PT97065B

PT97065B - Processo para a preparacao de 1,4,7,1o-tetraazaciclodecano-butiltrois e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT97065B
Application number: PT97065A
Authority: PT
Inventors: Heinz Gries; Gabriele Schuhmann-Giampieri; Johannes Platzek; Hans-Joachim Weinmann; Wolf-Rudiger Press
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1990-03-19
Filing date: 1991-03-18
Publication date: 1998-07-31
Also published as: HU910874D0; FI911330A; NO179610C; JPH05320146A; AU647091B2; HK1002811A1; US6951639B2; DE4009119A1; US20020176823A1; NO911063L; DE59105815D1; IE910902A1; ATE124405T1; IL97592A0; AU7361091A; ES2074219T3; NZ237461A; US20060078503A1; FI109695B; FI911330A0

Description

Descrição referente ã patente de invenção de SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT; Alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endere ço postal: 170-178 Mullerstras se, Berlim 65), República Federal Alemã, (inventores: Dr. Johannes Platzek, Dr. Heinz Gries, Dr. Hanns-Joacquim Wein mann, Dr. Gabriele Schuhmann-Giampieri e Wolf-Rudiger, residentes na República Federal Alemã), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1,4,7,10-TETRAAZACICLODODECANO-BUTILTRIÕIS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

QUE OS CONTÊM.

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se ao objecto caracterizado nas reivindicações, isto é, a 1,4,7,10-tetraazabiciclododecano-butiltrióis, aos seus complexos e sais complexos, às composições farmacêuticas que contêm estes compostos, ao seu emprego como agentes de diagnóstico e de terapêutica bem como ao processo de preparação destes compostos e composições farmacêuticas .

No pedido de patente europeia 87730085.5 com o número de publicação 0 255 471 são reivindicados compostos ma crocíclicos da fórmula geral I

I ^_ττ4

4 3 3 ?

U -D -(U-D)_t-A (D em que

Y representa um átomo de azoto ou de fósforo,

2

A e A sao iguais ou diferentes e cada um representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono,

3 4

U , U , U e U sao iguais ou diferentes e cada um representa uma ligação directa ou um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono,

2 3 4 ~

D , D , D e D sao iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de oxigénio ou enxofre, um grupo alquileno com 1 a

- 7 7 átomos de carbono ou um grupo N-R em que R significa um átomo de hidrogénio, uma cadeia de alquileno linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, que comporta na extre11 rnidade um grupo COOR , em que R representa um atomo de hidrogénio ou um ião metálico equivalente,

12 3 4

D possui o significado atribuído a D , D , D e D bem como do

I 5 , , , grupo -CH- em que R significa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquileno-C^-C2g saturados ou insaturados, de cadeia linear ou ramificada, que contém eventualmente um grupo ou grupos imina, fenilenoxi, fenilenimina, amida, éster, um áto mo ou átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, substituido eventualmente por um grupo ou grupos hidroxilo, mercapto, imina e/ou amina, que apresentam na extremidade grupos funcionais ou uma macromolécula B ligada através destes set representam números inteiros de 0 a 5,

- .

R representa hidrogénio, um grupo alquilo, acilo ou acilalquilo com 1 a 16 átomos de carbono linear ou ramificado, saturado ou insaturado, eventualmente substituido por um ou vários grupos hidroxilo ou alcoxi inferior,

-CH₂-X-V em que X significa carbonilo, um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 0 a 10 átomos de carbono,que

eventualmente pode ser substituido por um ou vários grupos hidroxilo ou alcoxi inferior, ou um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada com 2 a 23 átomos de carbono interrompido por átomos de oxigénio,

V significa -N ./ \ ⁴ ^XR

3 4 ou -COOR , em que R e R mdependentemen te um do outro significam hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 16 átomos de carbono eventualmente substituido por um ou 3 4 vários grupos hidroxilo ou alcoxi inferior, ou R e R em con junto com o átomo de azoto significam um anel pentagonal ou hexagonal saturado que contém eventualmente mais um heteroátomo e R significa significa hidrogénio ou um resíduo de um hidrocarboneto saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada ou cíclico com um máximo de 16 átomos de carbo no ou um grupo arilo ou aralquilo, ou

3

R e R significam uma cadeia de alquileno (K) que contem pelo menos 2 a 20 átomos de carbono, que eventualmente integra na extremidade grupos carbonilo e eventualmente pode ser inter, . , , i rompida por um ou vários átomos de oxigénio ou grupos R -car boximetilimina ou por um ou vários grupos hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior ou carboxi-alquilo inferior, ligado a um segundo macrociclo da fórmula I

U¹-D¹-(U²-D²) -A¹ z ³ \

D⁵ Y\ 4 4 3 3 Z

U -D - (U -D )_t“A que pode ser uma estrutura diferente do corpo básico da primeira, ou

R significa B ou CH„-COB, com as condiçoes de que, quando R representa B ou CH₉-COB, ²

R representa um atomo de hidrogénio, de que pelo menos dois grupos COOR¹ estão presentes na molécula e de que dois heteroátomos do macrociclo estão ligados cada um através de um grupo alquileno com pelo menos dois átomos de carbono, e os

grupos funcionais presentes na molécula estão, caso se deseje, conjugados com macromoléculas e os grupos carboxilo livres estão, caso se deseje, salifiçados com bases orgânicas ou inorgânicas ou ácidos aminados e os grupos básicos com ácidos inorgânicos ou orgânicos.

As substâncias e as soluções preparadas a par tir destas preenchem as exigências colocadas a quelatos farmaceuticamente utilizáveis. Estas substâncias possuem uma actividade forte e ajustável através da escolha de um átomo metálico apropriado aos princípios do diagnóstico ou da terapia (raios X, NMR, ultrassons, medicina nuclear).

Por meio das numerosas propriedades notáveis dos compostos reivindicados na EP-A 0 255 471, os 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-butiltrióis da fórmula geral I

R¹OOC/~ (ΐ_Α),

R¹OOC

COOR¹ em que . „ cada grupo R significa, independente uns dos outros, hidrogénio ou um equivalente de um ião metálico e

R significa um resíduo de butiltriol bem como os seus sais com bases orgânicas ou inorgânicas ou com ácidos aminados.

Que mesmo em comparação com o composto estruturalmente relacionado intimamente divulgado na EP-A 0 255 471 (Exemplo 6) a utilização destes compostos seleccionados apresenta uma vantagem importante.

