SK286239B6

SK286239B6 - Perfluóralkylované komplexy s polárnymi zvyškami,spôsob ich prípravy a ich použitie

Info

Publication number: SK286239B6
Application number: SK155-2003A
Authority: SK
Inventors: Johannes Platzek; Peter Mareski; Ulrich Niedballa; Bernd Rad�Chel; Hanns-Joachim Weinmann; Bernd Misselwitz
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-08-11
Filing date: 2001-07-23
Publication date: 2008-06-06
Also published as: BR0113187A; MXPA03001286A; KR20080027397A; WO2002013875A2; RU2289579C2; PT1307237E; CN1468113A; AU7977701A; CA2419259A1; NO20030649L; ZA200301947B; HUP0300769A2; DK1307237T3; BG107541A; HUP0300769A3; WO2002013875A3; DE50112336D1; UY26873A1; ES2284671T3; PL365367A1

Abstract

Opisujú sa perfluóralkylované komplexy s polárnymi skupinami všeobecného vzorca (I), kde R je polárny zvyšok, Rf je perfluorovaný uhľovodíkový reťazec, K je kovový komplex a Z je spojovacia skupina. Tieto zlúčeniny sú vhodné na intravenóznu lymfografiu, na diagnostiku nádorov a na imaging infarktova nekróz.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka predmetov, vyznačených v patentových nárokoch, a to perfluóralkylovaných kovových komplexov s polárnymi zvyškami všeobecného vzorca (I), spôsobu ich prípravy a ich použitia v NMR diagnostike, rôntgenovej diagnostike, rádiodiagnostike a rádioterapii, pri MRT-lymfografii aj ako „blood-pool“ činidiel. Zlúčeniny podľa vynálezu sú obzvlášť vhodné na intravenóznu lymfografiu, na diagnostiku nádorov a na imaging (zobrazovanie) infarktov a nekróz.

Doterajší stav techniky

V nukleárnej magnetickej rezonancii má po vodíku najväčší význam prvok fluór:

(1) fluór má vysokú citlivosť, a to 83 % citlivosti vodíka, (2) fluór má len jeden NMR-aktívny izotop, (3) rezonančná frekvencia fluóru je blízka rezonančnej frekvencii vodíka a teda fluór aj vodík sa môžu merať na rovnakom prístroji, (4) fluór je biologicky inertný, (5) fluór sa v biologickom materiáli nevyskytuje (s výnimkou zubov) a môže sa teda použiť ako sonda alebo kontrastný prostriedok bez rušivých vplyvov pozadia.

Tieto vlastnosti viedli k tomu, že fluóru je venovaná veľká pozornosť v patentovej literatúre, ktorá sa týka diagnostiky na základe nukleárnej magnetickej rezonancie: ide o ^l9F-imaging, funkčnú diagnózu a spektroskopiu.

V USA patentovom spise 4 639 364 (Mallinckrodt) sú pre ^l9F-imaging navrhované ako kontrastné látky trifluórmetánsulfónamidy CF₃SO₂NH₂. CF₃SO₂NH-CH,-(CHOH)₄-CH₂OH.

^I9F-Imagingom sa zaoberá tiež nemecký patentový spis DE 4203254 (Max Planck-Gesellschaft), v ktorom je navrhovaný anilínový derivát

^l9F-Imaging je tiež predmetom patentovej prihlášky WO 93/07907 (Mallinckrodt), kde sú nárokované fenylderiváty

Pre ^l9F-imaging sú navrhované aj zlúčeniny s podstatne jednoduchšou štruktúrou. Tak v patente US 4 586 511 (Children's Hospital Medical Center) je menovaný perfluóroktylbromid CF₃(CF₂)₇- Br, v európskom patente EP 307863 (Air Products) je uvedený perfluór-15-crown-5-éter

V americkom patente US 4 588 279 (University of Cincinnati, Children's Hospital Reasearch Foundation) sú uvedené perfluóruhľovodikové zlúčeniny ako perfluórcyklononán alebo perfluórcyklooktán, perfluorované étery ako perfluórtetrahydrofúrán

alebo diétery ako prefluorovaný propylénglykoldiéter

CF₃

O-CF₂CF₂CF—o—^-F cf₃

Práve tak pre ¹⁹F-imaging slúžia zlúčeniny, uvedené v prihláške WO 94/22368 (molecular Biosystems), napríklad

CH₃(CH₂)₇-CH=CH-(CH₂)₇-CO— o

O-CO-(CH₂)₆-R

O-CO-(CH₂)_s-R

ktoré ako fluorovaný zvyšok obsahujú perfluór-1//, 1/7-neopentylovú skupinu.

Ďalší štruktúrny typ s rozšíreným diagnostickým použitím uvádza americký patent US 5 362 478 (Vivorx), v ktorom je nárokovaná kombinácia fluorovaný uhľovodík/polymémy obal. Sú menované perfluómonán a ľudský sérumalbumin. Táto kombinácia sa navyše môže použiť na to, že sa fluórový atóm využije na lokálne meranie teploty a na stanovenie parciálneho tlaku kyslíka.

Perfluorované uhľovodíky sú nárokované aj v US patentovom spisu 4 586 511 na určovanie kyslíka.

V nemeckom patentovom spise DE 4008179 (Schering) sú ako pH-sondy nárokované fluorované benzénsulfónamidy vzorca

nhso₂ch₂ch₂co₂h

Pre NMR-diagnostiku sú nárokované ako kontrast zosilňujúce prostriedky tiež zlúčeniny, obsahujúce atómy jódu a fluóru, a to v spisoch WO 94/05335 a WO 94/22368 (obidva Molecular Biosystems):

I

h₂n i

Taktiež kombinácia fluór-paramagnetický kovový ión je nárokovaná pre ^l9F-imaging, a to pre komplexy s otvoreným reťazcom vo WO 94/22368 (Molecular Biosystems), napríklad:

a v spise EP 292 306 (Terumo Kabushiki Kaisha), napríklad:

Kombinácia atómu fluóru - kov vzácnych zemín je nárokovaná tiež na NMR-spektroskopické merania teploty (DE 4317588, Schering):

Ln: kov vzácnych zemín: La, Pr, Dy, Eu

Zatiaľ čo pri zlúčeninách obsahujúcich atómy fluóru a jódu nedochádza k žiadnym interakciám medzi obidvoma jadrami, pri látkach, ktoré obsahujú fluór a paramagnetické centrá (radikály, kovové ióny), dochádza k intenzívnej interakcii, prejavujúcej sa skrátením relaxačného času fluórového jadra. Veľkosť tohto efektu závisí od počtu nepárových elektrónov kovového iónu (Gd³⁺ > Mn²⁺ > Fe³⁺ > Cu²⁺) a od vzdialenosti medzi paramagnetickým iónom a atómom ¹⁹F.

Čím viac nepárových elektrónov má kovový ión a čím bližšie sú tieto pri atóme fluóru, tým väčšie je skrátenie relaxačného času fluórového jadra.

Skrátenie relaxačného času ako funkcie vzdialenosti od paramagnetického iónu je pozorovateľné pri všetkých jadrách s nepárnym spinovým číslom (teda taktiež pri protóne) a gadolíniové zlúčeniny preto našli široké uplatnenie ako kontrastné látky v magnetickej spinovej tomografii (Magnevist®, Prohance®, Omniscan®, Dotarem®). Pri 'H-MR-imagingu (’H-MRI) sa však meria a používa na zobrazenie relaxačný čas protónov, T¹ alebo T², to znamená predovšetkým protónov vody a nie relaxačný čas fluórových jadier. Kvantitatívnym meradlom na skrátenie relaxačného časuje relaxivita (liter/mmol.s).

Na skrátenie relaxačných časov sa s úspechom používajú komplexy paramagnetických iónov. V nasledujúcej tabuľke je uvedená relaxivita niektorých komerčných preparátov.

Tabuľka

	T -relaxivita vo vode [1/mmol.s, 39 °C, 0,47 T]	Τ’-relaxivita v plazme [1/mmol.s, 39 °C, 0,47 T]
Magnevist®	3,8	4,8
Dotarem®	3,5	4,3
Omniscan®	3,8	4,4
Prohance®	3,7	4,9

V uvedených zlúčeninách existujú len interakcie medzi protónmi a gadolíniom. Pre tieto kontrastné látky sa teda vo vode pozoruje relaxivita asi 4 [1/mmol.s].

Pre MR-imaging sa tiež s úspechom používajú ako fluórové zlúčeniny pre ^l9F-imaging, pri ktorom sa využíva skrátený relaxačný čas fluórového jadra, tak aj zlúčeniny, ktoré neobsahujú fluór, pri ktorých sa meria relaxačný čas protónov vody.

Pri zavedení perfluóruhľovodíkového zvyšku do paramagnetickej kontrastnej látky, to znamená pri kombinácii vlastností, ktoré sú doteraz známe ako vhodné len pri zlúčeninách pre F-imaging, so zlúčeninami, používanými pre protón-imaging, prekvapujúco podstatne stúpne tiež relaxivita protónov vo vode a dosiahne hodnoty 10-50 [1/mmol.s], v porovnaní s hodnotami 3,5 až 3,8 [1/mmol.s], uvedenými v tabuľke pre niektoré komerčné preparáty.

Perfluóralkylované kovové komplexy sú už známe zo spisu DE 196 03 033.1. Tieto zlúčeniny nie je však možné uspokojivo použiť na všetky prípady, takže stále trvá dopyt po kontrastných látkach na znázornenie malígnych nádorov, lymfatických uzlín a nckrotického tkaniva.

Malígne nádory často metastázujú v regionálnych lymfatických uzlinách, na čom sa môže podieľať aj viac uzlín. Tak sa našli metastázy v lymfatických uzlinách u 50 - 69 % všetkých pacientov trpiacich malígnymi tumormi (Elke, Lymphographie, v knihe: Frommhold, Stender, Thum (eds.), Radiologische Diagnostik in Kliník und Praxis, zv. IV, Thieme Verlag, Stuttgart, 7^th edit., 434 - 496, (1984)). Diagnóza metastázovej invázie v lymfatických uzlinách má veľký význam pre terapiu a prognózu malígnych ochorení. Modernými zobrazovacími metódami (CT, US a MRI) sa lymfogénne kolónie malígnych nádorov rozpoznajú len nedostatočne, pretože väčšinou sa môže ako diagnostické kritérium použiť len veľkosť lymfatických uzlín. Nedajú sa tak odlíšiť malé metastázy v nezväčšených lymfatických uzlinách (< 2 cm) od hyperplázie lymfatických uzlín bez malígnej invázie (Steinkamp a koľ, Sonographie und Kemspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergrôPerung und Lymphknoten-metastasen am Hals, Radiol. Diagn. 33, 158 (1992)).

SK 286239 Β6

Je žiaduce, aby sa použitím špecifických kontrastných prostriedkov mohli odlíšiť lymfatické uzliny s metastázovou inváziou od hyperplastických lymfatických uzlín.

Je známa priama rontgenová lymfografia (injekcia olejovej suspenzie kontrastnej látky do preparovanej lymfatickej cievy); stále však je len zriedka používanou invazívnou metódou, ktorá je schopná zobrazovať len niekoľko málo miest lymfatického toku.

V pokusoch na zvieratách sa experimentálne používajú také fluorescenčné značené dextrány, aby sa po ich intersticiálnej aplikácii mohol pozorovať odtok lymfy. Všetky použiteľné markery na zobrazovanie lymfatických ciest a lymfatických uzlín po intersticiálnej/intrakutánnej aplikácii majú tiež tú spoločnú vlastnosť, že ide o látky partikulámeho charakteru (pod pojmom „partikuláty“ rozumieme napríklad emulzie a suspenzie nanokryštálov) alebo o veľké polyméry (pozri WO 90/14846). Doteraz opísané prípravky však pre svoju nedostatočnú lokálnu a systémovú znášanlivosť aj pre svoju nedostatočnú diagnostickú efektivitu nie sú ešte optimálne na nepriamu lymfografiu.

Pretože zobrazenie lymfatických uzlín má kľúčový význam pre skoré rozpoznanie metastázovej invázie u pacientov trpiacich rakovinou, trvá stále veľký dopyt po špecifických kontrastných prípravkoch na diagnózu zodpovedajúcich zmien lymfatického systému.

Čo najvyššia koncentrácia kontrastnej látky a jej veľká stabilita sú práve tak žiaduce, ako je diagnosticky relevantné čo možno najrovnomemejšie obohatenie v lymfe na viacerých lymfatických miestach. Celková záťaž organizmu by mala byť nízka v dôsledku rýchleho a úplného vylučovania kontrastnej látky. Pre rádiologickú prax má tiež význam rýchly nástup účinku, ak je to možné v priebehu niekoľkých hodín po aplikácii kontrastnej látky. Je tiež potrebné, aby pacient látku dobre znášal.

V neposlednom rade je žiaduce mať k dispozícii také kontrastné látky, špecifické proti lymfe, ktoré dovolia v jednom diagnostickom vyšetrení zobraziť tak primárny nádor, ako aj možné metastázy v lymfatických uzlinách.

Jedným z ďalších dôležitých odborov medicíny je detekcia, lokalizácia a sledovanie nekróz alebo infarktov. Infarkt myokardu nie je stacionárny proces, ale dynamický pochod, trvajúci dlhší čas (týždne až mesiace). Ochorenie prebieha zhruba v troch fázach, ktoré nie sú od seba ostro oddelené, ale sa prekrývajú. Prvá fáza, vývoj infarktu myokardu, zahŕňa 24 hodín po infarkte; v tejto fáze postupuje zničenie ako nárazová vlna (fenomén frontálnej vlny) od subendokardu k myokardu. Druhá fáza, už vyvinutý infarkt, zahŕňa stabilizáciu oblasti, v ktorej prebieha fibróza ako hojivý proces. Tretia fáza, vyhojený infarkt, začína potom, ako všetko zničené tkanivo je nahradené fibróznym tkanivom jazvy. V priebehu tejto periódy dochádza k rozsiahlej reštrukturácii.

Dodnes nie je známa žiadna precízna metóda, ktorá by bola schopná diagnostikovať aktuálnu fázu infarktu myokardu živého pacienta. Na vyhodnotenie infarktu je rozhodujúce poznať rozsah strateného tkaniva a na akom mieste k strate došlo, lebo od tejto informácie závisí spôsob liečby.

K infarktom nedochádza len v myokarde, ale tiež v iných tkanivách, najmä v mozgu.

Zatiaľ čo infarkt je v určitom rozsahu liečiteľný, pri nekróze, ktorá je lokálne ohraničená smrť tkaniva, je možné len zabrániť škodlivým následkom na zvyšok organizmu alebo ich zmierniť. Nekrózy môžu vznikať mnohými spôsobmi: zranením, chemikáliami, kyslíkovým deficitom alebo ožiarením. Práve tak ako pri infarkte, je znalosť rozsahu a charakteru nekrózy dôležitá pre ďalšiu lekársku starostlivosť.

Preto už skôr dochádzalo k pokusom zlepšiť lokalizáciu infarktov a nekróz použitím kontrastných látok pri neinvazívnych metódach, ako je scintigrafia alebo spinová tomografia. V literatúre nájdeme mnoho pokusov o použití porfyrínov na imaging nekróz, ale dosiahnuté výsledky si odporujú. Tak Winkelmann a Hoyes [Náture, 200, 903 (1967)] opisujú, že mangán-5,10,15,20-tetrakis(4-sulfonatofenyl)porfyrín (TPPS) sa selektívne kumuluje v nekrotickej časti nádoru.

Oproti tomu Lyon a kol. [Magn. Res. Med. 4, 24 (1987)] pozorovali, že mangán-TPPS sa rozptýli, a to do obličiek, pečene, nádoru, a len v malej miere do svalov. Pritom je zaujímavé, že koncentrácia v nádore dosiahne maximum až 4. deň, a to len potom, ako autori zvýšili dávku z 0,12 mmol/kg na 0,2 mmol/kg. Autori preto hovoria tiež o nešpecifickom príjme TPPS v nádore. Bockhurst a kol. zasa píšu [Acta Neurochir. 60, 347 (1994, Suppl.)], že Μη-TPPS sa selektívne viaže k nádorovým bunkám.

Foster a kol. [J. Nucl. Med. 26, 756 (1985)] zistili, že k obohateniu ⁿⁱIn-5,10,15,20-tetrakis-(4-N-metylpyridínium)porfyrínom (TMPyP) nedochádza v nekrotickej časti, ale v živých okrajových vrstvách. Odvodzovať z toho, že dochádza k interakcii porfyrín-tkanivo je síce ľahké, ale nie je to preukázané.

Ni a kol. publikovali [Circulation, Vol. 90, No. 4, diel 2, str. 1468; Abstract No. 2512 (1994)], že boli schopní zobraziť infarzované oblasti pomocou mangán-tetrafenylporfyrínu (Mn-TPP) a gadolínium-mezoporfyrínu (Gd-MP). V medzinárodnej patentovej prihláške WO 95/31219 sú obidve zlúčeniny navrhnuté na zobrazovanie infarktov a nekróz. Autori, Marchal a Ni, našli (príklad 3), že pre zlúčeninu Gd-MP je obsah kovu v infarzovanej obličke rovnaký ako v zdravom orgáne, zatiaľ čo pri myokarde je pre infarzované tkanivo deväťkrát vyšší. Podivuhodné je, že pomer intenzít signálov pri MRI pre infarzované tkanivo v porovnaní so zdravým tkanivom j e v obidvoch prípadoch porovnateľný (2,10 respektíve 2,19). Ďalšie metaloporfyríny sú opísané v patentovej prihláške DE 19835082 (Schering AG).

