PT1307237E - Complexos contendo perfluoroalquilo com resíduos polares processo para a sua preparação e sua utilização. - Google Patents

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DESCRIÇÃO "COMPLEXOS CONTENDO PERFLUOROALQUILO COM RESÍDUOS POLARES, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO" A invenção refere-se aos objectos caracterizados nas reivindicações, nomeadamente aos complexos metálicos contendo perfluoroalquilo, com resíduos polares da fórmula geral I, ao processo para a sua preparação e à sua utilização no diagnóstico de RMN e de raios X, radiodiagnóstico e radioterapia, na linfografia por MRT, bem como na qualidade de agentes de acumulação de sangue. Os compostos, de acordo com a invenção são adequados de um modo muito particular para a linfografia intravenosa, para o diagnóstico de tumores e para a imagiologia de enfartes e de necroses.

Na ressonância magnética nuclear, depois do elemento hidrogénio, é dada a maior importância ao elemento flúor. 1) 0 flúor tem uma grande sensibilidade, de 83% da do hidrogénio. 2) 0 flúor só tem um isótopo activo na RMN. 3) 0 flúor tem uma frequência de ressonância semelhante à do hidrogénio - o flúor e o hidrogénio podem ser medidos com a mesma instalação. 1 4) 0 flúor é biologicamente inerte. 5) 0 flúor não está presente no material biológico (excepção: dentes) e pode ser, por isso, utilizado como sonda ou agente de contraste diante de um fundo livre de sinal interferente.

Estas propriedades conduziram a que o flúor ocupe um largo espaço na literatura de patentes de diagnóstico com base na ressonância magnética nuclear: imagiologia de flúor 19, diagnóstico de funções, espectroscopia.

Assim, na patente US 4639364 (Mallinckrodt) são propostas trifluorometanossulfonamidas como agentes de contraste para a imagiologia de flúor 19: CF3SO2NH2

CF3SO2NH-CH2- (CHOH) 4-CH2OH A patente alemã DE 4203254 (Max-Planck-Gesellschaft) dedica-se igualmente à imagiologia de flúor 19, na qual é proposto um derivado de anilina:

CF, 3 A imagiologia de flúor 19 é objecto do pedido WO 93/07907 (Mallinckrodt), no qual são igualmente reivindicados derivados de fenilo como agentes de contraste: 2

HO OH

Para a imagiologia de flúor 19 são também reivindicados compostos de estrutura consideravelmente mais simples. Assim, na patente US 4586511 (Children's Hospital Medicai Center) é indicado o brometo de perfluorooctilo CF3 (CF2) 7“Br, na patente europeia EP 307863 (Air Products), o éter perfluoro-15-coroa-5

e na patente americana US 4588279 (University of Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation), compostos de perfluorocarbono, tal como perfluorociclononano ou 3 perfluorociclooctano, éteres perfluorados, tal como o tetra-hidrofurano

F F F ou diéteres, tal como o diéter perfluoro-propilenoglicol

Para a imagiologia de flúor 19, servem igualmente os compostos indicados no pedido WO 94/22368 (Molecular Biosystems), p. ex.

CF, / '

CF, que possuem o grupo perfluoro-ΙΗ,lH-neopentilo como resíduo contendo flúor. A patente americana US 5362478 (VIVORX) revela um outro tipo de estrutura com utilidade de diagnóstico alargada, na qual é reivindicada a combinação de fluorocarbono / invólucro polimérico para fins de imagiologia. São indicados perfluorononano e albumina de soro humano. Esta combinação apresenta-se, para além disso, como adequada para o emprego do átomo de flúor como sonda para a medição 4 de temperatura local e para a determinação da pressão parcial de oxigénio.

Os perfluorocarbonos são também reivindicados na patente US 4586511, para a determinação de oxigénio.

Na publicação de patente alemã DE 4008179 (Schering) são reivindicadas benzenossulfonamidas contendo flúor como sondas de pH:

Para o diagnóstico de RMN são também reivindicados compostos que contêm átomos de iodo e de flúor, como agentes intensificadores de contraste, tal como no documento WO 94/05335 e no documento WO 94/22368 (ambos Molecular Biosystems):

NHCOCFj

H2N 5 A combinação flúor-ião metálico paramagnético é também reivindicada para a imagiologia de flúor 19, e isto para complexos de cadeia aberta, no documento WO 94/22368 (Molecular Biosystems) com, p. ex.:

e no documento EP 292306 (TERUMO Kabushiki Kaisha) com, p. ex.:

02C N

~02C

Gd3+

mas também para compostos cíclicos, tal como estes são mencionados no documento EP 628316 (TERUMO Kabushiki Kaisha) 6

Δ combinação átomo de flúor - metal de terras raras é também reivindicada, no documento DE 4317588 (Schering), para as medições de temperatura de RMN espectroscópicas 02C^\ / \ /^°°2

Ln: terra rara: La, Pr, Di, Eu

As substâncias publicadas nos documentos DE 19603033, DE 19608278, DE 19729013 e WO 99/16474 não apresentam uma cadeia lateral polar, ao contrário das da presente invenção. 7

Enquanto que em compostos que contêm os elementos flúor e iodo não têm lugar quaisquer interacções entre os dois núcleos, em compostos que contêm flúor e núcleos paramagnéticos (radicais, iões metálicos), tem lugar uma interacção intensa, que se manifesta num encurtamento do tempo de relaxação do núcleo de flúor. A extensão deste efeito depende do número de electrões desemparelhados do ião metálico (Gd3+ > Mn2+ > Fe3+ > Cu2+) e da distância entre o ião paramagnético e o átomo de 19F.

Quanto mais electrões desemparelhados do ião metálico estiverem presentes e quanto mais estes forem aproximados do flúor, tanto maior é o encurtamento do tempo de relaxação do núcleo de flúor. 0 encurtamento do tempo de relaxação como função da distância ao ião paramagnético manifesta-se em todos os núcleos com um número impar de spin, bem como no protão e, por esta razão, os compostos de gadolinio têm larga aplicação como agentes de contraste na tomografia de ressonância magnética nuclear (Magnevist®, Prohance®, Omniscan®, Dotarem®) .

Na imagiologia de RM de 1E (RMI de 2H) , no entanto, é medido o tempo de relaxação T1 ou T2 dos protões, isto é, sobretudo dos protões da

Para o encurtamento dos tempos de relaxação são empregues, com sucesso, complexos de iões paramagnéticos. Na tabela seguinte está indicada a relaxividade de alguns preparados comerciais:

Relaxividade T1 em água [L/mmole-s, 39 °C, 0,47 T] Relaxividade T1 em plasma [L/mmole-s, 39 °C, 0,47 T] MAGNEVIST® 3,8 oo DOTAREM® 3,5 4,3 OMNISCAN® 3,8 4,4 PRO HANCE® 3,7 4,9

Nestes compostos têm apenas lugar interacções entre protões e o ião de gadolínio. Para estes agentes de contraste em água é portanto observada uma relaxividade de cerca de 4 [L/mmole·s].

Para a imagiologia de RM são portanto utilizados, com sucesso, tanto compostos de flúor para a imagiologia de flúor 19, na qual se aproveita o tempo de relaxação encurtado do núcleo de flúor, como também compostos não contendo flúor, nos quais é medido o tempo de relaxação dos protões da água.

Na introdução de um resíduo contendo perfluorocarbono num agente de contraste paramagnético, isto é, na combinação de propriedades que, até à data, só eram conhecidas como sendo adequadas para compostos de imagiologia de flúor com compostos que eram utilizados para imagiologia de protões, a relaxividade referente aos protões da água aumenta também, surpreendentemente, de forma rápida. Esta atinge agora valores de 10-50 [L/mmole-s], em comparação com valores entre 3,5 e 3,8 [L/mmole-s], tal como estes foram já apresentados para alguns produtos comerciais na tabela acima. 9 A partir do documento DE 19603033.1 são já conhecidos complexos metálicos contendo perfluoroalquilo. Estes compostos não são, no entanto, empregáveis satisfatoriamente para todas as aplicações. Existe assim ainda uma necessidade de agentes de contraste para a visualização de tumores malignos, de nódulos linfáticos e de tecido necrótico.

Tumores malignos formam metástases concentradas em nódulos linfáticos regionais, em que também podem estar envolvidas várias estações de nódulos linfáticos. Assim, são encontradas metástases de nódulos linfáticos em aproximadamente 50 - 69% de todos os doentes com tumores malignos (Elke, Lymphographie, em: Frommhold, Stender, Thurn (eds.), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis, volume IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7th ed., 434-496, (1984). O diagnóstico de um ataque metastático de nódulos linfáticos é de grande importância com vista à terapia e prognóstico de doenças malignas. Com os métodos de reprodução de imagem modernos (TC, US e RMI) as evacuações linfogénicas de tumores malignos são reconhecidas apenas insuficientemente, dado que na maioria dos casos só pode ser utilizada a dimensão do nódulo linfático como critério de diagnóstico. Com isto, não é possível distinguir pequenas metástases em nódulos linfáticos não aumentados (< 2 cm) de hiperplasias de nódulos linfáticos sem um ataque maligno (Steinkamp et al., Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergrõβerung und Lymphknotenmetastasen am Hals, Radiol. diagn. 33:158, 1992). 10

Seria desejável que com o emprego de agentes de contraste específicos, fosse possível diferenciar nódulos linfáticos com ataque metastático de nódulos linfáticos em hiperplasia. A linfografia de raios X directa (injecção de uma suspensão de contraste oleosa num vaso linfático preparado) é conhecida como um método invasivo já só utilizado raramente, que só permite visualizar poucas estações de drenagem linfática. São também utilizados experimentalmente, em experiências em animais, dextranos marcados com um composto fluorescente para se poder observar a drenagem linfática depois da sua aplicação intersticial. Todos os marcadores habituais para a visualização de vias linfáticas e nódulos linfáticos após aplicação intersticial/intracutânea têm portanto em comum, o facto de se tratar de substâncias com carácter de partícula ("particulados", p. ex. emulsões e suspensões de nanocristais) ou de polímeros grandes (ver também documento WO 90/14846). As preparações descritas até à data ainda não demonstraram contudo ser adequadas, de forma óptima, para a linfografia indirecta devido à sua falta de compatibilidade local e sistémica, bem como à sua reduzida transitabilidade linfática que condiciona uma insuficiente eficiência de diagnóstico.

Dado que a visualização de nódulos linfáticos tem uma importância central para o reconhecimento precoce do ataque metastático em doentes com cancro, existe uma grande necessidade de preparações de agentes de contraste especificamente linfáticos para o diagnóstico de correspondentes alterações do sistema linfático. 11

Uma carga de agente de contraste tão elevada quanto possível e uma elevada estabilidade são tão desejáveis como uma concentração linfática, relevante no diagnóstico, tão uniforme quanto possível ao longo de várias estações linfáticas. 0 esforço de todo o organismo deveria ser mantido reduzido pela eliminação rápida e completa do agente de contraste. Uma entrada em acção rápida, se possível logo dentro de poucas horas após a aplicação do agente de contraste, é importante para a prática radiológica. É necessária uma boa compatibilidade. É ainda desejável ter disponíveis agentes de contraste especificamente linfáticos, que permitam, numa sessão de diagnóstico, a visualização não só do tumor primário, mas também de uma possível mestastização do nódulo linfático.

Uma outra área importante na medicina é a detecção, localização e monitorização de necroses ou enfartes. Deste modo, o enfarte do miocárdio não é um acontecimento estacionário, mas sim um processo dinâmico que se estende por um período de tempo mais longo (semanas a meses). A doença decorre em aproximadamente três fases, que não estão separadas entre si de forma abrupta, mas sim sobrepostas. A primeira fase, o desenvolvimento do enfarte do miocárdio, compreende as 24 horas após o enfarte, nas quais a destruição progride como uma onda de choque (fenómeno de onda frontal) do subendocárdio para o miocárdio. A segunda fase, o enfarte já existente, compreende a estabilização da área, na qual ocorre a formação de fibras (fibrose) como processo de cura. A terceira fase, o enfarte curado, inicia-se depois de todo o tecido 12 destruído estar substituído por tecido de cicatriz fibroso. Durante este período tem lugar uma reestruturação extensa.

Até hoje não é conhecido qualquer processo preciso e seguro que torne a fase actual de um enfarte do miocárdio diagnosticável no doente vivo. Para a avaliação de um enfarte do miocárdio é de importância decisiva, saber qual a dimensão da fracção do tecido perdido no enfarte e em que local ocorreu a perda, pois o tipo de terapia depende deste conhecimento.

Os enfartes ocorrem não só no miocárdio, mas também em outros tecidos, particularmente no cérebro.

Enquanto que o enfarte pode ser curado numa certa extensão, no caso de uma necrose, a morte de tecido limitada localmente, só podem ser evitadas ou pelo menos atenuadas as consequências nefastas para o resto do organismo. As necroses podem ter múltiplas origens: por lesões, químicos, défice de oxigénio ou por radiação. Tal como no enfarte, o conhecimento da extensão e tipo de uma necrose é importante para a actuação médica seguinte.

Desde cedo ocorreram, por este motivo, ensaios para melhorar a localização de enfartes e necroses pelo emprego de agentes de contraste em processos não invasivos como a cintigrafia ou a tomografia de ressonância magnética. Na literatura, os ensaios que empregam porfirina para a imagiologia de necroses ocupam um grande espaço. Os resultados alcançados fornecem no entanto um quadro contraditório. Assim, Winkelman e Hoves descrevem em Nature, 200, 903 (1967), que a manganês-5,10,15,20-tetraquis(4-sulfonatofenil)- 13 porfirina (TPPS) se acumula selectivamente na parte necrótica de um tumor.

Lyon et al. (Magn. Res. Med. 4_, 24 (1987)) observaram, pelo contrário, que a TPPS de manganês se espalha no corpo, e isto nos rins, figado, tumor e apenas numa parte reduzida nos músculos. Interessante, neste caso, é o facto da concentração no tumor só atingir o seu máximo no 4o dia e isto também apenas depois de os autores terem aumentado a dose de 0,12 mmole/kg para 0,2 mmole/kg. Os autores falam também, por conseguinte, de uma absorção não especifica da TPPS no tumor. Bockhurst et al., por sua vez, relatam em Acta Neurochir ()0_, 347 (1994, supl.) que a MnTPPS se liga selectivamente a células tumorais.

Foster et al. (J. Nucl. Med. 2_6, 756 (1985)) verificaram, por seu lado, que a mIn-5,10,15,20-tetraquis-(4-N-metil-piridinio)-porfirina (TMPyP) não se concentra na parte necrótica, mas sim nas camadas marginais vivas. Concluir dai que existe um efeito reciproco porfirina-tecido pode supor-se mas não obrigatoriamente.

Em Circulation vol. 90, N°. 4, parte 2, página 1468, resumo n.° 2512 (1994), Ni et al. relatam que podem visualizar áreas de enfarte com uma tetrafenil-porfirina de manganês (Mn-TPP) e uma mesoporfirina de gadolinio (Gd-MP). No pedido de patente internacional WO 95/31219 foram empregues ambas as substâncias para imagiologia de enfartes e de necroses. Os autores Marchai e Ni (ver exemplo 3) escrevem que, para o composto Gd-MP, o teor em metal do rim com enfarte era semelhantemente elevado ao do órgão não sujeito a enfarte, mas que para o miocárdio no tecido que sofreu enfarte (exemplo 1), este era nove vezes maior. Surpreendente foi o facto 14 de a relação das intensidades de sinal na RMI para tecido sujeito a enfarte, em comparação com tecido saudável, ter sido comparavelmente elevada em ambos os casos, com 2,10 ou 2,19. Outras porfirinas metálicas foram descritas no pedido DE 19835082 (Schering AG).

As porfirinas tendem a acumular-se na pele, o que conduz a uma fotossensibilização. A sensibilização pode durar dias, até mesmo semanas. Este é um efeito secundário indesejado na utilização de porfirinas como agentes de diagnóstico. Além disso, o indice terapêutico para as porfirinas é apenas muito pequeno, dado que, p. ex. para a Mn-TPPS, um efeito se estabelece apenas para uma dose de 0,2 mmole/kg, a LD50 porém, encontra-se já a 0,5 mmole/kg.

Nos documentos DE 19744003 (Schering AG) , DE 19744004 (Schering AG) e WO 99/17809 (EPIX) estão descritos agentes de contraste não derivados da estrutura de porfirina, para a imagiologia de necroses e de enfartes. Até à data não existem porém quaisquer compostos que possam ser utilizados satisfatoriamente, como agentes de contraste na imagiologia de enfartes e de necroses. O objectivo da invenção foi por conseguinte o de disponibilizar agentes de contraste que são empregáveis em particular para a linfografia por MRT, mas também para o diagnóstico de tumores e a imagiologia de necroses e de enfartes.

