HUT70447A

HUT70447A - Polyazamacrocyclic compounds for producing complexes of metal ions

Info

Publication number: HUT70447A
Application number: HU9500283A
Authority: HU
Inventors: Garry E Kiefer; Allan Dean Sherry
Original assignee: Univ Texas; Dow Chemical Co
Priority date: 1984-10-18
Filing date: 1993-06-28
Publication date: 1995-10-30
Also published as: PT855401E; ZA935541B; DK0855401T3; EP0855401B1; US5362476A; NO950346L; CN1040750C; ATE209211T1; ES2167667T3; DE69331203D1; DE69320481T2; EP0652885A1; MX9304624A; HU9500283D0; CN1084514A; NO950346D0; JPH08500346A; DE69331203T2; ATE169827T1; NO306466B1

Description

A jelen találmány élő egyedek belső szerkezeteinek és működésének leképezésénél a kontraszt fokozására alkalmas készítményekre és eljárásokra vonatkozik.

Leképező modalitások

Élő egyedekben a belső szerkezetek és funkcióik leképezése külső forrásból származó (például a hagyományos röntgensugaras és számítógépes axiális tomográfia esetében) vagy belső forrásból származó (például a PÉT vagy pozitron emissziós tomográfiában és a radionuklidos letapogatásban) elektromágneses sugárzás segítségével valósítható meg. A magmágneses rezonanciával (NMR) és az ultrahanggal történő leképezés az ionizáló sugárzás alkalmazását elkerüli, ezért ezek a módszerek sokféle felhasználás esetében előnyösek.

Bármilyen legyen is a leképezés módja, fontosak azok az eszközök, amelyek a kép kontrasztját azáltal növelik, hogy leképezendő területre lokalizálják a kontrasztanyagokat. Az ilyen szerek gyakran olyan fémek, amelyek energiát bocsátanak ki, abszorbeálnak vagy szórnak, vagy, mint az NMRszerek esetében, helyileg növelik a kép-szignál erősségét. A legjobb hatás eléréséhez a szereket a megfelelő helyre kell juttani. Ez például a kontrasztanyag közvetlen injektálásával (mint a mielogrammok vagy retrográd uretrogrammok esetében), a szer metabolikus felvétele révén (mint a PÉT esetében) és a kontrasztszerek olyan monoklonális antitestekkel való konjugálásával lehetséges, am elyek bizonyos szövetekben való felhalmozódásra hajlamosak. Ez utóbbi eljárást különösen az NMR kép kelátba foglalt fémionokkal való erősítésénél alkalmazzák. Noha az • · · · · • · · · • · · · · · • · · · · · · • · « · « ·

-3eljárás jól ismert, néhány hátránnyal azonban rendelkezik:

- az antitest előállítása bonyolult;

2-a konjugálást követően az antitest immunreaktivitása csökken;

- a célszövet konjugátum-felvétele korlátozott;

- kedvezőtlen kölcsönhatásokra kerülhet sor a kelátozott ion és az antitest között.

Az NMR leképezés előnyei miatt (jó felbontás és az ionizáló sugárzás elkerülése) egy jobban lokalizáható NMR kontrasztanyag klinikai szempontból fontos lenne. Egy ilyen szer jelentős előnyöket nyújtana a technika állása szerinti kontrasztszerekkel szemben.

NMR kontrasztszerek

Az NMR letapogatással kapott képek minősége két tulajdonságon, a különféle szövetek protonsűrűségén és a protonrelaxáció sebességében mutatkozó különbségeken alapul. A szövet protonsűrűségét nem könnyű megváltoztatni. A protonrelaxáció sebességét azonban paramágneses relaxációs szerek, általánosabban kontrasztszerek-ként ismert anyagok hozzáadásával beállíthatjuk. A kontrasztszerek az NMR képben a mágnesesség szempontjából hasonló, de hísztológiáilag különböző szövetek közötti kontrasztot fokozzák.

A gadolíniumot, amely a hét páratlan elekronja miatt erős paramágneses tulajdonsággal rendelkezik, már kipróbálták kontrasztszerként. Nagy mágneses momentuma van, amely hatásosan relaxálja a mágneses magokat és növeli a szövetkontrasztot a gadolínium régiójában.

A gadolíniumnak mint kontrasztszernek hátránya, hogy

• · · · • · · · · · « · · · · • · · · ·« az állatokra nézve toxikus, bár ezen probléma megoldható lenne, ha a gadolíniumot egy olyan vegyületbe foglalnánk, amely keresztül halad a szervezeten és kiválasztódik anélkül, hogy toxikus gadolínium-ionok szabadulnának fel.

Sajnos, a ritkaföldfémek (beleértve a gadolíniumot is), szerves molekulákkal nem képeznek stabil kovalens kötést, így az ilyen molekulák in vivő elbomlanak, és a toxikus ionok felszabadulnak.

Ezért olyan hatékony kontrasztszerekre van szükség, amelyek elkerülik ezeket a gadolínium vagy más f émionok alkalmazásából adódó toxicitási problémákat.

Továbbá kívánatos, hogy egy kontrasztszer szabályozza vagy befolyásalja a kelátba foglalt ionok szervezetben való eloszlását.

A fémionok speciális helyre történő szállításának egy alkalmazása, amelyek a különféle típusú szövetekkel szemben eltérő affinitással rendelkeznek. Egy saját szövetaffinitás, amelyet a szerves kelátképző szerbe az ionos töltés és a lipofil jelleg mértékének módosítása révén építünk be, lényeges előnyöket nyújtana a jelenleg hozzáférhető szerek kel szemben.

