu derivirani iz porfirinskog kostura su opisani u DE 19744003 (Schering AG), DE 19744004 (Schering AG) i WO 99/17809 (EPIX). Danas, ipak, još ne postoje spojevi koji se mogu zadovoljavajuće koristiti kao kontrastni mediji za prikaz infarkta i nekroze.
Cilj izuma je stoga bio učiniti dostupnima kontrastne medije koji se mogu koristiti osobito za MRT-limfografiju, ali također i za dijagnozu tumora te za prikaz nekroze i infarkta.
Cilj izuma je postignut metalnim kompleksima s polarnim radikalima koji sadrže perfluoralkil, opće formule I
(K)1-G - (Z-Rf)m
⎢ (I)
(R)p
u kojoj
Rf predstavlja perfluorirani, ravnolančani ili razgranati ugljikov lanac formule -CnF2nE, u kojoj E predstavlja terminalni atom fluora, klora, broma, joda ili vodika, a n predstavlja brojeve 4-30,
K predstavlja metalni kompleks opće formule II
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vodikov atom ili ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, pri čemu je osigurano da najmanje dva R1 predstavljaju ekvivalente metalnog iona,
R2 i R3, nezavisno jedan od drugoga, predstavljaju vodik, C1-C7 alkil, benzil, fenil, -CH2OH ili -CH2OCH3, a
U predstavlja -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω, fenilen grupu, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, C6H4-(OCH2CH2)0-1-, N(CH2COOH)-CH2-ω ili C1-C12 alkilen grupu ili C7-C12-C6H4-O grupu koja je opcionalno prekinuta jednim ili s više atoma kisika, jednom do tri -NHCO grupe ili jednom do tri -CONH grupe i/ili je supstituirana s jednom do tri -(CH2)0-5COOH grupe, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-,
ili
opće formule III
[image] (III)
u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje, R4 predstavlja vodik ili ekvivalent metalnog iona koji je spomenut pod R1, a U1 predstavlja -C6H4-O-CH2-ω-, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-
ili opće formule IV
[image]
u kojoj R1 i R2 imaju gore spomenuto značenje
ili opće formule V A ili V B
[image]
u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje,
ili opće formule VI
[image] (VI)
u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje,
ili opće formule VII
[image] (VII)
u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje, a
U1 predstavlja -C6H4-O-CH2-ω-, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-, a u radikalu K, opcionalno prisutne slobodne kisele grupe mogu biti opcionalno prisutne kao soli organskih i/ili anorganskih baza ili aminokiseline ili amidi aminokiselina,
G predstavlja radikal koji ima reaktivnu funkcionalnu grupu na najmanje tri mjesta te koji je odabran među radikalima a) do g) dolje
[image]
[image]
[image]
[image]
(h) tako da G predstavlja radikal (c) ili (d) a R predstavlja kompleks koji je odabran među općim formulama II i V, R ne smije biti identičan radikalu K opće formule I, ako Z predstavlja δ-C(O)CH2O(CH2)2-ε,
pri čemu α predstavlja mjesto vezanja G za kompleks K, β je mjesto vezanja G za radikal R, a γ predstavlja mjesto vezanja G za radikal Z,
Z predstavlja
[image]
γ-C(O)CH2O(CH2)2-ξ, pri čemu γ predstavlja mjesto vezanja Z za radikal G, a ξ predstavlja mjesto vezanja Z za perfluorirani radikal Rf,
R predstavlja polarni radikal odabran među kompleksima K općih formula II do VII, pri čemu R1 ovdje predstavlja vodikov atom ili ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83,
a radikali R2, R3, R4, U i U1 imaju gore naznačena značenja, pri čemu u slučaju da G predstavlja radikal (c) ili (d) a R predstavlja kompleks koji je odabran među općim formulama II i V, R ne smije biti identičan radikalu K opće formule I, ako Z predstavlja δ-C(O)CH2O(CH2)2-ε,
ili
radikal folne kiseline
ili
R predstavlja ugljikov lanac s 2-30 C atoma koji je vezan preko -CO- ili SO2- ili izravnom vezom za radikal G, ravnolančani ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, opcionalno prekinut s jednim do deset atoma kisika, s jednom do pet -NHCO grupa, s jednom do pet -CONH grupa, s jednim do dva atoma sumpora, s jednom do pet -NH grupa ili s jednom do dvije fenilen grupe, koje opcionalno mogu biti supstituirane s jednom do dvije OH grupe, s jednom do dvije NH2 grupe, s jednom do dvije -COOH grupe, ili s jednom do dvije -SO3H grupe,
ili
opcionalno supstituiran s jednom do osam OH grupa, s jednom do pet -COOH grupa, s jednom do dvije -SO3H grupe, s jednom do pet NH2 grupa, s jednom do pet C1-C4 alkoksi grupa, i
l, m, p, nezavisno jedan od drugoga predstavljaju cijele brojeve 1 ili 2.
Ako se spoj u skladu s izumom namjerava koristiti za NMR dijagnostiku, metalni ion grupe koja prenosi signal mora biti paramagnetski. To su osobito bivalentni i trivalentni ioni elemenata atomskih brojeva 21-29, 42, 44, i 58-70. Prikladni ioni su, na primjer, krom(III) ion, željezo(II) ion, kobalt(II) ion, nikal(II) ion, bakar(II) ion, praseodimij(III) ion, neodimij(III) ion, samarij(III) ion i iterbij(III) ion. Zbog svog jakog magnetskog momenta, gadolinij(III), terbij(III), disprozij(III), holmij(III), erbij(III), željezo(III) i mangan(II) ioni se osobito preferiraju.
Za korištenje spojeva u skladu s izumom u nuklearnoj medicini (radiodijagnostika i radioterapija), metalni ioni moraju biti radioaktivni. Na primjer, radioizotopi elemenata s atomskim brojevima 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 i 77 su prikladni. Tehnecij, galij, indij, renij i itrij se preferiraju.
Ako se spoj u skladu s izumom namjerava koristiti u dijagnostici X zrakama, metalni ion je, preferira se, deriviran iz elementa višeg atomskog broja kako bi se postignula dovoljna apsorpcija X zraka. Pronađeno je da su dijagnostička sredstva koja sadže fiziološki kompatibilnu kompleksnu sol s metalnim ionima elemenata atomskih brojeva 25, 26 i 39 kao i 57-83 prikladna za tu svrhu.
Mangan(II), željezo(II), željezo(III), praseodimij(III), neodimij(III), samarij(III) gadolinij(III), iterbij(III) ili bizmut(III) ioni, a osobito disprozij(III) ioni i itrij(III) ioni se preferiraju.
Kiseli vodikovi atomi koji su opcionalno prisutni u R1, i.e. oni koji nisu bili supstituirani središnjim ionom, mogu opcionalno biti zamijenjeni potpuno ili djelomice kationima anorganskih i/ili organskih baza ili aminokiselinama ili amidima aminokiselina.
Prikladni anorganski kationi su, na primjer, litijev ion, kalijev ion, kalcijev ion te osobito natrijev ion. Prikladni kationi organskih baza su, i.a., oni primarnih, sekundarnih ili tercijalnih amina, kao što je, na primjer, etanolamin, dietanolamin, morfolin, glukamin, N.N-dimetilglukamin i osobito N-metilglukamin. Prikladni kationi aminokiselina su, na primjer, oni lizina, arginina i ornitina kao i amidi na drugi način kiselih ili neutralnih aminokiselina.
Spojevi opće formule I koji se osobito preferiraju su oni s makrocikličkim spojem K općih formula II, III, VB ili VII.
Radikal U u metalnom kompleksu K, preferira se, predstavlja -CH2- ili C6H4-O-CH2-ω, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-.
Alkil grupe R2 i R3 u makrocikličkom spoju opće formule II mogu biti ravnolančane ili razgranate. Primjerice, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, 1-metil-propil, 2-metilpropil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, i 1,2-dimetilpropil se mogu spomenuti. R2 i R3, nezavisno jedan od drugoga, preferira se, predstavljaju vodik ili C1-C4-alkil.
U sasvim osobito preferiranom aspektu, R2 predstavlja metil a R3 predstavlja vodik.
Benzil grupa fenil grupe R2 ili R3 u makrocikličkom spoju K opće formule II može također biti supstituirana u prstenu.
Polarni radikal R u općoj formuli I predstavlja kompleks K u preferiranom aspektu, pri čemu posljednji također može biti Ca2+ kompleks, preferira se dodatno Gd3+ kompleksu ili Mn2+ kompleksu. Kompleksi K općih formula II, III, VA ili VII se osobito preferiraju kao polarni radikali R. Posljednji, kao R1, sasvim osobito, preferira se, izlaže ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 20, 25 ili 64.
U slijedećem preferiranom aspektu, polarni radikal R ima slijedeća značenja:
[image]
[image]
preferira se -C(O)CH2O[(CH2)2O]4-CH3.
U slijedećem preferiranom aspektu, polarni radikal R predstavlja radikal folne kiseline.
Od spojeva opće formule I u skladu s izumom, dodatno se preferiraju oni u kojima Rf predstavlja -CnF2n+1. n, preferira se, predstavlja brojeve 4-15. Sasvim se osobito preferiraju radikali -C4F9, -C6F13, C8F17, C12F25 i -C14F29 kao i radikali spojeva koji su spomenuti u primjerima.
Radikal G koji ima reaktivnu funkcionalnu grupu na najmanje tri mjesta u općoj formuli I, što predstavlja "kostur", predstavlja lizin radikal (a) ili (b) u preferiranom aspektu izuma.
Z predstavlja linker koji je naznačen u općoj formuli I, pri čemu se preferira radikal
[image]
Metalni perfluoralkilni kompleksi s polarnim radikalima opće formule I
(K)1-G - (Z-Rf)m
⎢ (I)
(R)p
u kojoj K, G, R, Z, Rf, l, m i p imaju gore naznačena značenja,
su proizvedeni, na način poznat u struci, reagiranjem karboksilne kiseline opće formule IIa
[image] (IIa)
u kojoj R5 predstavlja ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, ili karboksilnu zaštitnu grupu, a R2, R3 i U imaju gore spomenuto značenje, ili reagiranjem karboksilne kiseline opće formule IIIa
[image] (IIIa)
u kojoj R4, R5 i U1 imaju gore spomenuto značenje
ili reagiranjem karboksilne kiseline opće formule IVa
[image] (IVa)
u kojoj R5 i R2 imaju gore spomenuto značenje
ili reagiranjem karboksilne kiseline opće formule Va ili Vb
[image]
u kojoj R5 ima gore spomenuto značenje
ili reagiranjem karboksilne kiseline opće formule VIa
[image] (VIa)
u kojoj R5 ima gore spomenuto značenje
ili reagiranjem karboksilne kiseline opće formule VIIa
[image] (VIIa)
u kojoj R5 i U1 imaju gore spomenuta značenja,
u opcionalno aktiviranom obliku s aminom opće formule VIII
H -G - (Z-Rf)m
⏐ (VIII)
(R)p
u kojoj G, R, Z, Rf, m i p imaju naznačeno značenje, u reakciji vezanja i opcionalno nakon toga otcjepljivanjem opcionalno prisutnih zaštitnih grupa kako bi se oblikovao metalni kompleks opće formule I.
ili
ako R5 predstavlja zaštitnu grupu, reagiranjem nakon otcjepljenja tih zaštitnih grupa u koraku koji slijedi na način koji je poznat u struci s najmanje jednim metalnim oksidom ili metalnom solju elementa atomskih brojeva 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, i tada, ako je željeno, supstitucijom opcionalno prisutnih, kiselih, atoma vodika, kationima anorganskih i/ili organskih baza, aminokiselinama ili amidima aminokiselina.
Karboksilne kiseline općih formula IIa do VIIa koje se koriste su ili poznati spojevi ili su proizvedeni u skladu s postupkom opisanim u primjerima. Tako je proizvodnja karboksilnih kiselina opće formule IIa poznata iz DE 196 52 386. Proizvodnja karboksilnih kiselina opće formule IIIa može se provesti analogno Primjeru 4 ove prijave. Proizvodnja karboksilnih kiselina opće formule IVa može se izvesti iz DE 197 28 954.
Prekursor za spojeve opće formule V A je N3-(2,6-dioksomorfolinoetil)-N6-(etoksikarbonilmetil)-3,6-diaza-oktanska dikiselina, koja je opisana u EP 263 059.
Spojevi opće formule V B su izvedeni iz izomerne dietilentriamin-pentaoctene kiseline, koja veže preko octene kiseline koja je na središnjem N atomu. Ta DTPA je opisana u Patentima DE 195 07 819 i DE 195 08 058.
Spojevi opće formule VI su izvedeni iz N-(karboksimetil)-N-[2-(2,6-diokso-4-morfolin)-etil]-glicina, čija je proizvodnja opisana u J. Am. Oil. Chem. Soc. (1982), 59,(2), 104-107.
Spojevi opće formule VII su izvedeni iz 1-(4-karboksimetoksibenzil)-etilendiamin tetraoctene kiseline, čija je proizvodnja bila opisana u Patent US 4,622,420.
Proizvodnja amina opće formule VIII je opisana detaljno u primjerima ove prijave te se može provesti analogno postupcima opisanima u primjerima.
Bilo je pokazano da su metalni kompleksi u skladu s izumom osobito prikladni za NMR dijagnostiku i dijagnostiku X zrakama, ali također i za radiodijagnostiku i radioterapiju. Cilj izuma je stoga također i upotreba perfluoralkilnih metalnih kompleksa u skladu s izumom s polarnim radikalima za proizvodnju kontrastnih medija za upotrebu u NMR dijagnostici i dijagnostici X zrakama, osobito za limfografiju, za dijagnozu tumora, te za prikaz infarkta i prikaz nekroze, kao i za radiodijagnostiku i radioterapiju. Spojevi u skladu s izumom izuzetno dobro odgovaraju za upotrebu kod intersticijske limfografije te osobito kod intravenske limfografije. Dodatno, oni se također mogu koristiti za vizualizaciju vaskularnog prostora (reagensi za krvni bazen).
