DE69320481T2 - Tetraazamakrocyclische metallkomplexe - Google Patents

Tetraazamakrocyclische metallkomplexe

Info

Publication number
DE69320481T2
DE69320481T2 DE69320481T DE69320481T DE69320481T2 DE 69320481 T2 DE69320481 T2 DE 69320481T2 DE 69320481 T DE69320481 T DE 69320481T DE 69320481 T DE69320481 T DE 69320481T DE 69320481 T2 DE69320481 T2 DE 69320481T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetraazamacrocyclic
metal
complex
compound
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69320481T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69320481D1 (de
Inventor
Garry E. Lake Jackson Tx 77566 Kiefer
Allan Dean Dallas Tx 75248 Sherry
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dow Chemical Co
University of Texas at Austin
Original Assignee
Dow Chemical Co
University of Texas at Austin
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/662,075 external-priority patent/US4639365A/en
Application filed by Dow Chemical Co, University of Texas at Austin filed Critical Dow Chemical Co
Publication of DE69320481D1 publication Critical patent/DE69320481D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69320481T2 publication Critical patent/DE69320481T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren zur Kontrastverstärkung bei Abbildungen innerer Strukturen und Funktionen lebender Subjekte.
    • Abbildungsarten.
  • Eine Abbildung innerer Strukturen und Funktionen lebender Subjekte kann bewirkt werden durch Anwendung elektromagnetischer Strahlung aus externen Quellen (wie bei herkömmlicher Röntgenstrahlung und achsialer Computertomographie) oder inneren Quellen (wie bei PET oder Positronenemissionstomographie und Radionukidabtastungen). Die Verwendung ionisierender Strahlung wird durch Abbildung mit magnetischer Kernresonanz (NMR) und Ultrasonographie vermieden, was diese Methoden für viele Anwendungen vorteilhaft macht.
  • Was auch immer die Abbildungsart ist, wird über Mittel nachgedacht, welche den Bildkontrast durch Lokalisierung von Kontrastmitteln in dem abzubildenden Bereich erhöhen. Derartige Mittel sind häufig Metalle, die Energie emittieren, absorbieren oder streuen, oder im Fall von NMR-Mitteln die Signalstärke des Bildes lokal erhöhen. Für die beste Wirkung müssen die Mittel lokalisiert sein. Dies kann bewirkt werden beispielsweise durch direkte Injektion von Kontrastmittel (wie bei Myelogrammen oder retrograden Urethrogrammen), durch metabolische Aufnahme eines Mittels (wie bei PET) und durch Konjugation von Kontrastmitteln mit monoklonalen Antikörpern, die dazu neigen, sich in bestimmten Geweben anzusammeln. Das letztere Verfahren wurde insbesondere zur Verstärkung von NMR-Abbildungen mit komplexierten Metallionen verwendet. Obwohl es gut bekannt ist, weist das Verfahren mehrere Nachteile auf:
  • 1 - die Herstellung des Antikörpers ist kompliziert,.
  • 2 - nach Konjugation tritt eine verminderte Immunreaktivität des Antikörpers auf,
  • 3 - die Aufnahme des Konjugats durch das Zielgewebe ist begrenzt, und
  • 4 - es können ungünstige Wechselwirkungen zwischen dem komplexierten Ion und dem Antikörper auftreten.
  • Aufgrund der Vorteile von NMR-Abbildungen (gute Auflösung und Vermeidung ionisierender Strahlung) wäre ein NMR-Kontrastmittel, welches zu besserer Lokalisierung fähig ist, von klinischer Bedeutung. Ein derartiges Kontrastmittel würde gegenüber Kontrastmitteln aus dem bekannten Stand der Technik signifikante Vorteile aufweisen.
    • NMR-Kontrastmittel
  • Die Qualität der von einer NMR-Abtastung erhaltenen Abbildung beruht auf zwei Eigenschaften: der Protonendichte der verschiedenen Gewebe und Unterschieden in den Protonen-Relaxationsgeschwindigkeiten. Die Protonendichte von Geweben kann nicht in einfacher Weise geändert werden. Protonen-Relaxationsgeschwindigkeiten können durch Zugabe eines paramagnetischen Relaxationsmittels, üblicherweise als "Kontrastmittel" bezeichnet, eingestellt werden. Kontrastmittel verstärken den Kontrast in NMR-Abbildungen zwischen magnetisch ähnlichen aber histologisch unähnlichen Geweben.
  • Gadolinium, das aufgrund seiner sieben ungepaarten Elektronen starke paramagnetische Eigenschaften aufweist, wurde als Kontrastmittel getestet. Es weist ein großes magnetisches Moment auf, welches magnetische Kerne wirksam relaxiert und den Gewebekontrast im Bereich des Gadoliniums erhöht.