- .

Os compostos da formula geral em que R significa hidrogénio caracterizam-se por serem complexantes e quando pelo menos dois _ dos substituintes R significam um equivalente de um ião metali

co por serem complexos metálicos.

elemento que forma o ião central do sal com plexo fisiologicamente aceitável pode também evidentemente ser radioactivo para a finalidade da utilização pretendida dos agen tes de diagnóstico de acordo com a presente invenção.

Se o agente, de acordo com a presente invenção, se destina a utilização em diagnóstico por NMR, o ião cen trai do sal complexo deve ser paramagnêtico. Os iões adequados são especialmente os iões dos elementos divalentes e trivalentes com os números atómicos 21 a 29, 42, 44 e 58 a 70. São por exemplo iões apropriados os iões de crómio(III), manganês(II), ferro(II), cobalto(II), níquel(II), cobre(II), praseodímio(III) neodímio(III), samário(III) e itérbio(III). Em virtude do respectivo momento magnético muito forte são especialmente preferi dos os iões de gadolínio(III), térbio(III), disprõsio(III), hól mio (III), érbio(III) e ferro(III).

Para a utilização dos agentes, de acordo com a presente invenção, em medicina nuclear o ião central deve ser radioactivo. São apropriados por exemplo radioisótopos dos elementos cobre, cobalto, gálio, germânio, ítrio, estrôncio, tecné cio, índio, itérbio, gadolínio, samário e irídio.

Se o agente, de acordo com a presente invenção, se destina a utilização em diagnóstico por raios X, então o ião central deve ser derivado de um elemento de número atómico elevado, a fim de se conseguir uma absorção suficiente dos raios X. Verificou-se que são adequados para este objectivo os agentes de diagnóstico que contêm um sal complexo fisiologicamente aceitável com um ião central dos elementos de número atómico entre 21 e 29, 42, 44 ou 57 e 83; são exemplos destes elementos o ião de lantânio(III) e os iões acima referidos da série dos lantanídeos.

São resíduos R preferidos os resíduos 2,3,4

-tri-hidroxibutilo e l-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropilo.

Quando nem todos os átomos de hidrogénio acídicos se encontram substituidos pelo ião central, é possível gue um ou todos os átomos de hidrogénio restantes sejam substituidos por catiões de bases inorgânicas e/ou orgânicas ou de ácidos aminados. São catiões apropriados por exemplo o ião de lítio, o ião de potássio, o ião de cálcio, o ião de magnésio e especialmente o ião de sódio. São, entre outros, catiões apropriados de bases orgânicas os iões de aminas primárias, secundárias ou terciárias, como por exemplo de etanolamina, dietanol amina, morfolina, glucamina, Ν,Ν-dimetilglucamina e especialmen te N-metilglucamina. São catiões apropriados de ácidos aminados por exemplo o ião da lisina, da arginina e da ornitina.

Como prova das propriedades extraordinárias e suroreendentes anteriormente referidas dos compostos da presente invenção podem referir-se os resultados de investigações em animais de experiências para a determinação da inocuidade in travenosa aguda (LDj-θ) bem como da inocuidade neural (Εϋ,-θ) de dois compostos de butiltriol de acordo com a presente invenção, ou seja de compostos da fórmula geral I_A que não foram descritos nem realçados na EP-A 0 255 471, em comparação com o composto descrito na EP-A 0 255 471, que é estruturalmente aparentado aos dois macrociclos de butiltriol:

1. Determinação da toxicidade aguda (LD,__) --ou_^—

Em gaiolas individuais (firma Rhema, de Hofheim) administrou-se a ratos (peso: 18 a 22 g) o agente de contraste a uma temperatura aproximada da temperatura corporal numa veia da cauda com um caudal de 2 ml/min.

Os agentes de contraste foram administrados a 3 ratos em 3 dosagens a volume variável e concentração constante. A correspondência dos animais com cada dosagem e a ordem das séries de injecções das doses foram estabelecidas alea6

toriamente.

período de observação dos animais prolongou-se por 7 dias por injecção. Para critério de actividade tomou-se a morte dos animais.

2. Administração intracisternal (ED.-_n) -ou—

Administrou-se a substância a ensaiar a um nú mero igual de ratazanas fêmeas e machos (130 a 170 g, Wistar-Han-Schering, SPF) sob anestesia ligeira numa única vez por punção suboccipital a volume constante (0,08 ml/animal) com con centrações diferentes (3 dosagens a 10 animais por substância). Para controlo das condições de injecção incluiu-se no ensaio um volume de solução de Ringer. Para critério de actividade utilizaram-se as anomalias de comportamento, as convulsões e a morte dos animais.

A avaliação estatística dos resultados dos en saios foi efectuada por análise de Probit.

3. Resultados

Substância LD_cn ~ bu (Complexo de Gd) R^z	i.v. aguda (nmol/kg)	EDj-θ neural (jimol/kg)
Exemplo 1 -CH₂CH(OH)-CH(OH)CH₂OH da presente invenção	35	27
Exemplo 2 -CH(CH₂OH)-CH(OH)CH₂OH da presente invenção	30	29
Exemplo 6 -CH₂-CH(OH)-CH₂OH	25	14
EP-A 0 255 471

Os agentes de contraste para o diagnóstico mé dico devem ser absolutamente inócuos e o mais possível biologicamente inertes. Os agentes de contraste monómeros devem, se pos slvel, aproximar-se da inocuidade por exemplo do manitol (isto é, de 30 a 40 mmol/kg) quando administrados por via intravenosa. Compostos semelhantes com valores mais reduzidos não são por conseguinte biologicamente inertes e apresentam uma actividade indesejável de interacção com o organismo. O derivado do propanodiol da EP-A 0 255 471 apresenta, com Ιιϋ^θ i.v. aguda de 25 mmol/kg, nitidamente valores inferiores aos dos dois compostos da presente invenção. Esta diferença relevante representa uma quimiotoxicidade indubitável da substância de comparação. A actividade de interacção indesejável apresenta-se especialmente na comparação das substâncias em ensaio na inocuidade neural. Os dois compostos da presente invenção apresentam uma inocuidade nitidamente melhor. No composto de propanodiol uma dosagem de 14 yimol/kg já provoca alterações de comportamento e convulsões nítidas. Alguns animais morrem com esta dosagem.