Ciljevi izuma su također farmaceutska sredstva koja sadrže najmanje jedan fiziološki kompatibilan spoj u skladu s izumom, opcionalno s aditivima koji se uobičajeno koriste u galenskim laboratorijima.
Spojevi ovog izuma su određeni vrlo dobrom sistemskom kompatibilnošću i visokom koncentracijom u limfnim čvorovima tri uzastopne jedinice limfnih čvorova (što je važno osobito za i.v. limfografiju). Oni stoga osobito dobro odgovaraju za upotrebu kod MRT limfografije.
Spojevi u skladu s izumom također izuzetno odgovaraju za utvrđivanje i lokaliziranje vaskularnih bolesti, pošto se oni šire isključivo u posljednjem, kod davanja u intravaskularni prostor. Spojevi u skladu s izumom omogućavaju, uz pomoć nuklearne spinske tomografije, razgraničiti tkivo dobro opskrbljeno krvlju od onog koje je slabo opskrbljeno krvlju, te tako dijagnosticirati ishemiju. Zbog vlastite anemije, tkivo s infarktom se također može razgraničiti od okolnog zdravog ili ishemičnog tkiva kada se koriste kontrastni mediji u skladu s izumom. To je od osobite važnosti ako je bit, e.g., razgraničiti infarkt miokarda od ishemije.
U usporedbi s makromolekularnim spojevima koji su ranije korišteni kao sredstva za krvni bazen, kao što je, preferira se, Gd-DTPA-polizin, spojevi u skladu s izumom također pokazuju viši T1-relaksivitet te se stoga razgraničuju povišenjem intenziteta signala u NMR prikazu. Pošto, dodatno, imaju produženo zadržavanje u krvnom prostoru, oni se također mogu davati u relativno malim dozama (e.g. 7 50 μmol Gd/l tjelesne težine). Spojevi u skladu s izumom se, ipak, primarno brzo i čim je moguće potpunije eliminiraju iz tijela.
Također je bilo pokazano da se spojevi u skladu s izumom nakupljaju u područjima s povećanom vaskularnom permeabilnošću, kao što je, e.g., kod tumora; oni čine mogućim napraviti očitovanje o perfuziji (prokrvljenosti) tkiva, osiguravaju mogućnost određivanja volumena krvi u tkivima, kako bi se selektivno skratila vremena relaksacije ili gustoće krvi te kako bi se grafički vizualizirala permeabilnost krvnih žila. Takvi se fiziološki podaci ne mogu dobiti korištenjem ekstracelularnih kontrastnih medija, kao što je, na primjer, Gd-DTPA (Magnevist(R)). Iz tih razmatranja također proizlaze njihove upotrebe u modernim postupcima prikaza nuklearne spinske tomografije i kompjuterske tomografije: specifična dijagnoza zloćudnih tumora, rano terapijsko obuzdavanje kroz citostatsku, antiflogističku ili vazodilatativnu terapiju, rano otkrivanje slabije prokrvljenih područja (e.g., u miokardu); angiografija kod vaskularnih bolesti, i otkrivanje i dijagnoza sterilnih ili infektivnih upala.
Proizvodnja farmaceutskih sredstava u skladu s izumom je provedena na način poznat u struci suspendiranjem ili otapanjem kompleksnih spojeva u skladu s izumom u vodenom mediju i tada opcionalnom sterilizacijom suspenzije ili otopine -- opcionalno s dodatkom aditiva koji se uobičajeno koriste u galenskim laboratorijima. Prikladni aditivi su, na primjer, fiziološki bezopasni puferi (kao što je, na primjer, trometamin), aditivi sredstava za kompleksiranje (kao što je, na primjer, dietilentriamin-pentaoctena kiselina) ili slabi kompleksi ili Ca-kompleksi koji odgovaraju metalnim kompleksima u skladu s izumom ili -- ako je neophodno -- elektroliti kao što je, na primjer, natrijev klorid ili -- ako je neophodno -- antioksidanti, kao što je, na primjer, askorbinska kiselina.
Ako su suspenzije ili otopine sredstava u skladu s izumom u vodi ili fiziološkoj slanoj otopini, namijenjene za enteralno ili parenteralno davanje ili druge svrhe, one su pomiješane s jednim ili s više adjuvanata koji se uobičajeno koriste u galenskim laboratorijima [na primjer, metil celuloza, laktoza, manitol] i/ili surfaktanta (surfaktanata) [na primjer, lecitini, Tween(R), Myrj(R)] i/ili tvari za poboljšanje okusa [na primjer, eterična ulja].
U osnovi, moguće je također proizvesti farmaceutsko sredstvo u skladu s izumom bez da se izoliraju kompleksi. U svakom slučaju, osobita pažnja treba biti dana provođenju kelatiranja tako da su kompleksi u skladu s izumom praktički bez nekompleksiranih metalnih iona koji imaju toksični učinak.
To se može osigurati, na primjer, uz pomoć indikatora boje, kao što je xylenol orange, kontrolnim titracijama za vrijeme postupka proizvodnje. Izum se stoga također odnosi na postupak za proizvodnju kompleksnih spojeva i njihovih soli. Kao konačna mjera predostrožnosti ostaje pročišćavanje izoliranog kompleksa.
Kod in-vivo davanja sredstava u skladu s izumom, posljednji se mogu davati zajedno s prikladnim prijenosnikom, kao što je, na primjer, serum ili fiziološki uobičajena slana otopina i zajedno s drugim proteinom, kao što je, na primjer, humani serumski albumin (HSA).
Sredstva u skladu s izumom se obično daju parenteralno, preferira se i.v. Ona također mogu biti davana intravaskularno ili intersticijski/intrakutano zavisno o tome da li se treba analizirati tjelesne žile ili tkivo.
Farmaceutska sredstva u skladu s izumom, preferira se, sadrže 0.1 mol - 2 mol/l kompleksa te se općenito doziraju u količinama od 0.0001 - 5 mmol/kg.
Sredstva u skladu s izumom udovoljavaju zahtjeve za prikladnošću kao kontrastni mediji za nuklearnu spinsku tomografiju. Nakon oralnog ili parenteralnog davanja, oni su stoga izvanredno dobro podesni za poboljšavanje informacijske vrijednosti prikaza koji je dobiven pomoću nuklearne spinske tomografije pojačavanjem intenziteta signala. Oni također pokazuju visoku učinkovitost koja je neophodna kako bi se tijelo opteretilo sa što je manjom mogućom količinom stranih tvari i dobru kompatibilnost koja je neophodna kako bi se zadržao neinvazivni karakter analiza.
Dobra topivost u vodi i niska osmolarnost sredstava u skladu s izumom čini mogućim proizvesti visoko koncentrirane otopine, kako bi se teret volumena na optjecajni sustav zadržao unutar razumnih granica te kako bi se ublažilo razrijeđivanje tjelesnih tekućina. Dodatno, sredstva u skladu s izumom pokazuju ne samo visoku stabilnost in vitro, nego također i iznenađujuće visoku stabilnost in vivo, tako da se otpuštanje ili zamjena iona -- koji su svojstveno toksični -- te koji su vezani za komplekse može dogoditi samo izuzetno sporo unutar vremena u kojem se novi kontrastni mediji ponovno potpuno izluče.
Općenito, sredstva u skladu s izumom za korištenje kao srestva za NMR dijagnostiku se doziraju u količinama od 0.001-5 mmol/kg, preferira se 0.005-0.5 mmol/kg.
Kompleksni spojevi u skladu s izumom se također mogu prednosno koristiti kao reagensi osjetljivosti i kao reagensi pomaka ("shift" reagensi) za in-vivo-NMR spektroskopiju.
Zasnovano na njihovim prednosnim radioaktivnim značajkama i dobroj stabilnosti kompleksnih spojeva koji se ondje nalaze, sredstva u skladu s izumom su također prikladna kao radiodijagnostička sredstva. Detalji takve upotrebe i doziranja su opisani u, e.g., "Radiotracers for Medical Applications," CRC Press, Boca Raton, Florida.
Spojevi i sredstva u skladu s izumom se mogu također koristiti kod tomografije s emisijom pozitrona, koja koristi izotope koji emitiraju pozitrone, kao što je, e.g., 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co, 68Ga i 86Y (Heiss, W. D.; Phelps, M. E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).
Spojevi u skladu s izumom su također prikladni, dovoljno iznenađujuće, za razlučivanje zloćudnih i dobročudnih tumora u područjima bez krvno-moždanih barijera.
Također su svojstveni po tome što su potpuno eliminirani iz tijela i stoga se dobro toleriraju.
Pošto se tvari u skladu s izumom nakupljaju u zloćudnim tumorima (nema difuzije u zdravo tkivo, samo visoka permeabilnost žila tumora), oni mogu također podržati terapiju zloćudnih tumora zračenjem. Posljednje je određeno iz odgovarajućih dijagnoza samo količinom i tipom korištenog izotopa. U tom je slučaju svrha razaranje tumorskih stanica visokoenergetskim kratkovalnim zračenjem uz što manji mogući opseg djelovanja. Za tu svrhu se koriste interakcije metala (kao što je, e.g., željezo ili gadolinij) koji se nalaze u kompleksima s ionizirajućim zračenjem (e.g., X zrake) ili s neutronskim zrakama. Tim učinkom se značajno povisuje lokalna doza radijacije na mjestu gdje se nalazi metalni kompleks (e.g., u tumorima). Kako bi se postigla ista doza zračenja u zloćudnom tkivu, izlaganje zračenju zdravog tkiva se može značajno smanjiti kada se koriste takvi metalni kompleksi te su tako popratne pojave koje pacijentima nameću teret izbjegnute. Konjugati metalnih kompleksa u skladu s izumom su stoga također prikladni kao tvari radiosenzibilizatori kod terapije zloćudnih tumora zračenjem (e.g., korištenje Mossbauer učinka ili kod terapije uhvata neutrona (neutron capture therapy)). Prikladni ioni β-emiteri su, na primjer, 46Sc, 47Sc,48Sc, 72Ga, 73Ga i 90Y. Prikladna kratka vremena poluraspada imaju slijedeći ioni α-emiteri, na primjer, 211Bi,212Bi,213Bi i214Bi, pri čemu se preferira 212Bi. Prikladni ion koji emitira fotone i elektrone je 158Gd koji se može dobiti iz 157Gd uhvatom neutrona.
Ako se sredstvo u skladu s izumom namjerava koristiti u varijanti terapije zračenjem koju je predložio R. L. Mills et al. (Nature Vol. 336, (1988), p. 787), središnji ion mora biti izveden iz Mossbauer izotopa, kao što je, na primjer, 57Fe ili 151Eu.
Kod in-vivo davanja sredstava u skladu s izumom, posljednji se može davati zajedno s prikladnim prijenosnikom, kao što je, na primjer, serum, ili fiziološki uobičajena slana otopina i zajedno s drugim proteinom, kao što je, na primjer, humani serumski albumin. U tom slučaju, doziranje zavisi o tipu staničnog poremećaja, metalnom ionu koji se koristi i tipu metode prikaza.
Sredstva u skladu s izumom se obično daju parenteralno, preferira se i.v. Oni se također mogu -- kao što je već raspravljeno -- davati intravaskularno ili intersticijski/intrakutano zavisno o tome da li se analiziraju tjelesne žile ili tkivo.
Sredstva u skladu s izumom su izuzetno dobro podesna kao kontrastni mediji za X zrake, pri čemu treba osobito naglasiti da se ispoljavanja reakcija sličnih anafilaktičkim, poznatih kod kontrastnih medija koji sadrže jod, ne mogu pronaći pri njihovim biokemijsko-farmakološkim ispitivanjima. Zbog prednosnih značajka apsorpcije u područjima visoke voltaže elektronske cijevi, oni su osobito vrijedni za digitalne supstrakcijske tehnike.
Općenito, sredstva u skladu s izumom za upotrebu kao kontrastni mediji za X zrake, analogno primjeru s meglumin-diatrizoatom, se doziraju u količinama od 0.1-5 mmol/kg, preferira se 0.25-1 mmol/kg.
Osobito, više koncentracije u krvi su postignute sa spojevima u skladu s izumom nego s ekstracelularnim kontrastnim medijima. Oni se šire nakon i.v. davanja samo u intravaskularni prostor i tako imaju odlučujuću prednost u usporedbi s ekstracelularnim kontrastnim medijima.
Aspekti
Primjer 1a
2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-lizin
100 g (356.7 mmol) 6-N-benziloksikarbonil-lizina je otopljeno u smjesi koja se sastoji od 1000 ml etil estera trifluoroctene kiseline/500 ml etanola, te je miješano 24 sata na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhoga a talog je kristaliziran iz diizopropil etera.
Prinos : 128.9 g (96 % od teoretskog) bezbojnog, kristalnog praha.
Elementarna analiza:
Cld: C 51.07 H 5.09 F 15.14 N 7.44
Fnd. C 51.25 H 5.18 F 15.03 N 7.58
Primjer 1b
2-N-trifluoracetil-6-N-benziloksikarbonil-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)piperazin]amid
164.2 g (0.664 mmol) EEDQ (etil ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C u 125 g (332 mmol) naslovnog spoja iz Primjera la i 188.7 g (332 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil-piperazina, (proizvedeno u skladu s DE 19603033) u 800 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20 : 1)
Prinos : 286 g (93 % od teoretskog) bezbojne krutine.
Elementarna analiza :
Cld: C 36.30 H 2.83 F 41.01 N 6.05 S 3.46
Fnd: C 36.18 H 2.94 F 40.87 N 5.98 S 3.40
Primjer 1c
6-N-benziloksikarbonil-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
Amonijak (plin) je uveden pri 0°C kroz jedan sat u otopinu koja se sastoji od 280 g (302.2 mmol) naslovnog spoja iz Primjera lb u 2000 ml etanola. Miješa se zatim 4 sata pri 0° C. Ispareno je do suhog stanja, a talog je apsorptivno precipitiran iz vode. Krutina je odfiltrirana i sušena u vakuumu (50° C).