  • Ein Nachteil von Gadolinium als Kontrastmittel ist dessen Toxizität für Tiere, obwohl eine Möglichkeit zur Behebung dieses Problems darin besteht, Gadolinium in eine Verbindung einzubauen, die den Körper durchläuft und ausgeschieden werden kann ohne toxische Gadoliniumionen freizusetzen. Unglücklicherweise bilden die Seltenerdelemente (einschließlich Gadolinlum) keine stabilen kovalenten Bindungen mit organischen Molekülen aus, so daß derartige Moleküle sich in vivo zersetzen und die toxischen Ionen freisetzen können.
  • Es besteht somit ein Bedarf für wirksame Kontrastmittel, welche die bei der Verwendung von Gadolinium oder einem anderen Metallion inhärenten Toxizitätsprobleme vermeiden. Weiterhin ist es wünschenswert, daß ein Kontrastmittel die Verteilung komplexierter Ionen im Körper steuert oder beeinflußt.
  • Ein sogar noch wünschenswerterer Ansatz für die zielgenaue Zuführung von Metallionen bestünde in der Verwendung von stabilen Chelaten, die eine inhärente Affinität für verschiedene Gewebetypen aufwiesen. Eine inhärente Gewebeaffinität, die durch Modifikationen hinsichtlich sowohl der Ionenladung als auch des Grades des lipophilen Charakters in den organischen Komplexbildner eingebaut wäre, würde gegenüber derzeit verfügbaren Mittel beträchtliche Vorteile aufweisen.
  • WO 92/Q8725 offenbart bestimmte polyazamacrocyclische Verbindungen zur Verwendung als NMR-Kontrastmittel, und insbesondere eine triazamacrocyclische Verbindung, bei der die Gruppe -CH&sub2;P(O)(OH)OEt an die Stickstoffe des macrocyclischen Rings gebunden ist, und DOTEP, dessen Struktur in Fig. 1 gezeigt ist.
  • Gemäß einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur Verstärkung eines Röntgenbilds eines Subjekts bereit, wobei die Zusammensetzung einen Komplex aus einer tetraazamacrocyclischen Verbindung und einem Schwermetall mit der folgenden Formel aufweist:
  • wobei x 2, 3 oder eine Kombination von p 2(s) und q 3(s) ist, wobei p + q = 4,
  • R (CH&sub2;)ZP(=O)OR¹OR² ist,
  • R¹ H oder CH&sub3; ist,
  • R² CnH1+2n ist,
  • z 1 bis 3 ist,
  • r 2 oder 3 ist,
  • M ein Schwermetall ist, und
  • n 4 bis 6 ist.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur Verstärkung einer szintigraphischen Abbildung eines Subjekts bereit, wobei die Zusammensetzung einen Komplex aus einer tetraazamacrocyclischen Verbindung und einem Radionuklidmetall mit der folgenden Facmel aufweist
  • wobei
  • x 2, 3 oder eine Kombination von p 2(s) und q 3(s) ist, wobei p + q = 4,
  • R (CH&sub2;)ZP(=O)OR¹OR² ist,
  • R¹ H oder CH&sub3; ist,
  • R² CnH1+2n ist,
  • z 1 bis 3 ist,
  • r 2 oder 3 ist,
  • M ein Radionuklidmetall ist, und
  • n 4 bis 6 ist.
  • Die Metallchelate der vorliegenden Erfindung werden für Abbildungen durch Röntgenstrahlung bzw. Szintigraphie verwendet, wobei Änderungen in lokalen Gewebeparametern einen Bildkontrast erhöhen können.
  • Bevorzugt ist · 2, obwohl 3 in vielen Fällen machbar ist. Eine Kombination von p 2(s) und q 3(s) für x kann natürlich leicht erzeugt werden, aber die Gesamtsumme von p + q für die Anzahl der Einheiten im Tetraazamacrocyclus muß 4 sein. Es wird davon ausgegangen, daß für R¹ H oder CH&sub3; in der Verwendung äquivalent sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Metallkomplexe ist p 1 und q ist 3, p ist 2 und q ist 2, oder p ist 3 und q ist 1 und z ist stärker bevorzugt 1. Bevorzugt ist n 2.
  • In einer stärker bevorzugten Ausführungsform ist x 2, z ist 1, R¹ ist H und R² ist Butyl.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Fig. 1 veranschaulicht schematisch die Struktur von DOTEP, einer aus WO 92/08725 bekannten Verbindung.
  • Fig. 2 veranschaulicht schematisch die Struktur von DOTPMB.
