ES2284671T3

ES2284671T3 - Complejos que tienen perfluoroalquilo con radicales polares , procedimientos para su preparacion y su utilizacion.

Info

Publication number: ES2284671T3
Application number: ES01958005T
Authority: ES
Inventors: Johannes Platzek; Peter Mareski; Ulrich Niedballa; Bernd Raduchel; Hanns-Joachim Weinmann; Bernd Misselwitz
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2000-08-11
Filing date: 2001-07-23
Publication date: 2007-11-16
Anticipated expiration: 2021-07-23
Also published as: ZA200301947B; SK286239B6; BG107541A; KR20080027397A; RU2289579C2; WO2002013875A3; NO20030649L; AU2001279777B2; HUP0300769A3; PT1307237E; SK1552003A3; HRP20030171A2; CA2419259A1; EE200300060A; UY26873A1; EP1307237A2; DE10040858C2; MXPA03001286A; PL365367A1; KR20030022381A

Abstract

Complejos que contienen perfluoroalquilo, con radicales polares de la fórmula general I (Ver fórmula) en la que Rf es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, perfluorada, con la fórmula -CnF2nE, en la que E representa un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o hidrógeno situado en un extremo, y n representa los números 4-30, K representa un complejo de metal de la fórmula general II (Ver fórmula) en la que R 1 significa un átomo de hidrógeno o un equivalente a un ion de metales con los números atómicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83, con la condición de que por lo menos dos de los R 1 han de representar equivalentes a iones de metales R 2 y R 3 independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de C1-C7, bencilo, fenilo, -CH2OH o -CH2OCH3 y U representa -C6H4-O-CH2-omega-, -(CH2)1 - 5-omega-, un grupo fenileno, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-omega-, -C6H4-(OCH2CH2)0 - 1-N(CH2COOH)-CH2-omega- o un grupo alquilen de C1-C12 o C7-C12-C6H4-O-eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, por 1 a 3 grupos -NHCO- o por 1 a 3 grupos -CONH- y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH2)0 - 5-COOH, representando omega el sitio de unión a -CO-.

Description

Complejos que contienen perfluoroalquilo con radicales polares, procedimientos para su preparación y su utilización.

El invento se refiere a los objetos caracterizados en las reivindicaciones de esta patente, a saber a complejos metálicos, que contienen perfluoroalquilo, con radicales polares de la fórmula general I, a procedimientos para su preparación y a su utilización en el diagnóstico por NMR (de Nuclear Magnetic Resonance = resonancia magnética nuclear) y por rayos X, el diagnóstico radiológico y la terapia por radiaciones, en la linfografía por MRT (de Magnetic Resonance Tomography = tomografía por resonancia magnética) así como a agentes de agrupación de sangre (= intravasculares) (del inglés blood-pool-agents). Los compuestos conformes al invento son apropiados de una manera muy especial para la linfografía intravenosa, para el diagnóstico

\hbox{de
tumores y para la representación  en imágenes de infartos y
necrosis.}

En la resonancia magnética nuclear, después de al elemento hidrógeno, le corresponde la máxima importancia al elemento flúor.

1): El flúor tiene una alta sensibilidad, de un 83% de la que tiene el hidrógeno.

2): El flúor tiene solamente un isótopo activo en NMR.

3): El flúor tiene una frecuencia de resonancia similar a la del hidrógeno - el flúor y el hidrógeno se pueden medir con la misma instalación.

4): El flúor es biológicamente inerte.

5): El flúor no se presenta en un material biológico (excepción: en los dientes) y por lo tanto se puede emplear como sonda o agente de contraste ante un fondo exento de señales perturbadoras.

Estas propiedades condujeron a que el flúor ocupe un amplio espacio en la bibliografía de patentes acerca de diagnósticos con la resonancia magnética nuclear como fundamento: La representación en imágenes con flúor-19 (en inglés Fluor-19-imaging), la diagnosis funcional y la espectroscopía.

Así, en la patente de los EE.UU. 4.639.364 (de Mallinckrodt) se proponen trifluorometano-sulfonamidas como agentes de contraste para la representación en imágenes con flúor-19:

CF_{3}SO_{2}NH_{2}

CF_{3}SO_{2}NH-CH_{2}-(CHOH)_{4}-CH_{2}OH

Asimismo se ocupa de la representación en imágenes con flúor-19 el documento de patente alemana DE 4203254 (de Max-Planck-Gesellschaft), en el que se propone un derivado de anilina:

1

La representación en imágenes con flúor-19 es objeto del documento de solicitud de patente internacional WO 93/07907 (Mallinckrodt) en la que asimismo se reivindican derivados de fenilo como agentes de contraste:

2

Para la representación en imágenes con flúor-19 se reivindican también ciertos compuestos constituidos de una manera considerablemente más sencilla. Así, en la patente de los EE.UU. 4.586.511 (del Children's Hospital Medical Center) se menciona el bromuro de perfluorooctilo, CF_{3}(CF_{2})_{7}-Br

en el documento de patente europea EP 307863 (de Air Products) se menciona el perfluoro-15-corona-5-éter

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3

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y en el documento de patente norteamericana US 4.588.279 (de la Universidad de Cincinnati y Children's Hospital Research Foundation) se describen compuestos de perfluorocarbono, tales como los de perfluorociclo-nonano o
-octano, éteres perfluorados tales como el tetrahidrofurano

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o diéteres tales como el perfluoro-propilenglicol-diéter

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Asimismo, para la representación en imágenes con flúor-19 sirven los compuestos mencionados en el documento de solicitud de patente internacional WO 94/22368 (de Molecular Biosystems), p.ej.

6

7

que como radical con contenido de flúor, poseen el grupo perfluoro-1H,1H-neopentilo.

Un tipo adicional de estructura con utilidad ampliada para diagnóstico lo muestra la patente norteamericana US 5.362.478 (de VIVORX), en la que se reivindica la combinación de un fluorocarbono y de una envoltura polimérica para finalidades de representación en imágenes. Se mencionan el perfluorononano y la albúmina de suero humano. Esta combinación se manifiesta, además de ello, como apropiada para emplear el átomo de flúor como sonda para la medición local de temperaturas y para la determinación de la presión parcial de oxígeno.

Ciertos perfluorocarbonos se reivindican también en la patente de los EE.UU. 4.586.511 para la determinación del oxígeno.

En el documento de patente alemana DE 4008179 (de Schering) se reivindican bencenosulfonamidas que contienen flúor como sondas del pH:

8

Para el diagnóstico por NMR se reivindican también compuestos que contienen átomos de yodo y flúor, como agentes reforzadores del contraste, así, en los documentos WO 94/05335 y WO 94/22368 (ambos de Molecular Biosystems):

9

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10

También la combinación de flúor y un ion de metal paramagnético se reivindica para la representación en imágenes con flúor-19, y ciertamente para complejos de cadena abierta en el documento WO 94/22368 (de Molecular Biosystems) con p.ej.:

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11

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y en el documento EP 292.306 (de TERUMO Kabushiki Kaisha) con p.ej.:

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pero también para compuestos cíclicos tal como se mencionan en el documento EP 628.316 (de TERUMO Kabushiki Kaisha).

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La combinación de un átomo de flúor y de un metal de las tierras raras se reivindica también para las mediciones de temperaturas mediante espectroscopía por NMR, en el documento de patente alemana DE 4317588 (de
Schering):

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Las sustancias divulgadas en los documentos DE 196.03.033, DE 196.08.278, DE 197.29.013 y WO 99/16474 no tienen ninguna cadena lateral polar, al contrario que las del presente invento.

Mientras que en el caso de compuestos, que contienen los elementos flúor y yodo, no tienen lugar interacciones de ningún tipo entre los dos núcleos, en compuestos, que contienen flúor y centros paramagnéticos (radicales, iones de metales) tiene lugar una intensa interacción, que se exterioriza en un acortamiento del período de tiempo de relajación del núcleo de flúor. La magnitud de este efecto depende del número de los electrones no emparejados del ion de metal (Gd^{3+} > Mn^{2+} > Fe^{3+} > Cu^{2+}) y de la distancia entre el ion paramagnético y el átomo de ^{19}F.

Cuantos más electrones no emparejados del ion de metal estén presentes y cuanto más cerca se lleven éstos junto al flúor, tanto mayor es el acortamiento del período de tiempo de relajación del núcleo de flúor.

El acortamiento del período de tiempo de relajación, como función de la distancia desde el ion paramagnético, se hace apreciable en los casos de todos los núcleos con un número impar de espín, así también en el caso del protón, y los compuestos de gadolinio encuentran por lo tanto una amplia aplicación como agentes de contraste en la tomografía por espín nuclear (Magnevist®, Prohance®, Omniscan®, Dotarem®).

En el caso de la representación en imágenes por ^{1}H-MR (^{1}H-MRI), sin embargo, el período de tiempo de relajación T^{1} o T^{2} de los protones, es decir sobre todo de los protones para el acortamiento de los períodos de tiempo de relajación se emplean con éxito complejos de iones paramagnéticos. En la siguiente Tabla, se indica la relaxividad de algunas formulaciones comerciales:

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En estos compuestos tienen lugar solamente interacciones entre protones y el ion de gadolinio. Para estos agentes de contraste en agua se observa por lo tanto una relaxividad de aproximadamente 4 [l/mmol\cdots].

Por lo tanto, para la representación en imágenes por MR (resonancia magnética) se utilizan con éxito tanto compuestos de flúor para la representación en imágenes con flúor-19, en la que se aprovecha el período de tiempo acortado de relajación del núcleo de flúor, como también compuestos que no contienen flúor, en los que se mide el período de tiempo de relajación de los protones del agua.

Al realizar la introducción de un radical que contiene perfluorocarbono en un agente de contraste paramagnético, es decir en el caso de la combinación de propiedades, que hasta ahora eran conocidas como apropiadas solamente para compuestos para la representación en imágenes con flúor, con compuestos, que se utilizaban para la representación en imágenes con protones, aumenta sorprendentemente con rapidez también la relaxividad correspondiente a los protones del agua. Ésta alcanza entonces unos valores de 10-50 [l/mmol\cdots] en comparación con unos valores comprendidos entre 3,5 y 3,8 [l/mmol\cdots], tal como se expusieron ya para algunos productos comerciales en la Tabla anterior.

A partir del documento de solicitud de patente alemana DE 196.03.033.1 ya se conocen complejos metálicos que contienen perfluoroalquilo. Estos compuestos, sin embargo, no se pueden emplear satisfactoriamente para todas las aplicaciones. Así, sigue existiendo una necesidad de agentes de contraste para la representación de tumores malignos, de nudos linfáticos y de tejidos necróticos.

Los tumores malignos se metastatizan de modo creciente en nudos linfáticos regionales, pudiendo participar también varias estaciones de nudos linfáticos. Así, se encuentran metástasis de nudos linfáticos en aproximadamente un 50 - 69% de todos los pacientes con tumores malignos (Elke, Lymphographie [Linfografía] en: Frommhold, Stender, Thurn (coordinadores de edición), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis [Diagnóstico radiológico en la clínica y la práctica], tomo IV, editorial Thieme, Stuttgart, 7ª edición, 434-496, 1984). ). El diagnóstico de una infestación metastática de nudos linfáticos es de gran importancia en lo que se refiere a la terapia y al pronóstico de enfermedades malignas. Con los modernos métodos de generación de imágenes (CT, US y MRI), las colonizaciones linfógenas de tumores malignos se reconocen solamente de una manera insuficiente, puesto que en la mayor parte de los casos solamente el tamaño del nudo linfático se puede utilizar como criterio de diagnóstico. Por consiguiente, las pequeñas metástasis en nudos linfáticos no ampliados (< 2 cm) no se pueden diferenciar con respecto de las hiperplasias de nudos linfáticos sin infestación maligna (Steinkamp y colaboradores, Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergrößerung und Lymphknoten-metastasen am Hals [Sonografía y tomografía por espín nuclear: diagnóstico diferencial de la ampliación de nudos linfáticos reactivos y metástasis de nudos linfáticos en el cuello], Radiol. Diagn. 33:158, 1992).

Sería deseable que, en el caso del empleo de agentes de contraste específicos, se pueda establecer diferencia entre nudos linfáticos con una infestación por metástasis y nudos linfáticos hiperplásicos.

Se conoce la linfografía directa por rayos X (inyección de una suspensión oleosa de un agente de contraste en un vaso linfático disecado) como un método invasivo utilizado solamente raras veces, que puede representar solamente pocas estaciones de salida de la linfa.

Experimentalmente, se utilizan en experimentos con animales también dextranos marcados con fluorescencia, con el fin de poder observar, después de su aplicación por vía intersticial, la salida de la linfa. Es común por lo tanto a todos los marcadores habituales para la representación de vías linfáticas y nudos linfáticos, después de una aplicación por vía intersticial/intracutánea, el hecho de que se trata de sustancias con carácter de partículas (en inglés "particulates", p.ej. emulsiones y suspensiones de nanocristales) o de polímeros de gran tamaño (véase el documento WO 90/14846 antes mencionado).

Las formulaciones descritas hasta ahora se manifestaron sin embargo como todavía no óptimas para la linfografía indirecta, a causa de su falta de compatibilidad local y sistémica, así como de su pequeña capacidad de paso por la linfa, que condiciona una insuficiente eficiencia para diagnósticos.

Puesto que la representación de nudos linfáticos presenta una importancia primordial para el reconocimiento precoz de la infestación metastática en el caso de pacientes de cáncer, existe una gran necesidad de formulaciones de agentes de contraste que sean específicas para la linfa, con el fin de efectuar el diagnóstico de correspondientes alteraciones del sistema linfático.

Un grado de carga, lo más alto que sea posible, con agentes de contraste, y una alta estabilidad son asimismo tan deseables como un enriquecimiento en la linfa lo más uniforme que sea posible, relevante para diagnósticos, a lo largo de varias estaciones linfáticas. El grado de carga del organismo global debería ser mantenido pequeño por medio de una segregación rápida y total del agente de contraste. Una rápida iniciación del efecto, en lo posible ya en el transcurso de unas pocas horas después de una aplicación de un agente de contraste, es importante para la práctica radiológica. Se necesita una buena compatibilidad.

No en último término, es deseable tener a disposición agentes de contraste específicos para la linfa, que permitan llevar a representación en una sesión de diagnóstico tanto el tumor primario como también una posible metástasis de nudos linfáticos.

Otro sector importante en la medicina es el de la detección, la localización y la vigilancia de necrosis o infartos. Así, el infarto de miocardio no es un proceso estacionario, sino un proceso dinámico, que se extiende durante un prolongado período de tiempo (de desde semanas hasta meses). La enfermedad transcurre en aproximadamente tres fases, que no están nítidamente separadas unas de otras, sino que se solapan. La primera fase, el desarrollo del infarto de miocardio, abarca las 24 horas después del infarto, en las que la destrucción se propaga como una onda de choque (fenómeno de frente de onda) desde el subendocardio hasta el miocardio. La segunda fase, el infarto ya existente, abarca la estabilización de la zona, en la que se efectúa la formación de fibras (fibrosis) como un proceso de curación. La tercera fase, el infarto curado, comienza después de que la totalidad del tejido destruido se ha reemplazado por un tejido cicatricial fibroso. Durante este período de tiempo, tiene lugar una extensa reestructuración.