Porfyríny majú tendenciu ukladať sa v pokožke, čo vedie k fotosenzibilizácii. Táto senzibilizácia môže trvať dni, ale aj celé týždne a predstavuje nežiaduci efekt pri použití porfyrínov na diagnostické potreby. Okrem toho je terapeutický index pre porfyríny len veľmi malý, lebo napríklad pre Mn-TPPS je účinná dávka až od 0,2 mmol/kg, zatiaľ čo hodnota LD₅₀ je už 0,5 mmol/kg.

Kontrastné látky pre imaging nekróz a infarktov, neodvodené od porfyrínov, sú opísané v spisoch DE 19744003 (Schering AG), DE 19744004 (Schering AG) a WO 99/17809 (Epix). Doteraz však neexistujú žiadne zlúčeniny, ktoré by sa mohli uspokojivo použiť ako kontrastné látky pre imaging infarktov a nekróz.

Cieľom vynálezu je preto nájsť kontrastné látky, ktoré by sa mohli použiť zvlášť na MRT-lymfografiu, ale tiež na diagnostiku nádorov a zobrazovanie nekróz a infarktov.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka perfluóralkylovaných komplexov, obsahujúcich poláme zvyšky, všeobecného vzorca (I) (K)i-G - (Z-R_f)_m!

(R)_P (I), kde

R_f je perfluorovaný, nerozvetvený alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca -C_nF_2nE, kde E je terminálny atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo atóm vodíka, a n sa rovná číslu od 4 do 30, K je kovový komplex všeobecného vzorca (II)

(Π), kde

R¹ je atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu s atómovým číslom 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 alebo 57-83, s podmienkou, že aspoň dve R¹ sú ekvivalenty kovového iónu,

R² a R³ nezávisle od seba sú atóm vodíka, C_rC₇-alkylová skupina, benzylová skupina, fenylová skupina, skupina -CH₂OH alebo skupina -CH₂OCH₃, a

U je skupina -C6H₄-O-CH₂-a-, skupina -(CH₂)i.5-w, fenylénová skupina, skupina -CH₂NHCO-CH₂-CH(CH₂COOH)-C₆H₄-w-, skupina -C₆H₄-(OCH₂CH₂)₀._rN(CH₂COOH)CH₂-cj, alebo C_rC₁₂-alkylénová skupina alebo skupina C₇-Ci₂-C₆H₄-O-, ktoré dve posledné skupiny sú prípadne prerušené jedným alebo niekoľkými atómami kyslíka, jednou až troma skupinami -NHCO-, jednou až troma skupinami -CONH-, a/alebo sú substituované jednou až troma skupinami -(CH₂)₀.5COOH, pričom ω znamená miesto pripojenia k -CO-, alebo je zvyšok všeobecného vzorca (III)

COOR¹

ROOC

COOR⁴ O

(m),

COOR¹ kde

R¹ má skôr uvedený význam, R⁴ je atóm vodíka alebo pre R¹ definovaný ekvivalent kovového iónu a U¹ je skupina -C₆H₄-O-CH₂-u-, pričom ω znamená miesto pripojenia k -CO-, alebo je zvyšok všeobecného vzorca (IV)

kde R¹ a R² majú skôr uvedený význam, alebo je zvyšok všeobecného vzorca (VA) alebo (VB)

CO-^* •COOR¹ /—N

ROOC / \ _n^-coor¹ ^-COOR¹ (VA),

O

II •WV“C ^^COOR¹ / ' -COOR¹ \

(VB),

--COOR¹ '-COOR¹ kde R¹ má skôr uvedený význam, alebo je zvyšok všeobecného vzorca (VI)

ROOC

CO—'M*

COOR¹ (vi), kde R¹ má skôr uvedený význam, alebo je zvyšok všeobecného vzorca (VII)

ROOC

R¹OOC

ROOC

(VII), kde R¹ má skôr uvedený význam a

U¹ je skupina -C₆H₄-O-CH₂-w-, pričom ω znamená miesto pripojenia k -CO-, a vo zvyšku K prípadne prítomné voľné kyselinové skupiny môžu prípadne existovať ako soli organických a/alebo anorganických zásad, alebo aminokyselín, alebo amidov aminokyselín,

G je najmenej trikrát funkcionalizovaný zvyšok zvolený z množiny nasledujúcich zvyškov a) až g) (a)

H cía-N—(CH₂)₄-C-CO—av γ ^H NH β

(b)

H

Y^CO-C-(CH₂)₄-N^I H

NH í (c)

(g) (h)

..H

--N-(CH₂)₄-C-N-CO-C—(CHj^N—-^β H Azx H | H

NH

H čo i

Y

(i) β CO-(CH₂)₂-.₃-CH-CO^A y oč pričom a znamená miesto pripojenia zvyšku G ku komplexu K, β znamená miesto pripojenia zvyšku G k zvyšku R a y znamená miesto pripojenia zvyšku G k zvyšku Z,

Z je skupina

N-SO₂-E alebo y-C(O)CH₂O(CH₂)₂-s, pričom y znamená miesto pripojenia zvyšku Z k zvyšku G a ε znamená miesto pripojenia Z k perfluorovanému zvyšku R_f,

R je polárny zvyšok, zvolený z množiny komplexov K všeobecného vzorca (II) až (VII), pričom R¹ tu znamená atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu s atómovým číslom 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 alebo 57-83, a zvyšky R², R³, R⁴, U a U¹ majú skôr uvedený význam, pričom v prípade, ak G je zvyšok (c) alebo (d) a Rje komplex zvolený zo všeobecných vzorcov (II) a (V), nesmie byť R identické so zvyškom K vo všeobecnom vzorci (I), ak Z je skupina 5-C(O)CH₂O(CH₂)₂-c, alebo zvyšok kyseliny listovej, alebo nerozvetvený alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec s 2 - 30 atómami uhlíka, ktorý sa viaže na zvyšok G cez -CO-, -SO₂- alebo priamou väzbou, a ktorý je prípadne prerušený 1-10 atómami kyslíka, 1 - 5 skupinami -NHCO-, 1 - 5 skupinami -CONH-, 1 - 2 atómami síry, 1 - 5 skupinami -NH- alebo 1 - 2 fenylénovými skupinami, ktoré môžu byť prípadne substituované 1 - 2 skupinami OH, 1 - 2 skupinami NH₂, 1 - 2 skupinami COOH alebo 1 - 2 skupinami SO₃H, alebo je prípadne substituovaný 1 - 8 skupinami OH, 1 - 5 skupinami COOH, 1 - 2 skupinami SO₃H, 1 - 5 skupinami NH₂ alebo 1-5 C|-C₄-alkoxylovými skupinami, a

1, m, p nezávisle od seba sú celé čísla 1 alebo 2.

Ak je zlúčenina podľa vynálezu určená na použitie v NMR-diagnostike, potom musí kovový ión v skupine, dávajúcej signál, byť paramagnetický. Také ióny sú najmä dvojväzbové a trojväzbové ióny prvkov atómového čísla 21 - 29, 42, 44 a 58 - 70. Vhodné ióny sú napríklad ión chrómu(III), železa(II), kobaltu(II), niklu(II), medi(II), prazeodýmu(III), neodýmu(III), samária (III) a yterbia(III). Pre svoj silný magnetický moment sú zvlášť výhodné ióny gadolínia(III), terbia(III), dysprózia(III), holmia(III), erbia(III), železa(III) a mangánu(II).

Na použitie zlúčenín podľa vynálezu v nukleárnej medicíne (rádiodiagnostika a rádioterapia) musí byť kovový ión rádioaktívny. Vhodné sú napríklad rádioizotopy prvkov s atómovým číslom 27, 29, 31 - 33, 37 - 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 a 77. Výhodné sú technécium, gálium, indium, rénium a ytrium.

Keď sa zlúčenina podľa vynálezu má použiť v rôntgenovej diagnostike, potom je výhodné pracovať s iónom kovu vyššieho atómového čísla, aby sa dosiahla dostačujúca absorpcia rôntgenových lúčov. Zistilo sa, že na tento cieľ sa hodia diagnostické látky, obsahujúce fyziologicky prijateľnú komplexnú soľ s iónmi prvkov s atómovým číslom 25, 26, 39 a 57 - 83.

Výhodné sú ióny mangánu(II), železa(II), železa(III), prazeodýmu(III), neodýmu(III), samária(III), gadolínia(III), yterbia(III) alebo bizmutu(III), najmä ióny dysprózia(III) a ytria(III).

Vo zvyšku R¹ prípadne prítomné kyslé atómy vodíka, to znamená tie, ktoré nie sú zamenené za centrálny ión, sa môžu prípadne úplne alebo čiastočne zameniť katiónmi anorganických a/alebo organických zásad, alebo aminokyselín, alebo amidov aminokyselín.

Vhodné anorganické katióny sú napríklad lítny ión, draselný ión, vápenatý ión a obzvlášť sodíkový ión. Vhodné katióny organických zásad sú medzi iným odvodené od primárnych, sekundárnych alebo terciámych amínov, ako sú napríklad etanolamm, dietanolamín, morfolín, glukamin, Ν,Ν-dimetylglukamin a obzvlášť N-metylglukamín. Vhodné katióny aminokyselín sú odvodené napríklad od lyzinu, arginínu a omitínu, práve tak ako od amidov inak kyslých alebo neutrálnych aminokyselín.

Zvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú také, ktoré majú makrocyklus K všeobecného vzorca (II), (III), (VB) alebo (VII).

Zvyšok U v kovovom komplexe K je výhodne skupina -CH₂- alebo skupina -C₆H₄-O-CH₂-0), pričom ω znamená miesto pripojenia k -CO-.

Alkylové skupiny R² a R³ v makrocykle všeobecného vzorca (II) môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené. Sú to napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, «-butylová skupina, 1-metylpropylová skupina, 2-metylpropylová skupina, n-pentylová skupina, 1-metylbutylová skupina, 2-metylbutylová skupina, 3-metylbutylová skupina alebo 1,2-dimetylpropylová skupina. Výhodne R²a R³ znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo C!-C₄-alkylovú skupinu.

Vo zvlášť výhodnom variante je R² metylová skupina a R³ znamená atóm vodíka.

Benzylová alebo fenylová skupina R² alebo R³ v makrocykle K všeobecného vzorca (II) môže byť tiež substituovaná v kruhu.

V jednom výhodnom variante polárny zvyšok R vo všeobecnom vzorci (I) znamená komplex K, pričom tento môže byť výhodne okrem Gd³⁺-komplexu alebo Mn²⁺-komplexu tiež Ca²⁺-komplcx. Ako poláme zvyšky R sú zvlášť výhodné komplexy K všeobecného vzorca (II), (III), (VA) alebo (VII). Obzvlášť výhodné je, keď v nich R¹ je ekvivalent kovového iónu s atómovým číslom 20, 25 alebo 64.

V inom výhodnom variante vynálezu má polárny zvyšok R nasledujúce významy:

C(O)CH₂CH₂SO₃H,

C(O)CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH, C(O)CH₂OCH₂CH₂OH,

C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂OH, C(O)CH,NH-C(O)CH₂COOH, C(O)CH₂CH(OH)CH₂OH,

C(O)CH₂0CH₂C00H, SO₂CH₂CH₂COOH,

C(O)-C₆H₃-(tm-COOH)₂,

C(O)CH₂O(CH₂)₂-C₆H₃-(/n-COOH)₂, C(O)CH,O-C₆H₄-w-SO₃H,

C(O)CH₂NHC(O)CH₂NHC(O)CH₂OCH₂COOH, -C(O)CH₂OCH₂CH₂OCH₂COOH,

C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂O-CH₂CH₂OH,

C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂OCH₂-CH(OH)-CH₂OH,

C(O)CH₂SO₃H, C(O)CH₂CH₂COOH, C(O)CH(OH)CH(OH)CH₂OH, C(O)CH₂O[(CH₂)₂O]_b9-CH₃,

CÍO^OtfCH^OlM-H,

C(O)CH₂OCH(CH₂OH)₂, C(O)CH₂OCH(CH₂OCH₂COOH)₂, C(O)-C₆H₃-(w-OCH₂COOH)₂, CO-CH₂O-(CH₂)₂O(CH₂)₂O-(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₃.

Z nich výhodný je zvyšok -C(O)CH₂O[(CH₂)₂O]₄-CH₃.

V ďalšom výhodnom variante polárny zvyšok R znamená zvyšok kyseliny listovej.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sú ďalej výhodné také zlúčeniny, kde Rf je skupina -C_nF_2n+i, pričom n je výhodne 4 - 15. Celkom obzvlášť sú výhodné skupina -C₄F₉, skupina -C₆F₁₃, skupina -C₈F|₇, skupina -C₁₂F₂₅ a skupina -C,₄F₂₉, práve tak ako skupiny v zlúčeninách opísaných v príkladoch uskutočnenia.

Najmenej trikrát funkcionalizovaný zvyšok G vo všeobecnom vzorci (I), ktorý predstavuje „kostru“, znamená v jednom z výhodných variantov vynálezu lyzínový zvyšok (a) alebo (b).

Zvyšok Z znamená vo všeobecnom vzorci (I) uvedenú spojku, pričom zvyšok

N-SO₂-£ je výhodný.

Perfluóralkylované kovové komplexy s polárnymi zvyškami všeobecného vzorca (I) (K)i-G - (Z-R₍).

(R)p kde K, G, R, Z, R_f, 1, m a p majú skôr uvedené významy, sa pripravia tak, že sa známym spôsobom karboxylová kyselina všeobecného vzorca (Ha)

(Ha), kde R⁵ je ekvivalent kovového iónu s atómovým číslom 21 - 29, 31 - 33, 37 - 39, 42 - 44, 49 alebo 57 - 83, alebo skupina, chrániaca karboxylovú skupinu, a R², R³ a U majú skôr uvedené významy, alebo karboxylová kyselina všeobecného vzorca (Hla)

(Illa), kde R⁴, R⁵ a U¹ majú skôr uvedené významy, alebo karboxylová kyselina všeobecného vzorca (IVa)

(IVa), kde R⁵ a R² majú skôr uvedené významy, alebo karboxylová kyselina všeobecného vzorca (Va) alebo (Vb) ζ N'-COOÍ?

r⁵ooc

•COOR⁵

COOR⁵

HOOC

-_nx-C00R^ Z ^N'-COOR⁵\ -N / ₅\ _m^-COOR⁵vZ^cOOR⁵ (Va) kde R⁵ má skôr uvedený význam, alebo karboxylová kyselina všeobecného vzorca (Vla) (Vb)

R^SOOC

CO-OH

COOR⁵ (Vla), kde R⁵ má skôr uvedený význam, alebo karboxylová kyselina všeobecného vzorca (Vila) 15

OH (Vila), kde R⁵ a U¹ majú skôr uvedené významy, prípadne v aktivovanej forme, podrobí kondenzačnej reakcii s amínom všeobecného vzorca (VIII) (VIII), (R)p kde G, R, Z, R_f, m a p sa definovali skôr, potom sa prípadne odštiepia prípadne prítomné ochranné skupiny, pričom vznikne kovový komplex všeobecného vzorca (I), alebo keď R⁵ znamená ochrannú skupinu, po odštiepení týchto ochranných skupín sa v následnom kroku známym spôsobom podrobí reakcii s najmenej jedným oxidom kovu alebo soli kovu s atómovým číslom 21 - 29, 31 - 33, 37 - 39, 42 - 44, 49 alebo 57 - 83, a nakoniec podľa potreby sa prípadne prítomné kyslé atómy vodíka nahradia katiónmi anorganických a/alebo organických zásad, aminokyselín alebo amidov aminokyselín. Použité karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (Ha) až (Víla) sú buď známe zlúčeniny, alebo sa pripravia podľa postupov opísaných v príkladoch uskutočnenia. Príprava karboxylových kyselín všeobecného vzorca (Iľa) sa opísala v spise DE 196 52 386. Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (Hla) sa môžu pripraviť analogicky, ako sa opísalo v príklade 4 tejto prihlášky.

Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (IVa) sa môžu pripraviť podľa DE 197 28 954.

Predstupňom pre zlúčeniny všeobecného vzorca (V A) je kyselina N³-(2,6-dioxomorfolinoetyl)-N⁶-(etoxykarbonylmetyl)-3,6-diazaoktándiová, opísaná v spise EP 263 059.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VB) sú odvodené od izomémej kyseliny dietyléntriamínpentaoctovej, ktorá sa viaže cez kyselinu octovú na strednom atóme dusíka. Táto DTPA je opísaná v patentových spisoch DE 195 07 819 a DE 195 08 058.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú odvodené od N-(karboxymetyl)-N-[2-(2,6-dioxo-4-morfolinyl)etyljglycínu, ktorého príprava sa opísala v časopise J. Am. Oil. Chem. Soc. (1982), 59(2), 104 - 107.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sú odvodené od kyseliny l-(4-karboxymetoxybenzyl)etyléndiamíntetraoctovej, ktorej príprava sa opísala v patentovom spise US 4 622 420.

Príprava amínov všeobecného vzorca (VIII) sa detailne opísala v príkladoch uskutočnenia tejto prihlášky a môže sa uskutočniť analogicky ako sa opísalo.

Ukázalo sa, že kovové komplexy podľa vynálezu sú vhodné najmä na NMR-diagnostiku a na rôntgenovú diagnostiku, ale aj na rádiodiagnostiku a rádioterapiu. Vynález sa teda týka tiež použitia perfluóralkylovaných kovových komplexov s polárnymi zvyškami podľa vynálezu na prípravu kontrastných látok na aplikáciu v NMR- a rôntgenovej diagnostike, najmä v lymfografii, diagnostike nádorov a zobrazovaní infarktov a nekróz, práve tak ako v rádiodiagnostike a rádioterapii. Zlúčeniny podľa vynálezu sa výborne hodia na použitie pri intersticiálnej a obzvlášť pri intravenóznej lymfografii. Okrem toho môžu slúžiť na prípravu „blood-pool“ činidiel.

Vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú aspoň jednu fyziologicky prijateľnú zlúčeninu podľa vynálezu, prípadne spolu s galenicky obvyklými prísadami.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú veľmi dobrou systémovou znášanlivosťou a vysokým obohatením v lymfatických uzlinách v troch po sebe nasledujúcich miestach (čo je obzvlášť dôležité pre i. v. lymfografiu). Sú preto zvlášť vhodné na použitie v MRT-lymfografii.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež výborne hodia na rozpoznanie a lokalizáciu cievnych ochorení, lebo pri aplikácii do intravazálneho priestoru sa rozptýlia výhradne v ňom. Zlúčeniny podľa vynálezu umožňujú pomocou jadrovej spinovej tomografie vymedziť dobre prekrvené tkanivo od slabo prekrveného a tým diagnostikovať ischémiu. S použitím kontrastných látok podľa vynálezu sa tiež infarzované tkanivo na základe jeho anémie môže odlíšiť od okolitého zdravého alebo ischemického tkaniva. To má obzvlášť význam, keď sa napríklad má odlíšiť srdcový infarkt od ischémie.

Oproti makromolekulámym zlúčeninám, ako je napríklad Gd-DTPA-polylyzín, ktoré sú doteraz používané ako blood-pool činidlá, zlúčeniny podľa vynálezu majú tiež vyššiu relaxivitu T¹ a vyznačujú sa tak vyššou intenzitou signálu pri NMR-zobrazovaní. Pretože okrem toho majú dlhšiu retenciu v krvnom riečisku, môžu sa aplikovať v relatívne nízkych dávkach (od napríklad < 50 pmol Gd/kg telesnej hmotnosti). Predovšetkým sa však zlúčeniny podľa vynálezu rýchlo a úplne vylučujú z tela.

Ďalej sa zistilo, že sa zlúčeniny podľa vynálezu koncentrujú v oblastiach so zvýšenou cievnou permeabilitou ako napríklad v nádoroch; umožňujú tak získať informácie o perfúzii tkanív, umožňujú určiť krvný objem v tkanivách, selektívne skrátiť relaxačné časy, respektíve hustoty krvi, a zobraziť permeabilitu ciev. Také fyziologické informácie nie je možné získať s použitím extracelulámych kontrastných látok, ako napríklad Gd-DTPA (Magnevist®). Z týchto hľadísk tiež vyplývajú aplikačné oblasti v odbore moderných zobrazovacích postupov, jadrovej spinovej tomografie a počítačovej tomografie: špecifická diagnóza malígnych nádorov, skorá kontrola terapie pri cytostatickej, antiflogistickej alebo vazodilatatívnej terapii, skoré rozpozná nie málo zásobovaných oblastí (napríklad v myokarde), angiografia pri cievnych ochoreniach a rozpoznanie a diagnóza sterilných alebo infekčných zápalov.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa pripravujú známym spôsobom, a to tak, že komplexné zlúčeniny podľa vynálezu - prípadne za prídavku galenicky obvyklých prísad - sa suspendujú alebo sa rozpustia vo vodnom prostredí, potom sa vzniknutá suspenzia alebo roztok prípadne sterilizuje. Vhodné prísady sú napríklad fyziologicky prijateľné pufre (ako napríklad trometamín), komplexotvomé látky (ako napríklad kyselina dietyléntriamínpentaoctová) alebo slabé komplexy, alebo Ca-komplexy zodpovedajúce kovovým komplexom podľa vynálezu, alebo - podľa potreby - elektrolyty ako napríklad chlorid sodný, alebo - podľa potreby - antioxidanty ako napríklad kyselina askorbová.

Ak na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu alebo na iné ciele sú žiaduce suspenzie alebo roztoky zlúčenín podľa vynálezu vo vode alebo vo fyziologickom soľnom roztoku, zmiešajú sa s jednou alebo s viacerými galenicky obvyklými pomocnými látkami (ako je napríklad metylcelulóza, laktóza alebo manit) a/alebo s tenzidmi (ako napríklad Lecitín, Tween® alebo Myrj®) a/alebo s aromatickými látkami na korekciu chuti (ako sú napríklad éterické oleje).

V podstate sa farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu tiež pripraviť bez izolácie komplexov. V každom prípade sa však musi starostlivo dbať, aby pri tvorbe chelátov utvorené komplexy neobsahovali prakticky žiadne nekomplexované toxické kovové ióny.

To sa môže docieliť napríklad pomocou farebných indikátorov, ako je xylénová oranž, pri kontrolných titráciách v priebehu prípravy. Vynález sa teda tiež týka spôsobu prípravy komplexných zlúčenín a ich solí. Najistejšie zostáva prečistenie izolovaného komplexu.

Pri in vivo aplikácii prostriedkov podľa vynálezu sa môžu tieto aplikovať spolu s vhodným nosičom, ako je napríklad sérum alebo fyziologický roztok chloridu sodného, a spolu s iným proteínom, ako je napríklad ľudský sérumalbumín (HSA).

Prostriedky podľa vynálezu sa aplikujú obvykle parenterálne, výhodne intravenózne. Môžu sa tiež aplikovať intravazálne alebo intersticiálne/intrakutánne, podľa toho, či sa vyšetrujú cievy alebo tkanivá. Koncentrácia komplexu vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu je výhodne 0,1 pmol - 2 mol/1 a zvyčajne sa aplikuje v množstve 0,0001 - 5 mmol/kg.

Prostriedky podľa vynálezu spĺňajú mnohostranné požiadavky, kladené na kontrastné látky pre jadrovú spinovú tomografiu. Výborne sa hodia na to, aby sa po orálnej alebo parenterálnej aplikácii zvýšila intenzita signálu a tým sa zlepšila vypovedacia hodnota obrazu, získaného jadrovou spinovou tomografiou. Ďalej tieto prostriedky majú vysokú účinnosť, nevyhnutnú na to, aby sa organizmus zaťažil len, ak je to možné, malými dávkami cudzích látok, a tiež dobrú znášanlivosť, potrebnú na zachovanie neinvazívneho charakteru vyšetrenia.

Vďaka dobrej rozpustnosti prostriedkov podľa vynálezu vo vode a malej osmolalite sa môžu pripravovať vysoko koncentrované roztoky, aby sa objemová záťaž krvného obehu udržala v rozumných medziach a aby sa vyrovnalo zriedenie telesnou tekutinou. Navyše prostriedky podľa vynálezu nemajú len vysokú stabilitu in vitro, ale tiež prekvapujúco vysokú stabilitu in vivo, takže ióny, ktoré sú viazané v komplexoch (a ktoré samostatne sú jedovaté) sa v priebehu časového intervalu do úplného vylúčenia týchto kontrastných látok z tela uvoľňujú len veľmi pomaly.

Všeobecne sa ako NMR-diagnostiká aplikujú prostriedky podľa vynálezu v množstve 0,0001 - 5 mmol/kg, výhodne 0,005 - 0,5 mmol/kg.

Ďalej sa môžu komplexné zlúčeniny podľa vynálezu výhodne použiť ako susceptibilné činidlá a ako posunové činidlá v in vivo NMR spektroskopii.

Vďaka svojim priaznivým rádioaktívnym vlastnostiam a dobrej stabilite, v nich obsiahnutých komplexných zlúčenín, sú prostriedky podľa vynálezu vhodné aj ako rádiodiagnostiká. Podrobnosti takého použitia a dávky sú opísané napríklad v publikácii „Radiotrancers for Medical Applications“, CRC-Press, Boca Raton, Florida.

Zlúčeniny a prostriedky podľa vynálezu sa môžu aplikovať aj v pozitrónovej emisnej tomografii, používajúcej izotopy, ktoré emitujú pozitróny, ako napríklad ⁴³Sc, ⁴⁴Sc, ⁵²Fe, ⁵⁵Co, ⁶⁸Ga a ⁸⁶Y (Heiss, W. D., Phelps, M. E.: Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlín, Heidelberg, New York, 1983).

Zlúčeniny podľa vynálezu sú prekvapujúco vhodné aj na rozlišovanie malígnych a benígnych nádorov v oblastiach bez bariéry krv-mozog.

Vyznačujú sa tiež tým, že sa úplne vylúčia z tela a tým sú dobre znášané.

Pretože zlúčeniny podľa vynálezu sa kumulujú v malígnych nádoroch (žiadna difúzia do zdravého tkaniva, ale vysoká priepustnosť pri nádorových cievach), môžu tiež podporovať ožarovaciu terapiu malígnych nádorov. Tá sa líši od zodpovedajúcej diagnostiky len množstvom a charakterom použitého izotopu. Cieľom je pritom zničenie nádorových buniek krátkovlnným žiarením s vysokou energiou a s pokiaľ možno čo najmenším dosahom. S týmto cieľom sa využívajú interakcie v komplexe obsiahnutých kovov (ako napríklad železo alebo gadolínium) s ionizačným žiarením (napríklad s rôntgenovým žiarením) alebo s prúdom neu trónov. V dôsledku tohto efektu sa podstatne zvýši lokálna dávka ožiarenia v mieste, kde sa nachádza kovový komplex (napríklad v nádoroch). Aby sa docielila požadovaná dávka ožiarenia v malignych tkanivách, môže sa pri použití takých kovových komplexov značne zmenšiť radiačné zaťaženie zdravého tkaniva a tak zabrániť vedľajším účinkom záťaže pre pacienta. Konjugáty kovových komplexov podľa vynálezu sú preto vhodné tiež ako rádiosenzibilizačné látky pri radiačnej terapii malignych nádorov (napríklad využitie Môssbauerových efektov alebo pri terapii absorpciou neutrónov). Vhodné β-emitujúce ióny sú napríklad ⁴⁶Sc, ⁴⁷Sc, ⁴⁸Sc, ⁷²Ga, ⁷³Ga a ⁹⁰Y. Vhodné α-emitujúce ióny s malými polčasmi sú napríklad ^2llBi, ^{2 2}Bi, ²¹³Bi a ²¹⁴Bi, pričom ^2l2Bi je výhodný. Vhodným fotóny a elektróny emitujúcim iónom je ¹⁵⁸Gd, ktorý sa môže získať zo ¹⁵⁷Gd pohltením neutrónu.

Ak je prostriedok podľa vynálezu určený na použitie pri variante radiačnej terapie podľa R. L. Millse a kol., [Náture, Vol. 336, (1988), str. 787], musí byť centrálny ión odvodený od Môssbauerovho izotopu ako je napríklad ⁵⁷Fe alebo ¹⁵'Eu.

Pri in vivo aplikácii sa môžu prostriedky podľa vynálezu aplikovať spolu s vhodným nosičom, ako je napríklad sérum alebo fyziologický roztok chloridu sodného a spolu s iným proteínom, ako je napríklad ľudský sérumalbumín. Dávkovanie pritom závisí od charakteru bunkovej poruchy, od použitého kovového iónu a od charakteru použitej zobrazovacej metódy.

Prostriedky podľa vynálezu sa aplikujú obvykle parenterálne, výhodne intravenózne. Ako sa už uviedlo skôr, môžu sa však aplikovať intravazálne alebo intersticiálne/intrakutánne, podľa toho, či sa vyšetrujú cievy alebo tkanivá.

Prostriedky podľa vynálezu sú výrazne vhodné ako rôntgenové kontrastné látky, pričom je potrebné obzvlášť vyzdvihnúť fakt, že pri biochemických a farmakologických štúdiách sa nepozorovali žiadne známky anafylaktických reakcií, známych pri kontrastných látkach, obsahujúcich jód. Sú zvlášť cenné pre svoje priaznivé absorpčné vlastnosti v oblastiach vyššieho napätia lampy pre digitálne substrakčné techniky.

Ako rôntgenové kontrastné látky sa prostriedky podľa vynálezu v analógii napríklad k meglumíndiatrizoátu aplikujú v množstve od 0,1 - 5 mmol/kg, výhodne 0,25 - 1 mmol/kg.

So zlúčeninami podľa vynálezu sa zvlášť dosahujú vyššie koncentrácie v krvi ako pri extracelulámych kontrastných látkach. Po i.v. aplikácii sa rozptýlia len v intravazálnom priestore, čo je rozhodujúca výhoda oproti extracelulámym kontrastným látkam.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 a)

2-N-Trifluóracetyl-6-N-benzyloxykarbonyllyzín

100 g (356,7 mmol) 6-N-benzyloxykarbonyllyzínu sa rozpustí v zmesi 1000 ml etylesteru kyseliny trifluóroctovej a 500 ml etanolu a vzniknutý roztok sa mieša 24 hodín pri laboratórnej teplote. Po odparení do sucha sa zvyšok kryštalizuje z diizopropyléteru, čím sa získa 128,9 g (96 %) bezfarebného kryštalického prášku.

Analýza:

Vypočítané: 51,07 % C, 5,09 % H, 15,14 % F, 7,44 % N; nájdené: 51,25 % C, 5,18 % H, 15,03 % F, 7,58 % N.

Príklad 1 b) 2-N-Trifluóracetyl-6-N-benzyloxykarbonyllyzín-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid

K 125 g (332 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu la a 188,7 g (332 mmol) 1-perfluóroktylsulfonylpiperazínu (pripraveného podľa DE 19603033) v 800 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pridá 164,2 g (0,664 mmol) EEDQ (etylester kyseliny 2-etoxy-l,2-dihydrochinolín-l-karboxylovej) a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Po odparení vo vákuu do sucha sa odparok podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-metanol (20 : 1). Získa sa 286 g (93 %) bezfarebnej tuhej látky.

Analýza:

Vypočítané: 36,30 % C, 2,83 % H, 41,01 % F, 6,05 % N, 3,46 % S; nájdené: 36,18 % C, 2,94 % H, 40,87 % F, 5,98 % N, 3,40 % S.

Príklad 1 c)

6-N-Benzyloxykarbonyllyzín- [ 1-(4-perfluóroktylsulfonyl)-piperazín] amid

Do roztoku 280 g (302,2 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 b) v 200 ml etanolu sa uvádza jednu hodinu pri 0 °C plynný amoniak. Zmes sa mieša 4 hodiny pri 0 °C, potom sa odparí do sucha a zvyšok sa rozmieša s vodou. Tuhá látka sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu pri 50 °C. Výťažok 243,5 g (97 %) amorfného tuhého produktu.

Analýza:

Vypočítané: 37,60 % C, 3,28 % H, 38,89 % F, 6,75 % N, 3,86 % S; nájdené: 37,15 % C, 3,33 % H, 38,78 % F, 6,68 % N, 3,81 % S.

Príklad 1 d)

6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanoyl)lyzín- [ 1 -(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid

K roztoku 50 g (60,20 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 c) a 7,10 g (70 mmol) trietylamínu v 350 ml dichlórmetánu sa prikvapká pri 0 °C roztok 19,93 g (70 mmol) chloridu kyseliny 3,6,9,12,15-pentaoxahexadekánovej v 50 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 3 hodiny pri 0 °C. Potom sa pridá 200 ml 5 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa 5 minút pri laboratórnej teplote. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu do sucha. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-acetón (15 : 1), čím sa získa 53,7 g (93 %) produktu vo forme bezfarebného viskózneho oleja.

Analýza:

Vypočítané: 33,83 % C, 4,94 % H, 3,34 % F, 5,84 % N, 33,69 % S; nájdené: 33,75 % C, 5,05 % H, 3,29 % F, 5,78 % N, 33,75 % S.

Príklad 1 e)

2-N-(3,6,9,12,15-Pentaoxahexadekanoyl)lyzín- [ l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid

K roztoku 50 g (52,15 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 d) v 500 ml etanolu sa pridá 6 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a zmes sa podrobí hydrogenácia pri laboratórnej teplote. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha. Výťažok 43,0 g (100 %) bezfarebného tuhého produktu. Analýza: Vypočítané: 27,68 % C, 5,01 % H, 39,17 % F, 6,79 % N, 3,89 % S; nájdené: 27,60 % C, 5,13 % H, 39,09 % F, 6,68 % N, 3,81 % S.

Príklad 1 f)

6-N- [ 1,4,7-Tris(karboxylátometyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3 -aza-4-oxo-5 -metyl-5 -yl)] -2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanoyl)lyzín- [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid, Gd-komplex g (24,25 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 e), 2,79 g (24,25 mmol) N-hydroxysukcínimidu, 2,12 g (50 mmol) chloridu lítneho a 15,27 g (24,25 mmol) Gd-komplexu l,4,7-tris(karboxylátometyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)pentánkyselina]-l,4,7,10-tetracyklododekánu sa za mierneho zahriatia rozpustí v 200 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa pri 10 °C pridá 8,25 g (40 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa naleje do 3000 ml acetónu a mieša sa 10 minút. Vypadnutá pevná látka sa odsaje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 28,21 g (81 %) bezfarebnej tuhej látky, ktorá obsahuje 11,0 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 31,78 % C, 4,84 % H, 22,49 % F, 8,78 % N, 2,23 % S, 10,95 % Gd; nájdené: 31,74 % C, 4,98 % H, 22,39 % F, 8,69 % N, 2,15 % S, 10,87 % Gd.

Príklad 2 a)

6-N- [3,9-Bis(terc-butyloxykarbonylmetyl)-3,6,9-triazaundekán-l,ll-di(íerc-butyloxykarbonyl)-6-karbonyl metyl] -2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanoyl)lyzín- [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid

K roztoku 20 g (24,08 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 e), 14,88 g (24,08 mmol) bis(íerc-butylesteru) kyseliny 3,9-bis(rerc-butyloxykarbonylmetyl)-3,6,9-triazaundekán-l,l 1-dikarboxylovej a 2,77 g (24,08 mmol) N-hydroxysukcínimidu v 150 ml dimetylformamidu sa pri 0 °C pridá 8,25 g (40 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri 0 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Vylúčená močovina sa odfiltruje, filtrát sa vo vákuu odparí do sucha a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-etanol (20 : 1). Získa sa 31,61 g (91 %) viskózneho oleja.