Para os complexos de gadolínio macrocíclicos da presente invenção foi possível observar uma inocuidade neural essencialmente mais elevada. Verifica-se uma influência sobre o comportamento quase dupla mesmo para dosagens tão elevadas como as das substâncias de comparação.

Deduções

Uma vez que os dois compostos de butiltriol de acordo com a presente invenção apresentam também uma osmolalidade mais reduzida (0,59 e 0,57, respectivamente, em compara ção com 0,62 osmol/kg; foram analisadas soluções aquosas dos complexos de gadolínio numa concentração de 0,5 mol/1) do que o composto de propanodiol anteriormente descrito, é possível em resumo verificar que as actividades indesejáveis de interacção deste composto com o organismo biológico não se verifica em com postos de estrutura muito próxima de acordo com a presente invenção. Os dois compostos de butiltriol apresentam vantagens ní

tidas e são por consequência essencialmente mais apropriados co mo agentes de contraste biologicamente inertes do que os compos tos divulgados na EP-A 0 255 471.

A preparação dos compostos da presente invenção da fórmula geral I& é efectuada por reacção de compostos da fórmula geral II /-\ _ZH n n;

(II), em que

X representa um grupo proteetor de azoto ou um grupo -Cí^COOY em que Y significa hidrogénio, um ião amónio, um metal alcalino ou um grupo proteetor, com um substrato que introduza o resíduo R sob forma protegida, eliminação do grupo X proteetor de azoto eventualmente existente e alquilação do grupo -NH deste modo libertado com um deriva do do ácido acético da fórmula geral III

HalCH₂COOY (III), em que Hal representa cloro, bromo ou iodo, eliminação dos grupos protectores (de hidroxilo e eventualmente de ácido) e transformação do composto da fórmula geral Ι_Ά deste 1 modo obtido em R significa hidrogénio com um oxido metálico no - - 1 complexo metálico da formula 1^ em que R significa um equivalente de um ião metálico e por fim - caso se pretenda - substituição dos átomos de hidrogénio ainda presentes por catióes de bases inorgânicas e/ou orgânicas, ácidos aminados ou amidas de ácidos aminados.

São exemplos de grupos protectores Y grupos alquilo, arilo e aralquilo inferiores, por exemplo metilo, etilo, propilo, n-butilo, t-butilo, fenilo, benzilo, difenilmetilo,

ria trifenilmetilo, bis(p-nitrofenil)-metilo e trialquilsililo.

Os ácidos HalCE^COOH podem também ser utilizados sob a forma dos seus sais, de preferência de sais de sódio ou de potássio.

A eliminação dos grupos protectores da função ácido é efectuada de acordo com processos conhecidos do especia lista, por exemplo por hidrólise, hidrogenólise, saponificação alcalina do éster com um álcali em solução aquosa-alcoólica a uma temperatura de 0 a 50°C, saponificação ácida com um ácido mineral ou no caso de porexemplo ésteres de terc-butilo com o auxílio de ãcido trifluoroacético.

Os três átomos de azoto do educto II possuem antes da reacção de introdução do resíduo R o grupo Cí^COOY ou grupos protectores de azoto, por exemplo os grupos tosilato ou trifluoroacetato, que são eliminados antes da reacção de alquilação subsequente de acordo com métodos conhecidos da literatura [o tosilato, por exmeplo, com um ácido mineral, um metal alcalino em amoníaco líquido, brometo de hidrogénio e fenol, RedAl¹ , hidreto de alumínio e lítio ou amálgama de sódio, ver por exemplo Liebigs Ann. Chem. (1977), 1344, Tetrahedron Letters (1976), 3477; o trifluoroacetato por exemplo com um ãcido mineral ou amoníaco em metanol, ver por exemplo Tetrahedron Letters (1967), 2891.

A alquilação em N com um derivado de um ácido halogenídrico da fórmula geral III ê efectuada em solventes polares apróticos como por exemplo dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, tetra-hidrofurano aquoso ou hexametilfosfotriamida na presença de um aceitador de ácido como por exemplo uma amina terciária (por exemplo trietilamina, trimetilamina, Ν,Ν-dimetilaminopiridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-noneno-5 (DBN), 1,5-diazabiciclo[5.4.0]-undeceno-5 (DBU), um carbonato, hidrogenocarbonato ou hidróxido alcalino ou alcalinoterroso (por exemplo carbonato, hidróxido ou hidrogenocarbonato de lí10

tio, sódio, magnésio, cálcio, bário ou potássio) a uma temperatura entre -10°C e 120°C, de preferência entre 0°C e 50°C.

Para grupos de protecção de hidroxilo são ade quados os grupos que se podem introduzir facilmente e mais tarde também se podem eliminar facilmente com reconstrução dos gru pos hidroxilo livres pretendidos. São grupos protectores adequa dos grupos éter, como por exemplo os grupos benzilo, 4-metoxibenzilo, 4-nitrobenzilo, tritilo, di- e trifenilmetilo, trimetilsililo, dimetil-t-burilsililo e difenil-t-butilsililo. São preferidos os grupos hidroxilo protegidos sob a forma de cetais com por exemplo acetona, acetaldeído, ciclo-hexanona ou benzaldeído.

A eliminação dos grupos protectores de hidroxilo é efectuada de modo conhecido em si, por exemplo, no caso de um éter benzilico, por cisão redutiva com lítio/amoníaco ou por cisão hidrogenolítica na presença de, por exemplo, paládio sobre carvão e, no caso de uma cisão de um éter ou de um cetal, por tratamento com ácido com o auxílio de, por exemplo, uma resina permutadora catiõnica, ácido trifluoroacético ou um ácido inorgânico [ver p. ex. T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1981)].

A introdução do resíduo R é efectuada por al quilação de um substrato formado por um grupo nucleófugo como por exemplo Cl, Br, I, CH^C^H^SO^, CF^SO^, CH^SO^ e do resíduo

R² protegido ou de um substrato a partir do qual se pode rege, 2 nerar mtramolecularmente o resíduo R pretendido durante a reacção. Como por exemplo para o último caso referido pode meneio nar-se os hidroxi-epóxidos 2,3-epoxi-l,4-di-hidroxibutano e

1,2-epoxi-3,4-di-hidroxibutano protegidos por exemplo sob a for ma de acetonidos.