Hasta hoy en día, no se conoce ningún procedimiento preciso y confiable que haga diagnosticable la fase real de un infarto de miocardio en un paciente vivo. Para la evaluación de un infarto de miocardio, es de importancia decisiva saber la magnitud de la proporción del tejido que se ha perdido durante el infarto y en qué sitio se había efectuado la pérdida, puesto que de este conocimiento depende el tipo de la terapia.

Los infartos se producen no solamente en el miocardio, sino también en otros tejidos, en especial en el cerebro.

Mientras que el infarto se puede curar en un cierto grado, en el caso de una necrosis, es decir la muerte tisular limitada localmente, solamente se pueden evitar, o por lo menos aliviar, las secuelas perjudiciales para el organismo restante. Las necrosis se pueden formar de una manera múltiple: por lesiones, agentes químicos, defecto de oxígeno o por irradiación. Igual que en el caso de un infarto, el conocimiento de la extensión y del tipo de una necrosis es importante para el ulterior modo de proceder por los médicos.

Ya tempranamente se efectuaron por lo tanto intentos de mejorar la localización de infartos y necrosis mediante empleo de agentes de contraste en procedimientos no invasivos tales como escintigrafía o tomografía por espín nuclear. En la bibliografía, los intentos de emplear porfirinas para la representación en imágenes de necrosis, ocupan un gran espacio. Los resultados conseguidos proporcionan, sin embargo, un cuadro controvertido. Así, Winkelman y Hoyes en Nature, 200, 903 (1967), describen que la manganeso-5,10,15,20-tetrakis(4-sulfonatofenil)-porfirina (TPPS) se enriquece selectivamente en la parte necrótica de un tumor.

Por el contrario, Lyon y colaboradores (Magn. Res. Med. 4, 24 (1987)) observaron que la manganeso-TPPS se distribuye en el cuerpo, y concretamente en los riñones, el hígado, en un tumor y, solamente en una pequeña parte, en los músculos. Es interesante en este contexto el hecho de que la concentración en un tumor alcanza su máximo tan sólo en el 4º día y esto también solamente después de que los autores hubieron aumentado la dosis desde 0,12 mmol/kg hasta 0,2 mmol/kg. Los autores hablan, por lo tanto, también de una recepción no específica de la TPPS en un tumor. Bockhurst y colaboradores, a su vez, informaron en Acta Neurochir 60, 347 (1994, suplemento), de que la MnTPPS se fija selectivamente a células de tumores.

Foster y colaboradores (J. Nucl. Med. 26, 756 (1985) por su parte, encontraron que la ^{111}In-5,10,15,20-tetrakis-(4-N-metil-piridinio)-porfirina (TMPyP) no se enriquece en la parte necrótica, sino en las capas marginales vivas. Deducir de estos hechos que existe una interacción entre una porfirina y un tejido, resulta evidente pero no obligado.

En Circulation volumen 90, Nº 4, parte 2, página 1468, resumen Nº 2512 (1994), Ni y colaboradores informan que ellos pueden representar zonas de infarto con una manganeso-tetrafenil-porfirina (Mn-TPP) y con una gadolinio-mesoporfirina (Gd-MP). En la solicitud de patente internacional WO 95/31219 ambas sustancias se emplearon para la representación en imágenes de infartos y necrosis. Los autores Marchal y Ni escriben (véase el Ejemplo 3), que para el compuesto Gd-MP el contenido en cuanto a metal del riñón infartado era similarmente tan alto como el del órgano no infartado, pero que éste era sin embargo nueve veces mayor para el miocardio en el caso de un tejido infartado (Ejemplo 1). Fue asombroso el hecho de que la relación de las intensidades de señales en la MRI para un tejido infartado en comparación con un tejido sano era comparablemente alta en ambos casos, con unos valores de 2,10 o bien 2,19. Otras metaloporfirinas han sido descritas en el documento de solicitud de patente alemana DE 19835082 (de Schering AG).

Las porfirinas tienen tendencia a depositarse en la piel, lo cual conduce a una fotosensibilización. La sensibilización puede persistir durante varios días e incluso durante varias semanas. Esto constituye un efecto colateral indeseado en el caso de la utilización de porfirinas como agentes para diagnóstico. Además, el índice terapéutico para las porfirinas es solamente muy pequeño, puesto que p.ej. para la Mn-TPPS un efecto se inicia tan sólo con una dosis de 0,2 mmol/kg, pero la LD_{50} (dosis letal del 50%) ya está situada en 0,5 mmol/kg.

Ciertos agentes de contraste, que no se derivan del entramado de la porfirina, para la representación en imágenes de necrosis e infartos, se describen en los documentos DE 19744003 (de Schering AG), DE 19744004 (de Schering AG) y WO 99/17809 (de EPIX). Sin embargo, hasta ahora no existe todavía ningún compuesto que se pueda emplear satisfactoriamente como agente de contraste en la representación en imágenes de infartos y necrosis.

Por lo tanto, fue misión del invento poner a disposición agentes de contraste, que se puedan emplear en particular para la linfografía por MRT, pero también para el diagnóstico de tumores y la representación en imágenes de necrosis e infartos.

El problema planteado por la misión del invento se resuelve mediante los complejos que contienen perfluoroalquilo con radicales polares de la fórmula general I

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en la que

R_{f}: es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, perfluorada, con la fórmula -C_{n}F_{2n}E, en la que E representa un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o hidrógeno situado en un extremo, y n representa los números 4-30,

K: representa un complejo de metal de la fórmula general II

20

en la que

R^{1}: significa un átomo de hidrógeno o un equivalente a un ion de metales con los números atómicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83,

\quad: con la condición de que por lo menos dos de los R^{1} han de representar equivalentes a iones de metales

R^{2} y R^{3} independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{7}, bencilo, fenilo, -CH_{2}OH o
-CH_{2}OCH_{3}, y

U: representa -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, -(CH_{2})_{1-5}-\omega-,

\quad: un grupo fenileno, -CH_{2}-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\omega-, -C_{6}H_{4}-(OCH_{2}CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\omega o

\quad: un grupo alquilen de C_{1}-C_{12} o C_{7}-C_{12}-C_{6}H_{4}-O-

\quad: eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, por 1 a 3 grupos -NHCO- o

\quad: por 1 a 3 grupos -CONH- y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2})_{0-5}-COOH, representando \omega el sitio de unión a -CO-,

o

de la fórmula general III

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21

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en la que R^{1} tiene los significados antes mencionados, R^{4} representa hidrógeno o un equivalente a un ion de metales, como se ha mencionado para R^{1}, y U^{1} representa -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, significando \omega el sitio de unión a -CO-

o de la fórmula general IV

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22

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en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados antes mencionados

o de la fórmula general V A ó V B

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23

24

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en la que R^{1} tiene los significados antes mencionados,

o de la fórmula general VI

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25

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en la que R^{1} tiene los significados antes mencionados,

o de la fórmula general VII

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26

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en la que R^{1} tiene los significados antes mencionados, y

U^{1} representa -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, significando \omega el sitio de unión a -CO-,

y los grupos de ácidos libres eventualmente presentes en el radical K se pueden presentar eventualmente en forma de sales con bases orgánicas y/o inorgánicas, o con aminoácidos o amidas de aminoácidos,

G: representa un radical funcionalizado por lo menos tres veces, seleccionado entre los siguientes radicales a) hasta g)

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(a)

27

\newpage

(b)

28

(c)

29

(d)

30

(e)

31

(f)

32

(g)

33

(h)

\hskip7.2cm

(i)

\hskip1.5cm

34

\hskip2.5cm

340

(h) de que G signifique el radical (c) o (d) y R signifique un complejo seleccionado entre las fórmulas generales II y V, R no debe ser idéntico al radical K de la fórmula general I, cuando Z representa \delta-C(O)CH_{2}O(CH_{2})_{2}-\varepsilon, significando \alpha el sitio de unión de G al complejo K, siendo \beta el sitio de unión de G al radical R y representando \gamma el sitio de unión de G al radical Z,

Z: representa

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35

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\quad: \gamma-C(O)CH_{2}O(CH_{2})_{2}-\varepsilon,

\quad: representando \gamma el sitio de unión de Z con el radical G y significando \varepsilon el sitio de unión de Z con el radical perfluorado R_{f},

R: representa un radical polar seleccionado entre los complejos K de las fórmulas generales II hasta VII, significando R^{1} aquí un átomo de hidrógeno o un equivalente a un ion de metales de los números atómicos 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83,

\quad: y los radicales R^{2}, R^{3}, R^{4}, U y U^{1} tienen los significados antes indicados, verificándose que, en el caso de que G represente el radical (c) o (d) y R represente un complejo escogido entre las fórmulas generales II y V, R no debe ser idéntico al radical K de la fórmula general I, cuando Z representa \delta-C(O)CH_{2}O(CH_{2})_{2}-\varepsilon,

\quad: o

\quad: representa el radical de ácido fólico,

\quad: o

\quad: una cadena de carbonos, unida al radical G a través de -CO-, -SO_{2}- o de un enlace directo con 2-30 átomos de C, que es lineal o ramificada, saturada o insaturada, eventualmente interrumpida por 1-10 átomos de oxígeno, 1-5 grupos -NHCO-, 1-5 grupos -CONH-, 1-2 átomos de azufre, 1-5 grupos -NH- o 1-2 grupos fenileno, que pueden estar sustituidos eventualmente con 1-2 grupos -OH, 1-2 grupos -NH_{2}, 1-2 grupos -COOH, o 1-2 grupos -SO_{3}H,

\quad: o

\quad: eventualmente sustituida con 1-8 grupos -OH, 1-5 grupos -COOH, 1-2 grupos -SO_{3}H, 1-5 grupos -NH_{2}, 1-5 grupos alcoxi de C_{1}-C_{4},

\quad: y

l, m, p significan independientemente unos de otros, los números enteros 1 ó 2.

Si el compuesto conforme al invento está destinado para su utilización en el diagnóstico por NMR, entonces el ion de metal del grupo emisor de señales debe ser paramagnético. Son éstos en particular los iones con las valencias dos y tres de los elementos con los números atómicos 21-29, 42, 44 y 58-70. Iones apropiados son por ejemplo los iones de cromo(III), hierro(II), cobalto(II), níquel(II), cobre(II), praseodimio(III), neodimio(III), samario(III) e iterbio(III). A causa de su fuerte momento magnético, se prefieren especialmente los iones de gadolinio(III), terbio(III), disprosio(III), holmio(III), erbio(III), hierro(III) y manganeso(II).

Para la utilización de los compuestos conformes al invento en la medicina nuclear (diagnóstico radiológico y terapia por radiaciones), el ion de metal debe ser radiactivo. Son apropiados, por ejemplo, radioisótopos de los elementos con los números atómicos 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 y 77. Se prefieren tecnecio, galio, indio, renio e
itrio.

Si el compuesto conforme al invento está destinado a su utilización en el diagnóstico por rayos X, entonces el ion de metal se deriva preferiblemente de un elemento con un número atómico más alto, con el fin de conseguir una absorción suficiente de los rayos X. Se encontró que para esta finalidad son apropiados los agentes de diagnóstico que contienen una sal de complejo fisiológicamente compatible con iones de metales de elementos con los números atómicos 25, 26 y 39 así como 57-83.

Se prefieren los iones de manganeso(II), hierro(II), hierro(III), praseodimio(III), neodimio(III), samario(III), gadolinio(III), iterbio(III) o bismuto(III), en particular iones de disprosio(III) y de itrio(III).

Los átomos de hidrógeno de carácter ácido, eventualmente presentes en R^{1}, es decir los que no han sido sustituidos por el ion central, pueden ser reemplazados eventualmente de un modo total o parcial por cationes de bases inorgánicas y/u orgánicas, o de aminoácidos o amidas de aminoácidos.

Cationes inorgánicos apropiados son, por ejemplo, el ion de litio, el ion de potasio, el ion de calcio y en particular el ion de sodio. Apropiados cationes de bases orgánicas son, entre otros, los de aminas primarias, secundarias o terciarias, tales como por ejemplo etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N,N-dimetil-glucamina y en particular N-metil-glucamina. Apropiados cationes de aminoácidos son, por ejemplo, los de la lisina, la arginina y la ornitina, así como las amidas de aminoácidos por lo demás ácidos o neutros.

Compuestos especialmente preferidos de la fórmula general I son los que tienen el macrociclo K de las fórmulas generales II, III, VB ó VII.

El radical U en el complejo de metal K significa de modo preferido -CH_{2}- o -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, representando \omega el sitio de unión a -CO-.

Los grupos alquilo R^{2} y R^{3} en el macrociclo de la fórmula general II pueden ser lineales o ramificados. A modo de ejemplos se mencionarán metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo. De modo preferido, R^{2} y R^{3}, independientemente uno de otro, significan hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}.

En una forma de realización muy especialmente preferida, R^{2} representa metilo y R^{3} representa hidrógeno.

El grupo bencilo o el grupo fenilo R^{2} y R^{3} en el macrociclo K de la fórmula general II puede también estar sustituido en el anillo.

El radical polar R en la fórmula general I significa en una forma de realización preferida el complejo K, pudiendo ser éste, de manera preferida, junto a un complejo de Gd^{3+} o Mn^{2+}, también un complejo de Ca^{2+}. De modo especialmente preferido, como radicales polares R se utilizan los complejos K de las fórmulas generales II, III, VA ó VII. De manera muy especialmente preferida, éstos tienen como R^{1} un equivalente a un ion de metales con los números atómicos 20, 25 ó 64.

\newpage

En otra forma de realización preferida, el radical polar R tiene los siguientes significados:

36

37

En una forma de realización preferida adicional, el radical polar R significa el radical de ácido fólico.

De los compuestos conformes al invento de la fórmula general I se prefieren además aquellos en los que R_{f} significa -C_{n}F_{2n+1}. n representa preferiblemente los números 4-15. Se prefieren muy especialmente los radicales -C_{4}F_{9}, -C_{6}F_{13}, -C_{8}F_{17}, -C_{12}F_{25} y -C_{14}F_{29}, así como los radicales de los compuestos mencionados en los Ejemplos.

El radical G, funcionalizado por lo menos tres veces, en la fórmula general I, que constituye el "entramado", significa, en una forma preferida de realización del invento, el radical de lisina (a) o (b).