Prinos : 243.5 g (97% od teoretskog) amorfne krutine.
Elementarna analiza:
Cld: C 37.60 H 3.28 F 38.89 N 6.75 S 3.86
Fnd: C 37.15 H 3.33 F 38.78 N 6.68 S 3.81
Primjer 1d
6-N-benziloksikarbonil-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
Otopina koja se sastoji od 19.93 g (70 mmol) klorida 3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanske kiseline u 50 ml diklormetana je dodana u kapima pri 0°C naslovnom spoju iz Primjera lc (50 g; 60.20 mmol) i trietilaminu (7.10 g; 70 mmol), otopljenima u 350 ml diklormetana te je miješano 3 sata pri 0°C. 200 ml 5%-tne vodene otopine klorovodične kiseline je dodano, te je miješano 5 minuta na sobnoj temperaturi. Organska faza je odvojena, sušena nad magnezijevim sulfatom te isparena do suhog stanja u vakuumu. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo : diklormetan/aceton = 15 : 1).
Prinos : 53.7 g (93% od teoretskog) bezbojnog, viskoznog ulja.
Elementarna analiza:
Cld: C 33.83 H 4.94 F 3.34 N 5.84 S 33.69
Fnd: C 33.75 H 5.05 F 3.29 N 5.78 S 33.75
Primjer 1e
2-N-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin[1-(4- perfluoroktilsulfonil)-piperazin]amid
50 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1d je otopljeno u 500 ml etanola, a 6 g katalizatora paladija (10% Pd/C) je dodano. Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.
Prinos : 43.0 g (kvantitativno) bezbojne krutine.
Elementarna analiza:
Cld: C 27.68 H 5.01 F 39.17 N 6.79 S 3.89
Fnd: C 27.60 H 5.13 F 39.09 N 6.68 S 3.81
Primjer 1f
6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks
20 g (24.25 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1e, 2.79 g (24.25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.12 g (50 mmol) litijevog klorida i 15.27 g (24.25 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 200 ml dimetilsulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos : 28.21 g (81 % od teoretskog) bezbojne krutine.
Sadržaj vode : 11.0%
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 31.78 H 4.84 F 22.49 N 8.78 S 2.23 Gd 10.95
Fnd: C 31.74 H 4.98 F 22.39 N 8.69 S 2.15 Gd 10.87
Primjer 2a
6-N-[3,9-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilna kiselina bis(t-butilester)-6-karbonilmetil]-2-N-[3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida je dodano pri 0°C otopini koja se sastoji od 20 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera le, 14.88 g (24.08 mmol) bis(t-butilestera) 3,9-bis(t-butiloksikarbonilmetil-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilne kiseline i 2.77 g (24.08 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljeno u 150 ml dimetilformamida. Miješa se 3 sata pri 0 C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Precipitirana urea je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu i kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo = diklormetan/etanol = 20 : 1).
Prinos : 31.61 g (91% od teoretskog) viskoznog ulja.
Elementarna analiza:
Cld: C 40.80 H 6.71 F 22.39 N 6.80 S 2.22
Fnd: C 40.72 H 6.82 F 22.30 N 6.75 S 2.14
Primjer 2b
6-N-[6-karbonilmetil-3,9-bis(karboksilatometil)-3,6,9-triazaundekandikarboksilna kiselina-1-karboksi-11-karboksilato-]-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-lizin-[l-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks. Natrijeva sol.
30 g (20.8 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 2a je otopljeno u 300 ml trifluoroctene kiseline i miješano 5 sati na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhoga, talog je uzet u 300 ml vode i podešen na pH 2.5 s 10%-tnim vodenim NaOH. Zatim je dodano 3.77 g (10.4 mmol) gadolinijevog oksida, te je miješano 3 sata pri 60 C. Pušteno je da dostigne sobnu temperaturu, a pH je podešen na 7.4 otopinom natrijevog hidroksida. Ispareno je do suhog stanja a talog je pročišćen na silika gelu RP-18. (pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od vode/acetonitrila).
Prinos : 19.18 g (67% od teoretskog) bezbojne amorfne krutine.
Sadržaj vode 9.8 %
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 28.80 H 4.25 F 23.47 N 7.12 S 2.33 Gd ll.48 Na 1.67
Fnd: C 28.67 H 4.34 F 23.38 N 7.03 S 2.27 Gd 11.37 Na 1.74
Primjer 3a
Lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil-piperazin]-amid
20 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera lc je otopljeno u 300 ml etanola, a dodano je i 4 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu.
Prinos : 16.77 g (kvantitativno) bezbojne krutine.
Elementarna analiza :
Cld: C 31.04 H 3.04 F 46.38 N 8.04 S 4.60
Fnd: C 30.97 H 3.15 F 46.31 N 7.98 S 4.51
Primjer 3b
2,6-N,N'-bis[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil-piperazin]-amid, Gd-kompleks
10 g (14.36 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 3a, 3.34 g (29 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.54 g(mmol) litijevog klorida i 18.26 g (29 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5il) 1,4,7,10-tetraazaciklododekan-Gd-kompleksa je otopljeno uz lagano zagrijavanje u 200 ml dimetilsulfoksida. Kod 10° C dodano je 12.38 g (60 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo: gradijent: voda/etanol/acetonitril). Prinos: 19.02 g (69% od teoretskog) bezbojne krutine
Sadržaj vode: 11.3%
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 35.03 H 4.04 F 16.82 N 10.21 S 1.67 Gd 16.38
Fnd: C 34.96 H 4.13 F 16.74 N 10.16 S 1.61 Gd 16.33
Primjer 4a
2-[4-(3-etil ester oksapropionske kiseline)]-metil ester feniloctene kiseline
U 200 g (1.204 mol) 4-metil estera hidroksifeniloctene kiseline i 212 g (2 mol) natrijevog karbonata u 2000 ml acetona je dodano 233.8 g (1.4 mol) 2-etil estera bromoctene kiseline i refluksirano 5 sati. Krutina je odfiltrirana i isparena u vakuumu do suhog stanja. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: n-heksan/etil acetat = 15 : 1).
Prinos: 288.5 g (95 % od teoretskog) bezbojnog ulja.
Elementarna analiza:
Cld: C 61.90 H 6.39
Fnd: C 61.75 H 6.51
Primjer 4b
2-[4-(3-etil ester oksapropionske kiseline)]-fenil-2-metil ester bromoctene kiseline
U 285 g (1.13 mol) naslovnog spoja iz Primjera 4a, otopljenog u 2000 ml ugljikovog tetraklorida dodano je 201 g (1.13 mol) N-bromsukcinimida i 100 mg dibenzil peroksida, te je refluksirano 8 sati. Ohlađeno je u ledenoj kupelji, precipitirani sukcinimid je odfiltriran, a filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu. Talog je pročišćen silika gelom (pokretno otapalo: n-heksan/aceton = 15 : 1).
Prinos: 359.2 g (96% teoretskog) bezbojnog, viskoznog ulja.
Elementarna analiza:
Cld: C 47.28 H 4.57 Br 24.16
Fnd: C 47.19 H 4.71 Br 24.05
Primjer 4c
2-[4-(3-etil ester oksapropionske kiseline)]-fenil-2-[l-(l, 4,7,10-tetraazaciklododekan-7-il] metil ester octene kiseline
U 603 g (3.5 mol) 1,4,7,10-tetraazaciklododekana u 6000 ml kloroforma dodano je 350 g (1.057 mol) naslovnog spoja iz Primjera 4b i miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ekstrahirano je 3 puta s 3000 ml vode, organska faza je sušena nad magnezijevim sulfatom i isparena u vakuumu do suhog stanja. Talog je bez daljnjeg pročišćavanja korišten u slijedećoj reakciji (3d).
Prinos : 448 g (kvantitativno) viskoznog ulja.
Elementarna analiza:
Cld: C 59.70 H 8.11 N 13.26
Fnd: C 59.58 H 8.20 N 13.18
Primjer 4d
2-[4-(3-oksapropionska kiselina)]-fenil-2-[l,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-octena kiselina
445 g (1.053 mol) naslovnog spoja iz Primjera 4c i 496 g (5.27 mol) kloroctene kiseline je otopljeno u 4000 ml vode. Pomoću 30%-tne vodene otopine natrijevog hidroksida je pH podešen na 10. Grijana je do 70°C, a pH je održavan na 10 dodavanjem 30%-tne vodene otopine natrijevog hidroksida. Miješano je 8 sati pri 70°C. Tada je pH podešen na 13 te je otopina refluksirana 30 minuta. Otopina je ohlađena u ledenoj kupelji, a pH je podešen na 1 dodavanjem koncentrirane klorovodične kiseline. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu. Talog je uzet u 4000 ml metanola i apsorptivno precipitiran jedan sat na sobnoj temperaturi. Precipitirana zajednička sol je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja, a talog pročišćen na silika gelu RP-18 (pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos : 403 g (69 % od teoretskog) bezbojne krutine.
Sadržaj vode : 10.2 %
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 51.98 H 6.18 N 10.10
Fnd: C 51.80 H 6.31 N 10.01
Primjer 4e
2-[4-(3-oksapropionska kiselina)]-fenil-2-[1,4,7-tris(karboksimetil)-1,4,7,10-tetraazciklododekan-10-il]-octena kiselina, Gd-kompleks
U 400 g (721.3 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 4d u 2000 ml vode dodano je 130.73 g (360.65 mmol) gadolinijevog oksida i miješano 5 sati pri 80° C. Otopina je filtrirana a filtrat je smrznuto osušen /freeze-dried/.
Prinos : 511 g (kvantitativno) amorfne krutine.
Sadržaj vode : 11.0%
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 40.67 H 4.41 Gd 22.19 N 7.98
Fnd: C 40.51 H 4.52 Gd 22.05 N 8.03
Primjer 4f
2,6-N,N'-bis{2-[4-(3-oksapropionil)-fenil]-2-[1,4,7-tris (karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-il]-octena kiselina]-lizin-[4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, digadolinij-kompleks, dinatrijeva sol
10 g (14.36 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 3a, 3.45 g (30 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.54 g (60 mmol) litijevog klorida i 21.26 g (30 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 4e je otopljeno uz lagano zagrijavanje u 250 ml dimetilsulfoksida. Pri 10°C dodaje se 16.51 g (80 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 2000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril). Otopljena je u malo vode, pH je podešen na 7.4 pomoću otopine natrijevog hidroksida, te je smrznuto osušena /freeze-dried/.
Prinos : 21.02 g (69% od teoretskog) bezbojne krutine.
Sadržaj vode: 11.2%
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 37.36 H 3.66 F 15.22 Gd 14.82 N 7.92 Na 2.17 S 1.51
Fnd: C 37.28 H 3.74 F 15.14 Gd 14.75 N 8.03 Na 2.23 S 1.46
Primjer 5a
2,6-N,N'-bis[6-karbonilmetil-3,9-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilna kiselina-bis(t-butilester)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
Otopini koja se sastoji od 10 g (14.36 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 3a, 18.53 g (30 mmol) 3,9-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-6-karboksimetil-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilna kiselina-bis(t-butilestera) i 3.45 g (30 mol) N-heksoksisukcinimida, otopljenih u 150 ml dimetilformamida, dodano je 10.32 g (50 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida pri 0°C. Miješano je 3 sata pri 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Precipitirana urea je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu i kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/etanol = 20:1).
Prinos : 19.60 g (72% od teoretskog) viskoznog ulja.
Elementarna analiza :
Cld: C 49.41 H 6.75 F 17.03 N 7.39 S 1.69
Fnd: C 49.35 H 6.82 F 16.92 N 7.32 S 1.62
Primjer 5b
2,6-N,N-bis[6-karbonilmetil-3,9-bis(karboksilatometil)-3,6,9-triazaundekandikarboksilna kiselina-1-karboksi-11-karboksilato-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd-kompleks, natrijeva sol]
15 g (7.91 mol) naslovnog spoja iz Primjera 5a, je otopljeno u 50 ml kloroforma, a dodano je 200 ml trifluoroctene kiseline. Miješano je 10 minuta na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, a talog je otopljen u 150 ml vode. Dodano je 2.87 g (7.91 mmol) gadolinijevog oksida, te je miješano 5 sati pri 80°C. Pušteno je da se ohladi na sobnoj temperaturi te je Ph podešen na 7.4 pomoću 2N otopine natrijevog hidroksida. Otopina je isparena do suhog stanja u vakuumu i pročišćena na RP-18 (pokretno otapalo: gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos : 8.11 g (57% od teoretskog) bezbojne, amorfne krutine.
Sadržaj vode: 9.6%
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 30.70 H 3.08 Gd 17.48 N 7.78 Na 2.56 S 1.78
Fnd: C 30.58 H 3.19 Gd 17.42 N 7.71 Na 2.68 S 1.72
Primjer 6a
6-N-benziloksikarbonil-2-N-[6-karboksilmetil-3,9-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilna kiselina-bis(t-butilester)]-lizin-[1(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
Otopini koja se sastoji od 20 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c, 14.88 g (24.08 mmol) 3,9-[bis(t-butiloksikarbonilmetil)-6-karboksimetil-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilna kiselina-bis(t-butilestera) i 2.88 g (25 mol) N-hidroksisukcinimida, otopljenih u 100 ml dimetilformamida, dodano je 8.25 g (40 mol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida pri 0°C. Miješano je 3 sata pri 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Precipitirana urea je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu i kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/etanol = 20:1).
Prinos : 27.21 g (79% od teoretskog) viskoznog ulja.
