KR102651945B1 - Hbed-비스포스포네이트, 이의 방사성금속 접합체 및 이의 진단치료제로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 잠재적 골 조영제인 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물에 관한 것이다. 68Ga로 표지된 특정 화합물은 우수한 골 흡수 및 유지를 나타냈다. 본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Figure 112018010324687-pct00084

Description

HBED-비스포스포네이트, 이의 방사성금속 접합체 및 이의 진단치료제로서의 용도
[99mTc]-메틸렌 디포스포네이트(MDP) 평면 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT) 뼈 영상은 예를 들어 감염(골수염), 비감염성 염증(관절염), 외상, 대사성 골 질환, 양성 및 악성 신생물 및 전이와 같은 뼈 질환을 평가하기 위해 가장 일반적으로 수행되는 핵 의학 절차 중 하나이다. 그럼에도 불구하고, 99mTc의 반복적인 부족에 대한 우려가 있으며, 이는 일상적인 임상 사용을 위한 상기 조영제의 유용성을 제한할 수 있다. 최근에 [18F]NaF는 PET와 함께 골 전이가 있거나 의심되는 환자의 임상 평가를 위해 승인되었다. 문헌[Iagaru A, et al., Clin. Nucl. Med. 38:e290-6 (2013)]; [Jadvar H, et al., Semin. Nucl. Med. 45:58-65 (2015)]. 현재 PET 방사성추적자(radiotracer)에 대한 지역 상업 유통 센터의 수가 증가하고 있어 일상적인 임상 실습을 위한 [18F]NaF(t1/ 2 110분, 97% β+, 0.63 MeV 최대 에너지)의 이용률이 향상되고 있다.
PET 조영을 위한 68Ge/68Ga 발생기는 핵 의학 클리닉에서 점차 유용해지고 있다. 문헌[Velikyan I., J. Label. Compd. Radiopharm. DOI: 10.1002/jlcr.3250 (2015년 2월 17일 온라인 공표됨)]. 68Ga 사용과 관련된 다음과 같은 몇 가지 장점이 있다: 1) 긴 수명의 부모 동위원소인 게르마늄-68(68Ge)(t1/2 271 d)은 쉽고 광범위한 발생기 분포를 허용하고; 2) 68Ga(t1/2 68분, 89% β+, 1.90 MeV 최대 에너지)의 물리적 특성은 PET 조영에 매우 적합하며; 3) 68Ge/68Ga 발생기는 인근 사이클로트론에 대한 필요 없이 위치 방출 동위원소 생성을 위한 편리한 메커니즘을 제공한다. 고려해야 할 중요한 요소는 18F 및 68Ga에 대한 방출 β+ 에너지가 각각 0.63 MeV 및 1.90 MeV라는 것이다. 그러나 β+ 에너지의 차이에도 불구하고, 18F 및 68Ga 방사성약제는 인체 조직에서 유사한 공간 분해능, 민감도, 이미지 콘트라스트 및 활동 회복 계수를 나타내며 인간에서 유사한 임상 이미지를 산출한다.
68Ga의 상대적으로 짧은 물리적 반감기와 혈액 성분 트랜스페린과의 결합 가능성으로 인해, 68Ga 방사성약제에 대한 몇 가지 필수적인 특성이 필요하다: 1) 68Ga 복합체는 시험관내 안정성이 높아야 하고; 2) 68Ga 복합체의 형성은 동역학적으로 빨라야 하고; 3) 68Ga 복합체는 생물학적 활성 분자에 대한 표적화(예비-접합(pre-conjugation))를 위한 이작용성 분자를 형성할 수 있어야 하고; 4) 68Ga 복합체는 최소의 트랜스페린 교환으로 혈액 순환에 적합한 생체내 안정성을 나타내어야 한다.
최근 평가되는 가장 일반적인 68Ga 표지된 방사성약제는 [68Ga] DOTATOC, [68Ga] DOTATATE 및 [68Ga] DOTANOC이다. 이들 화합물은 주로 신경 내분비 종양과 관련된 소마토스타틴 수용체의 과발현을 검출하는 데 사용된다. 이것은 신경 내분비 종양 및 다양한 질환의 진단에 PET 조영을 사용하여 주목을 끌었다. 문헌[Morgat C. et al., Gallium-68: chemistry and radiolabeled peptides exploring different oncogenic pathways, Cancer Biother. Radiopharm. 28:85-97 (2013)]; [Sandstrom M, et al. J. Nucl. Med. 54:1755-9 (2013)]; [Velikyan I, et al., Quantitative and qualitative intrapatient comparison of 68Ga-DOTATOC and 68Ga-DOTATATE: net uptake rate for accurate quantification, J. Nucl. Med. 55:204-10 (2014)].
다수의 Ga 복합체가 보고되었으며, 이들은 대개 거대고리형 또는 비고리형 폴리아자 카복실산이다. 이러한 복합체는 예를 들어 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA), 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA), 1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리아세트산(NOTA) 및 관련 유도체(표 1)와 같이 종종 자기공명영상(MRI) 조영제로 사용하기 위해 가돌리늄(Gd) 복합체를 형성하도록 고안된 금속-킬레이트화 리간드를 포함한다. 이러한 리간드의 대부분은 일반적으로 방사성 금속 이온을 킬레이트화하기 위해 사용된다. 여기에는 SPECT 이미징을 위한 단일 광자 방출 동위원소(67Ga, 99mTc 및 111In)와 PET 조영을 위한 양전자 방출 동위원소(64Cu, 86Y, 89Zr, 68Ga 및 89Sr)가 포함된다. DOTA 및 관련 리간드와 같은 폴리아자 카복실산에 관한 문헌은 Ga(III)와 매우 열역학적으로 안정한 복합체를 형성함을 시사한다. 그럼에도 불구하고, 담체가 첨가되지 않은(n.c.a) 68Ga와 DOTA 유도체의 복합체는 비효율적인 것으로 나타났으며 종종 80 내지 100℃의 가열이 필요했다. Ga(III)를 사용한 DOTA 리간드의 형성은 NOTA 유사체보다 실험 조건에 더 민감하다. NOTA 유도체에 의해 생성된 작은 공동은 Ga(III)의 이온 반경에 더 가까울 수 있다. NOTA 유도체, 특히 1-(1,3-카복시프로필)-4,7-카복시메틸-1,4,7-트리아자사이클로노난(NODAGA)은 DOTA 유도체보다 Ga(III) 이온을 킬레이트화하는 데 더 적합함을 나타냈다. 문헌[Price E.W. and Orvig C., Chem. Soc. Rev. 43:260-90 (2014)]; [Oxboel J., et al., Nucl. Med. Biol. 41:259-67 (2014)]. Ga(III) NODAGA 복합체는 훨씬 더 빠른 열역학적 안정성과 빠른 복합체 동역학을 나타냈다. Ga(III)는 작은 이온이며 일반적으로 팔면체 배위 구체가 필요하기 때문에, Ga(III) NODAGA 유사체는 최적의 시험관내 및 생체내 안정성을 제공한다. Ga(III) NODAGA가 이작용성 조영제를 생성할 때 킬레이트화 기로서 우선적으로 선택된다는 몇몇 보고가 있다. DOTA 및 NOTA 유도체를 사용하여, 많은 68Ga 표지된 비스포스포네이트를 제조하고 골 조영을 시험하였다. 비스포스포네이트 DOTA 유도체인 [68Ga] 4-{[(비스-포스포노메틸)카보모일]메틸}-7,10-비스-(카복시-메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데크-1-일)-아세트산(BPAMD)는 인간에서 좋은 골 흡수 및 유지를 나타내는 것으로 보고되었다. 문헌[Fellner M., et al., Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 37:834 (2010)].
하기 표 1은 골 조영을 위해 68Ga를 복합체화할 수 있다고 보고된 비스포스포네이트의 구조를 나타낸다. 이는 에틸렌-디아미노-N,N,N′,N′-테트라키스-메틸렌-인산(EDTMP), (4-{[(비스-포스포노메틸)카보모일]메틸}-7,10-비스-(카복시-메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데크-1-일)-아세트산(BPAMD), (4-{[(비스-포스포노프로필)카보모일]메틸}-7,10-비스-(카복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데크-1-일)-아세트산(BPAPD), 테트라에틸-10-{[(2,2-비스-포스포노에틸)-하이드록실 포스포릴]메틸}-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리아세트산(BPPED 또는 DO3ABP)), (4-{[(비스-포스포노프로필)카보모일]하이드록시메틸}-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA-BP), 2,2'-(7-(((2,2-디포스포노에틸)(하이드록시)포스포릴)메틸)-1,4,7-트라아조-난-1,4-디일)디아세트산(NO2APBP), 4-{[(비스-포스포노프로필) 카보모일]메틸}-1,4,7-트리아자 사이클로논-1,4-디아세트산(NOTAMBP), 1,4,7-트라아아자사이클로노난-N,Nne-1,트리스(비스-포스포노프로필)카보모일]메틸-메틸렌포스폰)산(TRAP(NOTP)), 및 1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4,7-트리[메틸렌 포스핀산](TRAP(MDP)3)을 포함한다. DOTA와 NOTA-계 비스포스포네이트, 68Ga 표지된 BPAMD와 NO2APBP는 인간에서 골 조영제로 성공적으로 시험되었다.
표 1. 골 조영을 위해 복합체 68Ga를 함유할 수 있는 비스포스포네이트
Figure 112018010324687-pct00001
Ga(III)를 복합체화하는 것으로 보고된 몇몇 킬레이트화 기는 DOTA, 1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-비스[메틸렌(하이드록시메틸)포스핀산]-7-[메틸렌(2-카복시에틸)포스핀산](TRAP (NOPO)), 사이클로헥실-1,2-[[6-카복시-피리딘-2-일]-메틸아미노]에탄(H2CHX DEDPA), 및 (5S,8S,22S,26S)-1-아미노-5,8-디벤질-4,7,10,19,24-펜타옥소-3,6,9,18,23,25-헥사아자옥타코산-22,26,28-트리-카복실산 트리플루오로아세테이트(CHX-A''-DTPA-DUPA-Pep)이다. 문헌[Simecek J., et al., Chem. Med. Chem. 8:95-103 (2013)]; [Ramogida C.F., et al., Inorg. Chem. 54:2017-31 (2015)]; [Baur B., et al., Pharmaceuticals (Basel) 7:517-29 (2014)] 참조.