    • BEISPIEL 1 (Vergleich) Tetraazamacrocyclische Verbindungen Synthese von DOTEP
  • DOTEP, gezeigt in Fig. 1, wurde wie folgt hergestellt 2 ml Dichlorethylphosphin wurden langsam mit Eis gemischt um die entsprechende Ethylphosphinsäure zu bilden. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurden 390 mg 1,4,7,10- Tetraazacyclododecan Tetrahydrochlorid (cyclen 4HCl) (Parrish Chem. Co., Ogden, Utah) zugegeben und das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Eine Lösung, die 157 mg in 10 ml 6M HCl gelösten Paraformaldehyd enthielt, wurde in einer Rate von 0,5 ml/h zugegeben, während das Gemisch weiter unter Rückfluß gehalten wurde. Das endgültige Gemisch wurde weitere 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt, danach auf Raumtemperatur gekühlt. Diese Lösung wurde unter Vakuum zu einem viskosen Öl eingeengt, in 6 ml Wasser erneut aufgelöst und auf eine DOWEX 50W x 4 (Wasserstofform) Kationenaustauschsäule aufgetragen (Bettvolumen 7,5 ml). Die Säule wurde bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und das Produkt mit 60 ml 0,66 M HCl eluiert. Die DOTEP-haltigen Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft, erneut in absolutem Ethanol aufgelöst und zu einem weißen Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wurde in wasserfreiem Ether dispergiert, abfiltriert, unter Stickstoff vorgetrocknet und unter Vakuum bei 60-70ºC getrocknet, wobei ein weißer, sehr hygroskopischer Feststoff erhalten wurde (360 mg, 44% Ausbeute). Dieser Feststoff wurde in abgedichteten Ampullen gelagert. Elementaranalyse und Potentiometrie zeigten, daß der Feststoff DOTEP 2HCl war.
    • BEISPIEL 2 Tetraazamacrocyclische Verbindungen Synthese von DOTP-Dibutylester
  • Tetraaza-12-krone-4 4HCl (1 g, 3,14·10&supmin;³ mol) wurde in Wasser aufgelöst und der pH-Wert unter Verwendung von 1 M NaOH auf 9,0 eingestellt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand 1 Stunde unter Vakuum getrocknet. Formaldehyd (6,6 ml einer 37% Lösung, 7,15 g, 0,24 mol) wurde zugegeben und die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dibutylphosphit (5,10 ml, 96% Reinheit, 0,025 mol) wurde danach zugegeben und das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (Dipentyl- und Dihexylphosphit werden entsprechend zur Herstellung der Dipentyl- und Dihexylester verwendet). Das entstandene Gemisch bestand aus zwei Phasen. Die untere Phase war zum Großteil überschüssiger Formaldehyd, wie durch ¹³C NMR angezeigt. Die obere Phase enthielt das Produkt und überschüssiges Phosphit. Diese Phase wurde abgetrennt, eingeengt und 1 Stunde unter Vakuum getrocknet. Der entstandene Sirup wurde auf eine Silikagelsäule (25 · 11 cm) aufgetragen. Das überschüssige Phosphit wurde mit Methylenchlorid (250 ml) weggewaschen. Das Produkt wurde mit 5% Methanol in Methylenchlorid eluiert. Es wurden 20 ml Fraktionen gesammelt und mittels TLC überprüft. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden kombiniert, eingeengt und unter Vakuum getrocknet. Es wurde ein blaßgelbes Öl in 75% Ausbeute (2,34 g) erhalten.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;): 0,87 (t, J = 7,3, 6H), 1,33 (m, J = 7,3, 4H), 1,60 (p, J = 7,3, 4H), 3,18 (br s, 4H), 3,39 (d, J = 8,5, 2H), 4,03 (m, J = 7,3, 6,1, 4H).
  • ¹³C NMR (CDCl&sub3;): 11,3 (s), 16,5 (s), 30,3 (d, J = 5,9), 47,3 (d, J = 148), 50,0 (br s), 63,8 (d, J = 7,3)
    • BEISPIEL 3 Tetraazamacrocyclische Verbindungen Synthese von DOTP-Monobutvlester (DOTPMB)
  • Der Dibutylester wurde in 1 M KOH (20 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei 85ºC und danach 9 Stunden bei 106ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und die Probe 1 Stunde unter Vakuum getrocknet. Danach wurde Methylenchlorid (40 ml) zugegeben und das restliche feste KOH so gut wie möglich zerkleinert. Das Lösungsmittel wurde erneut verdampft und dieses Vorgehen wurde zwei weitere Mal wiederholt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Methanol (60 ml) aufgelöst. Das Gemisch wurde filtriert und danach unter Vakuum zu einem Sirup eingeengt. Methylenchlorid (80 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand unter Vakuum getrocknet, wobei ein weißer Feststoff in 71% Ausbeute erhalten wurde.
