ES2284671T3 - Complejos que tienen perfluoroalquilo con radicales polares , procedimientos para su preparacion y su utilizacion. - Google Patents
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Abstract
Complejos que contienen perfluoroalquilo, con radicales polares de la fórmula general I (Ver fórmula) en la que Rf es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, perfluorada, con la fórmula -CnF2nE, en la que E representa un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o hidrógeno situado en un extremo, y n representa los números 4-30, K representa un complejo de metal de la fórmula general II (Ver fórmula) en la que R 1 significa un átomo de hidrógeno o un equivalente a un ion de metales con los números atómicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83, con la condición de que por lo menos dos de los R 1 han de representar equivalentes a iones de metales R 2 y R 3 independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de C1-C7, bencilo, fenilo, -CH2OH o -CH2OCH3 y U representa -C6H4-O-CH2-omega-, -(CH2)1 - 5-omega-, un grupo fenileno, -CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-omega-, -C6H4-(OCH2CH2)0 - 1-N(CH2COOH)-CH2-omega- o un grupo alquilen de C1-C12 o C7-C12-C6H4-O-eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, por 1 a 3 grupos -NHCO- o por 1 a 3 grupos -CONH- y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH2)0 - 5-COOH, representando omega el sitio de unión a -CO-.
Description
Complejos que contienen perfluoroalquilo con
radicales polares, procedimientos para su preparación y su
utilización.
El invento se refiere a los objetos
caracterizados en las reivindicaciones de esta patente, a saber a
complejos metálicos, que contienen perfluoroalquilo, con radicales
polares de la fórmula general I, a procedimientos para su
preparación y a su utilización en el diagnóstico por NMR (de Nuclear
Magnetic Resonance = resonancia magnética nuclear) y por rayos X,
el diagnóstico radiológico y la terapia por radiaciones, en la
linfografía por MRT (de Magnetic Resonance Tomography = tomografía
por resonancia magnética) así como a agentes de agrupación de
sangre (= intravasculares) (del inglés
blood-pool-agents). Los compuestos
conformes al invento son apropiados de una manera muy especial para
la linfografía intravenosa, para el diagnóstico
\hbox{de tumores y para la representación en imágenes de infartos y necrosis.}
En la resonancia magnética nuclear, después de
al elemento hidrógeno, le corresponde la máxima importancia al
elemento flúor.
- 1)
- El flúor tiene una alta sensibilidad, de un 83% de la que tiene el hidrógeno.
- 2)
- El flúor tiene solamente un isótopo activo en NMR.
- 3)
- El flúor tiene una frecuencia de resonancia similar a la del hidrógeno - el flúor y el hidrógeno se pueden medir con la misma instalación.
- 4)
- El flúor es biológicamente inerte.
- 5)
- El flúor no se presenta en un material biológico (excepción: en los dientes) y por lo tanto se puede emplear como sonda o agente de contraste ante un fondo exento de señales perturbadoras.
Estas propiedades condujeron a que el flúor
ocupe un amplio espacio en la bibliografía de patentes acerca de
diagnósticos con la resonancia magnética nuclear como fundamento: La
representación en imágenes con flúor-19 (en inglés
Fluor-19-imaging), la diagnosis
funcional y la espectroscopía.
Así, en la patente de los EE.UU. 4.639.364 (de
Mallinckrodt) se proponen
trifluorometano-sulfonamidas como agentes de
contraste para la representación en imágenes con
flúor-19:
CF_{3}SO_{2}NH_{2}
CF_{3}SO_{2}NH-CH_{2}-(CHOH)_{4}-CH_{2}OH
Asimismo se ocupa de la representación en
imágenes con flúor-19 el documento de patente
alemana DE 4203254 (de
Max-Planck-Gesellschaft), en el que
se propone un derivado de anilina:
La representación en imágenes con
flúor-19 es objeto del documento de solicitud de
patente internacional WO 93/07907 (Mallinckrodt) en la que asimismo
se reivindican derivados de fenilo como agentes de contraste:
Para la representación en imágenes con
flúor-19 se reivindican también ciertos compuestos
constituidos de una manera considerablemente más sencilla. Así, en
la patente de los EE.UU. 4.586.511 (del Children's Hospital Medical
Center) se menciona el bromuro de perfluorooctilo,
CF_{3}(CF_{2})_{7}-Br
en el documento de patente europea EP 307863 (de
Air Products) se menciona el
perfluoro-15-corona-5-éter
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\vskip1.000000\baselineskip
y en el documento de patente
norteamericana US 4.588.279 (de la Universidad de Cincinnati y
Children's Hospital Research Foundation) se describen compuestos de
perfluorocarbono, tales como los de
perfluorociclo-nonano o
-octano, éteres perfluorados tales como el tetrahidrofurano
-octano, éteres perfluorados tales como el tetrahidrofurano
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o diéteres tales como el
perfluoro-propilenglicol-diéter
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\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, para la representación en imágenes con
flúor-19 sirven los compuestos mencionados en el
documento de solicitud de patente internacional WO 94/22368 (de
Molecular Biosystems), p.ej.
que como radical con contenido de
flúor, poseen el grupo
perfluoro-1H,1H-neopentilo.
Un tipo adicional de estructura con utilidad
ampliada para diagnóstico lo muestra la patente norteamericana US
5.362.478 (de VIVORX), en la que se reivindica la combinación de un
fluorocarbono y de una envoltura polimérica para finalidades de
representación en imágenes. Se mencionan el perfluorononano y la
albúmina de suero humano. Esta combinación se manifiesta, además de
ello, como apropiada para emplear el átomo de flúor como sonda para
la medición local de temperaturas y para la determinación de la
presión parcial de oxígeno.
Ciertos perfluorocarbonos se reivindican también
en la patente de los EE.UU. 4.586.511 para la determinación del
oxígeno.
En el documento de patente alemana DE 4008179
(de Schering) se reivindican bencenosulfonamidas que contienen
flúor como sondas del pH:
Para el diagnóstico por NMR se reivindican
también compuestos que contienen átomos de yodo y flúor, como
agentes reforzadores del contraste, así, en los documentos WO
94/05335 y WO 94/22368 (ambos de Molecular Biosystems):
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También la combinación de flúor y un ion de
metal paramagnético se reivindica para la representación en imágenes
con flúor-19, y ciertamente para complejos de
cadena abierta en el documento WO 94/22368 (de Molecular Biosystems)
con p.ej.:
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\vskip1.000000\baselineskip
y en el documento EP 292.306 (de
TERUMO Kabushiki Kaisha) con
p.ej.:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
pero también para compuestos
cíclicos tal como se mencionan en el documento EP 628.316 (de TERUMO
Kabushiki
Kaisha).
La combinación de un átomo de flúor y de un
metal de las tierras raras se reivindica también para las mediciones
de temperaturas mediante espectroscopía por NMR, en el documento de
patente alemana DE 4317588 (de
Schering):
Schering):
Las sustancias divulgadas en los documentos DE
196.03.033, DE 196.08.278, DE 197.29.013 y WO 99/16474 no tienen
ninguna cadena lateral polar, al contrario que las del presente
invento.
Mientras que en el caso de compuestos, que
contienen los elementos flúor y yodo, no tienen lugar interacciones
de ningún tipo entre los dos núcleos, en compuestos, que contienen
flúor y centros paramagnéticos (radicales, iones de metales) tiene
lugar una intensa interacción, que se exterioriza en un acortamiento
del período de tiempo de relajación del núcleo de flúor. La
magnitud de este efecto depende del número de los electrones no
emparejados del ion de metal (Gd^{3+} > Mn^{2+} >
Fe^{3+} > Cu^{2+}) y de la distancia entre el ion
paramagnético y el átomo de ^{19}F.
Cuantos más electrones no emparejados del ion de
metal estén presentes y cuanto más cerca se lleven éstos junto al
flúor, tanto mayor es el acortamiento del período de tiempo de
relajación del núcleo de flúor.
El acortamiento del período de tiempo de
relajación, como función de la distancia desde el ion paramagnético,
se hace apreciable en los casos de todos los núcleos con un número
impar de espín, así también en el caso del protón, y los compuestos
de gadolinio encuentran por lo tanto una amplia aplicación como
agentes de contraste en la tomografía por espín nuclear
(Magnevist®, Prohance®, Omniscan®, Dotarem®).
En el caso de la representación en imágenes por
^{1}H-MR (^{1}H-MRI), sin
embargo, el período de tiempo de relajación T^{1} o T^{2} de
los protones, es decir sobre todo de los protones para el
acortamiento de los períodos de tiempo de relajación se emplean con
éxito complejos de iones paramagnéticos. En la siguiente Tabla, se
indica la relaxividad de algunas formulaciones comerciales:
En estos compuestos tienen lugar solamente
interacciones entre protones y el ion de gadolinio. Para estos
agentes de contraste en agua se observa por lo tanto una relaxividad
de aproximadamente 4 [l/mmol\cdots].
Por lo tanto, para la representación en imágenes
por MR (resonancia magnética) se utilizan con éxito tanto
compuestos de flúor para la representación en imágenes con
flúor-19, en la que se aprovecha el período de
tiempo acortado de relajación del núcleo de flúor, como también
compuestos que no contienen flúor, en los que se mide el período de
tiempo de relajación de los protones del agua.
Al realizar la introducción de un radical que
contiene perfluorocarbono en un agente de contraste paramagnético,
es decir en el caso de la combinación de propiedades, que hasta
ahora eran conocidas como apropiadas solamente para compuestos para
la representación en imágenes con flúor, con compuestos, que se
utilizaban para la representación en imágenes con protones, aumenta
sorprendentemente con rapidez también la relaxividad correspondiente
a los protones del agua. Ésta alcanza entonces unos valores de
10-50 [l/mmol\cdots] en comparación con unos
valores comprendidos entre 3,5 y 3,8 [l/mmol\cdots], tal como se
expusieron ya para algunos productos comerciales en la Tabla
anterior.
A partir del documento de solicitud de patente
alemana DE 196.03.033.1 ya se conocen complejos metálicos que
contienen perfluoroalquilo. Estos compuestos, sin embargo, no se
pueden emplear satisfactoriamente para todas las aplicaciones. Así,
sigue existiendo una necesidad de agentes de contraste para la
representación de tumores malignos, de nudos linfáticos y de
tejidos necróticos.
Los tumores malignos se metastatizan de modo
creciente en nudos linfáticos regionales, pudiendo participar
también varias estaciones de nudos linfáticos. Así, se encuentran
metástasis de nudos linfáticos en aproximadamente un 50 - 69% de
todos los pacientes con tumores malignos (Elke, Lymphographie
[Linfografía] en: Frommhold, Stender, Thurn (coordinadores de
edición), Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis [Diagnóstico
radiológico en la clínica y la práctica], tomo IV, editorial
Thieme, Stuttgart, 7ª edición, 434-496, 1984). ). El
diagnóstico de una infestación metastática de nudos linfáticos es
de gran importancia en lo que se refiere a la terapia y al
pronóstico de enfermedades malignas. Con los modernos métodos de
generación de imágenes (CT, US y MRI), las colonizaciones
linfógenas de tumores malignos se reconocen solamente de una manera
insuficiente, puesto que en la mayor parte de los casos solamente
el tamaño del nudo linfático se puede utilizar como criterio de
diagnóstico. Por consiguiente, las pequeñas metástasis en nudos
linfáticos no ampliados (< 2 cm) no se pueden diferenciar con
respecto de las hiperplasias de nudos linfáticos sin infestación
maligna (Steinkamp y colaboradores, Sonographie und
Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver
Lymphknoten-vergrößerung und
Lymphknoten-metastasen am Hals [Sonografía y
tomografía por espín nuclear: diagnóstico diferencial de la
ampliación de nudos linfáticos reactivos y metástasis de nudos
linfáticos en el cuello], Radiol. Diagn. 33:158, 1992).
Sería deseable que, en el caso del empleo de
agentes de contraste específicos, se pueda establecer diferencia
entre nudos linfáticos con una infestación por metástasis y nudos
linfáticos hiperplásicos.
Se conoce la linfografía directa por rayos X
(inyección de una suspensión oleosa de un agente de contraste en un
vaso linfático disecado) como un método invasivo utilizado solamente
raras veces, que puede representar solamente pocas estaciones de
salida de la linfa.
Experimentalmente, se utilizan en experimentos
con animales también dextranos marcados con fluorescencia, con el
fin de poder observar, después de su aplicación por vía
intersticial, la salida de la linfa. Es común por lo tanto a todos
los marcadores habituales para la representación de vías linfáticas
y nudos linfáticos, después de una aplicación por vía
intersticial/intracutánea, el hecho de que se trata de sustancias
con carácter de partículas (en inglés "particulates", p.ej.
emulsiones y suspensiones de nanocristales) o de polímeros de gran
tamaño (véase el documento WO 90/14846 antes mencionado).
Las formulaciones descritas hasta ahora se
manifestaron sin embargo como todavía no óptimas para la linfografía
indirecta, a causa de su falta de compatibilidad local y sistémica,
así como de su pequeña capacidad de paso por la linfa, que
condiciona una insuficiente eficiencia para diagnósticos.
Puesto que la representación de nudos linfáticos
presenta una importancia primordial para el reconocimiento precoz
de la infestación metastática en el caso de pacientes de cáncer,
existe una gran necesidad de formulaciones de agentes de contraste
que sean específicas para la linfa, con el fin de efectuar el
diagnóstico de correspondientes alteraciones del sistema
linfático.
Un grado de carga, lo más alto que sea posible,
con agentes de contraste, y una alta estabilidad son asimismo tan
deseables como un enriquecimiento en la linfa lo más uniforme que
sea posible, relevante para diagnósticos, a lo largo de varias
estaciones linfáticas. El grado de carga del organismo global
debería ser mantenido pequeño por medio de una segregación rápida y
total del agente de contraste. Una rápida iniciación del efecto, en
lo posible ya en el transcurso de unas pocas horas después de una
aplicación de un agente de contraste, es importante para la
práctica radiológica. Se necesita una buena compatibilidad.
No en último término, es deseable tener a
disposición agentes de contraste específicos para la linfa, que
permitan llevar a representación en una sesión de diagnóstico tanto
el tumor primario como también una posible metástasis de nudos
linfáticos.
Otro sector importante en la medicina es el de
la detección, la localización y la vigilancia de necrosis o
infartos. Así, el infarto de miocardio no es un proceso
estacionario, sino un proceso dinámico, que se extiende durante un
prolongado período de tiempo (de desde semanas hasta meses). La
enfermedad transcurre en aproximadamente tres fases, que no están
nítidamente separadas unas de otras, sino que se solapan. La primera
fase, el desarrollo del infarto de miocardio, abarca las 24 horas
después del infarto, en las que la destrucción se propaga como una
onda de choque (fenómeno de frente de onda) desde el subendocardio
hasta el miocardio. La segunda fase, el infarto ya existente,
abarca la estabilización de la zona, en la que se efectúa la
formación de fibras (fibrosis) como un proceso de curación. La
tercera fase, el infarto curado, comienza después de que la
totalidad del tejido destruido se ha reemplazado por un tejido
cicatricial fibroso. Durante este período de tiempo, tiene lugar
una extensa reestructuración.
Hasta hoy en día, no se conoce ningún
procedimiento preciso y confiable que haga diagnosticable la fase
real de un infarto de miocardio en un paciente vivo. Para la
evaluación de un infarto de miocardio, es de importancia decisiva
saber la magnitud de la proporción del tejido que se ha perdido
durante el infarto y en qué sitio se había efectuado la pérdida,
puesto que de este conocimiento depende el tipo de la terapia.