A reacção do educto II em que X significa um grupo CH^COOY é realizada por exemplo em água, DMF, dioxano, álcoois, acetonitrilo, tetra-hidrofurano ou suas misturas a uma

temperatura de 0 a 1OO°C, de preferência a uma temperatura des de a temperatura ambiente até 60°C com um valor de pH básico, de preferência de 9 a 13, no decurso de 6 horas a 2 dias, de preferência 12 a 36 horas.

Se se insere um macrociclo protegido no átomo de azoto restante na reacçao para introdução do resíduo R , então é preferível realizar a reacção numa autoclave em solventes como por exemplo DMF, DMA, tolueno, cloreto de metileno ou numa mistura destes a uma temperatura de 20 a 170°C, de preferência de 100 a 150°C, com adição de uma base como por exemplo aminas, hidróxidos ou carbonatos alcalinos ou alcalinoterrosos, de preferência carbonato ou hidróxido de potássio ou de sódio, num pe riodo de 6 horas a 2 dias, de preferência de 12 a 36 horas. Se se usa um substrato que não contêm qualquer grupo nucleófugo (ou seja, por exemplo, os epóxidos anteriormente referidos), en tão é possível renunciar ao emprego de uma base.

Os compostos da fórmula geral I em que R^ si gnifica um átomo de hidrogénio são complexantes. Estes complexos podem ser isolados e purificados ou transformados sem isola mento em complexos metálicos da fórmula geral I em que pelo me 1 a nos dois dos substituintes R significam um equivalente de um ião metálico.

A preparação dos complexos metálicos da presente invenção é efectuada de modo semelhante ao divulgado na publicação de pedido Patente Alemã 34 01 052, segundo o qual o óxido metálico ou o sal metálico (por exemplo um nitrato, aceta to, carbonato, cloreto ou sulfato de um elemento de número atómico 21 a 29, 42, 44 ou 57 a 83) é dissolvido ou suspenso em água e/ou num álcool inferior (como metanol, etanol ou isopropa nol) e é feito reagir com a solução ou a suspensão duma quantidade equivalente do ligando complexante e em seguida, caso se pretenda, os átomos de hidrogénio ácidos presentes são substituídos por catiões de bases inorgânicas e/ou orgânicas ou de ácidos aminados.

A introdução do ião metálico pretendido pode neste caso ser efectuada tanto antes como depois da eliminação dos grupos protectores de hidroxilo.

A eventual neutralização dos grupos carboxilo livres presentes é efectuada com o auxílio de bases inorgânicas (por exemplo hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos) de por exem pio sódio, potássio, lítio, magnésio ou cálcio e/ou bases orgânicas como, entre outras, aminas primárias, secundárias ou terciárias, como por exemplo etanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina e Ν,Ν-dimetilglucamina, bem como ácidos aminados básicos, como por exemplo lisina, arginina e ornitina ou de amidas originárias de ácidos aminados neutros ou acídicos.

Para a preparação dos compostos complexos é possível por exemplo adicionar os sais complexos em solução ou em suspensão aquosa bem como as bases pretendidas de modo a alcançar o ponto de neutralidade. A solução obtida pode em seguida ser concentrada sob vácuo até ã secura. Frequentemente é van tajoso precipitar os sais neutros formados por adição de solven tes miscíveis com água, como por exemplo álcoois inferiores (me tanol, etanol, isopropanol e outros), cetonas inferiores (aceto na e outras) ou éteres polares (tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), e deste modo obter cristais fáceis de isolar e de purificar. Verificou-se que é especialmente vantajo so adicionar a base pretendida â mistura reaccional logo durante a formação do complexo e deste modo poupar uma fase do processo.

Uma outra possibilidade para obter compostos complexos neutros reside em transformar os grupos ácidos restan tes completa ou parcialmente por exemplo em ésteres ou amidas. Deste modo é possível obter complexos prontos por meio de reacção posterior (por exemplo por transformação cuidadosa dos grupos carboxilo livres com dimetilsulfato).

A preparação das composições farmacêuticas da presente invenção é efectuada igualmente de modo cinhecido em

si, por suspensão ou dissolução em meio aquoso dos compostos complexos da presente invenção - eventualmente com adição dos aditivos galénicos habituais - e estirilizando em seguida even tualmente a suspensão ou solução. São aditivos apropriados por exemplo tampões fisiologicamente aceitáveis (como por exemplo trometamina), aditivos complexantes (como por exemplo ácido di etilenotriaminapentaacético) ou - caso se pretenda - electróli tos, como por exemplo cloreto, fosfato ou citrato de sódio,cãl cio, magnésio ou zinco, ou - caso necessário - antioxidantes, como por exemplo ácido ascórbico.

Quando as suspensões ou soluções dos agentes da presente invenção destinadas à administração entérica ou pa ra outro fim são em água ou em solução salina fisiológica, mis turam-se com um ou vários aditivos galénicos habituais ( por exemplo metilcelulose, lactose ou manitol) e/Ou com agentes (R) (R) tensio-activos (por exemplo lecitinas, Tween , Myrj e/ou aromas para correcção do sabor (por exemplo óleos essenciais).

É importante notar que é também possível pre parar as composições farmacêuticas da presente invenção sem isolar os sais complexos. Em qualquer caso devem ser usados ccm especial cuidado para evitar a formação de quelatos, tendo em atenção que os sais e as soluções de sais da presente invenção devem ser praticamente isentos de iões metálicos tóxicos nao complexados.

Esta circunstância pode ser garantida por exemplo por meio de indicadores corados como o alaranjado de xilenol por titulação de controlo durante o processo de preparação. A presente invenção refere-se por conseguinte também a um processo para a preparação dos compostos complexos e dos seus sais. Como última segurança fica uma purificação do sal complexo isolado.

As composições farmacêuticas da presente invenção contêm de preferência 0,1 ^.mol a 3 mol/1 do sal complexo e são como regra doseadas em quantidades de 0,1 jimol a 5

mmol/kg. Estas composições farmacêuticas são indicadas para administração entérica e parenteral. Os compostos complexos da presente invenção podem ser utilizados:

1. ) para o diagnóstico por NMR e Raios X sob a forma dos seus complexos com os iões dos elementos com o número atómico 21 a 29, 42, 44 e 57 a 83;

2. ) para o radiodiagnóstico e a radioterapia sob a forma dos seus complexos com os radioisõtopos dos elementos com o nú mero atómico 27, 29, 31, 32, 37 a 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 e 77.