Z significa los engarzadores indicados en la fórmula general I, siendo preferido el radical

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Los complejos metálicos que contienen perfluoroalquilo, con radicales polares de la fórmula general I

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en la que K, G, R, Z, R_{f}, l, m y p tienen los significados antes mencionados, se preparan mediante el recurso de que, de un modo de por sí conocido, un ácido carboxílico de la fórmula general IIa

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40

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en la que R^{5} significa un equivalente a un ion de metales con los números atómicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83 o un grupo protector de carboxilo, y R^{2}, R^{3} y U tienen los significados mencionados,

o un ácido carboxílico de la fórmula general IIIa

41

en la que R^{4}, R^{5} y U^{1} tienen los significados mencionados, o un ácido carboxílico de la fórmula general IVa

42

en la que R^{5} y R^{2} tienen los significados mencionados,

o un ácido carboxílico de la fórmula general Va o Vb

43

en las que R^{5} tiene los significados mencionados,

o un ácido carboxílico de la fórmula general VIa

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en la que R^{5} tiene los significados mencionados,

o un ácido carboxílico de la fórmula general VIIa

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en la que R^{5} y U^{1} tienen los significados mencionados,

se hace reaccionar, en una forma eventualmente activada, con una amina de la fórmula general VIII

46

en la que G, R, Z, R_{f}, m y p tienen los significados indicados, en una reacción de acoplamiento y eventualmente en una subsiguiente separación de grupos protectores eventualmente presentes, para dar un complejo de metal de la fórmula general I

o

cuando R^{5} tiene el significado de un grupo protector, después de haber separado estos grupos protectores, se hace reaccionar en una etapa consecutiva, de una manera en sí conocida, con por lo menos un óxido de metal o una sal de metal de un elemento con los números atómicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83 y, a continuación, en caso de que se desee, átomos de hidrógeno de carácter ácido, eventualmente presentes, se sustituyen por cationes de bases inorgánicas y/u orgánicas, o de aminoácidos o amidas de aminoácidos.

Los ácidos carboxílicos empleados de las fórmulas generales IIa hasta VIIa, o bien son compuestos conocidos o se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos. Así, la preparación de los ácidos carboxílicos de la fórmula general IIa es conocida a partir del documento DE 196.52.386. La preparación de ácidos carboxílicos de la fórmula general IIIa puede efectuarse por analogía al Ejemplo 4 de la presente solicitud. La preparación de los ácidos carboxílicos de la fórmula general IVa se puede deducir del documento DE 197.28.954.

El compuesto precursor para compuestos de la fórmula general VA es el ácido N^{3}-(2,6-dioxomorfolinoetil)-N^{6}-(etoxicarbonilmetil)-3,6-diaza-octanodioico, que se ha descrito en el documento EP 263.059.

Los compuestos de la fórmula general VB se derivan del ácido dietilentriamina-pentaacético isómero, que se une a través del ácido acético situado junto al átomo de N central. Este DTPA está descrito en los documentos de patentes DE 195.07.819 y DE 195.08.058.

Los compuestos de la fórmula general VI se derivan de la N-(carboximetil)-N-[2-(2,6-dioxo-4-morfolinil)-etil]-glicina, cuya preparación se describe en J. Am. Oíl. Chem. Soc. (1982), 59 (2), 104-107.

Los compuestos de la fórmula general VII se derivan del ácido 1-(4-carboximetoxibencil)-etilendiamina-tetraacético, cuya preparación se ha descrito en la patente de los EE.UU. US 4.622.420.

La preparación de las aminas de la fórmula general VIII se describe detalladamente en los Ejemplos de la presente solicitud y se puede llevar a cabo de una manera análoga a la de los procedimientos descritos en los Ejemplos.

Se ha mostrado que los complejos metálicos conformes al invento son apropiados en particular para el diagnóstico por NMR y por rayos X, pero también para el diagnóstico radiológico y la terapia por radiaciones. Es objeto del invento, por lo tanto, también la utilización de los complejos metálicos, que contienen perfluoroalquilo, con radicales polares, conformes al invento, para la preparación de agentes de contraste destinados a su utilización en el diagnóstico por NMR y rayos X, en particular para la linfografía, para el diagnóstico de tumores y para la representación en imágenes de infartos y necrosis, así como en el diagnóstico radiológico y la terapia por radiaciones. Son sobresalientemente apropiados los compuestos conformes al invento para su utilización en la linfografía intersticial y especialmente en la linfografía intravenosa. Junto a esto, pueden servir también para la representación del espacio vasal (agentes para agrupación de sangre = intravasculares).

Son objeto del invento también agentes farmacéuticos que contienen por lo menos un compuesto conforme al invento, fisiológicamente compatible, eventualmente con los aditivos usuales en la galénica.

Los compuestos del presente invento se distinguen por una muy buena compatibilidad sistémica y un alto enriquecimiento en los nudos linfáticos en tres estaciones sucesivas de nudos linfáticos (lo cual es importante especialmente para la linfografía i.v. (intravenosa)). Por consiguiente, ellos son especialmente bien apropiados para su utilización en la linfografía por MRT.

Los compuestos conformes al invento son apropiados también de una manera sobresaliente para el reconocimiento y la localización de enfermedades vasculares, puesto que, en el caso de la aplicación en el espacio intravasal, se distribuyen exclusivamente en éste. Los compuestos conformes al invento hacen posible, con ayuda de la tomografía por espín nuclear, delimitar un tejido bien recorrido por la sangre con respecto de un tejido mal recorrido por la sangre, y por consiguiente diagnosticar una isquemia. También un tejido infartado se puede delimitar, a causa de su anemia, con respecto del tejido sano o isquémico circundante, cuando se utilizan los agentes de contraste conformes al invento. Esto presenta una importancia especial, cuando p.ej. se trata de diferenciar un infarto cardíaco con respecto de una isquemia.

En comparación con los compuestos macromoleculares empleados hasta ahora como agentes para agrupación de sangre (intravasculares) tales como por ejemplo la Gd-DTPA-polilisina, los compuestos conformes al invento muestran asimismo una más alta relaxividad en T^{1} y por consiguiente se distinguen por un aumento de la intensidad de señales en la generación de imágenes por NMR. Puesto que ellos, junto a esto, tienen una retención prolongada en el espacio sanguíneo, pueden ser aplicados también en unas dosificaciones relativamente pequeñas (de p.ej. \leq 50 \mumol de Gd/l de peso corporal). Sin embargo, sobre todo los compuestos conformes al invento se eliminan desde el cuerpo con rapidez y de un modo ampliamente total.

Además, se mostró que los compuestos conformes al invento se enriquecen en zonas con una permeabilidad vascular aumentada, tal como p.ej. en tumores; permiten obtener declaraciones e informaciones acerca de la perfusión de tejidos, ofrecen la posibilidad de determinar el volumen de sangre en tejidos, de acortar de una manera selectiva los períodos de tiempo de relajación o bien las densidades de la sangre, y de representar en imágenes la permeabilidad de los vasos sanguíneos. Tales informaciones fisiológicas no se pueden obtener mediante el empleo de agentes de contraste extracelulares, tales como p.ej. Gd-DTPA (Magnevist®). Desde estos puntos de vista, se establecen también los sectores de empleo en los casos de los modernos procedimientos generadores de imágenes, tomografía por espín nuclear y tomografía por ordenador: diagnóstico específico de tumores malignos, control precoz de la terapia en el caso de una terapia citostática, antiflogística o vasodilatadora, reconocimiento precoz de zonas deficientemente perfundidas (p.ej. en el miocardio), angiografía en el caso de enfermedades vasculares, y reconocimiento y diagnóstico de inflamaciones estériles o infecciosas.

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La preparación de los agentes farmacéuticos conformes al invento se efectúa, de una manera de por sí conocida, mediante el recurso de que los compuestos complejos conformes al invento - eventualmente mediando adición de los aditivos usuales en la galénica - se suspenden o disuelven en un medio acuoso, y a continuación la suspensión o solución se esteriliza eventualmente. Adiciones apropiadas son, por ejemplo, la de tampones fisiológicamente inocuos (tales como por ejemplo trometamina), adiciones de compuestos formadores de complejos (tales como por ejemplo ácido dietilen-triamina-pentaacético) o complejos débiles o los complejos con Ca correspondientes a los complejos metálicos conformes al invento o - caso de que sean necesarios - electrólitos tales como por ejemplo cloruro de sodio o - caso de que sean necesarios - antioxidantes tales como por ejemplo ácido
ascórbico.

Si para la administración por vía enteral o bien parenteral, o para otras finalidades, se desean suspensiones o soluciones de los agentes conformes al invento en agua o en una solución fisiológica de cloruro de sodio, entonces ellas se mezclan con una o varias sustancia(s) coadyuvante(s) usual(es) en la galénica [por ejemplo metil-celulosa, lactosa, manita] y/o uno o varios agente(s) tensioactivo(s) [por ejemplo lecitinas, Tween®, Myrj®] y/o una o varias sustancia(s) aromatizante(s) para la corrección del sabor [por ejemplo aceites esenciales].

En principio, también es posible preparar los agentes farmacéuticos conformes al invento sin aislamiento de los complejos. En cualquier caso, se debe dedicar un especial cuidado a llevar a cabo la formación de los quelatos de tal manera que los complejos conformes al invento estén prácticamente exentos de iones de metales con acción tóxica, no convertidos en complejos.

Esto puede ser garantizado por ejemplo con ayuda de indicadores cromáticos, tales como anaranjado de xilenol, mediante valoraciones de control durante el proceso de preparación. El invento se refiere por lo tanto también a procedimientos para la preparación de los compuestos complejos y de sus sales. Como última medida de seguridad queda una purificación del complejo aislado.

En el caso de la aplicación in vivo de los agentes conformes al invento, éstos se pueden administrar en común con un vehículo apropiado, tal como por ejemplo un suero o una solución fisiológica de cloruro de sodio, y en común con otra proteína distinta, tal como por ejemplo albúmina de suero humano (HSA, de HumanSerumAlbumin).

Los agentes conformes al invento se aplican usualmente por vía parenteral, preferiblemente i.v. Ellos se pueden aplicar también por vía intravasal o intersticial/intracutánea, dependiendo de si se tienen que investigar vasos o tejidos corporales.

Los agentes farmacéuticos conformes al invento contienen de modo preferido 0,1 \mumol - 2 mol/l del complejo y se añaden dosificadamente por regla general en unas cantidades de 0,0001 - 5 mmol/kg.

Los agentes conformes al invento cumplen las numerosas premisas para la idoneidad como agentes de contraste para la tomografía por espín nuclear. Así, ellos son sobresalientemente apropiados para mejorar en su valor informativo la imagen obtenida con ayuda del tomógrafo por espín nuclear después de una aplicación por vía oral o parenteral mediante aumento de la intensidad de señal. Además, ellos muestran la alta actividad, que es necesaria para cargar al cuerpo con unas cantidades lo más pequeñas que sean posibles de sustancias ajenas, y la buena compatibilidad, que es necesaria para conservar el carácter no invasivo de las investigaciones.

La buena solubilidad en agua y la pequeña osmolalidad de los agentes conformes al invento, permiten preparar soluciones muy concentradas, para que la carga con volumen de la circulación se mantenga dentro de límites soportables y la dilución se compense mediante el líquido corporal. Además, los agentes conformes al invento presentan no solamente una alta estabilidad in vitro, sino también una estabilidad in vivo sorprendentemente alta, de modo que una puesta en libertad o un intercambio de los iones - en sí tóxicos - fijados en los complejos, dentro del período de tiempo, en el que los nuevos agentes de contraste se segregan de nuevo totalmente, se efectúa solamente de un modo extremadamente lento.

Por lo general, los agentes conformes al invento, para su utilización como agentes de diagnóstico por NMR, se añaden dosificadamente en unas cantidades de 0,0001 - 5 mmol/kg, de modo preferido de 0,005 - 0,5 mmol/kg.

Además, los compuestos complejos conformes al invento se pueden utilizar ventajosamente como reactivos de susceptibilidad y como reactivos de desplazamiento (en inglés shift) para la espectroscopía por NMR in vivo.

Los agentes conformes al invento, a causa de sus favorables propiedades radiactivas y de la buena estabilidad de los compuestos complejos contenidos en ellos, son apropiados también como agentes de diagnóstico radiológico. Detalles acerca de una utilización tal y de una dosificación tal se describen p.ej. en la cita de "Radiotracers for Medical Applications" [Trazadores radiológicos para aplicaciones médicas], CRC-Press, Boca Raton, Florida.

Los compuestos y agentes conformes al invento se pueden emplear también en la tomografía por emisión de positrones, que utiliza isótopos emisores de positrones tales como p.ej. ^{43}Sc, ^{44}Sc, ^{52}Fe, ^{55}Co, ^{68}Ga y ^{86}Y (Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain [Tomografía por emisión de positrones del cerebro], editorial Springer, Berlín, Heidelberg, Nueva York 1983).

Los compuestos conformes al invento son apropiados sorprendentemente también para la diferenciación entre tumores malignos y benignos en zonas sin barrera hematoencefálica.

Ellos se distinguen también por el hecho de que son eliminados totalmente desde el cuerpo y por consiguiente son bien compatibles.

Puesto que las sustancias conformes al invento se enriquecen en tumores malignos (no presentan ninguna difusión en un tejido sano, pero sí una alta permeabilidad de vasos tumorales), ellas pueden ayudar también a la terapia por radiaciones de tumores malignos. Ésta se diferencia del correspondiente diagnóstico solamente por la cantidad y el tipo del isótopo utilizado. La meta es en este caso la destrucción de células tumorales por una radiación de onda corta rica en energía, con una amplitud de alcance lo más pequeña que sea posible. Para esto, se aprovechan las interacciones de los metales contenidos en los complejos (tales como p.ej. hierro o gadolinio) con radiaciones ionizantes (p.ej. rayos X) o con rayos de neutrones. Mediante este efecto, se aumenta de una manera significativa la dosis local de radiaciones, en el sitio donde se encuentra el complejo de metal (p.ej. en tumores). Con el fin de generar la misma dosis de radiaciones en un tejido maligno, en el caso de la utilización de tales complejos metálicos se puede reducir considerablemente la carga con radiaciones para un tejido sano y se pueden evitar los efectos colaterales, gravosos por consiguiente, para los pacientes. Los conjugados de complejos metálicos conformes al invento son apropiados, por lo tanto, también como sustancia sensibilizadora radiológica en el caso de una terapia por radiaciones de tumores malignos (p.ej. el aprovechamiento de efectos de Mössbauer o en el caso de una terapia por captación de neutrones). Apropiados iones emisores de partículas \beta son por ejemplo ^{46}Sc, ^{47}Sc, ^{48}Sc, ^{72}Ga, ^{73}Ga y ^{90}Y. Apropiados iones emisores de partículas \alpha, que tienen pequeños períodos de tiempo de semivida, son, por ejemplo, ^{211}Bi, ^{212}Bi, ^{213}Bi y ^{214}Bi, siendo preferido el ^{212}Bi. Un apropiado ion emisor de fotones y electrones es el ^{158}Gd, que se puede obtener a partir del ^{157}Gd por captación de neutrones.