  • ¹³C NMR (D&sub2;O, Ref. Dioxan bei 67,0 ppm): 13,5, 18,9, 32,9 (d, J = 5,9), 50,7 (d, J = 140,6), 51,5 (br s), 64,6 (d, J = 5,9).
    • BEISPLEL 4 Bioverteilung von Gd-DOTPMB Komplexierung und Bioverteilung
  • Ein Komplex aus DOTPMB-Komplex (Fig. 3) und Gd (0,012M, bezogen auf Metall, Verhältnis Ligand/Metall 2 : 1) wurde hergestellt und mit Spurenmengen Gd-159 versetzt. Durch Standardanalysemethoden, beschrieben in früheren Berichten, wurde bestimmt, daß die Komplexierung mehr als 99% betrug. Danach wurde der Komplex zwei Sprague-Dawley Ratten in einer Menge von 0,05 mmol/kg injiziert. Die Tiere wurden nach 30 Minuten geopfert und seziert, um Bioverteilungsdaten zu erhalten (Tabellen I und II), tatsächlich in verschiedenen Geweben erhaltene Counts sind in Tabelle II gezeigt. Am Ende dieser Zeitspanne wurden im Mittel 58% der injizierten Dosis im Dünndarm festgestellt (siehe den Eintrag für DÜNNDARM in Tabelle I). Ein mit einer dritten Ratte durchgeführtes, ähnliches Experiment ergab 52 % im Dünndarm (Tabellen III und IV), tatsächlich in verschiedenen Geweben erhaltene Counts sind in Tabelle IV gezeigt. Der Hauptanteil der restlichen Aktivität wurde jeweils über das renale System beseitigt (Tabellen II und IV).
  • Damit eine Lokalisierung im Dünndarm stattfindet muß der Komplex zunächst durch die Leber passieren. Da die Aktivität in der Leber zum Zeitpunkt nach 30 Minuten (1 %) minimal war (siehe z. B. Tabelle I), lag der Spitzenwert der Lokalisierung in der Leber somit innerhalb der ersten 30 Minuten. Dies ist offensichtlich aus einem Beispiel für die Bioverteilung zum Zeitpunkt 15 Minuten nach Verabreichung des komplexierten Tracers, was in den Tabellen VIII und IX dokumentiert ist. Obwohl der Spitzenwert der Lokalisierung in der Leber nach 15 Minuten für Maus 1 mit 4% in der Leber und 88% im Dünndarm vorüber gegangen war, hatte Maus 2 zum Zeitpunkt nach 15 Minuten noch eine signifkante Leberkonzentration (66%). Diese Tiermodelle legen nahe, daß zur besten Definierung der Leber das Durchführen der Abbildung innerhalb von 15 Minuten nach Verabreichung des komplexierten Tracers zu erfolgen hat. Die nachstehende Beschreibung der Tests stützt diesen Schluß. Höhere Dosierungen würden natürlich die Zeitspanne der Lokalisierung in der Leber in ausreichenden Konzentrationen, um eine Abbildung der Leber erheblich zu verstärken, verlängern.
    • Gamma-Abbildungen mit DOTPMB.
  • Ein Sm(153)-DOTPMB Komplex wurde wie vorstehend beschrieben hergestellt, für eine Gamma-Abbildug einer Sprague-Dawley Ratte. Über einen Zeitraum von 16 Minuten wurden im Abstand von einer Minute Abbildungen aufgenommen. Die Abbildungssequenz zeigte eine Leberkonzentration des Chelats innerhalb einer Minute nach der Injektion. Der Komplex wird dann rasch von der Leber in den Magen und den Dünndarm transportiert. Die Tabellen V, VI und VII enthalten Daten, die nach 1 Stunde, 24 Stunden und 72 Stunden nach der Injektion aufgenommen wurden und eine Bewegung des Mittels von Magen und Darm zu den Exkrementen zeigen. TABELLE I TABELLE II (siehe Legende zu Tabelle I) TABELLE III TABELLE IV (siehe Legende zu Tabelle III) TABELLE V TABELLE VI TABELLE VII TABELLE VIII TABELLE IX

Claims (18)

1. Zusammensetzung zur Verstärkung eines Röntgenbildes eines Subjekts, wobei die Zusammensetzung einen Komplex aus einer tetraazamacrocyclischen Verbindung und einem Schwermetall mit der folgenden Formel aufweist:
wobei
x 2, 3 oder eine Kombination von p 2(s) und q 3(s) ist, wobei p + q = 4,
R (CH&sub2;)ZP(=O)OR¹OR² ist,
R¹ H oder CH&sub3; ist,
R² CnH1+2n ist,
z 1 bis 3 ist,
r 2 oder 3 ist,
M ein Schwermetall ist, und
n 4 bis 6 ist.