O objectivo da invenção é solucionado pelos complexos contendo perfluoroalquilo, com resíduos polares da fórmula geral I 15 (I) (K)i-G - (Z-Rf)m

na qual

Rf é uma cadeia carbonada perfluorada, linear ou ramificada com a fórmula -CnF2nE, na qual E representa um átomo terminal de flúor, de cloro, de bromo, de iodo ou de hidrogénio e n representa os números 4-30, K representa um complexo metálico da fórmula geral II, COOR1

R2 R3 O (II) na qual R1 significa um átomo de hidrogénio ou um equivalente de iões metálicos dos números de ordem 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83, com a condição que pelo menos dois R1 representem equivalentes de iões metálicos R2 e R3 representam, independentemente um do outro, hidrogénio, alquiloCi-C7, benzilo, fenilo, -CH2OH ou -CH2OCH3 e 16 υ representa -C6H4-0-CH2-co-, -(CH2)i-5-co, um grupo fenileno, -C6H4(OCH2CH2)o-i- -CH2-NHCO-CH2-CH (CH2COOH) -C6H4-q, N (CH2COOH)-CH2-gú ou um grupo alquilenoCi-Ci2 ou um grupo C7-Ci2-C6H4-0 eventualmente interrompido por um ou vários átomos de oxigénio, 1 até 3 grupos -NHCO, 1 até 3 grupos -CONH e/ou substituído com 1 até 3 grupos - (CH2) 0-5COOH, em que ω representa o local de ligação a -C0-,

ou da fórmula geral III COOR1

COOR1 (III)

na qual R1 tem o significado indicado acima, R4 representa hidrogénio ou um equivalente de iões metálicos mencionado em R1 e U1 representa -C6H4-0-CH2-(o-, em que ω representa o local de ligação a -CO-ou da fórmula geral IV 17 (IV) COOR1

na qual R1 e R2 têm o significado mencionado acima

ou da fórmula geral V Δ ou V B / in^COOR1 ROOC /

N VNrC00R1 -COOR1 (V A) 0 II 'Wv^C'' /^N^COOR1 / '^COOR1 \

-N \ n-coor1 ^"“COOR1 (V B)

na qual R1 tem o significado mencionado acima, ou da fórmula geral VI ROOC- ROOC- :n n: -CO— -COOR1 18 (VI)

na qual R1 tem o significado mencionado acima, ou da fórmula geral VII

ROOC ROOC ROOC ROOC (VII) na qual R1 tem o significado mencionado acima e U1 representa -C6H4-0-CH2-m-, em que ω representa o local de ligação a -C0- e os grupos ácidos livres eventualmente existentes no resíduo K podem estar eventualmente presentes como sais de bases orgânicas ou inorgânicas ou aminoácidos ou amidas de aminoácidos, G representa um resíduo pelo menos três vezes funcionalizado, seleccionado dos resíduos a) até g) seguintes (a) y

H Q£ /VA~ \ (Cl·^—C—CO —

H lílH 4 19 (b)

Y^CO-C-(CH2)rN^P I H

NH 4 α (C) (d) α

\ a-w*-—[M/ /Ni

P 20 (e)

Y co /\Α\ β-\ΛΛν-1\| Η (\J——juw 0£

H (f)

N-CO-Ç^(CH2)4-N

NH (g)

\

NH β (h) r -CO-(CH2)2:3·

-j:h-co~^/3 NH 21 (i) (i)

cC

em que, para o caso em que que G representa o resíduo (c) ou (d) e R um complexo seleccionado das fórmulas gerais II e V, R não pode ser idêntico ao resíduo K da fórmula geral I, quando Z representa δ-C (0) CH2O (CH2) 2~ε, em que α significa o local de ligação de G ao complexo K, β é o local de ligação de G ao resíduo R e γ representa o local de ligação de G ao resíduo Z Z representa

γ-C (0) CH20 (CH2) 2~ε, em que γ representa o local de ligação de Z ao resíduo G e ε significa o local de ligação de Z ao resíduo perfluorado Rf

R representa um resíduo polar seleccionado dos complexos K das fórmulas gerais II até VII, em que R1 significa neste caso um átomo de hidrogénio ou um equivalente de iões metálicos dos números de ordem 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83, 22 e os resíduos R2, R3, R4, U e U1 apresentam o significado indicado acima, em que, para o caso em que G representa o resíduo (c) ou (d) e R um complexo seleccionado das fórmulas gerais II e V, R não pode ser idêntico ao resíduo K da fórmula geral I, quando Z representa δ-C(0)CH20(CH2)2-s, ou o resíduo de ácido fólico ou significa uma cadeia carbonada, ligada ao resíduo G por via de -C0-, S02~ ou por uma ligação directa, com 2-30

átomos de C, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, eventualmente interrompida por 1-10 átomos de oxigénio, 1-5 grupos -NHCO, 1-5 grupos -CONH, 1-2 átomos de enxofre, 1-5 grupos -NH ou 1-2 grupos fenileno, que podem estar eventualmente substituídos com 1-2 grupos OH, 1-2 grupos NH2, 1-2 grupos -COOH, ou 1-2 grupos -SO3H ou eventualmente substituído com 1-8 grupos OH, 1-5 grupos -COOH, 1-2 grupos S03H, 1-5 grupos NH2, 1-5 grupos alcoxiloCi-C4, e 23 1, m, p significam, independentemente uns dos outros, os números inteiros 1 ou 2.

Se o composto, de acordo com a invenção está destinado à aplicação no diagnóstico de RMN, então o ião metálico do grupo dador de sinal tem de ser paramagnético. Estes são, em particular, os iões bivalentes e trivalentes dos elementos dos números de ordem 21-29, 42, 44 e 58-70. São iões adequados, por exemplo, o ião de crómio(III), de ferro(II), de cobalto(II), de níquel(II), de cobre(II), de praseodímio (III), de neodímio(III), de samário(III) e de itérbio (III). Devido ao seu forte momento magnético, são particularmente preferidos os iões de gadolínio (III), de térbio (III), de disprósio(III), de hólmio(III), de érbio(III), de ferro (III) e de manganês (II) .

Para utilização dos compostos, de acordo com invenção, na medicina nuclear (radiodiagnóstico e radioterapia) o ião metálico tem de ser radioactivo. São adequados, por exemplo, os radioisótopos dos elementos com os números de ordem 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 e 77. São preferidos o tecnécio, o gálio, o índio, o rénio e o ítrio.

Se o composto de acordo com a invenção está destinado à aplicação no diagnóstico de raios X, então o ião metálico deriva, de um modo preferido, de um elemento de número de ordem mais elevado, de modo a alcançar uma absorção suficiente dos raios X. Verificou-se que, para este fim, são adequados agentes de diagnóstico que contêm um sal de complexo fisiologicamente 24 aceitável com iões metálicos de elementos dos números de ordem 25, 26 e 39, bem como 57-83. São preferidos, iões de manganês(II) , de ferro(II), de ferro(III), de praseodimio(III) , de neodimio(III), de samário(III), de gadolinio(III), de itérbio(III) ou de bismuto(III), em particular iões de disprósio(III) e de ítrio(IIl).

Os átomos de hidrogénio acidicos eventualmente existentes em R1, isto é, aqueles que não foram substituídos pelo ião central, podem estar eventualmente substituídos total ou parcialmente por catiões de bases inorgânicas e/ou orgânicas ou aminoácidos ou amidas de aminoácidos.

Catiões inorgânicos adequados são, por exemplo, o ião de lítio, o ião de potássio, o ião de cálcio e em particular o ião de sódio. Catiões de bases orgânicas adequados são, entre outros, os de aminas primárias, secundárias ou terciárias, tal como, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N,N-dimetilglucamina e em particular N-metilglucamina.

Catiões de aminoácidos adequados são, por exemplo, os da lisina, da arginina e da ornitina, bem como as amidas de aminoácidos normalmente ácidos ou neutros.

Compostos da fórmula geral I particularmente preferidos são os com o macrociclo K das fórmulaa gerais II, III, VB ou VII. 0 resíduo U no complexo metálico K significa, de um modo preferido, -CH2- ou CefU-O-CIb-Gí), em que ω representa o local de ligação a -C0-. 25

Os grupos alquilo R2 e R3 no macrociclo da fórmula geral II podem ser lineares ou ramificados. A titulo de exemplo são indicados, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, 1- metilpropilo, 2-metilpropilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2- metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo. R2 e R3 significam, de um modo preferido, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquiloCi-C4.

Numa forma de realização muito particularmente preferida, R2 representa metilo e R3 hidrogénio. 0 grupo benzilo ou o grupo fenilo R2 ou R3 no macrociclo K da fórmula geral II também pode estar substituído no anel. 0 resíduo polar R na formula geral I significa, numa forma de realização preferida, o complexo K, em que este pode ser, a par de um complexo de Gd3+ ou de Mn2+, também um complexo de Ca2+. Os complexos K das fórmulas gerais II, III, VA ou VII são particularmente preferidos como resíduos polares R. De um modo muito particularmente preferido, estes apresentam um equivalente de Ί iões metálicos dos números de ordem 20, 25 ou 64 como R .

Numa outra forma de realização preferida, o resíduo polar R tem os seguintes significados:

-C(0)CH2CH2S03H -C (O) CH2OCH2CH2OCH2CH2OH -C (0) CH2OCH2CH2OH -C (0) CH2OCH2CH (OH) CH20H -C(0)CH2NH-C(0)CH2C00H 26

-C(0)CH2CH(0H)CH20H

-C(0)CH20CH2C00H -so2ch2ch2cooh -C(0)-C6H3-(m-C00H)2 -c (0) CH20 (CH2) 2-C6H3- (m-COOH) 2

-C(0)CH20-C6H4-m-S03H

-c (0) CH2NHC (0) CH2NHC (0) CH2OCH2COOH

-c (0) CH2OCH2CH2OCH2COOH -c (0) CH2OCH2CH (OH) ch2o-ch2ch2oh -c (0) CH2OCH2CH (OH) CH2OCH2-CH (OH) -ch2oh

-C(0)CH2S03H

-C(0)CH2CH2C00H

-C(0)CH(0H)CH(0H)CH20H -C(0)CH20[ (CH2)20]i-9-CH3

-C(0)CH20[ (CH2)20]i-9-H -c(0)ch2och(ch2oh)2 -c (0) CH2OCH (CH2OCH2COOH) 2 -c (0) -C6H3- (m-OCH2COOH) 2 -co-ch2o- (CH2) 20 (CH2) 20- (CH2) 2o (ch2) 2och3 de um modo preferido-C (0) CH20 [ (CH2) 20] 4-CH3.

Numa outra forma de realização preferida, o resíduo polar R significa o resíduo de ácido fólico.

Dos compostos da fórmula geral I de acordo com a invenção, são preferidos além disso aqueles, nos quais Rf significa -CnF2n+i. n representa, de um modo preferido, os números 4-15. São muito particularmente preferidos os resíduos -C4F9, -C6F33, -CeFi7, -Ci2 F25 e 27 —C14F29, bem como os resíduos dos compostos mencionados nos exemplos. 0 resíduo G, pelo menos três vezes funcionalizado, na fórmula geral I, que representa o "esqueleto", significa, numa forma de realização preferida da invenção, o resíduo de lisina (a) ou (b) . Z significa os ligantes indicados na fórmula geral I, em que é preferido o resíduo

Os complexos metálicos contendo perfluoroalquilo com resíduos de açúcar polares da fórmula geral I (K)i-G - (Z-Rf)m (I)

(R)P na qual K, G, R, Z, Rf, 1, m e p têm o significado indicado acima, são preparados transformando-se, de modo em si conhecido, um ácido carboxílico da fórmula geral lia COOR5

(lia) 28 onde R5 significa um equivalente de iões metálicos dos números de ordem 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83 ou um grupo de protecção de carboxilo, e R2, R3 e U têm o significado mencionado ou um ácido carboxilico da fórmula geral Illa COOR5

(Hla) onde R4, R5 e U1 têm o significado mencionado ou um ácido carboxilico da fórmula geral IVa COOR5

(IVa) onde R5 e R2 têm o significado mencionado ou um ácido carboxilico da fórmula geral Va ou Vb 29 R OOC /

i^· COOH / in^coor5\ -N

/X \ COOR* COOR5

-N N-COOR COOR5 HOOC / \x -COOR -COOR5 (Va) (Vb) onde R5 tem o significado mencionado ou um ácido carboxilico da fórmula geral Via RSOOC^ R5OOC—^ , ^—CO-OH N. 5 --COOR5 (Via) onde Rb tem o significado mencionado ou um ácido carboxilico da fórmula geral Vila

O IT^OH

R OOC—\ 5 >1 R OOC—^

N R 00C- r5ooc—^ (Vila) onde R5 e U1 têm os significados mencionados,

numa forma eventualmente activada com uma amina da fórmula geral VIII 30 (VIII) (VIII) p (R) na qual G, R, Z, Rf, m e £ têm o significado indicado, numa reacção de acoplamento e eventualmente subsequente dissociação de grupos de protecção eventualmente existentes, num complexo metálico da fórmula geral I ou quando R5 tem o significado de um grupo de protecção, após dissociação destes grupos de protecção, transformando-se, de modo em si conhecido, num passo subsequente, com pelo menos um óxido metálico ou sal metálico de um elemento dos números de ordem 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83, e subsequentemente, se desejado, substituindo-se átomos de hidrogénio acidicos eventualmente existentes, por catiões de bases inorgânicas e/ou orgânicas, aminoácidos ou amidas de aminoácidos.

Os ácidos carboxilicos das fórmulas gerais lia até Vila empregues são compostos conhecidos ou são preparados conforme os processos descritos nos exemplos. Assim, a preparação dos ácidos carboxilicos da fórmula geral lia é conhecida a partir do documento DE 19652386. A preparação de ácidos carboxilicos da fórmula geral Illa pode ocorrer em analogia ao exemplo 4 do presente pedido. A preparação dos ácidos carboxilicos da fórmula geral IVa pode ser retirada do documento DE 19728954. 31 0 percursor para compostos da fórmula geral VA é o ácido N3-(2,6-dioxomorfolinoetil)-N6-(etoxicarbonilmetil)-3,6-diaza-octanodióico, que está descrito do documento EP 263059.

Os compostos da fórmula geral VB derivam dos isómeros do ácido dietilenotriamin-penta-acético, que se liga pelo ácido acético presente no átomo N central. Este DPTA está descrito nas patentes DE 19507819 e DE 19508058.

Os compostos da fórmula geral VI derivam da N-(carboximetil)-N-[2-(2,6-dioxo-4-morfolinil)-etil]-glicina, cuja preparação está descrita em J. Am. Oil. Chem. Soc. (1982), _59 (2), 104-107. ácido cuja

Os compostos da fórmula geral VII derivam do 1-(4-carboximetoxibenzil)-etilenodiamina-tetra-acético, preparação foi descrita na patente US 4622420. A preparação das aminas da fórmula geral VIII está descrita detalhadamente nos exemplos do presente pedido e pode ser realizada analogamente aos processos descritos nos exemplos.

Demonstrou-se que os complexos metálicos de acordo com a invenção são particularmente adequados para o diagnóstico de RMN e de raios X, mas também para o radiodiagnóstico e radioterapia. Objecto da invenção é, por esta razão, também a utilização dos complexos metálicos contendo perfluoroalquilo com resíduos de açúcar polares de acordo com a invenção para a preparação de agentes de contraste para a aplicação no diagnóstico de RMN e de raios X, em particular para a linfografia, para o diagnóstico de 32 tumores e para a imagiologia de enfartes e de necroses, bem como no radiodiagnóstico e radioterapia. Os compostos, de acordo com a invenção, são excelentemente adequados para a aplicação na linfografia intersticial e em particular na intravenosa. A par disso podem também servir para a visualização do espaço vascular (agentes de acumulação de sangue). São também objecto da invenção agentes farmacêuticos que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção fisiologicamente aceitável, eventualmente com os aditivos habituais na galénica.

Os compostos da presente invenção distinguem-se por uma tolerância sistémica muito boa e uma concentração elevada nos nódulos linfáticos em três estações de nódulos linfáticos sucessivas (o que é particularmente importante para a linfografia i. v.). São deste modo particularmente bem adequados para a aplicação na linfografia por MRT.

Os compostos, de acordo com a invenção, são também excelentemente adequados para o reconhecimento e localização de doenças vasculares, dado que, na aplicação no espaço intravascular, se distribuem exclusivamente neste. Os compostos, de acordo com a invenção, possibilitam, com auxilio da tomografia de ressonância magnética, a demarcação de tecido bem irrigado por sangue de tecido mal irrigado por sangue e, diagnosticar deste modo, uma isquemia. Também se pode demarcar, devido à sua anemia, o tecido que sofreu enfarte do tecido envolvente saudável ou isquémico, quando são aplicados os agentes de contraste, de acordo com a invenção. Isto é 33 particularmente importante quando se trata, p. ex., de diferenciar um enfarte cardíaco de uma isquemia.