Analýza:

Vypočítané: 40,80 % C, 6,71 % H, 22,39 % F, 6,80 % N, 2,22 % S; nájdené: 40,72 % C, 6,82 % H, 22,30 % F, 6,75 % N, 2,14 % S.

Príklad 2 b)

6-N- [6-Karbonylmetyl-3,9-bis(karboxylátometyl)-3,6,9-triazaundekán-l-karboxy-l 1-karboxyláto] -2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanoyl)lyzín- [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amidu, Gd-komplex, sodná soľ g (20,8 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 2 a) sa rozpustí v 300 ml kyseliny trifluóroctovej a roztok sa mieša 5 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa roztok odparí do sucha, odparok sa vyberie do 300 ml vody a nastaví sa prídavkom 10 % vodného NaOH na pH 2,5. Potom sa pridá 3,77 g (10,4 mmol) gadolíniumoxidu a zmes sa mieša 3 hodiny pri 60 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa hydroxidom sodným roztok nastaví na pH 7,4 a odparí sa do sucha. Zvyšok sa prečistí na silikagéli RP-18 v sústave voda-acetonitril (gradient). Výťažok 19,18 g (67 %) bezfarebnej amorfnej tuhej látky, obsahujúcej 9,8 % vody. Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 28,80 % C, 4,25 % H, 23,47 % F, 7,12 % N, 2,33 % S, 11,48 % Gd, 1,67 % Na; nájdené: 28,67 % C, 4,34 % H, 23,38 % F, 7,03 % N, 2,27 % S, 11,37 % Gd, 1,74 % Na.

Príklad 3 a)

Lyzín- [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid

K roztoku 20 g (24,08 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 c) v 300 ml etanolu sa pridá 4 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) ahydrogenuje sa pri laboratórnej teplote. Potom sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Získa sa 16,77 g (100 %) bezfarebnej tuhej látky.

Analýza:

Vypočítané: 31,04 % C, 3,04 % H, 46,38 % F, 8,04 % N, 4,60 % S; nájdené: 30,97 % C, 3,15 % H, 46,31 % F, 7,98 % N, 4,51 % S.

Príklad 3 b)

2,6-N,N'-bis [l,4,7-tris(karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)] -lyzín [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid, Gd-komplex g (14,36 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 3 a), 3,34 g (29 mmol) N-hydroxysukcínimidu, 2,54 g chloridu lítneho a 18,26 g (29 mmol) Gd-komplexu l,4,7-tris(karboxylátometyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu sa za mierneho zahriatia rozpustí v 200 ml dimetylsulfoxidu. Pridá sa 12,38 g (60 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiitnidu pri 10 °C a reakčná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa roztok naleje do 3000 ml acetónu a mieša sa 10 minút. Vylúčená pevná látka sa odsaje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 19,02 g (69 %) bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 11,3 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku): Vypočítané: 35,03 % C, 4,04 % H, 16,82 % F, 10,21 % N, 1,67 % S, 16,38 % Gd; nájdené: 34,96 % C, 4,13 % H, 16,74 % F, 10,16 % N, 1,61 % S, 16,33 % Gd.

Príklad 4 a)

Metylester kyseliny 2- [4-(etoxykarbonylmetyloxy)] fenyloctovej

K zmesi 200 g (1,204 mol) metylesteru kyseliny 4-hydroxyfenyloctovej a 212 g (2 mol) uhličitanu sodného v 2000 ml acetónu sa pridá 233,8 g (1,4 mol) etylesteru kyseliny brómoctovej a zmes sa varí 5 hodín pod spätným chladičom. Tuhý podiel sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave n-hexán-etylacetát (15 : 1), čím sa získa 288,5 g (95 %) bezfarebného oleja.

Analýza:

Vypočítané: 61,90 % C, 6,39 % H; nájdené: 61,75 % C, 6,51 % H.

Príklad 4 b) Metylester kyseliny 2-(4-etoxykarbonyloxy)fenyl-2-brómoctovej

K roztoku 285 g (1,13 mol) výslednej zlúčeniny z príkladu 4 a) v 2000 ml tetrachlórmetánu sa pridá 201 g (1,13 ml) N-brómsukcínimidu a 100 mg dibezoylperoxidu a zmes sa varí 8 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení v ľadovom kúpeli sa vylúčený sukcínimid odfiltruje, filtrát sa odparí vo vákuu do sucha a odparok sa prečistí chromatografiou na silikagéli v sústave w-hexán-acetón (15 : 1). Získa sa 359,2 g (96 %) bezfarebného viskózneho oleja.

Analýza: Vypočítané: 47,28 % C, 4,57 % H, 24,16 % Br; nájdené: 47,19 % C, 4,71 % H, 24,05 % Br.

Príklad 4 c)

Metylester kyseliny 2-(4-etoxykarbonyloxy)fenyl-2- [l-(l,4,7,10-tetraazacyklododekan-7-yl)J octovej

K 603 g (3,5 mol) 1,4,7,10-tetraazacyklododekánu v 6000 ml chloroformu sa pridá 350 g (1,057 mol) výslednej zlúčeniny z príkladu 4 b) a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa extrahuje trikrát 3000 ml vody, organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu do sucha. Odparok sa bez ďalšieho čistenia použije v ďalšej reakcii (4 d)). Výťažok 448 g (100 %) viskózneho oleja.

Analýza:

Vypočítané: 59,70 % C, 8,11 % H, 13,26 % N; nájdené: 59,58 % C, 8,20 % H, 13,18 % N.

Príklad 4 d)

Kyselina 2- [4-(karboxymetyloxy)J fenyl-2- [l,4,7-tris(karboxymetyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-yl] octová

Roztok 445 g (1,053 mol) výslednej zlúčeniny z príkladu 4 c) a 496 g (5,27 mol) kyseliny chlóroctovej v 4000 ml vody sa nastaví 30 % vodným NaOH na pH 10. Potom sa zahrieva na 70 °C a hodnota pH 10 sa udržiava 30 % vodným NaOH. Zmes sa mieša 8 hodín pri 70 °C, potom sa nastaví na pH 13 a varí sa 30 minút pod spätným chladičom. Roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a nastaví sa koncentrovanou kyselinou soľnou na pH 1, Po odparení vo vákuu do sucha sa odparok vyberie do 4000 ml metanolu a mieša sa jednu hodinu pri laboratórnej teplote. Vylúčený chlorid sodný sa odfiltruje, filtrát sa odparí do sucha a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 403 g (69 %) bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 10,2 % vody.

Analýza: Vypočítané: 51,98 % C, 6,18 % H, 10,10 % N; nájdené: 51,80 % C, 6,31 % H, 10,01 % N.

Príklad 4 eň

Kyselina 2- [4-(karboxymetyloxy)] fenyl-2- [l,4,7-tris(karboxymetyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-yl] octová, Gd-komplex

K 400 g (721,3 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 4 d) v 2000 ml vody sa pridá 130,73 g (360,65 mmol) gadolíniumoxidu a zmes sa mieša 5 hodín pri 80 °C. Po filtrácii sa filtrát lyofilizuje. Výťažok 511 g (100 %) amorfnej tuhej látky, obsahujúcej 11,0 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku): Vypočítané: 40,67 % C, 4,41 % H, 22,19 % Gd, 7,98 % N; nájdené: 40,51 % C, 4,52 % H, 22,05 % Gd, 8,03 % N.

Príklad 4 f)

2.6- N,N'-bis{2- [4-(3-Oxapropionyl)fenyl] -2- [l,4,7-tris(karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-yl] octová kyselina Jlyzín- [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid, digadolíniový komplex, disodná soľ g (14,36 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 3 a), 3,45 g (30 mmol) N-hydroxysukcínimidu, 2,54 g (60 mmol) chloridu lítneho a 21,26 g (30 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 4 e) sa za mierneho zahriatia rozpustí v 250 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa pri 10 °C pridá 16,51 g (80 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa naleje do 2000 ml acetónu a mieša sa 10 minút. Vylúčená pevná látka sa odsaje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Produkt sa rozpustí v malom množstve vody, nastaví sa prídavkom hydroxidu sodného na pH 7,4 a podrobí sa lyofilizácii. Získa sa tak 21,02 g (69 %) bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 11,2 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 37,36 % C, 3,66 % H, 15,22 % F, 14,82 % Gd, 7,92 % N, 2,17 % Na, 1,51 % S; nájdené: 37,28 % C, 3,74 % H, 15,14 % F, 14,75 % Gd, 8,03 % N, 2,23 % Na, 1,46 % S.

Príklad 5 a)

2.6- N,N'-bis [6-Karbonylmetyl-3,9-bis(terc-butyloxykarbonylmetyl)-3,6,9-triazaundekán-l,ll-di(terc-butyloxykarbonyl)] -lyzín- [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid

K roztoku 10 g (14,36 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 3 a), 18,53 g (30 mmol) íň'terc-butylesteru kyseliny 3,9-bis-(tórc-butyloxykarbonylmetyl)-6-karboxymetyl-3,6,9-triazaundekán-l, 11-dikarboxylovej a 3,45 g (30 mmol) N-hydroxysukcínimidu v 150 ml dimetylformamidu sa pri 0 °C pridá 10,32 g (50 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri 0 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Vylúčená močovina sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Odparok sa chromatografuje na silikagéli v zmesi dichlórmetán-etanol (20 : 1); výťažok 19,60 g (72 %) viskózneho oleja.

Analýza:

Vypočítané: 49,41 % C, 6,75 % H, 17,03 % F, 7,39 % N, 1,69 % S; nájdené: 49,35 % C, 6,82 % H, 16,92 % F, 7,32 % N, 1,62 % S.

Príklad 5b

2.6- N,N'-Bis [6-karbonylmetyl-3,9-bis(karboxylátometyl)-3,6,9-triazaundekándikarboxylová kyselina-1

-karboxy-ll-karboxyláto]lyzín- [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid, Gd-komplex, sodná soľ

K roztoku 15 g (7,91 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 5 a) v 50 ml chloroformu sa pridá 200 ml kyseliny trifluóroctovej a zmes sa mieša 10 minút pri laboratórnej teplote. Po odparení vo vákuu do sucha sa zvyšok rozpustí v 150 ml vody. Pridá sa 2,87 g (7,91 mmol) gadolíniumoxidu a zmes sa mieša 5 hodín pri 80 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pH nastaví na hodnotu 7,4 pridaním 2N hydroxidu sodného, roztok sa odparí vo vákuu do sucha a zvyšok sa prečistí na RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 8,11 g (57 %) bezfarebnej amorfnej tuhej látky, obsahujúcej 9,6 % vody. Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 30,70 % C, 3,08 % H, 17,48 % Gd, 7,78 % N, 2,56 % Na, 1,78 % S; nájdené: 30,58 % C, 3,19 % H, 17,42 % Gd, 7,71 % N, 2,68 % Na, 1,72 % S.

Príklad 6 a) 6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N- [6-karbonylmetyl-3,9-bis(terc-butyloxykarbonylmetyl)-3,6,9-triazaundekán-l,ll-di(rerc-butyloxykarbonyl)J lyzín- [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid

K roztoku 20 g (24,08 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 c), 14,88 g (24,08 mmol) diíerc-butylesteru kyseliny 3,9-bis(terc-butyloxykarbonylmetyl)-6-karboxymetyl-3,6,9-triazaundekán-1,11 -dikarboxylovej a 2,88 g (25 mmol) N-hydroxysukcínimidu v 100 ml dimetylformamidu sa pri 0 °C pridá 8,25 g (40 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri 0 °C a cez noc pri laboratórnej teplote. Vylúčená močovina sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Odparok sa chromatografuje na silikagéli v sústave dichlórmetán-etanol (20 : 1); výťažok 27,21 g (79 %) viskózneho oleja.

Analýza:

Vypočítané: 47,03 % C, 5,64 % H, 22,58 % F, 6,85 % N, 2,24 % S; nájdené: 46,94 % C, 5,58 % H, 22,65 % F, 6,84 % N, 2,31 % S.

Príklad 6 b)

2-N- [6-K.arbonylmetyl-3,9-bis-(terc-butyloxykarbonylmetyl)-3,6,9-triazaundekán-l,l l-di-(/erc-butyloxykarbonyl)] lyzín [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid g (17,48 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 6 a) sa rozpustí v 350 ml etanolu a pridá sa 5 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C). Zmes sa hydrogenuje pri laboratórnej teplote. Potom sa odfiltruje katalyzátor a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Výťažok 22,66 g (100 %) bezfarebnej tuhej látky. Analýza: Vypočítané: 44,48 % C, 5,75 % H, 24,92 % F, 7,56 % N, 2,47 % S;

nájdené: 44,59 % C, 5,81 % H, 25,03 % F, 7,46 % N, 2,52 % S.

Príklad 6 c)

6-N- [ 1,4,7-tris(Karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekan-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)J -2-N- [6-karbonylmetyl-3,9-bis(íerc-butyloxykarbonylmetyl)-3,6,9-triazaundekán-l,l l-di(/erc-butyloxykarbonyl)] lyzín- [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid, Gd-komplex g (15,43 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 6 b), 1,78 g (15,43 mmol) N-hydroxysukcínimidu, 1,48 g (35 mmol) chloridu lítneho a 9,72 g (15,43 mmol) Gd-komplexu l,4,7-tris(karboxylátometyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)pentánová kyselina]-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu sa za mierneho zahriatia rozpustí v 150 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa pri 10 °C pridá 5,16 g (25 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa cez noc pri laboratórnej teplote. Po naliatí do 2500 ml acetónu sa mieša 10 minút, vylúčená pevná látka sa odsaje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 22,94 g (78 %) bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 7,9 % vody. Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 42,22 % C, 5,29 % H, 16,95 % F, 8,25 % Gd, 8,82 % N, 1,68 % S; Nájdené: 42,15 % C, 5,41 % H, 16,87 % F, 8,13 % Gd, 8,70 % N, 1,60 %S.

Príklad 6 d)

6-N- [l,4,7-tris(Karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl-pentanoyl)l -2-N- [6-karbonylmetyl-3,9-bis(karboxylátometyl)-3,6,9-triazaundekándikarboxylová kyselina-karboxy-ll-karboxyláto-z] lyzín- [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid, digadoliniový komplex, sodná soľ g (10,47 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 6 c) sa rozpustí v 200 ml kyseliny trifluóroctovej a roztok sa mieša 60 minút pri laboratórnej teplote. Po odparení vo vákuu do sucha sa zvyšok rozpustí v 150 ml vody. Pridá sa 1,90 g (5,25 mmol) gadolíniumoxidu a zmes sa mieša 5 hodín pri 80 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pH nastaví prídavkom hydroxidu sodného na hodnotu 7,4, roztok sa odparí vo vákuu do sucha a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 11,89 g (61 %) produktu vo forme bezfarebnej amorfnej tuhej látky, obsahujúcej 10,2 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 32,97 % C, 3,47 % H, 17,39 % F, 16,93 % Gd, 9,05 % N, 1,24 % Na, 1,73 % S; nájdené: 32,90 % C, 3,53 % H, 17,31 % F, 16,87 % Gd, 8,92 % N, 1,33 % Na, 1,67 % S.

Príklad 7 a) terc-Butylester kyseliny 5,6-bis(benzyloxy)-3-oxahexánovej

100 g (376,2 mmol) 1,2-di-O-benzylglycerínu [pripraveného podľa Chem. Phys. Lipids (1987), 43(2), 113-127] a 5 g tetrabutylamóniumhydrogensulfátu sa rozpustí v zmesi 400 ml toluénu a 200 ml 50 % vodného hydroxidu sodného. Pri 0 °C sa prikvapká v priebehu 30 minút 78 g (400 mmol) ŕerc-butylesteru kyseliny 2-brómoctovej a zmes sa mieša 3 hodiny pri 0 °C. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu do sucha. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave n-hexán-acetón (20 : 1). Získa sa tak 133,4 g (94 %) bezfarebného oleja.

Analýza:

Vypočítané: 71,48 % C, 7,82 % H; nájdené: 71,61 % C, 7,92 % H.

Príklad 7 b)

Kyselina 5,6-bis(benzyloxy)-3-oxahexánová

K roztoku 130 g (336,4 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 7 a) v 200 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C pridá 100 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi pentán-dietyléter. Získa sa 102,2 g (92 %) voskovitej tuhej látky.

Analýza:

Vypočítané: 69,07 % C, 6,71 % H; nájdené: 69,19 % C, 6,82 % H.

Príklad 7 c)

6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N- [l,4,7-tris(karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)] lyzín- [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid, Gd-komplex g (60,20 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 c), 6,93 g (60,20 mmol) N-hydroxysukcínimidu, 5,09 g (120 mmol) chloridu lítneho a 37,91 g (60,20 mmol) Gd-komplexu l,4,7-tris(karboxylátometyl)-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu sa za mierneho zahriatia rozpustí v 400 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa pri 10 °C pridá 20,63 g (100 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa naleje do 3000 ml acetónu, mieša sa 10 minút, vylúčená pevná látka sa odsaje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 75,53 g (87 %) produktu vo forme bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 10,1 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 37,48 % C, 3,84 % H, 22,39 % F, 10,90 % Gd, 8,74 % N, 2,22 % S; nájdené: 37,39 % C, 4,02 % H, 22,29 % F, 10,75 % Gd, 8,70 % N, 2,22 % S.