A jelen találmány egy sor új foszfortartalmú triaza- és tetraazamakrociklusos kelétképzőre vonatkozik, amelyek maguk bizonyos szövetekkel szemben affinitást mutatnak. Az intravaszkuláris injekciót követően ezeket a vegyületeket tartalmazó kelátok előnyösen bizonyos szövetekben akkumulálódnak, az injektálástól eltelt időtől függően. Közelebbről, az 1,4,7,10-tetraazaciklododekán-l,4,7,10-tetra(metilén-foszfonát-monobutil-észter) igen nagy affinitást mutat a máj-5- • ···· ···· ·4 ···· • * · · « · • · « · · « · • · « · Λ · • · · · · ·· ·· szövetekkel és a gyomor-bél traktussal szemben (ebben a sorrendben). Az ezt a szert tartalmazó kelátok így alkalmasak a máj leképezésére az észtercsoportok által biztosított lipofil jelleg következtében. Az ilyen szerek nem metabolizálódnak, és a vizelettel vagy a fecesszel távoznak a szervezetből.

A fenti monobutil-észter mellett, amely jól alkalmazhatónak mutatkozik a máj leképezésére, analóg alkilésztereket is megvizsgáltunk. A monopentil-észterek majdnem ilyen jól használhatók a máj leképezésére, a monooktilésztereknek azonban már az a hátránya, hogy a vízoldhatóságuk nagyon kicsi. A monopropil-észterek viszont használhatók a máj leképezésére, de kevésbé hatékonyak, mivel a szer lényeges hányada gyorsan a vesékhez vándorol; a monoizopropilészterek hasonlóképpen viselkednek. Ezért a legelőnyösebb a fentebb leírt monobutil-észtereket felhasználó megoldás.

NMR leképezéshez való alkalmazáshoz a jelen találmány szerinti vegyületekből fémes elemmel kelátot kell készíteni. Noha az elem előnyösen a ritka földfémek közül kerül ki (előnyösen gadolínium), a szakemberek tudják, hogy más fémes ionok szintén használhatók lehetnek a leképezéshez. Például más fémkelátok, így radionuklidok vagy nehézfémek kelátjai a szcintigráfiás, x-sugaras leképezésnél és olyan analóg leképezési eljárásoknál alkalmazhatók lehetnek, ahol a lokális szövet paramétereiben okozott változások növelhetik a képkontrasztot. Az adott kontrasztszer-alkalmazás szempontjából előnyös fémiontól függően választjuk a jelen találmány szerinti triaza- vagy tetraazavegyületeket

-6kelátképzőként.

A találmány szerinti kelátképzők {(CH₂)_xNR}_y általános képlettel jellemezhetők, ebben x értéke 2, 3 vagy p 2(s) és q 3(s) kombinációja, ahol p + q = y;

y értéke 3 vagy 4;

R jelentése (CH₂)_ZP(=0)OR^OR² általános képletű csoport; ebben R^ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² butil-, pentil- vagy hexilcsoport; és z értéke 1, 2 vagy 3.

Az egyik fontos megvalósítási mód esetében ezt a vegyületet egy fémmel komplexszé alakítva egy poliazamakrociklusos vegyület fém-komplexét kapjuk, amely a { (CH₂ )_xNR}_y-. M^+r általános képletnek megfelelő szerkezetű, ebben x értéke 2, 3 vagy p 2(s) és q 3(s) kombinációja, ahol p + q = y;

y értéke 3 vagy 4;

R jelentése (CH₂)_ZP(=0)OR¹OR² általános képletű csoport; ebben R³ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² butil-, pentil- vagy hexilcsoport;

z értéke 1, 2 vagy 3;

r értéke 2 vagy 3; és

M fémion.

-7···· ···· ·« • · ·

Az y mutatja meg, hogy a vegyület triazamakrociklusos vagy tetraazamakrociklusos. x jelentése előnyösen 2, bár sok esetben a 3 is megfelelő. A p 2(s) és q 3(s) kombinációi könnyen előállíthatok, de a p + q összegének y-nak kell lennie a poliazamakrociklusban levő egységek számára vonatkozóan. r! hidrogénatom vagy metilcsoport jelentése az alkalmazás szempontjából egyenértékű.

Az egyik előnyös vegyületben vagy fémkomplexében y értéke 3, p értéke 1 és q értéke 2, vagy p értéke 2 és q értéke 1.

Egy másik előnyös vegyületben vagy fémkomplexében y értéke 4, p értéke 1 és q értéke 3, p értéke 2 és q értéke 2 vagy p értéke 3 és q értéke 1, ész legelőnyösebben 1. n értéke előnyösen 2.

Egy még előnyösebb esetben x értéke 2, y értéke 4, z értéke 1, R^ hidrogénatom és R² bútilesöpört.

Egy további előnyös kiviteli alakban x értéke 2, y értéke 3, z értéke 1, R^ hidrogénatom és R² butilcsoport.

Az M^+r előnyösen egy paramágneses lantanidát jelent, bár más két- vagy háromvegyértékű fémion, többek között radionuklidok és nehézfémek szintén komplexbe vihetők.

Egy fontos alkalmazásban a jelen találmány egy egyed mágneses rezonanciaképének erősítésére szolgáló eljárást foglal magában. Ez az eljárás abból áll, hogy egy

általános képletű po1iazamakrociklusos vegyület komplexet, a képletben f ém • ·· x értéke 2, 3 vagy p 2(s) és q 3(s) kombinációja, ahol p + q = y;

y értéke 3 vagy 4;

R jelentése (CHg)_ZP(=0)OR^OR^ általános képletű csoport; ebben R³ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R butil-, pentil- vagy hexilcsoport;

z értéke 1, 2 vagy 3;

r értéke 3; és

M gadolínium, az egyednek beadunk.