Elementarna analiza :
Cld: C 47.03 H 5.64 F 22.58 N 6.85 S 2.24
Fnd: C 49.64 H 5.58 F 22.65 N 6.84 S 2.31
Primjer 6b
2-N[karbonilmetil-3,9-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilna kiselina-bis(t-butilester)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid]
25 g (17.48 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 6a je otopljeno u 350 ml etanola, a dodano je i 5 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu.
Prinos : 22.66 g (kvantitativno) bezbojne krutine.
Elementarna analiza :
Cld: C 44.48 H 5.75 F 24.92 N 7.56 S 2.47
Fnd: C 44.59 H 5.81 F 25.03 N 7.46 S 2.52
Primjer 6c
6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5il)]-2-N-[6-karbonilmetil-3,9,bis(t-butiloksikarbonilmetil)-3,6,9-triazaundekan-1,11-dikarboksilna kiselina-bis(t-butilester)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin-]-amid, Gd kompleks
20 g (15.43 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 6b, 1.78 g (15.43 mmol) N-hidroksisukcinimida, 1.48 g(35 mmol) litijevog klorida i 9.72 g (15.43 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5il)-pentanska kiselina-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks su otopljeni uz lagano zagrijavanje u 150 ml dimetil sulfoksida. Kod 10° C dodano je 5.16 g (25 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 2500 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo: gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos: 22.94 g (78% od teoretskog) bezbojne krutine
Sadržaj vode: 7.9%
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 42.22 H 5.29 F 16.95 Gd 8.25 N 8.82 S 1.68
Fnd: C 42.15 H 5.41 F 16.87 Gd 8.13 N 8.70 S 1.60
Primjer 6d
6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)pentanoil]-2-N-[karbonilmetil-3,9-bis(karboksilatometil)-3,6,9-triazaundekandikarboksilna kiselina-karboksi-11-karboksilato-2]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, digadolinij kompleks, natrijeva sol
20 g (10.49 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 6c je otopljeno u 200 ml trifluoroctene kiseline. Miješano je 60 minuta na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, a talog je otopljen u 150 ml vode. 1.90 g (5.25 mmol) gadolinij oksida je dodano, te je miješano 5 sati pri 80°C. Pušteno je da se ohladi na sobnu temperaturu a pH je podešen na 7.4 pomoću otopine natrijevog hidroksida. Otopina je isparena do suhog stanja u vakuumu i pročišćena na silika gelu RP-18 (pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos : 11.89 g (61% od teoretskog) bezbojne, amorfne krutine
Sadržaj vode: 10.2%
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 32.97 H 3.47 F 17.39 Gd 16.93 N 9.05 Na 1.24 S 1.73
Fnd: C 32.90 H 3.53 F 17.31 Gd 16.87 N 8.92 Na 1.33 S 1.67
Primjer 7a
t-butil ester 5,6-bis(benziloksi)-3-oksa-heksanske kiseline
100 g (376.2 mmol) 1,2-di-O-benzil-glicerola [proizveden u skladu s Chem. Phys. Lipids (1987), 43(2), 113-27] i 5 g tetrabutil amonijak hidrogen sulfata je otopljeno u smjesi koja se sastoji od 400 ml toluena i 200 ml 50%-tne vodene otopine natrijevog hidroksida. Pri 0°C, 78 g t-butil estera 2-bromoctene kiseline je dodano u kapima kroz 30 minuta, te je zatim miješano 3 sata pri 0°C. Organska faza je odvojena, sušena nad magnezijevim sulfatom i isparena u vakuumu do suhog stanja. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: n-heksan/aceton = 20 : 1).
Prinos : 133.4 g (94% teoretskog) bezbojnog ulja.
Elementarna analiza:
Cld: C 71.48 H 7.82
Fnd: C 71.61 H 7.92
Primjer 7b
5,6-bis(benziloksi)-3-oksa-heksanska kiselina
130 g (336.4 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 7a je otopljeno u 200 ml diklormetana, a 100 ml trifluoroctene kiseline je dodano pri 0°. Miješano je 4 sata na sobnoj temperaturi i zatim ispareno u vakuumu do suhog stanja. Talog je kristaliziran iz pentan/dietil etera.
Prinos : 102.2 g (92% teoretskog) voštane krutine
Elementarna analiza:
Cld: C 69.07 H 6.71
Fnd: C 69.19 H 6.82
Primjer 7c
6-N-benziloksikarbonil-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks
50 g (60.20 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c, 6.93 g (60.20 mmol) N-hidroksisukcinimida, 5.09 g (120 mmol) litijevog klorida i 37.91 g (60.20 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5il), Gd kompleks, su otopljeni uz lagano zagrijavanje u 400 ml dimetil sulfoksida. Kod 10° C dodano je 20.63 g (100 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je tada miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo: gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos: 75.53 g (87% od teoretskog) bezbojne krutine
Sadržaj vode: 10.1%
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 37.48 H 3.84 F 22.39 Gd 10.90 N 8.74 S 2.22
Fnd: C 37.39 H 4.02 F 22.29 Gd 10.75 N 8.70 S 2.22
Primjer 7d
2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3aza-4-okso-5metil-5il]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks
70 g (48.53 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 7c je otopljeno u 500 ml voda/100 ml etanola, a dodano je i 5 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu.
Prinos : 63.5 g (kvantitativno) bezbojne krutine.
Sadržaj vode 9.8%
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 37.48 H 3.84 F 22.39 Gd 10.90 N 8.74 S 2.22
Fnd: C 37.39 H 4.03 F 22.31 Gd 10.78 N 8.65 S 2.20
Primjer 7e
6-N-[5,6-bis(benziloksi)-3-oksaheksanoil]-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5il]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks
10 g (7.64 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 7d, 3.30 g (10 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 7b, 0.85 g (20 mmol) litijevog klorida i 1.15 g (10 mmol) N-hidroksisukcinimida je otopljeno u 150 ml dimetil sulfoksida. Kod 10° C dodano je 3.10 g (15 mmol) N,N'dicikloheksilkarbodiimida te je miješano 8 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijska otopina je prelivena u 2000 ml acetona, a staloženi precipitat je izoliran. Pročišćen je na silika gelu RP-18 (pokretno otapalo: gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos: 11.14 g (90% od teoretskog) bezbojne, amorfne krutine
Sadržaj vode: 4.3%
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 41.51 H 4.29 F 19.93 N 7.78 Gd 9.70 S 1.98
Fnd: C 41.45 H 4.38 F 19.84 N 7.70 Gd 9.58 S 1.90
Primjer 7f
6-N-(5,6-dihidroksi-3-oksaheksanoil)-2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks
10 g (6.17 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 7e je otopljeno u 200 ml etanola, a dodano je i 3 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu. Prinos : 8.89 g (kvantitativno) bezbojne krutine.
Sadržaj vode 3.1%
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 35.03 H 3.99 F 22.42 Gd 10.92 N 8.75 S 2.23
Fnd: C 34.94 H 4.12 F 22.30 Gd 10.78 N 8.71 S 2.18
Primjer 8a
6-N-benziloksikarbonil-2-N-[5,6-bis(benziloksi)-3-oksa-heksanoil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
Otopini koja se sastoji od 20 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c, 9.91 g (30 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 7b i 3.45 g (30 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljenih u 100 ml dimetilformamida, dodano je 9.28 g (45 mol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida pri 0°C. Miješano je 3 sata pri 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Precipitirana urea je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu i kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/etanol = 20:1). Prinos : 24.50 g (89% od teoretskog) viskoznog ulja.
Elementarna analiza :
Cld: C 47.29 H 4.14 F 28.26 N 4.90 S 2.81
Fnd: C 47.14 H 4.26 F 28.17 N 4.91 S 2.69
Primjer 8b
2-N-(5,6-dihidroksi-3-oksaheksanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
20 g (17.5 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 8a je otopljeno u 300 ml etanola, a dodano je i 5 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu.
Prinos : 17.65 g (kvantitativno) bezbojne krutine.
Elementarna analiza :
Cld: C 44.05 H 4.10 F 32.02 N 5.55 S 3.18
Fnd: C 43.96 H 4.21 F 31.94 N 5.48 S 3.24
Primjer 8c
6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5il)]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks
15 g (14.87 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 8b, 1.73 g (15 mmol) N-hidroksisukcinimida, 1.27 g (30 mmol) litijevog klorida i 9.48 g (15 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-pentanska kiselina-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks su otopljeni uz lagano zagrijavanje u 100 ml dimetil sulfoksida. Kod 10° C dodano je 5.16 g (25 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 1500 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo: gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos: 19.28 g (80% od teoretskog) bezbojne krutine
Sadržaj vode: 10.3%
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 41.51 H 4.29 F 19.93 Gd 9.70 N 7.78 S 1.98
Fnd: C 41.37 H 4.40 F 19.88 Gd 9.58 N 7.67 S 1.85
Primjer 9a
6-N-benziloksikarbonil-2-N-[2,6-N,N'-bis(benziloksikarbonil)-lizil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
20 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c i 2.53 g (25 mmol) trietilamina je otopljeno u 200 ml tetrahidrofurana (THF), a dodano je 14.46 g (27 mmol) paranitrofenol estera di-N,N'-Z-lizina. Miješano je 5 sati pri 50°C. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, a talog je kromatografiran na silika gelu.
Pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20 : 1).
Prinos: 28.07 g (95% od teoretskog) bezbojne krutine
Elementarna analiza :
Cld: C 46.99 H 4.19 F 26.32 S 2.61
Fnd: C 47.08 H 4.32 F 26.21 S 2.54
Primjer 9b
2-N-(lizil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, trihidrobromid
100 ml bromovodične kiseline u ledenoj octenoj kiselini (48%) je dodano u 25 g (20.37 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 9a, te je miješano 2 sata pri 40°C. Ohlađeno je na 0°C, dodano je 1500 ml dietil estera u kapima, a precipitirana krutina je odfiltrirana. Nakon sušenja u vakuumu (60°C), dobiveno je 21.52 g (99% teoretskog) blago žućkaste kristalne krutine.
Elementarna analiza :
Cld: C 27.01 H 3.40 Br 22.46 F 30.26 N 7.87 S 3.00
Fnd: C 26.92 H 3.53 Br 22.15 F 30.14 N 7.69 S 2.87
Primjer 9c
6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5il)]-2-N-[2,6-N,N'-bis-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]lizil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, trigadolinij kompleks
31.49 g (50 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il) pentanska kiselina, gd kompleks 6.91 g (60 mmol) N-hidroksisukcinimida i 4.24 g (100 mmol) litijevog klorida su otopljeni u 350 ml dimetil sulfoksida uz lagano zagrijavanje. Kod 10° C dodano je 16.51 g (80 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je miješano 5 sati pri 10°C. 10 g (9.37 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 9b i 3.03 g (30 mmol) trietilamina su dodani toj smjesi, te je miješana 12 sati pri 60°C. Otopina je prelivena u 1500 ml acetona i miješana 10 minuta. Puštena je da se ohladi na sobnu temperaturu te je smjesa prelivena u 3000 ml acetona. Staloženi precipitat je odfiltriran, pročišćen na silika gelu RP-18 (pokretno otapalo: gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos: 16.7 g (67% od teoretskog) bezbojne krutine
Sadržaj vode: 7.9%
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 36.58 H 4.43 F 12.14 Gd 17.74 N 11.06 S 1.14
Fnd: C 36.47 H 4.54 F 12.03 Gd 17.65 N 10.95 S 1.21
Primjer 10a
1,7-bis(benziloksikarbonil)-4-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan
24.73 g (100 mmol) EEDQ (ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C smjesi 18.13 g (68.1 mmol) 3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanske kiseline i 30 g (68.1 mmol) 1,7-di-Z-ciklena proizvedenog u skladu s Z. Kovacs and A.D. Sherry, J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1995), 2, 185, u 300 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20 : 1).
Prinos : 19.13 g (42% od teoretskog) bezbojne krutine.
Elementarna analiza :
Cld: C 61.03 H 7.61 N 8.13
Fnd: C 60.92 H 7.75 N 8.04
Primjer 10b
1,7-bis(benziloksikarbonil)-4-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-10-(2H,2H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan
12.36 g (50 mmol) EEDQ (etil ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C smjesi 18 g (26.91 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 10a i 14.05 g (26.91 mmol) 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksa-perfluortridekanske kiseline, proizvedene u skladu s DE 19603033, u 300 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20 : 1).
Prinos : 21.51 g (67% od teoretskog) bezbojne krutine.
Elementarna analiza :
Cld: C 47.32 H 4.82 F 27.07 N 4.70
Fnd: C 47.26 H 5.01 F 26.94 N 4.59
Primjer 10c
1-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-7-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oksaperfluortridekanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan
20 g (16.77 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1d je otopljeno u 200 ml etanola, a dodano je i 2.5 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu.
Prinos : 15.5 g (kvantitativno) bezbojne krutine.
Elementarna analiza :
Cld: C 40.27 H 4.90 F 34.93 N 6.06
Fnd: C 40.15 H 4.99 F 34.87 N 5.94
Primjer 10d
1,7-bis(1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-4-(3,6,9,12,15-pentaoksaheksadekanoil)-10-(2H,2H,4H,4h,5H,5H-3-oksaperfluortridekanoil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan, Gd kompleks
15 g (16.22 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 10c, 4.60 g (40 mmol) N-hidroksisukcinimida, 3.39 g (80 mmol) litijevog klorida i 25.19 g (40 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-pentanojske kiseline, Gd kompleks, su otopljeni uz lagano zagrijavanje u 300 ml dimetil sulfoksida. Kod 10° C dodano je 24.73 g (100 mmol) EEDQ te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta.
Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18) (pokretno otapalo: gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos: 19.86 g (57% od teoretskog) bezbojne krutine
Sadržaj vode: 11.3%
Elementarna analiza : (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 38.58 H 4.74 F 15.04 Gd 14.64 N 9.13
Fnd: C 38.47 H 4.91 F 14.95 Gd 14.57 N 9.04
Primjer 11a
3,5-dinitrobenzojeva kiselina-1-[(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
Otopina koja se sastoji od 8.76 g (38 mmol) 3,5-dinitrobenzoil klorida u 55 ml diklormetana je dodana u kapima pri 0°C smjesi 20 g (35.2 mmol) perfluoroktilsulfonil-piperazina i 8.1 g (80 mmol) trietilamina, otopljenoj u 200 ml diklormetana te je miješano 3 sata pri 0°C. 200 ml 5%-tne vodene otopine klorovodične kiseline je dodano, te je miješano 5 minuta na sobnoj temperaturi. Organska faza je odvojena, sušena nad magnezijevim sulfatom te isparena do suhog stanja u vakuumu. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo : diklormetan/aceton = 15 : 1).
Prinos : 24.96 g (93% od teoretskog) bezbojne krutine.
Elementarna analiza:
Cld: C 29.35 H 1.45 F 42.37 N 7.35 S 4.21
Fnd: C 29.28 H 1.61 F 42.15 N 7.25 S 4.15
Primjer 11b
3,5-diaminobenzojeva kiselina-1-[(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
20 g (26,23 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 11a je otopljeno u 400 ml etanola, a dodano je i 6 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.
Prinos : 18.43 g (kvantitativno) krem obojene krutine.
Elementarna analiza:
Cld: C 32.49 H 2.15 F 45.98 N 7.98 S 4.57
Fnd: C 32.29 H 2.35 F 45.69 N 7.81 S 4.40
Primjer 11c
3,5-N,N'-bis-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10- tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-benzojeva kiselina-[1-(4-perfluoroktil-sulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks
10 g (14.24 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 11b, 3.45 g (30 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.54 g (60 mmol) litijevog klorida i 18.89 g (30 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-pentanska kiselina, Gd kompleks, su otopljeni u 200 ml dimetilsulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 10.32 g (50 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 2000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos : 19.74 g (72 % od teoretskog) bezbojne krutine.
Sadržaj vode : 11.8%
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 35.55 H 3.72 F 16.77 Gd 16.33 N 10.18 S 1.67
Fnd: C 35.48 H 3.84 F 16.58 Gd 16.24 N 10.07 S 1.58
Primjer 12
a)t-butil ester 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekankarboksilne kiseline
25.0 g (53.8 mmol) 1H,1H,2H,2H-perfluoro-1-dekanola [komercijalno dostupan od Lancaster Company] je otopljeno u 250 ml apsolutnog toluena i miješano na sobnoj temperaturi s katalitičkom količinom (približno 0.75 g) tetra-n-butil-amonijak hidrogen sulfata. Zatim je dodano ukupno 7.55 g (134.6 mmol; 2.5 ekvivalenata u odnosu na korištenu alkoholnu komponentu) finopraškastog kalijevog hidroksida u prahu, pri 0°C, nakon čega je slijedilo 15.73 g (80.7 mmol; 1.5 ekvivalenata u odnosu na korištenu alkoholnu komponentu) tert-butil estera bromovodične kiseline, te je pušteno da se miješa slijedeća 2 sata pri 0°C. Reakcijska smjesa koja je tako dobivena je miješana još 12 sati na sobnoj temperaturi pa je pomiješano s ukupno 500 ml etil acetata i 250 ml vode sa svrhom prorade. Organska je faza odvojena i isprana dva puta vodom. Nakon što se organska faza posušila nad natrijevim sulfatom, sol je odsisana, a otapalo izvučeno u vakuumu. Preostali uljni talog je pročišćen kao eluent na silika gelu uz upotrebu etil acetat/heksan (1:10) kao eluenta.
Prinos : 26.3 g (84.6% od teoretskog) gore spomenutog naslovnog spoja kao bezbojno jako viskozno ulje.
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 33.23 H 2.61 F 55.85
Fnd: C 33.29 H 2.61 F 55.90
b) 3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekankarboksilna kiselina
20 g (34.58 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 12a) je suspendirano u 200 ml smjese koja se sastoji od metanola i 0.5 molarne otopine natrijevog hidroksida u omjeru 2:1 dok se miješa na sobnoj temperaturi, a zatim je zagrijano do 60°C. Nakon reakcijskog vremena od 12 sati pri 60°C, sada bistra reakcijska smjesa je neutralizirana za preradu miješanjem s Amberlitom(R) IR 120 (H- oblik)-smola kationski izmjenjivač, izmjenjivač je odsisan, a tako dobiveni metanolno-vodeni filtrat je izvučen u vakuumu dok se ne postigne suho stanje. Dobiveni amorfno-uljni talog je pročišćen kao eluent na silika gelu s upotrebom etil acetat/n-heksana (1:3).
Prinos: 16.0 g (88.6% od teoretskog) gore spomenutog naslovnog spoja kao bezbojno i jako viskozno ulje.
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 27.60 H 1.35 F 61.85
Fnd: C 27.58 H 1.36 F 61.90
c) 1,7-bis{[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan}-dietilentriamin, digadolinij-kompleks
2.48 g [(3.94 mmol); 2.05 molarnih ekvivalenata u odnosu na korišteni dietilen triamin] Gd kompleksa, opisanog u Patent Application DE 197 28 954 C1 pod primjerom 31h), 10-(karboksi-1-metil-2-okso-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-1,4,7-trioctene kiseline i 167 mg bezvodnog litijevog klorida (3.94 mmol) su otopljeni pri 40 °C u 40 ml apsolutnog dimetil sulfoksida uz miješanje, te pomiješani s ukupno 453 mg (3.94 mmol) N-hidroksisukcinimida pri toj temperaturi. Nakon hlađenja do sobne temperature, tako dobivena reakcijska otopina je pomiješana s 814 mg (3.946 mmol) N,N'-dicikloheksilkarbodiimida i miješana 2 sata na sobnoj temperaturi. Suspenzija aktivnog estera koji je dobiven je tada pomiješana s 198.3 mg(1.92 mmol) dietilentriamina, otopljena u 5 ml apsolutnog dimetil sulfoksida, pomiješana i miješana 12 sati na sobnoj temperaturi. Sa svrhom prerade, reakcijska smjesa je pomiješana s dovoljno acetona dok se ne postigne potpuna precipitacija gore spomenutog naslovnog spoja, precipitat je odsisan, sušen, uzet u vodu, netopiva dicikloheksil urea je odfiltrirana, a filtrat je desaliniziran na AMICON(R) YM-3 ultrafiltracijskoj membrani (cut-off, 3000 Da), te su uklonjene nisko-molekularne komponente. Retentat je tada smrznuto posušen /freeze-dried/.
Prinos: 1.85 g (72.7% teoretskog) kao bezbojni liofilizat.
H2O sadržaj (Karl-Fischer): 3.89%
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 38.03 H 5.24 N 13.73 Gd 23.71
Fnd: C 37.98 H 5.20 N 13.69 Gd 23.78
d) 1,7-bis{[1,4,7-tris(karboksilatometil)-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il-pentanoil)]-1,4,7,10-tetraazaciklododekan}-4-(3-oksa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluortridekanoil)-dietilentriamin, digadolinij kompleks
1.27 g (2.44 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 12b), otopljenog u smjesi koja se sastoji od 15 ml tetrahidrofurana i 15 ml dimetil sulfoksida, je dodano kap po kap otopini 3.23 g (2.44mmol) naslovnog spoja iz Primjera 12 c) u smjesi koja se sastoji od 30 ml dimetil sulfoksida i 3 ml tetrahidrofurana, pri 50°C te pod atmosferom dušika. Zatim je ukupno 1.80 g (3.66 mmol) EEDQ (2-etoksi-1-etkosikarbonil-1,2-dihidrokinolin) dodano u dijelovima pri 0°C te je pušteno da se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska otopina koja je dobivena je tada pomiješana s dovoljno acetona dok se ne postigne potpuna precipitacija gore spomenutog naslovnog spoja, precipitat je odsisan, sušen, uzet u vodu, netopive komponente su odfiltrirana, a filtrat je ultrafiltriran na AMICON(R) YM-3 ultrafiltracijskoj membrani (cut-off, 3000 Da), koja je korištena i za potpunu desalinizaciju i za pročišćavanje naslovnog spoja od niskomolekularnih komponenata. Retentat je tada smrznuto posušen /freeze-dried/.
Prinos: 3.54 g (79.4% teoretskog) kao bezbojni liofilizat.
H2O sadržaj (Karl-Fischer): 5.87%
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 35.43 H 4.07 N 9.95 F 17.64 Gd 17.18
Fnd: C 35.42 H 4.01 N 9.89 F 17.67 Gd 17.18
Primjer 13
a) 2-N-trifluoracetil-6-N-benzokarbonil-1-lizin
100.0 g (356.7 mmol) 6-N-benziloksikarbonil-1-lizina je otopljeno u smjesi koja se sastoji od 1000 ml etil estera trifluoroctene kiseline i 500 ml etanola, te je miješano 24 sata na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja, a talog je kristaliziran iz diizopropil etera.
Prinos: 128.9 g (96% teoretskog) bezbojnog, kristalnog praha.
Točka taljenja: 98.5°C
Elementarna analiza
Cld: C 51.07 H 5.09 N 7.44 F 15.14
Fnd: C 51.25 H 5.18 N 7.58 F 15.03
b) 2-N-trifluoracetil-6-N-benzokarbonil-1-lizin[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
164.2 g (0.664 mmol) EEDQ (etil ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C smjesi 125.0 g (332.0 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1a i 188.7 g (332.0 mmol) 1-perfluoroktilsulfonilpiperazina (proizvedenog u skladu s DE 196 03033) u 750 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20:1).
Prinos: 286.0 g (93% teoretskog) bezbojne krutine.
Točka taljenja: 92°C
Elementarna analiza
Cld: C 36.30 H 2.83 N 6.05 F 41.01 S 3.46
Fnd: C 36.18 H 2.94 N 5.98 F 40.87 S 3.40
c) 6-N-benziloksikarbonil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
Amonijak u plinu je uveden pri 0°C kroz jedan sat u otopinu koja se sastoji od 280.0 g (302.2 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1b u 2000 ml etanola. Tada je miješano 4 sata pri 0°C. Ispareno je do suhog stanja,a precipitat je apsorptivno precipitiran iz vode. Krutina je odfiltrirana i sušena u vakuumu pri 50°C.
Prinos: 243.5 g (97.0% teoretskog) amorfne krutine.
Elementarna analiza
Cld: C 37.60 H 3.28 N 6.75 F 38.89 S 3.86
Fnd: C 37.55 H 3.33 N 6.68 F 38.78 S 3.81
d) L-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
U 1000 ml etanola je otopljeno 200.0 g (240.8 mmol) spoja proizvedenog pod 13c), pomiješano s 5.0 g Pearlman's katalizatora (Pd 20%, C) i hidrogenirano na sobnoj temperaturi pod atmosferom vodika (1 atm) sve dok se više ne može zapaziti unos vodika. Katalizator je odsisan, ponovno potpuno opran etanolom (tri puta, s približno 100 ml svaki puta) i isparen do suhog stanja u vakuumu. Naslovni spoj je dobiven kao jako viskozno i žuto obojeno ulje.
Prinos: 162.5 g (96.9% teoretskog).
Elementarna analiza
Cld: C 31.04 H 3.04 N 8.05 F 46.38 S 4.60
Fnd: C 31.11 H 3.09 N 8.08 F 46.33 S 4.62
e) 6N-2N-bis-{4-[2,3-bis-(N,N-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
5.25 g (7.72 mmol) 4-[2,3-bis-(N,N-bis(t-butiloksikarbonilmetil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionske kiseline i 781.0 mg (7.72 mmol) trietilamina je otopljeno u 50 ml metilen klorida. Pri -15°C je otopina koja se sastoji od 1.16 g (8.5 mmol) izobutil klorformijata dodana u kapima u 10 ml metilen klorida unutar 5 minuta, te je miješano slijedećih 20 minuta pri -15°C. Zatim je otopina ohlađena na -25°C, a otopina koja se sastoji od od 2.68 g (3.86 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 13d) i 2.12 g (21.0 mmol) trietilamina, u 70 ml tetrahidrofurana je dodana u kapima unutar 30 minuta i zatim miješana 30 minuta pri -15°C, te je tada miješanje nastavljeno preko noći na sobnoj temperaturi. Za proradu, otapalo je uzeto u vakuumu, a preostali uljni talog je uzet u 250 ml kloroforma. Klofororm faza je ekstrahirana dva puta, svaki puta sa 100 ml 10%-tne vodene otopine amonijevog klorida, organska je faza sušena nad magnezijevim sulfatom i isparena do suhog stanja u vakuumu. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: metilen klorid/etanol = 20:1)
Prinos: 5.37 g (68.8% teoretskog) bezbojnog i vrlo viskoznog ulja.
Elementarna analiza
Cld: C 52.27 H 6.43 N 5.54 F 15.97 S 1.59
Fnd: C 52.22 H 6.51 N 5.49 F 15.99 S 1.63
f) 6N-2N-bis-{4-[2,3-bis-(N,N-bis(karboksilatometil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, okta-natrijeva sol
5.0 g (2.47 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 13e) je otopljeno u 60 ml apsolutnog diklormetana. Tada je pomiješano kap po kap pri 0°C s ukupno 75 ml trifluoroctene kiseline. Nakon reakcijskog vremena od 12 sati na sobnoj temperaturi, ispareno je do suhog stanja u vakuumu. Preostali talog je pomiješan sa 100 ml vode i ponovno izvučen u vakuumu dok materijal nije suh. Tako dobiven talog je otopljen u 200 ml destilirane vode, a vodena otopina proizvoda gore spomenutog naslovnog spoja je ekstrahirana dva puta s 60 ml dietil etera svaki puta. Rezultirajuća vodena otopina proizvoda je napravljena miješanjem s vodom do ukupnog volumena od 300 ml, netopive komponente su odfiltrirane, a filtrat je ultrafiltriran na AMICON(R) YM-3 ultrafiltracijskoj membrani (cut-off, 3000 Da), koja je korištena i za potpunu desalinizaciju i za pročišćavanje naslovnog spoja od niskomolekularnih komponenata. Retentat je razrijeđen do ukupnog volumena od 200 ml miješanjem s vodom, a pH ove otopine je tada podešen na 10.0 pomoću 15%-tne otopine natrijevog hidroksida. Osnovna, vodena otopina proizvoda je zatim smrznuto posušena /freeze-dried/.