Si el agente conforme al invento está destinado a su utilización en la variante de la terapia por radiaciones, que ha sido propuesta por R.L. Mills y colaboradores (Nature volumen 336, (1988), página 787), entonces el ion central debe de derivarse de un isótopo de Mössbauer, tal como por ejemplo ^{57}Fe o ^{151}Eu.

En el caso de la aplicación in vivo de los agentes conformes al invento, éstos se pueden administrar en común con un apropiado vehículo, tal como por ejemplo un suero o una solución fisiológica de cloruro de sodio, y en común con otra proteína distinta, tal como por ejemplo albúmina de suero humano. La dosificación es dependiente en este caso del tipo del trastorno celular, del ion de metal que se use y del tipo del método de generación de imágenes.

Los agentes conformes al invento se aplican usualmente por vía parenteral, preferiblemente por vía i.v. (intravenosa). Ellos se pueden aplicar también - tal como ya se ha señalado - por vía intravasal o intersticial/intracutánea, dependiendo de que se tengan que investigar vasos o tejidos corporales.

Los agentes conformes al invento son apropiados sobresalientemente como agentes de contraste por rayos X, habiéndose de resaltar especialmente el hecho de que con ellos no se pueden reconocer signos de ningún tipo de las reacciones de tipo anafiláctico, que son conocidas de los agentes de contraste que contienen yodo, en investigaciones bioquímicas y farmacológicas. Ellos son especialmente valiosos a causa de las favorables propiedades de absorción en zonas con tensiones tubulares más altas para técnicas digitales por substracción.

Por lo general, los agentes conformes al invento para la utilización como agentes de contraste por rayos X, de una manera análoga al ejemplo del diatrizoato de meglumina, se añaden dosificadamente en unas cantidades de 0,1 - 5 mmol/kg, de modo preferido de 0,25 - 1 mmol/kg.

En particular, con los compuestos conformes al invento se alcanzan unas concentraciones en sangre más altas que con agentes de contraste extracelulares. Después de una aplicación i.v. ellos se distribuyen solamente en el espacio intravasal y por consiguiente presentan una ventaja decisiva con respecto a los agentes de contraste extracelulares.

Ejemplos de realización

Ejemplo 1a

2-N-Trifluoroacetil-6-N-benciloxicarbonil-lisina

100 g (356,7 mmol) de 6-N-benciloxicarbonil-lisina se disuelven en una mezcla de 1.000 ml del éster etílico de ácido trifluoroacético y 500 ml de etanol, y se agitan durante 24 horas a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación y el residuo se recristaliza a partir de diisopropil-éter.

Rendimiento: 128,9 g (96% del teórico) de un polvo cristalino incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 51,07	H 5,09	F 15,14	N 7,44
	Encontrado:	C 51,25	H 5,18	F 15,03	N 7,58

Ejemplo 1b

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 2-N-trifluoroacetil-6-N-benciloxicarbonil-lisina

A 125 g (332 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1a y 188,7 g (332 mmol) de 1-perfluorooctilsulfonil-piperazina, (preparada de acuerdo con el documento DE 19603033) en 800 ml de tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 164,2 g (0,664 mmol) de EEDQ (éster etílico de ácido 2-etoxi-1,2-dihidroquinolina-1-carboxílico) y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol = 20:1).

Rendimiento: 286 g (93% del teórico) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 36,30	H 2,83	F 41,01	N 6,05	S 3,46
	Encontrado:	C 36,18	H 2,94	F 40,87	N 5,98	S 3,40

Ejemplo 1c

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-benciloxicarbonil-lisina

En una solución de 280 g (302,2 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1b en 2.000 ml de etanol se introduce amoníaco gaseoso en el transcurso de una hora a 0ºC. A continuación, se agita durante 4 horas a 0ºC. Se concentra hasta sequedad por evaporación y el residuo se extrae por agitación con agua. El material sólido se separa por filtración y se seca en vacío (a 50ºC).

Rendimiento: 243,5 g (97% del teórico) de un material sólido amorfo.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 37,60	H 3,28	F 38,89	N 6,75	S 3,86
	Encontrado:	C 37,15	H 3,33	F 38,78	N 6,68	S 3,81

Ejemplo 1d

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-benciloxicarbonil-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoíl)lisina

A una solución de 50 g (60,20 mol) del compuesto del título del Ejemplo 1c y 7,10 g (70 mmol) de trietilamina, disueltos en 350 ml de diclorometano, se le añade gota a gota a 0ºC una solución de 19,93 g (70 mmol) de cloruro de ácido 3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoico en 50 ml de diclorometano y se agita durante 3 horas a 0ºC. Se añaden 200 ml de ácido clorhídrico acuoso al 5% y se agita durante 5 minutos a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y acetona = 15:1).

Rendimiento: 53,7 g (93% del teórico) de un aceite viscoso, incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 33,83	H 4,94	F 3,34	N 5,84	S 33,69
	Encontrado:	C 33,75	H 5,05	F 3,29	N 5,78	S 33,75

Ejemplo 1e

1-[(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoíl)lisina

50 g (52,15 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1d se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden a esto 6 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

Rendimiento: 43,0 g (cuantitativo) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 27,68	H 5,01	F 39,17	N 6,79	S 3,89
	Encontrado:	C 27,60	H 5,13	F 39,09	N 6,68	S 3,81

Ejemplo 1f

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano- 10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoíl)lisina, complejo con Gd

20 g (24,25 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1e, 2,79 g (24,25 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro de litio y 15,27 g (24,25 mmol) de ácido 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 200 ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 8,25 g (40 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica por cromatografía (en presencia de RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).

Rendimiento: 28,21 g (81% del teórico) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 11,0%.

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 31,78	H 4,84	F 22,49	N 8,78	S 2,23	Gd 10,95
	Encontrado:	C 31,74	H 4,98	F 22,39	N 8,69	S 2,15	Gd 10,87

Ejemplo 2a

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-[bis-(éster t-butílico) de ácido 3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-3,6,9-triazaundecano-1,11-dicarboxílico]-6-carbonil-metil-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoíl)-lisina

A una solución de 20 g (24,08 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1e, 14,88 g (24,08 mmol) del bis(éster t-butílico) de ácido 3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-3,6,9-triazaundecano-1,11-dicarboxílico y 2,77 g (24,08 mmol) de N-hidroxisuccinimida, disueltos en 150 ml de dimetilformamida, se añaden a 0ºC 8,25 g (40 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante 3 horas a 0ºC, y a continuación durante una noche a la temperatura ambiente. Se separa por filtración de la urea que ha precipitado, el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y etanol = 20:1).

Rendimiento: 31,61 g (91% del teórico) de un aceite viscoso.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 40,80	H 6,71	F 22,39	N 6,80	S 2,22
	Encontrado:	C 40,72	H 6,82	F 22,30	N 6,75	S 2,14

Ejemplo 2b

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de ácido 6-N-[6-carbonilmetil-3,9-bis(carboxilatometil)-3,6,9-triazaundecanodicarboxílico-1-carboxi-11-carboxilato]-2-N-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoíl)lisina, complejo con Gd, sal de sodio

30 g (20,8 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 2a se disuelven en 300 ml de ácido trifluoroacético, y se agita durante 5 horas a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación, se recoge el residuo en 300 ml de agua y se ajusta a un valor del pH de 2,5 con NaOH acuoso al 10%. A continuación se añaden 3,77 g (10,4 mmol) de óxido de gadolinio y se agita durante 3 horas a 60ºC. Se deja llegar a la temperatura ambiente, y con una solución de hidróxido de sodio se ajusta a un valor del pH de 7,4. Se concentra hasta sequedad por evaporación y el residuo se purifica en presencia de gel de sílice RP-18 (con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua y acetonitrilo).

Rendimiento: 19,18 g (67% del teórico) de un material sólido incoloro, amorfo.

Contenido de agua: 9,8%.

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 28,80	H 4,25	F 23,47	N 7,12	S 2,33	Gd 11,48,	Na 1,67
	Encontrado:	C 28,67	H 4,34	F 23,38	N 7,03	S 2,27	Gd 11,37,	Na 1,74

Ejemplo 3a

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de lisina

20 g (24,08 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1c se disuelven en 300 ml de etanol y se añaden a esto 4 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

Rendimiento: 16,77 g (cuantitativo) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 31,04	H 3,04	F 46,38	N 8,04	S 4,60
	Encontrado:	C 30,97	H 3,15	F 46,31	N 7,98	S 4,51

Ejemplo 3b

[1-(4-Perfluorooctil)sulfonilpiperazin]amida de 2,6-N,N'-bis[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]lisina, complejo con Gd

10 g (14,36 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 3a, 3,34 g (29 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 2,54 g
( mmol) de cloruro de litio y 18,26 g (29 mmol) del complejo con Gd de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano se disuelven mediando ligero calentamiento en 200 ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 12,38 g (60 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se agita a la temperatura ambiente durante una noche. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica por cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).

Rendimiento: 19,02 g (69% del teórico) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 11,3%.

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 35,03	H 4,04	F 16,82	N 10,21	S 1,67	Gd 16,38
	Encontrado:	C 34,96	H 4,13	F 16,74	N 10,16	S 1,61	Gd 16,33

Ejemplo 4a

Éster metílico de ácido 2-[4-(éster etílico de ácido 3-oxapropiónico)-fenil]acético

A 200 g (1,204 mol) del éster metílico de ácido 4-hidroxifenilacético, 212 g (2 mol) de carbonato de sodio en 2.000 ml de acetona se les añaden 233,8 g (1,4 mol) del éster etílico de ácido 2-bromoacético y se hierve a reflujo durante 5 horas. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de n-hexano y acetato de etilo = 15:1).

Rendimiento: 288,5 g (95% del teórico) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 61,90	H 6,39
	Encontrado:	C 61,75	H 6,51

Ejemplo 4b

Éster metílico de ácido 2-[4-(éster etílico de ácido 3-oxapropiónico)fenil]-2-bromoacético

A 285 g (1,13 mol) del compuesto del título del Ejemplo 4a, disueltos en 2.000 ml de tetracloruro de carbono, se les añaden 201 g (1,13 mol) de N-bromosuccinimida y 100 mg de peróxido de dibenzoílo y se hierve durante 8 horas a reflujo. Se enfría en un baño de hielo, la succinimida que ha precipitado se separa por filtración y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se purifica en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de n-hexano y acetona = 15:1).

Rendimiento: 359,2 g (96% del teórico) de un material sólido incoloro, viscoso.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 47,28	H 4,57	Br 24,16
	Encontrado:	C 47,19	H 4,71	Br 24,05

Ejemplo 4c

Éster metílico de ácido 2-[4-(éster etílico de ácido 3-oxapropiónico)fenil]-2-[1-(l,4,7,10-tetraazaciclododecan-7-il]acético

A 603 g (3,5 mol) de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano en 6.000 ml de cloroformo se les añaden 350 g (1,057 mol) del compuesto del título del Ejemplo 4b, y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se extrae 3 veces con 3.000 ml de agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se emplea sin ninguna purificación adicional en la siguiente reacción (3d).

Rendimiento: 448 g (cuantitativo) de un aceite viscoso.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 59,70	H 8,11	N 13,26
	Encontrado:	C 59,58	H 8,20	N 13,18

Ejemplo 4d

Ácido 2-[4-(ácido 3-oxapropiónico)fenil]-2-[1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-10-il]acético

445 g (1,053 mol) del compuesto del título del Ejemplo 4c y 496 g (5,27 mol) de ácido cloroacético se disuelven en 4.000 ml de agua. Con una solución acuosa al 30% de hidróxido de sodio se ajusta a un valor del pH de 10. Se calienta a 70ºC y se mantiene en pH 10 el valor del pH mediante adición de una solución acuosa al 30% de hidróxido de sodio. Se agita durante 8 horas a 70ºC. A continuación, se ajusta a un valor del pH de 13 y se hierve a reflujo durante 30 minutos. La solución se enfría en un baño de hielo y se ajusta a un valor del pH de 1 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se recoge en 4.000 ml de metanol y se extrae por agitación durante una hora a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del cloruro de sodio precipitado, el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación y el residuo se purifica en presencia de gel de sílice RP-18 (con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y
acetonitrilo).

Rendimiento 403 g (69% del teórico) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 10,2%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra)

	Calculado:	C 51,98	H 6,18	N 10,10
	Encontrado:	C 51,80	H 6,31	N 10,01

Ejemplo 4e

Ácido 2-[4-(ácido 3-oxapropiónico)fenil]-2-[1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-10-il]-acético, complejo con Gd

A 400 g (721,3 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 4d en 2.000 ml de agua se les añaden 130,73 g (360,65 mmol) de óxido de gadolinio, y se agita durante 5 horas a 80ºC. La solución se filtra y el material filtrado se
liofiliza.

Rendimiento: 511 g (cuantitativo) de un material sólido amorfo.

Contenido de agua: 11,0%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra)

	Calculado:	C 40,67	H 4,41	Gd 22,19	N 7,98
	Encontrado:	C 40,51	H 4,52	Gd 22,05	N 8,03

Ejemplo 4f

[4-Perfluoro-octilsulfonil)piperazin]amida de 2,6-N,N'-bis{ácido 2-[4-(3-oxapropionil)fenil]-2-[1,4,7-tris-(carboxi- latometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-10-il]-acético}-lisina, complejo con digadolinio, sal de disodio

10 g (14,36 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 3a, 3,45 g (30 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 2,54 g (60 mmol) de cloruro de litio y 21,26 g (30 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 4e se disuelven en 250 ml de dimetilsulfóxido mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 16,51 g (80 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 2.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo). Se disuelve en un poco de agua, y con una solución de hidróxido de sodio se ajusta a un valor del pH de 7,4 y se liofiliza.

Rendimiento: 21,02 g (69% del teórico) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 11,2%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 37,36	H 3,66	F 15,22	Gd 14,82	N 7,92	Na 2,17	S 1,51
	Encontrado:	C 37,28	H 3,74	F 15,14	Gd 14,75	N 8,03	Na 2,23	S 1,46

Ejemplo 5a

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 2,6-N,N'-[bis-(éster t-butílico) de ácido 6-carbonilmetil-3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-3,6,9-triazaundecano-1,11-dicarboxílico]lisina

A una solución de 10 g (14,36 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 3a, 18,53 g (30 mmol) de bis(éster t-butílico) de ácido 3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-6-carboximetil-3,6,9-triazaundecano-1,11-dicarboxílico y 3,45 g (30 mmol) de N-hidroxisuccinimida, disueltos en 150 ml de dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 10,32 g (50 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante 3 horas a 0ºC, y a continuación se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto de la urea precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y etanol = 20:1)

Rendimiento: 19,60 g (72% del teórico) de un aceite viscoso.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 49,41	H 6,75	F 17,03	N 7,39	S 1,69
	Encontrado:	C 49,35	H 6,82	F 16,92	N 7,32	S 1,62

Ejemplo 5b

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 2,6-N,N-bis-[ácido 6-carbonilmetil-3,9-bis-(carboxilatometil)-3,6,9-triazaundecano-carboxílico]-1-carboxi-11-carboxilato-lisina, complejo con Gd, sal de sodio

15 g (7,91 mol) del compuesto del título del Ejemplo 5a se disuelven en 50 ml de cloroformo y se añaden a esto 200 ml de ácido trifluoroacético. Se agita durante 10 minutos a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y el residuo se disuelve en 150 ml de agua. Se añaden 2,87 g (7,91 mmol) de óxido de gadolinio y se agita durante 5 horas a 80ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y se ajusta a un pH de 7,4 con una solución 2 N de hidróxido de sodio. La solución se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se purifica en presencia de RP-18 (con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo)

Rendimiento: 8,11 g (57% del teórico) de un material sólido amorfo, incoloro.