전립선-특이적 막 항원(PSMA)은 매우 특이적인 전립선 상피세포 막 항원이다. 많은 보고에 따르면 PSMA는 전립선 암을 비롯한 다양한 종양에서 높게 나타난다. 종종, PSMA 발현은 고급 암 및 전이성 질환에서 증가한다. 고형 종양에서 신생혈관의 다수에서는 PSMA의 높은 발현이 있지만 정상적인 혈관에서는 그렇지 않다. 이것은 PSMA가 암 탐지 및 치료에 적합한 표적이 되게 한다. 특정 Ga-전립선 특이적 막 항원(PSMA) 태깅된 복합체는 시험관내에서 PSMA-발현 종양 모델의 높은 친화성 결합 및 효과적인 표적화를 나타내었다. 암 환자에서 PSMA 결합 부위를 영상화하기 위한 두 가지 실험 제제는 [68Ga]Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(단량체) 및 이의 관련 이량체[68Ga](Glu-NH-CO-NH-Lys (Ahx))2-HBED-CC이다. 두 복합체를 제조하고 표 2에서 볼 수 있듯이 높은 PSMA 결합을 나타내는 것으로 보고되었다. 문헌[Baur B., et al., Pharmaceuticals (Basel) 7:517-29 (2014)]; [Schafer M., et al., EJNMMI Res 2:23 (2012)]; [Eder M., et al., Pharmaceuticals (Basel) 7:779-96 (2014)]; [Eder M., et al., Bioconjug. Chem. 23:688-97 (2012)]. [68Ga]Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(단량체)와 [68Ga](Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx))2-HBED-CC(이량체)가 비슷한 전임상 데이터를 보였으나, 인체 연구를 위해 현재 선택된 PSMA/PET 조영제는 단량체이다. Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)는 종양의 세포막상의 PSMA 수용체에 높은 결합 친화력을 제공한다는 것이 일반적으로 인정된다.
표 2.
조영제를 표적으로 하는 PSMA의 제안된 구조
[68Ga]Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(단량체) 및 [68Ga](Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx))2-HBED-CC(이량체).
Figure 112018010324687-pct00002
Figure 112018010324687-pct00003
단량체 이량체
지금까지의 대부분의 임상 연구는 [68Ga]Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-HBED-CC(단량체)로 수행되었다. 일반적으로 사용되는 DOTA 및 NOTA 대신 HBED를 사용하여 Ga(III)를 킬레이트하기 위한 리간드로서 특정 이점을 갖는다. Ga(III)-DOTA 및 Ga(III)-NOTA 복합체에 대한 안정성 상수(log Kd)는 이전에 보고되었다(log Kd는 각각 21.3 및 31.0). DOTA 및 NOTA와 비교하여, HBED 킬레이트화 기는 더 강하고 보다 안정한 Ga(III) 복합체를 형성한다: Ga(III)-HBED-CC에 대해 38.5의 log Kd 값이 보고되었다.
가능한 방사선핵종을 사용하고, 복합체를 신속하게 형성하며, 시험관내 및 생체내에서 안정하고, 혈류 내의 방사성핵종을 트랜스페린으로 신속하게 전이시키지 않는 골 조영제에 대한 요구가 계속 존재한다.
본 발명의 한 측면은 HBEB CC의 신규 비스포스포네이트 유도체 및 이의 금속 방사성핵종과의 복합체에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112018010324687-pct00004
상기 식에서,
A는 사슬, 고리 또는 이들의 조합에서 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 잔기이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 O, -NR9- 또는 -C(O)-로 임의로 대체되고;
B는 CR3R4이고;
X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
;
n은 1 내지 8이고;
Y는 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 수소 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
R2, R5 및 R8은 독립적으로 수소 또는 카복실산 보호기이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 기, 에틸렌 글리콜 기 또는 프로필렌 글리콜 기이고;
R6은 수소 또는 (C1-C6)아실 기이고;
R7은 천연 또는 비-천연 아미노산의 α-위치 치환체이고,
R9는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 금속 M 간의 복합체에 관한 것으로서, 여기서 M은 44Sc, 47Sc, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 72As, 111In, 90Y, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 52mMn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 142Pr, 159Gd, 213Bi, 67Cu, 111Ag, 199Au, 161Tb 및 51Cr로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 II에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112018010324687-pct00006
화학식 II
상기 식에서,
A는 사슬, 고리 또는 이들의 조합에서 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 잔기이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 O, -NR9- 또는 -C(O)-로 임의로 대체되고;
B는 CR3R4이고;
X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
;
n은 1 내지 8이고;
Y는 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 수소 또는 (C1-C6)알킬 기이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 기, 에틸렌 글리콜 기 또는 프로필렌 글리콜 기이고;
R5 및 R8은 독립적으로 수소 또는 카복실산 보호기이고;
R6은 (C1-C6) 아실 기이고;
R7은 천연 또는 비-천연 아미노산의 α-위치 치환체이고;
R9는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M은 44Sc, 47Sc, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 72As, 111In, 90Y, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 52mMn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 142Pr, 159Gd, 213Bi, 67Cu, 111Ag, 199Au, 161Tb 및 51Cr로 이루어진 군으로부터 선택된 금속이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 X가 X6인 화학식 I의 화합물과 금속 M 간의 복합체에 관한 것이다. 일 구현예에서, M은 44Sc, 47Sc, 90Y, 97Ru 및 177Lu이고; 나머지 기는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 상기 방사성 금속은 X6(DOTA) 잔기에서 착화된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물의 방사성표지 복합체를 형성시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물의 방사성표지 복합체를 대상체에 투여하거나 또는 대상체에 화학식 II의 복합체를 투여함으로써 검출한 후, 상기 대상체 또는 상기 대상체의 일부를 조영하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물의 방사성표지 복합체를 상기 대상체에 투여하여 대상체의 골 종양을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 M은 44Sc, 47Sc, 90Y, 97Ru 및 177Lu이다.
도 1은 [18F]NaF의 정맥 주사 후 60분에 정상 마우스의 마이크로 PET 이미지의 시상, 경간 및 관상 절편을 도시한다.
도 2는 [68Ga]BPAMD의 정맥 주사 후 60분에 정상 마우스의 마이크로 PET 이미지의 시상, 경간 및 관상 절편을 도시한다.
도 3은 [68Ga]1a의 정맥 주사 후 60분에 정상 마우스의 마이크로 PET 이미지의 시상, 경간 및 관상 절편을 도시한다.
도 4는 PSMA 발현 LNCaP 세포 내로 [68Ga]1g 흡수의 시간 경과(% 흡수/웰)를 도시한 그래프이다.
도 5는 37℃에서 1시간 배양한 후 [68Ga]1g의 세포 흡수(%흡수/웰)를 도시한다. PSMA 양성 LNCaP 세포는 우수한 흡수를 나타내지만 PSMA 음성 PC3 세포는 흡수를 나타내지 않았다. 특정 PSMA 억제제인 2-PMPA(2-(포스포노메틸)펜탄-1,5-디오산)는 PSMA 양성 LNCaP 세포로의 세포 흡수를 차단했다. (T: 총 흡수, B: 2-PMPA에 의한 차단).
도 6a 내지 6f는 [68Ga]1g 주사 후 마우스의 마이크로 PET 이미지(500 μCi, 주사 후 60분, 15분 스캔)를 도시한다.
골 전이를 표적화하기 위해 방사성 표지된 비스포스포네이트, 예를 들어 68Ga를 사용하는 양전자 방출 단층촬영(PET) 이미징은 암 진단 및 치료효과적 치료 모니터링에 유용한 도구가 될 수 있다. 하나의 비스포스포네이트 기(1a) 또는 두 개의 비스포스포네이트 기(2 및 3)를 함유하는 일련의 68Ga 표지된 N,N'-비스[2-하이드록시-5-(카복시에틸)벤질]에틸렌디아민-N,N'-디아세트산(HBED-CC)을 제조하였다(표 3). 접합된 2-글루코사민(1b), 글리신(1c), 알라닌(1d), 아스파르트산(1e), 글루탐산(1f), Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)(1g) 및 DOTA(1h)를 포함하는 추가적인 비스포스포네이트-HBED-CC 함유 화합물을 또한 제조하였다. 새로운 HBED 리간드인 1a-h, 2 및 3은 상업적으로 입수가능한 68Ge/68Ga 발생기(pH 4, 실온에서 5분 동안 95% 초과 라벨링)로부터 용리된 [68Ga]GaCl3로 아세트산 나트륨 완충액에서 빠르게 반응하여, [68Ga]1a-h, [68Ga]2 및 [68Ga]3을 각각 형성하였다. 이러한 표지 조건은 추가 정제가 필요하지 않다. 정맥 주사 후 정상 마우스에서 [68Ga]1a-h 및 [68Ga]2의 생체 분포는 [18F]NaF의 것과 비교하여 우수한 골 흡수 및 유지를 나타냈다. 그러나, [68Ga]3은 높은 간 흡수 및 낮은 골 국소화를 나타내므로 더 이상 연구하지 않았다. 결과는 [68Ga]1a-h 및 [68Ga]2가 인간의 골 조영제로서 적합하며 현재의 선택 골 조영제인 [18F]NaF에 대한 대안으로 사용된다. 본 발명의 화합물은 인근 사이클로트론을 필요로 하지 않으면서 PET와 관련하여 실제적인 생체내 골 조영제를 제공한다.
비스포스포네이트 [68Ga]1a-h, [68Ga2] 및 [68Ga]3을 함유하는 HBED-CC 화합물 군을 제조하고 시험하였다. 따라서 이러한 일련의 새로운 화합물은 두 개의 독립적인 성분을 함유한다. 첫째, HBED 킬레이트화 기는 68Ga(III)와 안정한 복합체를 형성하고; 둘째, 킬레이트화 기 말단에 부착된 비스포스포네이트 기는 [99mTc]MDP의 포스포네이트 기와 유사하게 활성 골 표면상의 하이드록시아파타이트를 표적화하고 결합시키는 데 이용된다.
표 3
비스포스포네이트, [68Ga]1a-h, [68Ga]2 및 [68Ga]3을 함유하는 68Ga 표지된 HBED-CC 유도체의 화학 구조 및 공지된 골 조영제 [68Ga] BPAMD
Figure 112018010324687-pct00008
일 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112018010324687-pct00009
상기 식에서,
A는 사슬, 고리 또는 이들의 조합에서 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 잔기이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 O, -NR9- 또는 -C(O)-로 임의로 대체되고;
B는 CR3R4이고;
X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
;
n은 1 내지 8이고;
Y는 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 수소 또는 (C1-C6) 알킬 기이고;
R2, R5 및 R8은 독립적으로 수소 또는 카복실산 보호기이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 기, 에틸렌 글리콜 기 또는 프로필렌 글리콜 기이고;
R6은 수소 또는 (C1-C6)아실 기이고;
R7은 천연 또는 비-천연 아미노산의 α-위치 치환체이고,
R9는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R9는 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴 및 헤테로아릴이다. 다른 구현예에서, R9는 H, 알킬 또는 아릴알킬이다.
일 측면에서, X는 X1, X2, X3, X4 또는 X5 중 하나이다.
다른 측면에서, X는 X6이다. 일 측면에서, n은 1이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 금속 M 간의 복합체에 관한 것으로서, 여기서 M은 44Sc, 47Sc, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 72As, 111In, 90Y, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 52mMn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 142Pr, 159Gd, 213Bi, 67Cu, 111Ag, 199Au, 161Tb 및 51Cr로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 II에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112018010324687-pct00011
화학식 II
상기 식에서,
A는 사슬, 고리 또는 이들의 조합에서 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 잔기이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 O, -NR9- 또는 -C(O)-로 임의로 대체되고;
B는 CR3R4이고;
X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
;
Y는 독립적으로 CH 또는 N이고;
n은 1 내지 8이고;
R1은 수소 또는 (C1-C6) 알킬 기이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 기, 에틸렌 글리콜 기 또는 프로필렌 글리콜 기이고;
R5 및 R8은 독립적으로 수소 또는 카복실산 보호기이고;
R6은 (C1-C6) 아실 기이고;
R7은 천연 또는 비-천연 아미노산의 α-위치 치환체이고;
R9는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M은 44Sc, 47Sc, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 72As, 111In, 90Y, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 52mMn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 142Pr, 159Gd, 213Bi, 67Cu, 111Ag, 199Au, 161Tb 및 51Cr로 이루어진 군으로부터 선택된 금속이다.