Los infartos se producen no solamente en el
miocardio, sino también en otros tejidos, en especial en el
cerebro.
Mientras que el infarto se puede curar en un
cierto grado, en el caso de una necrosis, es decir la muerte
tisular limitada localmente, solamente se pueden evitar, o por lo
menos aliviar, las secuelas perjudiciales para el organismo
restante. Las necrosis se pueden formar de una manera múltiple: por
lesiones, agentes químicos, defecto de oxígeno o por irradiación.
Igual que en el caso de un infarto, el conocimiento de la extensión
y del tipo de una necrosis es importante para el ulterior modo de
proceder por los médicos.
Ya tempranamente se efectuaron por lo tanto
intentos de mejorar la localización de infartos y necrosis mediante
empleo de agentes de contraste en procedimientos no invasivos tales
como escintigrafía o tomografía por espín nuclear. En la
bibliografía, los intentos de emplear porfirinas para la
representación en imágenes de necrosis, ocupan un gran espacio. Los
resultados conseguidos proporcionan, sin embargo, un cuadro
controvertido. Así, Winkelman y Hoyes en Nature, 200, 903
(1967), describen que la
manganeso-5,10,15,20-tetrakis(4-sulfonatofenil)-porfirina
(TPPS) se enriquece selectivamente en la parte necrótica de un
tumor.
Por el contrario, Lyon y colaboradores (Magn.
Res. Med. 4, 24 (1987)) observaron que la
manganeso-TPPS se distribuye en el cuerpo, y
concretamente en los riñones, el hígado, en un tumor y, solamente en
una pequeña parte, en los músculos. Es interesante en este contexto
el hecho de que la concentración en un tumor alcanza su máximo tan
sólo en el 4º día y esto también solamente después de que los
autores hubieron aumentado la dosis desde 0,12 mmol/kg hasta 0,2
mmol/kg. Los autores hablan, por lo tanto, también de una recepción
no específica de la TPPS en un tumor. Bockhurst y colaboradores, a
su vez, informaron en Acta Neurochir 60, 347 (1994,
suplemento), de que la MnTPPS se fija selectivamente a células de
tumores.
Foster y colaboradores (J. Nucl. Med. 26,
756 (1985) por su parte, encontraron que la
^{111}In-5,10,15,20-tetrakis-(4-N-metil-piridinio)-porfirina
(TMPyP) no se enriquece en la parte necrótica, sino en las capas
marginales vivas. Deducir de estos hechos que existe una
interacción entre una porfirina y un tejido, resulta evidente pero
no obligado.
En Circulation volumen 90, Nº 4, parte 2, página
1468, resumen Nº 2512 (1994), Ni y colaboradores informan que ellos
pueden representar zonas de infarto con una
manganeso-tetrafenil-porfirina
(Mn-TPP) y con una
gadolinio-mesoporfirina (Gd-MP). En
la solicitud de patente internacional WO 95/31219 ambas sustancias
se emplearon para la representación en imágenes de infartos y
necrosis. Los autores Marchal y Ni escriben (véase el Ejemplo 3),
que para el compuesto Gd-MP el contenido en cuanto
a metal del riñón infartado era similarmente tan alto como el del
órgano no infartado, pero que éste era sin embargo nueve veces
mayor para el miocardio en el caso de un tejido infartado (Ejemplo
1). Fue asombroso el hecho de que la relación de las intensidades de
señales en la MRI para un tejido infartado en comparación con un
tejido sano era comparablemente alta en ambos casos, con unos
valores de 2,10 o bien 2,19. Otras metaloporfirinas han sido
descritas en el documento de solicitud de patente alemana DE
19835082 (de Schering AG).
Las porfirinas tienen tendencia a depositarse en
la piel, lo cual conduce a una fotosensibilización. La
sensibilización puede persistir durante varios días e incluso
durante varias semanas. Esto constituye un efecto colateral
indeseado en el caso de la utilización de porfirinas como agentes
para diagnóstico. Además, el índice terapéutico para las porfirinas
es solamente muy pequeño, puesto que p.ej. para la
Mn-TPPS un efecto se inicia tan sólo con una dosis
de 0,2 mmol/kg, pero la LD_{50} (dosis letal del 50%) ya está
situada en 0,5 mmol/kg.
Ciertos agentes de contraste, que no se derivan
del entramado de la porfirina, para la representación en imágenes
de necrosis e infartos, se describen en los documentos DE 19744003
(de Schering AG), DE 19744004 (de Schering AG) y WO 99/17809 (de
EPIX). Sin embargo, hasta ahora no existe todavía ningún compuesto
que se pueda emplear satisfactoriamente como agente de contraste en
la representación en imágenes de infartos y necrosis.
Por lo tanto, fue misión del invento poner a
disposición agentes de contraste, que se puedan emplear en
particular para la linfografía por MRT, pero también para el
diagnóstico de tumores y la representación en imágenes de necrosis
e infartos.
El problema planteado por la misión del invento
se resuelve mediante los complejos que contienen perfluoroalquilo
con radicales polares de la fórmula general I
en la
que
- R_{f}
- es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, perfluorada, con la fórmula -C_{n}F_{2n}E, en la que E representa un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o hidrógeno situado en un extremo, y n representa los números 4-30,
- K
- representa un complejo de metal de la fórmula general II
en la
que
- R^{1}
- significa un átomo de hidrógeno o un equivalente a un ion de metales con los números atómicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83,
- \quad
- con la condición de que por lo menos dos de los R^{1} han de representar equivalentes a iones de metales
R^{2} y R^{3}
independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{7}, bencilo, fenilo, -CH_{2}OH
o
-CH_{2}OCH_{3}, y
-CH_{2}OCH_{3}, y
- U
- representa -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, -(CH_{2})_{1-5}-\omega-,
- \quad
- un grupo fenileno, -CH_{2}-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\omega-, -C_{6}H_{4}-(OCH_{2}CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\omega o
- \quad
- un grupo alquilen de C_{1}-C_{12} o C_{7}-C_{12}-C_{6}H_{4}-O-
- \quad
- eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, por 1 a 3 grupos -NHCO- o
- \quad
- por 1 a 3 grupos -CONH- y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2})_{0-5}-COOH, representando \omega el sitio de unión a -CO-,
o
de la fórmula general III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene los
significados antes mencionados, R^{4} representa hidrógeno o un
equivalente a un ion de metales, como se ha mencionado para
R^{1}, y U^{1} representa
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-,
significando \omega el sitio de unión a
-CO-
o de la fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados antes
mencionados
o de la fórmula general V A ó V B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene los
significados antes
mencionados,
o de la fórmula general VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene los
significados antes
mencionados,
o de la fórmula general VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene los
significados antes mencionados,
y
U^{1} representa
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-,
significando \omega el sitio de unión a -CO-,
y los grupos de ácidos libres eventualmente
presentes en el radical K se pueden presentar eventualmente en
forma de sales con bases orgánicas y/o inorgánicas, o con
aminoácidos o amidas de aminoácidos,
- G
- representa un radical funcionalizado por lo menos tres veces, seleccionado entre los siguientes radicales a) hasta g)
\vskip1.000000\baselineskip
(a)
\newpage
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)
(h)
\hskip7.2cm(i)
\hskip1.5cm
\hskip2.5cm
(h) de que G signifique el radical
(c) o (d) y R signifique un complejo seleccionado entre las fórmulas
generales II y V, R no debe ser idéntico al radical K de la fórmula
general I, cuando Z representa
\delta-C(O)CH_{2}O(CH_{2})_{2}-\varepsilon,
significando \alpha el sitio de unión de G al complejo K, siendo
\beta el sitio de unión de G al radical R y representando
\gamma el sitio de unión de G al radical
Z,
- Z
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- \gamma-C(O)CH_{2}O(CH_{2})_{2}-\varepsilon,
- \quad
- representando \gamma el sitio de unión de Z con el radical G y significando \varepsilon el sitio de unión de Z con el radical perfluorado R_{f},
- R
- representa un radical polar seleccionado entre los complejos K de las fórmulas generales II hasta VII, significando R^{1} aquí un átomo de hidrógeno o un equivalente a un ion de metales de los números atómicos 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83,
- \quad
- y los radicales R^{2}, R^{3}, R^{4}, U y U^{1} tienen los significados antes indicados, verificándose que, en el caso de que G represente el radical (c) o (d) y R represente un complejo escogido entre las fórmulas generales II y V, R no debe ser idéntico al radical K de la fórmula general I, cuando Z representa \delta-C(O)CH_{2}O(CH_{2})_{2}-\varepsilon,
- \quad
- o
- \quad
- representa el radical de ácido fólico,
- \quad
- o
- \quad
- una cadena de carbonos, unida al radical G a través de -CO-, -SO_{2}- o de un enlace directo con 2-30 átomos de C, que es lineal o ramificada, saturada o insaturada, eventualmente interrumpida por 1-10 átomos de oxígeno, 1-5 grupos -NHCO-, 1-5 grupos -CONH-, 1-2 átomos de azufre, 1-5 grupos -NH- o 1-2 grupos fenileno, que pueden estar sustituidos eventualmente con 1-2 grupos -OH, 1-2 grupos -NH_{2}, 1-2 grupos -COOH, o 1-2 grupos -SO_{3}H,
- \quad
- o
- \quad
- eventualmente sustituida con 1-8 grupos -OH, 1-5 grupos -COOH, 1-2 grupos -SO_{3}H, 1-5 grupos -NH_{2}, 1-5 grupos alcoxi de C_{1}-C_{4},
- \quad
- y
l, m, p significan
independientemente unos de otros, los números enteros 1 ó
2.
Si el compuesto conforme al invento está
destinado para su utilización en el diagnóstico por NMR, entonces
el ion de metal del grupo emisor de señales debe ser paramagnético.
Son éstos en particular los iones con las valencias dos y tres de
los elementos con los números atómicos 21-29, 42, 44
y 58-70. Iones apropiados son por ejemplo los iones
de cromo(III), hierro(II), cobalto(II),
níquel(II), cobre(II), praseodimio(III),
neodimio(III), samario(III) e iterbio(III). A
causa de su fuerte momento magnético, se prefieren especialmente
los iones de gadolinio(III), terbio(III),
disprosio(III), holmio(III), erbio(III),
hierro(III) y manganeso(II).
Para la utilización de los compuestos conformes
al invento en la medicina nuclear (diagnóstico radiológico y
terapia por radiaciones), el ion de metal debe ser radiactivo. Son
apropiados, por ejemplo, radioisótopos de los elementos con los
números atómicos 27, 29, 31-33,
37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 y 77. Se prefieren
tecnecio, galio, indio, renio e
itrio.
itrio.
Si el compuesto conforme al invento está
destinado a su utilización en el diagnóstico por rayos X, entonces
el ion de metal se deriva preferiblemente de un elemento con un
número atómico más alto, con el fin de conseguir una absorción
suficiente de los rayos X. Se encontró que para esta finalidad son
apropiados los agentes de diagnóstico que contienen una sal de
complejo fisiológicamente compatible con iones de metales de
elementos con los números atómicos 25, 26 y 39 así como
57-83.
Se prefieren los iones de manganeso(II),
hierro(II), hierro(III), praseodimio(III),
neodimio(III), samario(III), gadolinio(III),
iterbio(III) o bismuto(III), en particular iones de
disprosio(III) y de itrio(III).
Los átomos de hidrógeno de carácter ácido,
eventualmente presentes en R^{1}, es decir los que no han sido
sustituidos por el ion central, pueden ser reemplazados
eventualmente de un modo total o parcial por cationes de bases
inorgánicas y/u orgánicas, o de aminoácidos o amidas de
aminoácidos.
Cationes inorgánicos apropiados son, por
ejemplo, el ion de litio, el ion de potasio, el ion de calcio y en
particular el ion de sodio. Apropiados cationes de bases orgánicas
son, entre otros, los de aminas primarias, secundarias o
terciarias, tales como por ejemplo etanolamina, dietanolamina,
morfolina, glucamina,
N,N-dimetil-glucamina y en
particular N-metil-glucamina.
Apropiados cationes de aminoácidos son, por ejemplo, los de la
lisina, la arginina y la ornitina, así como las amidas de
aminoácidos por lo demás ácidos o neutros.
Compuestos especialmente preferidos de la
fórmula general I son los que tienen el macrociclo K de las fórmulas
generales II, III, VB ó VII.
El radical U en el complejo de metal K significa
de modo preferido -CH_{2}- o
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-,
representando \omega el sitio de unión a -CO-.
Los grupos alquilo R^{2} y R^{3} en el
macrociclo de la fórmula general II pueden ser lineales o
ramificados. A modo de ejemplos se mencionarán metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
n-pentilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
1,2-dimetilpropilo. De modo preferido, R^{2} y
R^{3}, independientemente uno de otro, significan hidrógeno o
alquilo de C_{1}-C_{4}.
En una forma de realización muy especialmente
preferida, R^{2} representa metilo y R^{3} representa
hidrógeno.
El grupo bencilo o el grupo fenilo R^{2} y
R^{3} en el macrociclo K de la fórmula general II puede también
estar sustituido en el anillo.
El radical polar R en la fórmula general I
significa en una forma de realización preferida el complejo K,
pudiendo ser éste, de manera preferida, junto a un complejo de
Gd^{3+} o Mn^{2+}, también un complejo de Ca^{2+}. De modo
especialmente preferido, como radicales polares R se utilizan los
complejos K de las fórmulas generales II, III, VA ó VII. De manera
muy especialmente preferida, éstos tienen como R^{1} un
equivalente a un ion de metales con los números atómicos 20, 25 ó
64.
\newpage
En otra forma de realización preferida, el
radical polar R tiene los siguientes significados:
En una forma de realización preferida adicional,
el radical polar R significa el radical de ácido fólico.
De los compuestos conformes al invento de la
fórmula general I se prefieren además aquellos en los que R_{f}
significa -C_{n}F_{2n+1}. n representa preferiblemente los
números 4-15. Se prefieren muy especialmente los
radicales -C_{4}F_{9}, -C_{6}F_{13}, -C_{8}F_{17},
-C_{12}F_{25} y -C_{14}F_{29}, así como los radicales de
los compuestos mencionados en los Ejemplos.
El radical G, funcionalizado por lo menos tres
veces, en la fórmula general I, que constituye el "entramado",
significa, en una forma preferida de realización del invento, el
radical de lisina (a) o (b).
