DE102022105175A1 - Markierungsvorläufer und Radiotracer mit drei oder mehr Targeting-Vektoren für die nuklearmedizinische Theranostik - Google Patents

Markierungsvorläufer und Radiotracer mit drei oder mehr Targeting-Vektoren für die nuklearmedizinische Theranostik Download PDF

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Abstract

Ein Markierungsvorläufer für Radiotracer umfasst- eine Markierungsgruppe MG für kovalente oder koordinative Markierung mit einem Radioisotop,- drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3für die Adressierung zellulärer Rezeptoren, und- drei oder mehr Linker L1, L2, L3, wobei- jeder der drei oder mehr Linker L1, L2, L3mit der Markierungsgruppe MG und einem der drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3kovalent konjugiert ist, oder- jeder der drei oder mehr Linker L1, L2, L3mit einer Verknüpfungsgruppe V und einem der drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3kovalent konjugiert ist und die Markierungsgruppe MG direkt oder über einen Linker L mit der Verknüpfungsgruppe V kovalent konjugiert ist; und der Markierungsvorläufer die folgende Struktur aufweist:

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Markierungsvorläufer, die eine Markierungsgruppe für die kovalente oder koordinative Markierung mit einem Radioisotop und drei oder mehrTargeting-Vektoren für die Adressierung zellulärer Rezeptoren umfassen, sowie daraus abgeleitete Radiotracer.
  • Die erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer umfassen 3, 4, 5, 6 oder mehr Targeting-Vektoren und werden nachfolgend auch als Tri-, Tetra-, Penta- und Hexamer oder allgemein als Multimer bezeichnet. In einer ersten Konfiguration sind die Targeting-Vektoren über Linker mit der Markierungsgruppe konjugiert. In einer zweiten Konfiguration sind die Markierungsgruppe und die Targeting-Vektoren über Linker mit einer Verknüpfungsgruppe konjugiert.
  • Die erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer und Radiotracer sind vorgesehen für die bildgebende nuklearmedizinische Diagnose mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Singlephotonen-Emissionscomputertomographie (SPECT) und die Behandlung/Therapie (Endoradiotherapie/Radionuklidtherapie) verschiedener Tumore und Metastasen (Theranostik). Hierbei können Markierungsvorläufer eingesetzt werden, die mit einem metallischen Radioisotop wie beispielsweise Gallium-68 (68Ga) und Fluor-18 (18F) für die PET, Technetium-99m (99mTc) für die SPECT und Lutetium-177 (177Lu) oder Actinium-225 (225Ac) für die Therapie markiert werden.
  • Jeder der drei oder mehr Targeting-Vektor bindet selektiv an membranständige Rezeptoren, Proteine, Enzyme oder andere Strukturen auf der Oberfläche von Tumorzellen. Zwischen jedem Targeting-Vektor und der Markierungs- oder Verknüpfungsgruppe ist ein Linker angeordnet, der eine sterisch weitgehend ungehinderte Bindung an den Rezeptor gewährleistet.
  • Die erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer beinhalten drei oder mehrTargeting-Vektoren, die über Linker direkt oder über eine Verknüpfungsgruppe mit einer Markierungsgruppe (MG), wie z.B. einem Chelator, konjugiert sind. Dabei können die Targeting-Vektoren gleich oder voneinander verschieden sein. Durch die Verwendung von drei oder mehr Targeting-Vektoren wird die Anreicherung eines, aus dem Markierungsvorläufer durch Komplexierung oder kovalente Bindung eines Radioisotops gebildeten Radiotracers an einem biologischen Tumor-Target überproportional erhöht im Vergleich zu analogen Radiotracern mit einem oder zwei Targeting-Vektoren (mono- und dimere Radiotracer). Zudem zeichnen sich die erfindungsgemäßen Radiotracer durch eine längere Tumorverweildauer (Tumorretention) aus. Die stärkere Anreicherung in Verbindung mit verlängerter Tumorretention resultiert in einer erhöhten lokalen Strahlendosis und verbessert die therapeutische Effektivität maßgeblich. Zugleich wird die radiologische Dosis gesunder Organe (z.B. Nieren, Blase, Speicheldrüsen), die oft limitierend für eine Therapie ist, reduziert.
  • Die erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer eröffnen zusätzliche theranostische Optionen für eine Verbesserung der biologischen Avidität, Tumoranreicherung und Tumorretention. Hierdurch wird der theranostische Anwendungsbereich für Radioisotope mit längerer Halbwertszeit wie z.B. 177Lu oder 225Ac, für die mono- und dimere Radiotracer oftmals eine unzureichende Tumorverweildauer haben, erweitert.