일 측면에서, M은 67Ga 또는 68Ga이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 일반화된 화학식 I 및 II 및 이들의 정의에 의해 표시되며, 여기서 A는 사슬, 고리 또는 이들의 조합에서 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 잔기이고, 하나 이상의 탄소 원자는 O, -NR9- 또는 -C(O)-로 임의로 대체된다. 다른 구현예에서, A는 적어도 하나의 탄소 원자가 임의로 O, -NR9- 또는 -C(O)-로 대체되는 C1-C10 알킬렌 기를 포함하는 2가 연결 잔기이다. 다른 구현예에서, A는 (CH2)m이고, 여기서 m은 0 내지 6의 정수이다. 다른 구현예에서, A는 CH2이다. 2가 A 잔기의 유용한 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -NHCH2-, -NHCH2CH2-, -NHCH2CH2CH2-, -COCH2-, -COCH2CH2- 및 -COCH2CH2CH2-를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 일반화된 화학식 I 및 II 및 이의 부속 정의로 표시되며, 여기서 X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
다른 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 X는 다음과 같다:
.
일부 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 X는 X6이고, n은 1이다.
또 다른 구현예에서, X는 카복실산 기 또는 이의 유도체(X1)이다. 또 다른 구현예에서, X는 글루코사민 기 또는 이의 유도체(X2)를 함유한다. 또 다른 구현예에서, X는 아미노산 잔기 또는 이의 유도체(X3)를 함유한다. 또 다른 구현예에서, X는 Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)(X4)를 함유한다. 또 다른 구현예에서, X는 비스포스포네이트 기(X5)를 함유한다.
유용한 R7 기는 글리신, 아스파르트산, 글루탐산 및 2-글루코사민을 포함한다.
유용한 R5 및 R8 기는 메틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 벤질 에스테르 및 알릴 에스테르를 포함한다.
일 구현예에서, X는 X1 내지 X5 중 하나이고, 방사성핵종 금속(M)은 68Ga이다. 또 다른 구현예에서, X는 X6이고, 방사성 금속은 177Lu 또는 90Y이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112018010324687-pct00015
상기 식에서, n은 1 내지 8이다. 일 구현예에서, n은 1이다.
일 구현예에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:
Figure 112018010324687-pct00016
상기 식에서, n은 1 내지 8이다. 일 구현예에서, n은 1이다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 방사성 표지된 전구체와 조합하여 화학식 I 또는 이의 서브화학식에 따른 화합물 또는 염을 생성시키는 데 필요한 반응 전구체를 포함할 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 정맥내 주사를 위한 약학적으로 허용가능한 등장성 용액을 함유하는 멸균 용기 및 진단 조영(68Ga) 및 방사선 요법 사용(177Lu 및 90Y)을 위한 설명서를 포함하는 키트 제형을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 II의 방사성금속 복합체를 대상체에게 투여하고 상기 대상체에서 상기 복합체의 방사능 패턴을 검출하는 것을 포함하는 생체내 조영 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 전형적인 대상체는 포유류, 특히 영장류, 특히 인간이다. 수의학 분야에서, 다양한 종류의 대상체, 예를 들어 소, 양, 염소, 암소, 돼지 등의 가축; 닭, 오리, 거위, 칠면조와 같은 가금류; 및 길들이는 동물, 특히 개와 고양이와 같은 애완 동물이 적합할 것이다. 진단 또는 연구 분야에서, 설치류(예를 들어, 마우스, 랫트, 햄스터), 토끼, 영장류, 및 동계번식 돼지와 같은 돼지 등 다양한 포유류가 적합한 대상체가 될 것이다. 또한 시험관내 진단 및 연구 용도와 같은 시험관내 적용례의 경우, 상기 대상체의 체액 및 세포 샘플은 포유 동물, 특히 인간, 혈액, 소변 또는 조직 샘플과 같은 영장류, 또는 수의학 적용례를 위해 언급된 동물의 혈액 소변 또는 조직 샘플과 같은 사용에 적합할 것이다.
본 발명에 따른 하나의 유용한 방사성약제는 68Ge/68Ga 부모/딸 방사성핵종 빌생기 시스템과 함께 사용되는 양전자 방출 갈륨-68 복합체이며, PET 이미징 연구를 가능하게 하여 방사성핵종 생산을 위한 인-하우스 사이클로트론의 작동과 관련된 비용을 회피하게 한다.
방사성약제 복합체는 골 조영을 위한 본 발명의 방법에 따라 사용된다. 상기 복합체는 비경구 진단 제제의 표준 기술을 사용하여 정맥내 투여에 적합한 수용액으로 제형화된다. 본 발명의 복합체의 수용액은 예를 들어 상업적으로 입수할 수 있는 0.2 미크론 필터를 통과시킴으로써 멸균될 수 있다. 복합체는 전형적으로 조직을 조영하기 위해 필요한 광자(감마/양전자) 플럭스를 제공하기에 충분한 방사성핵종 복합체의 골 농도를 제공하는 데 효과적인 양으로 정맥내 투여된다. 허용가능한 조직 조영을 달성하기 위한 본 발명의 임의의 주어진 복합체에 대한 투여 수준은 그의 특정 생체내 분포 및 조직 조영 장비의 감도에 의존한다. 효과적인 투여량 수준은 일상적인 실험으로 확인할 수 있다. 이들은 전형적으로 약 1 내지 약 30 밀리퀴리(millicurie)의 범위를 가진다. 복합체가 뼈의 PET 조영을 위한 갈륨-68 복합체인 경우, 적절한 광자 플럭스는 복합체 약 1 내지 약 30 밀리퀴리의 정맥내 투여에 의해 수득될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 천연 아미노산 및 비천연 아미노산을 모두 포함한다. 천연 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 하이드록시프롤린, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 이들의 조합을 비롯한 단백질의 기본 구성 성분을 형성하는 데 사용되는 것으로 알려진 아미노산을 지칭한다. 비천연 아미노산의 예는, 티로신 아미노산의 비천연 유사체; 글루타민 아미노산의 비천연 유사체; 페닐알라닌 아미노산의 비천연 유사체; 세린 아미노산의 비천연 유사체; 트레오닌 아미노산의 비천연 유사체; 알킬, 아릴, 아실, 아지도, 시아노, 할로, 하이드라진, 하이드라지드, 하이드록이실실, 알케닐, 알키닐, 에테르, 티올, 설포닐, 셀레노, 에스테르, 티오산, 보레이트, 보로네이트, 포스포, 포스포노, 포스핀, 헤테로사이클릭, 에논, 이민 , 알데히드, 하이드록실아민, 케토 또는 아미노 치환된 아미노산, 또는 이들의 임의의 조합; 광활성화가능한 가교제를 갖는 아미노산; 스핀-표지된 아미노산; 형광성 아미노산; 신규 한 작용기를 갖는 아미노산; 다른 분자와 공유 결합 또는 비공유 결합하는 아미노산; 금속 결합 아미노산; 금속-함유 아미노산; 방사성 아미노산; 광 양이온화 및/또는 광 이성화 가능한 아미노산; 아미노산을 함유하는 비오틴 또는 비오틴-유사체; 당화 또는 탄수화물 개질된 아미노산; 케토 함유 아미노산; 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에테르를 포함하는 아미노산; 중원자 치환된 아미노산; 화학적으로 분해가능한 또는 광 분해가능한 아미노산; 신장된 측쇄를 갖는 아미노산; 독성 기를 함유하는 아미노산; 당 치환된 아미노산, 예를 들어 당 치환된 세린 등; 탄소-결합 당-함유 아미노산; 산화환원-활성 아미노산; α-하이드록시 함유 산; 아미노산 함유 아미노 티오산; α,α-이치환된 아미노산; β-아미노산; 및 프롤린 이외의 환형 아미노산을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 하기 구조를 지칭한다:
Figure 112018010324687-pct00017
, 여기서, R20은 임의로 치환되는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, (사이클로알킬)알킬 또는 아릴알킬이다. 아실 기는 예를 들어 C1-6 알킬카보닐(예를 들어, 아세틸), 아릴카보닐(예를 들어, 벤조일), 레불리노일 또는 피발로일일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 아실 기는 벤조일이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 모두를 포함한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 s-펜틸을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 바람직한 알킬기는 C1-C10 알킬기이다. 전형적인 C1-10 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소-부틸, 이소-펜틸, 네오펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 3-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-메틸헥실, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,2-디메틸헥실, 1,3-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 1,2-디메틸헵틸, 1,3-디메틸헵틸 및 3,3-디메틸헵틸 등을 포함한다. 일 구현예에서, 유용한 알킬기는 직쇄 C1-6 알킬기 및 분지쇄 C3-6 알킬기로부터 선택된다. 전형적인 C1-6 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실 등을 포함한다. 일 구현예에서, 유용한 알킬기는 직쇄 C2-6 알킬기 및 분지쇄 C3-6 알킬기로부터 선택된다. 전형적인 C2-6 알킬기는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실 등을 포함한다. 일 구현예에서, 유용한 알킬기는 직쇄 C1-4 알킬기 및 분지쇄 C3-4 알킬기로부터 선택된다. 전형적인 C1-4 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 이소-부틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 특정 수의 탄소 원자를 갖는 포화 고리기를 포함한다. 사이클로알킬 기는 전형적으로 3 내지 약 12개의 고리 멤버를 가질 것이다. 일 구현예에서, 사이클로알킬은 1개 또는 2개의 고리를 갖는다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 C3-C8 사이클로알킬이다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 C3-7 사이클로알킬이다. 다른 구현예에서, 사이클로알킬은 C3-6 사이클로알킬이다. 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노르보닐, 데칼린 및 아다만틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 포화 헤테로사이클릭 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 C6-14 아릴, 특히 C6-10 아릴을 포함한다. 전형적인 C6-14 아릴 기는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실,인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐, 및 플루오레닐기를 포함하고, 보다 바람직하게는 페닐, 나프 틸 및 비페닐기를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 5 내지 14개의 고리 원자를 가지며 6, 10 또는 14개의 π 전자가 고리 배열에서 공유되고 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴 기는 5원 내지 10원 헤테로아릴 기이다. 헤테로아릴 기의 예는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 벤조푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조옥사조닐, 크로메닐, 잔테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸일, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 4aH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페나트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아졸릴, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐을 포함한다. 전형적인 헤테로아릴기는 티에닐(예컨대, 티엔-2-일 및 티엔-3-일), 푸릴(예컨대, 2-푸릴 및 3-푸릴), 피롤릴(예컨대, 피롤-1-일, 1H-피롤-2-일 및 1H-피롤-3-일), 이미다졸릴(예컨대, 이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일 및 1H-이미다졸-4-일), 테트라졸릴(예컨대, 테트라졸-1-일 및 테트라졸-5-일), 피라졸릴(예컨대, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일 및 1H-피라졸-5-일), 피리딜(예컨대, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일), 피리미디닐(예컨대, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일 및 피리미딘-5-일), 티아졸릴(예컨대, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일), 이소티아졸릴(예컨대, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일 및 이소티아졸-5-일), 옥사졸릴(예컨대, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일) 및 이속사졸릴(예컨대, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일)을 포함한다. 5-원 헤테로아릴은 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 6-원 헤테로아릴은 3개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 각 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다.