Os compostos da presente invenção preenchem as numerosas exigências para a adequação como agentes de contraste para a tomografia de spin nuclear. Na verdade, estes com postos são extraordinariamente apropriados para esta finalidade após aplicação entérica ou parenteral por elevação da intensida de de sinal da imagem obtida com o auxílio do tomógrafo de spin nuclear melhorando a respectica capacidade informativa. Para além disso estes compostos apresentam a actividade elevada que é necessária a fim de introduzir no corpo uma carga tãoreduzida quanto possível de substâncias estranhas, e a inocuidade necessária para manter o carácter nao invasivo nas análises.

A boa solubilidade em água e a reduzida osmalalidade dos compostos da presente invenção permitem preparar soluções de alta concentração e deste modo manter os volumes a introduzir na circulação entre limites aceitáveis e equilibrar a diluição por meio dos líquidos do corpo, ou seja, os agentes para o diagnóstico por NMR devems er 100 a 1000 vezes mais solúveis em água do que os para a espectroscopia por NMR. Para além disso, os compostos da presente invenção não apresentam apenas uma elevada estabilidade in vitro mas também uma estabilidade in vivo surpreendente elevada, de tal modo que uma liber tação ou uma permuta dos iões - tóxidos em si - não ligados de modo covalente nos complexos no período de tempo em que os novos agentes de contraste não foram ainda completamente eliminados só tem lugar com extrema lentidão.

Em geral os compostos da presente invenção são doseados para a utilização como agentes de diagnóstico de NMR em quantidades de 0,0001 a 5 mmol/kg, de preferência de 0,005 a 0,5 mmol/kg. São discutidos pormenores do modo de utili zação por exemplo em H. J. Weinman et al., Am J. of Roentgennology 142, 619 (1984) .

Os compostos complexos da presente invenção podem ainda ser usados com vantagem como reagentes de susceptibilidade e como reagentes de shift para a espectroscopia de NMR in vivo.

Os compostos da presente invenção são também apropriados como agentes para o radiodiagnóstico em virtude das suas propriedades radioactivas favoráveis e da boa estabilidade dos compostos complexos que os contêm. São descritos pormenores da respectiva utilização e das dosagens por exmeplo em Radiotracers for Medicai Applications, CRC-Press, Boca Raton, Florida.

Um outro método de formação de imagem com radioisótopos é a tomografia de emissão de positrões, que utiliza , 43 44 isotopos emissores de positroes, como por exemplo Sc, Sc, c o cc βo

Fe, Co e Ga (Heiss, W.D.; Phelps, M.E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag, Berlim, Heidelberga, Nova Iorque 1983).

Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados na terapia radioimunológica ou por radiações. Estas diferenciam-se dos métodos de diagnóstico correspondentes apenas por meio da quantidade e do tipo dos isótopos utilizados. O objectivo é neste caso a destruição das células tumorais por meio de radiações de comprimento de onda curta muito energéticas com o alcance o mais reduzido possível. São iões emissores

47 48 72 90 fy apropriados por exemplo Sc, Sc, Sc, Ga e Y. Sao iões emissores Qt de tempo de meia vida reduzido apropriados por exem , 211„. 212„. 213_d. 214„. . . 212„.

pio Bi, Bi, Bi e Bi, sendo preferido o Bi. Um

158 ião emissor de fotões e de electrões apropriados é o Gd, o

157 qual pode ser obtido a partir do Gd por captura de neutrões.

Se os compostos da presente invenção se desti nam a utilização na variante da terapia por radiações divulgada por R.L. Mills et al., [Nature Vol. 336, (1988), pág. 787], então o ião central deve ser derivado de um isótopo de Moâbauer,

151 como por exemplo Fe ou Eu.

Nas aplicações in vivo dos agentes terapêuticos da presente invenção estes podem ser administrados em conjunto com um veículo apropriado como por exemplo soro ou solução salina fisiológica e em conjunto com uma outra proteína como por exemplo albumina de soro humano. A dosagem é neste caso uma função do tipo de perturbação celular, do ião metálico usado e do tipo do método, por exemplo braquiterapia.

Os agentes terapêuticos da presente invenção são aplicados por via parenteral.

São descritos pormenores da utilização de agentes radioterapêuticos por exemplo em R.W. Kosak et al., TIBTEC, Outubro, 1986, 262.

Os compostos da presente invenção em virtude da sua muito boa solubilidade em água e da reduzida pressão osmõtica das respectivas soluções concentradas constituem agentes de contraste para Raios X extraordinários, sendo de salientar especialmente que com estes compostos não é possível verificar em investigações biomédicas e farmacológicas qualquer sinal das reacções do tipo anafilãtico conhecidas dos agentes de contraste que contêm iodo. Estes compostos são especialmente valiosos em virtude das suas propriedades de absorção favoráveis nas gamas das altas tensões para técnicas de subtracção digital.

Em geral os compostos da presente invenção são doseados para utilização como agentes de contraste para Raios X por exemplo em analogia com o diatrizoato de meglumina em quan17

tidades de 0,1 a 5 mmol/kg, de preferência de 0,25 a 1 mmol/kg.

São discutidos pormenores da utilização de agentes de contraste para Raios X por exemplo em Barke, Róntgen kontrastmittel, G. Thieme, Leipzig (1970) e P. Thurn, E. Biicheler - Einfuhrung in die Róntgendiagnostik, G. Thieme, Estugar da, Nova Iorque (1977) .

Em suma conseguiu-se sintetizar novos complexantes, complexos metálicos e sais de complexos metálicos que tornam acessíveis novas possibilidades na medicina de diagnóstico e terapêutica. Fundamentalmente o desenvolvimento de processos de formação de imagens de um tipo novo na medicina de di agnóstico permite tornar patente este desenvolvimento vantajoso.