  • Durch die Markierungsgruppe - insbesondere durch Chelatoren - werden die Konfiguration und chemischen Eigenschaften eines mit der Markierungsgruppe konjugierten Targeting-Vektors modifiziert und in der Regel dessen Affinität zu Tumorzellen beeinflusst. Dementsprechend muss der Markierungsvorläufer neu evaluiert werden hinsichtlich der Komplexierung mit Radioisotopen und vor allem bezüglich seiner biochemischen und pharmakologischen in vitro- und in vivo-Eigenschaften. Die Markierungsgruppe und ihre chemische Kupplung mit dem Targeting-Vektor sind maßgeblich für die biologische und nuklearmedizinische Potenz des zugehörigen Radiotracers.
  • Ungeachtet dessen wird ein Chelator gewählt, der eine stabile Komplexierung des jeweiligen Radioisotops, wie 68Ga für PET/CT, 99mTc für SPECT und 177Lu für Therapie gewährleistet. Linker, Targeting-Vektoren und ggf. eine Verknüpfungsgruppe werden für den jeweiligen medizinischen Einsatz optimiert.
  • Diverse Tumor-Targeting-Vektoren werden in einem Molekül auf neuartige und flexible Weise konjugiert und Markierungsvorläufer bzw. Radiotracer erhalten mit erhöhter Anreicherung an relevanten biologischen Tumortargets. Aufgrund synergistischer Effekte wird eine deutlich höhere theranostische Strahlendosis mit entsprechend markierten (177Lu, 225Ac etc.) Radiotracern erzielt. Die Ausstattung des Radiotracers mit 3 oder mehr Targeting-Vektoren verlängert die Tumorretention. Durch Optimierung der Linker und Targeting-Vektoren können die erfindungsgemäßen Radiotracer sowohl in der Diagnostik als auch in der Endoradiotherapie eingesetzt werden. Die optionale Verknüpfungsgruppe entkoppelt die Markierungsgruppe von den Linkern und Targeting-Vektoren und begünstigt deren Optimierung. Zugleich wird die strukturelle Flexibilität erhöht und das Anwendungsspektrum der Radiotracer erweitert.
  • Je nach Art der Krebserkrankung und Diagnose- oder Therapiemodalität werden bestimmte Targeting-Vektoren und eine geeignete Markierungsgruppe gewählt.
  • Für einen Markierungsvorläufer sowie einen daraus abgeleiteten Radiotracer sind die folgenden Eigenschaften maßgeblich:
    • - schnelle und effektive Komplexierung bzw. Bindung des jeweiligen Radioisotops an der Markierungsgruppe;
    • - hohe Affinität und Selektivität für Tumorzellen und Metastasen relativ zu gesundem Gewebe;
    • - in vivo-Stabilität, d. h. biochemische Beständigkeit in Blutserum unter physiologischen Bedingungen;
    • - hohe Anreicherung an Tumoren und Metastasen für präzise Diagnose und effektive Therapie;
    • - schnelle Ausscheidung (clearance) aus gesundem Gewebe und Blut, um die systemische Dosis und Toxizität zu minimieren.
  • Die Targeting-Vektoren gewährleisten eine selektive Anreicherung des Radiotracers am Zielgewebe, das im Rahmen der Erfindung auch als „Target“ bezeichnet wird. Es werden Targeting-Vektoren verwendet, die für Prostatakrebs und Knochenmetastasen relevante Targets sowie allgemein das Tumorstroma adressieren.