Face aos compostos macromoleculares empregues até à data como agentes de acumulação de sangue, tal como por exemplo a Gd-DTPA-polilisina, os compostos de acordo com a invenção demonstram igualmente uma relaxividade T1 mais elevada e distinguem-se deste modo, por um aumento da intensidade de sinal na imagiologia de RMN. Dado que possuem, a par disso, uma retenção mais prolongada no espaço sanguíneo, podem também ser aplicados em doses relativamente pequenas (de ^ 50 pmole Gd/L de peso corporal, p. ex.). Mas os compostos de acordo com a invenção são sobretudo rapidamente eliminados do corpo e de forma consideravelmente completa.

Demonstrou-se ainda que os compostos de acordo com a invenção se concentram em regiões com permeabilidade dos vasos mais elevada, tal como, p. ex., em tumores; estes permitem afirmações sobre a perfusão de tecidos, dão a possibilidade de determinar o volume de sangue em tecidos, de reduzir selectivamente os tempos de relaxação ou densidades do sangue, e de representar, em imagem, a permeabilidade dos vasos sanguíneos. Tais informações fisiológicas não são obteníveis pelo emprego de agentes de contraste extracelulares, como p. ex. Gd-DTPA (Magnevist®) . A partir destas considerações resultam também as áreas de utilização nos processos reprodutores de imagem modernos tomografia de ressonância magnética nuclear e tomografia computorizada: diagnóstico específico de tumores malignos, controlo terapêutico precoce em terapia citoestática, antiflogística ou vasodilatadora, reconhecimento precoce de áreas com perfusão diminuída (p. ex. no miocárdio), 34 angiografia em doenças vasculares, e reconhecimento e diagnóstico de inflamações estéreis ou infecciosas. A preparação dos agentes farmacêuticos de acordo com a invenção ocorre de modo em si conhecido, suspendendo-se ou dissolvendo-se os compostos de complexos de acordo com a invenção -eventualmente sob adição dos aditivos usuais na galénica - num meio aquoso, e, eventualmente, esterilizando subsequentemente a suspensão ou solução. Aditivos adequados são, por exemplo, tampões fisiologicamente inofensivos (tal como, por exemplo, trometamina), aditivos de agentes complexantes (tal como, por exemplo, ácido dietilenotriaminopenta-acético) ou complexos fracos ou os complexos de Ca correspondentes aos complexos metálicos de acordo com a invenção ou - se necessário - electrólitos, tal como, por exemplo, cloreto de sódio, ou - se necessário - antioxidantes, tal como, por exemplo, ácido ascórbico.

Se se desejar suspensões ou soluções dos agentes, de acordo com a invenção em água ou solução salina fisiológica para administração entérica ou parentérica ou outros fins, estes são misturados com uma ou mais substâncias auxiliares usuais na galénica [por exemplo, metilcelulose, lactose, manitol] e/ou agente(s) tensioactivo(s) [por exemplo, lecitinas, Tween®, Myrj®] e/ou substância(s) aromatizante(s) para correcção de sabor [por exemplo, óleos essenciais].

Em principio, é também possível preparar os agentes farmacêuticos de acordo com a invenção sem isolamento dos complexos. Em qualquer caso deve ter-se cuidado particular para que 35 a formação de quelatos seja efectuada de modo a que os complexos de acordo com a invenção sejam praticamente livres de iões metálicos não complexados com acção tóxica.

Isto pode ser garantido, por exemplo com auxilio de indicadores de cor como o laranja de xilenol, através de titulações de controlo durante o processo de preparação. A invenção refere-se deste modo também a processos para preparação dos compostos de complexos e seus sais. Como última segurança resta uma purificação do complexo isolado.

Na aplicação in vivo dos agentes de acordo com a invenção, estes podem ser administrados em conjunto com um suporte adequado, tal como, por exemplo, soro ou solução salina fisiológica e em conjunto com uma outra proteína, tal como, por exemplo albumina de soro humano (HSA).

Os agentes de acordo com a invenção são aplicados habitualmente por via parentérica, de um modo preferido, por via i. v. . Estes podem também ser aplicados por via intravascular ou intersticial/intracutânea, conforme devam ser analisados vasos do corpo ou tecidos do corpo.

Os agentes farmacêuticos de acordo com a invenção contêm de um modo preferido 0,1 pmole - 2 mole/L do complexo e são doseados, em regra, em quantidades de 0,0001 - 5 mmole/kg.

Os agentes de acordo com a invenção satisfazem as múltiplas condições para a aptidão como agentes de contraste para a 36 tomografia de ressonância magnética nuclear. Estes são deste modo excelentemente adequados para, após aplicação oral ou parentérica, melhorar a imagem obtida com auxilio da tomografia de ressonância magnética nuclear no seu significado, através do aumento da intensidade de sinal. Mostram ainda a elevada actividade que é necessária para carregar o corpo com as quantidades mínimas possíveis de substâncias estranhas e a boa compatibilidade que é necessária para manter o carácter não invasivo das análises. A boa hidrossolubilidade e reduzida osmolalidade dos agentes, de acordo com a invenção permitem preparar soluções altamente concentradas, com isto manter a carga volumétrica na circulação sanguínea em limites admissíveis, e compensar a diluição através do líquido corporal. Além disso, os agentes de acordo com a invenção apresentam não só uma elevada estabilidade in vitro, como também uma estabilidade surpreendentemente elevada in vivo, de modo que uma libertação ou uma troca dos iões - em si tóxicos - ligados aos complexos, dentro do tempo no qual os novos agentes de contraste são novamente completamente eliminados, só ocorre de forma extremamente lenta.

De um modo geral, os agentes de acordo com a invenção, para a aplicação como agentes de diagnóstico de RMN são doseados em quantidades de 0,0001 - 5 mmole/kg, de um modo preferido 0,005 -0,5 mmole/kg.

Os compostos de complexos de acordo com a invenção podem ser ainda utilizados vantajosamente como reagentes de susceptibilidade e como reagentes de desvio para a espectroscopia de RMN in vivo. 37

Os agentes de acordo com a invenção são também adequados como agentes de radiodiagnóstico devido às suas propriedades radioactivas favoráveis e à boa estabilidade dos compostos de complexos contidos neles. Detalhes de uma tal aplicação e doseamento são descritos p. ex. em "Radiotracers for Medicai Applications", CRC-Press, Boca Raton, Florida.

Os compostos e agentes de acordo com a invenção podem ser também empregues na tomografia de emissão de positrões que utiliza isótopos emissores de positrões tal como, p. ex., 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co, 68Ga e 86Y (Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983).

Os compostos de acordo com a invenção são também surpreendentemente adequados para a diferenciação de tumores malignos e benignos em áreas sem barreiras sangue-cérebro.

Estes distinguem-se também, por serem completamente eliminados do corpo e serem assim bem tolerados.

Dado que as substâncias de acordo com a invenção se concentram em tumores malignos (nenhuma difusão em tecido saudável, mas elevada permeabilidade em vasos de tumor), podem apoiar também a terapia de radiação de tumores malignos. Esta diferencia-se do correspondente diagnóstico, apenas pela quantidade e tipo do isótopo utilizado. Neste caso, o objectivo é a destruição de células tumorais através de radiação de ondas curtas rica em energia com um alcance tão reduzido quanto possível. Para este 38 efeito são aproveitadas as interacções dos metais contidos nos complexos (tal como, p. ex., ferro ou gadolinio) com radiações ionizantes (p. ex. raios X) ou com radiações de neutrões. Através deste efeito, a dose de radiação local no sitio onde se encontra o complexo metálico (p. ex. em tumores) é significativamente aumentada. Na utilização de tais complexos metálicos para originar a mesma dose de radiação em tecido maligno, a carga de radiação para tecido saudável pode ser consideravelmente reduzida e, deste modo, serem evitados efeitos secundários agravantes para os doentes. Os conjugados de complexos metálicos, de acordo com a invenção, servem deste modo também como substância radiossensibilizadora na terapia de radiação de tumores malignos (p. ex. aproveitamento de efeitos de Mõssbauer ou na terapia de captura de neutrões). Iões emissores β adequados são, por exemplo, 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72Ga, 73Ga e 90Y. Iões emissores α apresentando tempos de semi-vida reduzidos são, por exemplo, 211Bi, 212Bi, 213Bi e Bi, em que e preferido o Bi. Um ião emissor de protões e de electrões adequado é o 158Gd, que pode ser obtido a partir de 157Gd através da captura de neutrões.

Se o agente de acordo com a invenção está destinado à aplicação na variante proposta por R. L. Mills et al. (Nature vol. 336, (1988), pág. 787], então o ião central tem de derivar de um isótopo de Μοβ03υε^ tal como, por exemplo, 57Fe ou 151Eu.

Na aplicação in vivo dos agentes de acordo com a invenção estes podem ser administrados em conjunto com um suporte adequado, tal como, por exemplo, soro ou solução salina fisiológica e em conjunto com uma outra proteína tal como, por exemplo, albumina de 39 soro humano. A dosagem é, neste caso, dependente de tipo do distúrbio celular, do ião metálico utilizado e do tipo de método de reprodução de imagem.

Os agentes de acordo com a invenção são habitualmente aplicados por via parentérica, de um modo preferido por via i. v.. Estes podem ser também aplicados - como já discutido - por via intravascular ou por via intersticial/intracutânea, conforme devam ser analisados vasos corporais ou tecidos corporais.

Os agentes, de acordo com a invenção, são excelentemente adequados como agentes de contraste de raios X, em que é de salientar, em particular, que com estes não se reconhece nenhum sintoma de reacções tipo anafilaxia, conhecidos dos agentes de contraste contendo iodo em análises bioquímico-farmacológicas. Estes são particularmente valiosos devido às propriedades de absorção favoráveis em gamas de tensões de câmara mais elevadas para técnicas digitais de subtracção.

De um modo geral, os agentes de acordo com a invenção, para a aplicação como agentes de contraste de raios X, em analogia ao exemplo diatrizoato de meglumina, são doseados em quantidades de 0,1-5 mmole/kg, de um modo preferido 0,25 - 1 mmole/kg.

Com os compostos de acordo com a invenção são alcançadas, em particular, concentrações no sangue mais elevadas do que com agentes de contraste extracelulares. Distribuem-se, após a aplicação por via i. v., apenas no espaço intravascular e têm, com 40 isso uma vantagem decisiva face aos agentes de contraste extracelulares.

Exemplos de realização

Exemplo 1 a 2-N-Trifluoroacetil-6-N-benziloxicarbonil-lisina

Dissolvem-se 100 g (356,7 mmole) de 6-N-benziloxicarbonil-lisina numa mistura de 1000 mL de éster etílico do ácido trifluoroacético / 500 mL de etanol e agita-se 24 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura e cristaliza-se o resíduo a partir de éter di-isopropílico. Rendimento: 128,9 g (96% do valor teórico) de um pó cristalino incolor.

Análise elementar: cál. C 51,07 H 5,09 F 15,14 N 7,44 obs. C 51,25 H 5,18 F 15,03 N 7,58 41

Exemplo 1 b 2-N-Trifluoroacetil-6-N-benziloxicarbonil-lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)piperazina]-amida A 125 g (332 mmole) do composto em título do exemplo 1 a e 188,7 g (332 mmole) de 1-perfluorooctilsulfonilpiperazina

(preparada segundo o documento DE 19603033) em 800 mL de tetra-hidrofurano, juntam-se, a 0 °C, 164,2 g (0,664 mmole) de EEDQ (éster etílico do ácido 2-etoxi-l,2-di-hidroquinolino-l- carboxílico) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / metanol = 20:1)

Rendimento: 286 g (93% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 36,30 H 2,83 F 41,01 N 6,05 S 3,46 obs. C 36,18 H 2,94 F 40,87 N 5,98 S 3,40

Exemplo 1 c 6-N-Benziloxicarbonil-lisina-[1-(4-perfluorooctil-sulfonil)-piperazina]-amida

Numa solução de 280 g (302,2 mmole) do composto em titulo do exemplo 1 b em 2000 mL de etanol conduz-se gás de amoníaco a 0 °C 42 durante uma hora. Agita-se, subsequentemente, 4 horas a 0 °C.

Concentra-se até à secura por evaporação e extrai-se o resíduo a partir de água por agitação. Separa-se a substância sólida por filtração e seca-se no vácuo (50 °C).

Rendimento: 243,5 g (97% do valor teórico) de uma substância sólida amorfa.

Análise elementar: cál. C 37,60 H 3,28 F 38,89 N 6,75 S 3,86 obs. C 37,15 H 3,33 F 38,78 N 6,68 S 3,81

Exemplo 1 d 6-N-Benziloxicarbonil-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadecanoíl)-lisina[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida A 50 g (60,20 mmole) do composto em título do exemplo Ice 7,10 g (70 mmole) de trietilamina, dissolvidos em 350 mL de diclorometano, junta-se, gota a gota, a 0 °C, uma solução de 19,93 g (70 mmole) de 3,6,9,12,15 cloreto do ácido pentaoxa-hexadecanóico em 50 mL de diclorometano e agita-se 3 horas a 0 °C. Juntam-se 200 mL de ácido clorídrico aquoso a 5% e agita-se 5 minutos a temperatura ambiente. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura por evaporação no vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / acetona = 15:1). 43

Rendimento: 53,7 g (93% do valor teórico) de um óleo viscoso incolor.

Análise elementar: cál. C 33,83 H 4,94 F 3,34 N 5,84 S 33,69 obs. C 33,75 H 5,05 F 3,29 N 5,78 S 33,75

Exemplo 1 e 2-N-(3,6,9,12,15-Pentaoxa-hexadecanoíl)-lisina[l-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida

Dissolvem-se 50 g (52,15 mmole) do composto em título do exemplo 1 d em 500 mL de etanol e juntam-se 6 g de catalisador de paládio (10% Pd/C). Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo. Rendimento: 43,0 g (quantitativo) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 27,68 H 5,01 F 39,17 N 6,79 S 3,89 obs. C 27,60 H 5,13 F 39,09 N 6,68 S 3,81 44

Exemplo 1 f 6-N-[1,4,7-Tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadecanoíl)-lisina[1-(4-perfluoro-octilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de Gd

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 20 g (24,25 mmole) do composto em titulo do exemplo 1 e, 2,7 9 g (24,25 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmole) de cloreto de litio e 15,27 g (24,25 mmole) de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[ácido (3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-pentanóico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexo de Gd, em 200 mL de sulf óxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 8,25 g (40 mmole) de N,N-di-ciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 3000 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se a substância sólida precipitada por filtração e purifica-se subsequentemente por cromatografia (silica gel RP-18, eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo).

Rendimento: 28,21 g (81% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 11,0%

Análise elementar (calculado sobre a substância anidra) cál. C 31,78 H 4,84 F 22,49 N 8,78 S 2,23 Gd 10,95 obs. C 31,74 H 4,98 F 22,39 N 8,69 S 2,15 Gd 10,87 45

Exemplo 2 a 6-N-[Ácido 3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-3,6, 9- triazaundecano-1,11-dicarboxílico bis(éster t-butílico)-6- carbonilmetil]-2-N-[3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadecanoíl)-lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida A uma solução de 20 g (24,08 mmole) do composto em titulo do exemplo 1 e, 14,88 g (24,08 mmole) de ácido 3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil-3,6,9-triazaundecano-l,11-dicarboxílico-bis(éster t-butilico) e 2,77 g (24,08 mmole) de N-hidroxisuccinimida, dissolvidos em 150 mL de dimetilformamida, juntam-se, a 0 °C, 8,25 g (40 mmole) de N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agita-se 3 horas a 0 °C, subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Separa-se por filtração da ureia precipitada, concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / etanol = 20:1).

Rendimento: 31,61 g (91% do valor teórico) de um óleo viscoso. Análise elementar : cál. C 40,80 H 6,71 F 22,39 N 6,80 S 2,22 obs. C 40,72 H 6,82 F 22,30 N 6,75 S 2,14 46

Exemplo 2 b 6-N-[6-Carbonilmetil-ácido 3,9-bis(carboxilatometil)-3,6,9-triazaundecanodicarboxílico-l-carboxi-ll-carboxilato-]-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadecanoíl)-lisina-[1-(4-perfluoro-octilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de Gd, sal sódico

Dissolvem-se 30 g (20,8 mmole) do composto em título do exemplo 2 a em 300 mL de ácido trifluoroacético e agita-se 5 horas à temperatura ambiente. Concentra-se por evaporação até à secura, recolhe-se o resíduo em 300 mL de água e ajusta-se com NaOH aquoso a 10% a um valor de pH de 2,5. Subsequentemente, juntam-se 3,77 g (10,4 mmole) de óxido de gadolínio e agita-se 3 horas a 60 °C. Deixa-se chegar à temperatura ambiente e ajusta-se com solução de hidróxido de sódio a um valor de pH de 7,4. Concentra-se por evaporação até à secura e purifica-se o resíduo em sílica gel RP-18. (Eluente: gradiente de água / acetonitrilo).