적합한 카복실산 보호기는 잘 알려져 있으며, 예를 들어 그 전체가 본원에 참고로 인용된 문헌[Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4rd Ed., pp. 16-430 (J. Wiley & Sons, 2007)]에 개시된 임의의 적합한 카복실산 보호기를 포함한다. 당해 분야 숙련자는 보호기의 선택, 부착 및 절단에 익숙하며 많은 다른 보호기가 당업계에 공지되어 있고 하나의 보호기 또는 다른 보호기의 적합성은 계획된 특정 합성식에 따라 달라짐을 알 것이다. 적합한 카복실산 보호기는 예를 들어 메틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 벤질 에스테르 및 알릴 에스테르를 포함한다.
물질 및 방법
일반
모든 시약 및 용매는 상업적으로 구입되었으며(알드리치(Aldrich), 아크로스(Acros), 또는 알파 인코포레이티드(Alfa Inc.)), 달리 기재되지 않는 한 추가 정제없이 사용했다. 용매는 분자체 시스템(퓨어 솔브 솔벤트 퓨리피케이션 시스템(Pure Solve Solvent Purification System); 이노버티브 테크놀로지 인코포레이티드(Innovative Technology, Inc.))을 통해 건조시켰다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 브루커 아반스(Bruker Avance) 분광기상에서 각각 400 MHz 및 100 MHz로 기록하였고, 지시된 대로 NMR 용매를 참조하였다. 화학적 이동은 ppm(δ)으로 보고되고 커플링 상수(J)는 Hz 단위로 보고된다. 다중항은 단일항(s), 이중항(d), 삼중항(t), 광역(br) 및 다중항(m)으로 정의된다. 아질런트(Agilent)(캘리포니아주 산타 클라라) G3250AA LC/MSD TOF 시스템을 사용하여 고해상도 질량 분석(HRMS) 데이터를 얻었다. 메르크(Merck)(독일 다름슈타트) 실리카겔 60 F254 플레이트를 사용하여 박막 크로마토그래피(TLC) 분석을 수행하였다. 일반적으로, 조 화합물을 실리카 겔(알드리치)이 충진된 플래시 칼럼 크로마토그래피(FC)로 정제하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 아질런트 1100 시리즈 시스템에서 수행되었다. 감마 카운터(코브라 II 오토-감마 카운터(Cobra II auto-gamma counter), 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))가 68Ga 방사능을 측정했다. [68Ga]GaCl3의 수용액은 68Ge/68Ga 발생기(독일 iTG)로부터 얻었다. 워터스(Waters)(미국 메사추세츠주 밀포드(Milford))에서 고상 추출 카트리지(SEP Pak® Light QMA, Oasis® HLB 3cc)를 얻었다. [18F]NaF는 IBA(뉴저지주 소머셋(Somerset))에서 구입했다.
반응식 1. 화합물 1a-h의 합성
Figure 112018010324687-pct00018
Figure 112018010324687-pct00019
실시예 1a-h
리간드 제조
1. 디메틸 3,3'-(((2,2,13,13-테트라메틸-4,11-디옥소-3,12-디옥사-6,9-디아자테트라데칸-6,9-디일)비스(메틸렌))비스(4-하이드록시-3,1-페닐렌))디프로파노에이트 (4)
반응식 1에 요약된 바와 같이, 디-3급-부틸 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(아잔디일))디아세테이트(2 g, 6.94 mmol) 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트(2.63 g, 14.5 mmol)를 100 mL 환저 플라스크에서 에탄올(50 mL)과 톨루엔(50 mL)에 용해시켰다. 파라포름알데히드(4.3 g, 145 mmol)를 교반하면서 적가하고, 현탁액을 밤새 가열 환류시켰다. 이어서 용매를 제거했다. 조 생성물을 물로 세척하고, 디클로로메탄(DCM)으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, FC로 정제하여 무색 오일 생성물로서 4를 수득하였다(3.94 g, 84.5%, EtOAc/헥산 = 3/7). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (dd, 2H, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz), 6.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.74 (d, 2H, J = 2.0 Hz), 3.70 (s, 4H), 3.67 (s, 6H), 3.17 (s, 4H), 2.83 (t, 4H, J = 7.8 Hz), 2.69 (s, 4H), 2.57 (t, 4H, J = 7.8 Hz), 1.46 (s, 18H). HRMS 하기에 대한 계산치: C36H53N2O10 672.3700; 실측치, 673.3680 [M+H]+.
2. 3,3'-(((2,2,13,13-테트라메틸-4,11-디옥소-3,12-디옥사-6,9-디아자테트라데칸-6,9-디일)비스(메틸렌))비스(4-하이드록시-3,1-페닐렌))디프로파노산 (5)
메탄올(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중 4(1 g, 1.48 mmol)의 교반된 용액에, NaOH(5 mmol, 0.2 g)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 계속하여 교반하고, pH = 7이 될 때까지 1N HCl로 중화시켰다. 이어서, 대부분의 용매를 진공 하에서 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 조 생성물을 FC(디클로로메탄/메탄올/NH4OH, 90/9/1, V/V/V)로 정제하여 화합물 5(909 mg, 94.7%)를 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.05 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.34-3.32 (m, 7H), 2.85-2.80 (m, 8H), 2.54-2.50 (m, 4H), 1.489 (s, 18H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ: 176.42, 170.14, 132.02, 130.05, 128.91, 121.21, 115.39, 81.80, 55.34, 54.67, 49.78, 36.49, 30.11, 26.98. HRMS 하기에 대한 계산치: C34H48N2O10 644.3309; 실측치, 645.3483 [M+H]+.
6a-h에 대한 일반적인 합성 절차
디메틸포름아미드(DMF)(20 mL), N,N-디이소프로필에틸아민 (1mL) 중의 화합물 5(200 mg, 0.31 mmol) 및 보호된 아미노산 또는 보호된 글루코오스 아민(0.31 mmol) 중 하나의 교반된 용액에, N-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBt)(84 mg, 0.62 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI)(118 mg, 0.62 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 테트라에틸 아미노메틸렌디포스포네이트(94 mg, 0.31 mmol) 및 HBTU(118 mg, 0.62 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(2 × 20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, FC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다.
6a: DMF(20 mL) 중 화합물 5(100 mg, 0.15 mmol) 및 테트라에틸 아미노메틸렌디포스포네이트(52 mg, 0.17 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민(1 mL), HOBt(20 mg, 0.15 mmol) 및 EDCI(59 mg, 0.31 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(2 × 25 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, FC(DCM/MeOH/NH4OH = 90/9/1)로 정제하여 6a를 백색 발포체(63 mg, 44.3%)로서 수득했다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.11-7.06 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 4H), 4.26-4.20 (m, 8H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.34 (s, 1H), 2.91-2.78 (m, 6H), 2.68-2.66 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 6H), 1.46 (s, 18H), 1.36 (t, J = 6.4 Hz, 12H). HRMS 하기에 대한 계산치: C43H69N3O15P2 929.4204; 실측치 930.4209 [M+H]+.
6b: 일반적인 절차에 따라, 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-아미노-2-데옥시-글루코피라노스 하이드로클로라이드(118 mg, 0.31 mmol)로 5(200 mg, 0.31 mmol)를 처리하여 6b(111 mg, 28.4%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.50 (s, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.79-6.66 (m, 5H), 5.34-5.24 (m, 1H), 5.14-4.98 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 8H), 3.69-3.59 (m, 6H), 3.20-3.18 (m, 4H), 2.87-2.47 (m, 8H), 2.67-2.53 (m, 6H), 2.41-2.37 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.35-1.30 (m, 12H), 1.27-1.23 (m, 12H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.66, 171.09, 170.89, 170.68, 170.20, 169.46, 169.24, 155.72, 155.61, 131.20, 130.99, 129.15, 129.04, 128.79, 121.60, 116.27, 92.46, 82.14, 82.09, 72.67, 2.43, 68.11, 63.81, 63.46, 61.74, 60.34, 57.58, 56.08, 55.87, 55.43, 52.77, 50.02, 38.42, 37.82, 30.69, 30.06, 28.03, 20.81, 20.68, 20.54, 16.32, 16.28, 14.16. HRMS 하기에 대한 계산치: C57H88N4O23P2 1258.5315, 실측치: 1259.5321 [M + H]+.
6c: 일반적인 절차에 따라, 3급-부틸 아미노아세테이트 하이드로클로라이드(52 mg, 0.31 mmol)로 5(200 mg, 0.31 mmol)를 처리하여 무색 오일로서 6c(100 mg, 31.1%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.53(s, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 4H), 4.24-4.10 (m, 8H), 3.70-3.67 (m, 3H), 3.19- 3.16 (m, 6H), 2.95- 2.88 (m, 6H), 2.69-2.64 (m, 4H), 2.57-2.47 (m, 4H), 1.46 (s, 27H), 1.35-1.20 (m, 12H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.35, 170.05, 155.82, 155.71, 131.38, 130.97, 129.15, 128.88, 121.56, 117.04, 116.39, 82.09, 63.66, 57.81, 55.70, 50.22, 42.01, 40.58, 38.40, 38.02, 30.48, 28.05, 16.33. HRMS 하기에 대한 계산치: C49H80N4O16P2 1042.5045, 실측치: 1043.6564 [M + H]+.
6d: 일반적인 절차에 따라, L-알라닌 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(56 mg, 0.31 mmol)로 5(200 mg, 0.31 mmol)을 처리하여 6d(103 mg, 31.7%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03-6.97 (m, 2H), 6.84-6.76 (m 4H), 4.21-4.09 (m, 8H), 3.70 (s, 4H), 3.46 (s, 1H), 3.21 (s, 4H), 2.87-2.81 (m, 6H), 2.72-2.61 (m, 4H), 2.49-2.46 (m, 4H), 1.46 (s, 27H), 1.31-1.23 (m, 15H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.39, 171.85, 170.17, 155.57, 131.41, 131.07, 129.40, 128.98, 121.50, 116.31, 115.44, 82.14, 64.03, 63.82, 63.57, 57,78, 55.65, 50.29, 48.59, 38.55, 37.77, 30.48, 28.03, 27.95. HRMS 하기에 대한 계산치: C50H82N4O16P2 1056.5201, 실측치: 1057.7004 [M + H]+.