Os exemplos que se seguem destinam-se a eluci dar mais completamente a presente invenção:

Exemplo 1

a) 10-(2,3,4-Tri-hidroxibutil)-1,4,7-triscarboximetil-l,4,7,

10-tetraazaciclododecano

Dissolveram-se 10,0 g (28,87 mmol) de 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano (DO3A) em 40 ml de ãgua e ajustou-se o pH a 13 com soda cáustica 5 normal. Adicionou-se uma solução de 6,24 g (43,30 mmol) de óxido de 2-(2,2-dimetil-l,3-dioxolanil-4)-etileno (DE 3 150 917) em 10 ml de dioxano e agitou-se durante 24 horas â temperatura ambiente. Diluiu-se com 60 ml de água e extraiu-se por 3 vezes com éter. Levou-se a fase aquosa a pH 2 com ácido clorídrico a 10% e evaporou-se à secura. Dissolveu-se o resíduo num pouco de água e fez-se passar através de uma coluna de uma resina permutadora catiónica (IR 120). Após lavagem com água eluiu-se o ligando com amónia 0,5 normal. Evaporaram-se as fracções à secura, retomou-se o sal de amónio com um pouco de água e fez-se passar através de uma coluna de uma resina permutadora aniõnica (IRA 67).

Lavou-se em primeiro lugar com água e eluiu-se em seguida com ácido fórmico aquoso 0,5 normal.

Evaporou-se sob vácuo, dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de metanol e adicionou-se acetona, provocando a cristalização do composto em epígrafe.

Obtiveram-se 11,31 g (87% da teoria) de um pó branco deliquescendo (segundo análise com um conteúdo de 11,1% de água).

Análise (corrigida para a humidade) :

Calculado: C 47,99 H 7,61 N 12,44 O 31,97

Determinado: C 47,93 H 7,67 N 12,40

b) Complexo de gadolínio de 10-(2,3,4-tri-hidroxibutil)-1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolveram-se 10,0 g (22,2 mmol) do composto obtido segundo la) em 60 ml de água desionizada e adicionaram-se 4,02 g (11,1 mmol) de óxido de gadolínio. Aqueceu-se durante 3 horas a 90°C.

Agitou-se a solução arrefecida com 2 ml de uma resina permutadora iónica ácida (IR 120) e 2 ml de resina permu tadora básica (IRA 410) durante uma hora cada à temperatura ambiente. Filtrou-se para separação da resina permutadora e aqueceu-se o filtrado com carvão activo durante um curto período.

Após filtração e liofilização obtiveram-se 12,76 g (95% da teoria) de um pó branco amorfo (segundo análise com um conteúdo de 12,3% de água).

Análise (corrigida para a humidade):

Calculado: C 35,73 H 5,17 N 9,26 O 23,8 Gd 25,99

Determinado: C35,68 H 5,24 N 9,21 Gd 25,93

Exemplo 2

a) 10-(6-Hidroxi-2,2-dimetil-l,3-dioxepanil-5)-1,4,7-tris-(p-toluenossulfonil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolveram-se 50 g (78,76 mmol) de 4,7,10-tris-(ρ-toluenossulfonil)-carboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano e 13,63 g (94,51 mmol) de 4,4-dimetil-3,5,8-trioxabiciclo-(5.1.0)-octano em 300 ml de dimetilformamida e aqueceu-se durante 24 horas numa autoclave a 170°C. Evaporou-se ã secura e cromatografou-se o resíduo através de gel de sílica (eluente: cloreto de metileno/hexano/acetona: 10/5/1). Evaporou-se à secura a fracção principal e recristalizou-se a partir de éter me til-terc-butílico/metanol.

Rendimento: 52,76 g (86% da teoria) de um pó de cor creme. Análise:

calculado: C 55,51 H 6,47 N 7,19 S 12,35 determinado: C 55,46 H 6,52 N 7,18 S 12,32

b) 10-(6-Hidroxi-2,2-dimetil-l,3-dioxepanil-5)-1,4,7-tetraazaciclododecano

Suspenderam-se 50 g (64,19 mmol) do composto em epígrafe do Exemplo 2a) em 800 ml de amoníaco líquido/400 ml de tetra-hidrofurano e arrefeceu-se a -35°C. No decurso de 30 minutos adicionaram-se 8,9 g (1,28 mol) de lítio e agitou-se du rante 8 horas a -35°C. Destruiu-se o excesso de lítio por adição cuidadosa de metanol. Deixou-se evaporar com cuidado o gás amoníaco e em seguida evaporou-se â secura. Retomou-se o resíduo com 200 ml de soda cáustica 4 normal e extraiu-se três vezes com 400 ml de tolueno aquecido. Secaram-se as fases orgânicas sobre hidróxido de potássio em escamas e em seguida evaporou-se ã secura sob vácuo. Cromatografou-se o õleo residual em gel de sílica (eluente: metanol/ãgua/solução de amoníaco concentrada = 10/1/1) .

Obtiveram-se 8,53 g (42% da teoria) de um óleo amarelo escuro, que fundiu ao ser deixado em repouso.

. (segundo análise com um conteúdo de 8,1% de ãgua).

í3&->-7.,,.,.,

V*⁴»»·.,.

Análise (corrigida para a humidade):

calculado: C 56,93 H 10,17 N 17,71 determinado: C 56,88 H 10,15 N 17,64

c) 10-(l-Hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolveram-se 8 g (25,28 mmol) do composto em epígrafe do Exemplo 2b) em 50 ml de água e adicionaram-se 14,05 g (101,12 mmol) de ácido bromídrico. Ajustou-se o valor do pH a 9,5 com potassa cáustica 6 normal.

Aqueceu-se a 50°C e manteve-se o valor do pH entre 9,5 e 10 por adição de potassa cáustica 6 N. Após 12 horas de agitação a 50°C arrefeceu-se num banho de gelo, ajustou-se a pH 2 com ácido clorídrico concentrado e evaporou-se à secura sob vácuo.

Dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de água e fez-se passar através de uma coluna de resina permutadora catiónica (IR 120). Após lavagem com água eluiu-se o ligando com solução aquosa de amon+iaco 0,5 normal. Evaporaram-se as fracções à secura, retomou-se o sal de amónio com uma pe quena quantidade de água e fez-se passar através de uma coluna de resina permutadora aniónica (IRA 67). lavou-se em primeiro lugar com água e eluiu-se em seguida com ácido fórmico aquoso 0,5 normal. Evaporou-se sob vácuo à secura, dissolveu-se o resíduo numa pequena quantidade de metanol e adicionou-se acetona. Após arrefecimento num banho de gelo cristalizou o composto em epígrafe.

Rendimento: 8,56 g (69% da teoria) de um sólido higroscópico (segundo análise com um conteúdo de 9,1% de água).