4.0 g (92.8% teoretskog) naslovnog spoja je dobiveno u obliku okta-natrijeve soli kao amorfni liofilizat.
Sadržaj vode: 5.37%
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 38.46 H 3.28 N 6.41 F 18.47 S 1.83 Na 10.52
Fnd: C 38.42 H 3.31 N 6.39 F 18.51 S 1.87 Na 10.38
g) 6N-2N-bis-{4-[2,3-bis-(N,N-bis(karboksimetil)-amino)-propil]-fenil}-3-oksa-propionil-1-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, di-mangan kompleks, tetranatrijeva sol
1.94 g (1.11 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 13f), je otopljeno u 100 ml destilirane vode, a rezultirajuća otopina je dovedena do pH 4.0 miješanjem s 1 molarnom vodenom otopinom klorovodične kiseline. Pri 80°C je sada miješana u dijelovima s 0.25 g (2.22 mmol) mangan(II) karbonata. Tada je tako dobivena reakcijska otopina refluksirana 5 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, pH vodene otopine proizvoda je podešen na 7.2 miješanjem s 1N otopinom natrijevog hidroksida dok je snažno miješana te je desalinizirana pomoću AMICON(R) YM-3 ultrafiltracijske membrane (cut-off, 3000 Da), a niskomolekularne komponenate su uklonjene. Retentat je tada smrznuto posušen /freeze-dried/.
Prinos: 1.80 g (92.0% teoretskog) naslovnog spoja kao bezbojni liofilizat.
H2O sadržaj (Karl-Fischer): 7.28%
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 38.07 H 3.25 F 18.28 Mn 6.22 N 6.34 Na 5.20 S 1.81
Fnd: C 38.01 H 3.29 F 18.29 Mn 6.21 N 6.36 Na 5.28 S 1.78
Primjer 14
a) 6N-(benziloksikarbonil)-2-N-[(N-pteroil)-1-glutaminil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
20 g (45.31 mmol) folne kiseline je otopljeno u 300 ml dimetil sulfoksida, a 9.49 g (46 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida je dodano pri 10°C. Miješano je preko noći na sobnoj temperaturi. 29.1 g (35 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c i 20 ml piridina je dodano toj smjesi te je miješana 3 sata pri 50°C. Ohlađena je do sobne temperature te joj je dodana smjesa koj se sastoji od 1500 ml dietil etera/1500 ml acetona. Staloženi precipitat je odfiltriran i pročišćen (RP-18) (pokretno otapalo = gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/tetrahidrofuran).
Prinos: 21.59 g (38% teoretskog) žute krutine.
Sdržaj vode: 2.1%
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 43.10 H 3.54 F 25.76 N 11.29 S 2.56
Fnd: C 43.02 H 3.62 F 25.68 N 11.21 S 2.48
b) 2-N-[(N-pteroil)-1-glutaminil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
200 ml bromovodične kiseline u ledenoj octenoj kiselini (48%) je dodano u 20 g (15.95 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 14a te je miješano 2 sata pri 40°C. Ohlađeno je do 0°C, 2000 ml dietil etera je dodano u kapima, a kruti precipitat je odfiltriran. Nakon sušenja u vakuumu (60°C), dobiveno je 18.96 g (99% teoretskog) žuto obojene, kristalne krutine.
Elementarna analiza
Cld: C 37.01 H 3.27 Br 6.65 F 26.90 N 12.83 S 2.67
Fnd: C 36.91 H 3.42 Br 6.31 F 29.75 N 12.72 S 2.56
c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5il]-2N-[(N-pteroil)-1-glutaminil]-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks
0.92 g (8 mmol) N-hidroksisukcinimida, 0.68 g (16 mol) litijevog klorida i 5.04 g (8 mmol) 1,4,7-tris(karboksilatometil-10-(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 80 ml dimetil sulfoksida uz lagano zagrijavanje. Pri 10 °C je dodano 2.06 g (10 mol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je zatim miješano 3 sata na sobnoj temperaturi. 5 g (4.16 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 14b i 10 ml piridina je dodano u tu reakcijsku smjesu te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 1000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril). Otopljeno je u nešto vode, pH je podešen na 7.4 pomoću otopine natrijevog hidroksida i smrznuto posušeno /freeze-dried/.
Prinos: 3.87 g (53% teoretskog) žute krutine.
Sadržaj vode: 5.8%
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 38.36 H 3.74 F 18.42 Gd 8.97 N 12.78 Na 1.31 S 1.83
Fnd: C 38.28 H 3.85 F 18.33 Gd 8.85 N 12.69 Na 1.42 S 1.75
Primjer 15
a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-(3,6,9,12-tetraoksatridekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
Otopina koja se sastoji od 16.85 g (70 mmol) klorida 3,6,9,12-tetraoksatridekanske kiseline u 50 ml diklormetana je dodana u kapima pri 0°C smjesi 50 g (60.20 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c i 7.10 g (70 mmol) trietilamina, otopljenoj u 350 ml diklormetana te je miješano 3 sata pri 0°C. 200 ml 5%-tne vodene otopine klorovodične kiseline je dodano, te je miješano 5 minuta na sobnoj temperaturi. Organska faza je odvojena, sušena nad magnezijevim sulfatom te isparena do suhog stanja u vakuumu. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo : diklormetan/aceton = 15 : 1).
Prinos : 30.94 g (92% od teoretskog) bezbojnog, viskoznog ulja.
Elementarna analiza:
Cld: C 40.63 H 4.19 F 31.21 N 5.41 S 3.10
Fnd: C 40.75 H 4.08 F 31.29 N 5.58 S 3.25
b) 2-N-(3,6,9,12-tetraoksatridekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
53.96 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 15a je otopljeno u 500 ml etanola, a dodano je i 6 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.
Prinos : 43.0 g (kvantitativno) bezbojne krutine.
Elementarna analiza:
Cld: C 36.01 H 4.14 F 35.86 N 6.22 S 3.56
Fnd: C 27.60 H 5.13 F 39.09 N 6.68 S 3.81
c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il]-2-N-(3,6,9,12-tetraoksatridekanoil)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks
21.84 g (24.25 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 15b, 2.79 g (24.25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.12 g (50 mmol) litijevog klorida i 15.27 g (24.25 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 200 ml dimetil sulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksil-karbodiimida te je tada miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos : 28.21 g (81 % od teoretskog) bezbojne krutine.
Sadržaj vode : 11.0%
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 36.53 H 4.33 F 21.36 N 8.34 S 2.12 Gd 10.40
Fnd: C 31.74 H 4.98 F 22.39 N 8.69 S 2.15 Gd 10.87
Primjer 16
a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N-(propil-3-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
Otopina koj se sastoji od 7.33 g (60 mol) propansultona u 50 ml tetrahidrofurana, je dodana u kapima pri 50°C u 50 g (60.20 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c i 7.10 g (70 mmol) trietilamina, otopljeno je u 750 ml tetrahidrofurana te je miješano 3 sata pri 60°C. 200 ml 5%-tne vodene otopine klorovodične kiseline je dodano te je miješano 5 minuta na sobnoj temperaturi. Organska faza je odvojena, sušena nad magnezijevim sulfatom i isparena do suhog stanja u vakuumu. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/aceton = 15:1).
Prinos: 45.16 g (79% teoretskog) bezbojnog, viskoznog ulja.
Elementarna analiza
Cld: C 36.56 H 3.49 F 33.90 N 5.88 S 6.73
Fnd: C 36.72 H 3.35 F 33.79 N 5.78 S 6.75
b) 2-N-(propil-3-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
49.68 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 16a je otopljeno u 500 ml etanola, a dodano je i 6 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.
Prinos : 42.69 g (kvantitativno) bezbojne krutine.
Elementarna analiza:
Cld: C 30.81 H 3.32 F 39.46 N 6.84 S 7.83
Fnd: C 30.64 H 4.1 F 39.29 N 6.68 S 7.89
c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il]-2-N-(propil-3-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks
19.85 g (24.25 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 16b, 2.79 g (24.25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.12 g (50 mmol) litijevog klorida i 15.27 g (24.25 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 200 ml dimetil sulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je tada miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos : 28.13 g (81 % od teoretskog) bezbojne krutine.
Sadržaj vode : 11.0%
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 33.27 H 3.70 F 22.36 N 8.73 S 4.44 Gd 10.89
Fnd: C 32.41 H 3.88 F 22.49 N 8.69 S 4.35 Gd 10.97
Primjer 17
a) 6-N-benziloksikarbonil-2-N,N-bis(propil-3-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
Otopina koja se sastoji od 14.65 g (120 mmol) 1,3-propansultona u 100 ml tetrahidrofurana je dodana u kapima pri 50°C u 50 g (60.20 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 1c i 12.14 g (120 mmol) trietilamina, otopljeno je u 250 ml suhog tetrahidrofurana te je miješano 3 sata pri 60°C. 400 ml 5%-tne vodene otopine klorovodične kiseline je dodano te je miješano 5 minuta na sobnoj temperaturi, pomiješano s natrijevim kloridom, organska faza je odvojena, sušena nad magnezijevim sulfatom i isparena do suhog stanja u vakuumu. Talog je kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/aceton = 15:1).
Prinos: 51.24 g (81% teoretskog) bezbojnog, viskoznog ulja.
Elementarna analiza:
Cld: C 35.76 H 3.66 F 30.05 N 5.21 S 8.95
Fnd: C 35.75 H 3.55 F 30.19 N 5.08 S 9.04
b) 2-N,N bis(propil-3-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
53.74 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 17a je otopljeno u 500 ml etanola, a dodano je i 6 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.
Prinos : 49.06 g (kvantitativno) bezbojne krutine.
Elementarna analiza:
Cld: C 30.64 H 3.54 F 34.33 N 5.96 S 10.23
Fnd: C 30.69 H 3.71 F 34.19 N 6.08 S 10.38
c) 6-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il]-2-N,N bis(propil-3-sulfonska kiselina)-lizin-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks, dinatrijeva sol
38.76 g (24.25 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 17b, 2.79 g (24.25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.12 g (50 mmol) litijevog klorida i 15.27 g (24.25 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 200 ml dimetil sulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je tada miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos : 31.63 g (81 % od teoretskog) bezbojne krutine.
Sadržaj vode : 11.0%
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 32.07 H 3.57 F 20.06 N 7.83 S 5.97 Gd 9.76 Na 2.86
Fnd: C 31.94 H 3.48 F 20.19 N 7.69 S 5.85 Gd 9.87 Na 2.99
Primjer 18
a) 5-benzil ester N-trifluoracetil-1-glutaminske kiseline
100 g (421.5 mmol) 5-benzil estera L-glutaminske kiseline je otopljeno u smjesi koja se sastoji od 1000 ml etil estera trifluoroctene kiseline/500 ml etanola, te je miješano 24 sata na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja, a talog je kristaliziran iz diizopropil etera.
Prinos : 140.47 g (96 % od teoretskog) bezbojnog, kristalnog praha.
Elementarna analiza
Cld: C 50.46 H 4.23 F 17.10 N 4.20
Fnd: C 51.35 H 4.18 F 17.03 N 4.28
b) 5-benzil ester 2-N-trifluoracetil-1-glutaminske kiseline-N-bis(2-hidroksietil)-amid
Otopini koja se sastoji od 24.9 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18a, 2.53 g (24.08 mmol) dietanolamina i 2.77 g (24.08 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljenih u 150 ml dimetilformamida, dodano je 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida pri 0°C. Miješano je 3 sata pri 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Precipitirana urea je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu i kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/etanol = 20:1).
Prinos : 9.11 g (90% od teoretskog) viskoznog ulja.
Elementarna analiza:
Cld: C 51.43 H 5.51 F 13.56 N 6.66
Fnd: C 51.22 H 5.41 F 13.40 N 6.75
c) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-N bis(2-hidroksietil)-monoamid
21.92 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18b je otopljeno u 500 ml etanola, a dodano je i 3 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.
Prinos : 43.0 g (kvantitativno) bezbojne krutine.
Elementarna analiza:
Cld: C 40.01 H 5.19 F 17.26 N 8.48
Fnd: C 39.84 H 5.13 F 17.09 N 8.68
d) trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-N-bis(2-hidroksietil)-amid-5-[1-4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
16.42 g (66.4 mmol) EEDQ (etil ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C smjesi 10.96 g (33.2 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18a i 18.87 g (33.2 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil-piperazina (proizvedenog u skladu s DE 19603033) u 80 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20:1).
Prinos: 30.93 g (93% teoretskog) bezbojne krutine.
Elementarna analiza
Cld: C 39.61 H 2.89 F 35.66 N 6.19 S 3.54
Fnd: C 39.68 H 2.74 F 35.81 N 6.13 S 3.40
e) L-glutaminska kiselina-N-bis(2-hidroksietil)-amid-5-[1-4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
Amonijak u plinu je uveden pri 0°C kroz jedan sat u otopinu koja se sastoji od 30.24 g (30.22 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18b u 200 ml etanola. Tada je miješano 4 sata pri 0°C. Ispareno je do suhog stanja, a talog je apsorptivno precipitiran iz vode. Krutina je odfiltrirana i sušena u vakuumu (50°C).
Prinos: 26.55 g (97.0% teoretskog) amorfne krutine.