2 Zusammensetzung zur Verstärkung einer szintigraphischen Abbildung eines Subjekts, wobei die Zusammensetzung einen Komplex aus einer tetraazamacrocyclischen Verbindung und einem Radionuklidmetall mit der folgenden Formel aufweist:
wobei
x 2, 3 oder eine Kombination von p 2(s) und q 3(s) ist, wobei p + q = 4,
R (CH&sub2;)ZP(=O)OR¹OR² ist,
R¹ H oder CH&sub3; ist,
R² CnH1+2n ist,
z 1 bis 3 ist,
r 2 oder 3 ist,
M ein Radionuklidmetall ist, und
n 4 bis 6 ist.
3. Zusammensetzung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, wobei · 2 ist.
4. Zusammensetzung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, wobei p 1, ist und q 3 ist, p 2 ist und q 2 ist oder p 3 ist und q 1 ist.
5. Zusammensetzung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, wobei z 1 ist.
6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R² C&sub4;H&sub9; ist.
7. Komplex aus einer tetraazamacrocyclischen Verbindung und einem Schwermetall mit der folgenden Formel:
wobei
x 2, 3 oder eine Kombination von p 2(s) und q 3(s) ist, wobei p + q = 4,
R (CH&sub2;)ZP(=O)OR¹OR² ist,
R¹ H oder CH&sub3; ist,
R² CnH1+2n ist,
z 1 bis 3 ist,
r 2 oder 3 ist,
M ein Schwermetall ist, und
n 4 bis 6 ist.
zur Verwendung bei der Verstärkung eines Röntgenbildes eines Subjekts.
8. Komplex aus einer tetraazamacrocyclischen Verbindung und einem Radionuklidmetall mit der folgenden Formel:
wobei
x 2, 3 oder eine Kombination von p 2(s) und q 3(s) ist, wobei p + q = 4,
R (CH&sub2;)ZP(=O)OR¹OR² ist,
R¹ H oder CH&sub3; ist,
R² CnH1+2n ist,
z 1 bis 3 ist,
r 2 oder 3 ist,
M ein Radionuklidmetall ist, und
n 4 bis 6 ist,
zur Verwendung bei der Verstärkung einer szintigraphischen Abbildung eines Subjekts.
9. Komplex aus einer tetraazamacrocyclischen Verbindung und einem Metall wie in Anspruch 7 oder Anspruch 8 beansprucht, wobei · 2 ist.
10. Komplex aus einer tetraazamacrocyclischen Verbindung und einem Metall wie in Anspruch 7 oder Anspruch 8 beansprucht, wobei p 1 ist und q 3 ist, p 2 ist und q 2 ist oder p 3 ist und q 1 ist.
11. Komplex aus einer tetraazamacrocyclischen Verbindung und einem Metall wie in Anspruch 7 oder Anspruch 8 beansprucht, wobei z 1 ist.
12. Komplex aus einer tetraazamacrocyclischen Verbindung und einem Metall wie in den Ansprüchen 7 bis 11 beansprucht, wobei R² C&sub4;H&sub9; ist.
13. Verwendung eines Komplexes aus einer tetraazamacrocyclischen Verbindung und einem Schwermetall mit der folgenden Formel:
wobei
x 2, 3 oder eine Kombination von p 2(s) und q 3(s) ist, wobei p + q = 4,
R (CH&sub2;)ZP(=O)OR¹OR² ist,
R¹ H oder CH&sub3; ist,
R² CnH1+2n ist,
z 1 bis 3 ist,
r 2 oder 3 ist,
M ein Schwermetall ist, und
n 4 bis 6 ist,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verstärkung eines Röntgenbildes eines Subjekts.
14. Verwendung eines Komplexes aus einer tetraazamacrocyclischen Verbindung und einem Radionuklidmetall mit der folgenden Formel:
wobei
x 2, 3 oder eine Kombination von p 2(s) und q 3(s) ist, wobei p + q = 4,
R (CH&sub2;)ZF(=O)OR¹OR² ist,
R¹ H oder CH&sub3; ist,
R² CnH1+2n ist,
z 1 bis 3 ist,
r 2 oder 3 ist,
M ein Radionuklidmetall ist, und
n 4 bis 6 ist,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verstärkung einer szintigraphischen Abbildung eines Subjekts.