Análise (corrigida para a humidade):

calculado: C 51,42 H 7,81 N 11,42 determinado: C 51,37 H 7,86 N 11,37

d) Complexo de gadolínio de 10-(l-hidroximetil-2,3-di-hidroxipro pil)-1,4,7-triscarboximetil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolveram-se 8 g (16,31 mmol) do composto em epígrafe do Exemplo 2c) em 50 ml de água desionizada e adicionaram-se 2,96 g (8,15 mmol) de óxido de gadolínio. Aqueceu-se durante 3 horas a 90°C. Agitou-se a solução arrefecida com 2 ml de uma resina permutadora iónica ácida (IR 120) e 2 ml de uma resina permutadora básica (IRA 410) durante uma hora cada à temperatura ambiente. Filtrou-se para separação da resina permutadora e aqueceu-se o filtrado com carvão activo durante um curto período. Após filtração e liofilização obtiveram-se 9,99 g (95% da teoria) de um pó amorfo (segundo anãlise com um conteúdo de 7,8% de água).

Análise (corrigida para a humidade):

calculado: C 39,12 H 5,47 N 8,26 Gd 24,39 determinado: C 39,07 H 5,51 N 8,21 Gd 24,32

Exemplo 3

Complexo de disprósio de 10-(2,3,4-tri-hidroxibutil)-1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

De modo análogo ao descrito na fase 1b) obteve-se a partir de la) com óxido de disprósio em vez de óxido de gadolínio o complexo de disprósio pretendido.

Anãlise (corrigida para a humidade):

calculado: C 35,44 H 5,12 N 9,19 Dy 26,64 determinado: C 35,38 H 5,19 N 9,13 Dy 26,59

Exemplo 4

Completo de bismuto de 10-(2,3,4-tri-hidroxibutil)-1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano

De modo análogo ao descrito na fase lb) obteve-se a partir de la) com óxido de bismuto em vez de óxido de gadolínio o complexo de bismuto pretendido.

Anãlise (corrigida para a humidade):

calculado: C 32,93 H 4,76 N 8,54 Dy 31,84 determinado: C 32,87 H 4,81 N 8,49 Dy 31,78

Exemplo 5

Complexo de itérbio de 10-(l-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil) -1,4,7-triscarboximetil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano

De modo análogo ao descrito na fase 2d) obteve -se a partir de 2c) com óxido de itérbio em vez de óxido de gadolínio o correspondente complexo de itérbio.

Análise (corrigida para a humidade):

calculado: C 34,84 H 5,04 N 9,03 Yb 27,89 determinado: C 34,79 H 5,10 N 9,01 Yb 27,83

Exemplo 6

Complexo de lutécio de 10-(l-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil) -1,4,7-triscarboximetil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano

De modo análogo ao descrito na fase 2d) obteve -se a partir de 2c) com óxido de lutécio em vez de óxido de gadolínio o correspondente complexo de lutécio.

Análise (corrigida para a humidade):

calculado: C 34,73 H 5,02 N 9,00 Lu 28,11

Determinado: C 34,67 H 4,96 N 8,96 Lu 28,06

Exemplo 7 „ 151

Complexo de europio de 10-(l-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-1,4,7-triscarboximetil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano

De modo análogo ao descrito na fase 2d) obteve - i5i

-se a aprtir de 2c) com oxido de europio ( Eu^O.) em vez de oxido de gadolínio o correspondente complexo de europio

Análise (corrigida para a humidade):

calculado: C 36,06 determinado: C 36,01

Exemplo 8

H 5,21 N 9,35 Eu 25,35 H 5,29 N 9,30 Eu 25,29

Complexo de manganês(II) de 10-(l-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-1,4,7-triscarboximetil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano

Dissolveram-se 10 g (22,2 mmol) do composto em epígrafe do Exemplo 2c) em 80 ml de água desionizada e adiciona ram-se 2,55 g (22,2 mmol) de carbonato de manganês. Aqueceu-se durante 3 horas a 90°C.

Agitou-se a solução arrefecida durante uma hora com 10 ml de uma resina permutadora de iões fracamente ácida (AMB 252c) ã temperatura ambiente. Separou-se a resina permutadora por filtração.

Ajustou-se o pH do filtrado a 7,2 com soda cáustica 2 N e liofilizou-se.

Rendimento: 10,75 g (93% da teoria) de um pó incolor amorfo (segundo análise com um conteúdo de 6,3% de água).

Análise (corrigida para a humidade):

calculado: C 41,15 H 5,95 N 10,66 Mn 10,46 Na 4,38 determinado: C 41,08 H 6,03 N 10,58 Mn 10,41 Na 4,43

Exemplo 9

Preparação de uma solução do complexo de indio-111 de 10-(l-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-1,4,7-triscarboximetil-l,4,7, 10-tetraazaciclododecano

Tratou-se uma solução de 100 do complexante descrito no Exemplo 2c) em 5 ml de uma mistura de solução salina 150 mmolar e de solução de acetato de sódio 150 mmolar (pH 5,8) com 4,5 ml de uma solução de cloreto de indio-111 (0,01

mmolar) em 1 ml de ácido clorídrico 0,15 N e aqueceu-se durante 1 hora a 80°C. Ajustou-se em seguida a solução a um valor de pH de 7,2 por adição de soda cáustica 0,1 N. Esterilizou-se a solu ção por filtração esterilizante e liofilizou-se. Retomou-se o resíduo em solução salina fisiológica e obteve-se um preparado apropriado para o radioagnóstico.

Exemplo 10

Preparação de uma solução do complexo de gadolínio de l-(l-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-4,7,10-triscarboximetil-l,4,7, 10-tetraazaciclododecano

Dissolveram-se 322,39 g (= 0,5 mol) do composto descrito no Exemplo 2d) em 600 ml de água injectãvel. Após adição de 1,5 g do mono-hidrato do sal cálcio e trissódico de DTPA, CaNa^DTPA, e 1,21 g de tris-hidroximetilaminometano,ajustou-se o valor do pH a 7,0 com ãcido clorídrico diluído e preen cheu-se com água injectãvel atê um volume de 1000 ml. Ultrafiltrou-se a solução, encheram-se frascos pequenos com a solução filtrada e esterilizou-se pelo calor.

Exemplo 11

Preparação de uma solução do complexo de itrio-90 de l-(l-hidro ximetil-2,3-di-hidroxipropil)-4,7,10-triscarboximetil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano

A uma solução de 10 ^mol do composto descrito no Exemplo 2d) em 90 pl de tampão de acetato de amónio (pH 6,0) adicionaram-se 5 jil de uma solução de Y-90 (2 jiCi) e incubou-se a mistura durante 30 minutos a 37°C. Adicionaram-se 10 ^imol do sal cálcico e trissódico de DTPA e após ultrafiltração obteve-se um preparado apropriado para a radioterapia.

Exemplo 12

Preparação de uma solução do complexo de gadolínio de 10-(2,3, 4-tri-hidroxibutil)-1,4,7-triscarboximetil-l,4,7,10-tetraazaazaciclododecano

Suspenderam-se 967,5 g do complexo descrito no Exemplo 1b) em 500 ml de água bidestilada. Ajustou-se a pH de

7.3 por adição de 1,89 g de carbonato de sódio, adicionaram-se

162.3 mg de CaNa₂EDTA e preencheu-se com aquecimento até ao volume de 1 litro com água bidestilada. Após filtração através de uma dimensão de poro de 0,22 um encheram-se frascos pequenos com a solução e esterilizou-se durante 20 minutos a 120°C. Obte ve-se um agente de contraste para o diagnóstico por Raios X.

Exemplo para um ensaio in vivo de diagnóstico por NMR

Representação de um enfarte cerebral na ratazana por meio do complexo de gadolínio de 10-(l-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-1,4,7-triscarboximetil-l,4,7,10-tetra-azaciclododecano (Exemplo 2d) com uma dose de 0,1 e 0,3 mmol de Gd/kg

O animal de experiências era uma ratazana Wistar fêmea com um peso de 200 g. Para a indução do infarte cerebral em primeiro lugar polvilhou-se o animal. Após injecção intravenosa de avermelhado de Bengala com uma dose de 20 mg/kg ir radiou-se uma região do cérebro próxima do ponto de Bregma de cerca de 0,7 cm de diâmetro através da espessura do crânio com luz ee comprimento de onda de 548 nm (que corresponde ao máximo de absorção do avermelhado de Bengala), resultando deste modo em consequência da formação de radicais de oxigénio através de uma sequência de diferentes reacções uma agregação de trombõcitos e seguidamente um infarte na região irradiada.

A obtenção da imagem foi conseguida com um apa relho experimental de MRI da firma General Electric (intensidade do campo: 2 Tesla). Trabalhou-se com uma sequência spin-eco (TR = 400 ms, Te = 20 ms). A espessura da camada foi de 3 mm e de cada vez efectuou-se a média de 4 ensaios.

A Figura 1 apresenta a imagem sem agente de contraste (plano de corte axial). A espessura do crâneo apresen ta-se na direcção inferior. A região do infarte distingue-se ape nas muito fracamente por meio de uma débil intensidade de sinal em comparação com o tecido são. 1 minuto após a administração do agente de contraste (0,1 mmol de Gd/kg) já se tornava nítida uma intensificação na região do infarte e da perturbação resultante da fronteira sangue-cérebro (Figura 2). Administrou-se ao mesmo animal após cerca de 20 minutos uma nova dose, desta vez duma quantidade de 0,3 mmol de Gd/kg. 1 minuto após a aplicação verificava-se nitidamente uma intensificação muito mais forte do que com a dose menor, notando-se em consequência uma melhor distinção da região do infarte.

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Processo para a preparação de 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-butiltrióis da fórmula geral 1^

R¹OOC-- ^R em que os grupos R independentes uns dos outros significam hidrogénio ou um equivalente de um anião metálico e 2

R significa um resíduo de butiltnol bem como dos seus sais com bases orgânicas ou inorgânicas ou com ácidos aminados, caracterizado por se fazer reagir de um modo conhecido em si um composto da fórmula geral II

X, . H (II) ,

X X em que

X representa um grupo protector de azoto ou um grupo -C^COOY tendo Y o significado de hidrogénio, um catião amónio, um metal alcalino ou um grupo protector com um substracto capaz de introduzir um resíduo R sob forma protegida, eliminar os grupos X protectores de azoto eventualmente introduzidos e alquilar os grupos -NH- deste modo libertados com um derivado do ácido acético da fórmula geral III

HalCH₂COOY (III) em que Hal representa cloro, bromo ou iodo, eliminar os grupos protectores (de hidroxilo e eventualmente de ácido) e transformar o composto deste modo obtido da fórmula ge 1 ral I_a em que R significa hidrogénio com um oxido metálico ou um sal metálico no complexo metálico da fórmula geral I, em que

1 ^A

R significa um equivalente de um ião metálico e por fim - caso se pretenda - substituir ainda átomos de hidrogénio, ácidos exis tentes,por catiões de bases inorgânicas e/ou orgânicas, ácidos aminados ou amidas de ácidos aminados.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula geral I, em que R¹ representa um átomo de hidrogénio.

- 3ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto de fórmula geral I. em que

1 ^A pelo menos dois dos substitumtes R sao equivalentes de ioes metálicos de pelo menos um elemento com o número atómico 21 a 29, 42, 44 ou 57 a 83 ou pelo menos um radionuclido de um elemento com o número atómico 27, 29, 31, 32, 37 a 39, 43, 49, 62, 64, 70, 75 ou 77.

- 4â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto obtido ser

10-(2,3,4-tri-hidroxibutil)-1,4,7-triscarboximetil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano ou

10-(l-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-1,4,7-triscarboximetil -1,4,7,10-tetraazaciclododecano.

- 5â Processo de acordo coma reivindicação 1, caracterizado por o composto obtido ser o complexo de gadolínio de 10-(2,3,4-tri-hidroxibutil)-1,4,7-triscarboximetil-l,4,7,10-tetraazaciclododecano ou de

10-(l-hidroximetil-2,3-di-hidroxipropil)-1,4,7-triscarboximetil -1,4,7,10-tetraazaciclododecano.

Processo para a preparação de uma composição

- 65 29 farmacêutica que contém pelo menos um complexo metálico da fór, 1 mula geral 1^ em que pelo menos dois dos substituintes R possuem o significado de um equivalente de um ião metálico eventualmente com aditivos galénicos habituais caracterizado por se dissolver ou se suspender em água ou em solução salina fisiológica o complexo referido eventualmente com aditivos galénicos habituais e se transformar numa forma de aplicação apropriada para a aplicação entérica ou parenteral.

A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 19 de Março de 1990, sob o número P 40 09 119.8.