DE19646762B4

DE19646762B4 - Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren

Info

Publication number: DE19646762B4
Application number: DE19646762A
Authority: DE
Inventors: Werner Prof.Dr. Krause; Rüdiger Dr. Lawaczeck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1996-11-04
Filing date: 1996-11-04
Publication date: 2004-05-13
Anticipated expiration: 2016-11-05
Also published as: DE19646762A1; US20010019709A1

Abstract

Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallverbindung ein Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 und eine Polyaminopolycarbonsäure als chelatbildenden Liganden enthält.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren gemäß den Patentansprüchen.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von metallhaltigen Verbindungen, die als Radiosensitizer in der Tumortherapie eingesetzt werden können.
Stand der Technik
Die Tumortherapie beruht zur Zeit auf drei Säulen, der Chemotherapie, der Strahlentherapie und der chirurgischen Entfernung eines Tumors. Die Strahlentherapie wird jedoch in sehr vielen Fällen auch zur Nachbehandlung nach chirurgischen Eingriffen bzw. in Kombination mit der Chemotherapie eingesetzt, so daß ihr eine überragende Bedeutung zukommt.
Schon sehr früh wurde die Suche nach Arzneimitteln begonnen, die die zellabtötende Wirkung der Strahlen verstärken sollten ("Radiosensitizer") und es wurden sehr viele verschiedene chemische Substanzklassen für diesen Zweck untersucht. Dazu gehören u.a. Nitroimidazole (Misonidazol, Metronidazol, Etanidazol, Pimonidazol, vgl. z.B. J. Denekamp, Cancer Clin. Trials 1980, 3: 139-148; C.N. Coleman et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1990, 18: 389-93; T.S. Maughan et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1990, 18: 1151-6), 5-Joddesoxyuridin (M. Deutsch et al., J. Natl. Cancer Inst., 1989, 81: 1322-5), Nicotinamid (G.G. Jonsson et al., Radiother. Oncol., 1984, 1: 349-53), cis-Platin (M. Higi et al., Strahlentherapie, 1982, 158: 616-9) sowie andere chemische Strukturtypen.
Als besonders effektiv, vor allem bei hypoxischen Tumoren, haben sich Nitroimidazole erwiesen. Einige dieser Nitroimidazole werden zur Zeit in klinischen Prüfungen intensiv untersucht. Auf den Markt wurde jedoch – wegen nicht ausreichender Verträglichkeit – noch keine Verbindung gebracht.
Des weiteren wird in Invest. Radiol. 30 (1995) Seiten 123-130 Gadolinium Cy2 DOTA als Leberkontrastmittel für MRI offenbart und mit dem extrazellulären Kontrastmittel HP-DO3 A (Gadoteridol) in den bildgebenden Eigenschaften verglichen. Die Verbindung Cy2 DOTA wird vorzugsweise hepatobiliär aufgenommen und soll zur Diagnostik metastatischer Leberläsionen dienen. Eine therapeutische Anwendung als Radiosensitizer wird in dieser Schrift aber nicht beschrieben.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß auch Metallchelate als Radiosensitizer wirksam sind. Zusätzlich wurde gefunden, daß diese Verbindungen nicht nur zur Therapie sondern auch zur Diagnose eingesetzt werden können, so daß mit einer einzigen Verbindung und sogar mit einer einzigen Verabreichung dieser Substanz Diagnose und Therapie gleichzeitig bzw. konsekutiv erfolgen können.
Die für die erfindungsgemäße Verwendung geeigneten Metallchelate bestehen aus einem Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 und einer Polyaminopolycarbonsäure als chelatbildenden Liganden. Als Liganden geeignet sind insbesondere offenkettige Polyaminopolycarbonsäuren wie z.B. EDTA, DTPA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure-bis-methylamid, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecansäure, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure-bismethylamid, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure-bis-morpholid, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure-bis-(ω-carboxylato)undecylamid (1 und 2) und cyclische Polyaminopolycarbonsäuren wie z.B. DOTA, DO3A, Butriol (3) oder deren substituierte Derivate. Außerdem enthalten die Verbindungen gegebenenfalls ein oder mnehrere Kationen einer organischen und/oder anorganischen Base oder Aminosäure.
Die für die erfindungsgemäße Verwendung besonders geeigneten Metallchelate tragen Substituenten, die den Verbindungen eine erhöhte Lipophilie verleihen. Geeignet sind zum Beispiel Alkyl-, Cycloalky-, Aryl-, Benzyl- und Phenylreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen. Diese Reste können auch Heteroatome wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten oder Kombinationen dieser enthalten, zum Beispiel Nitrogruppen. Für die erfindungsgemäße Verwendung sind zum Beispiel Ethoxybenzyl-, Butylbenzyl-, Hexyl- ober Benzyloxybenzylreste geeignet. Die lipophilen Reste können auch als Amide einer Cabonsäure vorliegen, zum Beispiel als Undecylamid, Butylbenzylamid oder als Morpholid.
Die beschriebenen Verbindungen erreichen überraschenderweise hypoxische und nekrotische Gewebe und können dort die zellabtötende Wirkung der Strahlen verstärken. Tumore, insbesondere hypoxische Tumore sind auf diese Weise hervorragend therapierbar. Zusätzlich ist es möglich, die Tumoren vor, während und nach der therapeutischen Bestrahlung durch bildgebende diagnostische Verfahren darzustellen.
Herstellung der Verbindungen
Die Herstellung der Verbindungen ist dem Fachmann geläufig und in zahlreichen Publikationen beschrieben worden (vgl. Weinmann HJ et al., Am. J. Roentgenol, 1984,142: 619, EP 71564 A1 , DE 3324236 A1 ; DE 3324235 A1 , DE 3625417 A1 , EP 263059 A1 , DE 3710730 A1 , EP 450742 A1 , EP 448191 A1 , EP413405 A1 , EP 405704 A1 ). Die Erfindung betrifft daher die erfindungsgemäße Verwendung der in diesen Schriften genannten Verbindungen.
Vorteile der erfindungsgemäßen Verwendung
Bedingt durch die enthaltenen Metallionen sind die Verbindungen auch für die bildgebende Diagnostik geeignet. Die besondere Eigenschaft der neuen Substanzklasse liegt daher in der Kombination von Diagnostik und Therapie in einem Molekül bzw. sogar mit einer einzigen Injektion eines Wirkstoffs. Dabei ist die Substanz während der diagnostischen Bestrahlung mit niedriger Energie "inaktiv", d.h. von hoher Verträglichkeit und wird erst durch die Bestrahlung mit hochenergetischen Strahlen "angeschaltet", d.h. toxisch. "Zielgenaue-Bestrahlung" von Tumoren ist Stand der Technik. Dies bedeutet, daß nun auch "zielgenaue radiosensibilisierte Zerstörung" von Tumoren mit besserer Ausbeute möglich ist. Es ist ferner möglich mittels bildgebender diagnostischer Verfahren, zunächst den Tumor zu lokalisieren und erst dann die therapeutische Strahlung zu applizieren, wenn die genaue Lage des Tumors bekannt und die optimale Tumorabreicherung der Substanz gegeben ist.
Die beschriebenen Verbindungen sind für folgende diagnostische Verfahren geeignet:

1. für die NMR-Diagnostik in Form ihrer Komplexe mit zwei- und dreiwertigen Ionen der Elemente der Ordnungszahlen 21–29, 42, 44 und 57–70. Geeignete Ionen sind beispielsweise das Chrom(III-, Eisen(II)-, Cobalt(II)-, Nickel(II)-, Kupfer(II)-, Praseodym(III)-, Neodym(III)-, Samarium(III)-, und Ytterbium(III)-ion. Wegen ihres sehr starken magnetischen Moments sind besonders bevorzugt das Gadolinium(III)-, Terbium(III)-, Dysprosium(III)-, Holmium(III)-, Erbium(III)-, Mangan(II)- und Eisen(III)-ion.
2. für die Röntgendiagnostik in Form ihrer Komplexe mit einem Element höherer Ordnungszahl, das eine ausreichende Absorption der Röntgenstrahlen gewährleistet. Es wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Komplexe, die als Zentralatom Elemente der Ordnungszahlen 57–83 enthalten, für diese Anwendung geeignet sind.
3. für die Radiodiagnostik in Form ihrer Komplexe mit radioaktiven Zentralionen. Geeignet sind zum Beispiel Radioisotope der Elemente Kupfer, Kobalt, Gallium, Germanium, Yttrium, Holmium, Lutetium, Scandium, Eisen, Europium, Technetium, Indium, Ytterbium, Gadolinium, Samarium und Iridium.

Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1
Histiocytische Lymphomzellen humanen Ursprungs (U937) wurden unter Normalbedingungen bis zu einer Zelldichte von 600 000 bis 700 000 Zellen/ml herangezogen. Zum Zeitpunkt des Versuchs (der Bestrahlung) wurden die Zellen mit Kulturmedium und der Prüfsubstanz verdünnt. Als Vergleich diente das Inkubationsmedium ohne Prüfsubstanz. Die Prüfsubstanz war das Dimegluminsalz des Gadoliniumkomplexes von DTPA (1).
Nach einer Stunde Inkubation im Brutschrank bei 37°C wurde ein konstantes Volumen auf 6-Well-Platten aufgebracht und anschließend bei Raumtemperatur bestrahlt. Die Bestrahlung erfolgte von oben an einem RT 250 Müller/Philips-Gerät unter den folgenden Versuchsbedingungen: 180 kV, 15 mA, 0,5 mm Cu-Filter, FHA 30 cm, Tubus 10×15 cm². Die Röntgendosis betrug 4 Gray. Nach der Bestrahlung und einer Gesamtinkubationsdauer von einer Stunde wurden die Zellen zweimal gewaschen (Zentrifugieren und Wiederaufnehmen in Kulturmedium) und in Kulturflaschen (T25) ad 5 ml Medium (20 000 Zellen/ml) überführt. Die weitere Kultur der Zellen erfolgte im Brutschrank bei 37°C. Die Messung der Zelldichte und des Zellvolumens wurde 14 Tage lang mittels eines CASY-Zellzählsystems durchgeführt.
Unbestrahlte Zellen zeigen in etwa eine Zellverdopplungsrate von 24 h. Nach ca. 150 bis 200 h erreichen die Kontrollen eine Zelldichte von 1 000 000 Zellen/ml. Da es sich um ein geschlossenes System handelt, sind dann gewöhnlich die Nährstoffe verbraucht und die weitere Zellteilung unterbleibt. Bestrahlte Zellen erreichen diese Zelldichte (1 000 000 Zellen/ml) je nach Qualität des Radiosensitizers wesentlich später oder nie. In 4 sind die Zählergebnisse nach 150 Stunden dargestellt für eine Zellkultur ohne (Kontrolle) und mit Zugabe von Radiosensitizern in Abhängigkeit von der Strahlungsintensität (0,4 und 6 Gray).
Aus den Proliferationskinetiken kann die Wachstumsgeschwindigkeit graphisch oder durch Rechner-Anpassung als Funktion der Behandlung bestimmt werden. Als Maß der Schädigung kann auch die Zelldichte nach einer vorgegebenen Zeit relativ zur unbestrahlten Kontrolle angesehen werden.
Beispiel 2
Die Durchführung des Experiments erfolgte analog zu Beispiel 1. Als Radiosensitizer wurde der Gadoliniumkomplex von Butriol (3) verwendet.
Die Ergebnisse des Versuchs sind in 4 dargestellt.
Beispiel 3
Die Durchführung des Experiments erfolgte analog zu Beispiel 1. Als Radiosensitizer wurde der Gadoliniumkomplex von DTPA-Bismorpholid (2) verwendet.
Die Ergebnisse des Versuchs sind in 4 dargestellt.
Beispiel 4
Die Durchführung des Experiments erfolgte analog zu Beispiel 1. Als Radiosensitizer wurde der Gadoliniumkomplex von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure-bis-(ωcarboxylato)undecylamid (2) verwendet.
Die Ergebnisse des Versuchs sind in 4 dargestellt.
Beispiel 5
Die Durchführung des Experiments erfolgte analog zu Beispiel 1. Als Radiosensitizer wurde der in Liposomen verkapselte Gadoliniumkomplex von Butriol (3) verwendet.
Die Ergebnisse des Versuchs sind in 4 dargestellt.
Beispiel 6
Die Durchführung des Experiments erfolgte analog zu Beispiel 1. Als Radiosensitizer wurde der Gadoliniumkomplex von EOB-DTPA (1) verwendet.
Die Ergebnisse des Versuchs sind in 4 dargestellt.
Beispiel 7
Die Durchführung des Experiments erfolgte analog zu Beispiel 1. Als Radiosensitizer wurde der Ytterbiumkomplex von EOB-DTPA (1) verwendet.
Die Ergebnisse des Versuchs sind in 4 dargestellt.

Claims

Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallverbindung ein Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 und eine Polyaminopolycarbonsäure als chelatbildenden Liganden enthält.
Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie hypoxischer Tumore, dadurch gekennzeichnet, daß die Metallverbindung ein Metallion der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 und eine Polyaminopolycarbonsäure als chelatbildenden Liganden enthält.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Polyaminopolycarbonsäure EDTA, DTPA, EOB-DTPA, BOPTA, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure-bis-methylamid, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-4-(4-butylbenzyl)-undecansäure, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure-bis-methylamid, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)undecansäure-bis-morpholid, 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxymethyl)-undecansäure-bis-(ω-carboxylato)undecylamid oder ein substituiertes Derivat von diesen verwendet wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Polyaminopolycarbonsäure DOTA, DO3A, Butriol oder ein substituiertes Derivat von diesen verwendet wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaminopolycarbonsäure mindestens einen lipophilen Rest enthält.