Z significa los engarzadores indicados en la
fórmula general I, siendo preferido el radical
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los complejos metálicos que contienen
perfluoroalquilo, con radicales polares de la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que K, G, R, Z, R_{f}, l, m
y p tienen los significados antes mencionados, se preparan mediante
el recurso de que, de un modo de por sí conocido, un ácido
carboxílico de la fórmula general
IIa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} significa un
equivalente a un ion de metales con los números atómicos
21-29, 31-33, 37-39,
42-44, 49 ó 57-83 o un grupo
protector de carboxilo, y R^{2}, R^{3} y U tienen los
significados
mencionados,
o un ácido carboxílico de la fórmula general
IIIa
en la que R^{4}, R^{5} y
U^{1} tienen los significados mencionados, o un ácido carboxílico
de la fórmula general
IVa
en la que R^{5} y R^{2} tienen
los significados
mencionados,
o un ácido carboxílico de la fórmula general Va
o Vb
en las que R^{5} tiene los
significados
mencionados,
o un ácido carboxílico de la fórmula general
VIa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} tiene los
significados
mencionados,
o un ácido carboxílico de la fórmula general
VIIa
en la que R^{5} y U^{1} tienen
los significados
mencionados,
se hace reaccionar, en una forma eventualmente
activada, con una amina de la fórmula general VIII
en la que G, R, Z, R_{f}, m y p
tienen los significados indicados, en una reacción de acoplamiento y
eventualmente en una subsiguiente separación de grupos protectores
eventualmente presentes, para dar un complejo de metal de la
fórmula general
I
o
cuando R^{5} tiene el significado de un grupo
protector, después de haber separado estos grupos protectores, se
hace reaccionar en una etapa consecutiva, de una manera en sí
conocida, con por lo menos un óxido de metal o una sal de metal de
un elemento con los números atómicos 21-29,
31-33, 37-39, 42-44,
49 ó 57-83 y, a continuación, en caso de que se
desee, átomos de hidrógeno de carácter ácido, eventualmente
presentes, se sustituyen por cationes de bases inorgánicas y/u
orgánicas, o de aminoácidos o amidas de aminoácidos.
Los ácidos carboxílicos empleados de las
fórmulas generales IIa hasta VIIa, o bien son compuestos conocidos
o se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos en los
Ejemplos. Así, la preparación de los ácidos carboxílicos de la
fórmula general IIa es conocida a partir del documento DE
196.52.386. La preparación de ácidos carboxílicos de la fórmula
general IIIa puede efectuarse por analogía al Ejemplo 4 de la
presente solicitud. La preparación de los ácidos carboxílicos de la
fórmula general IVa se puede deducir del documento DE
197.28.954.
El compuesto precursor para compuestos de la
fórmula general VA es el ácido
N^{3}-(2,6-dioxomorfolinoetil)-N^{6}-(etoxicarbonilmetil)-3,6-diaza-octanodioico,
que se ha descrito en el documento EP 263.059.
Los compuestos de la fórmula general VB se
derivan del ácido dietilentriamina-pentaacético
isómero, que se une a través del ácido acético situado junto al
átomo de N central. Este DTPA está descrito en los documentos de
patentes DE 195.07.819 y DE 195.08.058.
Los compuestos de la fórmula general VI se
derivan de la
N-(carboximetil)-N-[2-(2,6-dioxo-4-morfolinil)-etil]-glicina,
cuya preparación se describe en J. Am. Oíl. Chem. Soc. (1982),
59 (2), 104-107.
Los compuestos de la fórmula general VII se
derivan del ácido
1-(4-carboximetoxibencil)-etilendiamina-tetraacético,
cuya preparación se ha descrito en la patente de los EE.UU. US
4.622.420.
La preparación de las aminas de la fórmula
general VIII se describe detalladamente en los Ejemplos de la
presente solicitud y se puede llevar a cabo de una manera análoga a
la de los procedimientos descritos en los Ejemplos.
Se ha mostrado que los complejos metálicos
conformes al invento son apropiados en particular para el
diagnóstico por NMR y por rayos X, pero también para el diagnóstico
radiológico y la terapia por radiaciones. Es objeto del invento,
por lo tanto, también la utilización de los complejos metálicos, que
contienen perfluoroalquilo, con radicales polares, conformes al
invento, para la preparación de agentes de contraste destinados a su
utilización en el diagnóstico por NMR y rayos X, en particular para
la linfografía, para el diagnóstico de tumores y para la
representación en imágenes de infartos y necrosis, así como en el
diagnóstico radiológico y la terapia por radiaciones. Son
sobresalientemente apropiados los compuestos conformes al invento
para su utilización en la linfografía intersticial y especialmente
en la linfografía intravenosa. Junto a esto, pueden servir también
para la representación del espacio vasal (agentes para agrupación de
sangre = intravasculares).
Son objeto del invento también agentes
farmacéuticos que contienen por lo menos un compuesto conforme al
invento, fisiológicamente compatible, eventualmente con los
aditivos usuales en la galénica.
Los compuestos del presente invento se
distinguen por una muy buena compatibilidad sistémica y un alto
enriquecimiento en los nudos linfáticos en tres estaciones
sucesivas de nudos linfáticos (lo cual es importante especialmente
para la linfografía i.v. (intravenosa)). Por consiguiente, ellos son
especialmente bien apropiados para su utilización en la linfografía
por MRT.
Los compuestos conformes al invento son
apropiados también de una manera sobresaliente para el
reconocimiento y la localización de enfermedades vasculares, puesto
que, en el caso de la aplicación en el espacio intravasal, se
distribuyen exclusivamente en éste. Los compuestos conformes al
invento hacen posible, con ayuda de la tomografía por espín
nuclear, delimitar un tejido bien recorrido por la sangre con
respecto de un tejido mal recorrido por la sangre, y por
consiguiente diagnosticar una isquemia. También un tejido infartado
se puede delimitar, a causa de su anemia, con respecto del tejido
sano o isquémico circundante, cuando se utilizan los agentes de
contraste conformes al invento. Esto presenta una importancia
especial, cuando p.ej. se trata de diferenciar un infarto cardíaco
con respecto de una isquemia.
En comparación con los compuestos
macromoleculares empleados hasta ahora como agentes para agrupación
de sangre (intravasculares) tales como por ejemplo la
Gd-DTPA-polilisina, los compuestos
conformes al invento muestran asimismo una más alta relaxividad en
T^{1} y por consiguiente se distinguen por un aumento de la
intensidad de señales en la generación de imágenes por NMR. Puesto
que ellos, junto a esto, tienen una retención prolongada en el
espacio sanguíneo, pueden ser aplicados también en unas
dosificaciones relativamente pequeñas (de p.ej. \leq 50 \mumol
de Gd/l de peso corporal). Sin embargo, sobre todo los compuestos
conformes al invento se eliminan desde el cuerpo con rapidez y de
un modo ampliamente total.
Además, se mostró que los compuestos conformes
al invento se enriquecen en zonas con una permeabilidad vascular
aumentada, tal como p.ej. en tumores; permiten obtener declaraciones
e informaciones acerca de la perfusión de tejidos, ofrecen la
posibilidad de determinar el volumen de sangre en tejidos, de
acortar de una manera selectiva los períodos de tiempo de
relajación o bien las densidades de la sangre, y de representar en
imágenes la permeabilidad de los vasos sanguíneos. Tales
informaciones fisiológicas no se pueden obtener mediante el empleo
de agentes de contraste extracelulares, tales como p.ej.
Gd-DTPA (Magnevist®). Desde estos puntos de vista,
se establecen también los sectores de empleo en los casos de los
modernos procedimientos generadores de imágenes, tomografía por
espín nuclear y tomografía por ordenador: diagnóstico específico de
tumores malignos, control precoz de la terapia en el caso de una
terapia citostática, antiflogística o vasodilatadora, reconocimiento
precoz de zonas deficientemente perfundidas (p.ej. en el
miocardio), angiografía en el caso de enfermedades vasculares, y
reconocimiento y diagnóstico de inflamaciones estériles o
infecciosas.
\newpage
La preparación de los agentes farmacéuticos
conformes al invento se efectúa, de una manera de por sí conocida,
mediante el recurso de que los compuestos complejos conformes al
invento - eventualmente mediando adición de los aditivos usuales en
la galénica - se suspenden o disuelven en un medio acuoso, y a
continuación la suspensión o solución se esteriliza eventualmente.
Adiciones apropiadas son, por ejemplo, la de tampones
fisiológicamente inocuos (tales como por ejemplo trometamina),
adiciones de compuestos formadores de complejos (tales como por
ejemplo ácido
dietilen-triamina-pentaacético) o
complejos débiles o los complejos con Ca correspondientes a los
complejos metálicos conformes al invento o - caso de que sean
necesarios - electrólitos tales como por ejemplo cloruro de sodio o
- caso de que sean necesarios - antioxidantes tales como por ejemplo
ácido
ascórbico.
ascórbico.
Si para la administración por vía enteral o bien
parenteral, o para otras finalidades, se desean suspensiones o
soluciones de los agentes conformes al invento en agua o en una
solución fisiológica de cloruro de sodio, entonces ellas se mezclan
con una o varias sustancia(s) coadyuvante(s)
usual(es) en la galénica [por ejemplo
metil-celulosa, lactosa, manita] y/o uno o varios
agente(s) tensioactivo(s) [por ejemplo lecitinas,
Tween®, Myrj®] y/o una o varias sustancia(s)
aromatizante(s) para la corrección del sabor [por ejemplo
aceites esenciales].
En principio, también es posible preparar los
agentes farmacéuticos conformes al invento sin aislamiento de los
complejos. En cualquier caso, se debe dedicar un especial cuidado a
llevar a cabo la formación de los quelatos de tal manera que los
complejos conformes al invento estén prácticamente exentos de iones
de metales con acción tóxica, no convertidos en complejos.
Esto puede ser garantizado por ejemplo con ayuda
de indicadores cromáticos, tales como anaranjado de xilenol,
mediante valoraciones de control durante el proceso de preparación.
El invento se refiere por lo tanto también a procedimientos para la
preparación de los compuestos complejos y de sus sales. Como última
medida de seguridad queda una purificación del complejo
aislado.
En el caso de la aplicación in vivo de
los agentes conformes al invento, éstos se pueden administrar en
común con un vehículo apropiado, tal como por ejemplo un suero o una
solución fisiológica de cloruro de sodio, y en común con otra
proteína distinta, tal como por ejemplo albúmina de suero humano
(HSA, de HumanSerumAlbumin).
Los agentes conformes al invento se aplican
usualmente por vía parenteral, preferiblemente i.v. Ellos se pueden
aplicar también por vía intravasal o intersticial/intracutánea,
dependiendo de si se tienen que investigar vasos o tejidos
corporales.
Los agentes farmacéuticos conformes al invento
contienen de modo preferido 0,1 \mumol - 2 mol/l del complejo y
se añaden dosificadamente por regla general en unas cantidades de
0,0001 - 5 mmol/kg.
Los agentes conformes al invento cumplen las
numerosas premisas para la idoneidad como agentes de contraste para
la tomografía por espín nuclear. Así, ellos son sobresalientemente
apropiados para mejorar en su valor informativo la imagen obtenida
con ayuda del tomógrafo por espín nuclear después de una aplicación
por vía oral o parenteral mediante aumento de la intensidad de
señal. Además, ellos muestran la alta actividad, que es necesaria
para cargar al cuerpo con unas cantidades lo más pequeñas que sean
posibles de sustancias ajenas, y la buena compatibilidad, que es
necesaria para conservar el carácter no invasivo de las
investigaciones.
La buena solubilidad en agua y la pequeña
osmolalidad de los agentes conformes al invento, permiten preparar
soluciones muy concentradas, para que la carga con volumen de la
circulación se mantenga dentro de límites soportables y la dilución
se compense mediante el líquido corporal. Además, los agentes
conformes al invento presentan no solamente una alta estabilidad
in vitro, sino también una estabilidad in vivo
sorprendentemente alta, de modo que una puesta en libertad o un
intercambio de los iones - en sí tóxicos - fijados en los complejos,
dentro del período de tiempo, en el que los nuevos agentes de
contraste se segregan de nuevo totalmente, se efectúa solamente de
un modo extremadamente lento.
Por lo general, los agentes conformes al
invento, para su utilización como agentes de diagnóstico por NMR,
se añaden dosificadamente en unas cantidades de 0,0001 - 5 mmol/kg,
de modo preferido de 0,005 - 0,5 mmol/kg.
Además, los compuestos complejos conformes al
invento se pueden utilizar ventajosamente como reactivos de
susceptibilidad y como reactivos de desplazamiento (en inglés
shift) para la espectroscopía por NMR in vivo.
Los agentes conformes al invento, a causa de sus
favorables propiedades radiactivas y de la buena estabilidad de los
compuestos complejos contenidos en ellos, son apropiados también
como agentes de diagnóstico radiológico. Detalles acerca de una
utilización tal y de una dosificación tal se describen p.ej. en la
cita de "Radiotracers for Medical Applications" [Trazadores
radiológicos para aplicaciones médicas], CRC-Press,
Boca Raton, Florida.
Los compuestos y agentes conformes al invento se
pueden emplear también en la tomografía por emisión de positrones,
que utiliza isótopos emisores de positrones tales como p.ej.
^{43}Sc, ^{44}Sc, ^{52}Fe, ^{55}Co, ^{68}Ga y ^{86}Y
(Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain
[Tomografía por emisión de positrones del cerebro], editorial
Springer, Berlín, Heidelberg, Nueva York 1983).
Los compuestos conformes al invento son
apropiados sorprendentemente también para la diferenciación entre
tumores malignos y benignos en zonas sin barrera
hematoencefálica.
Ellos se distinguen también por el hecho de que
son eliminados totalmente desde el cuerpo y por consiguiente son
bien compatibles.
Puesto que las sustancias conformes al invento
se enriquecen en tumores malignos (no presentan ninguna difusión en
un tejido sano, pero sí una alta permeabilidad de vasos tumorales),
ellas pueden ayudar también a la terapia por radiaciones de tumores
malignos. Ésta se diferencia del correspondiente diagnóstico
solamente por la cantidad y el tipo del isótopo utilizado. La meta
es en este caso la destrucción de células tumorales por una
radiación de onda corta rica en energía, con una amplitud de
alcance lo más pequeña que sea posible. Para esto, se aprovechan
las interacciones de los metales contenidos en los complejos (tales
como p.ej. hierro o gadolinio) con radiaciones ionizantes (p.ej.
rayos X) o con rayos de neutrones. Mediante este efecto, se aumenta
de una manera significativa la dosis local de radiaciones, en el
sitio donde se encuentra el complejo de metal (p.ej. en tumores).
Con el fin de generar la misma dosis de radiaciones en un tejido
maligno, en el caso de la utilización de tales complejos metálicos
se puede reducir considerablemente la carga con radiaciones para un
tejido sano y se pueden evitar los efectos colaterales, gravosos
por consiguiente, para los pacientes. Los conjugados de complejos
metálicos conformes al invento son apropiados, por lo tanto, también
como sustancia sensibilizadora radiológica en el caso de una
terapia por radiaciones de tumores malignos (p.ej. el
aprovechamiento de efectos de Mössbauer o en el caso de una terapia
por captación de neutrones). Apropiados iones emisores de partículas
\beta son por ejemplo ^{46}Sc, ^{47}Sc, ^{48}Sc, ^{72}Ga,
^{73}Ga y ^{90}Y. Apropiados iones emisores de partículas
\alpha, que tienen pequeños períodos de tiempo de semivida, son,
por ejemplo, ^{211}Bi, ^{212}Bi, ^{213}Bi y ^{214}Bi,
siendo preferido el ^{212}Bi. Un apropiado ion emisor de fotones y
electrones es el ^{158}Gd, que se puede obtener a partir del
^{157}Gd por captación de neutrones.
Si el agente conforme al invento está destinado
a su utilización en la variante de la terapia por radiaciones, que
ha sido propuesta por R.L. Mills y colaboradores (Nature volumen
336, (1988), página 787), entonces el ion central debe de derivarse
de un isótopo de Mössbauer, tal como por ejemplo ^{57}Fe o
^{151}Eu.
En el caso de la aplicación in vivo de
los agentes conformes al invento, éstos se pueden administrar en
común con un apropiado vehículo, tal como por ejemplo un suero o una
solución fisiológica de cloruro de sodio, y en común con otra
proteína distinta, tal como por ejemplo albúmina de suero humano. La
dosificación es dependiente en este caso del tipo del trastorno
celular, del ion de metal que se use y del tipo del método de
generación de imágenes.