  • Prostatakrebs
  • Für Männer in den Industrieländern ist Prostatakrebs die häufigste Krebsart und die dritthäufigste tödliche Krebserkrankung. Das Tumorwachstum schreitet bei dieser Erkrankung nur langsam voran und bei einer Diagnose im frühen Stadium liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei nahezu 100%. Wird die Krankheit jedoch erst entdeckt, nachdem der Tumor metastasiert hat, sinkt die Überlebensrate drastisch. Andererseits kann ein zu frühes und zu aggressives Vorgehen gegen den Tumor die Lebensqualität des Patienten unnötig stark beeinträchtigen. So kann z. B. die operative Entfernung der Prostata zu Inkontinenz und Impotenz führen. Eine sichere Diagnose und Informationen über das Stadium der Krankheit sind essentiell für eine erfolgreiche Behandlung mit hoher Lebensqualität des Patienten. Ein weitverbreitetes Diagnosemittel neben dem Abtasten der Prostata durch einen Arzt ist die Bestimmung von Tumormarkern im Blut des Patienten. Der prominenteste Marker für ein Prostatakarzinom ist die Konzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Blut. Allerdings ist die Aussagekraft der PSA-Konzentration umstritten, da Patienten mit leicht erhöhten Werten oft kein Prostatakarzinom haben, jedoch 15% der Patienten mit Prostatakarzinom keine erhöhte PSA-Konzentration im Blut zeigen. Eine weitere Zielstruktur für die Diagnose von Prostatatumoren ist das prostataspezifische Membranantigen (PSMA). Im Gegensatz zu PSA kann PSMA im Blut nicht nachgewiesen werden. Es ist ein membrangebundenes Glykoprotein mit enzymatischer Aktivität. Seine Aufgabe ist die Abspaltung von C-terminalem Glutamat von N-Acetyl-Aspartyl-Glutamat (NAAG) und Folsäure-(poly)-γ-Glutamat. PSMA tritt in normalem Gewebe kaum auf, wird aber von Prostatakarzinomzellen stark überexprimiert, wobei die Expression mit dem Stadium der Tumorerkrankung eng korreliert. Auch Lymphknoten- und Knochenmetastasen von Prostatakarzinomen zeigen zu 40% eine Expression von PSMA.
  • Eine Strategie des molekularen Targetings von PSMA besteht darin, mit Antikörpern an die Proteinstruktur des PSMA zu binden. Im Weiteren werden Liganden eingesetzt, welche die enzymatische Bindungstasche von PSMA adressieren. Die zentrale enzymatische Bindungstasche von PSMA enthält zwei Zn2+-Ionen, die Glutamat binden. Der zentralen Bindungstasche ist eine aromatische Bindungstasche vorgelagert. Das PSMA-Protein ist in der Lage sich aufzuweiten und sich an verschiedene Liganden, wie Inhibitoren oder enzymatisch spaltbare anzupassen (induced fit). So bindet PSMA neben NAAG auch Folsäure, wobei die Pteroinsäuregruppe in der aromatischen Bindungstasche andockt. Die Adressierung der PSMA-Bindungstasche mit einem Inhibitor oder Substrat induziert in der Regel eine zelluläre Inkorporation (Endozytose).
  • PSMA-Inhibitoren eignen sich insbesondere als Targeting-Vektoren für bildgebende diagnostische und theranostische Radiopharmazeutika bzw. Radiotracer. Die radioaktiv markierten Inhibitoren docken an die zentrale PSMA-Bindungstasche, wobei sie enzymatisch nicht umgesetzt bzw. gespalten und der Inhibitor/Targeting-Vektor von dem radioaktiven Label nicht gelöst wird. Begünstigt durch Endozytose wird der Inhibitor mit dem radioaktiven Label in die Tumorzelle aufgenommen und darin angereichert.
  • Inhibitoren mit hoher Affinität zu PSMA (Schema 1) enthalten in der Regel ein Glutamat-Motiv und eine enzymatisch nicht spaltbare Struktur. Ein hoch effektiver PSMA-Inhibitor ist 2-Phosphonomethylglutarsäure bzw. 2-Phosphonomethylpentandisäure (2-PMPA), in der das Glutamat-Motiv an eine durch PSMA nicht spaltbare Phosphonatgruppe gebunden ist. Im Weiteren werden Harnstoff-basierte PSMA-Inhibitoren eingesetzt, wie beispielsweise in klinisch relevanten Radiotracern des Typs PSMA-11 (Schema 2) und PSMA-617 (Schema 3).
  • Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, zusätzlich zu der zentralen Bindungstasche die aromatische Bindungstasche von PSMA zu adressieren. Beispielsweise ist in hoch wirksamen Radiotracern des Typs PSMA-11 das Bindungsmotiv L-Lysin-Urea-L-Glutamat (KuE) über Hexyl (Hexyl-Spacer) an einen aromatischen HBED-Chelator (N,N'-Bis-[2-hydroxy-5-carboxyethyl)benzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat) gebunden.
  • Wird L-Lysin-Urea-L-Glutamat (KuE) hingegen an den nicht-aromatischen Chelator DOTA (1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraacetat) gebunden, so ist eine verminderte Affinität und Anreicherung in Tumorgewebe zu konstatieren. Um dennoch den DOTA-Chelator für ein PSMA-affines Radiopharmakon mit therapeutischen Radioisotopen, wie 177Lu oder 225Ac nutzen zu können, muss der Spacer angepasst werden. Mittels gezielter Substitution des Hexyl-Spacers durch verschiedene aromatische Strukturen wurde der Markierungsvorläufer PSMA-617 und der daraus abgeleitete hochwirksame Radiotracer 177Lu-PSMA-617, der derzeitige Goldstandard, gefunden.