A rajzok rövid leírása:

Az 1. ábra sematikusan szemlélteti a NOTPME szerkezetét (ahol R jelentése etilcsoport és R^ jelentése hidrogénatom).

A 2. ábra sematikusan szemlélteti a DOTEP szerkezetét.

A 3. ábra sematikusan szemlélteti a DOTPMB szerkezetét.

1. példa

Triazamakrociklusos vegyületek

NOTPME előállítása

Anyagok

Az 1,4,7-triazaciklononánt, a paraformaldehidet, a dietil-foszfitot és a Darco G-60 márkanevű aktivált szenet az Aldrich Chemical Company-től szereztük be. A magnéziumszulfát Mallickrodt, a nátrium-hidroxid és a benzol a J. T Baker, és a dietil-éter a Físher Scientific cégtől származott. Minden kémszer a legnagyobb tisztaságú volt, és további tisztítás nélkül került alkalmazásra. A cink-klorid, gadolínium(II)-klorid, magnézium-klorid és kalcium-klorid • · • ·

-9oldatokat komplexometriásan standardizáltuk.

NOTPME előállítása

1,91 g (14,71 mmol) 1,4,7-triazaciklononánt és 7,018 g (16,94 mmol, 15% felesleg) dietil-foszfitot 125 ml benzolban oldunk, és az oldatot visszafolyatás közben forrásig melegítjük. 1,727 g (30% felesleg) vízmentes paraformaldehidet adunk kis részletekben a fenti forró elegyhez, miközben a benzol-víz azeotrop elegyet desztillációval eltávolítjuk. A paraformaldehid adagolásának befejezése után az oldatot 30 percig forraljuk, majd bepároljuk. Sárga viszkózus olaj marad vissza, amelyet 150 ml vízmentes dietil-éterben oldunk, és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítunk egy éjszakán át. A magnézium-szulfátot a képződött fehér csapadékkal együtt kiszűrjük és eldobjuk. A szűrletet aktíváit szénnel derítjük és azután szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így 1,4,7-triazaciklononán-N,Ν’,N’’trisz(metilén-foszfonát-dietil-észter)-t (NOTPDE)-t kapunk viszkózus olajként. Ezt a tiszta NOTPDE-t, amelynek hozama 96%-os (9,21 g, 14,17 mmol), tisztítás nélkül használjuk a NOTPME (szerkezetét az 1. ábra mutatja) előállítására. A NOTPDE ¹H-NMR adatai (CDC1₃, TMS = 0-nál) a következők: δ (ppm) 1,33 (t, 18H, -CH₃ ) ; 2,97 (s, 12H, N-CHg) ; 3,00 (d,

6H, P-CH₂); 4,13 (ρ, 12H, O-CH₂).

9,20 g (14,15 mmol) NOTPDE-t 2,50 g nátrium-hidroxid 9 ml vízzel készült oldatával elegyítünk, és 2 óra eltelte után addig ( kb. 5 percig) forralunk, amíg tiszta oldat képződik. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat nyomás • ·

-10alatti szűrőtölcséren, nagy porozitású szűrőlemezen keresztül kiszűrjük a viszkózus anyalúgból. A kristályokat egy alkalommal hideg abszolút etanollal, három alkalommal abszolút etanol és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével és végül dietil-éterrel mossuk. A Na^NOTPME kristályokat száraz nitrogénáramban 25°C-on 2 órán át szárítjuk. A víz és etanol nyomainak eltávolítására a NOTPME-t 5 órán át 50*C-on (13,33 Pa nyomáson) vákuumban szárítjuk. Az így kapott tiszta NOTPME fehér kristályos anyag, nagyon higroszkópos, vízben könnyen, kloroformban elég jól oldódik. A tiszta NOTPME hozama 40,8% (3,24 g, 5,77 mmol).

^H-NMR (D2O, a HDO csúcs referenciaként 4,90 ppm-nél jelentkezik), δ (ppm): 1,23 (t, 9H, -CH3); 2,54 (s, széles, 6H, P-CH₂) ; 2,79 (s, széles, 12H, N-CH₂) ; 3,91 (ρ, 6H, 0CH₂ ) .

2. példa

Tetraazamakrociklusos vegyületek

DOTEP előállítása

A DOTEP-et, amelynek szerkezetét a 2. ábra mutatja, a következőképpen állítjuk elő. 2 ml diklór-etil-foszfint lassan jéggel keverünk, így a megfelelő etil-foszfinsavat kapjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 390 mg 1,4,7,10-tetraazaciklododekán-tetrahidrokloridot (ciklén.4HCl-t) (Parrish Chem. Co., Ogden, Utah) adunk hozzá, és nitrogénatmoszférában forrásig melegítjük. Ezután 157 mg paraformaldehid 10 ml 6 mólos sósavval készült oldatát adagoljuk hozzá 0,5 ml/óra sebességgel, miközben az elegy forralását visszafolyatás közben folytatjuk. A végső elegyet

-11I még 4 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezt az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó viskózus olajat 6 ml vízben újra oldjuk, és egy DOWEX 50Wx4 (hidrogén formában levő, 7,5 ml ágytérfogatú) kationcserélő oszlopra visszük. Az oszlopot vízzel semlegesre mossuk, és a terméket 60 ml 0,66 mólos sósavval eluáljuk. A DOTEP-et tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, abszolút etanolban újra oldjuk és ismét bepároljuk. A visszamaradó fehér szilárd anyagot vízmentes dietil-éterben diszpergáljuk, majd szűrjük, nitrogén alatt előszárítjuk és vákuumban 60-70“C-on szárítjuk. így 360 mg (44%) fehér, nagyon higroszkópos szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot leforrasztott ampullákban tároljuk. Az elemanalízis adatai és a potenciometriás vizsgálat azt mutatja, hogy a szilárd anyag DOTEP.2HC1.