6e: 일반적인 절차에 따라, L-아스파르트산 디-3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(87 mg, 0.31 mmol)로 5(200 mg, 0.31 mmol)을 처리하여 6e(110 mg, 30.8%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03-6.98 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 4H), 5.11-4.98 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 8H), 3.71-3.66 (m, 6H), 3.46 (s, 1H), 3.16 (s, 4H), 2.96-2.83 (m, 6H), 2.70-2.65 (m, 6H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 1.46 (s, 36H), 1.35-1.25 (m, 12H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.01, 170.43, 170.19, 170.14, 169.93, 155.71, 155.63, 131.30, 131.00, 129.34, 129.26, 128.92, 128.84, 121.62, 121.54, 116.34, 82.29, 82.07, 81.55, 64.04, 63.79, 57.90, 55.64, 50.37, 49.02, 43.23, 42.60, 38.49, 37.78, 37.50, 30.87, 30.64, 30.45, 28.03, 16.30, 16.26, 16.22. HRMS 하기에 대한 계산치: C55H90N4O18P2 1156.5725, 실측치: 1157.7476 [M + H]+.
6f: 일반적인 절차에 따라, L-글루탐산 디-3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(91 mg, 0.31 mmol)로 5(200 mg, 0.31 mmol)를 처리하여 무색 오일로서 6f(118 mg, 32.8%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.03-6.99 (m, 2H), 6.76-6.74 (m, 4H), 5.13-4.99 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 8H), 3.69 (s, 4H), 3.47 (s, 1H), 3.18 (s, 4H), 2.87-2.85 (m, 4H), 2.69 (s, 4H), 2.49-2.44 (s, 4H), 2.29-2.13 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.46 (s, 36H), 1.35-1.26 (m, 12H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 172.25, 172.08, 171.41, 171.24, 170.00, 155.94, 155.74, 131.33, 130.92, 129.11, 128.88, 121.56, 116.39, 82.21, 82.06, 82.04, 63.67, 57.97, 55.56, 52.16, 50.32, 43.33, 38.55, 38.00, 3.52, 30.65, 30.46, 28.07, 28.05, 27.98, 27.71, 16.35, 16.32, 16.28. HRMS 하기에 대한 계산치: C56H92N4O18P2 1170.5882, 실측치:1171.5891 [M + H]+.
1a-f에 대한 일반적인 합성 절차
아세토니트릴(1 mL) 중의 6a-f의 교반된 용액에, 브로모트리메틸실란을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 트리플루오로아세트산(TFA)(2 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 다시 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 제거하고, 잔사를 에테르/EtOH로부터 재결정화시켜 화합물 1a-f를 백색 고체로서 수득하였다.
1a: 일반적인 절차에 따라, 브로모트리메틸실란(73 mg, 0.47 mmol)으로 6a(50 mg, 0.054 mmol)를 처리하여 1a(31 mg, 82.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, 디메틸 설폭사이드, DMSO-d6) δ: 7.90-7.86 (m, 4H), 7.36-7.33 (m, 2H), 3.77-3.75 (m, 5H), 3.33-3.29 (m, 6H), 2.66-2.61 (m, 4H).
1b: 나트륨 메틸레이트(25 mg, 0.47 mmol)를 혼합하고 메탄올(5 mL)에 용해된 6b(60 mg, 0.047 mmol)와 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS로 탈보호를 모니터링하고, pH = 7이 될 때까지 반응물을 1N HCl로 중화시켰다. 그런 다음 대부분의 용매를 진공 하에서 제거하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 MgSO4상에서 건조시키고 아세토니트릴(1.0 mL)에 용해시킨 후 브로모트리메틸실란(1.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 에테르를 첨가하고, 여과하고, 고체를 수집하였다. 이어서, 고체를 TFA(2 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 제거하고, 잔사를 에테르/EtOH로부터 재결정화시켜 화합물 1b를 연황색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.91 (s, 1H), 7.34-7.06 (m, 5H), 6.80-6.77 (m, 2H), 4.02-3.89 (m, 10H), 3.62-3.56 (m, 5H), 3.23-3.16 (m, 5H), 2.72-2.70 (m, 4H), 2.45-2.34 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 173.17, 171.41, 171.11, 170.72, 158.72, 158.40, 155.08, 154.77, 132.38, 131.91, 131.43, 130.28, 119.49, 118.97, 115.89, 115.72, 65.36, 55.34, 52.80, 51.69, 50.13, 35.64, 30.64, 21.60, 21.11, 15.61.
1c: 일반적인 절차에 따라, 브로모트리메틸실란(73 mg, 0.47 mmol)으로 6c(50 mg, 0.047 mmol)를 처리하여 1c(29 mg, 80.1%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.11-7.09 (m, 4H), 6.73-6.70 (m, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.46 (s, 1H), 2.98-2.68 (m, 8H), 2.51-2.41 (m, 10H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) 174.95, 173.86, 172.99, 161.24, 154.93, 132.73, 118.37, 116.20, 115.11, 4.18, 49.61, 40.91, 30.03, 21.32.
1d: 일반적인 절차에 따라, 브로모트리메틸실란(73 mg, 0.47 mmol)으로 6d(50 mg, 0.047 mmol)를 처리하여 1d(30 mg, 81.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.09-7.05 (m, 4H), 6.78-6.75 (m, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.42 (s, 1H), 2.73-2.68 (m, 6H), 2.54-2.45 (m, 10H), 1.36-1.32 (m, 3H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 174.71, 172.28, 171.96, 170.82, 159.13, 155.07, 132.38, 132.26, 130.40, 118.66, 15.89, 115.79, 65.36, 56.62, 47.88, 22.87, 18.93.
1e: 일반적인 절차에 따라, 브로모트리메틸실란(65 mg, 0.43 mmol)으로 6e(50 mg, 0.043 mmol)를 처리하여 1e(30 mg, 81.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.18 (s, 1H), 7.13-7.01 (m, 4H), 6.81-6.78 (m, 2H), 3.36-3.31 (s, 2H), 3.20 (s, 6H), 2.73-2.66 (m, 6H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.37-2.34 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 172.96, 172.13, 171.94, 170.59, 158.86, 158.50, 158.14, 155.02, 154.89, 65.36, 56.49, 49.03, 37.44, 36.55, 30.58, 19.00, 15.61.
1f: 일반적인 절차에 따라, 브로모트리메틸실란(65 mg, 0.42 mmol)으로 6f(50 mg, 0.042 mmol)를 처리하여 1f(29 mg, 80.9%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.11-7.08 (m, 4H), 6.72-6.69 (m, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.45 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.72-2.68 (m, 6H), 2.51-2.45 (m, 6H), 2.39-2.34 (m, 4H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ: 174.71, 172.28, 171.96, 170.82, 159.13, 158.81, 158.49, 154.95, 154.79, 132.38, 132.26, 130.40, 118.66, 115.89, 115.79, 65.36, 56.52, 47.88, 22.87, 18.93, 17.61.
1g의 합성
20 mL DMF 중의 5(50 mg, 0.054 mmol) 및 (S)-디-3급-부틸 2-(3-((S)-6-(6-아미노헥산아미도)-1-3급-부톡시-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트(20 mg, 0.11 mmol)의 교반된 용액에, 1 mL N,N-디이소프로필에틸아민, HOBt(15 mg, 0.11 mmol) 및 EDCI(118 mg, 0.62 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(2 × 20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, FC(DCM/MeOH = 10/1)로 정제하여 조 생성물 6g(46 mg, 61.2%)을 수득하였다. 1 mL 아세토니트릴 중 6g(30 mg, 0.021 mmol)의 교반된 용액에, 브로모트리메틸실란(16 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공하에 제거하고, TFA(4 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 제거하고, 잔사를 에테르/EtOH로부터 재결정화시켜 화합물 1g를 백색 고체 생성물(21 mg, 86.4%)로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ: 7.85-7.69 (m, 2H), 7.18-7.08(m, 4H), 6.89-6.67 (m, 2H), 6.89-6.67 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.49-3.21 (m, 10H), 2.89-2.65 (m, 10H), 2.49-2.18 (m, 7H), 2.19-1.88 (m, 6H), 1.77-1.55 (m, 4H) , 1.48-1.09 (m, 8H). 13CNMR (100 MHz, DMSO- d6 ) 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 177.48, 174.95, 174.58, 174.17, 172.49, 171.85, 171.50, 170.40, 170.12, 159.31, 158.95, 158.58, 157.79, 154.99, 132.55, 132.39, 130.63, 120.39, 118.51, 117.50, 115.91, 114.61, 111.71, 65.35, 60.21, 56.50, 52.75, 52.15, 35.82, 30.36, 29.28, 27.99, 25.49, 23.08, 18.97, 15.59.
1h의 합성
20 mL의 DMF 중 화합물 6a(0.4 g, 0.43 mmol) 및 화합물 2-아미노에틸-모노-DOTA-트리스(t-부틸 에스테르)(0.29 g, 0.43 mmol)의 교반된 용액에, DIEPA 2 mL, HOBt(6 mg, 0.043 mmol) 및 EDCI(0.16 g, 0.86 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 100 mL EtOAc로 희석하고, 염수(2 × 25 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, 콤비플래쉬(combiflash) (DCM/MeOH/NH4OH = 90/9/1)로 정제하여 6h를 백색 발포체(0.39 g, 60%)로서 수득했다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.04(s, 1H), 7.90(s, 1H), 6.80-6.82(m, 2H), 6.65(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.53(t, J = 8.2 Hz, 2H ),4.96-4.84(m, 1H), 4.00-3.92(m, 8H), 3.50(s, 4H), 3.23-3.15(m, 16H), 3.03(s, 6H), 2.68-2.62(m, 8H), 2.49(s, 6H), 2.41-2.31(m, 8H), 1.28(s, 45H),1.16-1.09(m, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 173.64, 172.33, 172.04, 171.67, 170.06, 155.44, 155.13, 131.83, 131.00, 129.25, 129.10, 128.83, 128.67, 121.26, 116.03, 115.84, 81.80, 81.77, 81.73, 81.67, 77.33, 77.01, 63.56, 63.54, 57.68, 57.55, 55.89, 55.52, 55.45, 55.29, 53.96, 52.58, 49.94, 43.25, 42.25, 39.14, 38.99, 38.10, 37.51, 30.87, 30.32, 27.83, 27.78, 27.72, 16.16, 16.13, 16.10, 16.07. HRMS 하기에 대한 계산치: C73H125N9O21P2 1525.8465; 실측치, 1526.8258[M+H]+. 10 mL 아세토니트릴 중 6h(0.4 g, 0.26 mmol)의 교반된 용액에, 1.5 mL의 브로모트리메틸실란을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, TFA(4 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 다시 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 제거하고, 잔사를 EZ 콤브플래시로 1시간 동안 정제하였다(0.27 g, 93.1%). 1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.44, 172.10, 169.95, 159.37, 159.01, 158.63, 155.14, 132.84, 132.45, 130.98, 120.08, 117.19, 116.01, 114.31, 111.44, 69.35, 65.36, 60.21, 56.48, 55.20, 54.34, 53.00, 51.68, 51.05, 49.63, 48.93, 48.43, 30.60, 22.90, 21.21, 20.92, 18.99, 15.61, 14.54, 13.92 C45H69N9O21P2에 대한 HRMS 계산치 1133.4083; 실측치, 1134.4131[M+H]+.