    Figure DE102022105175A1_0002
    Figure DE102022105175A1_0003
    Figure DE102022105175A1_0004
  • Tumorstroma
  • Maligne Epithelzellen sind Bestandteil vieler Tumore und Tumorarten und bilden spätestens ab einer Größe von 1- 2 mm ein den Tumor umgebendes Tumorstroma aus.
  • Das Tumorstroma umfasst verschiedene nicht-maligne Arten von Zellen, die Teil der Tumormikroumgebung (tumor microenvironment) sind, welche die Tumorzellen umgibt. Das Tumorstroma kann bis zu 90% der gesamten Tumormasse ausmachen. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung, Wachstum und Metastasierung von Tumoren, sowie bei der Versorgung der Tumorzellen.
  • Die wichtigsten zellulären Komponenten des Tumorstromas sind die extrazelluläre Matrix inklusive diverser Zytokine, Endothelzellen, Perizyten, Makrophage, Immunregulationszellen und aktivierte Fibroblasten. Die den Tumor umgebenden aktivierten Fibroblasten werden als tumorassoziierte Fibroblasten (CAFs, cancer associated fibroblasts) bezeichnet.
  • Im Laufe der Tumorentwicklung verändern CAFs ihre Morphologie und biologische Funktion. Diese Veränderungen werden durch interzelluläre Kommunikation zwischen Krebszellen und CAFs induziert. Hierbei bilden CAFs eine Umgebung, die das Wachstum der Krebszellen begünstigt. Es hat sich gezeigt, dass allein auf Krebszellen zielende Therapien unzulänglich sind. Effektive Therapien müssen die Tumormikroumgebung und damit auch die CAFs miteinbeziehen.
  • Bei mehr als 90% aller menschlichen epithelialien Karzinome wird von CAFs das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP) überexprimiert. Daher repräsentiert FAP einen erfolgsversprechenden Angriffspunkt für die nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie. Analog zu PSMA eignen sich insbesondere FAP-Inhibitoren (FAPI oder FAPi) als Targeting-Vektoren für FAP-Markierungsvorläufer und daraus abgeleitete Radiotracer. Die Rolle von FAP in vivo ist noch nicht vollständig verstanden, jedoch ist bekannt, dass es ein Enzym mit spezieller katalytischer Aktivität ist. Es weist sowohl Dipeptidylpeptidase- (DPP) als auch Prolyloligopeptidase-Aktivität (PREP) auf. Dementsprechend kommen Inhibitoren in Betracht, welche die DPP- und/oder die PREP-Aktivität von FAP hemmen. Entscheidend ist die Selektivität des Inhibitors gegenüber anderen ähnlichen Enzymen wie den Dipeptidylpeptidasen DPPII, DPPIV, DPP8 und DPP9, sowie gegenüber Prolyloligopeptidase (PREP). Bei Krebsarten, bei denen sowohl FAP als auch PREP überexprimiert wird, können jedoch auch Inhibitoren verwendet werden, die keine hohe Selektivität zwischen PREP und FAP aufweisen, sondern beide Enzyme hemmen.
  • Im Jahre 2013 wurde eine hochaffine und hochselektive Inhibitorstruktur entwickelt und publiziert, deren Basis eine modifizierte Glycin-Prolin-Einheit ist, die an ein Chinolin gekoppelt ist (Jansen et al. ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 491-496). Die betreffende Verbindung (S)-N-(2-(2-Cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)chinolin-4-carboxamid ist in Schema 4 (links) abgebildet. In nachfolgenden Struktur-Aktivitäts-Studien (SAR) wurden Verbindungen mit verbesserter Affinität und Selektivität gefunden, u. a. das difluorierte Derivat (S)-N-(2-(2-Cyano-4,4'-difluoropyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)chinolin-4-carboxamid, welches in Schema 4 (rechts) abgebildet ist (Jansen et al. J. Med. Chem. 2014, 57 (7), 3053-3074).
    Figure DE102022105175A1_0005
  • Der difluorierte FAP-Inhibitor (Schema 4 rechts) bildet den Targektvektor für diverse nuklearmedizinische FAP-Markierungsvorläufer und -Radiotracer. In Schema 5 (oben und mitte) sind exemplarisch der Markierungsvorläufer FAPI-04 und FAPI-46 gezeigt (Lindner et al. J. Nucl. Med. 2018, 59 (9), 1415-1422; Altmann et al. J. Nucl. Med. 2021, 62, 160-167; Windisch et al. EJNMMI Res. 2021, 11, 18). Schema 5 (unten) zeigt einen weiteren, den Chelator DOTA umfassenden FAP-Markierungsvorläufer. Darin ist der Chelator DOTA über eine 4-Aminobutoxy-, eine Quadratsäure- und eine Ethylendiamin-Gruppe an die Chinolin-Einheit des pharmakophoren FAPi-Targeting-Vektors gekoppelt (DOTA.SA.FAPi, Moon et al. EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry 2020, 5(1), 19).