15. Verwendung wie in Anspruch 13 oder Anspruch 14 beansprucht, wobei · 2 ist.
16. . Verwendung wie in Anspruch 13 oder Anspruch 14 beansprucht, wobei p 1 ist und q 3 ist, p 2 ist und q 2 ist oder p 3 ist und q 1 ist.
17. Verwendung wie in Anspruch 13 oder Anspruch 14 beansprucht, wobei z 1 ist.
18. Verwendung wie in einem der Ansprüche 13 bis 17 beansprucht, wobei R² C&sub4;H&sub9; ist.
DE69320481T 1984-10-18 1993-06-28 Tetraazamakrocyclische metallkomplexe Expired - Fee Related DE69320481T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/662,075 US4639365A (en) 1984-10-18 1984-10-18 Gadolinium chelates as NMR contrast agents
US07/923,715 US5362476A (en) 1984-10-18 1992-07-31 Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI
PCT/US1993/006158 WO1994003464A1 (en) 1984-10-18 1993-06-28 Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69320481D1 DE69320481D1 (de) 1998-09-24
DE69320481T2 true DE69320481T2 (de) 1999-03-18

Family

ID=34922820

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69320481T Expired - Fee Related DE69320481T2 (de) 1984-10-18 1993-06-28 Tetraazamakrocyclische metallkomplexe
DE69331203T Expired - Fee Related DE69331203T2 (de) 1984-10-18 1993-06-28 Kontrastzusammensetzungen für kernmagnetische Resonanz

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69331203T Expired - Fee Related DE69331203T2 (de) 1984-10-18 1993-06-28 Kontrastzusammensetzungen für kernmagnetische Resonanz

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5362476A (de)
EP (2) EP0652885B1 (de)
JP (1) JP3411919B2 (de)
CN (1) CN1040750C (de)
AT (2) ATE209211T1 (de)
AU (1) AU4654893A (de)
CA (1) CA2140557A1 (de)
DE (2) DE69320481T2 (de)
DK (1) DK0855401T3 (de)
ES (1) ES2167667T3 (de)
FI (1) FI950397A0 (de)
HU (1) HUT70447A (de)
IL (1) IL106164A0 (de)
MX (1) MX9304624A (de)
NO (1) NO306466B1 (de)
PH (1) PH30934A (de)
PT (1) PT855401E (de)
WO (1) WO1994003464A1 (de)
ZA (1) ZA935541B (de)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5714604A (en) * 1993-05-06 1998-02-03 The Dow Chemical Company Process for the preparation of azamacrocyclic or acyclic aminophosphonate ester derivatives
US7186688B1 (en) 1994-03-08 2007-03-06 Human Genome Sciences, Inc. Methods of stimulating angiogenesis in a patient by administering vascular endothelial growth factor 2
EP0955044B1 (de) 1995-06-26 2005-11-16 Chelator LLC Methode zur Hemmung des Wachstums von Bakterien oder Pilzen mit einem Komplexbildner
US5834456A (en) * 1996-02-23 1998-11-10 The Dow Chemical Company Polyazamacrocyclofluoromonoalkylphosphonic acids, and their complexes, for use as contrast agents
US5952732A (en) * 1997-11-10 1999-09-14 Scarpitti; Ernest A Vehicle security system
EP1246830B1 (de) * 1999-09-13 2003-11-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Makrozyclische liganden für metallpharmazeutika
US6685914B1 (en) 1999-09-13 2004-02-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals
EP1362861B1 (de) * 1999-09-13 2005-12-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Makrocyclische Chelatbildner für Metallopharmazeutika
US6565828B2 (en) * 2000-04-07 2003-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals
CA2422803A1 (en) * 2000-08-07 2002-02-14 Vanderbilt University Detection of cox-2 activity and anandamide metabolites
US7048907B2 (en) * 2001-02-05 2006-05-23 Biophysics Assay Laboratory, Inc. Synthesis, compositions and methods for the measurement of the concentration of stable-isotope labeled compounds in life forms and life form excretory products
US7338651B2 (en) * 2001-09-04 2008-03-04 Texas Tech University System Multi-use multimodal imaging chelates
US20030133872A1 (en) * 2001-10-22 2003-07-17 Kiefer Garry E. Radiopharmaceutical agent for the treatment of early stage cancer
WO2003067286A2 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Covalent Partners, Llc Nanofilm and membrane compositions
US20040034223A1 (en) * 2002-02-07 2004-02-19 Covalent Partners, Llc. Amphiphilic molecular modules and constructs based thereon
US20040106741A1 (en) * 2002-09-17 2004-06-03 Kriesel Joshua W. Nanofilm compositions with polymeric components
US20060210479A1 (en) * 2004-08-10 2006-09-21 Dow Global Technologies Inc. Targeting chelants and chelates