Príklad 7 d)

2-N- [ 1,4,7-tris(Karboxylátometyl)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)] lyzín- [ 1-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid, Gd-komplex

K roztoku 70 g (48,53 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 7 c) v zmesi 500 ml vody a 100 ml etanolu sa pridá 5 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a zmes sa hydrogenuje pri laboratórnej teplote. Potom sa odfiltruje katalyzátor a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Získa sa 63,5 g (100 %) bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 9,8 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 37,48 % C, 3,84 % H, 22,39 % F, 10,90 % Gd, 8,74 % N, 2,22 % S; nájdené: 37,39 % C, 4,03 % H, 22,31 % F, 10,78 % Gd, 8,65 % N, 2,20 % S.

Príklad 7 e)

6-N-[5,6-bis(Benzyloxy)-3-oxahexanoyl]2-N- [l,4,7-tris(karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)] lyzín- [ l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid, Gd-komplex g (7,64 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 7 d), 3,30 g (10 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 7 b), 0,85 g (20 mmol) chloridu lítneho a 1,15 g (10 mmol) N-hydroxysukcínimidu sa za mierneho zahriatia rozpustí v 150 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa pri 10 °C pridá 3,10 g (15 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša 8 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčný roztok sa naleje do 2000 mi acetónu a vylúčená zrazenina sa izoluje. Prečistením chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-ace22 tonitril (gradient) sa získa 11,14 g (90 %) produktu vo forme bezfarebnej amorfnej tuhej látky, obsahujúcej 4,3 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 41,51 % C, 4,29 % H, 19,93 % F, 7,78 % N, 9,70 % Gd, 1,98 % S; nájdené: 41,45 % C, 4,38 % H, 19,84 % F, 7,70 % N, 9,58 % Gd, 1,90 % S.

Príklad 7 f)

6-N-(5,6-Dihydroxy-3-oxahexanoyl)-2-N- [l,4,7-tris(karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)] lyzín- [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid, Gd-komplex

K roztoku 10 g (6,17 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 7 e) v 200 ml etanolu sa pridajú 3 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a zmes sa hydrogenuje pri laboratórnej teplote. Potom sa odfiltruje katalyzátor a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Získa sa 8,89 g (100 %) bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 3,1 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 35,03 % C, 3,99 % H, 22,42 % F, 10,92 % Gd, 8,75 % N, 2,23 % S; nájdené: 34,95 % C, 4,12 % H, 22,30 % F, 10,78 % Gd, 8,71 % N, 2,18 % S.

Príklad 8 a)

6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N- [5,6-bis(benzyloxy)-3-oxahexanoyl]lyzín- [ 1 -(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid

K roztoku 20 g (24,08 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 c), 9,91 g (30 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 7 b) a 3,45 g (30 mmol) N-hydroxysukcínimidu v 100 ml dimetylformamidu sa pri 0 °C pridá 9,28 g (45 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri 0 °C a cez noc pri laboratórnej teplote. Vylúčená močovina sa odfiltruje, filtrát sa odparí vo vákuu do sucha a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli v sústave dichlórmetán-etanol (20 : 1). Získa sa 24,50 g (89 %) produktu vo forme viskózneho oleja.

Analýza:

Vypočítané: 47,29 % C, 4,14 % H, 28,26 % F, 4,90 % N, 2,81 % S; nájdené: 47,14 % C, 4,26 % H, 28,17 % F, 4,91 % N, 2,69 % S.

Príklad 8 b) 2-N-(5,6-Dihydroxy)-3-oxahexanoyl]lyzín- [ l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid

K roztoku 20 g (17,5 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 8 a) v 300 ml etanolu sa pridá 5 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a zmes sa hydrogenuje pri laboratórnej teplote. Potom sa odfiltruje katalyzátor a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Získa sa 17,65 g (100 %) bezfarebnej tuhej látky.

Analýza:

Vypočítané: 44,05 % C, 4,10 % H, 32,02 % F, 5,55 % N, 3,18 % S; nájdené: 43,96 % C, 4,21 % H, 31,94 % F, 5,48 % N, 3,24 % S.

Príklad 8 c)

6-N- [l,4,7-tris(Karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)] lyzín- [l-(4-períluóroktylsulfonyl)piperazín] amid, Gd-komplex g (14,87 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 8 b), 1,73 g (15 mmol) N-hydroxysukcínimidu, 1,27 g (30 mmol) chloridu lítneho a 9,48 g (15 mmol) Gd-komplexu l,4,7-tris(karboxylátometyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)pentánová kyselina]-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu sa za mierneho zahriatia rozpustí v 100 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa pri 10 °C pridá 5,16 g (25 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa cez noc pri laboratórnej teplote. Po naliatí do 1500 ml acetónu sa mieša 10 minút, vylúčená pevná látka sa odsaje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 19,28 g (80 %) bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 10,3 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku): Vypočítané: 41,51 % C, 4,29 % H, 19,93 % F, 9,70 % Gd, 7,78 % N, 1,98 % S; Nájdené: 41,37 % C, 4,40 % H, 19,88 % F, 9,58 % Gd, 7,67 % N, 1,85 %S.

Príklad 9 a)

6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N- [2,6-N,N'-bis(benzyloxykarbonyl)lyzyl] lyzín- [ 1 -(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid

K roztoku 20 g (24,08 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 c) a 2,53 g (25 mmol) trietylamínu v 200 ml tetrahydrofuránu sa pridá 14,46 g (27 mmol) p-nitrofenolesteru di-N,N'-Z-lyzínu. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri 50 °C, potom sa odparí vo vákuu do sucha a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-metanol (20 : 1). Výťažok 28,07 g (95 %) bezfarebnej tuhej látky.

Analýza:

Vypočítané: 46,99 % C, 4,19 % H, 26,32 % F, 6,85 % N, 2,61 % S; nájdené: 47,08 % C, 4,32 % H, 26,21 % F, 6,75 % N, 2,54 % S.

Príklad 9 b) Trihydrobromid 2-N-(lyzyl)lyzín- [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amidu

K 25 g (20,37 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 9 a) sa pridá 100 ml 48 % roztoku bromovodíka v kyseline octovej a zmes sa mieša 2 hodiny pri 40 °C. Po ochladení na 0 °C sa prikvapká 1500 ml dietyléteru a vylúčená pevná látka sa odfiltruje a vysuší vo vákuu pri 60 °C. Získa sa 21,52 g (99 %) ľahko nažltlej kryštalickej látky.

Analýza:

Vypočítané: 27,01 % C, 3,40 % H, 22,46 % Br, 30,26 % F, 7,87 % N, 3,00 % S; nájdené: 26,92 % C, 3,53 % H, 22,15 % Br, 30,14 % F, 7,69 % N, 2,87 % S.

Príklad 9 c)

6-N- [ 1,4,7-tris(Karboxylátometyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)] -2-N-[2,6-N,N'-bis[l,4,7-tris(karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)]lyzyl]lyzín- [ l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid, trigadolíniový komplex

31,49 g (50 mmol) Gd-komplexu kyseliny 1,4,7-tris (karboxylátometyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)pentánovej, 6,91 g (60 mmol) N-hydroxysukcínimidu a 4,24 g (100 mmol) chloridu lítneho sa za mierneho zahriatia rozpustí v 350 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa pri 10 °C pridá 16,51 g (80 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša 5 hodín pri 10 °C. K zmesi sa pridá 10 g (9,37 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 9 b) a 3,03 g (30 mmol) trietylamínu a mieša sa 12 hodín pri 60 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes naleje do 3000 ml acetónu. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 16,7 g (67 %) produktu vo forme bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 7,9 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku): Vypočítané: 36,58 % C, 4,43 % H, 12,14 % F, 17,74 % Gd, 11,06 % N, 1,14 % S; nájdené: 36,47 % C, 4,54 % H, 12,03 % F, 17,65 % Gd, 10,95 % N, 1,21 % S.

Príklad 10 a)

1.7- bis(Benzyloxykarbonyl)-4-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanoyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán

K 18,13 g (68,1 mmol) kyseliny 3,6,9,12,15-pentaoxahexadekánovej a 30 g (68,1 mmol) 1,7-di-Z-cyklénu (pripraveného podľa Z. Kovacza a A. D. Sherryho, J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1995), 2, 185) v 300 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pridá 24,73 g (100 mmol) EEDQ (etylester kyseliny 2-etoxy-l,2-dihydrochinolín-1-karboxylovej) a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa odparí vo vákuu do sucha a odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-metanol (20 : 1). Získa sa 19,13 g (42 %) bezfarebnej tuhej látky.

Analýza: Vypočítané: 61,03 % C, 7,61 % H, 8,13 % N; nájdené: 60,92 % C, 7,75 % H, 8,04 % N.

Príklad 10 b)

1.7- bis(Benzyloxykarbonyl)-4-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadekanoyl)-10-(2//,2//,4/7,4/7,5H, 5/7-3-oxaperfluórtridekanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán

K 18 g (26,91 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 10 a) a 14,05 g (26,91 mmol) kyseliny 2//,2//,4//,4//,5/7,5/7-3-oxaperfluórtridekánovej (pripravenej podľa DE 19603033) v 300 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pridá 12,36 g (50 mmol) EEDQ (etylester kyseliny 2-etoxy-l,2-dihydrochinolín-l-karboxylovej) a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa odparí vo vákuu do sucha a odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-metanol (20 : 1). Získa sa 21,51 g (67 %) bezfarebnej tuhej látky.

Analýza:

Vypočítané: 47,32 % C, 4,82 % H, 27,07 % F, 4,70 % N; nájdené: 47,26 % C, 5,01 % H, 26,94 % F, 4,59 % N.

Príklad 10 c)

-(3,6,9,12,15-Pentaoxahexadekanov 1)-7-(2/7,2/7,4/7,4/7,5/7,5/7-3-oxaperfluórtridekanoyl)-1,4,7,10-tetraazacyklododekán

K roztoku 20 g (16,77 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 10 b) v 200 ml etanolu sa pridá 2,5 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a zmes sa hydrogenuje pri laboratórnej teplote. Potom sa odfiltruje kataly zátor a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Získa sa 15,5 g (100 %) produktu vo forme bezfarebnej tuhej látky.

Analýza: Vypočítané: 40,27 % C, 4,90 % H, 34,93 % F, 6,06 % N; nájdené: 40,15 % C, 4,99 % H, 34,87 % F, 5,94 % N.

Príklad 10 d) l,7-bis[I,4,7-tris(Karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)]-4-(3,6,9,12.15-pentaoxahexadekanoyl)-10-(27/,27/,4774/7,5/7,5//-3-oxaperfluórtridekanoyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán, Gd-komplex g (16,22 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 10 c), 4,60 g (40 mmol) N-hydroxysukcínimidu, 3,39 g (80 mmol) chloridu lítneho a 25,19 g (40 mmol) Gd-komplexu l,4,7-tris(karboxylátometyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)pentánovej kyseliny sa za mierneho zahriatia rozpustí v 300 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa pri 10 °C pridá 24,73 g (100 mmol) EEDQ a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa naleje do 3000 ml acetónu a mieša sa 10 minút. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 19,86 g (57 %) bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 11,3 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku): Vypočítané: 38,58 % C, 4,74 % H, 15,04 % F, 14,64 % Gd, 9,13 % N; nájdené: 38,47 % C, 4,91 % H, 14,95 % F, 14,57 % Gd, 9,04 % N.

Príklad 11 a) [l-(4-Perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid kyseliny 3,5-dinitrobenzoovej

K roztoku 20 g (35,2 mmol) perfluóroktylsulfonylpiperazínu a 8,1 g (80 mmol) trietylamínu v 200 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C prikvapká roztok 8,76 g (38 mmol) 3,5-dinitrobenzoylchloridu v 55 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 3 hodiny pri 0 °C. Potom sa pridá 200 ml 5 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa 5 minút pri laboratórnej teplote. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu do sucha. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-acetón (15 : 1), čím sa získa 24,96 g (93 %) bezfarebnej tuhej látky.

Analýza:

Vypočítané: 29,35 % C, 1,45 % H, 42,37 % F, 7,35 % N, 4,21 % S; nájdené: 29,28 % C, 1,61 % H, 42,15 % F, 7,25 % N, 4,15 % S.

Príklad 11 b) [l-(4-Perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid kyseliny 3,5-diaminobenzoovej

K roztoku 20 g (26,23 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 11 a) v 400 ml etanolu sa pridá 6 g paládiového katalyzátora (10 % PcL'C) a zmes sa hydrogenuje pri laboratórnej teplote. Potom sa odfiltruje katalyzátor a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Získa sa 18,43 g (100 %) produktu vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky.

Analýza:

Vypočítané: 32,49 % C, 2,15 % H, 45,98 % F, 7,98 % N, 4,57 % S; nájdené: 32,29 % C, 2,35 % H, 45,69 % F, 7,81 % N, 4,40 % S.

Príklad 11 c) [l-(4-Períluóroktylsulfonyl)piperazín]amid kyseliny 3,5-N,N'-bis[l,4,7-tris(karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)]benzoovej, Gd-komplex g (14,24 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 11 b), 3,45 g (30 mmol) N-hydroxysukcínimidu, 2,54 g (60 mmol) chloridu lítneho a 18,89 g (30 mmol) Gd-komplexu kyseliny l,4,7-tris(karboxylátometyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)pentánovej sa za mierneho zahriatia rozpustí v 200 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa pri 10 °C pridá 10,32 g (50 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa naleje do 2000 ml acetónu a mieša sa 10 minút. Vylúčená pevná látka sa odfiltruje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 19,74 g (72 %) bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 11,8 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku): Vypočítané: 35,55 % C, 3,72 % H, 16,77 % F, 16,33 % Gd, 10,18 % N, 1,67 % S; nájdené: 35,48 % C, 3,84 % H, 16,58 % F, 16,26 % Gd, 10,07 % N, 1,58 % S.

Príklad 12

a) /cvc-Butylcstcr kyseliny 3-oxa-27/,2//,47/,4/7,5/7,5/7-perfluórtridekánkarboxylovej

25,04 g (53,8 mmol) 1/7,1/7,2772/7-perfluór-l-dekanolu (komerčne dostupný od fy Lancaster) sa rozpustí

SK 286239 Β6 v 250 ml absolútneho toluénu a k roztoku sa pri laboratórnej teplote pridá katalytické množstvo (cca 0,75 g) tetra-n-butylamóniumhydrogensulfátu. Pri 0 °C sa pridá celkom 7,55 g (134,6 mmol; 2,5 ekvivalentu vztiahnuté na vsadenú alkoholovú zložku) jemne práškovaného hydroxidu draselného a následne 15,73 g (80,7 mmol; 1,5 ekvivalentu vztiahnuté na vsadenú alkoholovú zložku) toobutylesteru kyseliny brómoctovej a zmes sa mieša pri 0 °C ešte 2 hodiny. Získaný reakčný roztok sa mieša ešte 12 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa rozloží prídavkom 500 ml etylacetátu a 250 ml vody. Organická fáza sa oddelí a premyje dvakrát vodou. Po vysušení organickej fázy nad síranom sodným sa sušidlo odsaje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli v sústave etylacetát-hexán (1 : 10). Výťažok 26,3 g (84,6 %) výslednej zlúčeniny vo forme bezfarebného a silno viskózneho oleja.

Analýza:

Vypočítané: 33,23 % C, 2,61 % H, 55,85 % F; nájdené: 33,29 % C, 2,61 % H, 55,90 % F.

b) Kyselina 3-oxa-2/7,2//,4/7,4//,57/,5//-pcrfluórtndekánkarboxylová g (34,58 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 12 a) sa pri laboratórnej teplote suspenduje v 200 ml zmesi metanolu a 0,5M hydroxidu sodného (2 : 1) a potom sa zahreje na 60 °C. Po 12 hodinách pri 60 °C sa číra reakčná zmes neutralizuje pridaním katexu Amberlit® IR 120 (H⁺-forma), ionomenič sa odsaje a získaný vodne metanolický filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Amorfné olejovitý zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli v sústave etylacetát-n-hexán (1 : 3), čím sa získa 16,0 g (88,6 %) výslednej zlúčeniny vo forme bezfarebného silne viskózneho oleja.

Analýza: Vypočítané: 27,60 % C, 1,35 % H, 61,85 % F; nájdené: 27,58 % C, 1,36 % H, 61,90 % F.

c) I,7-bis([l,4,7-tris(Karboxylátometyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl-pentanoyl)]-l,4,7,10-tetraazacyklododekán} diéty lén triamín, diagadolíniový komplex

2,48 g (3,94 mmol; 2,05 molekvivalentov vztiahnuté na použitý dietyléntriamín) Gd-komplexu kyseliny 10-(4-karboxy-l-metyl-2-oxo-3-azabutyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-l,4,7-trioctovej (opísaného v patentovej prihláške DE 197 28 954 Cl v príklade 31 h) a 167 mg (3,94 mmol) bezvodého chloridu lítneho sa za miešania rozpustí pri 40 °C v 40 ml absolútneho dimetylsulfoxidu a pri tejto teplote sa pridá celkom 453 mg (3,94 mmol) N-hydroxysukcínimidu. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa k získanému reakčnému roztoku pridá 814 mg (3,946 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote. K získanej suspenzii aktívneho esteru sa potom pridá roztok 198,3 mg (1,92 mmol) dietyléntriamínu v 5 ml absolútneho dimetylsulfoxidu a v miešaní pri laboratórnej teplote sa pokračuje 12 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridá dostatočné množstvo acetónu, aby sa výsledná zlúčenina úplne vyzrážala, zrazenina sa odsaje, vysuší sa, vyberie do vody a nerozpustná dicyklohexylmočovina sa odfiltruje. Filtrát sa zbaví soli a nízkomolekulových zložiek na ultrafiltračnej membráne Amicon® YM-3 (cut off 3000 Da). Retcntát sa potom podrobí lyofilizácii. Získa sa 1,85 g (72,7 %) bezfarebného lyofilizátu, obsahujúceho 3,89 % vody (Karí Fischer).

Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 38,03 % C, 5,24 % H, 13,73 % N, 23,71 % Gd; nájdené: 37,98 % C, 5,20 % H, 13,69 % N, 23,78 % Gd.

d) l,7-bis{[l,4,7-tris(Karboxylátometyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl-pentanoyl)]-l,4,7,10-tetraazacyklododekán}-4-(3-oxa-2//,2//,4//,4//,5//,5/7-perfluórtridekanoyl)dietyléntriamín, diagadolíniový komplex

K roztoku 3,23 g (2,44 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 12 c) v zmesi 30 ml dimetylsulfoxidu a 3 ml tetrahydrofúránu sa pri 50 °C v atmosfére dusíka pridáva po kvapkách roztok 1,27 g (2,44 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 12 b) v zmesi 15 ml tetrahydrofuránu a 15 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa po častiach pridá pri 0 °C celkom 1,80 g (3,66 mmol) EEDQ (2-etoxy-l-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolm) a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Získaný reakčný roztok sa naleje do dostatočného množstva acetónu, aby sa úplne vylúčila výsledná zlúčenina, zrazenina sa odsaje, vysuší sa, vyberie sa do vody, odfiltrujú sa nerozpustné podiely a filtrát sa podrobí ultrafiltrácii na ultrafiltračnej membráne Amicon® YM-3 (cut off 3000 Da), čím sa dosiahne nielen úplné odsolenie, ale aj odstránenie nízkomolekulových zložiek z výslednej zlúčeniny. Retentát sa potom podrobí lyofilizácii. Získa sa 3,54 g (79,4 %) bezfarebného lyofilizátu, obsahujúceho 5,87 % vody (Karí Fischer).

Analýza (prepočítané na bezvodú látku): Vypočítané: 35,43 % C, 4,07 % H, 9,95 % N, 17,64 % F, 17,18 % Gd; nájdené: 35,42 % C, 4,01 % H, 9,89 % N, 17,67 % F, 17,18 % Gd.

Príklad 13

a) 2-N-Trifluóracetyl-6-N-benzyloxykarbonyl-£-lyzín

100,0 g (356,7 mmol) 6-N-benzoyloxykarbonyl-Á-lyzínu sa rozpustí v zmesi 1000 ml etylesteru kyseliny trifluóroctovej a 500 ml etanolu. Roztok sa mieša 24 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa odparí do sucha a zvyšok sa podrobí kryštalizácii z diizopropyléteru. Získa sa 128,9 g (96 %) bezfarebného kryštalického prášku, 1.1. 98,5 °C.

Analýza:

Vypočítané: 51,07 % C, 5,09 % H, 7,44 % N, 15,14 % F; nájdené: 51,25 % C, 5,18 % H, 7,58 % N, 15,03 % F.

b) 2-N-Trifluóracetyl-6-N-benzyloxykarbonyl-Z.-lyzín-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid

K 125,0 g (332,0 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 a) a 188,7 g (332,0 mmol) perfluóroktylsulfonylpiperazínu (pripravenému podľa DE 19603033) v 750 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pridá 164,2 g (0,664 mmol) EEDQ (etylester kyseliny 2-etoxy-l,2-dihydrochinolín-l-karboxylovej) a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu do sucha a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-metanol (20 : 1). Získa sa 286,0 g (93 %) bezfarebnej tuhej látky, 1.1. 92 °C.

Analýza:

Vypočítané: 36,30 % C, 2,83 % H, 6,05 % N, 41,01 % F, 3,46 % S; nájdené: 36,18 % C, 2,94 % H, 5,98 % N, 40,87 % F, 3,40 % S.

c) 6-N-Benzyloxykarbonyl-L-lyzín-[ 1 -(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid

Do roztoku 280,0 g (302,2 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 b) v 2000 ml etanolu sa pri 0 °C uvádza 1 hodinu plynný amoniak. Mieša sa 4 hodiny pri 0 °C, odparí sa do sucha a zvyšok sa rozmieša s vodou. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší vo vákuu pri 50 °C. Výťažok 243,5 g (97,0 %) amorfnej tuhej látky. Analýza: Vypočítané: 37,60 % C, 3,28 % H, 6,75 % N, 38,89 % F, 3,86 % S;

nájdené: 37,55 % C, 3,33 % H, 6,68 % N, 38,78 % F, 3,81 % S.

d) £-Lyzín- [ 1 -(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid

V 1000 ml etanolu sa rozpustí 200,0 g (240,8 mmol) zlúčeniny pripravenej v príklade 13 c), pridá sa Pearlmanov katalyzátor (20 % Pd/C) a hydrogenuje sa pri laboratórnej teplote (1 atm), až sa spotreba vodíka zastaví. Katalyzátor sa odsaje, premyje sa dôkladne etanolom (3 x po 100 ml) a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Získa sa 162,5 g (96,9 %) výslednej zlúčeniny vo forme nažltlého oleja.

Analýza:

Vypočítané: 31,04 % C, 3,04 % H, 8,05 % N, 46,38 % F, 4,60 % S; nájdené: 31,11 % C, 3,09 % H, 8,08 % N, 46,33 % F, 4,62 % S.

e) 6N-2N-bÍs{4-[2,3-bis(N,N-bis(terc-Butyloxykarbonylmetyl)amino)propyl]fenyl}-3-oxapropionyl-í-lyzín-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid

5,25 g (7,72 mmol) kyseliny 4-[2,3-bis(N,N-bis(íerc-butyloxykarbonylmetyl)amino)propyl]fenyl}-3-oxapropiónovej a 781,0 mg (7,72 mmol) trietylamínu sa rozpustí v 50 ml metylénchloridu. K tomuto roztoku sa pri -15 °C prikvapká v priebehu 5 minút roztok 1,16 g (8,5 mmol) izobutylesteru kyseliny chlórmravčej v 10 ml metylénchloridu a zmes sa mieša ešte ďalších 20 minút pri -15 °C. Potom sa roztok ochladí na -25 °C a v priebehu 30 minút sa prikvapká roztok 2,68 g (3,86 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 13d a

2,12 g (21,0 mmol) trietylamínu v 70 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 30 minút pri -15 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a olejovitý zvyšok sa vyberie do 250 ml chloroformu. Chloroformová fáza sa extrahuje dvakrát po 100 ml 10 % vodného roztoku chloridu amónneho, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí vo vákuu do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli v sústave metylénchlorid-etanol (20 : 1). Získa sa 5,37 g (68,8 %) bezfarebného veľmi viskózneho oleja.

Analýza:

Vypočítané: 52,27 % C, 6,43 % H, 5,54 % N, 15,97 % F, 1,59 % S; nájdené: 52,22 % C, 6,51 % H, 5,49 % N, 15,99 % F, 1,63 % S.

f) 6N-2N-bis{4-[2,3-bis(N,N-bis(Karboxylátometyl)amino)propyl]fenyl}-3-oxapropionyl-Á-lyzín-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid, oktasodná soľ

K roztoku 5,0 g (2,47 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 13 e) v 60 ml absolútneho dichlórmetánu sa pri 0 °C prikvapká celkom 75 ml kyseliny trifluóroctovej. Po 12 hodinách pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes odparí vo vákuu do sucha. K zvyšku sa pridá 100 ml vody a znova sa odparí vo vákuu do sucha. Takto získaný odparok sa rozpustí v 200 ml destilovanej vody a vzniknutý roztok výsledného produktu sa extrahuje dvakrát po 60 ml dietyléteru. Vodný roztok produktu sa nastaví na celkový objem 300 ml, nerozpustné podiely sa odfiltrujú a filtrát sa podrobí ultrafiltrácii na ultrafiltračnej membráne Amicon® YM-3 (cut off 3000 Da). Tým sa roztok úplne odsolí a odstránia sa nízkomolekulové podiely. Retentát sa doplní vodou na 200 ml a nastaví sa na pH 10,0 prídavkom 15 % hydroxidu sodného. Alkalický vodný roztok produktu sa potom podrobí lyofilizácii. Získa sa 4,0 g (92,8 %) výslednej oktanátriovej soli vo forme amorfného lyofilizátu, obsahujúceho 5,37 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 38,46 % C, 3,28 % H, 6,41 % N, 18,47 % F, 1,83 % S, 10,52 % Na; nájdené: 38,42 % C, 3,31 % H, 6,39 % N, 18,51 % F, 1,87 % S, 10,38 % Na.

g) 6N-2N-bis{4-[2,3-bis(N,N-bis(Karboxymetyl)amino)propyl]fenyl}-3-oxapropionyl-Z,-lyzín-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid, dimangánový komplex, tetranátriová soľ

1,94 g (1,11 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 13 f) sa rozpustí v 100 ml destilovanej vody a získaný roztok sa nastaví na pH 4,0 pridaním IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa pri 80 °C pridá po častiach 0,25 g (2,22 mmol) uhličitanu manganatého. Vzniknutý reakčný roztok sa varí 5 hodín pod spätným chladičom. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa vodný roztok produktu nastaví za mohutného miešania na pH 7,2 prídavkom 1 N hydroxidu sodného a filtráciou cez ultrafiltračnú membránu Amicon® YM-3 (cut off 3000 Da) sa zbaví solí a nízkomolekulových podielov. Retentát sa potom lyofilizuje. Získa sa 1,80 g (92,0 %) výslednej zlúčeniny vo forme bezfarebného lyofilizátu, obsahujúceho 7,28 % vody (Karí Fischer). Analýza (prepočítané na bezvodú látku): Vypočítané: 38,07 % C, 3,25 % H, 18,28 % F, 6,22 % Mn, 6,34 % N, 5,20 % Na, 1,81 % S; nájdené: 38,01 % C, 3,29 % H, 18,29 % F, 6,21 % Mn, 6,36 % N, 5,28 % Na, 1,78 % S.

Príklad 14

a) 6-N-(Benzyloxykarbonyl)-2-N-[(N-pteroyl)-L-glutaminyl]-lyzín-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid g (45,31 mmol) kyseliny listovej sa rozpustí v 300 ml dimetylsulfoxidu a k tomuto roztoku sa pri 10 °C pridá 9,49 g (46 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa k zmesi pridá 29,1 g (35 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 c) a 20 ml pyridínu, a zmes sa mieša 3 hodiny pri 50 °C. Po ochladení sa pridá zmes 1500 ml dietyléteru a 1500 ml acetónu a vylúčená zrazenina sa odfiltruje a prečistí sa chromatografiou na fáze RP-18 v sústave voda-etanol-tetrahydrofurán (gradient). Získa sa 21,59 g (38 %) produktu vo forme žltej tuhej látky, obsahujúcej 2,1 % vody. Analýza (prepočítané na bezvodú látku): Vypočítané: 43,10 % C, 3,54 % H, 25,76 % F, 11,29 % N, 2,56 % S; nájdené: 43,02 % C, 3,62 % H, 25,68 % F, 11,21 % N, 2,48 % S.

b) 2-N- [(N-Pteroyl)-L-glutaminyl] lyzín- [ 1 -(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid

K 20 g (15,95 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 14 a) sa pridá 200 ml 48 % roztoku bromovodíka v kyseline octovej a zmes sa mieša 2 hodiny pri 40 °C. Po ochladení na 0 °C sa prikvapká 2000 ml dietyléteru a vylúčená pevná látka sa odfiltruje a vysuší sa vo vákuu pri 60 °C. Získa sa 18,96 g (99 %) žlto sfarbenej kryštalickej látky.

Analýza:

Vypočítané: 37,01 % C, 3,27 % H, 6,65 % Br, 26,90 % F, 12,83 % N, 2,67 % S; nájdené: 36,91 % C, 3,42% H, 6,31 % Br, 29,75 % F, 12,72% N, 2,56 % S.

c) 6-N-[l,4,7-tris(Karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)]-2-N-[(N-pteroyl)-Z,-glutaminyl]lyzín-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid, Gd komplex

0,92 g (8 mmol) N-hydroxysukcínimidu, 0,68 g (16 mmol) chloridu lítneho a 5,04 g (8 mmol) Gd-komplexu l,4,7-tris(karboxylátometyl)-10-(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)-l,4,7,10-tetraazacyklodekánu sa za mierneho zahriatia rozpustí v 80 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa pri 10 °C pridá 2,06 g (10 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote. K tomuto reakčnému roztoku sa pridá 5 g (4,16 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 14 b) a 10 ml pyridínu a mieša sa cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa roztok naleje do 1000 ml acetónu a mieša sa 10 minút. Vylúčená tuhá látka sa odfiltruje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Produkt sa rozpustí v malom množstve vody, nastaví na pH 7,4 prídavkom hydroxidu sodného a lyofilizuje sa. Získa sa 3,87 g (53 %) produktu ako žltá tuhá látka, obsahujúca 5,8 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku): Vypočítané: 38,36 % C, 3,74 % H, 18,42 % F, 8,97 % Gd, 12,78 % N, 1,31 % Na, 1,83 % S; nájdené: 38,28 % C, 3,85 % H, 18,33 % F, 8,85 % Gd, 12,69 % N, 1,42 % Na, 1,75 % S.

Príklad 15

a) 6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N-(3,6,9,12-tetraoxatridekanoyl)lyzín-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazínJamid

K roztoku 50 g (60,20 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 c) a 7,10 g (70 mmol) trietylamínu v 350 ml dichlórmetánu sa prikvapká pri O °C roztok 16,85 g (70 mmol) chloridu kyseliny 3,6,9,12-tetraoxatridekánovej v 50 ml dichlórmetánu a mieša sa 3 hodiny pri 0 °C. Potom sa pridá 200 ml 5 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa 5 minút pri laboratórnej teplote. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí vo vákuu do sucha. Odparok sa podrobí chromatografii na silíkagéli v sústave dichlórmetán-acetón (15 : 1). Získa sa 30,94 g (92 %) bezfarebného viskózneho oleja.

Analýza:

Vypočítané: 40,63 % C, 4,19 % H, 31,21 % F, 5,41 % N, 3,10 % S; nájdené: 40,75 % C, 4,08 % H, 31,29 % F, 5,58 % N, 3,25 % S.

b) 2-N-(3,6,9,12-Tetraoxatridekanoyl)lyzín-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid

K roztoku 53,96 g (52,15 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 15 a) v 500 ml etanolu sa pridá 6 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a zmes sa hydrogenuje pri laboratórnej teplote. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Získa sa 43,0 g (100 %) bezfarebnej tuhej látky.

Analýza:

Vypočítané: 36,01 % C, 4,14 % H, 35,86 % F, 6,22 % N, 3,56 % S; nájdené: 27,60 % C, 5,13 % H, 39,09 % F, 6,68 % N, 3,81 % S.

c) 6-N-[l,4,7-tris(Karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)]-2-N-(3,6,9,12-tetraoxatridekanoyI)lyzm-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid, Gd-komplex

21.84 g (24,25 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 15 b), 2,79 g (24,25 mmol) N-hydroxysukcínimidu,

2,12 g (50 mmol) chloridu lítneho a 15,27 g (24,25 mmol) Gd-komplexu l,4,7-tris(karboxylátometyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)pentánová kyselina]-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu sa za mierneho zahriatia rozpustí v 200 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa pri 10 °C pridá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa roztok naleje do 3000 ml acetónu a mieša sa 10 minút. Vylúčená tuhá láka sa odfiltruje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 28,21 g (81 %) bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 11,0 % vody. Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 36,53 % C, 4,33 % H, 21,36 % F, 8,34 % N, 2,12 % S, 10,40 % Gd; nájdené: 31,74 % C, 4,98 % H, 22,39 % F, 8,69 % N, 2,15 % S, 10,87 % Gd.

Príklad 16

a) 6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N-(3-sulfopropyl)lyzin-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid

K roztoku 50 g (60,20 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 c) a 7,10 g (70 mmol) trietylamínu v 250 ml suchého tetrahydrofúránu sa prikvapká pri 50 °C roztok 7,33 g (60 mmol) propánsulfónu v 50 ml tetrahydrofuránu a mieša sa 3 hodiny pri 60 °C. Po pridaní 200 ml 5 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa mieša 5 minút pri laboratórnej teplote. Organická fáza sa oddelí, vysuší nad síranom horečnatým a odparí vo vákuu do sucha. Odparok sa chromatografuje na silikagéli v sústave dichlórmetán-acetón (15 : 1). Získa sa 45,16 g (79 %) bezfarebného viskózneho oleja.

Analýza:

Vypočítané: 36,56 % C, 3,49 % H, 33,90 % F, 5,88 % N, 6,73 % S; nájdené: 36,72 % C, 3,35 % H, 33,79 % F, 5,78 % N, 6,75 % S.

b) 2-N-(3-Sulfopropyl)lyzín-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazm]amid

K roztoku 49,68 g (52,15 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 16 a) v 500 ml etanolu sa pridá 6 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a zmes sa hydrogenuje pri laboratórnej teplote. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Získa sa 42,69 g (100 %) produktu vo forme bezfarebnej tuhej látky. Analýza:

Vypočítané: 30,81 % C, 3,32 % H, 39,46 % F, 6,84 % N, 7,83 % S; nájdené: 30,64 % C, 4,1 % H, 39,29 % F, 6,68 % N, 7,89 % S.

c) 6-N-[l,4,7-tris(Karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)]-2-N-(3-sulfopropyl)lyzín-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid, Gd-komplex

19.85 g (24,25 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 16 b), 2,79 g (24,25 mmol) N-hydroxysukcínimidu,

2,12 g (50 mmol) chloridu lítneho a 15,27 g (24,25 mmol) Gd-komplexu l,4,7-tris(karboxylátometyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)pentánová kyselina]-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu sa za mierneho zahriatia rozpustí v 200 ml dimetylsulfoxidu. Pri 10 °C sa pridá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbo diimidu a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa roztok naleje do 3000 ml acetónu a mieša sa 10 minút. Vylúčená tuhá látka sa odfiltruje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient), čím sa získa 28,13 g (81 %) bezfarebnej tuhej látky, ktorá obsahuje 11,0 % vody.