Contenido de agua: 9,6%

Análisis elemental: (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 30,70	H 3,08	Gd 17,48	N 7,78	Na 2,56	S 1,78
	Encontrado:	C 30,58	H 3,19	Gd 17,42	N 7,71	Na 2,68	S 1,72

\newpage

Ejemplo 6a

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-benciloxicarbonil-2-N-[bis(éster t-butílico) de ácido 6-carboximetil-3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-3,6,9-triazaundecano-1,11-dicarboxílico]lisina

A una solución de 20 g (24,08 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1c, 14,88 g (24,08 mmol) de bis(éster t-butílico) de ácido 3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-6-carboximetil-3,6,9-triazaundecano-1,11-dicarboxílico y 2,88 g (25 mol) de N-hidroxisuccinimida, disueltos en 100 ml de dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 8,25 g (40 mol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante 3 horas a 0ºC, y a continuación durante una noche a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto de la urea precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y etanol = 20:1). Rendimiento: 27,21 g (79% del teórico) de un aceite visco-
so.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 47,03	H 5,64	F 22,58	N 6,85	S 2,24
	Encontrado:	C 46,94	H 5,58	F 22,65	N 6,84	S 2,31

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Ejemplo 6b

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 2-N-[bis-(éster t-butílico) de ácido carbonilmetil-3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-3,6,9-triazaundecano-1,11-dicarboxílico]lisina

25 g (17,48 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 6a se disuelven en 350 ml de etanol y se añaden a esto 5 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

Rendimiento: 22,66 g (cuantitativo) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 44,48	H 5,75	F 24,92	N 7,56	S 2,47
	Encontrado:	C 44,59	H 5,81	F 25,03	N 7,46	S 2,52

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6c

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-(1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-[bis(éster t-butílico) de ácido 6-carbonilmetil-3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-3,6,9-triazaundecano-1,11-dicarboxílico]lisina, complejo con Gd

20 g (15,43 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 6b, 1,78 g (15,43 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 1,48 g (35 mmol) de cloruro de litio y 9,72 g (15,43 mmol) de ácido 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-pentanoico-l,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 150 ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 5,16 g (25 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita a continuación durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 2.500 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol, acetonitrilo).

Rendimiento: 22,94 g (78% del teórico) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 7,9%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 42,22	H 5,29	F 16,95	Gd 8,25	N 8,82	S 1,68
	Encontrado:	C 42,15	H 5,41	F 16,87	Gd 8,13	N 8,70	S 1,60

\newpage

Ejemplo 6d

[1-(4-perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il-pentanoíl)]-2-N-[ácido 6-carbonilmetil-3,9-bis(carboxilatometil)-3,6,9-triazaundecano-dicarboxílico-carboxi-11-carboxilato-z]lisina, complejo con digadolinio, sal de sodio

20 g (10,49 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 6c se disuelven en 200 ml de ácido trifluoroacético. Se agita durante 60 minutos a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y el residuo se disuelve en 150 ml de agua. Se añaden 1,90 g (5,25 mmol) de óxido de gadolinio y se agita durante 5 horas a 80ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y con una solución de hidróxido de sodio se ajusta a un valor del pH de 7,4. La solución se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se purifica en presencia de gel de sílice RP-18 (con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).

Rendimiento: 11,89 g (61% del teórico) de un material sólido amorfo e incoloro.

Contenido de agua: 10,2%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 32,97	H 3,47	F 17,39	Gd 16,93	N 9,05	Na 1,24	S 1,73
	Encontrado:	C 32,90	H 3,53	F 17,31	Gd 16,87	N 8,92	Na 1,33	S 1,67

Ejemplo 7a

Éster t-butílico de ácido 5,6-bis(benciloxi)-3-oxa-hexanoico

100 g (376,2 mmol) de 1,2-di-O-bencil-glicerol [preparado de acuerdo con la cita Chem. Phys. Lipids (1987), 43(2), 113-27) y 5 g de hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio se disuelven en una mezcla de 400 ml de tolueno y 200 ml de una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio. Se añaden gota a gota a 0ºC en el transcurso de 30 minutos 78 g (400 mmol) del éster t-butílico de ácido 2-bromoacético y se agita a continuación durante 3 horas a 0ºC. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de n-hexano y acetona = 20:1).

Rendimiento: 133,4 g (94% del teórico) de un aceite incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 71,48	H 7,82
	Encontrado:	C 71,61	H 7,92

Ejemplo 7b

Ácido 5,6-bis(benciloxi)-3-oxa-hexanoico

130 g (336,4 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 7a se disuelven en 200 ml de diclorometano y a 0ºC se añaden 100 ml de ácido trifluoroacético. Se agita durante 4 horas a la temperatura ambiente y a continuación se concentra hasta sequedad por evaporación. El residuo se recristaliza a partir de una mezcla de pentano y dietil-éter.

Rendimiento: 102,2 g (92% del teórico) de un material sólido ceroso.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 69,07	H 6,71
	Encontrado:	C 69,19	H 6,82

Ejemplo 7c

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-benciloxicarbonil-2-N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]lisina, complejo con Gd

50 g (60,20 m mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1c, 6,93 g (60,20 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 5,09 g (120 mmol) de cloruro de litio y 37,91 g (60,20 mmol) de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-lisina, complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 400 ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 20,63 g (100 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita a continuación durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).

Rendimiento: 75,53 g (87% del teórico) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 10,1%

Análisis elemental: (calculado con respecto a la sustancia anhidra)

	Calculado:	C 37,48	H 3,84	F 22,39	Gd 10,90	N 8,74	S 2,22
	Encontrado:	C 37,39	H 4,02	F 22,29	Gd 10,75	N 8,70	S 2,22

Ejemplo 7d

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 2-N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-lisina, complejo con Gd

70 g (48,53 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 7c se disuelven en una mezcla de 500 ml de agua y 100 ml de etanol y se añaden a esto 5 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

Rendimiento: 63,5 g (cuantitativo) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 9,8%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 37,48	H 3,84	F 22,39	Gd 10,90	N 8,74	S 2,22
	Encontrado:	C 37,39	H 4,03	F 22,31	Gd 10,78	N 8,65	S 2,20

Ejemplo 7e

1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-[5,6-bis(benciloxi)-3-oxahexanoíl]-2-N-[1,4,7-tris-(carboxilato- metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]lisina, complejo con Gd

10 g (7,64 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 7d, 3,30 g (10 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 7b, 0,85 g (20 mmol) de cloruro de litio y 1,15 g (10 mmol) de N-hidroxisuccinimida se disuelven mediando ligero calentamiento en 150 ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 3,10 g (15 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se agita durante 8 horas a la temperatura ambiente. La solución de reacción se vierte en 2.000 ml de acetona y el material precipitado se aísla. Éste se purifica en presencia de gel de sílice RP-18 (con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).

Rendimiento: 11,4 g (90% del teórico) de un material sólido amorfo, incoloro.

Contenido de agua: 4,3%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 41,51	H 4,29	F 19,93	N 7,78	Gd 9,70	S 1,98
	Encontrado:	C 41,45	H 4,38	F 19,84	N 7,70	Gd 9,58	S 1,90

Ejemplo 7f

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-(5,6-dihidroxi-3-oxahexanoíl)-2-N-[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]lisina, complejo con Gd

10 g (6,17 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 7e se disuelven en 200 ml de etanol y se añaden a esto 3 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

Rendimiento: 8,89 g (cuantitativo) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 3,1%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 35,03	H 3,99	F 22,42	Gd 10,92	N 8,75	S 2,23
	Encontrado:	C 34,95	H 4,12	F 22,30	Gd 10,78	N 8,71	S 2,18

Ejemplo 8a

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-benciloxicarbonil-2-N-[5,6-bis(benciloxi)-3-oxa-hexanoíl]lisina

A una solución de 20 g (24,08 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1c, 9,91 g (30 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 7b y 3,45 g (30 mmol) de N-hidroxisuccinimida, disueltos en 100 ml de dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 9,28 g (45 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante 3 horas a 0ºC, y a continuación durante una noche a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto de la urea precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y etanol = 20:1).

Rendimiento 24,50 g (89% del teórico) de un aceite viscoso.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 47,29	H 4,14	F 28,26	N 4,90	S 2,81
	Encontrado:	C 47,14	H 4,26	F 28,17	N 4,91	S 2,69

Ejemplo 8b

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 2-N-(5,6-dihidroxi-3-oxahexanoíl)lisina

20 g (17,5 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 8a se disuelven en 300 ml de etanol y se añaden a esto 5 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

Rendimiento: 17,65 g (cuantitativo) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 44,05	H 4,10	F 32,02	N 5,55	S 3,18
	Encontrado:	C 43,96	H 4,21	F 31,94	N 5,48	S 3,24

Ejemplo 8c

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-lisina, complejo con Gd

15 g (14,87 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 8b, 1,73 g (15 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 1,27 g (30 mmol) de cloruro de litio y 9,48 g (15 mmol) de ácido 1,4,7-tris (carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-pentanoico-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con Gd, se disuelven en 100 ml de dimetilsulfóxido mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 5,16 g (25 mol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 1.500 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).

Rendimiento: 19,28 g (80% del teórico) de un material sólido incoloro

Contenido de agua: 10,3%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 41,51	H 4,29	F 19,93	Gd 9,70	N 7,78	S 1,98
	Encontrado:	C 41,37	H 4,40	F 19,88	Gd 9,58	N 7,67	S 1,85

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Ejemplo 9a

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-benciloxicarbonil-2-N-[2,6-N,N'-bis(benciloxicarbonil)-lisil]lisina

20 g (24,08 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1c y 2,53 g (25 mmol) de trietilamina se disuelven en 200 ml de tetrahidrofurano (THF) y se añaden a esto 14,46 g (27 mmol) de éster paranitrofenólico de di-N,N'-Z-lisina. Se agita durante 5 horas a 50ºC. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y el residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol = 20:1).

Rendimiento: 28,07 g (95% del teórico) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 46,99	H 4,19	F 26,32	N 6,85	S 2,61
	Encontrado:	C 47,08	H 4,32	F 26,21	N 6,75	S 2,54

Ejemplo 9b

Trihidrobromuro de [1-(4-perfluorooctilsulfonil)-piperazin]amida de 2-N-(lisil)lisina

A 25 g (20,37 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 9a se les añaden 100 ml de ácido bromhídrico en ácido acético glacial (al 48%) y se agita durante 2 horas a 40ºC. Se enfría a 0ºC, se añaden gota a gota 1.500 ml de éster dietílico y se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado. Después de secar en vacío (a 60ºC), se obtienen 21,52 g (99% del teórico) de un material sólido cristalino, ligeramente teñido de color amarillo.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 27,01	H 3,40	Br 22,46	F 30,26	N 7,87	S 3,00
	Encontrado:	C 26,92	H 3,53	Br 22,15	F 30,14	N 7,69	S 2,87

Ejemplo 9c

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-[2,6-N,N'-bis[1,4,7-triscarboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]lisil]lisina, complejo con trigadolinio

31,49 g (50 mmol) de ácido 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)pentanoico, complejo con Gd, 6,91 g (60 mmol) de N-hidroxisuccinimida y 4,24 g (100 mmol) de cloruro de litio se disuelven en 350 ml de dimetilsulfóxido mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 16,51 g (80 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita durante 5 horas a 10ºC. A esta mezcla se le añaden 10 g (9,37 mmmol) del compuesto del título del Ejemplo 9b y 3,03 g (30 mmol) de trietilamina, y se agita durante 12 horas a 60ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y la mezcla se vierte en 3.000 ml de acetona. El material precipitado se separa por filtración, se purifica en presencia de gel de sílice RP-18 (con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).

Rendimiento: 16,7 g (67% del teórico) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 7,9%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 36,58	H 4,43	F 12,14	Gd 17,74	N 11,06	S 1,14
	Encontrado:	C 36,47	H 4,54	F 12,03	Gd 17,65	N 10,95	S 1,21

Ejemplo 10a

1,7-Bis(benciloxicarbonil)-4-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoíl)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

A 18,13 g (68,l mmol) de ácido 3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoico y 30 g (68,1 mmol) de 1,7-di-Z-cicleno, preparado de acuerdo con la cita de Z. Kovacs y A. D. Sherry; J. Chem. Soc. chem. Commun. (1995), 2, 185, en 300 ml de tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 24,73 g (100 mmol) de EEDQ (éster etílico de ácido 2-etoxi-l,2-dihidroquinolina-l-carboxílico), y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol = 20:1)

Rendimiento: 19,13 g (42% del teórico) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 61,03	H 7,61	N 8,13
	Encontrado:	C 60,92	H 7,75	N 8,04

Ejemplo 10b

1,7-Bis(benciloxicarbonil)-4-(3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoíl)-10-(2H,2H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluorotridecanoíl)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

A 18 g (26,91 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 10a y 14,05 g (26,91 mmol) de ácido 2H,2H,4H,4H,5H,
5H-3-oxa-perfluorotridecanoico, preparado de acuerdo con el documento DE 19603033, en 300 ml de tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 12,36 g (50 mmol) de EEDQ (éster etílico de ácido 2-etoxi-l,2-dihidroquinolina-1-carboxílico), y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol = 20:1)

Rendimiento: 21,51 g (67% del teórico) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 47,32	H 4,82	F 27,07	N 4,70
	Encontrado:	C 47,26	H 5,01	F 26,94	N 4,59

Ejemplo 10c

1-(3,6,9,12,15-Pentaoxahexadecanoíl)-7-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluorotridecanoíl)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

20 g (16,77 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1d se disuelven en 200 ml de etanol y se añaden a esto 2,5 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

Rendimiento: 15,5 g (cuantitativo) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 40,27	H 4,90	F 34,93	N 6,06
	Encontrado:	C 40,15	H 4,99	F 34,87	N 5,94

Ejemplo 10d

1,7-Bis(1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-4-(3,6, 9,12,15-pentaoxahexadecanoíl)-10-(2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluorotridecanoíl)-1,4,7,10-tetraazaciclododeca- no, complejo con Gd

15 g (16,22 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 10c, 4,60 g (40 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 3,39 g (80 mmol) de cloruro de litio y 25,19 g (40 mmol) de ácido 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-pentanoico, complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 300 ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 24,73 g (100 mmol) de EEDQ y a continuación se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos.

Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía en presencia de gel de sílice RP-18 (con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).

Rendimiento: 19,86 g (57% del teórico) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 11,3%

Análisis elemental: (calculado con respecto a la sustancia anhidra)

	Calculado:	C 38,58	H 4,74	F 15,04	Gd 14,64	N 9,13
	Encontrado:	C 38,47	H 4,91	F 14,95	Gd 14,57	N 9,04

Ejemplo 11a

1-[(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de ácido 3,5-dinitrobenzoico

A 20 g (35,2 mmol) de perfluorooctilsulfonilpiperazina y 8,1 g (80 mmol) de trietilamina, disueltos en 200 ml de diclorometano, se les añade gota a gota a 0ºC una solución de 8,76 g (38 mmol) de cloruro de 3,5-dinitrobenzoílo en 55 ml de diclorometano y se agita durante 3 horas a 0ºC. A esto se añaden 200 ml de ácido clorhídrico acuoso al 5% y se agita durante 5 minutos a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y acetona = 15:1)

Rendimiento: 24,96 g (93% del teórico) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 29,35	H 1,45	F 42,37	N 7,35	S 4,21
	Encontrado:	C 29,28	H 1,61	F 42,15	N 7,25	S 4,15

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Ejemplo 11b

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de ácido 3,5-diaminobenzoico

20 g (26,23 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 11a se disuelven en 400 ml de etanol y se añaden a esto 6 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

Rendimiento: 18,43 g (cuantitativo) de un material sólido de color crema.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 32,49	H 2,15	F 45,98	N 7,98	S 4,57
	Encontrado:	C 32,29	H 2,35	F 45,69	N 7,81	S 4,40

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Ejemplo 11c

[1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de ácido 3,5-N,N'-bis[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]benzoico, complejo con Gd

10 g (14,24 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 11b, 3,45 g (30 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 2,54 g (60 mmol) de cloruro de litio y 18,89 g (30 mmol) de ácido 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-pentanoico, complejo con Gd, se disuelven en 200 ml de dimetilsulfóxido mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden a esto 10,32 g (50 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 2.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica por cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18,con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).

Rendimiento: 19,74 g (72% del teórico) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 11,8%

Análisis elemental: (calculado con respecto a la sustancia anhidra)

	Calculado:	C 35,55	H 3,72	F 16,77	Gd 16,33	N 10,18	S 1,67
	Encontrado:	C 35,48	H 3,84	F 16,58	Gd 16,24	N 10,07	S 1,58

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Ejemplo 12

a) Éster t-butílico de ácido 3-oxa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluorotridecanocarboxílico

25,0 g (53,8 mmol) de 1H,1H,2H,2H-perfluoro-1-decanol [obtenible comercialmente de la entidad Lancaster] se disuelven en 250 ml de tolueno absoluto y a la temperatura ambiente se mezclan con una cantidad catalítica (aproximadamente 0,75 g) de hidrógeno-sulfato de tetra-n-butilamonio. A continuación, a 0ºC se añaden en total 7,55 g (134,6 mmol; 2,5 equivalentes, referidos al componente alcohólico empleado) de un polvo de hidróxido de potasio finamente pulverizado, seguidos por 15,73 g (80,7 mmol; 1,5 equivalentes, referidos al componente alcohólico empleado) del éster t-butílico de ácido bromoacético y se deja agitar posteriormente todavía durante 2 horas a 0ºC. La solución de reacción obtenida de esta manera se agita posteriormente durante 12 h a la temperatura ambiente y, con el fin de efectuar el tratamiento, se mezcla en total con 500 ml del éster etílico de ácido acético y 250 ml de agua. La fase orgánica se separa y se lava dos veces con agua. Después de secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se separa por filtración con succión con respecto de la sal y el disolvente se elimina en vacío. El residuo oleoso remanente se purifica en presencia de gel de sílice mediando utilización de una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:10) como agente eluyente.

Rendimiento: 26,3 g (84,6% del teórico) del compuesto del título antes mencionado en forma de un aceite incoloro y fuertemente viscoso.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 33,23	H 2,61	F 55,85
	Encontrado:	C 33,29	H 2,61	F 55,90

b) Ácido 3-oxa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluorotridecanocarboxílico

20,0 g (34,58 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 12a) se suspenden en 200 ml de una mezcla, que se compone de metanol y de una solución 0,5 molar de hidróxido de sodio en la relación de 2:1, mediando agitación a la temperatura ambiente, y a continuación se calienta a 60ºC. Después de un período de tiempo de reacción de 12 h a 60ºC, la mezcla de reacción, que ahora es transparente, para el tratamiento se neutraliza mediante mezcladura con una resina intercambiadora de cationes Amberlite®IR 120 (forma de H^{+}), se separa por filtración con succión con respecto de la intercambiadora y el material filtrado acuoso-metanólico así obtenido, se elimina hasta sequedad en vacío. El residuo amorfo-oleoso obtenido se purifica en presencia de gel de sílice mediando utilización de una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (1:3) como agente eluyente.

Rendimiento: 16,0 g (88,6% del teórico) del compuesto del título antes mencionado en forma de un aceite incoloro y fuertemente viscoso.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 27,60	H 1,35	F 61,85
	Encontrado:	C 27,58	H 1,36	F 61,90

c) 1,7-Bis{[1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il-pentanoíl)]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano}- dietilentriamina, complejo con digadolinio

2,48 g [(3,94 mmol); 2,05 equivalentes molares, referidos a la dietilentriamina empleada] del complejo con Gd descrito en la solicitud de patente alemana DE 197.28.954 C1 dentro del Ejemplo 31h) del ácido 10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético y 167 mg de cloruro de litio anhidro (3,94 mmol) se disuelven mediando agitación a 40ºC en 40 ml de dimetilsulfóxido absoluto y a esta temperatura se mezclan en total con 453 mg (3,94 mmol) de N-hidroxisuccinimida. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la solución de reacción así obtenida se mezcla con 814 mg (3,946 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. La suspensión obtenida del éster activo se mezcla a continuación con 198,3 mg (1,92 mmmol) de dietilentriamina, disueltos en 5 ml de dimetilsulfóxido absoluto, y se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente. Con el fin de efectuar el tratamiento, la mezcla de reacción se reúne con una cantidad suficiente de acetona hasta la precipitación total del compuesto del título antes mencionado, el precipitado se filtra con succión, se seca, se recoge en agua, se separa por filtración con respecto de la diciclohexilurea insoluble y el material filtrado se desaliniza a través de una membrana para ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte a 3.000 Da) y se purifica con respecto de los componentes de bajo peso molecular. El material retenido se liofiliza a
continuación.

Rendimiento: 1,85 g (72,7% del teórico) en forma de un material liofilizado incoloro.

Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer): 3,89%.

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 38,03	H 5,24	N 13,73	Gd 23,71
	Encontrado:	C 37,98	H 5,20	N 13,69	Gd 23,78

d) 1,7-Bis{[1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il-pentanoíl)]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano}-4-(3-oxa-2H,2H,4H,4H,5H,5H-perfluorotridecanoíl)-dietilentriamina, complejo con digadolinio

En una solución de 3,23 g (2,44 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 12c), en una mezcla de 30 ml de dimetilsulfóxido y de 3 ml de tetrahidrofurano, se añaden a esto gota a gota a 50ºC y bajo una atmósfera de nitrógeno 1,27 g (2,44 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 12b), disueltos en una mezcla de 15 ml de tetrahidrofurano y de 15 ml de dimetilsulfóxido. A continuación, se añaden a esto en porciones a 0ºC en total 1,80 g (3,66 mmol) de EEDQ [2-etoxi-l-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina] y se deja agitar durante una noche a la temperatura ambiente. La solución de reacción obtenida se mezcla a continuación con una cantidad suficiente de acetona hasta la precipitación total del compuesto del título antes mencionado, se separa por filtración con succión con respecto del material precipitado, se seca, se recoge en agua, se separa por filtración con respecto de los componentes insolubles y el material filtrado se ultrafiltra a través de una membrana para ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte a 3.000 Da), lo que sirve tanto para la desalinización total como también para la purificación total del compuesto del título con respecto de componentes de bajo peso molecular. El material retenido se liofiliza a continuación.

Rendimiento: 3,54 g (79,4% del teórico) en forma de un material liofilizado incoloro.

Contenido de H_{2}O (según Karl-Fischer): 5,87%.

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 35,43	H 4,07	N 9,95	F 17,64	Gd 17,18
	Encontrado:	C 35,42	H 4,01	N 9,89	F 17,67	Gd 17,18

Ejemplo 13

a) 2-N-Trifluoroacetil-6-N-benciloxicarbonil-L-lisina

100,0 g (356,7 mmol) de 6-N-benciloxicarbonil-L-lisina se disuelven en una mezcla de 1.000 ml del éster etílico de ácido trifluoroacético y de 500 ml de etanol y se agita durante 24 horas a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación y el residuo se recristaliza a partir de diisopropiléter.

Rendimiento: 128,9 g (96% del teórico) de un polvo cristalino incoloro.

Punto de fusión: 98,5ºC

Análisis elemental:

	Calculado:	C 51,07	H 5,09	N 7,44	F 15,14
	Encontrado:	C 51,25	H 5,18	N 7,58	F 15,03

b) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazina-amida de 2-N-trifluoroacetil-6-N-benciloxicarbonil-L-lisina

A 125,0 g (332,0 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1a) y 188,7 g (332,0 mmol) de 1-perfluorooctilsulfonilpiperazina (preparada de acuerdo con el documento DE 19603033) en 750 ml de tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 164,2 g (0,664 mmol) de EEDQ (éster etílico de ácido 2-etoxi-l,2-dihidroquinolina-1-carboxílico), y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol = 20:1)

Rendimiento: 286,0 g (93% del teórico) de un material sólido incoloro.

Punto de fusión: 92ºC

Análisis elemental:

	Calculado:	C 36,30	H 2,83	N 6,05	F 41,01	S 3,46
	Encontrado:	C 36,18	H 2,94	N 5,98	F 40,87	S 3,40

c) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-benciloxicarbonil-L-lisina

En una solución de 280,0 g (302,2 mol) del compuesto del título del Ejemplo 1b) en 2.000 ml de etanol se introduce amoníaco gaseoso a 0ºC en el transcurso de una hora. A continuación, se agita durante 4 horas a 0ºC. Se concentra hasta sequedad por evaporación y el residuo se extrae por agitación con agua. Se separa por filtración con respecto del material sólido y se seca en vacío a 50ºC.

Rendimiento: 243,5 g (97,0% del teórico) de un material sólido amorfo.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 37,60	H 3,28	N 6,75	F 38,89	S 3,86
	Encontrado:	C 37,55	H 3,33	N 6,68	F 38,78	S 3,81

d) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de L-lisina

En 1.000 ml de etanol se disuelven 200,0 g (240,8 mmol) del compuesto preparado en 13c), se mezclan con 5,0 g del catalizador de Pearlman (Pd al 20%/C) y se hidrogenan a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante tanto tiempo hasta que ya no se pueda observar ninguna absorción de hidrógeno. Se separa por filtración con succión con respecto del catalizador, se lava a fondo posteriormente con etanol (tres veces, en cada caso con aproximadamente 100 ml) y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El compuesto del título se obtiene como un aceite fuertemente viscoso y de color amarillento.

Rendimiento: 162,5 g (96,9% del teórico).

Análisis elemental:

	Calculado:	C 31,04	H 3,04	N 8,05	F 46,38	S 4,60
	Encontrado:	C 31,11	H 3,09	N 8,08	F 46,33	S 4,62

e) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6N-2N-bis-{4-[2,3-bis-(N,N-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-amino) propil]fenil}-3-oxa-propionil-L-lisina

5,25 g (7,72 mmol) del ácido 4-[2,3-bis-(N,N-bis(t-butil-oxicarbonilmetil)amino)propil]fenil}-3-oxa-propiónico y 781,0 mg (7,72 mmol) de trietilamina se disuelven en 50 ml de cloruro de metileno. A -15ºC se añade a esto gota a gota una solución de 1,16 g (8,5 mmol) de éster isobutílico de ácido clorofórmico en 10 ml de cloruro de metileno en el transcurso de 5 minutos y se agita todavía durante otros 20 minutos a -15ºC. A continuación, se enfría la solución a -25ºC y se añade gota a gota una solución, que se compone de 2,68 g (3,86 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 13d) y 2,12 g (21,0 mmol) de trietilamina, en 70 ml de tetraidrofurano en el transcurso de 30 minutos y se sigue agitando seguidamente todavía durante 30 minutos a -15ºC y a continuación todavía durante una noche a la temperatura ambiente. Con el fin de efectuar el tratamiento, se elimina el disolvente en vacío y el residuo oleoso remanente se recoge en 250 ml de cloroformo. La fase de cloroformo se extrae dos veces, en cada caso con 100 ml de una solución acuosa al 10% de cloruro de amonio, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de cloruro de metileno y etanol = 20:1).

Rendimiento: 5,37 g (68,8% del teórico) de un aceite muy viscoso e incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 52,27	H 6,43	N 5,54	F 15,97	S 1,59
	Encontrado:	C 52,22	H 6,51	N 5,49	F 15,99	S 1,63

f) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6N-2N-bis-{4-[2,3-bis-(N,N-biscarboxilatometil)amino)-pro- pil]fenil}-3-oxapropionil-L-lisina, sal de octa-sodio

5,0 g (2,47 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 13e) se disuelven en 60 ml de diclorometano absoluto. A continuación, se mezcla gota a gota a 0ºC en total con 75 ml de ácido trifluoroacético. Después de un período de tiempo de reacción de 12 horas a la temperatura ambiente, se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo remanente se mezcla con 100 ml de agua y se elimina nuevamente hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo obtenido de esta manera se disuelve en 200 ml de agua destilada y la solución acuosa del producto del compuesto del título antes mencionado se extrae dos veces en cada caso con 60 ml de dietiléter. La solución acuosa resultante del producto se completa hasta un volumen total de 300 ml por mezcladura con agua, se separa por filtración con respecto de los componentes insolubles, y el material filtrado se ultrafiltra a través de una membrana para ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte a 3.000 Da), lo que sirve tanto para la desalinización total como también para la purificación total del compuesto del título de componentes de bajo peso molecular. El material retenido se completa hasta un volumen total de 200 ml mediante mezcladura con agua, y el valor del pH de esta solución se ajusta seguidamente a 10,0 con una solución de hidróxido de sodio al 15%. La solución acuosa del producto, de carácter básico, se liofiliza a continuación.

Se obtienen 4,0 g (92,8% del rendimiento teórico) del compuesto del título en forma de la sal de octa-sodio como un material liofilizado amorfo.