반응식 2
[ nat Ga 3+ ]1a의 제조
Figure 112018010324687-pct00020
실시예 2
화합물 [ nat Ga 3+ ]1a의 합성
반응식 2에 나타낸 바와 같이, DMSO(0.5 mL) 중 화합물 1a(7 mg, 0.01 mmol)의 용액에 0.1 mL의 H2O 중의 GaCl3(1.7 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 pH 4로 조정하고 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 용액을 진공하에 증발시키고, 조 생성물을 에탄올 및 H2O로부터 재결정화시켜 [natGa3+]1a를 백색 고체(6.8 mg, 90.2%)로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.38 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 3.61-3.52 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.33-3.15 (m, 6H), 2.71 (s, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.45 (s, 2H). 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 174.39, 173.04, 171. 69, 168.39, 168.23, 155.46, 155.36, 133.53, 132.49, 132.12, 131.80, 117.00, 116.19, 115.51, 70.19, 53.10, 49.04, 37.26, 35.90, 29.83, 22.64.
반응식 3
2,2 '-(에탄-1,2-디일비스((5-(3-((디포스포노메틸)아미노)-3-옥소프로필)-2-하이드록시벤질)아잔디일))디아세트산(2)의 합성
Figure 112018010324687-pct00021
실시예 3
화합물 2의 합성
1. ((3-(3-((2-((5-(3-((비스(디에톡시포스포릴)메틸)아미노)-3-옥소프로필)-2-하이드록시벤질)(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)에틸)(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)메틸)-4-하이드록시페닐)프로판아미도)메틸렌)디포스폰산(7)
반응식 3에 요약된 바와 같이, 20 mL의 DMF 중 5(100 mg, 0.15 mmol) 및 테트라에틸 아미노메틸렌디포스포네이트(52 mg, 0.33 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸 아민(2 mL), HOBt(44 mg, 0.33 mmol) 및 HBTU(129 mg, 0.34 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(20 × 2 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, FC(DCM/MeOH/NH4OH = 90/9/1)로 정제하여 7을 백색 발포체(116 mg, 41.2%)로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.01 (t, J = 3.6 Hz, 12H), 6.78-6.75 (m, 4H), 4.22-4.14 (m, 16H), 3.71 (s, 4H), 3.18 (s, 4H), 2.89-2.85 (m, 6H), 2.70 (s, 4H), 2.56-2.52 (t, J = 3.6 Hz, 4H), 1.46 (s, 18H), 1.36-1.30 (m, 24H). HRMS 하기에 대한 계산치: C52H90N4O20P4 1214.5099; 실측치: 1215.5061 [M+H]+.
2. 2,2 '-(에탄-1,2-디일비스((5-(3-((디포스포노메틸)아미노)-3-옥소프로필)-2-하이드록시벤질)아잔디일))디아세트산(2)
아세토니트릴(1 mL) 중 7(60 mg, 0.049 mmol)의 교반된 용액에, 브로모트리메틸실란(75 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공하에 제거하고, TFA(2 mL)를 첨가한 후, 반응물을 다시 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 진공하에 제거하고, 잔사를 에테르/EtOH로부터 재결정화시켜 화합물 2를 백색 고체(34 mg, 82.1%)로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.24-7.20 (m, 4H), 6.88 (d, J = 4.32 Hz, 2H), 4.41-4.37 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 2.88-2.81 (m, 6H), 2.61-2.68 (m, 4H), 2.35-2.33 (m, 4H).
반응식 4
2,2'-(((((프로판-1,3-디일비스(아잔디일))비스(3-옥소프로판-3,1-디일))비스(2-하이드록시-5,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((2-((카복시메틸)(5-(3-((디포스포노메틸)아미노)-3-옥소프로필)-2-하이드록시벤질)아미노)에틸)아잔디일))디아세트산(3)
Figure 112018010324687-pct00022
실시예 4
화합물 3의 합성
1. 디-3급-부틸 2,2'-(((((프로판-1,3-디일비스(아잔디일))비스(3-옥소프로판-3,1-디일))비스(2-하이드록시-5,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((2-((5-(3-((비스(디에톡시 포스포릴)메틸)아미노)-3-옥소프로필)-2-하이드록시벤질)(2-(3급-부톡시)-2-옥소에틸)아미노)에틸)아잔디일))디아세테이트(8)
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 10 mL의 DMF 중 화합물 1a(50 mg, 0.054 mmol) 및 1,3-디아미노프로판(2 mg, 0.027 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민(2 mL), HOBt(14 mg, 0.11 mmol) 및 EDCI(40 mg, 0.22 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(2 × 20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시키고, FC(DCM/MeOH/NH4OH = 90/9/1)로 정제하여 8을 백색 발포체(27 mg, 53.2%)로서 수득하였다. HRMS 하기에 대한 계산치: C90H146N8O28P4 [M]+2H+ 949.9577; 실측치: 949.9581 [M]+2H+.
2. 2,2'-(((((프로판-1,3-디일비스(아잔디일))비스(3-옥소프로판-3,1-디일))비스(2-하이드록시-5,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스((2-((카복시메틸)(5-(3-((디포스포노메틸)아미노)-3-옥소프로필)-2-하이드록시벤질)아미노)에틸)아잔디일))디아세트산(3)
아세토니트릴(1 mL) 중의 8(20 mg, 0.01 mmol)의 교반된 용액에, 브로모트리메틸실란(16 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, TFA(2 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 다시 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 제거하고, 잔사를 에테르/EtOH로부터 재결정화시켜 화합물 3을 백색 고체 생성물(12 mg, 81.5%)로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.11-7.07 (m, 8H), 6.74-6.68 (m, 4H), 3.73 (s, 8H), 3.43 (s, 2H), 3.08-2.92 (m, 8H), 2.82-2.72 (m, 12H), 2.67-2.56 (m, 10H), 2.49-2.31 (m, 8H).
실시예 5
68Ga에 의한 방사성 표지
0.05 N HCl 용액에서 용리된 갈륨-68은 68Ge/68Ga 발생기(독일 iTG)로부터 얻어졌다. 이전에 보고된 표지 절차를 사용하여 68Ga로 표지된 BPAMD를 제조하였다.
반응식 5: 화합물 1a-h의 68 Ga 표지
Figure 112018010324687-pct00023
반응식 6: 화합물 2의 68 Ga 표지
Figure 112018010324687-pct00024
반응식 7: 화합물 3의 68 Ga 표지
Figure 112018010324687-pct00025
68Ga 표지를 위한 새로운 HBED-CC 비스포스포네이트 유도체를 제조하기 위해, 리간드 1a-h(0.1 N NaOAc 중 200 μM)의 저장 용액에, 2(0.1 N NaOAc 중 200 μM) 및 3(0.1 N NaOAc 중 200 μM)을 제조하고 각각의 실험에 사용하였다. 68Ga 표지는 반응식 5 내지 7에 나타낸 바와 같이 68Ga 용액을 상이한 리간드 1a-h, 2 및 3 용액에 첨가하여 수행하였다. 1a-h, 2 및 3에 대한 표지 조건은 실온에서 10분 동안 유지되는 0.05 N HCl 중의 200μL의 68GaCl3 및 0.1 N NaOAc 중의 1a-h, 2 또는 3(250 μL)의 200 μM 리간드 용액(최종 농도: 111 μM, pH 5.0)이었다. 반응 혼합물을 실온에서 5 내지 10분 동안 유지한 후에 방사성 표지 수율을 측정하였다. [68Ga]1a-h, [68Ga]2 및 [68Ga]3에 대한 방사화학적 수율은 2부의 0.1 N NaOAc(10 mL, pH 4.10, 88 mL 아세톤) 및 1부의 2,4-펜타디온으로 구성된 용매 혼합물로 전개된 매처레이 나젤(Macherey Nagel) 셀룰로스 TLC 판(폴리그램 셀(Polygram Cel) 300)에 의해 결정되었다. 타이푼(Typhoon) FLA 7000 레이저 스캐너를 사용하여 오토라디오그래피(autoradiography)로 각 TLC 판의 활성 분포를 측정하였다. HPLC 분석은 C18 칼럼(수펠코 아센티스(Supelco Ascentis) C18 150 × 4.6 mm 5μ, MeOH: H2O 중의 0.1% TFA(구배: 0분, H2O 중의 100% 0.1% TFA, 6분, H2O 중 0% 0.1% TFA, 유속, 2 mL/min)을 사용하여 수행하였다.
생체내 조영 실험을 위해서는 더 많은 양의 68Ga 표지된 제제가 필요했다. 표지는 H2O(200 μL) 중 68Ga 용액(0.6 N HCl 중 400 μL)에 리간드 용액(200 μL, 0.1 N NaOAc 중 200 μM)을 첨가하여 수성 NaOAc 완충액(200 μL, 2.0 M)에서 수행하였다. 용액의 최종 pH는 4.10이었다.
실시예 6
마우스 생체내 생체분포
생체분포 실험은 정상, 건강한 수컷 CD-1 마우스(25-30 g)에 68Ga 표지된 1a-h, 2, 3, BPAMD 및 [18F]NaF를 정맥 내 투여함으로써 수행되었다. 주사 활성은 20 내지 30 μCi/동물이었다. 주사 후 2, 30, 60 및 120분에 동물을 희생시켰다. 관심있는 장기를 수확하고, 무게를 측정하고, 방사능의 수를 감마 카운터로 측정하였다. 각 샘플의 생체분포는 습윤 조직 중량(% ID/g) 그램 당 주사된 투여량의 백분율로서 계산되었다. 경골과 대퇴골을 채취하여 뼈 샘플로 간주했다.
실시예 7
하이드록시아파타이트에 대한 시험관내 결합
하이드록시아파타이트(20mg, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 시약 등급 분말)를 등장성 염수(1mL)에서 24시간 동안 배양했다. 이어서, 하이드록시아파타이트 현탁액에 68Ga 표지된 1a-h, 2, 3, BPAMD 또는 [18F]NaF(1 μCi)를 첨가했다. 10초 동안 진탕시킨 후, 현탁액을 실온에서 10분 동안 배양하였다. 샘플을 10,000 rpm에서 3분간 원심 분리하고 상층액을 제거하였다. 하이드록시아파타이트 분획을 염수(1 mL)로 2회 세척하였다. 합한 상층액 및 하이드록시아파타이트 분획의 방사능을 감마 카운터를 사용하여 측정하였다. 하이드 록시아파타이트에 결합하는 68Ga 복합체의 비율을 하이드록시아파타이트에 흡수된 68Ga의 퍼센트로 측정하였다.
실시예 8
마우스에서의 마이크로-PET 조영 실험
[68Ga]1a, [68Ga]BPAMD 및 [18F]NaF를 정상 CD-1 수컷 마우스에서 시험하였다. [68Ga] 1g을 누드 마우스를 갖는 PSMA 발현 LNCaP 종양에서 시험하였다. 마우스는 꼬리 정맥 주사를 통해 300 내지 500 uCi 방사성추적자를 받았다. PET 조영은 이소플루란 마취(2% 이소플루란, 1.5 L/분 산소)하에 수행되었다. 마이크로 PET 조영은 작은 동물성 PET(미국 필립스(Phillips)에 의한 모자이크(Mosaic))로 수행되었다. PET 측정 동안, 동물들은 엎드린 자세로 놓았다. 방사성추적자 주사 후 60분에, 데이터 획득을 15분 동안 수행하였다.