JP5345945B2 (ja) 2006-12-11 2013-11-20 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ フィブリン結合ペプチドおよびそのコンジュゲート
EP2476703A1 (de) 2011-01-14 2012-07-18 Bracco Imaging S.p.A Mit einem Bakterium kreuzreagierende menschliche Antikörper und ein Autoantigen aus atherosklerotischen Plaques
US7595699B1 (en) * 2008-03-04 2009-09-29 Freescale Semiconductor, Inc. Look loop circuit and method having improved lock time
EP2147684A1 (de) 2008-07-22 2010-01-27 Bracco Imaging S.p.A Selektiv gegen Metallproteasen wirkende Diagnosemittel
BR112013000236B1 (pt) * 2010-07-06 2018-11-13 Catexel Limited método de produzir um composto, e, sal protonado
WO2012095516A1 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Bracco Imaging Spa Human antibodies cross-reacting with a bacterial and a self antigen from atherosclerotic plaques
JP6991148B2 (ja) 2016-02-09 2022-01-12 ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニム セレクチン標的化のための組み換えキメラタンパク質

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932451A (en) * 1973-11-27 1976-01-13 E. I. Du Pont De Nemours & Company 1,4,7,10-Tetraazatetracyclo[5.5.1.04,13.010,13 ]tridecane and its conjugate acids
US3930867A (en) * 1974-01-07 1976-01-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Macrocyclic polyamines as sensitizers for silver halide emulsions
US4038312A (en) * 1975-08-22 1977-07-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tricyclic phosphorous triamides
US3987128A (en) * 1975-08-22 1976-10-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetracyclic tetraamino phosphoranes and method of preparation
US3996276A (en) * 1975-08-22 1976-12-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Bicyclic and tricyclic phosphorous triamides
US4085106A (en) * 1976-01-07 1978-04-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Bicyclic and tricyclic trisaminomethanes
GB1529150A (en) * 1977-05-17 1978-10-18 Tabushi I Alkyl substituted cyclic alkyltetramines
US4337154A (en) * 1979-04-04 1982-06-29 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co., Ltd. Crosslinked composite semipermeable membrane
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
US4432907A (en) * 1979-09-10 1984-02-21 Analytical Radiation Corporation Diamine acid fluorescent chelates
US4957939A (en) * 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
DE3129906C3 (de) * 1981-07-24 1996-12-19 Schering Ag Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
US4472509A (en) * 1982-06-07 1984-09-18 Gansow Otto A Metal chelate conjugated monoclonal antibodies
US4421671A (en) * 1982-06-18 1983-12-20 General Electric Company Rare-earth-doped yttria-gadolinia ceramic scintillators
SU1081169A1 (ru) * 1982-12-13 1984-03-23 Ордена Ленина институт элементоорганических соединений им.А.Н.Несмеянова @ , @ , @ -Трис(диоксифосфорилметил)-1,4,7-триазациклононан в качестве комплексона дл селективного св зывани катионов магни ,цинка,меди,никел
US4731239A (en) * 1983-01-10 1988-03-15 Gordon Robert T Method for enhancing NMR imaging; and diagnostic use
NL194579C (nl) * 1983-01-21 2002-08-05 Schering Ag Diagnostisch middel.
US4735796A (en) * 1983-12-08 1988-04-05 Gordon Robert T Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease
US4775522A (en) * 1983-03-04 1988-10-04 Children's Hospital Research Foundation, A Division Of Children's Hospital Medical Center NMR compositions for indirectly detecting a dissolved gas in an animal
CA1317937C (en) * 1984-10-18 1993-05-18 A. Dean Sherry Gadolinium chelates with carboxymethyl derivatives of polyazamacrocycles as nmr contrast agents
US5342606A (en) * 1984-10-18 1994-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Polyazamacrocyclic compounds for complexation of metal ions
US4639365A (en) * 1984-10-18 1987-01-27 The Board Of Regents, The University Of Texas System Gadolinium chelates as NMR contrast agents
DE3772785D1 (de) * 1986-01-23 1991-10-17 Squibb & Sons Inc 1-substituiertes-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und analoga.
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
FR2614020B1 (fr) * 1987-04-14 1989-07-28 Guerbet Sa Nouveaux ligands cycliques azotes, complexes metalliques formes par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procede de preparation des ligands.