Rendimento: 19,18 g (67% do valor teórico) de uma substância sólida amorfa incolor.

Teor em água 9,8%

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 28,80 H 4,25 F 23,47 N 7,12 S 2,33 Gd 11,48 Na 1,67 obs. C 28,67 H 4,34 F 23,38 N 7,03 S 2,27 Gd 11,37 Na 1,74 47

Exemplo 3 a

Lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil-piperazina]-amida

Dissolvem-se 20 g (24,08 mmole) do composto em título do exemplo 1 c em 300 mL de etanol e juntam-se 4 g de catalisador de paládio (10% Pd/C) . Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo. Rendimento: 16,77 g (quantitativo) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 31,04 H 3,04 F 46,38 N 8,04 S 4,60 obs. C 30,97 H 3,15 F 46,31 N 7,98 S 4,51

Exemplo 3 b 2,6-N,N'-Bis[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil-piperazina]-amida, complexo de Gd

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 10 g (14,36 mmole) do composto em título do exemplo 3 a, 3,34 g (29 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 2,54 g (mmole) de cloreto de lítio e 18,26 g (29 mmole) de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)1,4,7,10-tetraazaciclododecano - complexo de Gd em 200 mL de sulf óxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 12,38 g 48 (60 mmole) de N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 3000 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se a substância sólida precipitada por filtração e purifica-se subsequentemente por cromatografia (silica gel RP-18, eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo). Rendimento: 19,02 g (69% do valor teórico) de uma substância sólida incolor

Teor em água: 11,3%

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 35,03 H 4,04 F 16,82 N 10,21 S 1,67 Gd 16,38 obs. C 34,96 H 4,13 F 16,74 N 10,16 S 1,61 Gd 16,33

Exemplo 4 a Éster metílico do ácido 2-[4-(3-éster etílico do ácido oxapropiónico)]-fenilacético A 200 g (1,204 mole) de éster metílico do ácido 4-hidroxifenilacético, 212 g (2 mole) de carbonato de sódio em 2000 mL de acetona, juntam-se 233,8 g (1,4 mole) de éster etílico do ácido 2-bromoacético e ferve-se 5 horas sob refluxo. Separa-se a substância sólida por filtração e concentra-se até à secura por evaporação no vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel (eluente: n-hexano / éster etílico do ácido acético = 15:1).

Rendimento: 288,5 g (95% do valor teórico) de um óleo incolor. 49

Análise elementar: cál. C 61,90 H 6,39 obs. C 61,75 H 6,51

Exemplo 4 b Éster metílico do ácido 2-[4-(3-éster etílico do ácido oxapropiónico)]- fenil-2-bromoacético A 285 g (1,13 mole) do composto em título do exemplo 4 a, dissolvidos em 2000 mL de tetracloreto de carbono, juntam-se 201 g (1,13 mole) de N-bromossuccinimida e 100 mg de peróxido de dibenzilo e ferve-se 8 horas sob refluxo. Arrefece-se no banho de gelo, separa-se a succinimida precipitada por filtração e concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo. Purifica-se o resíduo em sílica gel (eluente: n-hexano / acetona = 15:1).

Rendimento: 359,2 g (96% do valor teórico) de um óleo viscoso incolor.

Análise elementar : cál. C 47,28 H 4,57 Br 24,16 obs. C 47,19 H 4,71 Br 24,05 50

Exemplo 4 c Éster metílico do ácido 2-[éster etílico do ácido 4 —(3 — oxapropiónico)]-fenil-2-[1-(1,4,7,10-tetraazaciclododecan-7-il]-acético A 603 g (3,5 mole) de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano em 6000 mL de clorofórmio, juntam-se 350 g (1,057 mole) do composto em título do exemplo 4 b e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Extrai-se 3 vezes com 3000 mL de água, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura por evaporação no vácuo. Emprega-se o resíduo sem purificação adicional na reacção seguinte (3 d) .

Rendimento: 448 g (quantitativo) de um óleo viscoso.

Análise elementar : cál. C 59,70 H 8,11 N 13,26 obs. C 59,58 H 8,20 N 13,18

Exemplo 4 d 2-[4-(Ácido 3-oxapropiónico)]-ácido fenil-2-[1,4,7- tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-10-il]-acético

Dissolvem-se 445 g (1,053 mole) do composto em título do exemplo 4 c e 496 g (5,27 mole) de ácido cloroacético em 4000 mL de água. Ajusta-se com solução de hidróxido de sódio a 30% a um valor 51 de pH de 10. Aquece-se até aos 70 °C e mantém-se o valor de pH a pH 10 por adição de solução de hidróxido de sódio a 30%. Agita-se 8 horas a 70 °C. Ajusta-se subsequentemente a um valor de pH de 13 e ferve-se 30 minutos sob refluxo. Arrefece-se a solução no banho de gelo e ajusta-se a um valor de pH de 1 por adição de ácido clorídrico concentrado. Concentra-se até à secura por evaporação no vácuo. Recolhe-se o residuo em 4000 mL de metanol e extrai-se por agitação durante uma hora à temperatura ambiente. Separa-se por filtração do cloreto de sódio precipitado, concentra-se o filtrado até à secura por evaporação e purifica-se o residuo em silica gel RP-18 (eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo).

Rendimento: 403 g (69% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 10,2%

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 51,98 H 6,18 N 10,10 obs. C 51,80 H 6,31 N 10,01

Exemplo 4 e 2-[4-(Ácido 3-oxapropiónico)]-ácido fenil-2-[1,4,7- tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecan-10-il]-acético, complexo de Gd A 400 g (721,3 mmole) do composto em titulo do exemplo 4 d em 2000 mL de água, juntam-se 130,73 g (360,65 mmole) de óxido de 52 gadolínio e agita-se 5 horas a 80 °C. Filtra-se a solução e liofiliza-se o filtrado.

Rendimento: 511 g (quantitativo) de uma substância sólida amorfa.

Teor em água: 11,0%

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 40,67 H 4,41 Gd 22,19 N 7,98 obs. C 40,51 H 4,52 Gd 22,05 N 8,03

Exemplo 4 f 2,6-N,Ν'-Bis{ácido 2-[4-(3-oxapropionil)-fenil]—2—[1,4,7 — tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-10-il]-acético}-lisina-[4-perfluoro-octilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de digadolínio, sal dissódico

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 10 g (14,36 mmole) do composto em titulo do exemplo 3 a, 3,45 g (30 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 2,54 g (60 mmole) de cloreto de lítio e 21,26 g (30 mmole) do composto em título do exemplo 4 e em 250 mL de sulfóxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 16,51 g (80 mmole) de N,N-di-ciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 2000 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se a substância sólida precipitada por filtração e purifica-se subsequentemente por 53 cromatografia (sílica gel RP-18, eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo). Dissolve-se em pouca água, ajusta-se com solução de hidróxido de sódio a um valor de pH de 7,4 e liofiliza-se.

Rendimento: 21,02 g (69% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 11,2%

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 37,36 H 3,66 F 15,22 Gd 14,82 N 7,92 Na 2,17 S 1,51 obs. C 37,28 H 3,74 F 15,14 Gd 14,75 N 8,03 Na 2,23 S 1,46

Exemplo 5 a 2,6-N, N'-Bis[ácido 6-carbonilmetil-3,9-bis(t- butiloxicarbonilmetil) 3,6,9-triazaundecano-l,11-dicarboxílico- bis(éster t-butílico)]-lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)- piperazina]-amida A uma solução de 10 g (14,36 mmole) do composto em título do exemplo 3 a, 18,53 g (30 mmole) de ácido 3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-6-carboximetil-3,6,9-triazaundecano-l,11-dicarboxílico-bis(éster t-butílico) e 3,45 g (30 mole) de N-hidroxisuccinimida, dissolvidos em 150 mL de dimetilformamida, juntam-se, a 0 °C, 10,32 g (50 mmole) de N,N di-ciclo-hexilcarbodi-imida. Agita-se 3 horas a 0 °C, subsequentemente durante a noite à 54 temperatura ambiente. Separa-se da ureia precipitada por filtração, concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / etanol = 20:1)

Rendimento: 19,60 g (72% do valor teórico) de um óleo viscoso. Análise elementar cál. C 49,41 H 6,75 F 17,03 N 7,39 S 1,69 obs. C 49,35 H 6,82 F 16,92 N 7,32 S 1,62

Exemplo 5 b 2,6-N,N-Bis[ácido 6-carbonilmetil-3,9-bis(carboxilatometil)-3,6,9-triazaundecandicarboxílico-l-carboxi-ll-carboxilato-lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de Gd, sal sódico]

Dissolvem-se 15 g (7,91 mole) do composto em título do exemplo 5 a em 50 mL de clorofórmio e juntam-se 200 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se 10 minutos à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura por evaporação no vácuo e dissolve-se o resíduo em 150 mL de água. Juntam-se 2,87 g (7,91 mmole) de óxido de gadolínio e agita-se 5 horas a 80 °C. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e ajusta-se a pH 7,4 com solução de hidróxido de sódio 2 N. Concentra-se a solução até à secura por evaporação no vácuo e purifica-se em RP-18 (eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo) 55

Rendimento: 8,11 g (57% do valor teórico) de uma substância sólida amorfa incolor.

Teor em água: 9,6%

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 30,70 H 3,08 Gd 17,48 N 7,78 Na 2,56 S 1,78 obs. C 30,58 H 3,19 Gd 17,42 N 7,71 Na 2,68 S 1,72

Exemplo 6 a Ácido 6-N-benziloxicarbonil-2-N-[6-carboxilmetil-3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-3,6,9-triazaundecano-l,11-dicarboxílico-bis(éster t-butilico)]-lisina-[1(4-perfluorooctilsulfonil) - piperazina]-amida A uma solução de 20 g (24,08 mmole) do composto em titulo do exemplo 1 c, 14,88 g (24,08 mmole) de ácido 3,9-bis(t- butiloxicarbonilmetil)-6-carboximetil-3,6,9-triazaundecano-l,11-dicarboxílico - bis(éster t-butilico) e 2,88 g (25 mole) de N-hidroxisuccinimida, dissolvidos em 100 mL de dimetilformamida, juntam-se, a 0 °C, 8,25 g (40 mole) de N,N-di-ciclo-hexilcarbodi-imida. Agita-se 3 horas a 0 °C, subseguentemente durante a noite à temperatura ambiente. Separa-se da ureia precipitada por filtração, concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / 56 etanol = 20:1). Rendimento: 27,21 g (79% do valor teórico) de um óleo viscoso

Análise elementar : cál. C 47,03 H 5,64 F 22,58 N 6,85 S 2,24 obs. C 46,94 H 5,58 F 22,65 N 6,84 S 2,31

Exemplo 6 b 2-N-[Ácido carbonilmetil-3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)- 3,6,9-triazaundecano-l,11-dicarboxílico-bis(éster t-butilico)]- lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida

Dissolvem-se 25 g (17,48 mmole) do composto em titulo do exemplo 6 a em 350 mL de etanol e juntam-se 5 g de catalisador de paládio (10% Pd/C) . Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo.

Rendimento: 22,66 g (quantitativo) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 44,48 H 5,75 F 24,92 N 7,56 S 2,47 obs. C 44,59 H 5,81 F 25,03 N 7,46 S 2,52 57

Exemplo 6 c 6—N—[Ácido 1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-[6-carbonilmetil-3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)3,6,9-triazaundecano-1,11-dicarboxílico bis (éster t-butilico)]- lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de Gd

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 20 g (15,43 mmole) do composto em titulo do exemplo 6 b, 1,78 g (15,43 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 1,48 g (35 mmole) de cloreto de litio e 9,72 g (15,43 mmole) de ácido 1,4,7- tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4oxo-5-metil-5-il)-pentanóico-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano, complexo de Gd em 150 mL de sulfóxido de dimetilo. Δ 10 °C, juntam-se 5,16 g (25 mmole) de N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 2500 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se a substância sólida precipitada por filtração e purifica-se subsequentemente por cromatografia (sílica gel RP-18, eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo).

Rendimento: 22,94 g (78% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 7,9% 58

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 42,22 H 5,29 F 16,95 Gd 8,25 N 8,82 S 1,68 obs. C 42,15 H 5,41 F 16,87 Gd 8,13 N 8,70 S 1,60

Exemplo 6 d 6-N-[Ácido 1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecano-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il-pentanoíl)]-2-N-[6-carbonilmetil-3,9-bis(carboxilatometil)3,6,9-triazaundecano-dicarboxílico-carboxi-ll-carboxilato-z]-lisina-[1-(4-perfluoro-octilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de digadolínio, sal sódico

Dissolvem-se 20 g (10,49 mmole) do composto em titulo do exemplo 6 c em 200 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se 60 minutos à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura por evaporação no vácuo e dissolve-se o residuo em 150 mL de água. Juntam-se 1,90 g (5,25 mmole) de óxido de gadolinio e agita-se 5 horas a 80 °C. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e ajusta-se a um valor de pH de 7,4 com solução de hidróxido de sódio. Concentra-se a solução até à secura por evaporação no vácuo e purifica-se em silica gel RP-18. (Eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo)

Rendimento: 11,89 g (61% do valor teórico) de uma substância sólida amorfa incolor.

Teor em água: 10,2% 59

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 32,97 H 3,47 F 17,39 Gd 16,93 N 9,05 Na 1,24 S 1,73 obs. C 32,90 H 3,53 F 17,31 Gd 16,87 N 8,92 Na 1,33 S 1,67

Exemplo 7 a Éster t-butílico do ácido 5,6-bis(benziloxi)-3-oxa-hexanóico

Dissolvem-se 100 g (376,2 mmole) de 1,2-di-O-benzil-glicerina [preparado segundo a Chem. Phys. Lipids (1987), 43(2), 113-27] e 5 g de hidrogenossulfato de tetrabutilamónio numa mistura de 400 mL de tolueno e 200 mL de solução de hidróxido de sódio a 50%. A 0 °C, juntam-se, gota a gota, ao longo de 30 minutos, 78 g (400 mmole) de éster t-butílico do ácido 2-bromoacético e agita-se subsequentemente 3 horas a 0 °C. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura por evaporação no vácuo. Submete-se o residuo a cromatografia em sílica gel. (Eluente: N-hexano / acetona = 20:1).

Rendimento: 133,4 g (94% do valor teórico) de um óleo incolor.

Análise elementar: cál. C 71,48 H 7,82 obs. C 71,61 H 7,92 60

Exemplo 7 b Ácido 5,6-bis(benziloxi)-3-oxa-hexanóico

Dissolvem-se 130 g (336,4 mmole) do composto em titulo do exemplo 7 a em 200 mL de diclorometano e, a 0 °C, adicionam-se 100 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se 4 horas à temperatura ambiente e concentra-se subsequentemente por evaporação até à secura. Cristaliza-se o resíduo a partir de pentano/éster dietílico.

Rendimento: 102,2 g (92% do valor teórico) de uma substância sólida cerosa

Análise elementar: cál. C 69,07 H 6,71 obs. C 69,19 H 6,82

Exemplo 7 c 6-N-benziloxicarbonil-2-N-[1,4,7-tris(carboxilatometil) 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de Gd

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 50 g (60,20 mmole) do composto em título do exemplo 1 c, 6,93 g (60,20 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 5,09 g (120 mmole) de cloreto de lítio e 61 37,91 g (60,20 mmole) de l,4,7-tris(carboxilatometil)-l,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il), complexo de Gd em 400 mL de sulfóxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 20,63 g (100 mmole) de N,N-di-ciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 3000 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se a substância sólida precipitada por filtração e purifica-se subsequentemente por cromatografia (silica gel RP-18, eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo).

Rendimento: 75,53 g (87% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 10,1%

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 37,48 H 3,84 F 22,39 Gd 10,90 N 8,74 S 2,22 obs. C 37,39 H 4,02 F 22,29 Gd 10,75 N 8,70 S 2,22

Exemplo 7 d 2-N-[1,4,7-Tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il]-lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de Gd

Dissolvem-se 70 g (48,53 mmole) do composto em titulo do exemplo 7 c em 500 mL de água / 100 mL de etanol e juntam-se 5 g de 62 catalisador de paládio (10% Pd/C). Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo.

Rendimento: 63,5 g (quantitativo) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 9,8%

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 37,48 H 3,84 F 22,39 Gd 10,90 N 8,74 S 2,22 obs. C 37,39 H 4,03 F 22,31 Gd 10,78 N 8,65 S 2,20

Exemplo 7 e 6-N-[5,6-Bis(benziloxi)-3-oxa-hexanoíl]-2-N-[1,4,7-tris (carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoí1-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil) -piperazina]-amida, complexo de Gd

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 10 g (7,64 mmole) do composto em titulo do exemplo 7 d, 3,30 g (10 mmole) do composto em titulo do exemplo 7 b, 0,85 g (20 mmole) de cloreto de lítio e 1,15 g (10 mmole) de N-hidroxisuccinimida em 150 mL de sulfóxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 3,10 g (15 mmole) de N,N'-di-ciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se 8 horas à temperatura ambiente.