Elementarna analiza
Cld: C 41.12 H 2.89 F 35.66 N 6.19 S 3.54
Fnd: C 41.15 H 2.83 F 35.78 N 6.28 S 3.71
f) N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il]-1-glutaminska kiselina-N-bis(2-hidroksietil)-amid-5-[1-4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks
211.96 g (24.25 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18e, 2.79 g (24.25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.12 g (50 mmol) litijevog klorida i 15.27 g (24.25 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 200 ml dimetil sulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je tada miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos : 27.43 g (81 % od teoretskog) bezbojne krutine.
Sadržaj vode : 11.0%
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 34.41 H 3.83 F 23.31 N 9.03 S 2.30 Gd 11.26
Fnd: C 34.34 H 3.98 F 23.29 N 9.19 S 2.15 Gd 11.07
Primjer 19
a) 5-benzil ester N-trifluoracetil-1-glutaminske kiseline-N-dimetil-bis(1,1-dihidroksimetil)-amid
Otopini koja se sastoji od 8.03 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18a, 3.98 g (24.08 mmol) dimetil-bis(1,1,-dihidroksimetil)-amina i 2.77 g (24.08 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljenih u 150 ml dimetilformamida, dodano je 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida pri 0°C. Miješano je 3 sata pri 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Precipitirana urea je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu i kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/etanol = 20:1).
Prinos : 110.53 g (91% od teoretskog) viskoznog ulja.
Elementarna analiza:
Cld: C 50.00 H 5.66 F 11.86 N 7.18
Fnd: C 50.17 H 5.82 F 11.80 N 7.15
b) 5-benzil ester N-trifluoracetil-1-glutaminske kiseline-[1-4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
25.05 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 19a je otopljeno u 500 ml etanola, a dodano je i 6 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.
Prinos : 20.36 g (kvantitativno) bezbojne krutine.
Elementarna analiza:
Cld: C 40.00 H 5.42 F 14.60 N 7.18
Fnd: C 40.10 H 5.53 F 14.69 N 7.28
c) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-N-dimetil-bis(1,1-dihidroksimetil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
16.42 g (66.4 mmol) EEDQ (etil ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C smjesi 12.96 g (33.2 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 19b i 18.87 g (33.2 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil-piperazina (proizvedenog u skladu s DE 19603033) u 800 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20:1).
Prinos: 28.42 g (91% teoretskog) bezbojne krutine.
Elementarna analiza
Cld: C 31.93 H 3.00 F 40.40 N 5.96 S 3.41
Fnd: C 32.08 H 2.94 F 40.57 N 5.88 S 3.31
d) L-glutaminska kiselina-N-[dimetil-bis(1,1,-dihidroksimetil)]-amid-5-[(1-4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
Amonijak u plinu je uveden pri 0°C kroz jedan sat u otopinu koja se sastoji od 28.41 g (30.2 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 19c u 200 ml etanola. Tada je miješano 4 sata pri 0°C. Ispareno je do suhog stanja, a talog je apsorptivno precipitiran iz vode. Krutina je odfiltrirana i sušena u vakuumu (50°C).
Prinos: 24.74 g (97% teoretskog) amorfne krutine.
Elementarna analiza
Cld: C 32.71 H 3.46 F 38.24 N 6.63 S 3.80
Fnd: C 32.75 H 3.33 F 38.38 N 6.68 S 3.81
e) 2-N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-glutaminska kiselina-N-[dimetil-bis(1,1-dihidroksimetil)-amid]-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks
20.48 g (24.25 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 19d, 2.79 g (24.25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.12 g (50 mmol) litijevog klorida i 15.27 g (24.25 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 200 ml dimetil sulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksil-karbodiimida te je tada miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos : 29.05 g (83 % od teoretskog) bezbojne krutine.
Sadržaj vode : 11.0%
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 34.12 H 3.91 F 22.38 N 8.73 S 2.22 Gd 10.90
Fnd: C 34.24 H 3.98 F 22.39 N 8.69 S 2.15 Gd 10.87
Primjer 20
a) 5-benzil ester N-trifluormetilacetil-1-glutaminske kiseline-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
16.42 g (66.4 mmol) EEDQ (etil ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C smjesi 11.06 g (33.2 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18a i 18.87 g (33.2 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil-piperazina (proizvedenog u skladu s DE 19603033) u 80 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20:1).
Prinos: 27.28 g (93% teoretskog) bezbojne krutine.
Elementarna analiza
Cld: C 35.35 H 2.40 F 43.01 N 4.76 S 3.63
Fnd: C 35.48 H 2.51 F 42.87 N 4.73 S 3.50
b) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-5-[1-[4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
21.92 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18a je otopljeno u 500 ml etanola, a dodano je i 3 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.
Prinos : 41.37 g (kvantitativno) bezbojne krutine.
Elementarna analiza:
Cld: C 28.76 H 1.91 F 47.89 N 5.30 S 4.04
Fnd: C 28.84 H 2.03 F 47.79 N 5.28 S 4.19
c) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-N-bis(2-hidroksietil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
Otopini koja se sastoji od 24.9 g (24.08 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18a, 2.53 g (24.08 mmol) dietanolamina i 2.77 g (24.08 mmol) N-hidroksisukcinimida, otopljenih u 150 ml dimetilformamida, dodano je 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida pri 0°C. Miješano je 3 sata pri 0°C, zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Precipitirana urea je odfiltrirana, filtrat je isparen do suhog stanja u vakuumu i kromatografiran na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/etanol = 20:1).
Prinos : 9.11 g (90% od teoretskog) viskoznog ulja.
Elementarna analiza:
Cld: C 31.37 H 2.75 F 43.15 N 6.36 S 3.64
Fnd: C 31.22 H 2.61 F 43.30 N 6.25 S 3.81
d) L-glutaminska kiselina-N-bis(2-hidroksietil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
Amonijak u plinu je uveden pri 0°C kroz jedan sat u otopinu koja se sastoji od 26.61 g (30.22 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18c u 200 ml etanola. Tada je miješano 4 sata pri 0°C. Ispareno je do suhog stanja, a talog je apsorptivno precipitiran iz vode. Krutina je odfiltrirana i sušena u vakuumu (50°C).
Prinos: 23.93 g (97% teoretskog) amorfne krutine.
Elementarna analiza
Cld: C 30.89 H 3.09 F 39.56 N 6.86 S 3.93
Fnd: C 30.75 H 3.13 F 39.78 N 6.75 S 3.81
e) N-[1,4,7-tris(karboksilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciklododekan-10-(pentanoil-3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-1-glutaminska kiselina-N-bis(2-hidroksietil)-amid-5-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid, Gd kompleks
16.43 g (24.25 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 20d, 2.79 g (24.25 mmol) N-hidroksisukcinimida, 2.12 g (50 mmol) litijevog klorida i 15.27 g (24.25 mmol) 1,4,7-tris-(karboksilatometil)-10-[(3-aza-4-okso-5-metil-5-il)]-pentanska kiselina]-1,4,7,10-tetraazaciklododekana, Gd kompleks, je otopljeno u 200 ml dimetil sulfoksida uz blago zagrijavanje. Pri 10°C je dodano 8.25 g (40 mmol) N,N-dicikloheksilkarbodiimida te je tada miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Otopina je prelivena u 3000 ml acetona i miješana 10 minuta. Precipitirana krutina je odfiltrirana i zatim pročišćena kromatografijom (silika gel RP-18, pokretno otapalo : gradijent koji se sastoji od: voda/etanol/acetonitril).
Prinos : 28.10 g (83 % od teoretskog) bezbojne krutine.
Sadržaj vode : 11.0%
Elementarna analiza (odnosi se na bezvodnu tvar)
Cld: C 34.41 H 3.83 F 23.13 N 9.03 S 2.30 Gd 11.26
Fnd: C 34.44 H 4.98 F 23.19 N 8.89 S 2.15 Gd 11.17
Primjer 21
a) benzil ester N-trifluoracetil-glutaminske kiseline-[1-(4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
16.42 g (66.4 mmol) EEDQ (etil ester 2-etoksi-1,2-dihidrokinolin-1-karboksilne kiseline) je dodano pri 0°C smjesi 11.06 g (33.2 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 18a i 18.87 g (33.2 mmol) 1-perfluoroktilsulfonil-piperazina (proizvedenog u skladu s DE 19603033) u 80 ml tetrahidrofurana, te je miješano preko noći na sobnoj temperaturi. Ispareno je do suhog stanja u vakuumu, i kromatografirano na silika gelu (pokretno otapalo: diklormetan/metanol = 20:1).
Prinos: 27.28 g (93% teoretskog) bezbojne krutine.
Elementarna analiza
Cld: C 35.35 H 2.40 F 43.01 N 4.76 S 3.63
Fnd: C 35.48 H 2.54 F 42.87 N 4.73 S 3.40
b) N-trifluoracetil-1-glutaminska kiselina-5-[1-[4-perfluoroktilsulfonil)-piperazin]-amid
21.92 g (52.15 mmol) naslovnog spoja iz Primjera 21a je otopljeno u 500 ml etanola, a dodano je i 3 g katalizatora paladija (10% Pd/C). Hidrogenirano je na sobnoj temperaturi. Katalizator je odfiltriran, a filtrat isparen do suhog stanja u vakuumu.
Prinos : 41.37 g (kvantitativno) bezbojne krutine.
Elementarna analiza:
Cld: C 28.76 H 1.91 F 47.89 N 5.30 S 4.04
Fnd: C 28.84 H 1.81 F 47.79 N 5.28 S 4.16
Primjer 22
Raspodjela po organima (uključujući koncentraciju u tumoru i limfnom čvoru) nakon intravenoznog davanja kontrastnog medija u skladu s izumom iz Primjera 3 kod štakora s rakom prostate.
Nakon intravenoznog davanja ukupno 100 μmol gadolinija/kg tjelesne težine naslovnog spoja iz Primjera 3 kod štakora (Cop-inbreeding Dunning R3327 MAT-Lu rak prostate i.m. - implantiran 12 dana ranije), sadržaj metala u raznim organima, u tumorima i u limfnim čvorovima (grupiranima kao mezenterički i periferni limfni čvorovi) je bio određen 10 minuta, 1 i 24 sata nakon davanja (MW)SD, n = 3).
Naslovni spoj iz Primjera 3
[image]
Ključ uz tablicu:
Gd-Konzentration [μmol/l] = koncentracija Gd [μmol/l]
% Dosis pro Gesamtgewebe = % doze po ukupnom tkivu
Leber = jetra
Milz = slezena
Niere = bubreg
Lunge = pluća
Herz = srce
Gehirn = mozak
Muskel** = mišić**
Mes. LK = mezenterični limfni čvorovi
Periph. LK = periferni limfni čvorovi
Magen (entleert) = želudac (ispražnjen)
Darm (entleert) = crijeva (ispražnjena)
Blut* = krv*
Restkörper = ostali dio tijela
Harn 0-24 h = urin 0-24 h
Faeces 0-24 h = feces 0-24 h
Summe der organe = ukupni zbroj svih od organa
Bilanz = bilanca
*58 ml Blut/kg KGW = 58 ml krvi/kg tjelesne težine
**nur Gewebealiquot v. rechten Unterschenkelmuskel = samo uzorak tkiva iz mišića desne stražnje noge
***Summe Organe 10 und 60 min p.i. ohne Restkörper = ukupni zbroj svih od organa 10 i 60 minuta p.i. bez ostatka tijela
Claims (21)
1. Perfluoralkilni kompleksi s polarnim radikalima, opće formule I
(K)1-G - (Z-Rf)m
⎢ (I)
(R)p
a koji su naznačeni time da
Rf predstavlja perfluorirani, ravnolančani ili razgranati ugljikov lanac formule -CnF2nE, u kojoj E predstavlja terminalni atom fluora, klora, broma, joda ili vodika, a n predstavlja brojeve 4-30,
K predstavlja metalni kompleks opće formule II
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vodikov atom ili ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, pri čemu je osigurano da najmanje dva R1 predstavljaju ekvivalente metalnog iona,
R2 i R3, nezavisno jedan od drugoga, predstavljaju vodik, C1-C7-alkil, benzil, fenil, -CH2OH ili -CH2OCH3, a
U predstavlja -C6H4-O-CH2-ω-, -(CH2)1-5-ω, fenilen grupu, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-, -C6H4-(OCH2CH2)0-1-, N(CH2COOH)-CH2-ω ili C1-C12-alkilen grupu ili C7-C12-C6H4-O grupu koja je opcionalno prekinuta jednim ili s više atoma kisika, jednom do tri -NHCO grupe ili jednom do tri -CONH grupe i/ili je supstituirana s jednom do tri -(CH2)0-5COOH grupe, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-,
ili
opće formule III
[image]
(III)
u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje, R4 predstavlja vodik ili ekvivalent metalnog iona koji je spomenut pod R1, a U1 predstavlja -C6H4-O-CH2-ω-, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-
ili opće formule IV
[image]
u kojoj R1 i R2 imaju gore spomenuto značenje
ili opće formule V A ili V B
[image]
u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje,
ili opće formule VI
[image]
(VI)
u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje,
ili opće formule VII
[image]
(VII)
u kojoj R1 ima gore spomenuto značenje, a
U1 predstavlja -C6H4-O-CH2-ω-, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-, a u radikalu K, opcionalno prisutne slobodne kisele grupe mogu biti opcionalno prisutne kao soli organskih i/ili anorganskih baza ili aminokiseline ili amidi aminokiselina,
G predstavlja radikal koji ima reaktivnu funkcionalnu grupu na najmanje tri mjesta te koji je odabran među radikalima a) do g) dolje
[image]
[image]
[image]
[image]
pri čemu α predstavlja mjesto vezanja G za kompleks K, β je mjesto vezanja G za radikal R, a γ predstavlja mjesto vezanja G za radikal Z,
Z predstavlja
[image]
γ-C(O)CH2O(CH2)2-ξ, pri čemu γ predstavlja mjesto vezanja Z za radikal G, a ξ predstavlja mjesto vezanja Z za perfluorirani radikal Rf,
R predstavlja polarni radikal odabran među kompleksima K općih formula II do VII, pri čemu R1 ovdje predstavlja vodikov atom ili ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83,
a radikali R2, R3, R4, U i U1 imaju gore naznačena značenja, pri čemu u slučaju da G predstavlja radikal (c) ili (d) a R predstavlja kompleks koji je odabran među općim formulama II i V, R ne smije biti identičan radikalu K opće formule I, ako Z predstavlja δ-C(O)CH2O(CH2)2-ε,
ili
radikal folne kiseline
ili
R predstavlja ugljikov lanac s 2-30 C atoma koji je vezan preko -CO- ili SO2- ili izravnom vezom za radikal G, ravnolančani ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, opcionalno prekinut s jednim do deset atoma kisika, s jednom do pet -NHCO grupa, s jednom do pet -CONH grupa, s jednim do dva atoma sumpora, s jednom do pet -NH grupa ili s jednom do dvije fenilen grupe, koje opcionalno mogu biti supstituirane s jednom do dvije OH grupe, s jednom do dvije NH2 grupe, s jednom do dvije -COOH grupe, ili s jednom do dvije -SO3H grupe,
ili
opcionalno supstituiran s jednom do osam OH grupa, s jednom do pet -COOH grupa, s jednom do dvije -SO3H grupe, s jednom do pet NH2 grupa, s jednom do pet C1-C4 alkoksi grupa, i
l, m, p, nezavisno jedan od drugoga predstavljaju cijele brojeve 1 ili 2.