결과
합성
표적 화합물 1a-h, 2 및 3의 합성은 반응식 1, 3 및 4에 기재된 반응에 의해 제조되었다. 보호된 화합물 5를 제조하기 위해, 화합물 4는 우수한 수율(84.5%)의 디-3급-부틸 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(아잔디일))디아세테이트 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트의 만니히(Mannich) 반응에 의해 합성되었다. 4의 카복실 작용기는 OtBu 또는 OMe 에스테르기에 의해 개별적으로 보호되고, 화합물 4의 메틸 에스테르는 NaOH 가수 분해에 의해 선택적으로 제거되어 화합물 5를 수득 하였다(94.7% 수율). 비스포스포네이트 유도체를 제조하기 위해, 화합물 5를 DMF 중 EDCI 및 HOBt로 활성화시켰다. 테트라에틸 아미노메틸렌디포스포네이트의 첨가는 목적하는 보호된 비스포스포네이트 6a를 44.3%의 수율로 수득하였다. 실온에서 트리메틸브로모실란으로 6a를 밤새 처리하고, 용매를 제거하고, TFA에서 추가 밤 동안 교반한 후, 포스포네이트 에틸 에스테르 기 및 t-부틸 에스테르를 동시에 제거하여 1a(82.3% 수율)를 수득하였다.
상이한 기를 갖는 6c를 제조하기 위해, 테트라에틸 아미노메틸렌디포스포네이트가 보호된 아미노산에 비해 보다 큰 입체 장애를 갖기 때문에 아미노산 기가 중간체를 생성하기 위해 먼저 보호된 HBED-CC 5 코어에 첨가되었다. 추가의 중간체 반응을 테트라에틸 아미노메틸-엔디포스포네이트로 수행하여 6c를 수득하였다. 6c를 트리메틸브로모실란 및 TFA로 1a와 유사한 방법으로 처리한 후, 6c를 80.1%의 수율로 수득하였다. 이 접근법은 간단하고 다양했다. 유사한 반응 순서 및 상이한 유도체를 사용하여 1b-h를 제조하였다. 목적하는 비스포스포네이트의 합성은 성공적으로 수행되고 쉽게 조절되었다.
68 GaCl 3 을 이용한 1a-h, 2 및 3의 방사능 표지
방사성 [68Ga]1a-h, [68Ga]2 및 [68Ga]3의 제조는 0.05 M HCl 중의 68GaCl3을 0.1 N NaOAc 용액 중의 적당한 양의 전구체 1a-h, 2 또는 3과 혼합하고 반응을 실온에서 10분 동안 유지함으로써 달성하였다. 방사화학적 순도는 TLC 및 HPLC 방법으로 측정하였다. TLC 결과는 68Ga 착물이 Rf = 0 내지 0.1을 나타내고 유리 68Ga3+ 생성물이 Rf = 0.8 내지 0.9를 나타냄을 보여주었다. 예상대로, HPLC 분석은 Ga-HBED-CC-BP 복합체에 대해 다중 피크를 나타내었다. [68Ga]1a-h, [68Ga]2 및 [68Ga]3은 4 내지 5.5분의 유지 시간을 나타내지 만, 유리 68GaCl3는 1분의 유지 시간을 보였다.
DMSO 중 GaCl3와 1a를 실온에서 밤새 반응시킴으로써 [natGa]1a 리간드를 합성하였다. 이어서, 화합물을 분광 분석하였다.
중요하게도, [68Ga]1a-h 및 [68Ga]2의 제조는 111 μM의 리간드 농도에서 5 내지 10분 동안 실온에서 쉽게 달성될 수 있는 반면, 공지된 제제인 [68Ga]BPAMD의 제조는 80 내지 90℃에서 5 내지 10분간 가열을 필요로 했다. 새로운 골 조영제 [68Ga]1a-h 및 [68Ga]2는 [18F]NaF의 생성을 위한 가열, 냉각 및 인근 사이클로트론을 필요로 하지 않고 핵의학 클리닉에서 편리하게 채택될 수 있는 키트 제형을 제공할 수 있다.
Lu(III) 클로라이드와 같은 적절한 금속 이온은 DOTA 및 HBED와의 금속 복합체에 대한 금속의 착화능 및 안정성 상수의 차이에 기초하여 화합물 1h의 DOTA 잔기의 선택적 방사성 표지를 위해 확인될 수 있다. 선택적인 방사성 표지 조건은 177Lu(Ⅲ) 및 리간드(1h)의 반응 혼합물을 가열할 필요가 있다는 것을 제외하고는 68Ga(III)에 대해 전술한 것과 유사한 반응 조건 하에서 일상적으로 최적화될 수 있다.
정상 마우스의 생체내 생체분포
골 흡수를 평가하기 위해, 68Ga 표지된 복합체와 공지의 골 조영제인 [18F]NaF를 정상 마우스에 정맥내 주사하였다. 표 4에 나타난 생체분포 실험의 결과는 정상 마우스에서 정맥 주사 후 60분에 [18F]NaF, [68Ga]1a 및 [68Ga]2에 대한 골 흡수가 각각 24.6±3.2, 23.5±1.4 및 19.7±4.2(% 투여량/g)임을 나타낸다. 정맥 주사 후 60분에 [18F]NaF, [68Ga]1a 및 [68Ga]2에 대한 정상 마우스에서 신호/배경 비율을 나타내는 골/근육은 각각 291, 94.5 및 82.7이었다. [68Ga]BPAMD는 새로운 제제인 [68Ga]1a-h 및 [68Ga]2에 비해 적은 양의 골 흡수 및 유지를 나타냈다. 특히, [18F]NaF에서 관찰된 것과 비교하여 [68Ga]1a, [68Ga]1g, [68Ga]1h 및 [68Ga]2는 우수한 골 흡수 및 빠른 신장 배설을 보였다. 결과는 [68Ga]1a, [68Ga]1g, [68Ga]1h 및 [68Ga]2가 현재의 선택 제제인 [18F]NaF와 유사하게 인간의 골 흡수 및 골 전이를 조영하는 데 유사할 것이라는 것을 시사한다.
표 4a-g: 정상 CD-1 수컷 마우스(%투여량/g, n = 3의 평균±SD)에서의 골 조영제: [18F] NaF, [68Ga]BPAMD, [68Ga]1a-h, [177Lu]1h, [68Ga]2, [68Ga]3 및 [68Ga]HBED-CC의 생체분포
a. 방사성추적자: [ 18 F]NaF
Figure 112018010324687-pct00026
b. 방사성추적자: [ 68 Ga]BPAMD
Figure 112018010324687-pct00027
Figure 112018010324687-pct00028
c. 방사성추적자: [ 68 Ga]1a
Figure 112018010324687-pct00029
d. 방사성추적자: [ 68 Ga]1b
Figure 112018010324687-pct00030
Figure 112018010324687-pct00031
e. 방사성추적자: [ 68 Ga]1c
Figure 112018010324687-pct00032
Figure 112018010324687-pct00033
f. 방사성추적자 : [ 68 Ga ]1d
Figure 112018010324687-pct00034
g. 방사성추적자: [ 68 Ga]1e
Figure 112018010324687-pct00035
Figure 112018010324687-pct00036
h. 방사성추적자: [ 68 Ga]1f
Figure 112018010324687-pct00037
i. 방사성추적자: [ 68 Ga]1g
Figure 112018010324687-pct00038
j. 방사성추적자: [ 68 Ga]1h
Figure 112018010324687-pct00039
Figure 112018010324687-pct00040
k. 방사성추적자: [ 177 Lu]1h
Figure 112018010324687-pct00041
l. 방사성추적자: [ 68 Ga]2
Figure 112018010324687-pct00042
Figure 112018010324687-pct00043
m. 방사성추적자: [ 68 Ga]3
Figure 112018010324687-pct00044
n. 방사성추적자: [ 68 Ga]HBED-CC
Figure 112018010324687-pct00045
표 5. 정맥 주사 후 정상 CD-1 수컷 마우스에서 a) 골 대 혈액 비율 및 b) 골 대 근육 비율의 비교
a) 골 대 혈액 비율
Figure 112018010324687-pct00046
Figure 112018010324687-pct00047
b) 골 대 근육 비율
Figure 112018010324687-pct00048
Figure 112018010324687-pct00049
진단치료제, 1h: [ 68 Ga]1h 및 [ 177 Lu]1h
177Lu 및 90Y와 같은 다른 치료용 금속에 대한 DOTA 킬레이트화 기를 함유하는 유도체인 1h도 또한 골 전이를 위한 방사성핵종 치료제로서 제조되었다. 표 4j-k에 나타난 생체분포 실험의 결과는 정상 마우스에서 정맥 주사 후 60분에 [68Ga]1h 및 [177Lu]1h에 대한 골 흡수가 각각 11.9±1.3 및 11.4±0.3(%투여량/g)으로 나타났다. 정맥 주사 후 60분에 [68Ga]1h와 [177Lu]1h에 대한 정상 마우스의 골 대 근육 비율은 각각 233과 200이었다. 정맥 주사 후 60분에 [68Ga]1h와 [177Lu]1h에 대한 정상 마우스에서의 골 대 혈액의 비율은 각각 112 및 97이었다. 두 방사성추적자도 높은 하이드록시아파타이트 결합(90% 초과)를 나타냈다. [177Lu]1h는 우수한 골 흡수, 골에서의 유지 및 빠른 신장 배설을 나타냈다. [68Ga]1h와 [177Lu]1h 사이에는 차이가 관찰되지 않았다. DOTA 함유 제제인 1h는 68Ga 표지를 이용한 골 조영 및 177Lu 또는 90Y로 표지된 전이성 골 통증의 완화제로서 사용될 수 있다.
하이드록시아파타이트를 사용한 시험관내 결합
활성 골 표면과 관련된 [68Ga]BPAMD, [68Ga]1a-h, 2 및 3뿐만 아니라 [18F]NaF(양성 대조군)의 결합을 확인하기 위해, 이들 화합물을 하이드록시아파타이트 응집체를 사용하여 모델링 시스템에서 시험하였다. 예비-형성된 하이드록시아파타이트 응집체를 사용한 시험관내 결합 실험은 비스포스포네이트, [68Ga]BPAMD, [68Ga]1a-h, 2 및 3뿐만 아니라 [18F]NaF가 하기 표 6에서 알 수 있는 바와 같이 우수한 시험관내에서 우수한 결합(70 내지 90% 결합)을 나타냈다. 예상대로, 비스포스포네이트 기가 없는 킬레이터(chelator)인 [68Ga]HBED-CC는 시험관내에서 매우 낮은 하이드록시아파타이트 응집체 결합(0.4 ± 0.1% 결합)을 나타냈다.