Verte-se a solução reaccional em 2000 mL de acetona e isola-se o precipitado formado. Purifica-se em sílica gel RP-18 (eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo). 63

Rendimento: 11,14 g (90% do valor teórico) de uma substância sólida amorfa incolor.

Teor em água: 4,3%

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 41,51 H 4,29 F 19,93 N 7,78 Gd 9,70 S 1,98 obs. C 41,45 H 4,38 F 19,84 N 7,70 Gd 9,58 S 1,90

Exemplo 7 f 6-N-(5,6,-Di-hidroxi-3-oxa-hexanoíl)-2-N-[1,4,7-tris carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-lisina[l-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de Gd

Dissolvem-se 10 g (6,17 mmole) do composto em titulo do exemplo 7 e em 200 mL de etanol e juntam-se 3 g de catalisador de paládio (10% Pd/C) . Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo. Rendimento: 8,89 g (quantitativo) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 3,1% 64

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 35,03 H 3,99 F 22,42 Gd 10,92 N 8,75 S 2,23 obs. C 34,95 H 4,12 F 22,30 Gd 10,78 N 8,71 S 2,18

Exemplo 8 a 6-N-Benziloxicarbonil-2-N[-5,6-bis(benziloxi)-3-oxa-hexanoil]-lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida A uma solução de 20 g (24,08 mmole) do composto em titulo do exemplo 1 c, 9,91 g (30 mmole) do composto em titulo do exemplo 7 b e 3,45 g (30 mmole) de N-hidroxisuccinimida, dissolvidos em 100 mL de dimetilf ormamida, juntam-se, a 0 °C, 9,28 g (45 mmole) de N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agita-se 3 horas a 0 °C, subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Separa-se da ureia precipitada por filtração, concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / etanol = 20:1)

Rendimento: 24,50 g (89% do valor teórico) de um óleo viscoso. Análise elementar: cál. C 47,29 H 4,14 F 28,26 N 4,90 S 2,81 obs. C 47,14 H 4,26 F 28,17 N 4,91 S 2,69 65

Exemplo 8 b 2-N-(5,6-Di-hidroxi-3-oxa-hexanoíl)-lisina- [ 1— (4 — perfluorooetilsulfonil)-piperazina]-amida

Dissolvem-se 20 g (17,5 mmole) do composto em título do exemplo 8 a em 300 mL de etanol e juntam-se 5 g de catalisador de paládio (10% Pd/C). Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo. Rendimento: 17,65 g (quantitativo) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 44,05 H 4,10 F 32,02 N 5,55 S 3,18 obs. C 43,96 H 4,21 F 31,94 N 5,48 S 3,24

Exemplo 8 c 6-N-[1,4,7-Tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-lisina-[1-(4-perlfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de Gd

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 15 g (14,87 mmole) do composto em título do exemplo 8 b, 1,73 g (15 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 1,27 g (30 mmole) de cloreto de lítio e 9,48 g (15 mmole) de ácido 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-pentanóico-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexo 66 de Gd em 100 mL de sulfóxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 5,16 g (25 mole) de N,N-di-ciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 1500 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se a substância sólida precipitada por filtração e purifica-se subsequentemente por cromatografia (silica gel RP-18 eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo).

Rendimento: 19,28 g (80% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 10,3%

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 41,51 H 4,29 F 19,93 Gd 9,70 N 7,78 S 1,98 obs. C 41,37 H 4,40 F 19,88 Gd 9,58 N 7,67 S 1,85

Exemplo 9 a 6-N-Benziloxicarbonil-2-N-[2,6-N,N'-bis(benziloxicarbonil)-lisil]-lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida

Dissolvem-se 20 g (24,08 mmole) do composto em titulo do exemplo 1 c e 2,53 g (25 mmole) de trietilamina em 200 mL de tetra-hidrofurano (THF) e juntam-se 14,46 g (27 mmole) de éster di-N,Ν'-Z-lisinaparanitrofenol. Agita-se 5 horas a 50 °C.

Concentra-se até à secura por evaporação no vácuo e submete-se o 67 resíduo a cromatografia em sílica gel. Eluente: diclorometano / metanol = 20:1).

Rendimento: 28,07 g (95% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 46,99 H 4,19 F 26,32 N 6,85 S 2,61 obs. C 47,08 H 4,32 F 26,21 N 6,75 S 2,54

Exemplo 9 b 2-N-(Lisil)-lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida, tri-hidrobrometo A 25 g (20,37 mmole) do composto em título do exemplo 9 a juntam-se 100 mL de ácido bromídrico em ácido acético glacial (48%) e agita-se 2 horas a 40 °C. Arrefece-se até aos 0 °C, juntam-se, gota a gota, 1500 mL de éster dietílico e separa-se a substância sólida precipitada por filtração. Após secagem no vácuo (60 °C), obtêm-se 21,52 g (99% do valor teórico) de substância sólida cristalina de coloração ligeiramente amarela.

Análise elementar: cál. C 27,01 H 3,40 Br. 22,46 F 30,26 N 7,87 S 3,00 obs. C 26,92 H 3,53 Br. 22,15 F 30,14 N 7,69 S 2,87 68

Exemplo 9 c 6-N-[1,4,7-Tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-]2,6-N,N'-bis[l,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-lisil]-lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de trigadolinio

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 31,49 g (50 mmole) de ácido 1, 4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)pentanóico, complexo de Gd, 6,91 g (60 mmole) de N-hidroxisuccinimida e 4,24 g (100 mmole) de cloreto de litio em 350 mL de sulfóxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 16,51 g (80 mmole) de N,N-di-ciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se 5 horas a 10 °C. A esta mistura juntam-se 10 g (9,37 mmole) do composto em titulo do exemplo 9 b e 3,03 g (30 mmole) de trietilamina e agita-se 12 horas a 60 °C. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e verte-se a mistura em 3000 mL de acetona. Separa-se o precipitado formado por filtração, purifica-se em sílica gel RP-18 (eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo). Rendimento: 16,7 g (67% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 7,9%

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 36,58 H 4,43 F 12,14 Gd 17,74 N 11,06 S 1,14 obs. C 36,47 H 4,54 F 12,03 Gd 17,65 N 10,95 S 1,21 69

Exemplo 10 a 1,7-Bis(benziloxicarbonil)-4-(3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadecanoíl)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano A 18,13 g (68,1 mmole) de ácido 3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadecanóico e 30 g (68,1 mmole) de 1,7 di-Z-cicleno preparado segundo Z. Kovacs e A. D. Sherry, J. Chem. Soc. chem. Commun. (1995), 2, 185, em 300 mL de tetra-hidrofurano, juntam-se, a 0 °C, 24,73 g (100 mmole) de EEDQ (éster etílico do ácido 2-etoxi-l, 2-di-hidroquinolin-l-carboxílico) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / metanol = 20:1) Rendimento: 19,13 g (42% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 61,03 H 7,61 N 8,13 obs. C 60,92 H 7,75 N 8,04

Exemplo 10 b 1,7-Bis(benziloxicarbonil)-4-(3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadecanoíl)-10-(2H,2H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluorotridecanoíl) -1,4,7,10-tetraazaciclododecano A 18 g (26,91 mmole) do composto em título do exemplo 10 a e 14,05 g (26,91 mmole) de ácido 2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa- 70 perfluorotridecanóico, preparado segundo o documento DE 19603033, em 300 mL de tetra-hidrofurano, juntam-se, a 0 °C, 12,36 g (50 mmole) de EEDQ (éster etílico do ácido 2-etoxi-l,2-di-hidroquinolin-l-carboxílico) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / metanol = 20:1)

Rendimento: 21,51 g (67% do valor teórico) de uma substância sólida incolor

Análise elementar: cál. C 47,32 H 4,82 F 27,07 N 4,70 obs. C 47,26 H 5,01 F 26,94 N 4,59

Exemplo 10 c 1-(3,6,9,12,15-Pentaoxa-hexadecanoíl)-7-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluorotridecanoíl)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolvem-se 20 g (16,77 mmole) do composto em título do exemplo 1 d em 200 mL de etanol e juntam-se 2,5 g de catalisador de paládio (10% Pd/C). Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se o filtrado do catalisador por filtração e concentra-se até à secura por evaporação no vácuo.

Rendimento: 15,5 g (quantitativo) de uma substância sólida incolor. 71

Análise elementar: cál. C 40,27 H 4,90 F 34,93 N 6,06 obs. C 40,15 H 4,99 F 34,87 N 5,94

Exemplo 10 d 1,7-Bis(1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-4-(3, 6, 9,12,15-pentaoxa-hexadecanoíl)-10-(2H,2H,4H,4H,5H,5H,-3-oxaperfluorotridecanoíl)-1,4, 7,10-tetraazaciclododecano, complexo de Gd

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 15 g (16,22 mmole) do composto em titulo do exemplo 10 c, 4,60 g (40 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 3,39 g (80 mmole) de cloreto de litio e 25,19 g (40 mmole) de ácido 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il) pentanóico, complexo de Gd em 300 mL de sulfóxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 24,73 g (100 mmole) de EEDQ e agita-se subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 3000 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se a substância sólida precipitada por filtração e purifica-se subsequentemente por cromatografia (sílica gel RP-18, eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo).

Rendimento: 19,86 g (57% do valor teórico) de uma substância sólida incolor

Teor em água: 11,3% 72

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 38,58 H 4,74 F 15,04 Gd 14,64 N 9,13 obs. C 38,47 H 4,91 F 14,95 Gd 14,57 N 9,04

Exemplo 11 a 1-[ (4-Perfluorooctisulfonil)-piperazina]-amida do ácido 3,5-dinitrobenzóico A 20 g (35,2 mmole) de perfluorooctilsulfonil-piperazina e 8,1 g (80 mmole) de trietilamina, dissolvidos em 200 mL de diclorometano, junta-se, gota a gota, a 0 °C, uma solução de 8,76 g (38 mmole) de cloreto de 3,5-dinitrobenzoilo em 55 mL de diclorometano e agita-se 3 horas a 0 °C. Juntam-se 200 mL de ácido clorídrico aquoso a 5% e agita-se 5 minutos à temperatura ambiente. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se no vácuo até à secura por evaporação. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / acetona = 15:1)

Rendimento: 24,96 g (93% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 29,35 H 1,45 F 42,37 N 7,35 S 4,21 obs. C 29,28 H 1,61 F 42,15 N 7,25 S 4,15 73

Exemplo 11 b [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida do ácido 3,5-diaminobenzóico

Dissolvem-se 20 g (26,23 mmole) do composto em título do exemplo 11 a em 400 mL de etanol e juntam-se 6 g de catalisador de paládio (10% Pd/C) . Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo. Rendimento: 18,43 g (quantitativo) de uma substância sólida de cor creme.

Análise elementar: cál. C 32,49 H 2,15 F 45,98 N 7,98 S 4,57 obs. C 32,29 H 2,35 F 45,69 N 7,81 S 4,40

Exemplo 11 c [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida do ácido 3,5-N,N'-bis[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetra-azaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il-) ]-benzóico, complexo de Gd

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 10 g (14,24 mmole) do composto em título do exemplo 11 b, 3,45 g (30 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 2,54 g (60 mole) de cloreto de lítio e 18,89 g (30 mmole) de ácido 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-pentanóico, complexo de Gd em 200 mL de 74 sulfóxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 10,32 g (50 mmole) de N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 2000 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se substância sólida precipitada por filtração e purifica-se subsequentemente por cromatografia (silica gel RP-18, eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo). Rendimento: 19,74 g (72% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 11,8%

Análise elementar: (calculado sobre a substância anidra) cál. C 35,55 H 3,72 F 16,77 Gd 16,33 N 10,18 S 1,67 obs. C 35,48 H 3,84 F 16,58 Gd 16,24 N 10,07 S 1,58

Exemplo 12 a) Éster t-butilico do ácido 3-oxa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluorotridecanocarboxílico

Dissolvem-se 25,0 g (53,8 mmole) de 1H,1H,2H,2H-perfluoro-1-decanol [obtenível comercialmente na firma Lancaster] em 250 mL de tolueno absoluto e mistura-se à temperatura ambiente com uma quantidade catalítica (cerca de 0,75 g) de hidrogenossulfato de tetra-n-butilamónio.

Subsequentemente juntam-se, a 0 °C, um total de 7,55 g (134,6 mmole; 2,5 equivalentes relativamente à componente de álcool 75 empregue) de pó de hidróxido de potássio finamente pulverizado, seguidos de 15,73 g (80,7 mmole; 1,5 eguivalentes relativamente à componente de álcool empregue) de éster terc-butilico do ácido bromoacético e deixa-se ainda outras 2 horas em agitação a 0 °C. Agita-se novamente a solução reaccional assim obtida durante 12 h à temperatura ambiente e mistura-se, para fins de processamento, com um total de 500 mL de éster etilico do ácido acético e 250 mL de água. Separa-se a fase orgânica e lava-se duas vezes com água. Após a secagem da fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se do sal por sucção, e remove-se o solvente no vácuo. Purifica-se o resíduo oleoso remanescente em sílica gel utilizando-se éster etílico do ácido acético / hexano (1:10) como eluente.

Rendimento: 26,3 g (84,6% do valor teórico) do composto em título mencionado acima como óleo fortemente viscoso e incolor.

Análise elementar: cál.: C 33,23 H 2,61 F 55,85 obs.: C 33,29 H 2,61 F 55,90 b) Ácido 3-oxa-2H,2H,4H,4H,5H, 5H-perfluorotridecanocarboxilico

Suspendem-se, sob agitação à temperatura ambiente, 20,0 g (34,58 mmole) do composto em título do exemplo 12 a) em 200 mL de uma mistura constituída por metanol e solução de hidróxido de sódio 0,5 molar na proporção de 2:1 e aquece-se subsequentemente até aos 60 °C. Após um tempo reaccional de 12 h a 60 °C, neutraliza-se a mistura reaccional agora límpida, para processamento, misturando 76 com resina de troca catiónica (forma H+) Amberlite® IR 120, filtra-se do permutador por sucção e remove-se o filtrado metanólico-aquoso assim obtido no vácuo até à secura. Purifica-se o resíduo amorfo-oleoso assim obtido em sílica gel utilizando-se éster etílico do ácido acético/n-hexano (1:3) como eluente.

Rendimento: 16,0 g (88,6% do valor teórico) do composto em título mencionado acima como óleo fortemente viscoso e incolor.

Análise elementar: cál.: C 27,60 H 1,35 F 61,85 obs.: C 27,58 H 1,36 F 61,90 c) l,7-Bis{[l,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il-pentanoíl)]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano}-dietilenotriamina, complexo de digadolínio

Dissolvem-se, a 40 °C, sob agitação 2,48 g [(3,94 mmole); 2,05 equivalentes mole relativamente à dietilenotriamina empregue] do complexo de Gd descrito no pedido de patente DE 19728954 Cl, no exemplo 31 h) do ácido 10-(4-carboxi-l-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-l,4,7-triacético e 167 mg de cloreto de lítio anidro (3,94 mmole) em 40 mL de sulfóxido de dimetilo absoluto e mistura-se, a esta temperatura, com um total de 453 mg (3,94 mmole) de N-hidroxisuccinimida. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, mistura-se a solução reaccional assim obtida com 814 mg (3,946 mmole) de N,Ν'-di-ciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Mistura-se 77 subsequentemente a suspensão do éster activo obtida com 198,3 mg (1,92 mmole) de dietilenotriamina, dissolvidos em 5 mL de sulfóxido de dimetilo absoluto, e agita-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Mistura-se, para fins de processamento, a mistura reaccional com acetona suficiente até à precipitação completa do composto em titulo mencionado acima, filtra-se o precipitado por sucção, seca-se, recolhe-se em água, separa-se da diciclo-hexilureia insolúvel por filtração e dessaliniza-se o filtrado através de uma membrana de ultrafiltração AMICON® YM-3 (corte 3000 Da) e purifica-se de componentes de baixo peso molecular. Subsequentemente, liofiliza-se o retentado.

Rendimento: 1,85 g (72,7% do valor teórico) como liofilizado incolor.

Teor em H20 (Karl-Fischer): 3,89%.