Analýza (prepočítaná na bezvodú látku):

Vypočítané: 33,27 % C, 3,70 % H, 22,36 % F, 8,73 % N, 4,44 % S, 10,89 % Gd; nájdené: 32,41 % C, 3,88 % H, 22,49 % F, 8,69 % N, 4,35 % S, 10,97 % Gd.

Príklad 17

a) 6-N-Benzyloxykarbonyl-2-N,N-bis(3-sulfopropyl)lyzín-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid

K roztoku 50 g (60,20 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 1 c) a 12,14 g (120 mmol) trietylamínu v 250 ml suchého tetrahydrofuránu sa prikvapká pri 50 °C roztok 14,65 g (120 mmol) 1,3-propánsulfónu v 100 ml tetrahydrofuránu a mieša sa 3 hodiny pri 60 °C. Pridá sa 400 ml 5 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa 5 minút pri laboratórnej teplote, pridá sa chlorid sodný, organická fáza sa oddelí, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí vo vákuu do sucha. Odparok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-acetón (15 : 1). Získa sa tak 52,24 g (81 %) bezfarebného viskózneho oleja. Analýza:

Vypočítané: 35,76 % C, 3,66 % H, 30,05 % F, 5,21 % N, 8,95 % S; nájdené: 35,75 % C, 3,55 % H, 30,19 % F, 5,08 % N, 9,04 % S.

b) 2-N,N-bis(3-Sulfopropyl)lyzín-[ 1 -(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid

K roztoku 53,74 g (52,15 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 17 a) v 500 ml etanolu sa pridá 6 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a zmes sa podrobí hydrogenácii pri laboratórnej teplote. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha, čim sa získa 49,06 g (100 %) bezfarebnej tuhej látky. Analýza:

Vypočítané: 30,64 % C, 3,54 % H, 34,33 % F, 5,96 % N, 10,23 % S; nájdené: 30,69 % C, 3,71 % H, 34,19 % F, 6,08 % N, 10,38 % S.

c) 6-N-[l,4,7-tris(Karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)]-2-N,N-bis(3-sulfopropyl)lyzín-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)-piperazín]amid, Gd-komplex, disodná soľ

38,76 g (24,25 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 17 b), 2,79 g (24,25 mmol) N-hydroxysukcínimidu,

2,12 g (50 mmol) chloridu litneho a 15,27 g (24,25 mmol) Gd-komplexu l,4,7-tris(karboxylátometyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)pentánová kyselina]-1,4,7,10-tetraazacyklododekánu sa za mierneho zahriatia rozpustí v 200 ml dimetylsulfoxidu. Pri 10 °C sa pridá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa roztok naleje do 3000 ml acetónu a mieša sa 10 minút. Vylúčená tuhá látka sa odfiltruje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-ctanol-acetonitril (gradient). Získa sa 31,63 g (81 %) bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 11,0 % vody. Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 32,07 % C, 3,57 % H, 20,06 % F, 7,83 % N, 5,97 % S, 9,76 % Gd, 2,86 % Na; nájdené: 31,94 % C, 3,48 % H, 20,19 % F, 7,69 % N, 5,85 % S, 9,87 % Gd, 2,99 % Na.

Príklad 18

a) 5-Benzylester kyseliny N-trifluóracetyl-L-glutámovej

Roztok 100 g (421,5 mmol) 5-benzylesteru kyseliny Δ-glutámovcj v zmesi 1000 ml etylesteru kyseliny trifluóroctovej a 500 ml etanolu sa mieša 24 hodín pri laboratórnej teplote, odparí sa do sucha a zvyšok sa kryštalizuje z diizopropyléteru. Výťažok 140,47 g (96 %) bezfarebného kryštalického prášku. Analýza:

Vypočítané: 50,46 % C, 4,23 % H, 17,10 % F, 4,20 % N; nájdené: 51,35 % C, 4,18 % H, 17,03 % F, 4,28 % N.

b) N-bis(2-Hydroxyetyl)amid-5-benzylester kyseliny 2-N-trifluóracetyl-Á-glutámovej

K roztoku 24,9 g (24,08 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 18 a), 2,53 g (24,08 mmol) dietanolamínu a 2,77 g (24,08 mmol) N-hydroxysukcínimidu v 150 ml dimetylformamidu sa pri 0 °C pridá 8,25 g (40 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri 0 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Vylúčená močovina sa odfiltruje, filtrát sa odparí vo vákuu do sucha a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-etanol (20 : 1). Výťažok 9,11 g (90 %) viskózneho oleja. Analýza:

Vypočítané: 51,43 % C, 5,51 % H, 13,56 % F, 6,66 % N; nájdené: 51,22 % C, 5,41 % H, 13,40 % F, 6,75 % N.

c) N-bis(2-Hydroxyetyl)monoamid kyseliny N-trifluóracetyl-E-glutámovej

K roztoku 21,92 g (52,15 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 18b v 500 ml etanolu sa pridajú 3 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a zmes sa podrobí hydrogenácii pri laboratórnej teplote. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Výťažok 43,0 g (100 %) bezfarebnej tuhej látky.

Analýza:

Vypočítané: 40,01 % C, 5,19 % H, 17,26 % F, 8,48 % N; nájdené: 39,84 % C, 5,13 % H, 17,09 % F, 8,68 % N.

d) N-bis(2-Hydroxyetyl)amid-5-[ 1 -(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid kyseliny N-trifluóracetyl-í-glutámovej

K 10,96 g (33,2 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 18 a) a 18,87 g (33,2 mmol) 1-perfluóroktylsulfonylpiperazínu (pripraveného podľa DE 19603033) v 80 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pridá 16,42 g (66,4 mmol) EEDQ (etylester kyseliny 2-etoxy-l,2-dihydrochinolin-l-karboxylovej) a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Po odparení vo vákuu do sucha sa odparok podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-metanol (20 : 1). Výťažok 30,93 g (93 %) bezfarebnej tuhej látky.

Analýza:

Vypočítané: 39,61 % C, 2,89 % H, 35,66 % F, 6,19 % N, 3,54 % S; nájdené: 39,68 % C, 2,74 % H, 35,81 % F, 6,13 % N, 3,40 % S.

e) N-bis(2-Hydroxyetyl)amid-5-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid kyseliny i-glutámovej

Do roztoku 30,24 g (30,22 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 18 d) v 200 ml etanolu sa uvádza 1 hodinu pri 0 °C plynný amoniak. Zmes sa mieša 4 hodiny pri 0 °C, potom sa odparí do sucha a zvyšok sa rozotrie s vodou. Tuhá látka sa odfiltruje a vysuší vo vákuu pri 50 °C. Výťažok 26,55 g (97 %) amorfného tuhého produktu.

Analýza:

Vypočítané: 41,12 % C, 2,89 % H, 35,66 % F, 6,19 % N, 3,54 % S; nájdené: 41,15 % C, 2,83 % H, 35,78 % F, 6,28 % N, 3,71 % S.

f) N-bis(2-Hydroxyetyl)amid-5-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid kyseliny N-[l,4,7-tris(karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)]-Z-glutámovej, Gd-komplex

211,96 g (24,25 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 18 e), 2,79 g (24,25 mmol) N-hydroxysukcínimidu, 2,12 g (50 mmol) chloridu lítneho a 15,27 g (24,25 mmol) Gd-komplexu l,4,7-tris(karboxylátometyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)pentánová kyselina]-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu sa za mierneho zahriatia rozpustí v 200 ml dimetylsulfoxidu. Pri 10 °C sa pridá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa roztok naleje do 3000 ml acetónu a mieša sa 10 minút. Vylúčená tuhá látka sa odfiltruje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 27,43 g (81 %) bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 11,0 % vody. Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 34,41 % C, 3,83 % H, 23,13 % F, 9,03 % N, 2,30 % S, 11,26 % Gd; nájdené: 34,34 % C, 3,98 % H, 23,29 % F, 9,19 %N, 2,15 % S, 11,07 % Gd.

Príklad 19

a) N-Dimetyl-bis(l,l-dihydroxymetyl)amid-5-benzylester kyseliny N-trifluóracetyl-í-glutámovej

K roztoku 8,03 g (24,08 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 18 a), 3,98 g (24,08 mmol) dimetyl-bis(l,l-dihydroxymetyl)amínu a 2,77 g (24,08 mmol) N-hydroxysukcínimidu v 150 ml dimetylformamidu sa pri 0 °C pridá 8,25 g (40 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri 0 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Vylúčená močovina sa odfiltruje, filtrát sa odparí vo vákuu do sucha a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-etanol (20 : 1). Výťažok 110,53 g (91 %) viskózneho oleja.

Analýza:

Vypočítané: 50,00 % C, 5,66 % H, 11,86 % F, 7,18 % N; nájdené: 50,17 % C, 5,82 % H, 11,80 % F, 7,15 % N.

b) N-Dimetyl-bis(l,l-dihydroxymetyl)monoamid kyseliny N-trifluóracetyl-Z-glutámovej

K roztoku 25,05 g (52,15 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 19 a) v 500 ml etanolu sa pridá 6 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a zmes sa podrobí hydrogenácii pri laboratórnej teplote. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu do sucha. Výťažok 20,36 g (100 %) bezfarebnej tuhej látky.

SK 286239 Β6

Analýza:

Vypočítané: 40,00 % C, 5,42 % H, 14,60 % F, 7,18 % N; nájdené: 40,10 % C, 5,53 % H, 14,69 % F, 7,28 % N.

c) N-[Dimetyl-bis( 1,1 -dihydroxymetyl)]amid-5-[ 1 -(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]ainid kyseliny N-trifluóracetyl-Z-glutámovej

K 12,96 g (33,2 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 19 b) a 18,87 g (33,2 mmol) 1-perfluóroktylsulfonylpiperazínu (pripraveného podľa DE 19603033) v 800 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pridá 16,42 g (66,4 mmol) EEDQ (etylester kyseliny 2-etoxy-l,2-dihydrochinolín-l-karboxylovej) a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Po odparení vo vákuu do sucha sa odparok podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-metanol (20 :1). Výťažok 28,42 g (91 %) bezfarebnej tuhej látky.

Analýza:

Vypočítané: 31,93 % C, 3,00 % H, 40,40 % F, 5,96 % N, 3,41 % S; nájdené: 32,08 % C, 2,94 % H, 40,57 % F, 5,88 % N, 3,31 % S.

d) N-[Dimetyl-bis(l,l-dihydroxymetyl)]amid-5-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid kyseliny L-glutámovej

Do roztoku 28,41 g (30,2 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 19 c) v 200 ml etanolu sa uvádza 1 hodinu pri 0 °C plynný amoniak. Mieša sa 4 hodiny pri 0 °C, potom sa odparí do sucha a zvyšok sa rozotrie s vodou. Tuhá látka sa odfiltruje a vysuší vo vákuu pri 50 °C. Výťažok 24,74 g (97 %) amorfnej tuhej látky. Analýza:

Vypočítané: 32,71 % C, 3,46 % H, 38,24 % F, 6,63 % N, 3,80 % S; nájdené: 32,75 % C, 3,33 % H, 38,38 % F, 6,68 % N, 3,81 % S.

e) N-[Dimetyl-bis( 1,1 -dihydroxymetyl)]amid-5-[ 1 -(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín]amid kyseliny 2-N-[l,4,7-tris(karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)]-Z.-glutámovej, Gd-komplex

20,48 g (24,25 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 19 d), 2,79 g (24,25 mmol) N-hydroxysukcínimidu,

2,12 g (50 mmol) chloridu lítneho a 15,27 g (24,25 mmol) Gd-komplexu l,4,7-tris(karboxylátometyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)pentánová kyselina]-l,4,7,10-tetraazacyklododekánu sa za mierneho zahriatia rozpustí v 200 ml dimetylsulfoxidu. Pri 10 °C sa pridá 8,25 g (40 mmol) N,N-dicyklohexylkarbodiimidu a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa roztok naleje do 3000 ml acetónu a mieša sa 10 minút. Vylúčená tuhá látka sa odfiltruje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 29,05 g (83 %) bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 11,0 % vody. Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 34,12 % C, 3,91 % H, 22,38 % F, 8,73 % N, 2,22 % S, 10,90 % Gd; nájdené: 34,24 % C, 3,98 % H, 22,39 % F, 8,69 % N, 2,15 % S, 10,87 % Gd.

Príklad 20

a) 5-Benzylester- [ 1-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid kyseliny N-trifluóracetyl-Z-glutámovej

K 11,06 g (33,2 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 18 a) a 18,87 g (33,2 mmol) 1-perfluóroktylsulfonylpiperazínu (pripraveného podľa DE 19603033) v 80 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pridá 16,42 g (66,4 mmol) EEDQ (etylester kyseliny 2-etoxy-l,2-dihydochinolín-l-karboxylovej) a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Po odparení vo vákuu do sucha sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-metanol (20 : 1). Získa sa 27,28 g (93 %) bezfarebnej tuhej látky. Analýza:

Vypočítané: 35,35 % C, 2,40 % H, 43,01 % F, 4,76 % N, 3,63 % S; nájdené: 35,48 % C, 2,51 % H, 42,87 % F, 4,73 % N, 3,50 % S.

b) [l-(4-Perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid kyseliny N-trifluóracetyl-Z-glutámovej

K roztoku 21,92 g (52,15 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 20 a) v 500 ml etanolu sa pridá 3 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a zmes sa podrobí hydrogenácii pri laboratórnej teplote. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa vo vákuu odparí do sucha. Výťažok 41,37 g (100 %) bezfarebného tuhého produktu. Analýza:

Vypočítané: 28,76 % C, 1,91 % H, 47,89 % F, 5,30 % N, 4,04 % S; nájdené: 28,84 % C, 2,03 % H, 47,79 % F, 5,28 % N, 4,19 % S.

c) N-bis(2-Hhydroxyetyl)amid-5-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazin] amid kyseliny N-trifluóracetyl-Z-glutámovej

K roztoku 24,9 g (24,08 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 20 b), 2,53 g (24,08 mmol) dietanolamínu a 2,77 g (24,08 mmol) N-hydroxysukcínimidu v 150 ml dimetylformamidu sa pri 0 °C pridá 8,25 g (40 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri 0 °C a potom cez noc pri laboratórnej teplote. Vylúčená močovina sa odfiltruje, fíltrát sa vo vákuu odparí do sucha a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-etanol (20 : 1). Získa sa 9,11 g (90 %) viskózneho oleja. Analýza: Vypočítané: 31,37 % C, 2,75 % H, 43,15 % F, 6,36 % N, 3,64 % S;

nájdené: 31,22 % C, 2,61 % H, 43,30 % F, 6,25 % N, 3,81 % S.

d) N-bis(2-Hydroxyetyl)amid-5- [ l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid kyseliny Z-glutámovej

Do roztoku 26,61 g (30,22 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 20 c) v 200 ml etanolu sa uvádza jednu hodinu pri 0 °C plynný amoniak. Zmes sa mieša 4 hodiny pri 0 °C, odparí sa do sucha a zvyšok sa rozmieša s vodou. Tuhá látka sa odsaje a vysuší vo vákuu pri 50 °C. Výťažok 23,93 g (97 %) amorfnej tuhej látky. Analýza: Vypočítané: 30,89 % C, 3,09 % H, 39,56 % F, 6,86 % N, 3,93 % S; nájdené: 30,75 % C, 3,13 % H, 39,78 % F, 6,75 % N, 3,81 % S.

e) N-bis(2-Hydroxyetyl)amid-5-[l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid kyseliny N-[l,4,7-tris(karboxylátometyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekán-10-(pentanoyl-3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)] -f-glutámovej, Gd-komplex

16,43 g (24,25 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 20 d), 2,79 g (24,25 mmol) N-hydroxysukcínimidu,

2,12 g (50 mmol) chloridu lítneho a 15,27 g (24,25 mmol) Gd-komplexu l,4,7-tris(karboxylátometyl)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metyl-5-yl)pentánkyselina]-l,4,7,10-tetracyklododekánu sa za mierneho zahriatia rozpustí v 200 ml dimetylsulfoxidu. Potom sa pri 10 °C pridá 8,25 g (40 mmol) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu a mieša sa cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa naleje do 3000 ml acetónu a mieša sa 10 minút. Vylúčená pevná látka sa odsaje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli RP-18 v sústave voda-etanol-acetonitril (gradient). Získa sa 28,10 g (83 %) bezfarebnej tuhej látky, obsahujúcej 11,0 % vody.

Analýza (prepočítané na bezvodú látku):

Vypočítané: 34,41 % C, 3,83 % H, 23,13 % F, 9,03 % N, 2,30 % S, 11,26 % Gd; nájdené: 34,44 % C, 4,98 % H, 23,19 % F, 8,89 % N, 2,15 % S, 11,17 % Gd.

Príklad 21

a) 5-Benzylester- [l-(4-perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid kyseliny N-trifluóracetyl-í-glutámovej

K 11,06 g (33,2 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 18 a) a 18,87 g (33,2 mmol) 1-perfluóroktylsulfonylpiperazínu (pripraveného podľa DE 19603033) v 80 ml tetrahydrofuránu sa pri 0 °C pridá 16,42 g (66,4 mmol) EEDQ (etylester kyseliny 2-etoxy-l,2-dihydrochinolín-l-karboxylovej) a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Po odparení vo vákuu do sucha sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli v sústave dichlórmetán-metanol (20 : 1). Získa sa 27,28 g (93 %) bezfarebnej tuhej látky.