Los agentes conformes al invento se aplican
usualmente por vía parenteral, preferiblemente por vía i.v.
(intravenosa). Ellos se pueden aplicar también - tal como ya se ha
señalado - por vía intravasal o intersticial/intracutánea,
dependiendo de que se tengan que investigar vasos o tejidos
corporales.
Los agentes conformes al invento son apropiados
sobresalientemente como agentes de contraste por rayos X,
habiéndose de resaltar especialmente el hecho de que con ellos no se
pueden reconocer signos de ningún tipo de las reacciones de tipo
anafiláctico, que son conocidas de los agentes de contraste que
contienen yodo, en investigaciones bioquímicas y farmacológicas.
Ellos son especialmente valiosos a causa de las favorables
propiedades de absorción en zonas con tensiones tubulares más altas
para técnicas digitales por substracción.
Por lo general, los agentes conformes al invento
para la utilización como agentes de contraste por rayos X, de una
manera análoga al ejemplo del diatrizoato de meglumina, se añaden
dosificadamente en unas cantidades de 0,1 - 5 mmol/kg, de modo
preferido de 0,25 - 1 mmol/kg.
En particular, con los compuestos conformes al
invento se alcanzan unas concentraciones en sangre más altas que
con agentes de contraste extracelulares. Después de una aplicación
i.v. ellos se distribuyen solamente en el espacio intravasal y por
consiguiente presentan una ventaja decisiva con respecto a los
agentes de contraste extracelulares.
Ejemplo
1a
100 g (356,7 mmol) de
6-N-benciloxicarbonil-lisina
se disuelven en una mezcla de 1.000 ml del éster etílico de ácido
trifluoroacético y 500 ml de etanol, y se agitan durante 24 horas a
la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por
evaporación y el residuo se recristaliza a partir de
diisopropil-éter.
Rendimiento: 128,9 g (96% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 51,07 | H 5,09 | F 15,14 | N 7,44 | |
Encontrado: | C 51,25 | H 5,18 | F 15,03 | N 7,58 |
Ejemplo
1b
A 125 g (332 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1a y 188,7 g (332 mmol) de
1-perfluorooctilsulfonil-piperazina,
(preparada de acuerdo con el documento DE 19603033) en 800 ml de
tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 164,2 g (0,664 mmol) de EEDQ
(éster etílico de ácido
2-etoxi-1,2-dihidroquinolina-1-carboxílico)
y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía
en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla
de diclorometano y metanol = 20:1).
Rendimiento: 286 g (93% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 36,30 | H 2,83 | F 41,01 | N 6,05 | S 3,46 | |
Encontrado: | C 36,18 | H 2,94 | F 40,87 | N 5,98 | S 3,40 |
Ejemplo
1c
En una solución de 280 g (302,2 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 1b en 2.000 ml de etanol se
introduce amoníaco gaseoso en el transcurso de una hora a 0ºC. A
continuación, se agita durante 4 horas a 0ºC. Se concentra hasta
sequedad por evaporación y el residuo se extrae por agitación con
agua. El material sólido se separa por filtración y se seca en
vacío (a 50ºC).
Rendimiento: 243,5 g (97% del teórico) de un
material sólido amorfo.
Análisis elemental:
Calculado: | C 37,60 | H 3,28 | F 38,89 | N 6,75 | S 3,86 | |
Encontrado: | C 37,15 | H 3,33 | F 38,78 | N 6,68 | S 3,81 |
Ejemplo
1d
A una solución de 50 g (60,20 mol) del compuesto
del título del Ejemplo 1c y 7,10 g (70 mmol) de trietilamina,
disueltos en 350 ml de diclorometano, se le añade gota a gota a 0ºC
una solución de 19,93 g (70 mmol) de cloruro de ácido
3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoico en 50 ml de
diclorometano y se agita durante 3 horas a 0ºC. Se añaden 200 ml de
ácido clorhídrico acuoso al 5% y se agita durante 5 minutos a la
temperatura ambiente. La fase orgánica se separa, se seca sobre
sulfato de magnesio y se se concentra hasta sequedad por evaporación
en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice
(con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y acetona =
15:1).
Rendimiento: 53,7 g (93% del teórico) de un
aceite viscoso, incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 33,83 | H 4,94 | F 3,34 | N 5,84 | S 33,69 | |
Encontrado: | C 33,75 | H 5,05 | F 3,29 | N 5,78 | S 33,75 |
Ejemplo
1e
50 g (52,15 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1d se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden a esto 6 g
de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del
catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento: 43,0 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 27,68 | H 5,01 | F 39,17 | N 6,79 | S 3,89 | |
Encontrado: | C 27,60 | H 5,13 | F 39,09 | N 6,68 | S 3,81 |
Ejemplo
1f
20 g (24,25 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1e, 2,79 g (24,25 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro
de litio y 15,27 g (24,25 mmol) de ácido
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 200
ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 8,25 g (40 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se
agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se
vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se
separa por filtración con respecto del material sólido precipitado
y a continuación se purifica por cromatografía (en presencia de
RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de
mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 28,21 g (81% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 11,0%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 31,78 | H 4,84 | F 22,49 | N 8,78 | S 2,23 | Gd 10,95 | |
Encontrado: | C 31,74 | H 4,98 | F 22,39 | N 8,69 | S 2,15 | Gd 10,87 |
Ejemplo
2a
A una solución de 20 g (24,08 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 1e, 14,88 g (24,08 mmol) del
bis(éster t-butílico) de ácido
3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-3,6,9-triazaundecano-1,11-dicarboxílico
y 2,77 g (24,08 mmol) de N-hidroxisuccinimida,
disueltos en 150 ml de dimetilformamida, se añaden a 0ºC 8,25 g (40
mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita
durante 3 horas a 0ºC, y a continuación durante una noche a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración de la urea que ha
precipitado, el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y
etanol = 20:1).
Rendimiento: 31,61 g (91% del teórico) de un
aceite viscoso.
Análisis elemental:
Calculado: | C 40,80 | H 6,71 | F 22,39 | N 6,80 | S 2,22 | |
Encontrado: | C 40,72 | H 6,82 | F 22,30 | N 6,75 | S 2,14 |
Ejemplo
2b
30 g (20,8 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 2a se disuelven en 300 ml de ácido trifluoroacético, y se
agita durante 5 horas a la temperatura ambiente. Se concentra hasta
sequedad por evaporación, se recoge el residuo en 300 ml de agua y
se ajusta a un valor del pH de 2,5 con NaOH acuoso al 10%. A
continuación se añaden 3,77 g (10,4 mmol) de óxido de gadolinio y
se agita durante 3 horas a 60ºC. Se deja llegar a la temperatura
ambiente, y con una solución de hidróxido de sodio se ajusta a un
valor del pH de 7,4. Se concentra hasta sequedad por evaporación y
el residuo se purifica en presencia de gel de sílice
RP-18 (con el agente eluyente: un gradiente de
mezclas de agua y acetonitrilo).
Rendimiento: 19,18 g (67% del teórico) de un
material sólido incoloro, amorfo.
Contenido de agua: 9,8%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 28,80 | H 4,25 | F 23,47 | N 7,12 | S 2,33 | Gd 11,48, | Na 1,67 | |
Encontrado: | C 28,67 | H 4,34 | F 23,38 | N 7,03 | S 2,27 | Gd 11,37, | Na 1,74 |
Ejemplo
3a
20 g (24,08 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1c se disuelven en 300 ml de etanol y se añaden a esto 4 g
de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del
catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento: 16,77 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 31,04 | H 3,04 | F 46,38 | N 8,04 | S 4,60 | |
Encontrado: | C 30,97 | H 3,15 | F 46,31 | N 7,98 | S 4,51 |
Ejemplo
3b
10 g (14,36 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 3a, 3,34 g (29 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 2,54 g
( mmol) de cloruro de litio y 18,26 g (29 mmol) del complejo con Gd de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano se disuelven mediando ligero calentamiento en 200 ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 12,38 g (60 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se agita a la temperatura ambiente durante una noche. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica por cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
( mmol) de cloruro de litio y 18,26 g (29 mmol) del complejo con Gd de 1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano se disuelven mediando ligero calentamiento en 200 ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 12,38 g (60 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se agita a la temperatura ambiente durante una noche. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido precipitado y a continuación se purifica por cromatografía (en presencia de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 19,02 g (69% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 11,3%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 35,03 | H 4,04 | F 16,82 | N 10,21 | S 1,67 | Gd 16,38 | |
Encontrado: | C 34,96 | H 4,13 | F 16,74 | N 10,16 | S 1,61 | Gd 16,33 |
Ejemplo
4a
A 200 g (1,204 mol) del éster metílico de ácido
4-hidroxifenilacético, 212 g (2 mol) de carbonato de
sodio en 2.000 ml de acetona se les añaden 233,8 g (1,4 mol) del
éster etílico de ácido 2-bromoacético y se hierve a
reflujo durante 5 horas. Se separa por filtración con respecto del
material sólido precipitado y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de
n-hexano y acetato de etilo = 15:1).
Rendimiento: 288,5 g (95% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 61,90 | H 6,39 | |
Encontrado: | C 61,75 | H 6,51 |
Ejemplo
4b
A 285 g (1,13 mol) del compuesto del título del
Ejemplo 4a, disueltos en 2.000 ml de tetracloruro de carbono, se
les añaden 201 g (1,13 mol) de N-bromosuccinimida y
100 mg de peróxido de dibenzoílo y se hierve durante 8 horas a
reflujo. Se enfría en un baño de hielo, la succinimida que ha
precipitado se separa por filtración y el material filtrado se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se
purifica en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una
mezcla de n-hexano y acetona = 15:1).
Rendimiento: 359,2 g (96% del teórico) de un
material sólido incoloro, viscoso.
Análisis elemental:
Calculado: | C 47,28 | H 4,57 | Br 24,16 | |
Encontrado: | C 47,19 | H 4,71 | Br 24,05 |
Ejemplo
4c
A 603 g (3,5 mol) de
1,4,7,10-tetraazaciclododecano en 6.000 ml de
cloroformo se les añaden 350 g (1,057 mol) del compuesto del título
del Ejemplo 4b, y se agita durante una noche a la temperatura
ambiente. Se extrae 3 veces con 3.000 ml de agua, la fase orgánica
se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se emplea sin ninguna purificación
adicional en la siguiente reacción (3d).
Rendimiento: 448 g (cuantitativo) de un aceite
viscoso.
Análisis elemental:
Calculado: | C 59,70 | H 8,11 | N 13,26 | |
Encontrado: | C 59,58 | H 8,20 | N 13,18 |
Ejemplo
4d
445 g (1,053 mol) del compuesto del título del
Ejemplo 4c y 496 g (5,27 mol) de ácido cloroacético se disuelven en
4.000 ml de agua. Con una solución acuosa al 30% de hidróxido de
sodio se ajusta a un valor del pH de 10. Se calienta a 70ºC y se
mantiene en pH 10 el valor del pH mediante adición de una solución
acuosa al 30% de hidróxido de sodio. Se agita durante 8 horas a
70ºC. A continuación, se ajusta a un valor del pH de 13 y se hierve
a reflujo durante 30 minutos. La solución se enfría en un baño de
hielo y se ajusta a un valor del pH de 1 mediante adición de ácido
clorhídrico concentrado. Se concentra hasta sequedad por evaporación
en vacío. El residuo se recoge en 4.000 ml de metanol y se extrae
por agitación durante una hora a la temperatura ambiente. Se separa
por filtración con respecto del cloruro de sodio precipitado, el
material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación y el
residuo se purifica en presencia de gel de sílice
RP-18 (con el agente eluyente: un gradiente de
mezclas de agua, etanol y
acetonitrilo).
acetonitrilo).
Rendimiento 403 g (69% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 10,2%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra)
Calculado: | C 51,98 | H 6,18 | N 10,10 | |
Encontrado: | C 51,80 | H 6,31 | N 10,01 |
Ejemplo
4e
A 400 g (721,3 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 4d en 2.000 ml de agua se les añaden 130,73 g (360,65
mmol) de óxido de gadolinio, y se agita durante 5 horas a 80ºC. La
solución se filtra y el material filtrado se
liofiliza.
liofiliza.
Rendimiento: 511 g (cuantitativo) de un material
sólido amorfo.
Contenido de agua: 11,0%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra)
Calculado: | C 40,67 | H 4,41 | Gd 22,19 | N 7,98 | |
Encontrado: | C 40,51 | H 4,52 | Gd 22,05 | N 8,03 |
Ejemplo
4f
10 g (14,36 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 3a, 3,45 g (30 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 2,54 g (60 mmol) de cloruro
de litio y 21,26 g (30 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 4e
se disuelven en 250 ml de dimetilsulfóxido mediando ligero
calentamiento. A 10ºC se añaden 16,51 g (80 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se
agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se
vierte en 2.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se
separa por filtración con respecto del material sólido precipitado
y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia de
gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un
gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo). Se disuelve en
un poco de agua, y con una solución de hidróxido de sodio se ajusta
a un valor del pH de 7,4 y se liofiliza.
Rendimiento: 21,02 g (69% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 11,2%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 37,36 | H 3,66 | F 15,22 | Gd 14,82 | N 7,92 | Na 2,17 | S 1,51 | |
Encontrado: | C 37,28 | H 3,74 | F 15,14 | Gd 14,75 | N 8,03 | Na 2,23 | S 1,46 |
Ejemplo
5a
A una solución de 10 g (14,36 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 3a, 18,53 g (30 mmol) de bis(éster
t-butílico) de ácido
3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-6-carboximetil-3,6,9-triazaundecano-1,11-dicarboxílico
y 3,45 g (30 mmol) de N-hidroxisuccinimida,
disueltos en 150 ml de dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 10,32 g
(50 mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita
durante 3 horas a 0ºC, y a continuación se agita durante una noche
a la temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto de
la urea precipitada, el material filtrado se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano
y etanol = 20:1)
Rendimiento: 19,60 g (72% del teórico) de un
aceite viscoso.
Análisis elemental:
Calculado: | C 49,41 | H 6,75 | F 17,03 | N 7,39 | S 1,69 | |
Encontrado: | C 49,35 | H 6,82 | F 16,92 | N 7,32 | S 1,62 |
Ejemplo
5b
15 g (7,91 mol) del compuesto del título del
Ejemplo 5a se disuelven en 50 ml de cloroformo y se añaden a esto
200 ml de ácido trifluoroacético. Se agita durante 10 minutos a la
temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación
en vacío y el residuo se disuelve en 150 ml de agua. Se añaden 2,87
g (7,91 mmol) de óxido de gadolinio y se agita durante 5 horas a
80ºC. Se deja enfriar a la temperatura ambiente y se ajusta a un pH
de 7,4 con una solución 2 N de hidróxido de sodio. La solución se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se purifica en
presencia de RP-18 (con el agente eluyente: un
gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo)
Rendimiento: 8,11 g (57% del teórico) de un
material sólido amorfo, incoloro.