표 6. 시험관내 하이드록시아파타이트 결합
Figure 112018010324687-pct00050
Figure 112018010324687-pct00051
골에 대한 마우스의 마이크로-PET 조영
[18F]NaF(0.3 mCi), [68Ga]BPAMD(0.5 mCi) 및 [68Ga]1a(0.5 mCi)를 사용하여 성공적으로 마우스의 마이크로-PET 조영 실험을 수행했다. 이미지 수집은 주사 후 60분에 15분 동안 수행되었다. 결과는 모든 제제가 도 1 내지 3에서 볼 수 있는 바와 같이 마우스의 척추에 국한되었음을 명확하게 나타낸다. 마우스의 크기 때문에 척추 동물의 각 절편이 시각적으로 분리되지 않을 수도 있지만, 68Ga 표지된 비스포스포네이트 및 [18F]NaF의 골 흡수는 균등하게 높은 골 흡수를 제공한다. 새로운 골 조영제인 [68Ga]1a는 골 조영제로 적합하여 [18F]NaF에서 이전에 보고된 것과 유사한 이미지를 생성할 것이다(도 1 내지 3).
둘 다 HBED-CC-BP 제제인 [68Ga]1a와 [68Ga]2는 [18F]NaF와 비교하여 우수한 골 흡수와 유지율을 보였다. [18F]NaF의 것과 유사하게, 이들 새로운 68Ga 표지된 비스포스포네이트의 흡수 및 유지 메커니즘은 활성 골 표면(하이드록시아파타이트) 상의 이온 교환 반응을 통한 비스포스포네이트의 침착과 관련이 있다. 사구체 여과를 통한 신장에서의 골 조영제의 제거율(clearance)은 배경 제거율을 결정하므로 신호 대 잡음 비율에 크게 영향을 미친다. 불소 이온이 신장에서 제거율이 높고 재흡수율이 더 빠르다는 것이 일찍이 보고된 바, [18F]NaF는 생체 내에서 가장 우수한 골 대 배경 비율을 나타내었다. 새로운 [68Ga]HBED 비스포스포네이트, [68Ga]1a-h 및 [68Ga]2는 아마도 골 흡수 및 유지에 대한 메커니즘의 동일한 생체 내 동역학을 공유한다. 추가 아미노산, 2-글루코아민, Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx) 또는 DOTA 작용기인 1b-h를 첨가해도 정상 마우스에서의 골 흡수 및 유지 메커니즘에 대한 생체 내 동역학은 크게 변하지 않았다.
(비스포스포네이트 기에 의한) 골과 (Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx) 기에 의한) PSMA 수용체에 대한 [68Ga]1g의 선택적 결합을 시험하기 위해, 마우스의 생체 내 생체분포는 [68Ga]1a 및 [68Ga]2의 것과 유사한 높은 골 흡수를 나타내었다(표 4). 또한, [68Ga]1g는 신장이 PSMA 수용체를 높은 수준으로 발현하는 기관이기 때문에 높은 신장 흡수와 유지를 나타냈다(표 4-i). 마우스의 생체분포 데이터는 [68Ga]1g이 뼈와 PSMA 결합 부위를 모두 표적으로 한다는 개념을 지지한다. 시험관내 결합 실험은 또한 PSMA 양성 LNCaP 세포 및 PSMA 음성 PC3 세포를 사용하여 수행하였다. [68Ga]1g은 PSMA 결합 부위를 발현하는 것보다 LNCaP 세포에서만 높은 세포 흡수 및 유지를 나타낸 것이 관찰되었으며, 이는 이들 세포에 결합하는 [68Ga]1g가 세포막상의 PSMA 수용체에 선택적임을 시사한다(도 4 및 5).
PSMA 발현 종양 보유 마우스에서 [ 68 Ga]1g의 마이크로-PET 조영
새로운 프로브(probe)인 [68Ga]1g은 PSMA를 과다-발현하는 골 전이와 활발히 증식하는 종양 모두를 표적으로 개발되었다. 마우스의 마이크로 PET 이미지는 도 6에 도시된 바와 같이 [68Ga]1g이 뼈와 PSMA 결합 부위를 모두 표적으로 한다는 개념을 뒷받침한다.
특정 구현예가 도시되고 설명되었지만, 하기 청구 범위에서 정의된 바와 같은 보다 넓은 측면에서 기술로부터 벗어나지 않고 당업자에 따라 변형 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 구현예들에 의해 한정되지 않는다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 수정 및 변형이 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 것 이외에, 본 발명의 범주 내에 있는 기능적으로 동등한 방법 및 조성물은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 발명은 첨부된 청구 범위 및 이러한 청구범위가 부여하는 균등물의 전체 범주에 의해서만 제한된다. 본 발명은 특정 방법, 시약, 화합물 조성 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않으며, 당연히 변할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 특정 구현예만을 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 의도는 아님을 이해해야 한다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 발행된 특허 및 기타 문헌은 각각의 개별 간행물, 특허 출원, 발행된 특허 또는 기타 문헌이 그 전체가 참고로 인용되도록 구체적이고 개별적으로 언급된 것처럼 본원에 참고로 인용된다. 참고 문헌에 수록된 내용에 함유된 정의는 본 발명에서의 정의와 상충되는 정도로 배제된다.
참고문헌
Figure 112018010324687-pct00052
Figure 112018010324687-pct00053
Figure 112018010324687-pct00054
Figure 112018010324687-pct00055
Figure 112018010324687-pct00056
Figure 112018010324687-pct00057
Figure 112018010324687-pct00058

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112023136247237-pct00059

    상기 식에서,
    A는 사슬, 고리 또는 이들의 조합에서 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 잔기이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 O, -NR9- 또는 -C(O)-로 임의로 대체되고;
    B는 CR3R4이고;
    X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    ;
    n은 1 내지 8이고;
    Y는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    R1은 수소 또는 (C1-C6) 알킬 기이고;
    R2, R5 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸, t-부틸, 벤질, 또는 알릴이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 기, 에틸렌 글리콜 기 또는 프로필렌 글리콜 기이고;
    R6은 수소 또는 (C1-C6)아실 기이고;
    R7은 수소, 메틸, -CH2COOR8 및 -(CH2)2COOR8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R8은 상기 정의된 바와 같고;
    R9는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    A는 (CH2)m이고, 여기서 m은 1, 2, 또는 3이고;
    R1은 Et이고;
    X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    ;
    n은 1 내지 8이고;
    R2, R5 및 R8은 t-Bu이고;
    R6은 AcO이고;
    B, Y, R3, R4 및 R7은 청구항 1에 정의된 바와 같은, 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    A는 CH2이고;
    Y는 CH이고;
    R7은 수소, 메틸, -CH2COOR8 및 -(CH2)2COOR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8은 수소인, 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    X는
    Figure 112018010324687-pct00062
    인, 화합물.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    X는
    Figure 112018010324687-pct00063
    또는
    Figure 112018010324687-pct00064
    인, 화합물.
  6. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 인, 화합물.
  7. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 인, 화합물.
  8. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 이고,
    n은 1 내지 8인, 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112018010324687-pct00068
  10. 청구항 1에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112018010324687-pct00069
  11. 청구항 1에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112018010324687-pct00070
  12. 청구항 1의 화합물을 금속 M에 킬레이트화시킨 복합체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 M은 44Sc, 47Sc, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 72As, 111In, 90Y, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 52mMn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 142Pr, 159Gd, 213Bi, 67Cu, 111Ag, 199Au, 161Tb, 및 51Cr로 이루어진 군으로부터 선택되는, 복합체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 청구항 12에 있어서, 하기 화학식 II에 따른 구조를 갖는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112023136247237-pct00071

    상기 식에서,
    A는 사슬, 고리 또는 이들의 조합에서 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 2가 연결 잔기이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 O, -NR9- 또는 -C(O)-로 임의로 대체되고;
    B는 CR3R4이고;
    X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    ;
    n은 1 내지 8이고;
    Y는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬 기, 에틸렌 글리콜 기 또는 프로필렌 글리콜 기이고;
    R5 및 R8은 독립적으로 수소, 메틸, t-부틸, 벤질, 또는 알릴이고;
    R6은 (C1-C6) 아실 기이고;
    R7은 수소, 메틸, -CH2COOR8 및 -(CH2)2COOR8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R8은 상기 정의된 바와 같고;
    R9는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    M은 44Sc, 47Sc, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 72As, 111In, 90Y, 97Ru, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 52mMn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 142Pr, 159Gd, 213Bi, 67Cu, 111Ag, 199Au, 161Tb 및 51Cr로 이루어진 군으로부터 선택된 금속이다.
  14. 청구항 13에 있어서,
    A는 (CH2)m이고, 여기서 m은 1, 2, 또는 3이고;
    X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    ;
    n, Y, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 청구항 13에 정의된 바와 같은, 복합체.
  15. 청구항 13에 있어서,
    A는 CH2이고;
    Y는 CH이고;
    R7은 수소, 메틸, -CH2COOR8 및 -(CH2)2COOR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3, R4, R5, R6 및 R8은 수소인, 복합체.
  16. 청구항 13 내지 15 중 어느 한 항에 있어서,
    X는
    Figure 112018010324687-pct00074
    인, 복합체.
  17. 청구항 13 내지 15 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 인, 복합체.
  18. 청구항 13 내지 15 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 인, 복합체.
  19. 청구항 13 내지 15 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 이고,
    n은 1 내지 8인, 복합체.
  20. 청구항 12 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, M은 68Ga인, 복합체.
  21. 청구항 13에 있어서, 하기 구조를 갖는 복합체:
    Figure 112018010324687-pct00078
  22. 청구항 13에 있어서, 하기 구조를 갖는 복합체:
    Figure 112018010324687-pct00079
  23. 청구항 13에 있어서, 하기 구조를 갖는 복합체:
    Figure 112018010324687-pct00080
  24. 청구항 13에 있어서, 하기 구조를 갖는 복합체:
    Figure 112018010324687-pct00081

    상기 식에서, n은 1 내지 8이다.
  25. 청구항 12에 있어서, 하기 구조를 갖는 복합체:
    Figure 112018010324687-pct00082

    상기 식에서, n은 1 내지 8이다.
  26. 하나 이상의 골 종양을 치료하는 방법에 사용되는, 약학적으로 허용가능한 담체 및 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 9 내지 청구항 15 및 청구항 21 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 복합체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  27. 청구항 12 내지 청구항 15 및 청구항 21 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 따른 복합체를 포함하는 생체 내 조영을 위한 조성물로서, 청구항 12 내지 청구항 15 및 청구항 21 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 따른 복합체의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계 및 상기 대상체에서 상기 화합물의 방사능 패턴을 검출하는 단계를 포함하는 방법에 사용되는 생체 내 조영을 위한 조성물.
  28. 청구항 12의 복합체를 포함하는 약학 조성물로서, 청구항 12의 복합체의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 하나 이상의 골 종양을 치료하는 방법에 사용되는 약학 조성물:
    여기서,
    X는 이고,
    n은 1 내지 8이다.
  29. 청구항 1 내지 청구항 3 및 청구항 9 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물의 유효량 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 멸균 용기 및 치료용 설명서를 포함하는 키트(kit).
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