Contenido de agua: 5,37%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 38,46	H 3,28	N 6,41	F 18,47	S 1,83	Na 10,52
	Encontrado:	C 38,42	H 3,31	N 6,39	F 18,51	S 1,87	Na 10,38

g) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6N-2N-bis-{4-[2,3-bis-(N,N-bis(carboximetil)amino)-propil]fenil}-3-oxapropionil-L-lisina, complejo con di-manganeso, sal de tetra-sodio

1,94 g (1,11 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 13f) se disuelven en 100 ml de agua destilada y la solución resultante se lleva a un valor del pH de 4,0 por mezcladura con una solución acuosa 1 molar de ácido clorhídrico. A 80ºC se mezcla luego en porciones con 0,25 g (2,22 mmol) de carbonato de manganeso II. A continuación, la solución de reacción, obtenida de esta manera, se hierve a reflujo durante 5 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, el valor del pH de la solución acuosa del producto se ajusta a 7,2 mediando agitación enérgica por adición de una solución 1 N de hidróxido de sodio y se desaliniza a través de una membrana para ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte a 3.000 Da) y se purifica con respecto de los componentes de bajo peso molecular. El material retenido se liofiliza a continuación.

Rendimiento: 1,80 g (92,0% del teórico) del compuesto del título en forma de un material liofilizado incoloro.

Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer): 7,28%.

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 38,07	H 3,25	F 18,28	Mn 6,22	N 6,34	Na 5,20	S 1,81
	Encontrado:	C 38,01	H 3,29	F 18,29	Mn 6,21	N 6,36	Na 5,28	S 1,78

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Ejemplo 14

a) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-(benciloxicarbonil)-2-N-[(N-pteroíl)-L-glutaminil]-lisina

20 g (45,31 mmol) de ácido fólico se disuelven en 300 ml de dimetilsulfóxido y a 10ºC se añaden a esto 9,49 g (46 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante una noche a la temperatura ambiente. A esta mezcla se le añaden 29,1 g (35 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1c y 20 ml de piridina, y se agita durante 3 horas a 50ºC. Se enfría a la temperatura ambiente y se añade una mezcla de 1.500 ml de dietil-éter y de 1.500 ml de acetona. Se separa por filtración con respecto del material precipitado y se purifica en presencia de (RP-18) (con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y tetrahidrofurano).

Rendimiento: 21,59 g (38% del teórico), material sólido de color amarillo.

Contenido de agua: 2,1%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 43,10	H 3,54	F 25,76	N 11,29	S 2,56
	Encontrado:	C 43,02	H 3,62	F 25,68	N 11,21	S 2,48

b) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 2-N-[(N-pteroíl)-L-glutaminil]lisina

A 20 g (15,95 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 14a se les añaden 200 ml de ácido bromhídrico en ácido acético glacial (al 48%), y se agita durante 2 horas a 40ºC. Se enfría a 0ºC, se añaden gota a gota 2.000 ml de dietiléter y se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado. Después de secar en vacío (a 60ºC), se obtienen 18,96 g (99% del teórico) de un material sólido cristalino, de color amarillo.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 37,01	H 3,27	Br 6,65	F 26,90	N 12,83	S 2,67
	Encontrado:	C 36,91	H 3,42	Br 6,31	F 29,75	N 12,72	S 2,56

c) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-[(N-pteroíl)-L-glutaminil]lisina, complejo con Gd

0,92 g (8 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 0,68 g (16 mol) de cloruro de litio y 5,04 g (8 mmol) de 1,4,7-tris(carboxilatometil-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-1,4,7-10-tetraazaciclododecano, complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 80 ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 2,06 g (10 mol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se agita durante 3 horas a la temperatura ambiente. A esta solución de reacción se le añaden 5 g (4,16 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 14 b y 10 ml de piridina. Se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 1.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo). Se disuelve en un poco de agua, se ajusta el valor del pH a 7,4 con una solución de hidróxido de sodio y se liofiliza.

Rendimiento: 3,87 g (53% del teórico) de un material sólido de color amarillo.

Contenido de agua: 5,8%.

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 38,36	H 3,74	F 18,42	Gd 8,97	N 12,78	Na 1,31	S 1,83
	Encontrado:	C 38,28	H 3,85	F 18,33	Gd 8,85	N 12,69	Na 1,42	S 1,75

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Ejemplo 15

a) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-benciloxicarbonil-2-N-(3,6,9,12-tetraoxatridecanoíl)-lisina

A 50 g (60,20 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1c y 7,10 g (70 mmol) de trietilamina, disueltos en 350 ml de diclorometano, se les añade gota a gota a 0ºC una solución de 16,85 g (70 mmol) de cloruro de ácido 3,6,9,12-tetraoxatridecanoico en 50 ml de diclorometano y se agita durante 3 horas a 0ºC. Se añaden 200 ml de ácido clorhídrico acuoso al 5% y se agita durante 5 minutos a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y acetona = 15:1).

Rendimiento: 30,94 g (92% del teórico) de un aceite viscoso e incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 40,63	H 4,19	F 31,21	N 5,41	S 3,10
	Encontrado:	C 40,75	H 4,08	F 31,29	N 5,58	S 3,25

b) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 2-N-(3,6,9,12-tetraoxatridecanoíl)lisina

53,96 g (52,15 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 15a se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden a esto 6 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

Rendimiento: 43,0 g (cuantitativo) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 36,01	H 4,14	F 35,86	N 6,22	S 3,56
	Encontrado:	C 27,60	H 5,13	F 39,09	N 6,68	S 3,81

c) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-(3,6,9,12-tetraoxatridecanoíl)lisina, complejo con Gd

21,84 g (24,25 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 15b, 2,79 g (24,25 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro de litio y 15,27 g (24,25 mmol) de ácido 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 200 ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 8,25 g (40 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita a continuación durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).

Rendimiento: 28,21 g (81% del teórico) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 11,0%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 36,53	H 4,33	F 21,36	N 8,34	S 2,12	Gd 10,40
	Encontrado:	C 31,74	H 4,98	F 22,39	N 8,69	S 2,15	Gd 10,87

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Ejemplo 16

a) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-benciloxicarbonil-2-N-(ácido propil-3-sulfónico)lisina

A 50 g (60,20 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1c y 7,10 g (70 mmol) de trietil-amina, disueltos en 250 ml de tetrahidrofurano seco, se les añade gota a gota a 50ºC una solución de 7,33 g (60 mol) de propanosultona en 50 ml de tetrahidrofurano y se agita durante 3 horas a 60ºC. Se añaden a esto 200 ml de ácido clorhídrico acuoso al 5% y se agita durante 5 minutos a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y acetona = 15:1)

Rendimiento: 45,16 g (79% del teórico) de un aceite viscoso e incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 36,56	H 3,49	F 33,90	N 5,88	S 6,73
	Encontrado:	C 36,72	H 3,35	F 33,79	N 5,78	S 6,75

b) [1-(4-Perfluorooctil-sulfonil)piperazin]amida de 2-N-(ácido propil-3-sulfónico)lisina

49,68 g (52,15 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 16a se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden 6 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto de catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

Rendimiento: 42,69 g (cuantitativo) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 30,81	H 3,32	F 39,46	N 6,84	S 7,83
	Encontrado:	C 30,64	H 4,1	F 39,29	N 6,68	S 7,89

c) [1-(4-Perfluorooctil-sulfonil)piperazin]amida de 6-N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-(ácido propil-3-sulfónico)lisina, complejo con Gd

19,85 g (24,25 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 16b, 2,79 g (24,25 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro de litio y 15,27 g (24,25 mmol) de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[ácido (3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con Gd, se disuelven en 200 ml de dimetilsulfóxido mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden a esto 8,25 g (40 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).

Rendimiento 28,13 g (81% del teórico) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 11,0%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra)

	Calculado:	C 33,27	H 3,70	F 22,36	N 8,73	S 4,44	Gd 10,89
	Encontrado:	C 32,41	H 3,88	F 22,49	N 8,69	S 4,35	Gd 10,97

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Ejemplo 17

a) [1-(4-Perfluorooctil-sulfonil)piperazin]amida de 6-N-benciloxicarbonil-2-N,N-bis(ácido propil-3-sulfónico)-lisina

A 50 g (60,20 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1c y 12,14 g (120 mmol) de trietilamina, disueltos en 250 ml de tetrahidrofurano seco, se les añade gota a gota a 50ºC una solución de 14,65 g (120 mmol) de 1,3-propanosultona en 100 ml de tetrahidrofurano y se agita durante 3 horas a 60ºC. A esto se les añaden 400 ml de ácido clorhídrico acuoso al 5%, se agita durante 5 minutos a la temperatura ambiente, se mezcla con cloruro de sodio, la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y acetona = 15:1)

Rendimiento: 52,24 g (81% del teórico) de un aceite viscoso e incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 35,76	H 3,66	F 30,05	N 5,21	S 8,95
	Encontrado:	C 35,75	H 3,55	F 30,19	N 5,08	S 9,04

b) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 2-N,N-bis(ácido propil-3-sulfónico)lisina

53,74 g (52,15 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 17a se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden a esto 6 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

Rendimiento: 49,06 g (cuantitativo) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 30,64	H 3,54	F 34,33	N 5,96	S 10,23
	Encontrado:	C 30,69	H 3,71	F 34,19	N 6,08	S 10,38

c) [1-(4-perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de 6-N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N,N-bis(ácido propil-3-sulfónico)lisina, complejo con Gd, sal de disodio

38,76 g (24,25 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 17b, 2,79 g (24,25 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro de litio y 15,27 g (24,25 mmol) de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[ácido (3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 200 ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 8,25 g (40 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida, y a continuación se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).

Rendimiento: 31,63 g (81% del teórico) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 11,0%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 32,07	H 3,57	F 20,06	N 7,83	S 5,97	Gd 9,76	Na 2,86
	Encontrado:	C 31,94	H 3,48	F 20,19	N 7,69	S 5,85	Gd 9,87	Na 2,99

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Ejemplo 18

a) Éster 5-bencílico de ácido N-trifluoroacetil-L-glutámico

100 g (421,5 mmol) del éster 5-bencílico de ácido L-glutámico se disuelven en una mezcla de 1.000 ml del éster etílico de ácido trifluoroacético y de 500 ml de etanol, y se agita durante 24 horas a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación y el residuo se recristaliza a partir de diisopropil-éter.

Rendimiento: 140,47 g (96% del teórico) de un polvo cristalino e incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 50,46	H 4,23	F 17,10	N 4,20
	Encontrado:	C 51,35	H 4,18	F 17,03	N 4,28

b) N-Bis(2-hidroxietil)amida-éster 5-bencílico de ácido 2-N-trifluoroacetil-L-glutámico

A una solución de 24,9 g (24,08 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 18a, 2,53 g (24,08 mmol) de dietanolamina y 2,77 g (24,08 mmol) de N-hidroxisuccinimida, disueltos en 150 ml de dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 8,25 g (40 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante 3 horas a 0ºC y a continuación durante una noche a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto de la urea precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y etanol = 20:1).

Rendimiento: 9,11 g (90% del teórico) de un aceite viscoso.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 51,43	H 5,51	F 13,56	N 6,66
	Encontrado:	C 51,22	H 5,41	F 13,40	N 6,75

c) N-Bis(2-bydroxietil)monoamida de ácido N-trifluoroacetil-L-glutámico

21,92 g (52,15 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 18b se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden a esto 3 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

Rendimiento: 43,0 g (cuantitativo) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 40,01	H 5,19	F 17,26	N 8,48
	Encontrado:	C 39,84	H 5,13	F 17,09	N 8,68

d) N-Bis(2-hidroxietil)amida-5-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de ácido trifluoroacetil-L-glutámico

A 10,96 g (33,2 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 18a y 18,87 g (33,2 mmol) de 1-perfluorooctilsulfonil-piperazina, (preparada de acuerdo con el documento DE 19603033) en 80 ml de tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 16,42 g (66,4 mmol) de EEDQ (éster etílico de ácido 2-etoxi-l,2-dihidroquinolina-l-carboxílico), y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol = 20:1)

Rendimiento: 30,93 g (93% del teórico) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 39,61	H 2,89	F 35,66	N 6,19	S 3,54
	Encontrado:	C 39,68	H 2,74	F 35,81	N 6,13	S 3,40

e) N-Bis(2-hidroxietil)amida-5-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de ácido L-glutámico

En una solución de 30,24 g (30,22 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 18b en 200 ml de etanol se introduce a 0ºC en el transcurso de una hora amoníaco gaseoso. Se agita a continuación durante 4 horas a 0ºC. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y el residuo se extrae por agitación con agua. Se separa por filtración con respecto del material sólido y se seca en vacío (a 50ºC).

Rendimiento: 26,55 g (97% del teórico) de un material sólido amorfo.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 41,12	H 2,89	F 35,66	N 6,19	S 3,54
	Encontrado:	C 41,15	H 2,83	F 35,78	N 6,28	S 3,71

f) N-Bis(2-hidroxietil)amida-5-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de ácido N-[1,4,7-tris-(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-L-glutámico, complejo con Gd

211,96 g (24,25 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 18e, 2,79 g (24,25 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro de litio y 15,27 g (24,25 mmol) de ácido 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 200 ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden a esto 8,25 g (40 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita a continuación durante una noche a la temperatura ambiente. Se vierte la solución en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).

Rendimiento: 27,43 g (81% del teórico) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 11,0%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra):

	Calculado:	C 34,41	H 3,83	F 23,13	N 9,03	S 2,30	Gd 11,26
	Encontrado:	C 34,34	H 3,98	F 23,29	N 9,19	S 2,15	Gd 11,07

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Ejemplo 19

a) N-Dimetil-bis(1,1-dihidroximetil)amida-éster 5-bencílico de ácido N-trifluoroacetil-L-glutámico

A una solución de 8,03 g (24,08 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 18a, 3,98 g (24,08 mmol) de dimetil-bis(l,l-dihidroximetil)amina y 2,77 g (24,08 mmol) de N- hidroxisuccinimida, disueltos en 150 ml de dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 8,25 g (40 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante 3 horas a 0ºC y a continuación durante una noche a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto de la urea precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y etanol = 20:1).

Rendimiento: 110,53 g (91% del teórico) de un aceite viscoso.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 50,00	H 5,66	F 11,86	N 7,18
	Encontrado:	C 50,17	H 5,82	F 11,80	N 7,15

b) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida-éster 5-bencílico de ácido N-trifluoroacetil-L-glutámico

25,05 g (52,15 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 19a se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden a esto 6 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con succión con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío.

Rendimiento: 20,36 g (cuantitativo) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental

	Calculado:	C 40,00	H 5,42	F 14,60	N 7,18
	Encontrado:	C 40,10	H 5,53	F 14,69	N 7,28

c) N-Dimetil-bis(1,1-dihidroximetil)amida-5-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de ácido N-trifluoroacetil-L-glutámico

A 12,96 g (33,2 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 19b y 18,87 g (33,2 mmol) de 1-perfluorooctilsulfonil-piperazina, (preparada de acuerdo con el documento DE 19603033) en 800 ml de tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 16,42 g (66,4 mmol) de EEDQ (éster etílico de ácido 2-etoxi-1,2-dihidroquinolina-1-carboxílico) y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol = 20:1).