3, példa

Tetraazamakrociklusos vegyületek DOTP-dibutil-észter előállítása g (3,14 x 10^-θ mól) tetraza-12-korona-4.4HCl-t vízben oldunk, és az oldat pH-ját 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal 9,0-re állítjuk. A oldószert lepároljuk, és a maradékot 1 órán át vákuumban szárítjuk. 6,6 ml (7,15 g, 0,24 mól) 37%os formaldehid-oldatot adunk hozzá, és a kapott oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 5,10 ml 96%-os tisztaságú (0,025 mól) dibutil-foszfitot adunk a fenti oldathoz, és a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük (a dipentil- és dihexi1-foszfitot ugyanilyen módon használjuk a dipentil- és dihexil-észterek • · • ···· ···«· 4 • f 4· · • · ·· 4 ·

4 ·· • · · · · · ·

-12előállítására). A kapott elegy két rétegből áll. Az alsó réteg főképpen a formaldehid feleslegét tartalmazza a ^³CNMR alapján. A felső rétegben van a termék és a foszfit feleslege. Ezt a réteget elválasztjuk, bepároljuk és 1 órán át vákuumban szárítjuk. A kapott szirupot szilikagél oszlop (2,5 cm x 11 cm) tetejére visszük. A foszfit feleslegét 250 ml metilén-dikloriddal lemossuk. A terméket 5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluáljuk. 10 ml-es frakciókat gyűjtünk, és a termék eluálódását vékonyréteg-kromatográfiásán követjük. A terméket tartalmazuó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és vákuumban szárítjuk. Halványsárga

olajat	kapunk 75%-os	hozammal (2,34	g) ·
¹H-NMR	(CDC1₃): 0,87	(t, J = 7,3Hz,	6H); 1,	33	(m, J = 7,3Hz,
4H); 1,	60 (p, J = 7,	3Hz, 4H); 3,18	(széles	s,	4H); 3,39 (d,
J = 8,5Hz, 2H); 4,03	(m, J = 7,3Hz,	6,1Hz,	4H)	*
¹³c-nmr	(CDC1₃): 11,	3 ( s), 16,5 ( s	); 30,3	(d	, J = 5,9Hz);
47,3 (d	, J = 148Hz);	50,0 (széles s)	¹ ; 6 3,8	(d,	J = 7,3Hz).

4. példa

Tetraazamakrocilusos vegyületek

DOTP-monobutil-észter (DOTPMB) előállítása

A dibuti1-észtert 20 ml 1 mólos kálium-hidroxidoldatban szuszpendáljuk. Az elegyet 17 órán át 85°C-on és 9 órán át 106°C-on keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a mintát 1 órán át vákuumban szárítjuk. 40 ml metiléndikloridot adunk ezután hozzá, és a megmaradó szilárd kálium-hidroxidot amennyire csak lehet, összetörjük. Az oldószert ismét lepároljuk, és ezt az eljárást még két alkalommal megismételjük. Az oldószert lepároljuk, és a ··<

maradékot 60 ml metanolban oldjuk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sziruphoz 80 . ml metilén-dikloridot adunk, majd az elegyet szűrjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot vákuumban szárítjuk, így 71%-os hozammal fehér szilárd anyagot kapunk.

Q ^1OC-NMR (D2O; összehasonlító anyag dioxán 67,0 ppm-nél): 13,5; 18,9; 32,9 (d, J = 5,9Hz); 50,7 (d, J = 140,6Hz); 51,5 (széles s); 64,6 (d, J = 5,9Hz).

5, példa

A Gd-DOTPMB bioeloszlása

Komplexképzés és bioeloszlás

DOTPMB (3. ábra) és Gd komplexét (0,012M a fémre számítva, 2:1 ligandum/fém arány) állítjuk elő, és Gd-159 nyomnyi mennyiségével jelezzük. A komplexképzés mértéke a korábbi közleményekben leírt standard analitikai eljárásokkal meghatározva 99%-nál nagyobbnak bizonyult. Két SpragueDawley patkányba 0,05 mmol/kg mennyiségű komplexet injektáltunk. Az állatokat 30 perccel később leöltük, és felboncoltuk a bioeloszlási adatok meghatározása céljából (I. és II. táblázat) ; a különböző szövetek esetében kapott beütések száma a II. táblázatban látahtó. Ezen időszakasz végére átlagosan az injektált dózis 58%-át találtuk a vékonybélben (ld. az I. táblázat vékonybél rovatát). Hasonló kísérletet végeztünk egy harmadik patkánnyal, annak a vékonybelében 52%-ot mutattunk ki (III. és IV. táblázat); a különböző szövetek esetében kapott beütéseket a IV. táblázatban adjuk meg. A maradék aktivitás nagy része mindegyik esetben a renális rendszeren keresztül távozott

-14·· · · » · * · · · ♦· · • 9 · · · · ··· « · ·· ·· (II. és IV. táblázat).