Contenido de agua: 9,6%
Análisis elemental: (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 30,70 | H 3,08 | Gd 17,48 | N 7,78 | Na 2,56 | S 1,78 | |
Encontrado: | C 30,58 | H 3,19 | Gd 17,42 | N 7,71 | Na 2,68 | S 1,72 |
\newpage
Ejemplo
6a
A una solución de 20 g (24,08 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 1c, 14,88 g (24,08 mmol) de
bis(éster t-butílico) de ácido
3,9-bis(t-butiloxicarbonilmetil)-6-carboximetil-3,6,9-triazaundecano-1,11-dicarboxílico
y 2,88 g (25 mol) de N-hidroxisuccinimida,
disueltos en 100 ml de dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 8,25 g
(40 mol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita
durante 3 horas a 0ºC, y a continuación durante una noche a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto de la
urea precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y
etanol = 20:1). Rendimiento: 27,21 g (79% del teórico) de un aceite
visco-
so.
so.
Análisis elemental:
Calculado: | C 47,03 | H 5,64 | F 22,58 | N 6,85 | S 2,24 | |
Encontrado: | C 46,94 | H 5,58 | F 22,65 | N 6,84 | S 2,31 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6b
25 g (17,48 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 6a se disuelven en 350 ml de etanol y se añaden a esto 5 g
de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del
catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento: 22,66 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 44,48 | H 5,75 | F 24,92 | N 7,56 | S 2,47 | |
Encontrado: | C 44,59 | H 5,81 | F 25,03 | N 7,46 | S 2,52 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6c
20 g (15,43 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 6b, 1,78 g (15,43 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 1,48 g (35 mmol) de cloruro
de litio y 9,72 g (15,43 mmol) de ácido
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-pentanoico-l,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 150
ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 5,16 g (25 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita a
continuación durante una noche a la temperatura ambiente. La
solución se vierte en 2.500 ml de acetona y se agita durante 10
minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido
precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en
presencia de gel de sílice RP-18, con el agente
eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol,
acetonitrilo).
Rendimiento: 22,94 g (78% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 7,9%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 42,22 | H 5,29 | F 16,95 | Gd 8,25 | N 8,82 | S 1,68 | |
Encontrado: | C 42,15 | H 5,41 | F 16,87 | Gd 8,13 | N 8,70 | S 1,60 |
\newpage
Ejemplo
6d
20 g (10,49 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 6c se disuelven en 200 ml de ácido trifluoroacético. Se
agita durante 60 minutos a la temperatura ambiente. Se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío y el residuo se disuelve en
150 ml de agua. Se añaden 1,90 g (5,25 mmol) de óxido de gadolinio y
se agita durante 5 horas a 80ºC. Se deja enfriar a la temperatura
ambiente y con una solución de hidróxido de sodio se ajusta a un
valor del pH de 7,4. La solución se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío y se purifica en presencia de gel de sílice
RP-18 (con el agente eluyente: un gradiente de
mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 11,89 g (61% del teórico) de un
material sólido amorfo e incoloro.
Contenido de agua: 10,2%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 32,97 | H 3,47 | F 17,39 | Gd 16,93 | N 9,05 | Na 1,24 | S 1,73 | |
Encontrado: | C 32,90 | H 3,53 | F 17,31 | Gd 16,87 | N 8,92 | Na 1,33 | S 1,67 |
Ejemplo
7a
100 g (376,2 mmol) de
1,2-di-O-bencil-glicerol
[preparado de acuerdo con la cita Chem. Phys. Lipids (1987),
43(2), 113-27) y 5 g de
hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio se disuelven
en una mezcla de 400 ml de tolueno y 200 ml de una solución acuosa
al 50% de hidróxido de sodio. Se añaden gota a gota a 0ºC en el
transcurso de 30 minutos 78 g (400 mmol) del éster
t-butílico de ácido 2-bromoacético y
se agita a continuación durante 3 horas a 0ºC. La fase orgánica se
separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en
presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de
n-hexano y acetona = 20:1).
Rendimiento: 133,4 g (94% del teórico) de un
aceite incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 71,48 | H 7,82 | |
Encontrado: | C 71,61 | H 7,92 |
Ejemplo
7b
130 g (336,4 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 7a se disuelven en 200 ml de diclorometano y a 0ºC se
añaden 100 ml de ácido trifluoroacético. Se agita durante 4 horas a
la temperatura ambiente y a continuación se concentra hasta
sequedad por evaporación. El residuo se recristaliza a partir de una
mezcla de pentano y dietil-éter.
Rendimiento: 102,2 g (92% del teórico) de un
material sólido ceroso.
Análisis elemental:
Calculado: | C 69,07 | H 6,71 | |
Encontrado: | C 69,19 | H 6,82 |
Ejemplo
7c
50 g (60,20 m mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1c, 6,93 g (60,20 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 5,09 g (120 mmol) de cloruro
de litio y 37,91 g (60,20 mmol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-10-pentanoíl-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-lisina,
complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 400
ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 20,63 g (100 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita a
continuación durante una noche a la temperatura ambiente. La
solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10
minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido
precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en
presencia de gel de sílice RP-18, con el agente
eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y
acetonitrilo).
Rendimiento: 75,53 g (87% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 10,1%
Análisis elemental: (calculado con respecto a la
sustancia anhidra)
Calculado: | C 37,48 | H 3,84 | F 22,39 | Gd 10,90 | N 8,74 | S 2,22 | |
Encontrado: | C 37,39 | H 4,02 | F 22,29 | Gd 10,75 | N 8,70 | S 2,22 |
Ejemplo
7d
70 g (48,53 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 7c se disuelven en una mezcla de 500 ml de agua y 100 ml de
etanol y se añaden a esto 5 g de un catalizador de paladio (Pd al
10%/C). Se hidrogena a la temperatura ambiente. Se separa por
filtración con respecto del catalizador y el material filtrado se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío.
Rendimiento: 63,5 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 9,8%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 37,48 | H 3,84 | F 22,39 | Gd 10,90 | N 8,74 | S 2,22 | |
Encontrado: | C 37,39 | H 4,03 | F 22,31 | Gd 10,78 | N 8,65 | S 2,20 |
Ejemplo
7e
10 g (7,64 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 7d, 3,30 g (10 mmol) del compuesto del título del Ejemplo
7b, 0,85 g (20 mmol) de cloruro de litio y 1,15 g (10 mmol) de
N-hidroxisuccinimida se disuelven mediando ligero
calentamiento en 150 ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 3,10 g
(15 mmol) de N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se
agita durante 8 horas a la temperatura ambiente. La solución de
reacción se vierte en 2.000 ml de acetona y el material precipitado
se aísla. Éste se purifica en presencia de gel de sílice
RP-18 (con el agente eluyente: un gradiente de
mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 11,4 g (90% del teórico) de un
material sólido amorfo, incoloro.
Contenido de agua: 4,3%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 41,51 | H 4,29 | F 19,93 | N 7,78 | Gd 9,70 | S 1,98 | |
Encontrado: | C 41,45 | H 4,38 | F 19,84 | N 7,70 | Gd 9,58 | S 1,90 |
Ejemplo
7f
10 g (6,17 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 7e se disuelven en 200 ml de etanol y se añaden a esto 3 g
de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del
catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento: 8,89 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 3,1%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 35,03 | H 3,99 | F 22,42 | Gd 10,92 | N 8,75 | S 2,23 | |
Encontrado: | C 34,95 | H 4,12 | F 22,30 | Gd 10,78 | N 8,71 | S 2,18 |
Ejemplo
8a
A una solución de 20 g (24,08 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 1c, 9,91 g (30 mmol) del compuesto
del título del Ejemplo 7b y 3,45 g (30 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, disueltos en 100 ml de
dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 9,28 g (45 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante 3
horas a 0ºC, y a continuación durante una noche a la temperatura
ambiente. Se separa por filtración con respecto de la urea
precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y etanol
= 20:1).
Rendimiento 24,50 g (89% del teórico) de un
aceite viscoso.
Análisis elemental:
Calculado: | C 47,29 | H 4,14 | F 28,26 | N 4,90 | S 2,81 | |
Encontrado: | C 47,14 | H 4,26 | F 28,17 | N 4,91 | S 2,69 |
Ejemplo
8b
20 g (17,5 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 8a se disuelven en 300 ml de etanol y se añaden a esto 5 g
de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del
catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento: 17,65 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 44,05 | H 4,10 | F 32,02 | N 5,55 | S 3,18 | |
Encontrado: | C 43,96 | H 4,21 | F 31,94 | N 5,48 | S 3,24 |
Ejemplo
8c
15 g (14,87 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 8b, 1,73 g (15 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 1,27 g (30 mmol) de cloruro
de litio y 9,48 g (15 mmol) de ácido 1,4,7-tris
(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-pentanoico-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven en 100 ml de dimetilsulfóxido
mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 5,16 g (25 mol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se
agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se
vierte en 1.500 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se
separa por filtración con respecto del material sólido precipitado
y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia
de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un
gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 19,28 g (80% del teórico) de un
material sólido incoloro
Contenido de agua: 10,3%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 41,51 | H 4,29 | F 19,93 | Gd 9,70 | N 7,78 | S 1,98 | |
Encontrado: | C 41,37 | H 4,40 | F 19,88 | Gd 9,58 | N 7,67 | S 1,85 |
\newpage
Ejemplo
9a
20 g (24,08 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1c y 2,53 g (25 mmol) de trietilamina se disuelven en 200
ml de tetrahidrofurano (THF) y se añaden a esto 14,46 g (27 mmol) de
éster paranitrofenólico de
di-N,N'-Z-lisina.
Se agita durante 5 horas a 50ºC. Se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío y el residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y
metanol = 20:1).
Rendimiento: 28,07 g (95% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 46,99 | H 4,19 | F 26,32 | N 6,85 | S 2,61 | |
Encontrado: | C 47,08 | H 4,32 | F 26,21 | N 6,75 | S 2,54 |
Ejemplo
9b
A 25 g (20,37 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 9a se les añaden 100 ml de ácido bromhídrico en ácido
acético glacial (al 48%) y se agita durante 2 horas a 40ºC. Se
enfría a 0ºC, se añaden gota a gota 1.500 ml de éster dietílico y
se separa por filtración con respecto del material sólido
precipitado. Después de secar en vacío (a 60ºC), se obtienen 21,52
g (99% del teórico) de un material sólido cristalino, ligeramente
teñido de color amarillo.
Análisis elemental:
Calculado: | C 27,01 | H 3,40 | Br 22,46 | F 30,26 | N 7,87 | S 3,00 | |
Encontrado: | C 26,92 | H 3,53 | Br 22,15 | F 30,14 | N 7,69 | S 2,87 |
Ejemplo
9c
31,49 g (50 mmol) de ácido
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)pentanoico,
complejo con Gd, 6,91 g (60 mmol) de
N-hidroxisuccinimida y 4,24 g (100 mmol) de cloruro
de litio se disuelven en 350 ml de dimetilsulfóxido mediando ligero
calentamiento. A 10ºC se añaden 16,51 g (80 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita durante 5
horas a 10ºC. A esta mezcla se le añaden 10 g (9,37 mmmol) del
compuesto del título del Ejemplo 9b y 3,03 g (30 mmol) de
trietilamina, y se agita durante 12 horas a 60ºC. Se deja enfriar a
la temperatura ambiente y la mezcla se vierte en 3.000 ml de
acetona. El material precipitado se separa por filtración, se
purifica en presencia de gel de sílice RP-18 (con el
agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y
acetonitrilo).
Rendimiento: 16,7 g (67% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 7,9%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 36,58 | H 4,43 | F 12,14 | Gd 17,74 | N 11,06 | S 1,14 | |
Encontrado: | C 36,47 | H 4,54 | F 12,03 | Gd 17,65 | N 10,95 | S 1,21 |
Ejemplo
10a
A 18,13 g (68,l mmol) de ácido
3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoico y 30 g (68,1 mmol)
de 1,7-di-Z-cicleno,
preparado de acuerdo con la cita de Z. Kovacs y A. D. Sherry; J.
Chem. Soc. chem. Commun. (1995), 2, 185, en 300 ml de
tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 24,73 g (100 mmol) de EEDQ
(éster etílico de ácido
2-etoxi-l,2-dihidroquinolina-l-carboxílico),
y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se
concentra hasta sequedad por evaporación y se cromatografía en
presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de
diclorometano y metanol = 20:1)
Rendimiento: 19,13 g (42% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 61,03 | H 7,61 | N 8,13 | |
Encontrado: | C 60,92 | H 7,75 | N 8,04 |
Ejemplo
10b
A 18 g (26,91 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 10a y 14,05 g (26,91 mmol) de ácido 2H,2H,4H,4H,5H,
5H-3-oxa-perfluorotridecanoico, preparado de acuerdo con el documento DE 19603033, en 300 ml de tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 12,36 g (50 mmol) de EEDQ (éster etílico de ácido 2-etoxi-l,2-dihidroquinolina-1-carboxílico), y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol = 20:1)
5H-3-oxa-perfluorotridecanoico, preparado de acuerdo con el documento DE 19603033, en 300 ml de tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 12,36 g (50 mmol) de EEDQ (éster etílico de ácido 2-etoxi-l,2-dihidroquinolina-1-carboxílico), y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y metanol = 20:1)
Rendimiento: 21,51 g (67% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 47,32 | H 4,82 | F 27,07 | N 4,70 | |
Encontrado: | C 47,26 | H 5,01 | F 26,94 | N 4,59 |
Ejemplo
10c
20 g (16,77 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1d se disuelven en 200 ml de etanol y se añaden a esto 2,5
g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del
catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento: 15,5 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 40,27 | H 4,90 | F 34,93 | N 6,06 | |
Encontrado: | C 40,15 | H 4,99 | F 34,87 | N 5,94 |
Ejemplo
10d
15 g (16,22 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 10c, 4,60 g (40 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 3,39 g (80 mmol) de cloruro
de litio y 25,19 g (40 mmol) de ácido
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-pentanoico,
complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 300
ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 24,73 g (100 mmol) de EEDQ
y a continuación se agita durante una noche a la temperatura
ambiente. La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita
durante 10 minutos.
Se separa por filtración con respecto del
material sólido precipitado y a continuación se purifica mediante
cromatografía en presencia de gel de sílice RP-18
(con el agente eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y
acetonitrilo).
Rendimiento: 19,86 g (57% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 11,3%
Análisis elemental: (calculado con respecto a la
sustancia anhidra)
Calculado: | C 38,58 | H 4,74 | F 15,04 | Gd 14,64 | N 9,13 | |
Encontrado: | C 38,47 | H 4,91 | F 14,95 | Gd 14,57 | N 9,04 |
Ejemplo
11a
A 20 g (35,2 mmol) de
perfluorooctilsulfonilpiperazina y 8,1 g (80 mmol) de trietilamina,
disueltos en 200 ml de diclorometano, se les añade gota a gota a
0ºC una solución de 8,76 g (38 mmol) de cloruro de
3,5-dinitrobenzoílo en 55 ml de diclorometano y se
agita durante 3 horas a 0ºC. A esto se añaden 200 ml de ácido
clorhídrico acuoso al 5% y se agita durante 5 minutos a la
temperatura ambiente. La fase orgánica se separa, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación
en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice
(con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y acetona =
15:1)
Rendimiento: 24,96 g (93% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 29,35 | H 1,45 | F 42,37 | N 7,35 | S 4,21 | |
Encontrado: | C 29,28 | H 1,61 | F 42,15 | N 7,25 | S 4,15 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11b
20 g (26,23 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 11a se disuelven en 400 ml de etanol y se añaden a esto 6 g
de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración y el
material filtrado se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío.
Rendimiento: 18,43 g (cuantitativo) de un
material sólido de color crema.
Análisis elemental:
Calculado: | C 32,49 | H 2,15 | F 45,98 | N 7,98 | S 4,57 | |
Encontrado: | C 32,29 | H 2,35 | F 45,69 | N 7,81 | S 4,40 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11c
10 g (14,24 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 11b, 3,45 g (30 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 2,54 g (60 mmol) de cloruro
de litio y 18,89 g (30 mmol) de ácido
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-pentanoico,
complejo con Gd, se disuelven en 200 ml de dimetilsulfóxido
mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden a esto 10,32 g (50
mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita
durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se vierte
en 2.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se separa por
filtración con respecto del material sólido precipitado y a
continuación se purifica por cromatografía (en presencia de gel de
sílice RP-18,con el agente eluyente: un gradiente
de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 19,74 g (72% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 11,8%
Análisis elemental: (calculado con respecto a la
sustancia anhidra)
Calculado: | C 35,55 | H 3,72 | F 16,77 | Gd 16,33 | N 10,18 | S 1,67 | |
Encontrado: | C 35,48 | H 3,84 | F 16,58 | Gd 16,24 | N 10,07 | S 1,58 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
25,0 g (53,8 mmol) de
1H,1H,2H,2H-perfluoro-1-decanol
[obtenible comercialmente de la entidad Lancaster] se disuelven en
250 ml de tolueno absoluto y a la temperatura ambiente se mezclan
con una cantidad catalítica (aproximadamente 0,75 g) de
hidrógeno-sulfato de
tetra-n-butilamonio. A continuación,
a 0ºC se añaden en total 7,55 g (134,6 mmol; 2,5 equivalentes,
referidos al componente alcohólico empleado) de un polvo de
hidróxido de potasio finamente pulverizado, seguidos por 15,73 g
(80,7 mmol; 1,5 equivalentes, referidos al componente alcohólico
empleado) del éster t-butílico de ácido bromoacético
y se deja agitar posteriormente todavía durante 2 horas a 0ºC. La
solución de reacción obtenida de esta manera se agita posteriormente
durante 12 h a la temperatura ambiente y, con el fin de efectuar el
tratamiento, se mezcla en total con 500 ml del éster etílico de
ácido acético y 250 ml de agua. La fase orgánica se separa y se
lava dos veces con agua. Después de secar la fase orgánica sobre
sulfato de sodio, se separa por filtración con succión con respecto
de la sal y el disolvente se elimina en vacío. El residuo oleoso
remanente se purifica en presencia de gel de sílice mediando
utilización de una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:10) como
agente eluyente.
Rendimiento: 26,3 g (84,6% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado en forma de un aceite incoloro
y fuertemente viscoso.
Análisis elemental:
Calculado: | C 33,23 | H 2,61 | F 55,85 | |
Encontrado: | C 33,29 | H 2,61 | F 55,90 |
20,0 g (34,58 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 12a) se suspenden en 200 ml de una mezcla, que se compone
de metanol y de una solución 0,5 molar de hidróxido de sodio en la
relación de 2:1, mediando agitación a la temperatura ambiente, y a
continuación se calienta a 60ºC. Después de un período de tiempo de
reacción de 12 h a 60ºC, la mezcla de reacción, que ahora es
transparente, para el tratamiento se neutraliza mediante mezcladura
con una resina intercambiadora de cationes Amberlite®IR 120 (forma
de H^{+}), se separa por filtración con succión con respecto de
la intercambiadora y el material filtrado
acuoso-metanólico así obtenido, se elimina hasta
sequedad en vacío. El residuo amorfo-oleoso obtenido
se purifica en presencia de gel de sílice mediando utilización de
una mezcla de acetato de etilo y n-hexano (1:3) como
agente eluyente.
Rendimiento: 16,0 g (88,6% del teórico) del
compuesto del título antes mencionado en forma de un aceite incoloro
y fuertemente viscoso.
Análisis elemental:
Calculado: | C 27,60 | H 1,35 | F 61,85 | |
Encontrado: | C 27,58 | H 1,36 | F 61,90 |
2,48 g [(3,94 mmol); 2,05 equivalentes molares,
referidos a la dietilentriamina empleada] del complejo con Gd
descrito en la solicitud de patente alemana DE 197.28.954 C1 dentro
del Ejemplo 31h) del ácido
10-(4-carboxi-1-metil-2-oxo-3-azabutil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético
y 167 mg de cloruro de litio anhidro (3,94 mmol) se disuelven
mediando agitación a 40ºC en 40 ml de dimetilsulfóxido absoluto y a
esta temperatura se mezclan en total con 453 mg (3,94 mmol) de
N-hidroxisuccinimida. Después del enfriamiento a la
temperatura ambiente, la solución de reacción así obtenida se mezcla
con 814 mg (3,946 mmol) de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida y se agita durante 2
horas a la temperatura ambiente. La suspensión obtenida del éster
activo se mezcla a continuación con 198,3 mg (1,92 mmmol) de
dietilentriamina, disueltos en 5 ml de dimetilsulfóxido absoluto, y
se agita durante 12 horas a la temperatura ambiente. Con el fin de
efectuar el tratamiento, la mezcla de reacción se reúne con una
cantidad suficiente de acetona hasta la precipitación total del
compuesto del título antes mencionado, el precipitado se filtra con
succión, se seca, se recoge en agua, se separa por filtración con
respecto de la diciclohexilurea insoluble y el material filtrado se
desaliniza a través de una membrana para ultrafiltración AMICON®
YM-3 (corte a 3.000 Da) y se purifica con respecto
de los componentes de bajo peso molecular. El material retenido se
liofiliza a
continuación.
continuación.
Rendimiento: 1,85 g (72,7% del teórico) en forma
de un material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
3,89%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 38,03 | H 5,24 | N 13,73 | Gd 23,71 | |
Encontrado: | C 37,98 | H 5,20 | N 13,69 | Gd 23,78 |
En una solución de 3,23 g (2,44 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 12c), en una mezcla de 30 ml de
dimetilsulfóxido y de 3 ml de tetrahidrofurano, se añaden a esto
gota a gota a 50ºC y bajo una atmósfera de nitrógeno 1,27 g (2,44
mmol) del compuesto del título del Ejemplo 12b), disueltos en una
mezcla de 15 ml de tetrahidrofurano y de 15 ml de dimetilsulfóxido.
A continuación, se añaden a esto en porciones a 0ºC en total 1,80 g
(3,66 mmol) de EEDQ
[2-etoxi-l-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina]
y se deja agitar durante una noche a la temperatura ambiente. La
solución de reacción obtenida se mezcla a continuación con una
cantidad suficiente de acetona hasta la precipitación total del
compuesto del título antes mencionado, se separa por filtración con
succión con respecto del material precipitado, se seca, se recoge en
agua, se separa por filtración con respecto de los componentes
insolubles y el material filtrado se ultrafiltra a través de una
membrana para ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte a
3.000 Da), lo que sirve tanto para la desalinización total como
también para la purificación total del compuesto del título con
respecto de componentes de bajo peso molecular. El material
retenido se liofiliza a continuación.
Rendimiento: 3,54 g (79,4% del teórico) en forma
de un material liofilizado incoloro.
Contenido de H_{2}O (según
Karl-Fischer): 5,87%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 35,43 | H 4,07 | N 9,95 | F 17,64 | Gd 17,18 | |
Encontrado: | C 35,42 | H 4,01 | N 9,89 | F 17,67 | Gd 17,18 |
Ejemplo
13
100,0 g (356,7 mmol) de
6-N-benciloxicarbonil-L-lisina
se disuelven en una mezcla de 1.000 ml del éster etílico de ácido
trifluoroacético y de 500 ml de etanol y se agita durante 24 horas a
la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por
evaporación y el residuo se recristaliza a partir de
diisopropiléter.
Rendimiento: 128,9 g (96% del teórico) de un
polvo cristalino incoloro.
Punto de fusión: 98,5ºC
Análisis elemental:
Calculado: | C 51,07 | H 5,09 | N 7,44 | F 15,14 | |
Encontrado: | C 51,25 | H 5,18 | N 7,58 | F 15,03 |
A 125,0 g (332,0 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 1a) y 188,7 g (332,0 mmol) de
1-perfluorooctilsulfonilpiperazina (preparada de
acuerdo con el documento DE 19603033) en 750 ml de tetrahidrofurano,
se les añaden a 0ºC 164,2 g (0,664 mmol) de EEDQ (éster etílico de
ácido
2-etoxi-l,2-dihidroquinolina-1-carboxílico),
y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía
en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla
de diclorometano y metanol = 20:1)
Rendimiento: 286,0 g (93% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Punto de fusión: 92ºC
Análisis elemental:
Calculado: | C 36,30 | H 2,83 | N 6,05 | F 41,01 | S 3,46 | |
Encontrado: | C 36,18 | H 2,94 | N 5,98 | F 40,87 | S 3,40 |
En una solución de 280,0 g (302,2 mol) del
compuesto del título del Ejemplo 1b) en 2.000 ml de etanol se
introduce amoníaco gaseoso a 0ºC en el transcurso de una hora. A
continuación, se agita durante 4 horas a 0ºC. Se concentra hasta
sequedad por evaporación y el residuo se extrae por agitación con
agua. Se separa por filtración con respecto del material sólido y
se seca en vacío a 50ºC.
Rendimiento: 243,5 g (97,0% del teórico) de un
material sólido amorfo.
Análisis elemental:
Calculado: | C 37,60 | H 3,28 | N 6,75 | F 38,89 | S 3,86 | |
Encontrado: | C 37,55 | H 3,33 | N 6,68 | F 38,78 | S 3,81 |
En 1.000 ml de etanol se disuelven 200,0 g
(240,8 mmol) del compuesto preparado en 13c), se mezclan con 5,0 g
del catalizador de Pearlman (Pd al 20%/C) y se hidrogenan a la
temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm)
durante tanto tiempo hasta que ya no se pueda observar ninguna
absorción de hidrógeno. Se separa por filtración con succión con
respecto del catalizador, se lava a fondo posteriormente con etanol
(tres veces, en cada caso con aproximadamente 100 ml) y se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El compuesto del título se
obtiene como un aceite fuertemente viscoso y de color
amarillento.
Rendimiento: 162,5 g (96,9% del teórico).
Análisis elemental:
Calculado: | C 31,04 | H 3,04 | N 8,05 | F 46,38 | S 4,60 | |
Encontrado: | C 31,11 | H 3,09 | N 8,08 | F 46,33 | S 4,62 |
5,25 g (7,72 mmol) del ácido
4-[2,3-bis-(N,N-bis(t-butil-oxicarbonilmetil)amino)propil]fenil}-3-oxa-propiónico
y 781,0 mg (7,72 mmol) de trietilamina se disuelven en 50 ml de
cloruro de metileno. A -15ºC se añade a esto gota a gota una
solución de 1,16 g (8,5 mmol) de éster isobutílico de ácido
clorofórmico en 10 ml de cloruro de metileno en el transcurso de 5
minutos y se agita todavía durante otros 20 minutos a -15ºC. A
continuación, se enfría la solución a -25ºC y se añade gota a gota
una solución, que se compone de 2,68 g (3,86 mmol) del compuesto
del título del Ejemplo 13d) y 2,12 g (21,0 mmol) de trietilamina, en
70 ml de tetraidrofurano en el transcurso de 30 minutos y se sigue
agitando seguidamente todavía durante 30 minutos a -15ºC y a
continuación todavía durante una noche a la temperatura ambiente.
Con el fin de efectuar el tratamiento, se elimina el disolvente en
vacío y el residuo oleoso remanente se recoge en 250 ml de
cloroformo. La fase de cloroformo se extrae dos veces, en cada caso
con 100 ml de una solución acuosa al 10% de cloruro de amonio, la
fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
una mezcla de cloruro de metileno y etanol = 20:1).
Rendimiento: 5,37 g (68,8% del teórico) de un
aceite muy viscoso e incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 52,27 | H 6,43 | N 5,54 | F 15,97 | S 1,59 | |
Encontrado: | C 52,22 | H 6,51 | N 5,49 | F 15,99 | S 1,63 |
5,0 g (2,47 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 13e) se disuelven en 60 ml de diclorometano absoluto. A
continuación, se mezcla gota a gota a 0ºC en total con 75 ml de
ácido trifluoroacético. Después de un período de tiempo de reacción
de 12 horas a la temperatura ambiente, se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío. El residuo remanente se mezcla con 100 ml
de agua y se elimina nuevamente hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo obtenido de esta manera se disuelve en 200 ml de
agua destilada y la solución acuosa del producto del compuesto del
título antes mencionado se extrae dos veces en cada caso con 60 ml
de dietiléter. La solución acuosa resultante del producto se
completa hasta un volumen total de 300 ml por mezcladura con agua,
se separa por filtración con respecto de los componentes insolubles,
y el material filtrado se ultrafiltra a través de una membrana para
ultrafiltración AMICON® YM-3 (corte a 3.000 Da), lo
que sirve tanto para la desalinización total como también para la
purificación total del compuesto del título de componentes de bajo
peso molecular. El material retenido se completa hasta un volumen
total de 200 ml mediante mezcladura con agua, y el valor del pH de
esta solución se ajusta seguidamente a 10,0 con una solución de
hidróxido de sodio al 15%. La solución acuosa del producto, de
carácter básico, se liofiliza a continuación.
Se obtienen 4,0 g (92,8% del rendimiento
teórico) del compuesto del título en forma de la sal de
octa-sodio como un material liofilizado amorfo.
Contenido de agua: 5,37%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 38,46 | H 3,28 | N 6,41 | F 18,47 | S 1,83 | Na 10,52 | |
Encontrado: | C 38,42 | H 3,31 | N 6,39 | F 18,51 | S 1,87 | Na 10,38 |
1,94 g (1,11 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 13f) se disuelven en 100 ml de agua destilada y la solución
resultante se lleva a un valor del pH de 4,0 por mezcladura con una
solución acuosa 1 molar de ácido clorhídrico. A 80ºC se mezcla
luego en porciones con 0,25 g (2,22 mmol) de carbonato de manganeso
II. A continuación, la solución de reacción, obtenida de esta
manera, se hierve a reflujo durante 5 horas. Después del
enfriamiento a la temperatura ambiente, el valor del pH de la
solución acuosa del producto se ajusta a 7,2 mediando agitación
enérgica por adición de una solución 1 N de hidróxido de sodio y se
desaliniza a través de una membrana para ultrafiltración AMICON®
YM-3 (corte a 3.000 Da) y se purifica con respecto
de los componentes de bajo peso molecular. El material retenido se
liofiliza a continuación.
Rendimiento: 1,80 g (92,0% del teórico) del
compuesto del título en forma de un material liofilizado
incoloro.
Contenido de H_{2}O (según Karl Fischer):
7,28%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 38,07 | H 3,25 | F 18,28 | Mn 6,22 | N 6,34 | Na 5,20 | S 1,81 | |
Encontrado: | C 38,01 | H 3,29 | F 18,29 | Mn 6,21 | N 6,36 | Na 5,28 | S 1,78 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
20 g (45,31 mmol) de ácido fólico se disuelven
en 300 ml de dimetilsulfóxido y a 10ºC se añaden a esto 9,49 g (46
mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita
durante una noche a la temperatura ambiente. A esta mezcla se le
añaden 29,1 g (35 mmol) del compuesto del título del Ejemplo 1c y 20
ml de piridina, y se agita durante 3 horas a 50ºC. Se enfría a la
temperatura ambiente y se añade una mezcla de 1.500 ml de
dietil-éter y de 1.500 ml de acetona. Se separa por filtración con
respecto del material precipitado y se purifica en presencia de
(RP-18) (con el agente eluyente: un gradiente de
mezclas de agua, etanol y tetrahidrofurano).
Rendimiento: 21,59 g (38% del teórico), material
sólido de color amarillo.
Contenido de agua: 2,1%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 43,10 | H 3,54 | F 25,76 | N 11,29 | S 2,56 | |
Encontrado: | C 43,02 | H 3,62 | F 25,68 | N 11,21 | S 2,48 |
A 20 g (15,95 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 14a se les añaden 200 ml de ácido bromhídrico en ácido
acético glacial (al 48%), y se agita durante 2 horas a 40ºC. Se
enfría a 0ºC, se añaden gota a gota 2.000 ml de dietiléter y se
separa por filtración con respecto del material sólido precipitado.
Después de secar en vacío (a 60ºC), se obtienen 18,96 g (99% del
teórico) de un material sólido cristalino, de color amarillo.
Análisis elemental:
Calculado: | C 37,01 | H 3,27 | Br 6,65 | F 26,90 | N 12,83 | S 2,67 | |
Encontrado: | C 36,91 | H 3,42 | Br 6,31 | F 29,75 | N 12,72 | S 2,56 |
0,92 g (8 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 0,68 g (16 mol) de cloruro de
litio y 5,04 g (8 mmol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil-10-(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)-1,4,7-10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 80
ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 2,06 g (10 mol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y a continuación se
agita durante 3 horas a la temperatura ambiente. A esta solución de
reacción se le añaden 5 g (4,16 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 14 b y 10 ml de piridina. Se agita durante una noche a la
temperatura ambiente. La solución se vierte en 1.000 ml de acetona
y se agita durante 10 minutos. Se separa por filtración con respecto
del material sólido precipitado y a continuación se purifica
mediante cromatografía (en presencia de gel de sílice
RP-18, con el agente eluyente: un gradiente de
mezclas de agua, etanol y acetonitrilo). Se disuelve en un poco de
agua, se ajusta el valor del pH a 7,4 con una solución de hidróxido
de sodio y se liofiliza.
Rendimiento: 3,87 g (53% del teórico) de un
material sólido de color amarillo.
Contenido de agua: 5,8%.
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 38,36 | H 3,74 | F 18,42 | Gd 8,97 | N 12,78 | Na 1,31 | S 1,83 | |
Encontrado: | C 38,28 | H 3,85 | F 18,33 | Gd 8,85 | N 12,69 | Na 1,42 | S 1,75 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
A 50 g (60,20 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1c y 7,10 g (70 mmol) de trietilamina, disueltos en 350 ml
de diclorometano, se les añade gota a gota a 0ºC una solución de
16,85 g (70 mmol) de cloruro de ácido
3,6,9,12-tetraoxatridecanoico en 50 ml de
diclorometano y se agita durante 3 horas a 0ºC. Se añaden 200 ml de
ácido clorhídrico acuoso al 5% y se agita durante 5 minutos a la
temperatura ambiente. La fase orgánica se separa, se seca sobre
sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por evaporación en
vacío. El residuo se cromatografía en presencia de gel de sílice
(con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y acetona =
15:1).
Rendimiento: 30,94 g (92% del teórico) de un
aceite viscoso e incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 40,63 | H 4,19 | F 31,21 | N 5,41 | S 3,10 | |
Encontrado: | C 40,75 | H 4,08 | F 31,29 | N 5,58 | S 3,25 |
53,96 g (52,15 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 15a se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden a esto
6 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del
catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento: 43,0 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 36,01 | H 4,14 | F 35,86 | N 6,22 | S 3,56 | |
Encontrado: | C 27,60 | H 5,13 | F 39,09 | N 6,68 | S 3,81 |
21,84 g (24,25 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 15b, 2,79 g (24,25 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro
de litio y 15,27 g (24,25 mmol) de ácido
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 200
ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 8,25 g (40 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita a
continuación durante una noche a la temperatura ambiente. La
solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10
minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido
precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en
presencia de gel de sílice RP-18, con el agente
eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y
acetonitrilo).
Rendimiento: 28,21 g (81% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 11,0%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 36,53 | H 4,33 | F 21,36 | N 8,34 | S 2,12 | Gd 10,40 | |
Encontrado: | C 31,74 | H 4,98 | F 22,39 | N 8,69 | S 2,15 | Gd 10,87 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
A 50 g (60,20 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1c y 7,10 g (70 mmol) de trietil-amina,
disueltos en 250 ml de tetrahidrofurano seco, se les añade gota a
gota a 50ºC una solución de 7,33 g (60 mol) de propanosultona en 50
ml de tetrahidrofurano y se agita durante 3 horas a 60ºC. Se añaden
a esto 200 ml de ácido clorhídrico acuoso al 5% y se agita durante
5 minutos a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separa, se
seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío. El residuo se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y
acetona = 15:1)
Rendimiento: 45,16 g (79% del teórico) de un
aceite viscoso e incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 36,56 | H 3,49 | F 33,90 | N 5,88 | S 6,73 | |
Encontrado: | C 36,72 | H 3,35 | F 33,79 | N 5,78 | S 6,75 |
49,68 g (52,15 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 16a se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden 6 g de
un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto de
catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento: 42,69 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 30,81 | H 3,32 | F 39,46 | N 6,84 | S 7,83 | |
Encontrado: | C 30,64 | H 4,1 | F 39,29 | N 6,68 | S 7,89 |
19,85 g (24,25 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 16b, 2,79 g (24,25 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro
de litio y 15,27 g (24,25 mmol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[ácido
(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven en 200 ml de dimetilsulfóxido
mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden a esto 8,25 g (40
mmol) de N,N-diciclohexilcarbodiimida y a
continuación se agita durante una noche a la temperatura ambiente.
La solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10
minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido
precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en
presencia de gel de sílice RP-18, con el agente
eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y
acetonitrilo).
Rendimiento 28,13 g (81% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 11,0%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra)
Calculado: | C 33,27 | H 3,70 | F 22,36 | N 8,73 | S 4,44 | Gd 10,89 | |
Encontrado: | C 32,41 | H 3,88 | F 22,49 | N 8,69 | S 4,35 | Gd 10,97 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
A 50 g (60,20 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1c y 12,14 g (120 mmol) de trietilamina, disueltos en 250
ml de tetrahidrofurano seco, se les añade gota a gota a 50ºC una
solución de 14,65 g (120 mmol) de
1,3-propanosultona en 100 ml de tetrahidrofurano y
se agita durante 3 horas a 60ºC. A esto se les añaden 400 ml de
ácido clorhídrico acuoso al 5%, se agita durante 5 minutos a la
temperatura ambiente, se mezcla con cloruro de sodio, la fase
orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra
hasta sequedad por evaporación en vacío. El residuo se
cromatografía en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente:
una mezcla de diclorometano y acetona = 15:1)
Rendimiento: 52,24 g (81% del teórico) de un
aceite viscoso e incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 35,76 | H 3,66 | F 30,05 | N 5,21 | S 8,95 | |
Encontrado: | C 35,75 | H 3,55 | F 30,19 | N 5,08 | S 9,04 |
53,74 g (52,15 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 17a se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden a esto
6 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del
catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento: 49,06 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 30,64 | H 3,54 | F 34,33 | N 5,96 | S 10,23 | |
Encontrado: | C 30,69 | H 3,71 | F 34,19 | N 6,08 | S 10,38 |
38,76 g (24,25 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 17b, 2,79 g (24,25 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro
de litio y 15,27 g (24,25 mmol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[ácido
(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 200
ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden 8,25 g (40 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida, y a continuación se
agita durante una noche a la temperatura ambiente. La solución se
vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se
separa por filtración con respecto del material sólido precipitado
y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia
de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un
gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 31,63 g (81% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 11,0%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 32,07 | H 3,57 | F 20,06 | N 7,83 | S 5,97 | Gd 9,76 | Na 2,86 | |
Encontrado: | C 31,94 | H 3,48 | F 20,19 | N 7,69 | S 5,85 | Gd 9,87 | Na 2,99 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
100 g (421,5 mmol) del éster
5-bencílico de ácido L-glutámico se
disuelven en una mezcla de 1.000 ml del éster etílico de ácido
trifluoroacético y de 500 ml de etanol, y se agita durante 24 horas
a la temperatura ambiente. Se concentra hasta sequedad por
evaporación y el residuo se recristaliza a partir de
diisopropil-éter.
Rendimiento: 140,47 g (96% del teórico) de un
polvo cristalino e incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 50,46 | H 4,23 | F 17,10 | N 4,20 | |
Encontrado: | C 51,35 | H 4,18 | F 17,03 | N 4,28 |
A una solución de 24,9 g (24,08 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 18a, 2,53 g (24,08 mmol) de
dietanolamina y 2,77 g (24,08 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, disueltos en 150 ml de
dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 8,25 g (40 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante 3
horas a 0ºC y a continuación durante una noche a la temperatura
ambiente. Se separa por filtración con respecto de la urea
precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y
etanol = 20:1).
Rendimiento: 9,11 g (90% del teórico) de un
aceite viscoso.
Análisis elemental:
Calculado: | C 51,43 | H 5,51 | F 13,56 | N 6,66 | |
Encontrado: | C 51,22 | H 5,41 | F 13,40 | N 6,75 |
21,92 g (52,15 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 18b se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden a esto
3 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del
catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento: 43,0 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 40,01 | H 5,19 | F 17,26 | N 8,48 | |
Encontrado: | C 39,84 | H 5,13 | F 17,09 | N 8,68 |
A 10,96 g (33,2 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 18a y 18,87 g (33,2 mmol) de
1-perfluorooctilsulfonil-piperazina,
(preparada de acuerdo con el documento DE 19603033) en 80 ml de
tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 16,42 g (66,4 mmol) de EEDQ
(éster etílico de ácido
2-etoxi-l,2-dihidroquinolina-l-carboxílico),
y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía
en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla
de diclorometano y metanol = 20:1)
Rendimiento: 30,93 g (93% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 39,61 | H 2,89 | F 35,66 | N 6,19 | S 3,54 | |
Encontrado: | C 39,68 | H 2,74 | F 35,81 | N 6,13 | S 3,40 |
En una solución de 30,24 g (30,22 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 18b en 200 ml de etanol se
introduce a 0ºC en el transcurso de una hora amoníaco gaseoso. Se
agita a continuación durante 4 horas a 0ºC. Se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío y el residuo se extrae por
agitación con agua. Se separa por filtración con respecto del
material sólido y se seca en vacío (a 50ºC).
Rendimiento: 26,55 g (97% del teórico) de un
material sólido amorfo.
Análisis elemental:
Calculado: | C 41,12 | H 2,89 | F 35,66 | N 6,19 | S 3,54 | |
Encontrado: | C 41,15 | H 2,83 | F 35,78 | N 6,28 | S 3,71 |
211,96 g (24,25 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 18e, 2,79 g (24,25 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro
de litio y 15,27 g (24,25 mmol) de ácido
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven mediando ligero calentamiento en 200
ml de dimetilsulfóxido. A 10ºC se añaden a esto 8,25 g (40 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita a
continuación durante una noche a la temperatura ambiente. Se vierte
la solución en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10 minutos. Se
separa por filtración con respecto del material sólido precipitado
y a continuación se purifica mediante cromatografía (en presencia
de gel de sílice RP-18, con el agente eluyente: un
gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 27,43 g (81% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 11,0%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra):
Calculado: | C 34,41 | H 3,83 | F 23,13 | N 9,03 | S 2,30 | Gd 11,26 | |
Encontrado: | C 34,34 | H 3,98 | F 23,29 | N 9,19 | S 2,15 | Gd 11,07 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
A una solución de 8,03 g (24,08 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 18a, 3,98 g (24,08 mmol) de
dimetil-bis(l,l-dihidroximetil)amina
y 2,77 g (24,08 mmol) de N- hidroxisuccinimida, disueltos en 150 ml
de dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 8,25 g (40 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante 3
horas a 0ºC y a continuación durante una noche a la temperatura
ambiente. Se separa por filtración con respecto de la urea
precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y
etanol = 20:1).
Rendimiento: 110,53 g (91% del teórico) de un
aceite viscoso.
Análisis elemental:
Calculado: | C 50,00 | H 5,66 | F 11,86 | N 7,18 | |
Encontrado: | C 50,17 | H 5,82 | F 11,80 | N 7,15 |
25,05 g (52,15 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 19a se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden a esto
6 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con succión con
respecto del catalizador y el material filtrado se concentra hasta
sequedad por evaporación en
vacío.
vacío.
Rendimiento: 20,36 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental
Calculado: | C 40,00 | H 5,42 | F 14,60 | N 7,18 | |
Encontrado: | C 40,10 | H 5,53 | F 14,69 | N 7,28 |
A 12,96 g (33,2 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 19b y 18,87 g (33,2 mmol) de
1-perfluorooctilsulfonil-piperazina,
(preparada de acuerdo con el documento DE 19603033) en 800 ml de
tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 16,42 g (66,4 mmol) de EEDQ
(éster etílico de ácido
2-etoxi-1,2-dihidroquinolina-1-carboxílico)
y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía
en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla
de diclorometano y metanol = 20:1).
Rendimiento: 28,42 g (91% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 31,93 | H 3,00 | F 40,40 | N 5,96 | S 3,41 | |
Encontrado: | C 32,08 | H 2,94 | F 40,57 | N 5,88 | S 3,31 |
En una solución de 28,41 g (30,2 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 19c en 200 ml de etanol se
introduce a 0ºC en el transcurso de una hora amoníaco gaseoso. Se
agita a continuación durante 4 horas a 0ºC. Se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío y el residuo se extrae por
agitación en agua. Se separa por filtración con respecto del
material sólido y se seca en vacío (a 50ºC).
Rendimiento: 24,74 g (97% del teórico) de un
material sólido amorfo.
Análisis elemental:
Calculado: | C 32,71 | H 3,46 | F 38,24 | N 6,63 | S 3,80 | |
Encontrado: | C 32,75 | H 3,33 | F 38,38 | N 6,68 | S 3,81 |
20,48 g (24,25 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 19d, 2,79 g (24,25 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro
de litio y 15,27 g (24,25 mmol) de [ácido
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[(3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven en 200 ml de dimetilsulfóxido
mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 8,25 g (40 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita a
continuación durante una noche a la temperatura ambiente. La
solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10
minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido
precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en
presencia de gel de sílice RP-18, con el agente
eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y
acetonitrilo).
Rendimiento: 29,05 g (83% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Contenido de agua: 11,0%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra)
Calculado: | C 34,12 | H 3,91 | F 22,38 | N 8,73 | S 2,22 | Gd 10,90 | |
Encontrado: | C 34,24 | H 3,98 | F 22,39 | N 8,69 | S 2,15 | Gd 10,87 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
A 11,06 g (33,2 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 18a y 18,87 g (33,2 mmol) de
1-perfluorooctilsulfonil-piperazina,
(preparada de acuerdo con el documento DE 19603033) en 80 ml de
tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 16,42 g (66,4 mmol) de EEDQ
(éster etílico de ácido
2-etoxi-1,2-dihidroquinolina-1-carboxílico),
y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía
en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla
de diclorometano y metanol =
20:1).
20:1).