Analýza:

Vypočítané: 35,35 % C, 2,40 % H, 43,01 % F, 4,76 % N, 3,63 % S; nájdené: 35,48 % C, 2,54 % H, 42,87 % F, 4,73 % N, 3,40 % S.

b) 5- [l-(4-Perfluóroktylsulfonyl)piperazín] amid kyseliny N-trifluóracetyΙ-Ζ,-glutámovej

K roztoku 21,92 g (52,15 mmol) výslednej zlúčeniny z príkladu 21 a) v 500 ml etanolu sa pridá 3 g paládiového katalyzátora (10 % Pd/C) a zmes sa podrobí hydrogenácii pri laboratórnej teplote. Katalyzátor sa odfiltruje a fíltrát sa vo vákuu odparí do sucha. Výťažok 41,37 g (100 %) bezfarebného tuhého produktu. Analýza:

Vypočítané: 28,76 % C, 1,91 % H, 47,89 % F, 5,30 % N, 4,04 % S; nájdené: 28,84 % C, 1,81 % H, 47,79 % F, 5,28 % N, 4,16 % S.

Príklad 22

Obsah kontrastného prostriedku z príkladu 3 podľa vynálezu v rôznych orgánoch (vrátane obohatenia v nádore a lymfatických uzlinách) pri potkanoch s karcinómom prostaty

Potkanom (Cop-Inzucht), ktorým sa pred 12 dňami implantoval karcinóm prostaty Dunning R3327 MAT-Lu), sa intravenózne aplikovala výsledná zlúčenina z príkladu 3 v dávke 100 μηιοί celkového gadolínia/kg telesnej hmotnosti. Potom sa stanovil obsah kovu v rôznych orgánoch, v nádore aj v lymfatických uzlinách (poolované ako mezenteriálne a periférne lymfatické uzliny) po 10 minútach, 1 hodine a 24 hodinách po aplikácii (stredná hodnota ± štandardná odchýlka, n = 3).

5©

Q0

% Dávky na celkové tkanivo |

1 24 hod. p.i.

| 5,37 ±0,63 I

0,25 ±0,01

0,18 ±0,01

O_rθ' +1 00 cn

0,56 ± 0,03

0,15 ±0,03

0,03 ± 0,00

0,03 ±0,01

T θ' +1 o o

0,26 ± 0,01

0,09 ±0,01

0,11 ±0,02

0,27 ± 0,03

1,63 ±0,15

9,58 ±1,02

31,05 ±4,60

36,38 ±2,36

8,91 ±2,29

50,95 + 4,52

96,24 ± 3,47

1 hod. p.i.

3,93 ± 0,20

0,23 ±0,01

| 0,23 ± 0,07

| 2,00 ±0,21

1,27 ±0,05

0,33 ±0,01

1 0,10 ±0,02

0,08 ±0,01

0,40 ±0,12

0,50 ± 0,02

0,10 ±0,01

0,19 ±0,03 I

0,50 ± 0,06 |

1,85 ±0,27

30,63 ± 1,05

t +1

+1

1 +1

41,79 ±1,76

1 +1 1

10 min. p.i.

3,79 ±1,12

0,25 ± 0,07 |

| 0,25 ± 0,08 |

1,70 ±0,39

1,30 ±0,33

0,40 ±0,11 |

0,09 ± 0,02 |

1 0,12 ± 0,04

0,20 ± 0,07

0,50 ± 0,06

0,11 ±0,04 |

0,13 ±0,03 |

0,47 ±0,16 |

2,48 ± 0,56 |

35,18 ±7,43 |

t +1

1 +1 1

46,35 ± 9,98 |

1 +1 1

Koncentrácia Gd fpmol/l] |

| 24 hod. p.i. j

172 ±6

161 ± 19

ΓΗ υη in

292 ±18

146 ±19

| 65 ±12 |

1 5±0 |

| 13±2 |

100 ±6

[ 33 ± 1 |

| 127 ±7 |

I 9 + 801

48 ±8 |

| 101 ±12 1

169 ±16 |

103 ±7

1 61+09

561 ±28 1

Suma orgánov *** |

Bilancia |

j 1 hod. p.i.

1 136 ±1

161±3

95 ±15

| 394 ±41

| 321 ±16

r+1 '/h

16±3

| 40 ± 4

126 ±10

1 64 ± 5

160 ±5 |

186±6 1

| 93 ± 3 1

130 + 7

534 ±12

1 -H

+1

1 Ή 1

10 min. p.i.

137 + 39

00 </Ί +1 00

| 99 ± 26

[ 359 ±88

344 ± 95

177 ±46

16 ±5

41 ±12

82 ±32

01 + 19

155 ±40

115 ±27

90 ± 26 1

i 146 ±37 |

621 ±137

1 -H 1

+1

1 +1

| Pečeň |

| Slezina |

| Pankreas ]

| Obličky

1 Pľúca |

| Srdce |

OJO o N O S

1 Sval** |

j Nádor |

| Stehenná kosť |

u cn OJ S

1 Periť. LU |

1 Žalúdok (vyprázd.) |

1 Črevo (vyprázd.) |

| Krv*

1 Zvyšok tela ]

| Moč 0-24 hod |

| Stolica 0-24 hod |

m

Claims

1. Perfluóralkylované komplexy, obsahujúce poláme zvyšky, všeobecného vzorca (I) (K)i-G - (Z-R_£) (I), (R)_P kde

R_f je perfluorovaný, nerozvetvený alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec všeobecného vzorca -C_nF_2nE, kde E je terminálny atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo atóm vodíka a n je číslo od 4 do 30,

K je kovový komplex všeobecného vzorca (II) kde

R¹ je atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu s atómovým číslom 21 - 29, 31 - 33, 37 - 39, 42 - 44, 49 alebo 57 - 83, s podmienkou, že aspoň dve R¹ sú ekvivalentmi kovového iónu,

U je skupina -C₆H4-O-CH₂-<jJ-, skupina -(CH₂)i.₅-w, fenylénová skupina, skupina -CH₂NHCO-CH₂-CH(CH₂COOH)-C₆H₄-«-, skupina -C_óH₄-(OCH₂CH₂)₀-i-N(CH₂COOH)-CH₂-w alebo C_rCi2-alkylénová skupina, alebo skupina C₇-Ci₂-C₆H₄-O-, kde dve posledné skupiny sú prípadne prerušené jedným alebo niekoľkými atómami kyslíka, jednou až troma skupinami -NHCO-, jednou až troma skupinami -CONH-, a/alebo sú substituované jednou až troma skupinami -(CH₂)o-5COOH, pričom ω znamená miesto pripojenia k -CO-, alebo je zvyšok všeobecného vzorca (III) (ΠΙ), kde

R¹ má skôr uvedený význam, R⁴ je atóm vodíka alebo pre R¹ definovaný ekvivalent kovového iónu a U¹ je skupina -C₆H₄-O-CH₂-u-, pričom ω znamená miesto pripojenia k -CO-, alebo je zvyšok všeobecného vzorca (IV) (IV), kde R¹ a R² majú skôr uvedený význam, alebo je zvyšok všeobecného vzorca (VA) alebo (VB)

C0~^

COOR¹ /—N

ROOC / \ _n^-COOR¹

COOR¹ (VA),

O

II •vw^Q· /x_K)z-COOR¹/ ^N'^X—COOR¹\

-N \ _N^-COOR^{1 VN}^-COORⁿ (VB), kde R¹ má skôr uvedený význam, alebo je zvyšok všeobecného vzorca (VI)

ROOC—x /N

ROOC—^x

CO—

COOR¹ (VI), kde R¹ má skôr uvedený význam, alebo je zvyšok všeobecného vzorca (VII) (VII), kde R¹ má skôr uvedený význam a

U¹ je skupina -C₆H4-O-CH₂-w-, pričom ω znamená miesto pripojenia k -CO-, a vo zvyšku K prípadne prítomné voľné kyselinové skupiny môžu prípadne existovať ako soli organických a/alebo anorganických zásad, alebo aminokyselín, alebo amidov aminokyselín,

15 G je najmenej trikrát funkcionalizovaný zvyšok zvolený z množiny nasledujúcich zvyškov a) až i) (a) (b)

H

Y^C0-C-(CH₂)₄-N^ I ^{2 4} H

NH (d) (e) (D a

a

Y

N—(CH₂)₄-C—N-CO-C—(Ch^^-N->β

H ' H |n pNH

YI β

5 (g) β^ CO-(CH₂)₂-.₃-CH-CO^ y oC (i) pričom a znamená miesto pripojenia zvyšku G ku komplexu K, β znamená miesto pripojenia zvyšku G k zvyšku R a γ znamená miesto pripojenia zvyšku G k zvyšku Z,

Z je skupina y—^N-SO₂-8 alebo skupina y-C(O)CH₂O(CH₂)₂-e, pričom γ znamená miesto pripojenia zvyšku Z k zvyšku Gaa znamená miesto pripojenia Z k perfluorovanému zvyšku Rf,

R je polárny zvyšok, zvolený z množiny komplexov K všeobecného vzorca (II) až (VII), pričom R¹ je tu atóm vodíka alebo ekvivalent kovového iónu s atómovým číslom 20 - 29, 31 - 33, 37 - 39, 42 - 44, 49 alebo 57 - 83, a zvyšky R², R³, R⁴, U a U¹ majú skôr uvedený význam, pričom v prípade, ak G je zvyšok (c) alebo (d) a R je komplex zvolený zo všeobecných vzorcov (II) a (V), nesmie byť R identické so zvyškom K vo všeobecnom vzorci (I), ak Z je skupina ô-C(O)CH₂O(CH₂)₂-e, alebo zvyšok kyseliny listovej, alebo nerozvetvený alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec s 2 - 30 atómami uhlíka, ktorý je viazaný na zvyšok G cez -CO-, -SO₂- alebo priamou väzbou, a ktorý je prípadne prerušený 1-10 atómami kyslíka, 1 - 5 skupinami -NHCO-, 1 - 5 skupinami -CONH-, 1 - 2 atómami síry, 1 - 5 skupinami -NH- alebo 1 - 2 fenylénovými skupinami, ktoré môžu byť prípadne substituované 1 - 2 skupinami OH, 1-2 skupinami NH₂, 1-2 skupinami -COOH alebo 1-2 skupinami -SO₃H, alebo je prípadne substituovaný 1 - 8 skupinami OH, 1 - 5 skupinami -COOH, 1 - 2 skupinami -SO₃H, 1 - 5 skupinami NH₂ alebo 1 - 5 C₁-C₄-alkoxylovými skupinami, a

1. m, p nezávisle od seba sú celé čísla 1 alebo 2.

2. Perfluóralkylované komplexy podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že ekvivalent kovového iónu R¹ vo zvyšku K je prvok s atómovým číslom 21 - 29, 39, 42, 44 alebo 57 - 83.

3. Perfluóralkylované komplexy podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že ekvivalent kovového iónu R¹ vo zvyšku K je prvok s atómovým číslom 27, 29, 31 - 33, 37 - 39,43,49, 62, 64, 70,75 a 77.

4. Perfluóralkylované komplexy podľa jedného z nárokov 1 až 3,vyznačujúce sa tým,žeKje kovový komplex všeobecného vzorca (II), (III), (VB) alebo (VII).

5. Perfluóralkylované komplexy podľa jedného z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že polárny zvyšok R má význam komplexu K.

6. Perfluóralkylované komplexy podľa nároku 5, vyznačujúce sa tým, že polárnymi zvyškami R sú komplexy K všeobecného vzorca (II), (III), (VA) alebo (VII).

7. Perfluóralkylované komplexy podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúce sa tým, že R¹ je ekvivalent kovového iónu s atómovým číslom 20, 25 alebo 64.

8. Perfluóralkylované komplexy podľa jedného z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že polárny zvyšok R má nasledujúce významy:

C(O)CH₂CH₂SO₃H,

C(O)CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH,

C(O)CH₂OCH₂CH₂OH,

C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂OH,

C(O)CH₂NH-C(O)CH₂COOH,

C(O)CH₂CH(OH)CH₂OH,

C(O)CH₂OCH₂COOH, so₂ch₂čh₂cooh,

C(O)-C₆H₃-(ot-COOH)₂,

C(O)CH₂O(CH₂)₂-C₅H₃-(w-COOH)₂,

C(O)CH₂O-C₆H₄-m-SO₃H,

C(O)CH₂NHC(O)CH₂NHC(O)CH₂OCH₂COOH,

C(O)CH₂OCH₂CH₂OCH₂COOH,

C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂O-CH₂CH₂OH,

C(O)CH₂OCH₂CH(OH)CH₂OCH₂-CH(OH)-CH₂OH,

C(O)CH₂SO₃H,

C(O)CH₂CH₂COOH,

C(O)CH(OH)CH(OH)CH₂OH,

CtOjCH^KCH^Oks-CH,,

C(O)CH₂O[(CH₂)₂O]₁.₉-H,

C(O)CH₂0CH(CH₂0H)₂,

C(O)CH₂OCH(CH₂OCH₂COOH)₂,

C(O)-C₆H₃-(m-OCH₂COOH)₂,

CO-CH₂O-(CH₂)₂O(CH₂)₂O-(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₃, najmä -C(O)CH₂O[(CH₂)₂O]₄-CH₃.

9. Perfluóralkylované komplexy podľa jedného z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že polárny zvyšok R je zvyšok kyseliny listovej.

10. Perfluóralkylované komplexy podľa jedného z nárokov 1 až 9, vyznačujúce sa tým, že G vo všeobecnom vzorci (I) je lyzínový zvyšok (a) alebo (b).

11. Perfluóralkylované komplexy podľa jedného z nárokov 1 až 10, vyznačujúce sa tým, že U v kovovom komplexe K je skupina -CH₂- alebo skupina -C_ňH₄-O-CH₂-w, pričom ω označuje miesto pripojení k -CO-.

12. Použitie perfluóralkylovaných komplexov podľa nároku 2 na prípravu kontrastných látok na aplikáciu v NMR diagnostike a v rontgenovej diagnostike.

13. Použitie perfluóralkylovaných komplexov podľa nároku 12 na prípravu kontrastných látok na zobrazovanie infarktov a nekróz.

14. Použitie perfluóralkylovaných komplexov podľa nároku 3 na prípravu kontrastných látok na aplikáciu v rádiodiagnostike a rádioterapii.

15. Použitie perfluóralkylovaných komplexov podľa nároku 2 na prípravu kontrastných látok na lymfografiu s cieľom diagnostikovať zmeny lymfatického systému.

16. Použitie perfluóralkylovaných komplexov podľa nároku 2 na prípravu kontrastných látok na aplikáciu v nepriamej lymfografii.

17. Použitie perfluóralkylovaných komplexov podľa nároku 2 na prípravu kontrastných látok na aplikáciu v intravenóznej lymfografii.

18. Použitie perfluóralkylovaných komplexov podľa nároku 2 na prípravu kontrastných látok na zobrazovanie cievneho riečiska.

19. Použitie perfluóralkylovaných komplexov podľa nároku 2 na prípravu kontrastných látok na zobrazovanie nádorov.

20. Farmaceutické prostriedky, obsahujúce najmenej jednu fyziologicky prijateľnú zlúčeninu podľa nárokov 1 až 11, prípadne s obvyklými galenickými prísadami.

21. Spôsob prípravy perfluóralkylovaných komplexov, obsahujúcich poláme zvyšky, všeobecného vzorca (I) (K)i-G - (Z-Rf)m (I), (R)_P kde K, G, R, Z, R_f, 1, m a p sú definované v nároku 1,vyznačujúci sa všeobecného vzorca (Ila) t ý m , že sa karboxylová kyselina (IM, kde R⁵ je ekvivalent kovového iónu s atómovým číslom 21 - 29, 31 - 33, 37 - 39, 42 - 44, 49 alebo 57 - 83, alebo skupina, chrániaca karboxylovú skupinu, a R², R³ a U majú skôr uvedené významy, alebo karboxylová kyselina všeobecného vzorca (IHa) (Hla), kde R⁴, R⁵ a U¹ majú skôr uvedené významy, alebo karboxylová kyselina všeobecného vzorca (IVa) (IVa), kde R⁵ a R² majú skôr uvedené významy, alebo karboxylová kyselina všeobecného vzorca (Va) alebo (Vb) /xm^CO-OH

N'-COOR⁵ r^sooc^7 \ _n-coor v^'-coor⁵ / ^N-COOR^s \

HOOC x-COOR⁵

-COOR⁵ (Va), kde R⁵ má skôr uvedený význam, alebo karboxylová kyselina všeobecného vzorca (Vla)

R^SOOC—χ / \ ^--CO-OH

R^SOOC—COOR⁵ kde R⁵ má skôr uvedený význam, alebo karboxylová kyselina všeobecného vzorca (Vila) (Vb), (Vla),

O

JL

Lr^OH (Vila), kde R⁵ a U¹ majú skôr uvedené významy, pripadne v aktivovanej forme, podrobí kondenzačnej reakcii s amínom všeobecného vzorca (VIII)

H -G - (Z-Rf)_m

I (VIII), (R)p kde G, R, Z, R_f, m a p sú definované skôr, potom sa prípadne odštiepia prípadne prítomné ochranné skupiny, pričom vzniká kovový komplex všeobecného vzorca (I), alebo keď R⁵ znamená ochrannú skupinu, po odštiepení týchto ochranných skupín sa v následnom kroku podrobia reakcii s najmenej jedným oxidom kovu nebo solí kovu s atómovým číslom 21 - 29, 31 - 33, 37 - 39, 42 - 44, 49 alebo 57 - 83, a nakoniec podľa potreby sa prípadne prítomné kyslé atómy vodíka nahradia katiónmi anorganických a/alebo organických zásad, aminokyselín alebo amidov aminokyselín.