Ahhoz, hogy a lokalizáció a vékonybélben történjen, a komplexnek először át kell haladnia a májon. így, mivel a májaktivitás a 30 perces időpontban minimális volt (1%) (ld. például az I. táblázatot), a máj-lokalizációs csúcsnak a megelőző 30 percben kellett jelentkeznie. Ez nyilvánvaló a kelátozott tracer adagolása után 15 perccel mutatott bioeloszlási példa alapján, amelynek adatait a VIII. és IX. táblázatban foglaltuk össze. Noha az első egérben 15 perc eltelte után a májlokalizációs csúcs már eltűnt, 4% volt az akitivitás a májban és 88% a vékonybélben, a 2. egérben még mindig szignifikáns májkoncentráció volt megfigyelhető a 15. percben. Ezek az állatmodellek arra utalnak, hogy a leképezésnek a kelátozott tracer beadását követő 15 percen belül meg kell történnie ahhoz, hogy a máj meghatározását a legjobban el tudjuk végezni. A következő vizsgálatleírás ezt a következtetést támasztja alá. Nagyobb dózisok természetesen meghosszabbítják a máj-lokalizáció idejét olyan koncentráció mellett, amely elegendő a máj-leképezés lényeges javításához.

DOTPMB gamma-leképezése

Az előzőekben leírt módon Sm(153)-DOTPMB komplexet állítottunk elő Sprague-Dawley patkány gamma-leképezéséhez. A leképezést egy 16 perces időszakaszban egy perces időközönként végeztük. A képsorozat azt mutatta, hogy a kelát az injektálást követő egy percen belül feldúsúlt a májban. A komplex a májból ezután nagyon gyorsan a gyomorba és vékonybélbe szál1ítódott. Az V., VI. és VII. táblázat

-15I • · « « · ··· * · · · • ·· adatai, amelyeket az injektálás után 1, és 72 órával határoztunk meg, mozog a szer a gyomorból és bélből a fecesbe.

I. táblázat

Idő: 30 perces bioeloszlás

Dátum: 91.06.08

Ligandum: DOTPMB-K

Fém: Gd-159,

Megjegyzések: 99%-os komplexképződés, a 1igandum:fém mólaránya 4:1 (fém = 3 x 10^-^M) %Dózis/Gramm

	1. patkány	2. patkány	Átlag	+ /-
TÖMEG	216,72	228,17	222,45	8,096
CSONT	0,019	0,006	0,01	0,009
FAROK	0,077	0,068	0,07	0,007
MÁJ	0,114	0,069	0,09	0,032
VESE	0,169	0,126	0,15	0,031
LEP	0,011	0,021	0,02	0,007
IZOM	0,007	0,005	0,01	0,001
VÉR	0,021	0,017	0,02	0,003
SZÍV	0,014	0,000	0,01	0,010
TÜDŐ	0,126	0,023	0,07	0,073
AGY	0,002	0,003	0,00	0,000
0,000 =	aktivitás nem mutatható ki

• ·

-16(I.táblázat folytatás)

Dózis
CSONT	0,281	0,106	0,193	0,124
FAROK	0,212	0,191	0,201	0,015
MÁJ	1,234	0,755	0,994	0,339
VESE	0,392	0,299	0,346	0,066
LÉP	0,009	0,011	0,010	0,002
IZOM	0,658	0,506	0,582	0,108
VÉR	0,299	0,250	0,274	0,035
SZÍV	0,011	0,000	0,006	0,008
TÜDŐ	0,158	0,029	0,094	0,091
AGY	0,004	0,004	0,004	0,001
GYOMOR	0,574	0,530	0,552	0,031
VÉKONYBÉL	80,304	30,405	58,354	31,041
VASTAGBÉL	0,591	0,433	0,512	0,112

* ··· • t· • · • * ·♦ ··· ··

II. táblázat

Idő: 30 perces bioeloszlás

Dátum: 91.06.08

Ligandum: DOTPMB-K

Fém: Gd-159,

Megjegyzések: 99%-os komplexképződés, a ligandum:fém mólaránya 4:1 (fém = 3 x 10^-4M)

Adat	Beütés	Szerv	N enter tömeg	BCKG COR	% Dózis/(	j % Dózis
1		Std A	X 1. patkány tömeg	0
1		Std B	X 216.72	0
2	414838	Std C	av 414404.5	414405
3	480	Csont	0.60	47	1.87E-02	2.81E01
4	1311	Farok	2.74	878	7.73E-02	2.12E01
5	5546	Máj	10.86	5113	1.14E-01	1.23E+ 00
6	2058	Vese	2.32	1625	1.69E-01	3.92E01
7....	469	Lép	0.75	36	1.14E-02	8.57E03
8	478	Izom	1.52	45	7.06E-03	6.58E01
9	576	Vér	1.62	143	2.12E-02	2.99E01
10	481	Szív	0.82	48	1.40E-02	1.15E02
11	1088 '	Tüdő	1.25	655	1.26E-01	1.58E01
12	449	Agy	1.62	16	2.31E-03	3.74E03
13	2811	Gyomor		2378		5.74E01
14	333215	Vékonybél		332782		8.03E+ 01
15	2883	Vastag? .bél		2450		5.91E01
16	150310	Vizelet		149877		3.62E+ 01
17	400	Vizelet		0		0.00E+ 00
18	428	Vizelet		0		0.00E+ 00