Análise elementar (calculado sobre a substância anidra): cál.: C 38,03 H 5,24 N 13,73 Gd 23,71 obs.: C 37,98 H 5,20 N 13,69 Gd 23,78 d) l,7-Bis{[l,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il-pentanoil)]-1,4,7,10-tetraazaciclododecan}-4-(3-oxa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluorotridecanoí1)-dietilenotriamina, complexo de digadolinio

Numa solução de 3,23 g (2,44 mmole) do composto em titulo do exemplo 12 c) , numa mistura de 30 mL de sulfóxido de dimetilo e 78 3 mL de tetra-hidrofurano, juntam-se, gota a gota, a 50 °C e sob atmosfera de azoto, 1,27 g (2,44 mmole) do composto em titulo do exemplo 12 b), dissolvidos numa mistura de 15 mL de tetra-hidrofurano e 15 mL de sulfóxido de dimetilo. Subsequentemente juntam-se, a 0 °C, em porções, um total de 1,80 g (3,66 mmole) de EEDQ [2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina] e deixa-se em agitação durante a noite a temperatura ambiente. Mistura-se a solução reaccional obtida subsequentemente com acetona suficiente até à precipitação completa do composto em titulo mencionado acima, filtra-se o precipitado por sucção, seca-se, recolhe-se em água, separa-se de componentes insolúveis por filtração e submete-se o filtrado a ultrafiltração através de uma membrana de ultrafiltração AMICON® YM-3 (corte 3000 Da) , o que serve tanto para a dessalinização completa, como também para a purificação do composto em titulo de componentes de baixo peso molecular. Liofiliza-se subsequentemente o retentado.

Rendimento: 3,54 g (79,4% do valor teórico) como liofilizado incolor.

Teor em H2O (Karl-Fischer): 5,87%.

Análise elementar (calculado sobre a substância anidra): cál.: C 35,43 H 4,07 N 9,95 F 17,64 Gd 17,18 obs.: C 35,42 H 4,01 N 9,89 F 17,67 Gd 17,18 79

Exemplo 13 a) 2-N-Trifluoroacetil-6-N-benziloxicarbonil-L-lisina

Dissolvem-se 100,0 g (356,7 mmole) de 6-N-benziloxicarbonil-L-lisina numa mistura de 1000 mL de éster etilico do ácido trifluoroacético e 500 mL de etanol e agita-se 24 horas à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura por evaporação e cristaliza-se o resíduo a partir de éter di-isopropílico.

Rendimento: 128,9 g (96% do valor teórico) de um pó cristalino incolor.

Ponto de fusão: 98,5 °C.

Análise elementar: cál.: C 51,07 H 5,09 N 7,44 F 15,14 obs.: C 51,25 H 5,18 N 7,58 F 15,03 b) 2-N-Trifluoroacetil-6-N-benziloxicarbonil-L-lisina[1- (4- perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida

A 125,0 g (332,0 mmole) do composto em título do exemplo 1 a) e 188,7 g (332, 0 mmole) de 1-perfluorooctilsulfonil-piperazina (preparada segundo o documento DE 19603033) em 750 mL de tetra-hidrofurano, juntam-se, a 0 °C, 164,2 g (0,664 mmole) de EEDQ (éster etílico do ácido 2-etoxi-l,2-di-hidroquinolin-l-carboxílico) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se até 80 à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / metanol = 20:1).

Rendimento: 286,0 g (93% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Ponto de fusão: 92 °C.

Análise elementar: cál.: C 36,30 H 2,83 N 6,05 F 41,01 S 3,46 obs.: C 36,18 H 2,94 N 5,98 F 40,87 S 3,40 c) 6-N-Benziloxicarbonil-L-lisina-[1-(4-perfluoro- octilsulfonil)-piperazina]-amida

Numa solução de 280,0 g (302,2 mole) do composto em título do exemplo 1 b) em 2000 mL de etanol conduz-se gás de amoníaco a 0 °C durante uma hora. Agita-se subsequentemente 4 horas a 0 °C.

Concentra-se até à secura por evaporação e extrai-se o resíduo a partir de água por agitação. Separa-se a substância sólida por filtração e seca-se no vácuo a 50 °C.

Rendimento: 243,5 g (97,0% do valor teórico) de uma substância sólida amorfa.

Análise elementar: cál.: C 37,60 H 3,28 N 6,75 F 38,89 S 3,86 obs.: C 37,55 H 3,33 N 6,68 F 38,78 S 3,81 81 d) L-Lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida

Em 1000 mL de etanol dissolvem-se 200,0 g (240,8 mmole) do composto preparado em 13 c), mistura-se com 5,0 g de catalisador de Pearlman (Pd 20%, C) e hidrogena-se, à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm), o tempo necessário até já não se observar qualquer absorção de hidroqénio. Filtra-se por sucção do catalisador, lava-se novamente cuidadosamente com etanol (três vezes com cerca de 100 mL, respectivamente) e concentra-se até à secura no vácuo. Obtém-se o composto em titulo como óleo fortemente viscoso e de coloração amarelada.

Rendimento: 162,5 g (96,9% do valor teórico).

Análise elementar: cál.: C 31,04 H 3,04 N 8,05 F 46,38 S 4,60 obs.: C 31,11 H 3,09 N 8,08 F 46,33 S 4,62 e) 6N-2N-BÍS-(4-[2,3-bis-(N,N-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-amino)-propil]-fenil}-3-oxa-propionil-L-lisina-[1—(4 — perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida

Dissolvem-se 5,25 g (7,72 mmole) do ácido 4-[2,3-bis-(N,N-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-amino)-propil]-fenil}-3-oxa-propiónico e 781,0 mg (7,72 mmole) de trietilamina em 50 mL de cloreto de metileno. A -15 °C, junta-se, gota a gota, num intervalo de 5 minutos, uma solução de 1,16 g (8,5 mmole) de éster butilico do ácido clorofórmico em 10 mL de cloreto de metilo e agita-se ainda 82 20 minutos adicionais a -15 °C. Arrefece-se subsequentemente a solução até aos -25 °C e junta-se, gota a gota, num intervalo de 30 minutos, uma solução constituída por 2,68 g (3,86 mmole) do composto em título do exemplo 13 d) e 2,12 g (21,0 mmole) de trietilamina, em 70 mL de tetra-hidrofurano e, em seguida, agita-se ainda 30 minutos a -15 °C e subsequentemente ainda durante a noite à temperatura ambiente. Para o processamento, remove-se o solvente no vácuo e recolhe-se o resíduo oleoso remanescente em 250 mL de clorofórmio. Extrai-se a fase de clorofórmio duas vezes com 100 mL de uma solução aquosa a 10% de cloreto de amónio, respectivamente, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura por evaporação no vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel (eluente: cloreto de metileno / etanol = 20:1) .

Rendimento: 5,37 g (68,8% do valor teórico) de um óleo incolor e muito viscoso.

Análise elementar: cál.: C 52,27 H 6,43 N 5,54 F 15,97 S 1,59 obs.: C 52,22 H 6,51 N 5,49 F 15,99 S 1,63 f) 6N-2N-BÍS-{4-[2,3-bis-(N,N-bis(carboxilatometil)-amino) - propil]-fenil}-3-oxa-propionil-L-lisina-[1-(4-perfluoro-octilsulfonil)-piperazina]-amida, sal octassódico

Dissolvem-se 5,0 g (2,47 mmole) do composto em título do exemplo 13 e) em 60 mL de diclorometano absoluto. Mistura-se 83

subsequentemente, gota a gota, a 0 °C, com um total de 75 mL de ácido trifluoroacético. Após um tempo reaccional de 12 horas à temperatura ambiente, concentra-se no vácuo até à secura. Mistura-se o resíduo remanescente com 100 mL de água e remove-se novamente no vácuo até à secura. Dissolve-se o resíduo assim obtido em 200 mL de água destilada e extrai-se a solução de produto aquosa do composto em título mencionado acima duas vezes com 60 mL de éster dietílico, respectivamente. Preenche-se a solução de produto aquosa resultante até um volume total de 300 mL misturando com água, separa-se de componentes insolúveis por filtração e submete-se o filtrado a ultrafiltração através de uma membrana de ultrafiltração AMICON® YM-3 (corte 3000 Da) , o que serve tanto para a dessalinização completa, como também para a purificação do composto em título de componentes de baixo peso molecular. Preenche-se o retentado a um volume total de 200 mL misturando com água e ajusta- se subsequentemente o valor de pH desta solução a 10,0 com solução de hidróxido de sódio a 15%. Em seguida liofiliza-se a solução de produto, básica aquosa.

Obtêm-se 4,0 g (92,8% do valor teórico) do composto em título na forma do sal octassódico como liofilizado amorfo.

Teor em água: 5,37%

Análise elementar (calculado sobre a substância anidra): cál.: C 38,46 H 3,28 N 6,41 F 18,47 S 1,83 Na 10,52 obs.: C 38,42 H 3,31 N 6,39 F 18,51 S 1,87 Na 10,38 84 g) 6N-2N-Bis-{4-[2,3-bis-(N,N-bis(carboximetil)-amino)- propil]-fenil}-3-oxa-propionil-L-lisina-[1-(4- perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de dimanganês, sal tetrassódico

Dissolvem-se 1,94 g (1,11 mmole) do composto em título do exemplo 13 f) em 100 mL de água destilada e leva-se a solução resultante a um valor de pH de 4,0 misturando com ácido clorídrico aquoso 1 molar. A 80 °C, mistura-se agora, em porções, com 0,25 g (2,22 mmole) de carbonato de manganês-II. Ferve-se subsequentemente a solução reaccional assim obtida durante 5 horas sob refluxo. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, ajusta-se o valor de pH da solução aquosa de produto a 7,2 misturando, sob forte agitação, com solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e dessaliniza-se através de uma membrana de ultrafiltração AMICON® YM-3 (corte 3000 Da) e purifica-se de componentes de baixo peso molecular. Liofiliza-se subsequentemente o retentado.

Rendimento: 1,80 g (92,0% do valor teórico) do composto em título como liofilizado incolor.

Teor em H2O (Karl-Fischer): 7,28%.

Análise elementar (calculado sobre a substância anidra): cál.: C 38,07 H 3,25 F 18,28 Mn 6,22 N 6,34 Na 5,20 S 1,81 obs.: C 38,01 H 3,29 F 18,29 Mn 6,21 N 6,36 Na 5,28 S 1,78 85

Exemplo 14 a) 6-N-(Benziloxicarbonil)-2-N-[(N-pteroíl)-L-glutaminil]-lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida

Dissolvem-se 20 g (45,31 mmole) de ácido fólico em 300 mL de sulfóxido de dimetilo e, a 10 °C, juntam-se 9,49 g (46 mmole) de N,N-di-ciclo-hexilcarbodi-imida. Agita-se durante a noite à temperatura ambiente. A esta mistura juntam-se 29,1 g (35 mmole) do composto em titulo do exemplo 1 c e 20 mL de piridina e agita-se 3 horas a 50 °C. Arrefece-se até à temperatura ambiente e junta-se uma mistura de 1500 mL de éster dietilico / 1500 mL de acetona. Separa-se o precipitado formado por filtração e purifica-se em (RP-18) (eluente = gradiente de água / etanol / tetra-hidrofurano).

Rendimento: 21,59 g (38% do valor teórico), substância sólida amarela.

Teor em água: 2,1%

Análise elementar (calculado sobre a substância anidra): cál. C 43,10 H 3,54 F 25,76 N 11,29 S 2,56 obs. C 43,02 H 3,62 F 25,68 N 11,21 S 2,48 b) 2-N-[(N-Pteroil)-L-glutaminil]-lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil) piperazina]-amida 86 A 20 g (15,95 mmole) do composto em título do exemplo 14 a, juntam-se 200 mL de ácido bromídrico em ácido acético glacial (48%) e agita-se 2 horas a 40 °C. Arrefece-se até aos 0 °C, juntam-se, gota a gota, 2000 mL de éster dietílico e separa-se a substância sólida precipitada por filtração. Após secagem no vácuo (60 °C) , obtêm-se 18,96 g (99% do valor teórico) de uma substância sólida cristalina de coloração amarela.

Análise elementar: cál. C 37,01 H 3,27 Br 6,65 F 26,90 N 12,83 S 2,67 obs. C 36,91 H 3,42 Br 6,31 F 29,75 N 12,72, S 2,56 c) 6-N-[1,4,7-Tris(carboxilatometil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4oxo-5-metil-5-il]-2-N-[(N-pteroíl]-L-glutaminil]lisina-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de Gd

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 0,92 g (8 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 0,68 g (16 mole) de cloreto de lítio e 5,04 g (8 mmole) de 1,4,7-tris(carboxilatometil-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-1,4,7-10-tetraazaciclododecano, complexo de Gd em 80 mL de sulfóxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 2,06 g (10 mole) de N,N-di-ciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se subsequentemente 3 horas a temperatura ambiente. A esta solução reaccional juntam-se 5 g (4,16 mmole) do composto em titulo do exemplo 14 b e 10 mL de piridina. Agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 1000 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se a substância sólida precipitada por filtração e purifica-se 87 subsequentemente por cromatografia (sílica gel RP-18, eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo). Dissolve-se num pouco de água, ajusta-se o valor de pH a 7,4 com solução de hidróxido de sódio e liofiliza-se. Rendimento: 3,87 g (53% do valor teórico) de uma substância sólida amarela.

Teor em água: 5,8%.

Análise elementar : (calculado sobre a substância anidra) cál. C 38,36 H 3,74 F 18,42 Gd 8,97 N 12,78 Na 1,31 S 1,83 obs. C 38,28 H 3,85 F 18,33 Gd 8,85 N 12,69 Na 1,42 S 1,75

Exemplo 15 a) 6-N-Benziloxicarbonil-2-N-(3,6,9,12-tetraoxatridecanoíl)-lisina[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida A 50 g (60,20 mmole) do composto em título do exemplo Ice 7,10 g (70 mmole) de trietilamina, dissolvidos em 350 mL de diclorometano, junta-se, gota a gota, a 0 °C, uma solução de 16,85 g (70 mmole) de cloreto do ácido 3,6,9,12-tetraoxatridecanóico em 50 mL de diclorometano e agita-se 3 horas a 0 °C. Juntam-se 200 mL de ácido clorídrico aquoso a 5% e agita-se 5 minutos à temperatura ambiente. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura por evaporação no vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / acetona = 15:1) 88

Rendimento: 30,94 g (92% do valor teórico) de um óleo viscoso incolor.

Análise elementar: cál. C 40,63 H 4,19 F 31,21 N 5,41 S 3,10 obs. C 40,75 H 4,08 F 31,29 N 5,58 S 3,25 b) 2-N-(3,6,9,12-tetraoxatridecanoíl)-lisina[1-(4-perfluoro-octilsulfonil)-piperazina]-amida

Dissolvem-se 53,96 g (52,15 mmole) do composto em titulo do exemplo 15 a em 500 mL de etanol e juntam-se 6 g de catalisador de paládio (10% Pd/C) . Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo. Rendimento: 43,0 g (quantitativo) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 36,01 H 4,14 F 35,86 N 6,22 S 3,56 obs. C 27,60 H 5,13 F 39,09 N 6,68 S 3,81 c) 6-N-[1,4,7-Tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetra- azaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-(3,6,9,12-tetraoxatridecanoíl)-lisina[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de Gd 89

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 21,84 g (24,25 mmole) do composto em titulo do exemplo 15 b, 2,79 g (24,25 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmole) de cloreto de litio e 15,27 g (24,25 mmole) de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-ácido pentanóico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexo de Gd em 200 mL de sulfóxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 8,25 g (40 mmole) de N,N-di-ciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 3000 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se a substância sólida precipitada por filtração e purifica-se subsequentemente por cromatografia (silica gel RP-18, eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo). Rendimento: 28,21 g (81% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 11,0%

Análise elementar (calculado sobre a substância anidra) cál. C 36,53 H 4,33 F 21,36 N 8,34 S 2,12 Gd 10,40 obs. C 31,74 H 4,98 F 22,39 N 8,69 S 2,15 Gd 10,87

Exemplo 16 a) 6-N-Benziloxicarbonil-2-N-(ácido propil-3-sulfónico)-lisina[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida A 50 g (60,20 mmole) do composto em título do exemplo Ice 7,10 g (70 mmole) de trietilamina, dissolvidos em 250 mL de tetra-hidrofurano seco, junta-se, gota a gota, a 50 °C, uma solução de 90 7,33 g (60 mole) de propanossulfona em 50 mL de tetra-hidrofurano e agita-se 3 horas a 60 °C. Juntam-se 200 mL de ácido clorídrico aquoso a 5% e agita-se 5 minutos à temperatura ambiente. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura por evaporação no vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / acetona = 15:1)

Rendimento: 45,16 g (79% do valor teórico) de um óleo viscoso incolor.

Análise elementar: cál. C 36,56 H 3,49 F 33,90 N 5,88 S 6,73 obs. C 36,72 H 3,35 F 33,79 N 5,78 S 6,75 b) 2-N-(Ácido propil-3-sulfónico)-lisina[1-(4- perfluorooctilsulfonil)piperazina]-amida

Dissolvem-se 49,68 g (52,15 mmole) do composto em título do exemplo 16 a em 500 mL de etanol e juntam-se 6 g de catalisador de paládio (10% Pd/C). Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até a secura por evaporação no vácuo.