Rendimiento: 28,42 g (91% del teórico) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 31,93	H 3,00	F 40,40	N 5,96	S 3,41
	Encontrado:	C 32,08	H 2,94	F 40,57	N 5,88	S 3,31

d) N-[Dimetil-bis(1,1-dihidroximetil)]amida-5-[(1-4-perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de ácido L-glutámico

En una solución de 28,41 g (30,2 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 19c en 200 ml de etanol se introduce a 0ºC en el transcurso de una hora amoníaco gaseoso. Se agita a continuación durante 4 horas a 0ºC. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y el residuo se extrae por agitación en agua. Se separa por filtración con respecto del material sólido y se seca en vacío (a 50ºC).

Rendimiento: 24,74 g (97% del teórico) de un material sólido amorfo.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 32,71	H 3,46	F 38,24	N 6,63	S 3,80
	Encontrado:	C 32,75	H 3,33	F 38,38	N 6,68	S 3,81

e) N-[Dimetil-bis(1,1-dihidroximetil)amida]-5-[1-(4-perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de ácido 2-N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-L-glutámico, complejo con Gd

20,48 g (24,25 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 19d, 2,79 g (24,25 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro de litio y 15,27 g (24,25 mmol) de [ácido 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con Gd, se disuelven en 200 ml de dimetilsulfóxido mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 8,25 g (40 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita a continuación durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).

Rendimiento: 29,05 g (83% del teórico) de un material sólido incoloro.

Contenido de agua: 11,0%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra)

	Calculado:	C 34,12	H 3,91	F 22,38	N 8,73	S 2,22	Gd 10,90
	Encontrado:	C 34,24	H 3,98	F 22,39	N 8,69	S 2,15	Gd 10,87

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Ejemplo 20

a) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida-éster 5-bencílico de ácido N-trifluorometilacetil-L-glutámico

A 11,06 g (33,2 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 18a y 18,87 g (33,2 mmol) de 1-perfluorooctilsulfonil-piperazina, (preparada de acuerdo con el documento DE 19603033) en 80 ml de tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 16,42 g (66,4 mmol) de EEDQ (éster etílico de ácido 2-etoxi-1,2-dihidroquinolina-1-carboxílico), y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol =
20:1).

Rendimiento: 27,28 g (93% del teórico) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 33,35	H 2,40	F 43,01	N 4,76	S 3,63
	Encontrado:	C 35,48	H 2,51	F 42,87	N 4,73	S 3,50

b) 5-[1-[4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida de ácido N-trifluoroacetil-L-glutámico

21,92 g (52,15 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 18a se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden a esto 3 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

Rendimiento: 41,37 g (cuantitativo) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 28,76	H 1,91	F 47,89	N 5,30	S 4,04
	Encontrado:	C 28,84	H 2,03	F 47,79	N 5,28	S 4,19

c) N-Bis(2-hidroxietil)amida-5-[1-(4-perfluorooctil-sulfonil)piperazin]amida de ácido N-trifluoroacetil-L-glutámico

A una solución de 24,9 g (24,08 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 18a, 2,53 g (24,08 mmol) de dietanolamina y 2,77 g (24,08 mmol) de N-hidroxisuccinimida, disueltos en 150 ml de dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 8,25 g (40 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante 3 horas a 0ºC y a continuación se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto de la urea precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol = 20:1).

Rendimiento: 9,11 g (90% del teórico) de un aceite viscoso.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 31,37	H 2,75	F 43,15	N 6,36	S 3,64
	Encontrado:	C 31,22	H 2,61	F 43,30	N 6,25	S 3,81

d) N-bis(2-hidroxietil)amida-5-[1-(4-perfluorooctil-sulfonil)piperazin]amida de ácido L-glutámico

En una solución de 26,61 g (30,22 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 18c en 200 ml de etanol se introduce a 0ºC en el transcurso de una hora amoníaco gaseoso. Se agita a continuación durante 4 horas a 0ºC. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y el residuo se extrae por agitación en agua. Se separa por filtración con respecto del material sólido y se seca en vacío (a 50ºC).

Rendimiento: 23,93 g (97% del teórico) de un material sólido amorfo.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 30,89	H 3,09	F 39,56	N 6,86	S 3,93
	Encontrado:	C 30,75	H 3,13	F 39,78	N 6,75	S 3,81

e) N-Bis(2-hidroxietil)amida-5-[1-(4-perfluorooctil-sulfonil)piperazin]amida de ácido N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-(pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-L-glutámico, complejo con Gd

16,43 g (24,25 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 20d, 2,79 g (24,25 mmol) de N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro de litio y 15,27 g (24,25 mmol) de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[ácido (3-aza-4-oxo-5- metil-5-il)]-pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con Gd, se disuelven en 200 ml de dimetilsulfóxido mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 8,25 g (40 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita a continuación durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo). Rendimiento: 28,10 g (83% del teórico) de un material sólido
incoloro.

Contenido de agua: 11,0%

Análisis elemental (calculado con respecto a la sustancia anhidra)

	Calculado:	C 34,41	H 3,83	F 23,13	N 9,03	S 2,30	Gd 11,26
	Encontrado:	C 34,44	H 4,98	F 23,19	N 8,89	S 2,15	Gd 11,17

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Ejemplo 21

a) [1-(4-Perfluorooctilsulfonil)piperazin]amida-éster 5-bencílico de ácido N-trifluoroacetil-glutámico

Rendimiento: 27,28 g (93% del teórico) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 35,35	H 2,40	F 43,01	N 4,76	S 3,63
	Encontrado:	C 35,48	H 2,54	F 42,87	N 4,73	S 3,40

21,92 g (52,15 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 21a se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden a esto 3 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.

Rendimiento: 41,37 g (cuantitativo) de un material sólido incoloro.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 28,76	H 1,91	F 47,89	N 5,30	S 4,04
	Encontrado:	C 28,84	H 1,81	F 47,79	N 5,28	S 4,16

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Ejemplo 22

Distribución en órganos (inclusive el enriquecimiento en tumores y nudos linfáticos) después de una administración por vía intravenosa del agente de contraste conforme al invento del Ejemplo 3 a ratas portadoras de carcinomas de próstata.

Después de una aplicación por vía intravenosa de 100 \mumol de gadolinio total/kg de peso corporal (KGW) del compuesto del título del Ejemplo 3 en ratas (cría consanguínea Cop, con un carcinoma de próstata implantado i.m. (por vía intramuscular) 12 días antes, Dunning R3327 MAT-Lu) se determinó a los 10 minutos y a las 1 y 24 horas después de la aplicación del contenido de metal en diferentes órganos, en el tumor así como en los nudos linfáticos (agrupados como nudos linfáticos mesenteriales y periféricos) (MW \pm SD = media ponderada \pm desviación típica, n=3).

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\vskip1.000000\baselineskip

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(Tabla pasa a página siguiente)

47

Claims

1. Complejos que contienen perfluoroalquilo, con radicales polares de la fórmula general I

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48

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

K: representa un complejo de metal de la fórmula general II

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

49

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R^{2} y R^{3} independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{7}, bencilo, fenilo, -CH_{2}OH o
-CH_{2}OCH_{3} y

U: representa -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, -(CH_{2})_{1-5}-\omega-,

\quad: un grupo fenileno,

\quad: -CH_{2}-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\omega-,

\quad: -C_{6}H_{4}-(OCH_{2}CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\omega- o

\quad: un grupo alquilen de C_{1}-C_{12} o C_{7}-C_{12}-C_{6}H_{4}-O-

o

\newpage

de la fórmula general III

50

en la que R^{1} tiene los significados antes mencionados, R^{4} representa hidrógeno o un equivalente a un ion de metales, como se ha como se ha mencionado para R^{1}, y U^{1} representa -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, significando \omega el sitio de unión a -CO-,

o de la fórmula general IV

51

en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados antes mencionados

o de la fórmula general V A ó V B

52

53

en la que R^{1} tiene los significados antes mencionados,

o de la fórmula general VI

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54

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1} tiene los significados antes mencionados,

o de la fórmula general VII

\vskip1.000000\baselineskip

55

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1} tiene los significados antes mencionados, y

U^{1}: representa -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, significando \omega el sitio de unión a -CO-,

\vskip1.000000\baselineskip

(a)

56

(b)

57

\newpage

(c)

58

\vskip1.000000\baselineskip

(d)

59

\vskip1.000000\baselineskip

(e)

60

\newpage

(f)

61

\vskip1.000000\baselineskip

(g)

62

\vskip1.000000\baselineskip

(h)

\hskip7.2cm

(i)

\hskip1.5cm

63

\hskip2.5cm

630

\vskip1.000000\baselineskip

significando \alpha el sitio de unión de G al complejo K, siendo \beta el sitio de unión de G al radical R y representando \gamma el sitio de unión de G al radical Z,

Z: representa

\vskip1.000000\baselineskip

64

\vskip1.000000\baselineskip

\quad: \gamma-C(O)CH_{2}O(CH_{2})_{2}-\varepsilon,

\quad: representando \gamma el sitio de unión de Z al radical G y significando \varepsilon el sitio de unión de Z al radical perfluorado R_{f},

\quad: y los radicales R^{2}, R^{3}, R^{4}, U y U^{1} tienen los significados antes indicados, verificándose que, en el caso de que G represente el radical (c) o (d) y R represente un complejo escogido entre las fórmulas generales II y V, R no debe ser idéntico al radical K de la fórmula general I, cuando Z representa

\quad: \delta-C(O)CH_{2}O(CH_{2})_{2}-\varepsilon,

\quad: o

\quad: representa el radical de ácido fólico,

\quad: o

\quad: significa una cadena de carbonos unida al radical G a través de -CO-, -SO_{2}- o de un enlace directo con 2-30 átomos de C, que es lineal o ramificada, saturada o insaturada,

\quad: eventualmente interrumpida por 1-10 átomos de oxígeno, 1-5 grupos -NHCO-, 1-5 grupos -CONH-, 1-2 átomos de azufre, 1-5 grupos -NH- o 1-2 grupos fenileno, que pueden estar sustituidos eventualmente con 1-2 grupos -OH, 1-2 grupos -NH_{2}, 1-2 grupos -COOH, o 1-2 grupos -SO_{3}H,

\quad: o

\quad: y

2. Complejos metálicos de acuerdo con la reivindicación 1,

caracterizados porque

el equivalente a un ion de metales R^{1} en el radical K es un elemento con los números atómicos 21-29, 39, 42, 44 ó 57-83.

3. Complejos metálicos de acuerdo con la reivindicación 1,

caracterizados porque el equivalente a un ion de metales R^{1} en el radical K es un elemento con los números atómicos 27, 29, 31-33, 37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 y 77.

4. Complejos metálicos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3,

caracterizados porque

K representa un complejo de metal de la fórmula general II, III, VB o VII.

5. Complejos metálicos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4,

caracterizados porque

el radical polar R tiene el significado del complejo K.

6. Complejos metálicos de acuerdo con la reivindicación 5,

caracterizados porque

como radicales polares R están presentes los complejos K de las fórmulas generales II, III, V A o VII.

7. Complejos metálicos de acuerdo con la reivindicación 5 o 6,

caracterizados porque

R^{1} significa un equivalente a un ion de metales con los números atómicos 20, 25 o 64.

8. Complejos metálicos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4,

caracterizados porque el radical polar R tiene los siguientes significados:

65

66

9. Complejos metálicos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4,

caracterizados porque

el radical polar R es el radical de ácido fólico.

10. Complejos metálicos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9,

caracterizados porque

G representa en la fórmula general I el radical de lisina (a) o (b).

11. Complejos metálicos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10,

caracterizados porque U representa, en el complejo de metal K, el grupo -CH_{2}- o -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, representando \omega el sitio de unión a -CO-.

12. Utilización de complejos metálicos de acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de contraste destinados a su aplicación en el diagnóstico por NMR y por rayos X.

13. Utilización de complejos metálicos de acuerdo con la reivindicación 12, para la preparación de agentes de contraste destinados a la representación en imágenes de infartos y necrosis.

14. Utilización de complejos metálicos de acuerdo con la reivindicación 3, para la preparación de agentes de contraste destinados a su aplicación en el diagnóstico radiológico y en la terapia radiológica.

15. Utilización de complejos metálicos de acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de contraste para la linfografía, destinados al diagnóstico de modificaciones del sistema linfático.

16. Utilización de complejos metálicos de acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de contraste para su aplicación en la linfografía indirecta.

17. Utilización de complejos metálicos de acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de contraste para la aplicación en la linfografía por vía intravenosa.

18. Utilización de complejos metálicos de acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de contraste destinados a la representación del espacio vasal.

19. Utilización de complejos metálicos de acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de contraste destinados a la representación de tumores en imágenes.

20. Agentes farmacéuticos que contienen por lo menos un compuesto fisiológicamente compatible de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11, eventualmente con los aditivos usuales en la galénica.

21. Procedimiento para la preparación de complejos que contienen perfluoroalquilo con radicales polares de la fórmula general I

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67

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en la que K, G, R, Z, R_{f}, l, m y p tienen los significados indicados en la reivindicación 1,

caracterizado porque

de manera de por sí conocida, un ácido carboxílico de la fórmula general IIa

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en la que R^{5} significa un equivalente a un ion de metales con los números atómicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83 o significa un grupo protector de carboxilo, y R^{2}, R^{3} y U tienen los significados mencionados,

o un ácido carboxílico de la fórmula general IIIa

69

en la que R^{4}, R^{5} y U^{1} tienen los significados mencionados,

o un ácido carboxílico de la fórmula general IVa

70

en la que R^{5} y R^{2} tienen los significados mencionados,

o un ácido carboxílico de la fórmula general Va o Vb

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71

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en la que R^{5} tiene los significados mencionados,

o un ácido carboxílico de la fórmula general VIa

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72

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en la que R^{5} tiene los significados mencionados,

o un ácido carboxílico de la fórmula general VIIa

73

en la que R^{5} y U^{1} tienen los significados mencionados,

en una forma eventualmente activada, se hace reaccionar con una amina de la fórmula general VIII

74

en la que G, R, Z, R_{f}, m y p tienen los significados antes indicados, en una reacción de acoplamiento y eventualmente en una subsiguiente separación de grupos protectores eventualmente presentes, para dar un complejo de metal de la fórmula general I,

o

cuando R^{5} tiene el significado de un grupo protector, después de haber separado estos grupos protectores, se hace reaccionar en una etapa consecutiva, de una manera de por sí conocida, con por lo menos un óxido metálico o una sal metálica de un elemento con los números atómicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83, y a continuación, caso de que se desee, átomos de hidrógeno de carácter ácido, eventualmente presentes, se sustituyen por cationes de bases inorgánicas y/u orgánicas, de aminoácidos o amidas de aminoácidos.