2. Metalni kompleksi u skladu sa zahtjevom 1, a koji su naznačeni time da je ekvivalent metalnog iona R1 u radikalu K element atomskih brojeva 21-29, 39, 42, 44 ili 57-83.
3. Metalni kompleksi u skladu sa zahtjevom 1, a koji su naznačeni time da je ekvivalent metalnog iona R1 u radikalu K element atomskih brojeva 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 i 77.
4. Metalni kompleksi u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 3, a koji su naznačeni time da K predstavlja metalni kompleks opće formule II, III, VB ili VII.
5. Metalni kompleksi u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 4, a koji su naznačeni time da polarni radikal R predstavlja kompleks K.
6. Metalni kompleksi u skladu sa zahtjevom 5, a koji su naznačeni time da su kompleksi K općih formula II, III, VA ili VII prisutni kao polarin radikal R.
7. Metalni kompleksi u skladu sa zahtjevom 5 ili 6, a koji su naznačeni time da R1 predstavlja ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 20, 25 ili 64.
8. Metalni kompleksi u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 4, a koji su naznačeni time da polarni radikal R ima slijedeća značenja:
[image]
[image]
preferira se -C(O)CH2O[(CH2)2O]4-CH3.
9. Metalni kompleksi u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 4, a koji su naznačeni time da polarni radikal R predstavlja radikal folna kiselina.
10. Metalni kompleksi u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 9, a koji su naznačeni time da G u općoj formuli I predstavlja lizin radikal (a) ili (b).
11. Metalni kompleksi u skladu s jednim od zahtjeva 1 do 10, a koji su naznačeni time da U u metalnom kompleksu K predstavlja grupu -CH2- ili -C6H4-O-CH2-ω, pri čemu ω predstavlja mjesto vezanja za -CO-.
12. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 2, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za upotrebu kod NMR dijagnostike i dijagnostike X zrakama.
13. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 12, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za prikaz infarkta i nekroze.
14. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 3, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za upotrebu u radiodijagnostici i radioterapiji.
15. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 2, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za upotrebu u limfografiji kod dijagnostike promjena u limfnom sustavu.
16. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 2, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za upotrebu u indirektnoj limfografiji.
17. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 2, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za upotrebu u intravenoznoj limfografiji.
18. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 2, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za vizualizaciju vaskularnog prostora.
19. Upotreba metalnih kompleksa u skladu sa zahtjevom 2, a koja je naznačena time da se koriste za proizvodnju kontrastnih medija za upotrebu u prikazu tumora.
20. Farmaceutsko sredstvo koje je naznačeno da sadrži najmanje jedan fiziološki kompatibilan spoj u skladu sa zahtjevima 1 do 11, opcionalno s dodacima koji se uobičajeno koriste u galenskim laboratorijima.
21. Postupak koji je naznačen time da služi za proizvodnju metalnih kompleksa s polarnim radikalima koji sadrže perfluoralkil, opće formule I
(K)1-G - (Z-Rf)m
⎢ (I)
(R)p
u kojoj K, G, R, Z, Rf, l, m i p imaju značenje koje je naznačeno u zahtjevu 1,
pri čemu se, na način koji je poznat u struci, karboksilna kiselina opće formule IIa
[image]
(IIa)
u kojoj R5 predstavlja ekvivalent metalnog iona atomskih brojeva 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, ili karboksilnu zaštitnu grupu, a R2, R3 i U imaju gore spomenuto značenje,
ili karboksilna kiselina opće formule IIIa
[image]
(IIIa)
u kojoj R4, R5 i U1 imaju gore spomenuto značenje
ili karboksilna kiselina opće formule IVa
[image]
(IVa)
u kojoj R5 i R2 imaju gore spomenuto značenje
ili karboksilna kiselina opće formule Va ili Vb
[image]
u kojoj R5 ima gore spomenuto značenje
ili karboksilna kiselina opće formule VIa
[image]
(VIa)
u kojoj R5 ima gore spomenuto značenje
ili karboksilna kiselina opće formule VIIa
[image]
(VIIa)
u kojoj R5 i U1 imaju gore spomenuta značenja,
reagira u opcionalno aktiviranom obliku s aminom opće formule VIII
H -G - (Z-Rf)m
⏐ (VIII)
(R)p
u kojoj G, R, Z, Rf, m i p imaju spomenuto značenje, u reakciji vezanja i opcionalno nakon toga otcjepljivanjem opcionalno prisutnih zaštitnih grupa kako bi se oblikovao metalni kompleks opće formule I.
ili
ako R5 predstavlja zaštitnu grupu, reagira se nakon otcjepljenja tih zaštitnih grupa u koraku koji slijedi na način koji je poznat u struci s najmanje jednim metalnim oksidom ili metalnom solju elementa atomskih brojeva 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ili 57-83, i tada, ako je željeno, opcionalno prisutni kiseli atomi vodika se supstituiraju kationima anorganskih i/ili organskih baza, aminokiselina ili amida aminokiselina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10040858A DE10040858C2 (de) | 2000-08-11 | 2000-08-11 | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| PCT/EP2001/008500 WO2002013875A2 (de) | 2000-08-11 | 2001-07-23 | Perfluoralkylhaltige komplexe mit polaren resten, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030171A2 true HRP20030171A2 (en) | 2004-06-30 |
Family
ID=7653176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030171A HRP20030171A2 (en) | 2000-08-11 | 2003-03-10 | Complexes containing perfluoralkyl with polar radicals, method for the production and use thereof |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1307237B9 (hr) |
| JP (1) | JP2004506026A (hr) |
| KR (2) | KR20030022381A (hr) |
| CN (1) | CN1468113A (hr) |
| AR (1) | AR035342A1 (hr) |
| AT (1) | ATE359093T1 (hr) |
| AU (2) | AU7977701A (hr) |
| BG (1) | BG107541A (hr) |
| BR (1) | BR0113187A (hr) |
| CA (1) | CA2419259A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ2003341A3 (hr) |
| DE (2) | DE10040858C2 (hr) |
| DK (1) | DK1307237T3 (hr) |
| EE (1) | EE200300060A (hr) |
| ES (1) | ES2284671T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20030171A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0300769A3 (hr) |
| IL (1) | IL154329A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA03001286A (hr) |
| NO (1) | NO20030649L (hr) |
| NZ (1) | NZ524080A (hr) |
| PL (1) | PL365367A1 (hr) |
| PT (1) | PT1307237E (hr) |
| RU (1) | RU2289579C2 (hr) |
| SK (1) | SK286239B6 (hr) |
| UA (1) | UA74004C2 (hr) |
| UY (1) | UY26873A1 (hr) |
| WO (1) | WO2002013875A2 (hr) |
| YU (1) | YU10503A (hr) |
| ZA (1) | ZA200301947B (hr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10231799B4 (de) * | 2002-07-10 | 2006-10-05 | Schering Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben |
| US7344704B2 (en) | 2002-07-10 | 2008-03-18 | Schering Ag | Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media in MR-imaging for visualization of intravascular thrombi |
| DE102005033902B3 (de) * | 2005-07-15 | 2007-04-05 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE102005033903B4 (de) * | 2005-07-15 | 2007-08-09 | Bayer Schering Pharma Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| EP1904462A2 (de) * | 2005-07-15 | 2008-04-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Perfluoralkylhaltige komplexe, verfahren zu deren herstellung, sowie deren verwendung |
| DE102006049821A1 (de) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Metallchelate mit perfluoriertem PEG-Rest, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung |
| DE102007015598A1 (de) * | 2007-03-29 | 2008-10-02 | Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf | Verwendung von fluorhaltigen Verbindungen zu Diagnosezwecken mit Hilfe bildgebender Verfahren |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| CA3044877A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| RU2681319C1 (ru) * | 2017-10-27 | 2019-03-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский экономический университет имени Г.В. Плеханова" (ФГБОУ ВО "РЭУ им. Г.В. Плеханова") | Ультраволокнистый биополимерный материал с бактерицидным эффектом |
| MX2021006024A (es) | 2018-11-23 | 2021-07-06 | Bayer Ag | Formulacion de medios de contraste y proceso para prepararlos. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4317588C2 (de) * | 1993-05-24 | 1998-04-16 | Schering Ag | Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung |
| DE19603033A1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| DE19608278A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventioniellen Radiologie |
| DE19729013A1 (de) * | 1997-07-03 | 1999-02-04 | Schering Ag | Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| DE19744004C1 (de) * | 1997-09-26 | 1999-07-22 | Schering Ag | Lipophile Metall-Komplexe für Nekrose und Infarkt-Imaging |
-
2000
- 2000-08-11 DE DE10040858A patent/DE10040858C2/de not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-23 MX MXPA03001286A patent/MXPA03001286A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 EE EEP200300060A patent/EE200300060A/xx unknown
- 2001-07-23 BR BR0113187-7A patent/BR0113187A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 AU AU7977701A patent/AU7977701A/xx active Pending
- 2001-07-23 CA CA002419259A patent/CA2419259A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-23 WO PCT/EP2001/008500 patent/WO2002013875A2/de active IP Right Grant
- 2001-07-23 CZ CZ2003341A patent/CZ2003341A3/cs unknown
- 2001-07-23 DE DE50112336T patent/DE50112336D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-23 JP JP2002519013A patent/JP2004506026A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-23 HU HU0300769A patent/HUP0300769A3/hu unknown
- 2001-07-23 SK SK155-2003A patent/SK286239B6/sk unknown
- 2001-07-23 YU YU10503A patent/YU10503A/sh unknown
- 2001-07-23 CN CNA018170765A patent/CN1468113A/zh active Pending
- 2001-07-23 AU AU2001279777A patent/AU2001279777B2/en not_active Ceased
- 2001-07-23 RU RU2003105813/04A patent/RU2289579C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 NZ NZ524080A patent/NZ524080A/en unknown
- 2001-07-23 PL PL01365367A patent/PL365367A1/xx unknown
- 2001-07-23 KR KR10-2003-7001937A patent/KR20030022381A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 PT PT01958005T patent/PT1307237E/pt unknown
- 2001-07-23 AT AT01958005T patent/ATE359093T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 IL IL15432901A patent/IL154329A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-23 KR KR1020087003857A patent/KR20080027397A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-23 EP EP01958005A patent/EP1307237B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 DK DK01958005T patent/DK1307237T3/da active
- 2001-07-23 ES ES01958005T patent/ES2284671T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-23 UA UA2003032068A patent/UA74004C2/uk unknown
- 2001-08-07 UY UY26873A patent/UY26873A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-10 AR ARP010103832A patent/AR035342A1/es unknown
-
2003
- 2003-02-07 BG BG107541A patent/BG107541A/bg unknown
- 2003-02-10 NO NO20030649A patent/NO20030649L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-03-10 HR HR20030171A patent/HRP20030171A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-03-10 ZA ZA200301947A patent/ZA200301947B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0993306B1 (de) | Oligomere, perfluoralkylhaltige verbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung in der nmr-diagnostik | |
| US20070020183A1 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes, process for their production as well as their use | |
| US6083479A (en) | Contrast media for infarction and necrosis imaging | |
| US20090297454A1 (en) | Perfluoroalkyl-Containing Complexes, Process For Their Production As Well As Their Use | |
| AU2001289729B2 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes comprising sugar residues, method for producing the same and use thereof | |
| HRP20030171A2 (en) | Complexes containing perfluoralkyl with polar radicals, method for the production and use thereof | |
| US6019959A (en) | Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis | |
| AU2006272025A1 (en) | Complexes containing perfluoroalkyl, method for the production and use thereof | |
| US20090104124A1 (en) | Paramagnetic Complexes with Pendant Crown Compounds Showing Improved Targeting- Specificity as MRI Contrast Agents | |
| EP1163231A1 (de) | Perfluoralkylamide, ihre herstellung und ihre verwendung in der diagnostik | |
| US6676928B2 (en) | Perfluoroalkyl-containing complexes with polar radicals, process for their production and their use | |
| KR101451446B1 (ko) | 퍼플루오르화 ｐｅｇ기를 갖는 금속 킬레이트, 그의 제조 방법, 및 그의 용도 | |
| DE102005033903B4 (de) | Perfluoralkylhaltige Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE |
|
| OBST | Application withdrawn |