Rendimento: 42,69 g (quantitativo) de uma substância sólida incolor. 91

Análise elementar: cál. C 30,81 H 3,32 F 39,46 N 6,84 S 7,83 obs. C 30,64 H 4,1 F 39,29 N 6,68 S 7,89 c) 6-N-[1,4,7-Tris(carboxilatometil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-(ácido propil-3-sulfónico)-lisina[1-(4-perfluorooctilsulfonil) - piperazina]-amida, complexo de Gd

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 19,85 g (24,25 mmole) do composto em titulo do exemplo 16 b, 2,79 g (24,25 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmole) de cloreto de litio e 15,27 g (24,25 mmole) de 1,4,7-tris (carboxilatometil)-10-[ (3-aza-4-oxo- 5-metil-5-il)]-ácido pentanóico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexo de Gd em 200 mL de sulfóxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 8,25 g (40 mmole) de N,N-di-ciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 3000 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se a substância sólida precipitada por filtração e purifica-se subsequentemente por cromatografia (sílica gel RP-18, eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo).

Rendimento: 28,13 g (81% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 11,0% 92

Análise elementar (calculado sobre a substância anidra) cál. C 33,27 H 3,70 F 22,36 N 8,73 S 4,44 Gd 10,89 obs. C 32,41 H 3,88 F 22,49 N 8,69 S 4,35 Gd 10,97

Exemplo 17 a) 6-N-Benziloxicarbonil-2-N,N-bis(ácido propil-3-sulfónico)-lisina[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida A 50 g (60,20 mmole) do composto em titulo do exemplo Ice 12,14 g (120 mmole) de trietilamina, dissolvidos em 250 mL de tetra-hidrofurano seco, junta-se, gota a gota, a 50 °C, uma solução de 14,65 g (120 mmole) de 1,3-propanossulfona em 100 mL de tetra-hidrofurano e agita-se 3 horas a 60 °C. Juntam-se 400 mL de ácido clorídrico aguoso a 5%, agita-se 5 minutos à temperatura ambiente, mistura-se com cloreto de sódio, separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se até à secura por evaporação no vácuo. Submete-se o resíduo a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / acetona = 15:1)

Rendimento: 52,24 g (81% do valor teórico) de um óleo viscoso incolor.

Análise elementar: cál. C 35,76 H 3,66 F 30,05 N 5,21 S 8,95 obs. C 35,75 H 3,55 F 30,19 N 5,08 S 9,04 93 b) 2-N,N-Bis(ácido propil-3-sulfónico)-lisina[1-(4-perfluoro-octilsulfonil)piperazina]-amida

Dissolvem-se 53,74 g (52,15 mmole) do composto em titulo do exemplo 17 a em 500 mL de etanol e juntam-se 6 g de catalisador de paládio (10% Pd/C). Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até a secura por evaporação no vácuo.

Rendimento: 49,06 g (quantitativo) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 30,64 H 3,54 F 34,33 N 5,96 S 10,23 obs. C 30,69 H 3,71 F 34,19 N 6,08 S 10,38 c) 6-N-[1,4,7-Tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetra- azaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N,N-bis(ácido propil-3-sulfónico)-lisina[1-(4-perfluorooctilsulfonil) -piperazina]-amida, complexo de Gd, sal dissódico

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 38,76 g (24,25 mmole) do composto em titulo do exemplo 17 b, 2,79 g (24,25 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmole) de cloreto de litio e 15,27 g (24,25 mmole) de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-ácido pentanóico]-1,4,7,10-tetra- azaciclododecano, complexo de Gd em 200 mL de sulfóxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 8,25 g (40 mmole) de N,N-di-ciclo- 94 hexilcarbodi-imida e agita-se subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 3000 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se a substância sólida precipitada por filtração e purifica-se subsequentemente por cromatografia (sílica gel RP-18, eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo). Rendimento: 31,63 g (81% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 11,0%

Análise elementar (calculado sobre a substância anidra) cál.: C 32,07 H 3,57 F 20,06 N 7,83 S 5,97 Gd 9,76 Na 2,86 obs. C 31,94 H 3,48 F 20,19 N 7,69 S 5,85 Gd 9,87 Na 2,99

Exemplo 18 a) Éster 5-benzílico do ácido N-trifluoroacetil-L-glutamínico

Dissolvem-se 100 g (421,5 mmole) de éster 5-benzílico do ácido L-glutamínico numa mistura de 1000 mL de éster etílico do ácido trifluoroacético / 500 mL de etanol e agita-se 24 horas à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura por evaporação e cristaliza-se o resíduo a partir de éter di-isopropílico.

Rendimento: 140,47 g (96% do valor teórico) de um pó cristalino incolor. 95

Análise elementar: cál. C 50,46 H 4,23 F 17,10 N 4,20 obs. C 51,35 H 4,18 F 17,03 N 4,28 b) Ácido 2-N-trifluoacetil-L-glutamínico-éster 5-benzílico-N-bis(2-hidroxietil)-amida A uma solução de 24,9 g (24,08 mmole) do composto em título do exemplo 18 a, 2,53 g (24,08 mmole) de dietanolamina e 2,77 g (24,08 mmole) de N-hidroxisuccinimida, dissolvidos em 150 mL de dimetilformamida, juntam-se, a 0 °C, 8,25 g (40 mmole) de N,N-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agita-se 3 horas a 0 °C, subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Separa-se da ureia precipitada por filtração, concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia em sílica gel (eluente: = diclorometano / etanol = 20:1).

Rendimento: 9,11 g (90% do valor teórico) de um óleo viscoso.

Análise elementar: cál. C 51,43 H 5,51 F 13,56 N 6,66 obs. C 51,22 H 5,41 F 13,40 N 6,75 c) N-Bis(2-hidroxietil)-monoamida do ácido N-trifluoroacetil-L-glutamínico 96

Dissolvem-se 21,92 g (52,15 mmole) do composto em título do exemplo 18 b em 500 mL de etanol e juntam-se 3 g de catalisador de paládio (10% Pd/C) . Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo. Rendimento: 43,0 g (quantitativo) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cal. C 40,01 H 5,19 F 17,26 N 8,48 obs. C 39,84 H 5,13 F 17,09 N 8,68 d) Ácido trifluoroacetil-L-glutamínico-N-bis(2-hidroxietil)-amida-5-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida A 10,96 g (33,2 mmole) do composto em título do exemplo 18 a e 18,87 g (33,2 mmole) de 1-perfluorooctilsulfonil-piperazina, (preparada segundo o documento DE 19603033) em 80 mL de tetra-hidrofurano, juntam-se, a 0 °C, 16,42 g (66,4 mmole) de EEDQ (éster etílico do ácido 2-etoxi-l,2-di-hidroquinolino-l-carboxílico) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / metanol = 20:1)

Rendimento: 30,93 g (93% do valor teórico) de uma substância sólida incolor. 97

Análise elementar: cál. C 39,61 H 2,89 F 35,66 N 6,19 S 3,54 obs. C 39,68 H 2,74 F 35,81 N 6,13 S 3,40 e) Ácido L-glutamínico N-bis(2-hidroxietil)-amida-5-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida

Numa solução de 30,24 g (30,22 mmole) do composto em título do exemplo 18 b em 200 mL de etanol, conduz-se gás de amoníaco a 0 °C, durante uma hora. Agita-se subsequentemente 4 horas a 0 °C. Concentra-se até à secura por evaporação e extrai-se o resíduo a partir de água por agitação. Separa-se a substância sólida por filtração e seca-se no vácuo (50 °C).

Rendimento: 26,55 g (97% do valor teórico) de uma substância sólida amorfa.

Análise elementar: cál. C 41,12 H 2,89 F 35,66 N 6,19 S 3,54 obs. C 41,15 H 2,83 F 35,78 N 6,28 S 3,71 98 f) Ácido N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-L-glutamínico-N-bis(2-hidroxietil)-amida-5-[1-(4-perfluoro-octilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de Gd

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 211,96 g (24,25 mmole) do composto em titulo do exemplo 18 e, 2,79 g (24,25 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmole) de cloreto de litio e 15,27 g (24,25 mmole) de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10- [(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-ácido pentanóico]-1,4,7,10- tetraazaciclododecano, complexo de Gd em 200 mL de sulfóxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 8,25 g (40 mmole) de N,N-diciclo- hexilcarbodi-imida e agita-se subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 3000 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se a substância sólida precipitada por filtração e purifica-se subsequentemente por cromatografia (sílica gel RP-18, eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo).

Rendimento: 27,43 g (81% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 11,0%

Análise elementar (calculado sobre a substância anidra) cál. C 34,41 H 3,83 F 23,13 N 9,03 S 2,30 Gd 11,26 obs. C 34,34 H 3,98 F 23,29 N 9,19 S 2,15 Gd 11,07 99

Exemplo 19 a) Ácido N-trifluoroacetil-L-glutamínico-éster 5-benzílico-N-dimetil-bis(1,1-di-hidroximetil)-amida A uma solução de 8,03 g (24,08 mmole) do composto em título do exemplo 18 a, 3,98 g (24, 08 mmole) de dimetil-bis (1,1-di-hidroximetil)-amina e 2,77 g (24,08 mmole) de N-hidroxisuccinimida, dissolvidos em 150 mL de dimetilformamida, juntam-se, a 0 °C, 8,25 g (40 mmole) de Ν,Ν-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agita-se 3 horas a 0 °C, subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Separa-se da ureia precipitada por filtração, concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia am sílica gel (eluente: diclorometano / etanol = 20:1).

Rendimento: 110,53 g (91% do valor teórico) de um óleo viscoso.

Análise elementar : cál. C 50,00 H 5,66 F 11,86 N 7,18 obs. C 50,17 H 5,82 F 11,80 N 7,15 b) Ácido N-trifluoroacetil-L-glutamínico-éster 5-benzílico-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida

Dissolvem-se 25,05 g (52,15 mmole) do composto em título do exemplo 19 a em 500 mL de etanol e juntam-se 6 g de catalisador de 100 paládio (10% Pd/C). Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo.

Rendimento: 20,36 g (quantitativo) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 40,00 H 5,42 F 14,60 N 7,18 obs. C 40,10 H 5,53 F 14,69 N 7,28 c) Ácido N-trifluoroacetil-L-glutaminico-N-dimetil-bis(1,1-di-hidroximetil)-amida-5-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)piperazina]-amida A 12,96 g (33,2 mmole) do composto em titulo do exemplo 19 b e 18,87 g (33,2 mmole) de 1-perfluorooctilsulfonil-piperazina, (preparada segundo o documento DE 19603033) em 800 mL de tetra-hidrofurano, juntam-se, a 0 °C, 16,42 g (66,4 mmole) de EEDQ (éster etilico do ácido 2-etoxi-l,2-di-hidroquinolino-l-carboxilico) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia em silica gel (eluente: diclorometano / metanol = 20:1)

Rendimento: 28,42 g (91% do valor teórico) de uma substância sólida incolor. 101

Análise elementar: cál. C 31,93 H 3,00 F 40,40 N 5,96 S 3,41 obs. C 32,08 H 2,94 F 40,57 N 5,88 S 3,31 d) Ácido L-glutamínico-N-[dimetil-bis(1,1-di-hidroximetil)]-amida-5-[(1-4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida

Numa solução de 28,41 g (30,2 mmole) do composto em titulo do exemplo 19 c em 200 mL de etanol, conduz-se gás de amoníaco a 0 °C durante uma hora. Agita-se subsequentemente 4 horas a 0 °C.

Concentra-se até à secura por evaporação e extrai-se o resíduo a partir de água por agitação. Separa-se a substância sólida por filtração e seca-se no vácuo (50 °C).

Rendimento: 24,74 g (97% do valor teórico) de uma substância sólida amorfa.

Análise elementar: cál. C 32,71 H 3,46 F 38,24 N 6,63 S 3,80 obs. C 32,75 H 3,33 F 38,38 N 6,68 S 3,81 e) Ácido 2-N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10- tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-L-glutamínico-N-[dimetil-bis(1,1-di-hidroximetil)-amida]-5-[1—(4 — perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida, complexo de Gd 102

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 20,48 g (24,25 mmole) do composto em titulo do exemplo 19 d, 2,79 g (24,25 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmole) de cloreto de litio e 15,27 g (24,25 mmole) de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-ácido pentanóico]-1,4,7,10-tetraazaciclo- dodecano, complexo de Gd, em 200 mL de sulfóxido de dimetilo. A 10 °C, juntam-se 8,25 g (40 mmole) de N,N-di-ciclo-hexilcarbodi-imida e agita-se subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 3000 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se a substância sólida precipitada por filtração e purifica-se subsequentemente por cromatografia (sílica gel RP-18, eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo).

Rendimento: 29,05 g (83% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Teor em água: 11,0%

Análise elementar (calculado sobre a substância anidra) cál. C 34,12 H 3,91 F 22,38 N 8,73 S 2,22 Gd 10,90 obs. C 34,24 H 3,98 F 22,39 N 8,69 S 2,15 Gd 10,87 103

Exemplo 20 a) Ácido N-trifluorometilacetil-L-glutamínico-éster 5-benzílico-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida A 11,06 g (33,2 mmole) do composto em título do exemplo 18 a e 18,87 g (33,2 mmole) de 1-perfluorooctilsulfonil-piperazina, (preparada segundo o documento DE 19603033) em 80 mL de tetra-hidrofurano, juntam-se, a 0 °C, 16,42 g (66,4 mmole) de EEDQ (éster etílico do ácido 2-etoxi-l,2-di-hidroquinolino-l-carboxílico) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano / metanol = 20:1)

Rendimento: 27,28 g (93% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 35,35 H 2,40 F 43,01 N 4,76 S 3,63 obs. C 35,48 H 2,51 F 42,87 N 4,73 S 3,50 b) 5-[1-[4-Perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida do ácido N-trifluoroacetil-L-glutamínico

Dissolvem-se 21,92 g (52,15 mmole) do composto em título do exemplo 18 a em 500 mL de etanol e juntam-se 3 g de catalisador de paládio (10% Pd/C) . Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até à secura 104 por evaporação no vácuo. Rendimento: 41,37 g (quantitativo) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 28,76 H 1,91 F 47,89 N 5,30 S 4,04 obs. C 28,84 H 2,03 F 47,79 N 5,28 S 4,19 c) Ácido N-trifluoacetil-L-glutamínico-N-Bis(2-hidroxietil)-amida-5-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida A uma solução de 24,9 g (24,08 mmole) do composto em título do exemplo 18 a, 2,53 g (24,08 mmole) de dietanolamina e 2,77 g (24,08 mmole) de N-hidroxisuccinimida, dissolvidos em 150 mL de dimetilformamida, juntam-se a 0 °C, 8,25 g (40 mmole) de N, N-diciclo-hexilcarbodi-imida. Agita-se 3 horas a 0 °C, subsequentemente durante a noite à temperatura ambiente. Separa-se da ureia precipitada por filtração, concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia em sílica gel (eluente: = diclorometano / etanol = 20:1).

Rendimento: 9,11 g (90% do valor teórico) de um óleo viscoso. Análise elementar : cál. C 31,37 H 2,75 F 43,15 N 6,36 S 3,64 obs. C 31,22 H 2,61 F 43,30 N 6,25 S 3,81 105 d) N-Bis(2-hidroxietil)-amida-5-[1-(4-perfluoro- octilsulfonil)-piperazina]-amida do ácido L-glutamínico

Numa solução de 26,61 g (30,22 mmole) do composto em título do exemplo 18 c em 200 mL de etanol, conduz-se gás de amoníaco a 0 °C durante uma hora. Agita-se subsequentemente 4 horas a 0 °C. Concentra-se até à secura por evaporação e extrai-se o resíduo a partir de água por agitação. Separa-se a substância sólida por filtração e seca-se no vácuo (50 °C).

Rendimento: 23,93 g (97% do valor teórico) de uma substância sólida amorfa.

Análise elementar: cál. C 30,89 H 3,09 F 39,56 N 6,86 S 3,93 obs. C 30,75 H 3,13 F 39,78 N 6,75 S 3,81 e) N-Bis(2-hidroxietil)-amida-5-[1-(4-perfluorooctilsulfonil) -piperazina]-amida do ácido N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-L-glutamínico, complexo de Gd

Dissolvem-se, sob ligeiro aquecimento, 16,43 g (24,25 mmole) do composto em título do exemplo 20 d, 2,79 g (24,25 mmole) de N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmole) de cloreto de lítio e 15,27 g (24,25 mmole) de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-ácido pentanóico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complexo de Gd em 200 mL de sulfóxido de 106 dimetilo. A 10 °C, juntam-se 8,25 g (40 mmole) de N,N-diciclo- hexilcarbodi-imida e agita-se subseguentemente durante a noite à temperatura ambiente. Verte-se a solução em 3000 mL de acetona e agita-se 10 minutos. Separa-se a substância sólida precipitada por filtração e purifica-se subsequentemente por cromatografia (sílica gel RP-18, eluente: gradiente de água / etanol / acetonitrilo).