II. táblázat (folytatás)

(í-- 1¹⁹	443	BKG	t ===== 228.17	2. patkány tömeg
20	451	Csont	0.67	18	6.3OE-O3	1.06E01
21	1225	Farok	2.82		6.77E-02	1.91E01
22	3561	Máj	10.96	3128	6.89E-02	7.55E01
23	1674	Vese	2.38	1241	1.26E-01	2.99E01
24	480	Lép	0.53	47	2.12E002	1.12E02
25	469	Izom	1.66	36	5.16É-03	5.06E01
26	559	Vér	1.80	126	1.68E-02	2.50E01
27	430	Szív	0.85	0	0.00E+00	0.00E+ 00
28	554	Tüdő	1.28	121	2.27E-02	2.91E02
29	452	Agy	1.55	19	2.88E-03	4.46E03
30	2629	Gyomor		2196		5.30E01
	151297	Vékonybél		150864		3.64E+ 01
	2229	Vastag-! bél		1796		4.33E- 01
	116731	Vizelet		116298		2.81E+ 01
	901	Vizelet		468		1.13E01
	423	Vizelet		0		0.00E+ 00
	424	BKG		0

BKG AVG = 434

III. táblázat

Idő: 30 perces bioeloszlás

Dátum: 91.06.08

Ligandum: DOTPMB-K

Fém: Gd-159,

Megjegyzések: 99%-os komplexképződés, a ligandum:fém mólaránya 4:1 (fém = 3 x 10~⁴M) %Dózis/Gram

3. patkány

TÖMEG CSONT FAROK MÁJ VESE LÉP IZOM VÉR SZÍV TÜDŐ AGY

235,14

0,006

0,013

0,016

0,121

0,000

0,009

0,004

0,000 = aktivitás nem mutatható ki

-20(Α III. táblázat folytatása)

CSONT	0,109
FAROK	0,038
MÁJ	1,196
VESE	0,303
LÉP	0,000
IZOM	0,026
VÉR	0,000
SZÍV	0,000
TÜDŐ	0,012
AGY	0,005
GYOMOR	0,012
VÉKONYBÉL	51,549
VASTAGBÉL	2,232

IV. táblázat

Idő: 30 perces bioeloszlás

Dátum: 91.06.08

Ligandum: DOTPMB-K

Fém: Gd-159,

Megjegyzések: 99%-os komplexképződés, a ligandum:fém mólaránya 4:1 (fém = 3 x 10^-^M) ··

Adat	Beütés	Szerv	N enter tömeg	BCKG COR	% Dózis/<	3 % Dózis
1		Std A	X patkánytöme	0 g
1		Std B ,	X 235.14	0
2	414367	Std C	av 413946	413946
3	439	Csont	0.69	18	6.30E-03	1.09E.01
4	578	Farok	2.95	157	1.29E-02	3.79E-02
5	1232	Máj	11.96	811	1.64E-02	1.96E-01
6	1675	Vese	2.51	1254	1.21E-01	3.O3E-O1
7	418	Lép	0.66	0	0.00E+00	0.OOE+OO
8	423	Izom	1.91	2	2.53E-04	2.56E-02
9	412	Vér	1.84	0	0.00E+00	0.00E+00
10	417	Szív	0.85	0	0.00E+00	0.00E+00
11	470	Tüdő	1.25	49	9.47E-03	1.18E-02
12	442	Agy	1.28	21	3.96E-03	5.07E-03 '
13	470	Gyomor		49		1.18E-02
14	213806	Vékony. bél		213385		5.15E+01
15	9661	Vastaghál-		9240		2.23E+00
16	102818	Vizelet		102397		2.47E+01
17	12520	Vizelet		12099		2.92E+00
18	447	Vizelet		26		6.28E-03
19	421	BKG

BKG AVG = 421 »

	V. táblázat
Egy	órás bioeloszlás
Patkány leképezése
Idő: 1 órás bioeloszlás Dátum: 91.08.08 Ligandum: DOTPMB-K, D. Fém: Sm-153 Megjegyzések: 99%-os	komplexképződés

a liganduin: fém mólaránya 4:1 (fém = 3 x 10 ^M)

	%Dózis/gramm	%Dózis
Tömeg: 263	,82
Csont	0,004	0,067
Farok	0,038	0,093
Máj	0,014	0,144
Vese	0,084	0,245
Lép	0,016	0,011
Izom	0,001	0,078
Vér	0,001	0,019
Gyomor		45,144
Vékonybél		31,408
Vastagbél		0,003

• ·

VI. táblázat órás bioeloszlás, patkány leképezése

Idő: 24 órás bioeloszlás

Dátum: 91.08.08

Ligandum: DOTPMB-K

Fém: Sm-153,

	%Dóz i s/gramm	%Dózis
Tömeg: 263,	,82
Csont	0,008	0,146
Farok	0,015	0,036
Máj	0,010	0,106
Vese	0,154	0,451
Lép	0,029	0,020
Izom	0,017	1,883
Vér	0,000	0,004
Gyomor		0,053
Vékonybél		2,109
Vékonybél		19,611
Vastagbél		8,351
Feces		35,981
Vizelet		2,799
Papír		0,126

-24ϊ

VII. táblázat

A patkány injektálásának ideje: 91.08.08.

Idő: 72 órás bioeloszlás

Dátum: 91.08.12.

Ligandum: DOTPMB-K

Fém: Sm-153,

Megjegyzések: 99%-os komplexképződés, a ligandum:fém mólaránya 4:1 (fém = 3 x 10~⁴M)

	%Dózis/gramm	%Dózis
Tömeg:	269,58
Csont	0,014	0,219
Farok	0,002	0,005
Máj	0,002	0,030
Vese	0,019	0,054
Lép	0,000	0,000
I zom	0,000	0,000
Vér	0,000	0,000
Feces		5,832
Feces		5,467
Feces		2,464
Vizelet		0,077
Hólyag		0,242

VIII. táblázat

Fiié = BTY15STD A 2 egérre vonatkozó standardizált adatok összefoglalása (15 perces bioeloszlás), 99%-os komplex,

25,0 UL dózis, a komplexhez 1:1 mólarányban kalciumot adunk, lig: Ca

Dátum: 91.10.30. Ligandum: DOTPME-K Fém: Sm-153

Megjegyzés: 91.08.07.

A ligandum: fém mólaránya 2:1 (fém = 3 x 10^-2¼) , pH = 7-8

%Dózis/Gramm
	1. egér	2. egér	Átlag
TÖMEG	15,854	10,702	13,278
CSONT	0,171	3,169	1,670
FAROK	1,374	83,296	42,335
MÁJ	3,979	66,441	35,210
VESE	0,889	14,568	7,728
LÉP	1,260	0,831	1,046
IZOM	0,173	1,437	0,805
VÉR	43,105	3,743	23,424
SZÍV	0,472	2,418	1,445
TÜDŐ	0,697	2,735	1,716
AGY	0,023	0,139	0,081
TUMOR	0,648	4,844	2,746
GYOMOR	14,272	4,343	9,308
VÉKONYBÉL	88,504	40,343	64,423
VASTAGBÉL	3,320	2,298	2,809
VIZELET	0,000	0,000	0,000
TEST 1	0,408	1,637	1,022
TEST 2	0,148	5,594	2,871
* A 2. egér az altatás életben volt***	után nem lett	aktív, noha

-26IX. táblázat

Dózis
	1. egér	2. egér
CSONT	0,149	2,100
MÁJ	3,379	37,732
VESE	0,199	3,610
LÉP	0,095	0,039
IZOM	1 ,179	6,615
VÉR	44,420	2,604
SZÍV	0,033	0,157
TÜDŐ	0,090	0,210
AGY	0,010	0,054
TUMOR	0,062	0,237
GYOMOR	3,565	0,586
VÉKONYBÉL	86,734	27,837
VASTAGBÉL	2,994	1 ,145
VIZELET	12,857	0,007
TEST 1	2,294	6,89
TEST 2	0,585	17,147

Az itt leírt különféle részek, eleinek, lépések és eljárások szerkezetében, működtetésében és a elrendezésében változtatásokat hajthatunk végre anélkül, hogy a következő igénypontokban meghatározott találmány elvétől és körétől eltérnénk.

Claims

1. Poliazamakrociklusos vegyület vagy sója, a vegyület

-{ (CH₂)_xNR}_yáltalános képlettel jellemezhető, ebben x értéke 2, 3 vagy p 2(s) és q 3(s) kombinációja, ahol p + q = y;

y értéke 3 vagy 4;

R jelentése {CH₂)_ZP(=0)OR^OR^ általános képletű csoport;

ebben R^ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R^ C_nH|_+2n általános képletű csoport;

z értéke 1, 2 vagy 3; és n értéke 4, 5 vagy 6.

2. Poliazamakrociklusos vegyület - fém komplex, amely

-{ ( CH₂ )_xNR}_y-i M^+r általános képletnek megfelelő szerkezetű, ebben x értéke 2, 3 vagy p 2(s) és q 3(s) kombinációja, ahol p + q = y;

y értéke 3 vagy 4;

R jelentése (CH₂)_ZP(=0)OR^OR^ általános képletű csoport; ebben R^ hidrogénatom vagy metilcsoport;

r2 ^n^l+2n általános képletű csoport;

z értéke 1, 2 vagy 3;

r értéke 2 vagy 3;

M fémion; és n értéke 4, 5 vagy 6.

3 .

Az igénypont szerinti olyan vegyület, értéke

3.

Az igénypont szerinti olyan vegyület, értéke

4.

igénypont szerinti olyan vegyület, értéke

3 és értéke 2.

Az igénypont szerinti olyan vegyület, értéke és értéke 2.

igénypont szerinti olyan komplex, amelyben amelyben amelyben amelyben amelyben értéke

8.

2.

i génypont szerinti olyan komplex, amelyben értéke 4.

9. A 2. igénypont szerinti olyan komplex, amelyben y értéke 3 és x értéke 2. 10. A 2. igénypont szerinti olyan komplex, amelyben y értéke 4 és x értéke 2. 11 . Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben y értéke 3 , p értéke 1 és q értéke í 2, vagy p értéke 2 és q értéke 1 • 12. A 2. igénypont szerinti olyan komplex, amelyben y

értéke 1 és értéke 3, q

P q értéke 2, vagy p értéke 2 és értéke 1.

13. Az

1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben értéke 4, p értéke 1 és q értéke

3, p értéke 2 és q értéke

2, vagy p értéke 3 és q értéke 1.

14. A 2. igénypont szerinti olyan komplex, amelyben értéke 4, p értéke 1 és q értéke 3, vagy p értéke 2 és értéke 2, vagy p értéke 3 és q értéke 1.

15. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben z

-29értéke 1.

16. A 2. igénypont szerinti olyan komplex, amelyben z értéke 1.

17. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben

R^ jelentése C^Hg csoport.

18. A 2. igénypont szerinti olyan komplex, amelyben R² jelentése C^Hg csoport.

19. A 2. igénypont szerinti olyan komplex, amelyben M egy lantanida elem.

20. A 2. igénypont szerinti olyan komplex, amelyben M^+r

Ο X jelentese Gd° .

21. Egy általános képletű vegyület vagy jelentése sója, amelyben

C_n^l+2n általános képletű csoport;

n értéke

R’ jelentése hidrogénatom.

• · • ···

-30I

22. Egy

R²O általános képletű vegyület vagy sója, amelyben

RÍ jelentése egy OC_nHj₊2_n általános képletű csoport; ebben n értéke 4, 5 vagy 6; és

R jelenetese hidrogénatom.

23. A 21. vagy 22. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben n értéke 4.

24. Eljárás egy páciens magmágneses rezonancia képe kontrasztjának növelésére, amely abban áll, hogy a magmágneses rezonancia leképezést igénylő páciensnek egy rí (CH₂ )_XNR}M^+r általános képletű poliazamakrociklusos vegyületet vagy sóját beadjuk, a képletben • 9 • 999 »

x értéke 2, 3 vagy p 2(s) és q 3(s) kombinációja, ahol p + q = y;

y értéke 3 vagy 4;

R jelentése (CHg)_ZP(=O)OR^0r2 általános képletű csoport; ebben R^ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁶ C_nH^₊2_n általános képletű csoport;

n értéke 4, 5 vagy 6;

z értéke 1, 2 vagy 3;

M fémion; és r értéke 2 vagy 3; és a páciens magmágneses rezonancia képét kapjuk.

25. A 24. igénypont szerinti eljárás, ahol x értéke 2, y értéke 3, z értéke 1 és n értéke 4.

26. A 24. igénypont szerinti eljárás, ahol x értéke 2, y értéke 4, z értéke 1 és n értéke 4.

27. A 24. igénypont szerinti eljárás, ahol M egy lantanida elem.

28. A 24. igénypont szerinti eljárás, ahol M jelentése Gd ^{+ 3} .

29. Eljárás egy egyed x-sugár képének erősítésére, amely abban áll, hogy az egyednek egy r{ (CH₂ )_xNR}_y-| M^+r általános képletű ρο 1iazamakrocikiusos vegyület fémkomplexet beadunk, a képletben x értéke 2, 3 vagy p 2(s) és q 3(s) kombinációja, ahol

P + q = y;

y értéke 3 vagy 4;

• ·

99·· ···· ·9·* • i

1 -32I

R jelentése (CHg)_ZP(=0)0R^0R² általános képletű csoport; ebben R^ hidrogénatom vagy metilcsoport;

R^ C_nH.l + 2n általános képletű csoport;

n értéke 4, 5 vagy 6;

z értéke 1, 2 vagy 3;

M nehézfém; és r értéke 2 vagy 3; és az egyed mágneses rezonancia képét kapjuk.

30. Eljárás egy egyed szcintigráfiás képének erősítésére, amely abban áll, hogy az egyednek egy { (CH₂ )_xNR}_y-| M^+r általános képletű po1iazamakrocik1usos vegyület fémkomplexet beadunk, a képletben x értéke 2, 3 vagy p 2(s) és q 3(s) kombinációja, ahol p + q = y;

y értéke 3 vagy 4;

R jelentése ( CHg)_ZP(=0)OR^OR² általános képletű csoport;

ebben hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² C_nH^₊2_n általános képletű csoport;

n értéke 4, 5 vagy 6;

z értéke 1, 2 vagy 3;

M radionuklid fém; és r értéke 2 vagy 3; és az egyed szcintigráfiás képét kapjuk.

31. A 30. igénypont szerinti eljárás, ahol M jelentése szamárium 153.

• « « ··· • · · · · · •·· · « ·« ·4 . -³³I

32. A 29. vagy 30 . igénypont szerinti eljárás, ahol x értéke 2, y értéke 3 > z értéke lés n értéke 4 . 33 . A 39. vagy 30 . igénypont szerinti eljárás, ahol x értéke 2, y értéke 4. . z értéke 1 és n értéke 4.

34. Egy poliazamakrociklusos vegyület vagy sója, amelynek a

-{(CH₂)_xNR}_y általános képletében x értéke 2, 3 vagy p 2(s) és q 3(s) kombinációja, ahol p + q = y;

y értéke 3 vagy 4;

R jelentése (CH₂)_ZP(=0)OR^OR² általános képletű csoport;

ebben hidrogénatom;

C^Hg képletű csoport; és z értéke 1, 2 vagy 3.

35. Egy poliazamakrociklusos vegyület fémkomplexe, amelynek a r{ (CH₂ )_xNR}y-i M ^{+ r} általános képletében x értéke 2, 3 vagy p 2(s) és q 3(s) kombinációja, ahol p + q = y;

y értéke 3 vagy 4;

R jelentése (CH₂)_ZP(=0JOR^OR² általános képletű csoport; ebben R^ hidrogénatom;

R C^Hg kepletű csoport;

z értéke 1, 2 vagy 3;

• « ·« ! -34I r értéke 2 vagy 3; és

M fémion.

36. Eljárás egy páciens magmágneses rezonancia képe kontrasztjának növelésére, amely abban áll, hogy a magmágneses rezonancia leképezést igénylő páciensnek egy r{(CH₂)_xNR}

M^+r általános képletű vegyületet vagy sóját beadjuk, a képletben x értéke 2, 3 vagy p 2(s) és q 3(s) kombinációja, ahol p + q = y;

y értéke 3 vagy 4;

R jelentése (CH₂)_ZP(=0ÍOR^OR^ általános képletű csoport; ebben R^ hidrogénatom;

R^ C₄Hg képletű csoport;

z értéke 1, 2 vagy 3;

r értéke 2 vagy 3; és

M fémion; és a páciens mágneses rezonancia képét kapjuk.

37. A 35. igénypont szerinti komplex, amelyben M^+r jelentése Gd⁺³.

38. A 36. igénypont szerinti eljárás, jelentése Gd⁺³.