US4889931A (en) * 1988-09-27 1989-12-26 Salutar, Inc. Manganese (II) chelate manufacture
BR8907277A (pt) * 1988-12-22 1991-03-26 Dow Chemical Co Processo para preparar poliazamacrociclos mono-n-alquilados
GB8903023D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Parker David Chemical compounds
GB8914543D0 (en) * 1989-06-23 1989-08-09 Parker David Chemical compounds
US5236695A (en) * 1989-11-27 1993-08-17 Concat, Ltd. MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands
DE4009119A1 (de) * 1990-03-19 1991-09-26 Schering Ag 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4035760A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
MX9304624A (es) 1994-08-31
US5630997A (en) 1997-05-20
FI950397A7 (fi) 1995-01-30
NO950346L (no) 1995-01-30
NO306466B1 (no) 1999-11-08
ES2167667T3 (es) 2002-05-16
FI950397L (fi) 1995-01-30
CA2140557A1 (en) 1994-02-17
DK0855401T3 (da) 2002-05-21
EP0855401A1 (de) 1998-07-29
PH30934A (en) 1997-12-23
CN1040750C (zh) 1998-11-18
DE69320481D1 (de) 1998-09-24
EP0855401B1 (de) 2001-11-21
FI950397A0 (fi) 1995-01-30
WO1994003464A1 (en) 1994-02-17
US5362476A (en) 1994-11-08
ZA935541B (en) 1994-02-24
JPH08500346A (ja) 1996-01-16
IL106164A0 (en) 1993-10-20
CN1084514A (zh) 1994-03-30
EP0652885A1 (de) 1995-05-17
PT855401E (pt) 2002-04-29
HUT70447A (en) 1995-10-30
DE69331203D1 (de) 2002-01-03
AU4654893A (en) 1994-03-03
DE69331203T2 (de) 2002-05-08
JP3411919B2 (ja) 2003-06-03
ATE169827T1 (de) 1998-09-15
NO950346D0 (no) 1995-01-30
ATE209211T1 (de) 2001-12-15
HU9500283D0 (en) 1995-03-28
EP0652885B1 (de) 1998-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69320481T2 (de) Tetraazamakrocyclische metallkomplexe
DE3751829T2 (de) Anwendung von Chelat-Komplexen
DE3855451T2 (de) Substituiertes 1,4,7-Triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und Analoga
DE69227998T2 (de) Dendrimere polychelate
DE69434618T2 (de) Tricyclopolyazamacrocyclophosphonsäuren, ihre komplexe und derivate, für eine verwendung als kontrastmittel
DE69122092T2 (de) Kontrastmittel
DE69129594T2 (de) Ein bifunktioneller ligand des dtpa typs
DE69027603T2 (de) Chelatbildner
DE3239410C2 (de)
DE69430730T2 (de) Hepatobillianische magnetische resonanz-kontrastmittel
DE3129906C3 (de) Paramagnetische Komplexsalze, deren Herstellung und Mittel zur Verwendung bei der NMR-Diagnostik
DE69520256T2 (de) Chelatbildende Gruppen enthaltende Somastotatin-Analoge und deren radiomarkierteZusammensetzungen
DE60010028T2 (de) Chlorin- und Bakteriochlorin-aminophenylDTPA Konjugate als MR Kontrastmittel und Radiopharmazeutika
EP0270483A2 (de) Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
DE69432418T2 (de) Phosphonate- und nicht-phosphonate einheiten enthaltende polyamino-paramagnetische-chelate fuer anwendung in mri
DE3032781A1 (de) Verfahren zur selektiven ablagerung einer radiopharmazeutischen verbindung in einem zielgewebe oder -organ und verbindungen zur durchfuehrung des verfahrens
DE2543349A1 (de) Praeparate zur herstellung von hoch 99m technetium-radiodiagnostika
DE2543350C2 (de) Präparate zur Herstellung von ↑9↑↑9↑↑m↑ Technetium-Radiodiagnostika
DE69131850T2 (de) Technetium-99m-komplexe zur verwendung als radiopharmazeutische mittel
DE69116637T2 (de) Mittel zur magnetischen Resonanzabbildung
DE69230970T2 (de) Bicylclische, polyazamakrocyclocarbonsäure-komplexe, konjugate, herstellung und verwendung als kontraststoffe
DE69232554T2 (de) Einen Liganden enthaltendes Arzneimittel zur Behandlung und/oder Diagnose von Weichgeweben-Tumoren
DE2947500C2 (de) Radiojodierte ω -Phenylfettsäuren, ihre Herstellung und deren Verwendung zur szintigraphischen Untersuchung des Herzmuskels und der Leber
DE69028001T2 (de) Qualitätssteigerung von mr-bildern von knochen und ähnlichem gewebe mittels paramagnetischer kationenkomplexe und polyphosphonatliganden
DE69721820T2 (de) Nitrid-heterokomplexe von radioaktiven übergangsmetallen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee