JPH09512004A

JPH09512004A - キレート化剤化合物

Info

Publication number: JPH09512004A
Application number: JP7526799A
Authority: JP
Inventors: バラダラジャン，ジョン; ワトソン，アラン，ディビッド; ベルグ，アルネ
Original assignee: ニコムドサルターアイエヌシー．
Priority date: 1994-04-14
Filing date: 1995-04-12
Publication date: 1997-12-02
Also published as: CA2187528A1; EP0755385B1; EP0755385A1; DE69532558D1; GB9407435D0; CN1148384A; AU2218895A; WO1995028392A1; MX9604695A; US5798089A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(I)Ｃｈ-(Ｌ-ＡＲ(-ＡＨ)_n)_m（式中、Ｃｈは親水性キレート化剤部分あるいはその塩またはキレートであり）；各Ｌは任意にオキソ置換されたＣ_2-25アルキレンリンカーであり、ここで少なくとも一つのＣＨ₂部分は基Ｘ¹で置き換えられていてもよく（例えばＬは鎖配列Ｘ¹(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹)_u（ｕは正の整数である）を含んでいてもよく、例えばＸ¹ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹、ＣＨ₂Ｘ¹ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹、ＣＨ₂Ｘ¹ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹などであってよい）、かつ、Ｌは任意に代謝可能性基Ｍで中断されていてもよく、但し、Ｃｈに隣接するＬの末端はＣＨ₂であり、Ａｒに隣接するＬの末端はＸ¹であるか、あるいは基Ｘ¹に隣接するＣＨ₂であるか、または基Ｘ¹から一つのＣＨ₂により隔てられたＣＨ₂基であり（即ち、例えばＬ-Ａｒ結合は、Ｌ¹-Ｘ¹-Ａｒ、Ｌ¹-ＣＨ₂-Ａr、Ｌ¹-Ｘ¹ＣＨ₂-ＡｒまたはＬ¹-Ｘ¹ＣＨ₂ＣＨ₂-Ａｒであり、Ｌ¹はＬの残基であり；各Ａｒは、任意にもう一つのアリール環で置換されていてもよく、あるいはそれに縮合したもう一つのアリール環を有していてもよいアリール環であり；各ＡＨはプロトン性酸基、好ましくはオキシ酸、例えば炭素、硫黄または燐のオキシ酸であるか、あるいはその塩であり；各Ｘ¹はＯ、Ｓ、ＮＲ¹またはＰＲ¹であり、好ましくは三つ以下のＸ¹がＬ中に存在しており；各Ｒ¹は水素、アルキルまたはアリールであり；ｍおよびｎは正の整数であり、ｍは例えば１〜４、特に１または２であり、ｎは例えば１、２または３である）で表される両（二重）親和性化合物を提供する。これらの化合物は肝胆汁系の診断造影に用いるのに特に適している。

Description

【発明の詳細な説明】キレート化剤化合物本発明は、新規な二重親和性（両親和性、amphiphilic）キレート化剤、そのキレートおよび塩、および特に診断造影コントラスト増強剤としてのその用途に関する。診断造影様式、例えば磁気共鳴造影、Ｘ線造影、シンチグラフィー、超音波などにおいて、コントラスト剤を用いて、改善されたイメージコントラストおよびより高い診断効率を導きうることは、よく認められている。腸以外の造影のために開発されたコントラスト剤の大部分は、注射後に血管空間を退去し、腎臓により糸球体濾過によって排泄される細胞外性剤である。しかしながら、他の臓器の診断上有用な情報を得るために、所望の標的部位の周囲に分布し、成されるべきイメージ生成のために充分な時間、そこに留まっている標的特異性コントラスト剤を開発することが望ましい。主要な内部臓器の中で、肝臓は毒素、粒子および巨大分子の処理および代謝において主役を勤めるとともに、脂肪の吸収および消化に関与している。処理された物質は胆嚢系を通して放出され、最終的には排泄される。従って、病巣的および拡散性肝臓疾患、例えば初期および転移性癌の両方を検出することは極めて重要であり、肝臓用コントラスト剤の開発が、いっそう注目を受けるようになってきた（Schuhmann-Giampieri，Invest．Radiol．28: 753-761(1993)参照）。コントラスト剤を用いて肝臓を造影するためには、三つの主なアプローチが採用されている。第一は、ＥＣＦ剤および急速造影手順またはＭＲＩ血液プール剤を用いて、肝臓を通過する血液を標的することであり、第二は、肝臓中の細胞内皮系のクッパー細胞を標的することであり、第三は、肝臓の９０％以上を占める細胞である肝細胞を標的することである。本発明は、肝臓標的コントラスト剤に関する。ＭＲ造影のためには、常磁性金属キレート肝胆汁性剤、例えばＧｄ-ＥＯＢ-ＤＴＰＡおよびＭｎＤＰＤＰが、それぞれScheringおよびNycomed Saluterにより開発中である。常磁性ＭＲＩ造影剤ＧｄＢＯＰＴＡもまたBraccoにより肝臓造影用に提案されており、アラビノガラクタン-被覆の超微小超常磁性鉄酸化物（ＡＧ-ＵＳＰＴＯ）粒子は、Advanced Magneticsにより提案されている。毒性に関する通常の懸念のほかに、肝胆汁性コントラスト剤が充分に機能するための必要条件は、肝臓吸収が効率よく行われること、および成されるべき造影のために充分な期間、コントラストを誘発する形態で肝胆汁系内に保持されることである。本発明者らは、驚くほど良好な肝臓吸収および延長された肝胆汁系保持が、酸基を有するアリール基に接合されたキレートを含む新規な両（二重）親和性コントラスト剤によって達成されることを見出した。例として、このような一つのキレートＧｄ-ＤＯ３Ａ-ＤＯＢＡ（10-p-カルボキシフェノキシデシル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸）は、添付の図２から判るように、Ｇｄ-ＥＯＢ-ＤＴＰＡよりも著しく高く、より延長された肝臓中での蓄積を達成する。従って、一つの観点からみて、本発明は、下記式Ｉ：（式中、Ｃｈは親水性キレート化剤部分あるいはその塩またはキレートであり；各Ｌは、場合によりオキソ置換されていてもよいＣ_2-25アルキレンリンカーであり、ここで少なくとも一つのＣＨ₂部分は基Ｘ¹で置き換えられており（例えばＬは鎖配列Ｘ¹(ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹)_u（ｕは正の整数である）を含んでいてもよく、例えばＸ¹ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹、Ｘ¹ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹、Ｘ¹ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹ＣＨ₂ＣＨ₂Ｘ¹などである）、また、Ｌは場合により代謝可能性基Ｍによって中断されていてもよく、但し、Ｃｈに隣接するＬの末端はＣＨ₂であり、Ａｒに隣接するＬの末端はＸ¹であるか、あるいは基Ｘ¹に隣接するＣＨ₂であるか、または基Ｘ¹から一つのＣＨ₂により隔てられたＣＨ₂基であり（即ち、例えばＬ-Ａｒ結合は、Ｌ¹-Ｘ¹-Ａｒ、Ｌ¹-ＣＨ₂-Ａｒ、Ｌ¹-Ｘ¹ＣＨ₂-ＡｒまたはＬ¹-Ｘ¹ＣＨ₂ＣＨ₂-Ａｒであり、Ｌ¹はＬの残基である）；各Ａｒはアリール環であり、これは場合によりもう一つのアリール環で置換されていてもよく、あるいはそれに縮合したもう一つのアリール環を有していてもよく；各ＡＨはプロトン性酸基、好ましくはオキシ酸、例えば炭素、硫黄または燐のオキシ酸であるか、あるいはその塩であり；各Ｘ¹はＯ、Ｓ、ＮＲ¹またはＰＲ¹であり、好ましくは三つ以下のＸ¹がＬ中に存在しており；各Ｒ¹は水素、アルキルまたはアリールであり；ｍおよびｎは正の整数であり、ｍは例えば１〜４、特に１または２であり、ｎは例えば１、２または３である）で表される二重親和性化合物を提供する。キレート化剤部分は、文献で提案されているランタニドと強固に結合する何れのキレート化剤であってもよい。キレート化剤部分は非環状キレート化剤、特にアミノポリカルボン酸（ＡＰＣＡ）キレート化剤、またはその燐オキシ酸類似体、例えばＤＴＰＡ、ＴＴＨＡ、ＰＬＥＤおよびＤＰＤＰであってよい。しかしながら、キレート化剤は巨大環状キレート化剤、例えばＤＯ３Ａであることが好ましい。特に、キレート化剤部分は、ＭＲ造影剤に関するSchering、Nycomed Imaging、Nycomed Saluter、Bracco 、Squibb、MallinckrodtおよびGuerbetの特許出願で特に提案された何れのものであってもよく、好ましくは下記式：（式中、各Ｘ²はＯ、ＳまたはＮＲ³であり、好ましくは各々がＮＲ³であり；各Ｒ²は基Ｌへの結合、水素原子またはヒドロキシアルキル基であり、好ましくは各(ＣＲ² ₂)_p部分は一つ以下の非-水素Ｒ²を有しており；各Ｒ³はヒドロキシアルキル基、基ＣＲ⁴ＡＨ、基ＣＨＡＲ⁴または基Ｌへの結合であり、少なくとも二つ、好ましくは三つ、特に好ましくは一つのＲ³を除いた全てが基ＣＲ⁴ＡＨであり；各Ｒ⁴は水素原子または基Ｌへの結合であり；各ｐは１、２、３または４、好ましくは２であり；ｑは３〜８、好ましくは４であり；ｖは０〜６、好ましくは０、１、２または３であり；少なくとも一つのＲ²、Ｒ³またはＲ⁴は基Ｌへの結合である）で表される基である。特に好ましい巨大環状骨格としては、下記のものがあげられる：特にキレート化剤基Ｃｈとして特に好ましいものは、下記式：（式中、Ｒ⁴およびＡＨは上記で定義したとおりであり、少なくとも一つのＲ⁴はリンカー基Ｌへの結合であり、好ましくは３つまたは４つのＲ⁴基は水素であり、ＡＨは基ＣＯ₂Ｈ、ＳＯ₃Ｈ、ＰＯ₃Ｈ₂またはＰＯ₂Ｈであり、各Ａｍ基はアミドである）で表されるもの、あるいはその塩またはキレートである。アリール基Ａｒが単環状であり、これが結合するリンカー基Ｌが、場合によりＣＨ₂ＣＯＮＲ¹基を介してＣｈに結合していてもよい鎖(ＣＨ₂)_sＸ¹であるならば、ｓは好ましくは少なくとも６であり、例えば７〜１５、特に８〜１２である。あるいは、単環式Ａｒ基のための好ましいリンカー基としては、代謝可能性基Ｍで中断された鎖、および繰り返しＸ¹(ＣＨ₂)_t、単位（ｔは１、２または３、好ましくは２である）を有する基が挙げられる。二環式Ａｒ基、即ち、置換基としてもう一つのアリール環を担持しているアリール基、あるいは二つの縮合したアリール環を有する基のためには、鎖Ｌは好ましくは２〜２０原子、特に２〜１６原子の鎖であり、この鎖はその一方の末端がＣＨ₂で終わり、他方の末端が基Ｘ¹で終わり、場合により代謝可能性基Ｍで中断されていてもよく、例えば(ＣＨ₂)_a(Ｍ)_b(ＣＨ₂)_cＸ¹鎖である（ここで、ａは１〜９であり、ｂは０または１であり、ｃは１〜１０であり、好ましくはａは１〜９、ｂは０、Ｃは１である）。代謝可能性基Ｍ（これでＬが中断されていてもよい）の例としては、アミド、エステル、カルバメート、アセタール、ケタール、ジスルフィド、燐および硫黄オキシ酸のエステルおよびカーボネートが挙げられる。従って、好ましいリンカー鎖構造の例としては、下記のものが挙げられる：およびＣＨ₂ＣＯＮＲ¹部分によりキレート化剤Ｃｈに連結された類似の基、即ち上記において、ｇは好ましくは１または２であり、ｆは好ましくは１〜１０、例えば２〜５である。ＣＨ₂ＣＯＮＲ¹基を介したリンカーＬの結合（即ち、Ｃｈ基に対してβ位でのアミドＭの挿入）は、特別の利点を提供する。特に、アミド酸素は、金属イオン（これによってＣｈが金属化される）の錯化に関与することができ、こうして金属イオンの結合を安定化し、より大きな運動論的および熱力学的安定性をもたらす。ＡｒおよびＲ¹などのような置換基の両方におけるアリール基は、炭素環式または複素環式であり、後者の場合、Ｏ、Ｎ、ＰまたはＳから選択された１またはそれ以上のヘテロ原子を挿入しており、各環は好ましくは５〜７員環であるが、特に好ましくは各環はＣ₆炭素環式である。従って、好ましい二環式基としては、ビフェニル基およびナフタレニル基、特に4-ビフェニル基および2-ナフタレニル基が挙げられる。Ａｒ基上およびＣｈ基上に存在するプロトン性ＡＨ基は、好ましくは炭素、硫黄または燐のオキシ酸基、例えばＣＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＰＯ₃Ｈ₂およびＰＯ₂Ｈである。単環式Ａｒ基、例えばフェニルＡｒ基の場合、一つのＡＨ基は、好ましくはリンカーＬへの結合点から離れた位置（即ち、フェニルＡｒ基の場合は３位または４位）に結合しており、もう一つのＡＨ基は、場合により他の位置に結合して、例えばフェニルＡｒ基上の2,4、3,5または3,4ジ置換体を提供してもよい。二環式Ａｒ基、例えばビフェニルおよびナフタレニルＡｒ基の場合、ＡＨ基、好ましくは一つ、二つまたは三つのＡＨ基は、何れか一方の環または両方の環に結合していてよい。本発明の化合物を診断剤の製造に使用するよりはむしろ診断剤として使用すべき場合には、キレート化剤部分は診断上有用な金属イオンで金属化される。キレートのための金属イオンは、それらの診断上および治療上の役割を果たす能力のために選択される。これらの役割としては、ＭＲＩ、ガンマシンチグラフィーまたはＣＴスキャンニング、またはＸ線におけるイメージの増強、あるいは細胞毒性剤を送出して腫瘍中におけるような望ましくない細胞を殺ことが挙げられるが、これらに限定されない。キレート化により挿入できる金属は、遷移金属イオン、ランタニドイオンおよび他の金属イオン（同位体およびその放射性同位体を含む）を包含し、その例としては、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｂ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｇａ、Ｓｒ、Ｙ、Ｚｒ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｉｎ、Ｈｆ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、ＰｂおよびＢｉが挙げられる。前記の幾つかの特に好ましい放射性同位体としては、¹⁵³Ｓｍ、⁶⁴Ｃｕ、⁶⁷Ｃｕ、⁶⁷Ｇａ、⁶⁸Ｇａ、⁸⁹Ｓｒ、⁸⁸Ｙ、⁹⁰Ｙ、^99mＴｃ、⁹⁷Ｒｕ、¹⁰³Ｒｕ、¹¹¹Ｉｎ、¹⁸⁶Ｒｅ、¹⁸⁸Ｒｅ、²⁰³Ｐｂ、²¹¹Ｂｉ、²¹²Ｂｉ、²¹³Ｂｉおよび²¹⁴Ｂｉが挙げられる。本発明のキレート化剤でキレート化するための金属の選択は、望まれる治療または診断の用途によって決められる。ＭＲＩのためには、金属イオンは常磁性であり、好ましくは非放射性であるべきであり、Ｄｙ、Ｇｄ、Ｆｅ、ＭｎおよびＣｒが特に好ましい。Ｘ線および超音波造影のためには、例えば原子番号が少なくとも３７、好ましくは少なくとも５０の重金属イオンを用いるべきであり、ここでもまた、非放射性種であることが好ましく、Ｈｆ、Ｔａ、Ｒｅ、Ｂｉ、Ｗ、Ｐｂ、ＢａおよびＭｏが特に好ましい。重金属クラスターイオン、例えばポリオキソアニオン、あるいはそれらの部分的または完全な硫黄類自体も用いられる。シンチグラフィーまたは放射線治療のためには、金属イオンは勿論、放射性同位体のイオンである。しかしながら、本発明はＭＲコントラスト剤に応用することが特に好ましく、Ｇｄ(III)およびＤｙ(III)は一般的に好ましい金属イオンである。Ｇｄ(III)の錯体はＴ₁またはＴ₂ ^*造影のために利用できる一方で、Ｄｙ(III)の錯体はＴ₂ ^*造影のために好ましい。アリール基はプロトン性酸基を担持しているので、本発明の化合物はプロトン化された非塩の形態、あるいは適切な対イオンとの塩の形態にあることができる。診断コントラスト剤として用いるためには、塩は生理的に許容される対イオンとの塩であり、これに関しては特に、その許容性がよく知られている無機および有機の対イオン、即ちアルカリ金属およびアルカリ土類金属のイオン(例えばＮａ)、アンモニウム、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびメグルミン、ならびにトリス緩衝剤の対イオンが挙げられる。本発明の化合物は、従来の化学技術を用いて、アリール基、リンカー基および巨大環状基を一緒に接合し、次いで、接合操作を阻害する官能基、例えば巨大環上の配位側鎖、リンカー基上の代謝可能性基およびアリール官能性上のプロトン性酸基を導入するか、またはそれらの保護基を脱離することによって製造できる。一般的に、リンカーは、アリールまたは巨大環の末端基に同時にまたは任意の順序で続けて接合することができるが、リンカーのアリールへの接合は、好都合にはリンカーの巨大環への接合の前に行われる。この目的のために、二官能性リンカー分子を使用することが好ましく、場合により一方の末端基を第一接合反応中に保護しておき、第二接合反応の前に脱保護してもよい。キレート化剤部分の金属化は、キレート化剤-リンカー-アリール-酸分子を構築する前またはその間、しかし好ましくはその後に行うことができる。従って、もう一つの観点からみると、本発明は、下記の工程： (a)式Ｉのキレート化剤化合物を金属化する工程；および (b)少なくとも１のプロトン性酸基または代謝可能性基が保護基で保護されている式Ｉの化合物を脱保護する工程の少なくとも一つを含む、本発明の化合物を製造する方法を提供する。金属イオンをキレート化剤で錯化する方法は公知であり、当業者の技術水準内にある。用いられる各金属は、三つの一般的方法の一つ：即ち、直接挿入、鋳型合成および／または金属交換によって、キレート化剤部分内に挿入することができる。直接挿入が好ましい。一般的に、金属は、化学量論的量以下のレベルから完全挿入まで滴定され、従って透析および徹底的なクロマトグラフィー精製の必要が除かれる。このようにして、著しい損失も希釈も回避される。半減期の短い放射性核種に本発明を適用するには、キレート化剤の金属化を投与のすぐ前に行い、金属化に次いで簡単に急速精製（例えばゲル濾過）し、過剰の未結合放射性核種を除去することが必要な場合がある。金属イオンＦｅ(III)、Ｃｒ(III)、Ｍｎ(II)、Ｈｇ(II)、Ｐｂ(II)、Ｂｉ(III )およびランタニドは、下記の一般的操作法により、本発明のキレート化剤内に直接挿入できる。水溶性形態の金属、一般に無機塩を、適切な量の蒸留脱イオン水に溶解する。溶液のｐＨは７未満である。等モル量のキレート化剤を含有する水溶液を、金属溶液に室温で攪拌しながら加える。ポリキレート化剤のドナー基が脱プロトン化されるまで、塩基、典型的には0.1ＭＨａＯＨを加えることにより、キレート化剤部分に応じて、一般的にはｐＨ範囲５〜９において、混合物のｐＨを徐々に上昇させる。ランタニドイオンの場合には、金属水酸化物の沈澱を回避するために、ｐＨを８未満に保つように特に注意する必要がある。ＤＯＴＡまたはＤＯ３Ａから誘導された巨大環状キレート化剤部分およびそれに関連する巨大環状キレート化剤部分への金属の挿入は、以下に引用する文献に記載されているように、通常はゆっくりした過程である。手順の特別な例は、下記の文献中に記載されている。 Choppin et al，J．Inorg．Nucl．Chem.，33: 127(1971)、Margerum，Rec． Chem．Prog.，24: 237（1973）およびD'Olieslarger et al，J．Inorg．Nucl．C hem.，35: 4255（1973）には、ポリアミノポリカルボキシレート中へのランタニドの直接挿入が記載されている。Margerstadt，Mag．Re．Med.，3: 808(1986)およびWO-A-87/06229には、ＤＯＴＡ中への.Ｇｄ(III)の挿入が記載されている。ＤＯＴＡのＢｉおよびＰｂ錯体の製造方法は、Kumar et al，J．Chem．soc．che m．Commun.，3: 145（1989）に記載されている。上記の文献は、それらの全部が参考のために本明細書中に取り入れられる。Ｈｆ、Ｚｒ、Ｗ、ＨｇおよびＴａの直接挿入は、よく知られた方法に従って行うことができる。例えば米国特許4,176,173（Winchell）参照。金属イオンを、結合するキレート化剤部分のドナー原子のために、より適切な酸化状態に還元する必要がある場合には、金属交換が有用である。例えば^99mＴｃまたは^186/188Ｒｅを挿入するには、還元剤、例えばＳｎＣｌ₂またはシステインを用い、よく知られた方法で、金属イオンをＴｃ(V)またはＲｅ(V)に還元しなければならない。この方法には中間錯体の形成が必要である。典型的な例は、ＴＯＤＡのようなリガンドでの錯化反応に先だって、グルコヘプトネートのような弱く配位するリガンドの存在下に^99mＴｃをＳｎで還元することである。これらの方法は放射性薬学の分野でよく知られている。⁶⁷Ｃｕでは、テトラアミンキレート、例えばtet Ａまたはtet Ｂ（Bharadaredj et al.，JACS，108: (1986)参照）を利用して、より強く結合するキレート化剤と反応させるためにＣｕ(II)を安定化する。工程(b)に関して、保護および脱保護は、従来の化学技術を用いて行うことができる。異なる化学基のための適切な保護基、および脱保護を行ないうる手段はよく知られている。読者は"Protective groups in organic synthesis"by Green eおよび"Protective groups in organic chemistry"by Mcomie，Plenum，1973を参照されたし。従って、例えばプロトン性酸基は、ＣＯＯＣＨ₃基またはＣＯＯｔＢｕ基のようなエステル基として保護することができ、酸加水分解または塩基加水分解によって脱保護することができる。一例として、下記の合成スキームに従って、公知の出発生成物から本発明に係る生成物を製造することができる。なお、スキーム中のＴｒｉｓはトリス緩衝剤である。本発明のキレート化剤の金属キレートは、造影のため特定の造影技術に関して所望のコントラストを得るのに充分な量で患者に投与することができる。一般的に、患者の体重１kg当たり0.001〜5.0mmolのキレート化した造影用金属の用量が、充分なコントラスト増強を達成するのに有効である。ほとんどのＭＲＩ用途のために好ましい造影用金属の用量は0.001〜1.2、例えば0.02〜0.5mmol/kg体重であるが、Ｘ線用途のためには0.5〜1.5mmol/kgの用量がＸ線減衰を達成するのに一般的に有効である。ほとんどのＸ線用途のための好ましい用量はランタニドまたは重金属0.8〜1.2mmol/kg体重である。本発明の化合物は、従来の医薬または獣医薬用の助剤、例えば安定剤、酸化防止剤、浸透圧調節剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤等を用いて処方することができる、非経口投与；例えば注射または注入に適する形態であってよい。従って、本発明の化合物は、従来の製剤投与形態、例えば生理的に許容される担体媒質、例えば注射用水中の溶液、懸濁液、分散液等であってよい。従って、本発明に係る化合物は、生理的に許容される担体または賦形剤を用いて、完全にこの技術分野内の手段で投与のために処方することができる。例えば、本化合物は、所望により製剤上許容される賦形剤を添加して、水性媒質中に懸濁または溶解させ、得られた溶液または懸濁液を次いで滅菌することができる。好適な添加物としては、例えば生理的に生体適合性の緩衝剤（例えばトロメタミン塩酸塩等）、キレート化剤（例えばＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ-ビスアミドまたは式Ｉの未錯化キレート化剤等）または式Ｉの化合物のカルシウム錯体（例えばカルシウムＤＴＰＡ、ＣａＮａＤＴＰＡ-ＢＭＡまたはカルシウム塩等）の添加（例えば0.01〜10モル％）、あるいは所望によりカルシウム塩またはナトリウム塩（例えば塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウム等）の添加（例えば１〜50モル％）が挙げられる。非経口投与可能な形態、例えば静脈溶液は滅菌されているべきであり、生理的に許容されない物質を含んでいてはならず、投与時の刺激または他の不利な効果を最小限にするために低い浸透圧を有するべきであり、従って、コントラスト媒体は好ましくは等張性または僅かに高張性であるべきである。好適なビヒクルとしては、非経口投与溶液のために普通に用いられる水性ビヒクル、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース塩化ナトリウム注射液、乳酸添加リンゲル注射液および他の溶液、例えばRemington' s Pharmaceutical Sciences，15th ed.，Easton: Mack Publishing Co.，pp．14 05-1412 and 1461-1487（1975）およびThe National Formulary XIV，14th ed． Washington: American Pharmaceutical Association（1975）に記載されているものが挙げられる。溶液は、非経口溶液に従来用いられる保存剤、抗微生物剤、緩衝剤、酸化防止剤、賦形剤、およびキレートと共存可能であり、かつ製品の製造、貯蔵または使用を妨害しない他の添加物を含有することができる。もう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、本発明に係るコントラスト増強重合体をコントラスト増強量で投与し、前記重合体が分布する前記身体の少なくとも一部のＸ線、ＭＲ、超音波またはシンチクラフィーイメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の増強されたイメージを生じさせる方法を提供する。もう一つの観点からみると、本発明は、本発明に係る化合物またはその塩を、少なくとも１の製剤用担体または賦形剤と一緒に含む、診断用または治療用の組成物を提供する。