Rendimento: 28,10 g (83% do valor teórico) de uma substância sólida incolor. Teor em água: 11,0%

Análise elementar (calculado sobre a substância anidra) cál. C 34,41 H 3,83 F 23,13 N 9,03 S 2,30 Gd 11,26 obs. C 34,44 H 4,98 F 23,19 N 8,89 S 2,15 Gd 11,17

Exemplo 21 a) Ácido N-trifluoroacetil-glutamínico-éster 5-benzílico-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida A 11,06 g (33,2 mmole) do composto em título do exemplo 18 a e 18,87 g (33,2 mmole) de 1-perfluorooctilsulfonil-piperazina, (preparada segundo o documento DE 19603033) em 80 mL de tetra-hidrofurano, juntam-se, a 0 °C, 16,42 g (66,4 mmole) de EEDQ (éster etílico do ácido 2-etoxi-l,2-di-hidroquinolino-l-carboxílico) e agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentra-se até à secura por evaporação no vácuo e submete-se a cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano metanol = 20:1) 107

Rendimento: 27,28 g (93% do valor teórico) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 35,35 H 2,40 F 43,01 N 4,76 S 3,63 obs. C 35,48 H 2,54 F 42,87 N 4,73 S 3,40 b) 5-[1-[4-Perfluorooctilsulfonil)-piperazina]-amida do ácido N-trifluoroacetil-L-glutárico

Dissolvem-se 21,92 g (52,15 mmole) do composto em título do exemplo 21 a em 500 mL de etanol e juntam-se 3 g de catalisador de paládio (10% Pd/C) . Hidrogena-se à temperatura ambiente. Separa-se do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado até à secura por evaporação no vácuo. Rendimento: 41,37 g (quantitativo) de uma substância sólida incolor.

Análise elementar: cál. C 28,76 H 1,91 F 47,89 N 5,30 S 4,04 obs. C 28,84 H 1,81 F 47,79 N 5,28 S 4,16

Exemplo 22

Distribuição nos órgãos (inclusivamente concentração no tumor e nódulos linfáticos) após administração intravenosa do agente de contraste de acordo com a invenção do exemplo 3 em ratos portadores do carcinoma da próstata. 108

Após aplicação intravenosa de 100 pmole de gadolinio total/kg de peso corporal do composto em titulo do exemplo 3 em ratos (reprodução do tipo inbreeding Cop, com implantação i. m., 12 dias antes, de carcinoma da próstata Dunning R3327 MAT-Lu) determinou-se (média, desvio padrão, n=3), 10 minutos, 1 e 24 horas após a aplicação, o teor em metal nos diferentes órgãos, no tumor, bem como nos nódulos linfáticos (acumulados como nódulos linfáticos mesentéricos e periféricos) . 109

Composto em título do exemplo 3

Lisboa., 21 cio Junho cio 2007

Concentração de Gd [pmol/l] 1 da dose pela totalidade do tecido 10 min p.i. 1 h p.i. 24 h p.i. 10 min p.i. 1 h p.i. 24 h p.i. Fígado 137 i 39 136 i 1 172 i 6 3,79 i 1,12 3,93 i 0,20 5,37 i 0,63 Baço 184 1 58 161 1 3 161 1 19 0,25 1 0,07 0,23 1 0,01 0,25 1 0,01 Pâncreas 99 í 26 95 í 15 55 í 7 0,25 í 0,08 0,23 í 0,07 0,18 í 0,01 Rira 359 i 88 394 i 41 292 i 18 1,70 i 0,39 2,00 i 0,21 1,38 i 0,07 Pulmão 344 i 95 321 i 16 146 i 19 1,30 i 0,33 1,27 i 0,05 0,56 i 0,03 Coração 177 ± 46 151 ± 7 65 ± 12 0,40 ± 0,11 0,33 ± 0,01 0,15 ± 0,03 Cérebro 16 i 5 16 i 3 i 0 0,09 i 0,02 0,10 i 0,02 0,03 i 0,00 Músculo** 41 i 12 40 i 4 13 i 2 0,12 i 0,04 0,08 i 0,01 0,03 i 0,01 Tumor 82 i 32 126 i 10 100 i 6 0,20 i 0,07 0,40 i 0,12 0,46 i 0,42 Fémur 61 t 10 64 t 5 33 t 1 0,50 t 0,06 0,50 t 0,02 0,26 t 0,01 Nód. Linfát. mes. 155 í 40 160 í 5 127 í 7 0,11 í 0,04 0,10 í 0,01 0,09 í 0,01 Nód. Linfát perif. 115 i 27 186 i 6 108 i 6 0,13 i 0,03 0,19 i 0,03 0,11 i 0,02 Estômago (vazio) 90 t 26 93 t 3 48 t Q O 0,47 t 0,16 0,50 t 0,06 0,27 t 0,03 Intestino (vazio) 146 ± 37 130 ± 7 101 ± 12 2,48 ± 0,56 1,85 ± 0,27 1,63 ± 0,15 Sangue* 621 1 137 534 1 12 169 1 16 35,18 1 7,43 30,63 1 1,05 9,58 1 1,02 Resto do corpo -- i -- - i - 103 i 7 -- i — - i — 31,05 i 4,60 Urina 0-24 h -- - - - - - 60 i 19 -- - — - - — 36,38 i 2,36 Fezes 0-24 h -- - - — - — 561 ± 28 -- - - -- - - 8,91 ± 2,29 Soma dos órgãos *** 46,35 í 9,98 41,79 í 1,76 50,95 í 4,52 Balanço -- i — -- i — 96,24 i 3,47 * 58 mL de sangue/kg de peso corporal ** apenas aliquota de tecido do músculo do gémeo inferior *** soma dos órgãos 10 e 60 min. p.i. sem resto do corpo

Claims (21)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Complexo contendo perfluoroalquilo com resíduos polares da fórmula geral I (K)i-G - (Z-Rf)m (I) (R)P na qual Rf é uma cadeia carbonada perfluorada, linear ou ramificada com a fórmula -CnF2nE, na qual E representa um átomo terminal de flúor, de cloro, de bromo, de iodo ou de hidrogénio e n representa os números 4-30, K representa um complexo metálico da fórmula geral II, COOR1

   R3 O (II) na qual R1 significa um átomo de hidrogénio ou um equivalente de iões metálicos dos números de ordem 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83, 1 com a condição que pelo menos dois R1 representem equivalentes de iões metálicos R2 e R3 representam, independentemente um do outro, hidrogénio, alquiloCi-C7, benzilo, fenilo, -CH2OH ou -CH2OCH3 e U representa -C6H4-0-CH2-go-, - (CH2) ι_5-ω, um grupo fenileno, -CH2-NHCO-CH2-CH (CH2COOH)-C6H4-co, CêH4 (OCH2CH2) o-i~N (CH2COOH) -CH2-w ou um grupo alquilenoCi-Ci2 ou um grupo C7-Ci2-C6H4-0 eventualmente interrompido por um ou vários átomos de oxigénio, 1 até 3 grupos -NHCO, 1 até 3 grupos -CONH e/ou substituído com 1 até 3 grupos - (CH2) 0-5COOH, em que ω representa o local de ligação a -C0-, ou da fórmula geral III COOR1

   (III) na qual R1 tem o significado indicado acima, R4 representa hidrogénio ou um equivalente de iões metálicos mencionado 2 em R1 e U1 representa -06Η4-0-0Η2-ω-, em que ω representa o local de ligação a -C0- ou da fórmula geral IV COOR1

   (IV) na qual R1 e R2 têm o significado mencionado acima ou da fórmula geral V A ou V B / in^COOR1 \ ROOCJ O -N / ' COOR1 COOR1 (V A) /Nk 1/ COOR1 / '^COOR1 \ ~N \ n-COOR1 vn'-COOR1 (V B) na qual R1 tem o significado mencionado acima, 3 ou da fórmula geral VI ROOC—v /—\ CO-^ INL ROOC— COOR1 (VI) na qual R1 tem o significado mencionado acima, ou da fórmula geral VII

   ROOC ROOC ROOC ROOC (VII) na qual R1 tem o significado mencionado acima e U1 representa -06Η4-0-0Η2-ω-, em que ω representa o local de ligação a -C0- e os grupos ácidos livres eventualmente existentes no resíduo K podem estar eventualmente presentes como sais de bases orgânicas e/ou inorgânicas ou aminoácidos ou amidas de aminoácidos, G representa um resíduo pelo menos três vezes funcionalizado, seleccionado dos resíduos a) até g) seguintes (a) 4 Η <χμ~\—C—y H NH 4 P (b) H γ ^-CO-C-(CH2)rN^ β I H NH 4 α (C) α

   (d)

   Y 5 (e) CO

   (f) Η H C0H H aAM—N-(CH2)4-C-N-CO-C—(CH2)4-N- NH β (g)

   NH β (h) ^—CO-(CH2)2;3-|ÍH"CO'vV^ β ; NH * oC 6 (i) co-(ch2)2^-ch-co-^v γ oC em que α significa o local de ligação de G ao complexo K, β é o local de ligação de G ao resíduo R e γ representa o local de ligação de Ga o resíduo Z Z representa

   γ-C (O) CH20 (CH2) 2~£ r em que γ representa o local de ligação de Z ao resíduo G e ε significa o local de ligação de Z ao resíduo perfluorado Rf R representa um resíduo polar seleccionado dos complexos K das fórmulas gerais II até VII, em que R' significa neste caso um átomo de hidrogénio ou um equivalente de iões metálicos dos números de ordem 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83, e os resíduos R2, R3, R4, U e U1 apresentam o significado indicado acima, em que, para o caso em que G representa o resíduo (c) ou (d) e R um complexo seleccionado das fórmulas gerais II e V, R não pode ser idêntico ao resíduo K da fórmula geral I, quando z representa δ-C (O) CH2O (CH2) 2-ε, 7 ou o resíduo de ácido fólico ou significa uma cadeia carbonada, ligada ao resíduo G por via de -C0-, S02~ ou por uma ligação directa, com 2-30 átomos de C, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, eventualmente interrompida por 1-10 átomos de oxigénio, 1-5 grupos -NHCO, 1-5 grupos -CONH, 1-2 átomos de enxofre, 1-5 grupos -NH ou 1-2 grupos fenileno, que podem estar eventualmente substituídos com 1-2 grupos OH, 1-2 grupos NH2, 1-2 grupos -COOH, ou 1-2 grupos -SO3H ou eventualmente substituído com 1-8 grupos OH, 1-5 grupos -COOH, 1-2 grupos S03H, 1-5 grupos nh2, 1-5 grupos alcoxiloCi-C4, e 1, m, p significam, independentemente uns dos outros, os números inteiros 1 ou 2.
2. 2. Complexos metálicos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o equivalente de iões metálicos R1 no resíduo K ser um elemento dos números de ordem 21-29, 39, 42, 44 ou 57-83. 8
3. 3. Complexos metálicos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por 0 equivalente de iões metálicos R1 no resíduo K ser um elemento dos números de ordem 27, 29, 31- 33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 e 77.
4. 4. Complexos metálicos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3, caracterizados por K representar um complexo metálico da fórmula geral II, III, VB ou VII.
5. 5. Complexos metálicos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, caracterizados por o residuo polar R ter o significado do complexo K.
6. 6. Complexos metálicos de acordo com a reivindicação 5, caracterizados por, como resíduos polares R, estarem presentes os complexos K das fórmulas gerais II, III, V A ou VII.
7. 7. Complexos metálicos de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizados por R1 significar um equivalente de iões metálicos dos números de ordem 20, 25 ou 64.
8. 8. Complexos metálicos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, caracterizados por o resíduo polar R ter os seguintes significados: -C (O) CH2CH2SO3H -C (O) CH2OCH2CH2OCH2CH2OH -c (O) ch2och2ch2oh -C (O) CH2OCH2CH (OH) CH2OH -C (O) CH2NH-C (O) ch2cooh -C (O) CH2CH (OH) CH2OH 9 -C (0) CH2OCH2COOH -S02CH2CH2COOH -C(0)-C6H3-(m-C00H)2 -C (0) CH20 (CH2) 2-C6H3- (m-COOH) 2 -C (0) CH20-C6H4-m-S03H -C (0) CH2NHC (0) CH2NHC (0) CH2OCH2COOH -c (0) CH2OCH2CH2OCH2COOH -C (0) CH2OCH2CH (OH) CH2O-CH2CH2OH -C (0) CH2OCH2CH (OH) CH2OCH2-CH (OH) -CH2OH -C(0)CH2S03H -c (0) CH2CH2COOH -C(0)CH(OH)CH(OH)CH2OH -C(0)CH20[ (CH2)20h-9-CH3 -C (0) CH20 [ (CH2) 20] 1-9-H -C(0)CH20CH(CH20H)2 -C (0) CH2OCH (CH2OCH2COOH) 2 -c (0) -C6H3- (m-OCH2COOH) 2 -CO-CH2O- (CH2) 20 (CH2) 2O- (CH2) 20 (CH2) 2OCH3 de um modo preferido -C (0)CH20[(CH2) 20]4-CH3.
9. 9. Complexos metálicos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, caracterizados por o resíduo polar R ser o resíduo de ácido fólico.
10. 10. Complexos metálicos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 9, caracterizados por G representar o resíduo de lisina (a) ou (b) na fórmula geral I.
11. 11. Complexos metálicos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10, caracterizados por U representar o grupo -CH2- ou -C6H4-0-CH2-cú, no complexo metálico K, em que ω representa o local de ligação a -C0-. 10
12. 12. Utilização de complexos metálicos de acordo com a reivindicação 2 para a preparação de agentes de contraste para a aplicação no diagnóstico de RMN e de raios X.
13. 13. Utilização de complexos metálicos de acordo com a reivindicação 12 para a preparação de agentes de contraste para a imagiologia de enfartes e de necroses.
14. 14. Utilização de complexos metálicos de acordo com a reivindicação 3 para a preparação de agentes de contraste para a aplicação no radiodiagnóstico e radioterapia.
15. 15. Utilização de complexos metálicos de acordo com a reivindicação 2 para a preparação de agentes de contraste para a linfografia para o diagnóstico de alterações do sistema linfático.
16. 16. Utilização de complexos metálicos de acordo com a reivindicação 2 para a preparação de agentes de contraste para a aplicação na linfografia indirecta.
17. 17. Utilização de complexos metálicos de acordo com a reivindicação 2 para a preparação de agentes de contraste para a aplicação na linfografia intravenosa.
18. 18. Utilização de complexos metálicos de acordo com a reivindicação 2 para a preparação de agentes de contraste para visualização do espaço vascular. 11
19. 19. Utilização de complexos metálicos de acordo com a reivindicação 2 para a preparação de agentes de contraste para a imagiologia de tumores.
20. 20. Agentes farmacêuticos contendo pelo menos um composto fisiologicamente aceitável de acordo com as reivindicações 1 até 11, eventualmente com aditivos habituais na galénica.
21. 21. Processo para a preparação de complexos contendo perfluoroalquilo com residuos polares da fórmula geral I (K)i-G - (Z-Rf) m I (I) (R)p na qual K, G, R, Z, Rf, 1, m e p têm o significado indicado na reivindicação 1, caracterizado por se transformar, de modo em si conhecido, um ácido carboxilico da fórmula geral lia

    (Ha) onde R5 significa um equivalente de iões metálicos dos números de ordem 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83 ou 12 U têm o um grupo de protecção de carboxilo, e R2, R3 e significado mencionado ou um ácido carboxilico da fórmula geral Illa RsOOC

    OH (Illa) onde R4, R5 e U1 têm o significado mencionado ou um ácido carboxilico da fórmula geral IVa COOR5

    (IVa) onde R5 e R2 têm o significado mencionado ou um ácido carboxilico da fórmula geral Va ou Vb 13

    r5ooc

    coor5 COOR5 /"N \ ^-COOR5 '"—COOR5 HOOC

    COOR5 COOR5 (Va) (Vb) onde R5 tem o significado mencionado ou um ácido carboxilico da fórmula geral Via RSOOC r5ooc

    C0-0H COOR5 Via onde R5 tem o significado mencionado ou um ácido carboxilico da fórmula geral Vila R 00C—v5 > R OOC—^ R OOC-R5OOC~/' N

    U OJL OH (Vila) onde R5 e U1 têm os significados mencionados, numa forma eventualmente activada com uma amina da fórmula geral VIII 14 (VIII) H -G - {Z-Rf) p (R) na qual G, R, Z, Rf, m e p têm o significado indicado, numa reacção de acoplamento e eventualmente subsequente dissociação de grupos de protecção eventualmente existentes, num complexo metálico da fórmula geral I ou quando R5 tem o significado de um grupo de protecção, após dissociação destes grupos de protecção, se transformar, de modo em si conhecido, num passo subsequente, com pelo menos um óxido metálico ou sal metálico de um elemento dos números de ordem 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ou 57-83, e subsequentemente, se desejado, se substituir átomos de hidrogénio acidicos eventualmente existentes, por catiões de bases inorgânicas e/ou orgânicas, aminoácidos ou amidas de aminoácidos. Lisboa, 21 de Junho de 2007 15