Rendimiento: 27,28 g (93% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 33,35 | H 2,40 | F 43,01 | N 4,76 | S 3,63 | |
Encontrado: | C 35,48 | H 2,51 | F 42,87 | N 4,73 | S 3,50 |
21,92 g (52,15 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 18a se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden a esto
3 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del
catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento: 41,37 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 28,76 | H 1,91 | F 47,89 | N 5,30 | S 4,04 | |
Encontrado: | C 28,84 | H 2,03 | F 47,79 | N 5,28 | S 4,19 |
A una solución de 24,9 g (24,08 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 18a, 2,53 g (24,08 mmol) de
dietanolamina y 2,77 g (24,08 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, disueltos en 150 ml de
dimetilformamida, se le añaden a 0ºC 8,25 g (40 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida. Se agita durante 3
horas a 0ºC y a continuación se agita durante una noche a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto de la
urea precipitada, el material filtrado se concentra hasta sequedad
por evaporación en vacío y se cromatografía en presencia de gel de
sílice (con el agente eluyente: una mezcla de diclorometano y
metanol = 20:1).
Rendimiento: 9,11 g (90% del teórico) de un
aceite viscoso.
Análisis elemental:
Calculado: | C 31,37 | H 2,75 | F 43,15 | N 6,36 | S 3,64 | |
Encontrado: | C 31,22 | H 2,61 | F 43,30 | N 6,25 | S 3,81 |
En una solución de 26,61 g (30,22 mmol) del
compuesto del título del Ejemplo 18c en 200 ml de etanol se
introduce a 0ºC en el transcurso de una hora amoníaco gaseoso. Se
agita a continuación durante 4 horas a 0ºC. Se concentra hasta
sequedad por evaporación en vacío y el residuo se extrae por
agitación en agua. Se separa por filtración con respecto del
material sólido y se seca en vacío (a 50ºC).
Rendimiento: 23,93 g (97% del teórico) de un
material sólido amorfo.
Análisis elemental:
Calculado: | C 30,89 | H 3,09 | F 39,56 | N 6,86 | S 3,93 | |
Encontrado: | C 30,75 | H 3,13 | F 39,78 | N 6,75 | S 3,81 |
16,43 g (24,25 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 20d, 2,79 g (24,25 mmol) de
N-hidroxisuccinimida, 2,12 g (50 mmol) de cloruro
de litio y 15,27 g (24,25 mmol) de
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[ácido
(3-aza-4-oxo-5-
metil-5-il)]-pentanoico]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con Gd, se disuelven en 200 ml de dimetilsulfóxido
mediando ligero calentamiento. A 10ºC se añaden 8,25 g (40 mmol) de
N,N-diciclohexilcarbodiimida y se agita a
continuación durante una noche a la temperatura ambiente. La
solución se vierte en 3.000 ml de acetona y se agita durante 10
minutos. Se separa por filtración con respecto del material sólido
precipitado y a continuación se purifica mediante cromatografía (en
presencia de gel de sílice RP-18, con el agente
eluyente: un gradiente de mezclas de agua, etanol y acetonitrilo).
Rendimiento: 28,10 g (83% del teórico) de un material sólido
incoloro.
incoloro.
Contenido de agua: 11,0%
Análisis elemental (calculado con respecto a la
sustancia anhidra)
Calculado: | C 34,41 | H 3,83 | F 23,13 | N 9,03 | S 2,30 | Gd 11,26 | |
Encontrado: | C 34,44 | H 4,98 | F 23,19 | N 8,89 | S 2,15 | Gd 11,17 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
A 11,06 g (33,2 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 18a y 18,87 g (33,2 mmol) de
1-perfluorooctilsulfonil-piperazina,
(preparada de acuerdo con el documento DE 19603033) en 80 ml de
tetrahidrofurano, se les añaden a 0ºC 16,42 g (66,4 mmol) de EEDQ
(éster etílico de ácido
2-etoxi-1,2-dihidroquinolina-1-carboxílico),
y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se
concentra hasta sequedad por evaporación en vacío y se cromatografía
en presencia de gel de sílice (con el agente eluyente: una mezcla
de diclorometano y metanol = 20:1).
Rendimiento: 27,28 g (93% del teórico) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 35,35 | H 2,40 | F 43,01 | N 4,76 | S 3,63 | |
Encontrado: | C 35,48 | H 2,54 | F 42,87 | N 4,73 | S 3,40 |
21,92 g (52,15 mmol) del compuesto del título
del Ejemplo 21a se disuelven en 500 ml de etanol y se añaden a esto
3 g de un catalizador de paladio (Pd al 10%/C). Se hidrogena a la
temperatura ambiente. Se separa por filtración con respecto del
catalizador y el material filtrado se concentra hasta sequedad por
evaporación en vacío.
Rendimiento: 41,37 g (cuantitativo) de un
material sólido incoloro.
Análisis elemental:
Calculado: | C 28,76 | H 1,91 | F 47,89 | N 5,30 | S 4,04 | |
Encontrado: | C 28,84 | H 1,81 | F 47,79 | N 5,28 | S 4,16 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Distribución en órganos (inclusive el
enriquecimiento en tumores y nudos linfáticos) después de una
administración por vía intravenosa del agente de contraste conforme
al invento del Ejemplo 3 a ratas portadoras de carcinomas de
próstata.
Después de una aplicación por vía intravenosa de
100 \mumol de gadolinio total/kg de peso corporal (KGW) del
compuesto del título del Ejemplo 3 en ratas (cría consanguínea Cop,
con un carcinoma de próstata implantado i.m. (por vía
intramuscular) 12 días antes, Dunning R3327 MAT-Lu)
se determinó a los 10 minutos y a las 1 y 24 horas después de la
aplicación del contenido de metal en diferentes órganos, en el tumor
así como en los nudos linfáticos (agrupados como nudos linfáticos
mesenteriales y periféricos) (MW \pm SD = media ponderada \pm
desviación típica, n=3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (21)
1. Complejos que contienen perfluoroalquilo, con
radicales polares de la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R_{f}
- es una cadena de carbonos, lineal o ramificada, perfluorada, con la fórmula -C_{n}F_{2n}E, en la que E representa un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o hidrógeno situado en un extremo, y n representa los números 4-30,
- K
- representa un complejo de metal de la fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- significa un átomo de hidrógeno o un equivalente a un ion de metales con los números atómicos 21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83,
- \quad
- con la condición de que por lo menos dos de los R^{1} han de representar equivalentes a iones de metales
R^{2} y R^{3}
independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{7}, bencilo, fenilo, -CH_{2}OH
o
-CH_{2}OCH_{3} y
-CH_{2}OCH_{3} y
- U
- representa -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, -(CH_{2})_{1-5}-\omega-,
- \quad
- un grupo fenileno,
- \quad
- -CH_{2}-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\omega-,
- \quad
- -C_{6}H_{4}-(OCH_{2}CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\omega- o
- \quad
- un grupo alquilen de C_{1}-C_{12} o C_{7}-C_{12}-C_{6}H_{4}-O-
- \quad
- eventualmente interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno, por 1 a 3 grupos -NHCO- o
- \quad
- por 1 a 3 grupos -CONH- y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2})_{0-5}-COOH, representando \omega el sitio de unión a -CO-,
o
\newpage
de la fórmula general III
en la que R^{1} tiene los
significados antes mencionados, R^{4} representa hidrógeno o un
equivalente a un ion de metales, como se ha como se ha mencionado
para R^{1}, y U^{1} representa
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-,
significando \omega el sitio de unión a
-CO-,
o de la fórmula general IV
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados antes
mencionados
o de la fórmula general V A ó V B
en la que R^{1} tiene los
significados antes
mencionados,
o de la fórmula general VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene los
significados antes
mencionados,
o de la fórmula general VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} tiene los
significados antes mencionados,
y
- U^{1}
- representa -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, significando \omega el sitio de unión a -CO-,
y los grupos de ácidos libres
eventualmente presentes en el radical K se pueden presentar
eventualmente en forma de sales con bases orgánicas y/o
inorgánicas, o con aminoácidos o amidas de
aminoácidos,
- G
- representa un radical funcionalizado por lo menos tres veces, seleccionado entre los siguientes radicales a) hasta g)
\vskip1.000000\baselineskip
(a)
(b)
\newpage
(c)
\vskip1.000000\baselineskip
(d)
\vskip1.000000\baselineskip
(e)
\newpage
(f)
\vskip1.000000\baselineskip
(g)
\vskip1.000000\baselineskip
(h)
\hskip7.2cm(i)
\hskip1.5cm
\hskip2.5cm
\vskip1.000000\baselineskip
significando \alpha el sitio de
unión de G al complejo K, siendo \beta el sitio de unión de G al
radical R y representando \gamma el sitio de unión de G al
radical
Z,
- Z
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- \gamma-C(O)CH_{2}O(CH_{2})_{2}-\varepsilon,
- \quad
- representando \gamma el sitio de unión de Z al radical G y significando \varepsilon el sitio de unión de Z al radical perfluorado R_{f},
- R
- representa un radical polar seleccionado entre los complejos K de las fórmulas generales II hasta VII, significando R^{1} aquí un átomo de hidrógeno o un equivalente a un ion de metales de los números atómicos 20-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 ó 57-83,
- \quad
- y los radicales R^{2}, R^{3}, R^{4}, U y U^{1} tienen los significados antes indicados, verificándose que, en el caso de que G represente el radical (c) o (d) y R represente un complejo escogido entre las fórmulas generales II y V, R no debe ser idéntico al radical K de la fórmula general I, cuando Z representa
- \quad
- \delta-C(O)CH_{2}O(CH_{2})_{2}-\varepsilon,
- \quad
- o
- \quad
- representa el radical de ácido fólico,
- \quad
- o
- \quad
- significa una cadena de carbonos unida al radical G a través de -CO-, -SO_{2}- o de un enlace directo con 2-30 átomos de C, que es lineal o ramificada, saturada o insaturada,
- \quad
- eventualmente interrumpida por 1-10 átomos de oxígeno, 1-5 grupos -NHCO-, 1-5 grupos -CONH-, 1-2 átomos de azufre, 1-5 grupos -NH- o 1-2 grupos fenileno, que pueden estar sustituidos eventualmente con 1-2 grupos -OH, 1-2 grupos -NH_{2}, 1-2 grupos -COOH, o 1-2 grupos -SO_{3}H,
- \quad
- o
- \quad
- eventualmente sustituida con 1-8 grupos -OH, 1-5 grupos -COOH, 1-2 grupos -SO_{3}H, 1-5 grupos -NH_{2}, 1-5 grupos alcoxi de C_{1}-C_{4},
- \quad
- y
l, m, p significan
independientemente unos de otros, los números enteros 1 ó
2.
2. Complejos metálicos de acuerdo con la
reivindicación 1,
caracterizados porque
el equivalente a un ion de metales R^{1} en el
radical K es un elemento con los números atómicos
21-29, 39, 42, 44 ó 57-83.
3. Complejos metálicos de acuerdo con la
reivindicación 1,
caracterizados porque el equivalente a un
ion de metales R^{1} en el radical K es un elemento con los
números atómicos 27, 29, 31-33,
37-39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 y 77.
4. Complejos metálicos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3,
caracterizados porque
K representa un complejo de metal de la fórmula
general II, III, VB o VII.
5. Complejos metálicos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4,
caracterizados porque
el radical polar R tiene el significado del
complejo K.
6. Complejos metálicos de acuerdo con la
reivindicación 5,
caracterizados porque
como radicales polares R están presentes los
complejos K de las fórmulas generales II, III, V A o VII.
7. Complejos metálicos de acuerdo con la
reivindicación 5 o 6,
caracterizados porque
R^{1} significa un equivalente a un ion de
metales con los números atómicos 20, 25 o 64.
8. Complejos metálicos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4,
caracterizados porque el radical polar R
tiene los siguientes significados:
9. Complejos metálicos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4,
caracterizados porque
el radical polar R es el radical de ácido
fólico.
10. Complejos metálicos de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 9,
caracterizados porque
G representa en la fórmula general I el radical
de lisina (a) o (b).
11. Complejos metálicos de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1 a 10,
caracterizados porque U representa, en el
complejo de metal K, el grupo -CH_{2}- o
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-,
representando \omega el sitio de unión a -CO-.
12. Utilización de complejos metálicos de
acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de
contraste destinados a su aplicación en el diagnóstico por NMR y por
rayos X.
13. Utilización de complejos metálicos de
acuerdo con la reivindicación 12, para la preparación de agentes de
contraste destinados a la representación en imágenes de infartos y
necrosis.
14. Utilización de complejos metálicos de
acuerdo con la reivindicación 3, para la preparación de agentes de
contraste destinados a su aplicación en el diagnóstico radiológico y
en la terapia radiológica.
15. Utilización de complejos metálicos de
acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de
contraste para la linfografía, destinados al diagnóstico de
modificaciones del sistema linfático.
16. Utilización de complejos metálicos de
acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de
contraste para su aplicación en la linfografía indirecta.
17. Utilización de complejos metálicos de
acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de
contraste para la aplicación en la linfografía por vía
intravenosa.
18. Utilización de complejos metálicos de
acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de
contraste destinados a la representación del espacio vasal.
19. Utilización de complejos metálicos de
acuerdo con la reivindicación 2, para la preparación de agentes de
contraste destinados a la representación de tumores en imágenes.
20. Agentes farmacéuticos que contienen por lo
menos un compuesto fisiológicamente compatible de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 11, eventualmente con los aditivos usuales en
la galénica.
21. Procedimiento para la preparación de
complejos que contienen perfluoroalquilo con radicales polares de
la fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que K, G, R, Z, R_{f}, l, m
y p tienen los significados indicados en la reivindicación
1,
caracterizado porque
de manera de por sí conocida, un ácido
carboxílico de la fórmula general IIa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} significa un
equivalente a un ion de metales con los números atómicos
21-29, 31-33, 37-39,
42-44, 49 ó 57-83 o significa un
grupo protector de carboxilo, y R^{2}, R^{3} y U tienen los
significados
mencionados,
o un ácido carboxílico de la fórmula general
IIIa
en la que R^{4}, R^{5} y
U^{1} tienen los significados
mencionados,
o un ácido carboxílico de la fórmula general
IVa
en la que R^{5} y R^{2} tienen
los significados
mencionados,
o un ácido carboxílico de la fórmula general Va
o Vb
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} tiene los
significados
mencionados,
o un ácido carboxílico de la fórmula general
VIa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} tiene los
significados
mencionados,
o un ácido carboxílico de la fórmula general
VIIa
en la que R^{5} y U^{1} tienen
los significados
mencionados,
en una forma eventualmente activada, se hace
reaccionar con una amina de la fórmula general VIII
en la que G, R, Z, R_{f}, m y p
tienen los significados antes indicados, en una reacción de
acoplamiento y eventualmente en una subsiguiente separación de
grupos protectores eventualmente presentes, para dar un complejo de
metal de la fórmula general
I,
o
cuando R^{5} tiene el significado de un grupo
protector, después de haber separado estos grupos protectores, se
hace reaccionar en una etapa consecutiva, de una manera de por sí
conocida, con por lo menos un óxido metálico o una sal metálica de
un elemento con los números atómicos 21-29,
31-33, 37-39, 42-44,
49 ó 57-83, y a continuación, caso de que se desee,
átomos de hidrógeno de carácter ácido, eventualmente presentes, se
sustituyen por cationes de bases inorgánicas y/u orgánicas, de
aminoácidos o amidas de aminoácidos.
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