さらにもう一つの観点からみると、本発明は、本発明に係る化合物またはその塩を使用して、診断用または治療用の組成物を製造する方法を提供する。別の観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、本発明に係る化合物またはその塩をイメージ増強量で投与し、次いで、前記身体の少なくとも一部、特に肝胆汁系のイメージ、例えばＭＲ、Ｘ線、超音波またはシンチクラフィーイメージを生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物、特に哺乳類の身体の増強されたイメージを生じさせる方法を提供する。さらにもう一つの観点からみると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、本発明に係る化合物の治療上有効量を投与することを含む、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の治療方法を提供する。本発明を、以下の特定の非限定的実施例（特に言及しない限り、温度は℃で、濃度は重量％で与えられる）、および添付の図面によってさらに説明する。図１は、マウスに投与した本発明に係る一つの化合物の生体分布および排泄特性のプロットである。図２は、本発明に係る化合物と、従来技術の肝臓剤ＧｄＥＯＢ-ＤＴＰＡとのマウス肝臓への分布パターンの比較プロットである。実施例１（ＴｅｉｓＨ⁺）Ｇｄ-ＤＯ３Ａ-ＤＯＢＡの合成 i メチル p-(ブロモデシルオキシ)ベンゾエートの合成水素化ナトリウム（150mg、ＴＨＦ洗浄の鉱油分散、5mmol）のＴＨＦ（25ml）懸濁液に、p-ヒドロキシメチルベンゾエート（761mg、5mmol）のＴＨＦ（5ml）溶液を０℃で、窒素下にて添加した。その後、溶液を室温まで加温した。溶液にメタノール（5ml）を添加し、１時間攪拌した。1,10-ジブロモデセン（1.5ｇ；5 mmol）ＴＨＦ（5ml）溶液を添加し、混合物を70℃で5時間加熱した。溶液を濃縮し、クロロホルムに再溶解し、水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフで同定し、目的生成物を、25％ＣＨＣｌ₃含有石油エーテルで溶出した。 ii 10-(P-メトキシカルボニル-フェニルオキシデシル)-1,4,7,10-テトラアザシクロデカン-1,4,7-トリ-t-ブチルアセテートの合成ＤＭＦ（25ml）中のＤＯ３Ａ-トリ-t-ブチルエステル（2.5ｇ；4.14mmol）を、テトラメチルグアニジン（1.0ｇ；4.8mmol）およびメチル10-(p-ブロモデシルオキシ)ベンゾエート（1.6ｇ；4.3mmol）で処理した。50℃で６時間加熱した後、溶媒を50℃にて減圧下蒸発させた。残留物をＣＨＣｌ₃に溶解し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して黄色曲として粗生成物（4.0ｇ）を得た。 iii 10-P-メトキシカルボニル-フェニルオキシデシル-1,4,7,10-テトラアザシクロデカン-1,4,7-三酢酸の合成上記粗生成物（4.0ｇ）をジクロロメタン（40ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（40ml）をその溶液に添加した。室温で１時間攪拌した後、溶液を濃縮し、この工程をさらに４回繰り返した。最後の処理の後、溶液を濃縮し、ジククロロメタン（５回）および水（４回）でチェース（chase）した。残留物を水（100ml）で処理して１夜静置し、この時生成物が無色固体として分離した。無色固体を濾過し、真空下乾燥した。 iv 10-p-カルボキシフェニルオキシデシル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸（ＤＯ３Ａ-ＤＯＢＡ）の合成上記粗生成物（1.37ｇ）を水（20ml）とメタノール（30ml）の混合液に分散し、ＫＯＨ（0.47ｇ）で処理した。50℃で９時間加熱したのち、溶液を濃縮し、残留物をＡＧＩＸ-８イオン交換樹脂（100〜200メッシュ、酢酸型）に担持させた。生成物を、エタノールと２ＮＡＣＯＨの１：１（体積／体積）混合物で溶出し、溶出液を濃縮して残留物を得た。この残留物を、エタノールに懸濁し、濾過し、次いで減圧下乾燥させて無色固体を得た。 v 10-p-カルボキシフェニルオキシデシル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン -1,4,7-三酢酸のガドリニウム錯体（ＧｄＤＯ３Ａ-ＤＯＢＡ）の合成水（40ml）中の酢酸ガドリニウム溶液に、10-P-カルボキシフェニルオキシデシル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸（500mg、0.8mmol）を添加した。リガンドが完全に溶解するのを助けるため、懸濁液を１Ｍのトリス緩衝液（4.3ml）で処理した。溶液を40℃で４時間加熱し、室温で１夜攪拌した。アリコートを、過剰ガドリニウムについてキシレノールオレンジで評価し、酢酸ガドリニウムを、キシレノールオレンジテストが陽性となるまで、増加分５モル％で添加した。また、リガンドを、キシレノールオレンジテストが過剰のガドリニウムについて陰性になるまで、増加分0.5モル％で添加した。生成物を、遠心分離により、反応混合物からガドリニウム錯体トリス塩として単離させた。 vi ¹⁵³Ｇｄ標識および10-p-カルボキシフェニルオキシデシル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7-三酢酸の製剤（¹⁵³ＧｄＤＯ３Ａ-ＤＯＢＡ）の合成リガンド（97mg）の放射性標識を、¹⁵³ＧｄＣｌ₃と 400mol/%のトリスを用いて行った。（ＴＬＣ，ＨＰＬに示されるような）標識の挿入後、化学量論量のコールド（ｃｏｌｄ）キャリアー（即ち、ＧｄＣｌ₃）を添加して錯化を完結した。この際ゲル状沈殿の形成を避けるために、錯化はｐＨ5.47で行われなければならなかった。製剤（10mM）は、必要な浸透圧およびｐＨに調整した後に行った。最終的な製剤の純度（ＴＬＣ99.8％，ＨＰＬＣ99.6％）、過剰のＧｄ（キシレノールオレンジテスト陰性）および比活性（6.3μCi/ml）について分析を行なった。雄のスイスウェブスター（Swiss-Webster）マウス（重さ25〜27ｇ）に標識した物質を0.1mmol/kgの量で注射し、血液、肝臓、脾臓、心臓、腎臓、腸内容物、腸およびカーカスにおける放射性活性を、３分、９分、15分、１時間、４時間および24時間の時点で、それぞれの測定点で２匹のマウスを用い、測定して生体分布研究を行なった。また、尿と糞は４時間およびと24時間で収集し、放射性活性を測定した。実施例２ＤＴＰＡ-ビス(10-p-カルボキシフェニルオキシデシルアミド)およびそのガドリニウム錯体の合成 i メチル10-(p-アミノデシルオキン)ベンゾエートの合成メチル10-(p-ブロモデシルオキシ)ベンゾエート（1.6ｇ；4.3mmol）をアセトニトリルに溶解し、アジ化ナトリウム（0.65ｇ；10mmol）で処理する。溶液を窒素下４時間還流し、濾過および濃縮する。粗アジ化物を、シリカゲルを充填したクロマトグラフィーカラムで精製する。粗生成物をエタノール（10ml）に溶解し、炭素（10重量％）上の10％Ｐｄで処理し、パーの水素化器を用いて50psi の水素圧で水素化する。そして、溶液をセライトを通して濾過し、濃縮する。粗生成物はシリカゲルを充填したカラムクロマトグラフィーで精製する。ii ナトリウム10-(p-アミノデシルオキシ)ベンゾエートの合成上記により得られた生成物（1.0ｇ；3.3mmol）をメタノール（5ml）に溶解し、水酸化ナトリウム（1M，10ml）で処理する。溶液を２時間還流し、濃縮する。残留物を、ＤＴＰＡ-ビス（無水物）（0.59ｇ；1.65mmol）で処理し、室温で１夜攪拌した。目的生成物をＡＧＩＸ-８イオン交換樹脂を充填したイオン交換クロマトグラフィーで単離する。iii ガドリニウムＤＴＰＡ-ビス(10-p-カルボキシフェニルオキシデシルアミド) の合成上記により得られたリガンド（1.0ｇ；1.03mmol）を酢酸ガドリニウム（0.34 ｇ；1.03mmol）で処理し、混合物を室温で２時間攪拌する。ガドリニウムの滴定は、キシレノールオレンジテストでモニターする。金属挿入の完結後、溶液を濃縮し、反応によって生成した酢酸を取り除くために、水でチェースし、減圧下で乾燥する。実施例３ＧｄＤＯ３Ａ-ＤＯＢＡ生体分布および排泄 ¹⁵³ＧｄラベルされたＤＯ３Ａ-ＤＯＢＡ製剤（実施例１で用いた¹⁵³Ｇｄ₂Ｏ₃ と同様にナトリウム塩として調製した）を雄のスイス−ウェブスターマウスに注射した。二匹のマウスを各時点毎に安楽死させ、器官の放射性活性を測定した。この物質の生体分布と排泄データを表Ｉに示す。表１から、注射後３分で標識物質が肝臓中に30％の量で吸収されていることが明らかである。この量は９、15および60分の時間を過ぎると、54、58および58％に増加し、４時間および24時間を過ぎると、35および５％に減少する。これは、化合物が、１時間を越えて残存し、したがって望ましい造影窓（imaging window ）を提供する高い吸収を有するとともに、非常に好ましい好肝臓プロフィールを有していることを示している。この物質の腸および腸内容物における吸収は時間とともに増加し（即ち、３分から４時間）、この物質は、24時間で実質的に取り除かれており、これは典型的な胆汁クリアランスを明らかに示している。これは注射後24時間の糞中の活性（注射服用量の57％）回収によって実証される。腎臓での吸収は相対的に低く、また腎臓のクリアランスは４時間後で13％（尿＋ケージ洗液）、24時間後で６％（尿＋ケージ洗液）である。分布データおよびクリアランスデータは図１のグラフに示されている。実施例４ＧｄＤＯ３Ａ-ＤＯＢＡおよびＧｄＥＯＢ-ＤＴＰＡ-肝臓の吸収とクリアランスの比較実施例２のような雄のスイス−ウェブスターマウスへの注射と動物組織のサンプリングを用い、生体分布のために、¹⁵³Ｇｄラベル物質を用いたＧｄ-ＥＯＢ- ＤＴＰＡについての比較結果を得た。図２はＧｄ-ＤＯ３Ａ-ＤＯＢＡおよびＧｄ -ＥＯＢ-ＤＴＰＡの肝臓吸収特性を示している。この図から、Ｇｄ-ＤＯ３Ａ-ＤＯＢＡはより多い量（58％）で蓄積し、より長くより良好な造影窓（imaging wi ndow）を持続していることが明らかである。肝臓中のＧｄ-ＥＯＢ-ＤＴＰＡ吸収はより少なく（＜40％）、相対的に早く取り除かれることが明らかである。実施例５ＧｄＤＯＴＡ-ＤＯＢＡの合成 (i)メチルp-(10-ブロモデンルオキシ)ベンゾエートの合成アセトン（90ml）中の1,10-ジブロモデカン（18.01ｇ、60mmol）、メチルp-ヒドロキシベンゾート（9.12ｇ、60mmol）およびＫ₂ＣＯ₃（8.21ｇ、60mmol）混合物を還流下20時間攪拌した。白色固体を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、白色固体まで濃縮し、これから溶出のためヘキサン／クロロホルムの溶媒勾配を用いてシリカゲル充填クロマトグラフィーカラムによって目的生成物を単離した（10.8ｇ、48.4％）。 (ii)メチルp-(10-N-フタルイミドデシルオキシ)ベンゾエートの合成無水ＤＭＦ（175ml）中のメチルp-(10-ブロモデシルオキシ)ベンゾエート（10 .44ｇ、28.12mmol）およびフタルイミドカリウム（5.47ｇ、29.53mmol）混合物を60℃にて14時間、窒素下で攪拌した。溶媒を減圧下取り除き、残留物をＣＨＣｌ₃に溶解し、水で洗浄（４×15ml）した。洗液を合わせ、もう一度ＣＨＣｌ₃（ 100ml）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出のためにヘキサン／クロロホルムの溶媒勾配を用いてシリカゲル充填クロマトグラフィーによって、精製した（11.8ｇ、96 ％）。 (iii)メチルp-(10-アミノデシルオキシ)ベンゾエートの合成メチルp-(10-N-フタルイミドデシルオキシ)ベンゾエート（8.52ｇ、19.48mmol ）を65℃でメタノール（75ml）に溶解した。ヒドラジンモノハイドレート（１ml 、20.62mmol）を添加し、溶液を22時間、窒素下で還流した。溶液を室温に冷却し、析出物を濾過した。溶液を濃縮し、残留物を析出物と合わせ、クロロホルム（500ml）で処理した。溶液は水で洗浄し、洗浄液はクロロホルム（２×100ml）で逆抽出した。合わせた有機層はＭｇＳＯ₄で乾燥し、生成物が得られるまで濃縮した（5.62ｇ、97％）。 (iv)メチル-p-(10-クロロアセトアミドデシルオキシ)ベンゾエートの合成上記(iii)（5.62ｇ、18.84mmol）から得られた粗生成物およびトリエチルアミン（2.6ml、18.7mmol）をクロロホルム（90ml）に溶解し、氷浴中で冷却した。クロロアセチルクロリド（1.5ml）のクロロホルム（40ml）溶液を攪拌しながら滴下して添加した。添加終了後、溶液を氷浴中で15分間攪拌し、室温まで加温し、20時間攪拌した。溶液を水（４×80ml）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）および濃縮により、生成物（6.71ｇ、93％）が得られ、この生成物は精製せずに使用した。 (v)10-(p-メトキシカルボニル-フェニルオキシデシルカルバモイルメチル)-1,4, 7,10-テトラアザシクロデカン-1,4,7-トリ-t-ブチルアセテートの合成ＤＯ３Ａ-トリ-t-ブチルエステル（9.31ｇ、15.63mmol）とトリエチルアミンをＤＭＦ（90ml）に溶解し、溶液に上記(iv)のクロロアセトアミド（6.0ｇ、15. 63mmol）を添加し、19時間窒素下で60℃に加熱した。溶媒を減圧下除去し、残留物をクロロホルム（200ml）中に抽出した。溶液を水（３×100ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮して油状の粗生成物（10.97ｇ）を得た。（ＤＯ３Ａ＝1,4,7-トリスカルボキシメチル-1,4,7,10-テトラアジシクロドデカン）実施例６〜１４以下の反応スキムを用いて、ＤＯ３Ａ-ＤＯＢＡ（実施例１の組成物）の類似物を調製した。（式中、Ｒ¹¹はハロゲン、例えばＢｒであり；Ｘ¹¹はＣＨ₂またはＯであり、Ｐは正の整数である。）実施例６〜１４の組成物の合成は、全ての場合、簡単であり、再生産が可能であった。実施例１１〜１４の結合基は、下記スキムを用いて合成した。実施例１５生成物の物理化学特性元素分析リガンドと錯体について重量元素分析を行った。炭素、水素および窒素の測定値と、会合水（およそ０〜３）を含む分子に基づいて算出された対応する数値とは十分な一致が見られた。質量スペクトル錯体およびリガンドについて、満足のゆく高速原子衝撃重量スペクトルが得られた。親イオンＭＨ＋のｍ／ｅ値は計算値と良く一致した。ガドリニウムの同位体分布パターンは、錯体中の一個のガドリニウムイオンの存在を示した。ＮＭＲスペクトルリガンドは１次元¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲスペクトルにより同定した。結果は、リガンド構造を構成していた。外観金属キレートは、純粋な白色の、あるいは灰色がかった白色の固体として単離された。熱安定性アンモニウム塩としてのＧｄＤＯ３Ａ-ＤＯＩＡの熱安定性を、熱重量分析法によって調べた。曲線は、表面会合水および結合水の損失（6.9重量％）が25〜1 75℃の範囲で起こり、アンモニアの損失（9.3重量％）が175〜325℃の範囲で起きていることを示した。350℃以上で錯体の全般的な分解が起きた。分配係数 n-ブタノール／トリス緩衝液（ｐＨ7.4）相中のガドリニウムキレートの分布について、配係数をミネラルサンプル法によって測定した。有効に分配しかつ相分離するため振とうしたのち、それぞれの相のキレート濃度を、ＩＣＰ／ＡＥＳによるＧｄ濃度測定により間接的に決定した。logｐ値を以下の表IIに示す。緩和性縦（ｒ₁）および横（ｒ₂）モル緩和性は、20MHz、37℃での種々のキレート濃度における水プロトンの緩和時間（Ｔ₁またはＴ₂）から求めた。これらの測定は水およびセラノームの両方で行われた（インビボ条件をシミュレートするために用いられるインビトロマトリックスモデル）。実施例１６生物学的特徴生体分布、排出および体全体のオートラジオグラフィー（マウス）種々の時間における選ばれた組織および器官中のガドリニウム錯体の分布は、若い雄のスイスウェブスターマウスに¹⁵³Ｇｄ識化合物を静脈投薬した後に評価した。放射性標識した製剤を10mMか5mMのＧｄ濃度（キレートの溶解性に依存する）で調製し、0.1mmol/kg体重の投薬量で静脈に投薬した。２匹のマウスのグループを、注射後３、９、15、60分および24時間で安楽死させた。血液、肝臓、心臓、脾臓、肺、脳、腎臓およびその他の重要な器官中の放射性活性を測定した。さらに、尿と糞を２、４および24時間で収集した。ＤＯ３Ａ-ＤＯＢＡとＥＯＢ- ＤＴＰＡの場合は追加の時間（30分、２時間、２日、７日）が、延長された分布プロフィールのために、考慮された。測定された放射性活性に基づき、組織分布を、それぞれの組織での投薬量の残留パーセントで表した。ガドリニウム錯体の肝臓と腎臓中の生体分布、および、尿と糞中への排出を以下の表IIIに示す。吸収量は、９分から15分の間で徐々に増加し（42.85〜78.56％）、60分をすぎるとゆっくりと減少した。しかしながら、60分でさえ、注射用量のかなりのレベルが肝臓中に残存している。肝臓クリアランスは４時間以上で徐々に現れた。24時間後には少量のみ（0.89〜6.69％I.D.）が肝臓中に残っていた。ＧｄＥＯＢ-ＤＴＰＡと比較すると、以下に挙げた化合物は、０〜60分の間に肝臓に残存する投薬量の割合が高く、より高い肝臓吸収性を有していた（即ち、より長い造影窓(ima ging window)を与える）。上記に挙げた化合物の高い肝臓吸収性は、低い腎臓吸収性および保持性を反映している。対応して、より少ない量の活性が、尿中に回収されている。糞中での回収量は高く、肝胆汁経路に沿ったクリアランスを示している。これはまた、４時間以上たった腸内および腸内容物における吸収によって支持される。従って、これらの化合物は、主に肝臓で吸収され、腎臓吸収を伴う肝胆汁経路によって取り除かれ、腎臓クリアランスは二次経路である。 ¹⁵³ＧｄＤＯ３Ａ-ＤＯＢＡ（比濃度：6.3μci/ml）の10ml/kg（63μci/mlに等しい）の静脈投薬を一回受けた２匹の雄のスイスウェブスターマウスによって、体全体のオートラジオグラフィー（ＷＢＡ）を行った。注射後４時間および７日たったそれぞれのマウスを安楽死させ、凍らせた。それぞれのマウスから得た等価量の凍結乾燥部分をＸ線フィルム上で、目視で比較するため共露出させる14C 標準物質とともに、露出させた。ＷＢＡの研究は、４時間での肝臓、胆嚢および排泄物質に標識の強い吸収を示し、一方で胃の内容物は何の吸収も示していなかった。腎臓では、集まった輸送管は高いレベルの活性を示し、一方で腎臓外皮の活性レベルは低かった。７日で、放射性活性は、肝臓と骨の骨膜部位で低下したレベルが見られた。肝臓は、腎臓、胆嚢、腸のような他の器官と比較して、７日目で最も高い放射性活性の保持性を示した。脳組織には、何らはっきりとした吸収が示されなかった。腸と糞への胆汁を介した物質の排泄は、腎臓が明らかに排出の二次経路である証拠であった。これらの結果は、生体分布の検討と一致しており、また肝臓によるＲＥＳ吸収よりもむしろ特殊な肝臓細胞吸収を示唆している。錯体の早い血液クリアランスもまた論証される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｃ 323/41 7419−4ＨＣ０７Ｃ 323/41 Ｃ０７Ｄ 255/02 7822−4ＣＣ０７Ｄ 255/02 257/02 7822−4Ｃ 257/02 259/00 7822−4Ｃ 259/00 273/00 9639−4Ｃ 273/00 Ｃ０７Ｆ 5/00 7457−4ＨＣ０７Ｆ 5/00 Ｄ // Ｃ０７Ｃ 217/22 7457−4ＨＣ０７Ｃ 217/22 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ワトソン，アラン，ディビッドアメリカ合衆国ペンシルベニア州 19087，ウェイン，デーボンパークドライブ 446，ニコムドアールアンドディーアイエヌシー. (72)発明者ベルグ，アルネノールウェーエヌ−0401 オスロ，ニコファイエン１−２，ニコムドイメージングエイ／エス

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉ：（式中、Ｃｈは親水性キレート化剤部分あるいはその塩またはキレートであり；各Ｌは、場合によりオキソ置換されていてもよいＣ_2-25アルキレンリンカーであり、ここで少なくとも一つのＣＨ₂部分は基Ｘ¹で置き換えられており、また、Ｌは場合により代謝可能性基Ｍによって中断されていてもよく、但し、Ｃｈに隣接するＬの末端はＣＨ₂であり、Ａｒに隣接するＬの末端はＸ¹基であるか、あるいは基Ｘ¹に隣接するＣＨ₂であるか、または基Ｘ¹から一つのＣＨ₂により隔てられたＣＨ₂基であり；各Ａｒはアリール環であり、これは場合によりもう一つのアリール環で置換されていてもよく、あるいはそれに縮合したもう一つのアリール環を有していてもよく；各ＡＨはプロトン性酸基またはその塩であり；各Ｘ¹はＯ、Ｓ、ＮＲ¹またはＰＲ¹であり；各Ｒ¹は水素、アルキルまたはアリールであり；ｍおよびｎは正の整数である）で表される化合物。２．Ｃｈが、下記式：（式中、各Ｘ²はＯ、ＳまたはＮＲ³であり；各Ｒ²は基Ｌへの結合、水素原子またはヒドロキシアルキル基であり；各Ｒ³はヒドロキシアルキル基、基ＣＲ⁴ＡＨ、基ＣＨＡＲ⁴または基Ｌへの結合であり、少なくとも二つのＲ³は基ＣＲ⁴ＡＨであり；各Ｒ⁴は水素原子または基Ｌへの結合であり；各ｐは１、２、３または４であり；ｑは３〜８であり；ｖは０〜６であり；少なくとも一つのＲ²、Ｒ³またはＲ⁴は基Ｌへの結合である）の基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。３．Ｃｈが、下記式：から選択された骨格を有する巨大環状ポリアザシクロアルカン基であることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｃｈが、下記式：（式中、Ｒ⁴およびＡＨは請求項１および２で定義したとおりであり、少なくとも一つのＲ⁴はリンカー基Ｌへの結合であり、各Ａｍ基はアミドである）の基であることを特徴とする、請求項１〜３の何れかに記載の化合物、あるいはその塩またはキレート。５．Ｃｈが、4,7,10-トリスカルボキシメチル-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、あるいはその塩またはキレート。６．Ａｒが単環式であり、Ｌが、場合によりＣＨ₂ＣＯＮＲ¹基を介してＣｈに結合していてもよい鎖(ＣＨ₂)_sＸ¹（式中、ｓは少なくとも６の値を有する整数である）であることを特徴とする、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。７．Ａｒが二環式であり、Ｌが、場合によりアミド、エステル、カルバメート、アセタール、ケタール、ジスルフィド、カーボネートおよび、燐および硫黄オキシ酸のエステルから選択された基Ｍで中断されていてもよい、一方の末端がＣＨ₂ で終わり、他方の末端が基Ｘ¹で終わる２〜２０原子の鎖であることを特徴とする、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。８．Ｌが、下記式：（式中、ｚは０または１であり、ｄは、Ａｒが二環式のとき１〜１５であり、Ａｒが単環式のとき７〜１５であり、ｅは１〜６であり、ｈは２〜７であり、ｆは１〜１２であり、ｇは１〜４である）から選択されたものであることを特徴とする、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。９．Ｌが-(ＣＨ₂)_dＸ¹-またはＣＨ₂ＣＯＮＲ¹(ＣＨ₂)_dＸ¹であることを特徴とする、請求項８に基化合物。 10．Ａｒ基がそのプロトン化形態において、ＣＯＯＨ、ＳＯ₃Ｈ、ＰＯ₃Ｈ₂またはＰＯ₂Ｈであることを特徴とする、請求項１〜９の何れかに記載の化合物。 11．Ｃｈが金属化されていることを特徴とする、請求項１〜10の何れかに記載の化合物。 12．Ｃｈが常磁性金属イオンで金属化されていることを特徴とする、請求項11に記載の化合物。 13．請求項１〜12の何れかで定義された式Ｉの化合物、あるいはそのキレートまたは塩を、少なくとも１の製剤用担体または賦形剤と一緒に含むことを特徴とする、診断用または治療用の組成物。 14．下記の工程： (a)式Ｉのキレート化剤化合物を金属化する工程；および (b)少なくとも１のプロトン性酸基または代謝可能性基が保護基で保護されている式Ｉの化合物を脱保護する工程の少なくとも一つを含むことを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。 15．請求項１〜12の何れかで定義された式Ｉの化合物、あるいはそのキレートまたは塩を使用して、診断用または治療用の組成物を製造する方法。 16．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、請求項１〜12の何れかに記載の化合物またはその塩をコントラスト増強量で投与し、次いで前記身体の少なくとも一部のイメージを生じさせることを特徴とする、ヒトまたはヒト以外の動物の身体のイメージを生じさせる方法。 17．前記イメージが、上記身体の肝胆汁系のＭＲイメージであることを特徴とする、請求項16に記載の方法。 18．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、請求項１〜12の何れかに記載の化合物を治療上有効量で投与することを特徴とする、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の治療方法。