    Figure DE102022105175A1_0006
  • Als Weiterentwicklung wurden dimere FAP-Radiotracer synthetisiert, die strukturell aus zwei gleichen Targeting-Vektoren (FAP-Inhibitor-Leitstrukturen) aufgebaut sind. Zum einen ist dies die Verbindung DOTA-2P(FAPI)2 (s. Schema 6 oben), die aus den Targeting-Vektor und Linker von FAPI-46 doppelt enthält. (Zhao et al. J. Nucl. Med. 2021) Zum anderen die Verbindungen DOTAGA.(QS.FAPi)2 im Schema 6 unten. (Moon et al. AJNMMI 2021, akzeptiert).
    Figure DE102022105175A1_0007
  • Diese Verbindungen zeigten eine Verlängerung der Tumorverweildauer gegenüber den monomeren Verbindungen (Vgl. Schema 5).
  • Knochenmetastasen
  • Knochenmetastasen exprimieren Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPPS), ein Enzym im HMG-CoA-Reduktase-(Mevalonat)-Weg. Durch die Hemmung von FPPS wird die Produktion von Farnesyl, einem wichtigen Molekül für das Docking von Signalproteinen an der Zellmembran unterdrückt. Als Folge wird die Apoptose von kanzerogenen Knochenzellen induziert. FPPS wird durch Bisphosphonate, wie Alendronat, Pamidronat und Zoledronat inhibiert. Beispielweise wird der Tracer BPAMD mit dem Targeting-Vektor Pamidronat regelmäßig bei der Behandlung von Knochenmetastasen eingesetzt.
  • Als besonders effektiver Tracer für die Theranostik von Knochenmetastasen hat sich Zoledronat (ZOL), ein Hydroxy-Bisphosphonat mit einer heteroaromatischen Imidazol-Einheit erwiesen. Mit den Chelatoren NODAGA- und DOTA-konjugiertes Zoledronat (Schema 7) sind die derzeit potentesten Radio-Theranostika für Knochenmetastasen.
    Figure DE102022105175A1_0008
  • In der Nuklearmedizin werden typischerweise Radiotracer mit dem „Gold-Standard“ Chelator DOTA eingesetzt, der mit verschiedenen Targeting-Vektoren koppelbar ist und eine stabile Komplexierung mit 68Ga (für Diagnostik) und 177Lu (für Endoradiotherapie) gewährleistet. Bei neuroendokrinen Tumoren (NET) werden Octreotid-Derivate wie TOC oder TATE als Targeting-Vektoren eingesetzt. Der wichtigste Markierungsvorläufer dieser Verbindungsklasse ist DOTA-TOC und DOTA-TATE. 177Lu-DOTA-TATE ist ein wichtiges Radiopharmakon, welches für die Behandlung von Somastatinrezeptor (SSTR)-positiven Tumoren zugelassen ist. (Fani et al. J. Nucl. Med 2017, 58(Suppl. 2), 61S-66S; Kam et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012, 39(1), 103-112; Kjaer et al. Scand J Gastroenterol. 2015, 50(6), 740-747.)
  • Bei der Diagnose und Therapie von Patienten mit metastasiertem „late-stage“ Prostatakrebs (PCa) werden in der Nuklearmedizin PSMA-Inhibitoren eingesetzt, die als Targeting-Vektoren an das Prostataspezifische Membranantigen (PSMA) adressiert. Die Verbindung PSMA-617 mit DOTA als Chelator und einer Harnstoff-basierten Inhibitor Einheit als Targeting-Vektor kommt derzeit die größte Bedeutung zu. Die Evaluierung des 177Lu-PSMA-617 erfolgt gerade in klinischen Phase III Studien. (Kopka et al. J. Nucl. Med. 2017, 58(Suppl. 2), 17S-26S; Benešová et al. J Med Chem, 2016, 59, 1761-1775.)
  • Im Falle von Knochenmetastasen werden Bisphosphonat-Derivate verwendet, die vermittelt über die hohe Affinität zur Hydroxyapatit-Struktur der Knochenmatrix der Knochenmetastasen sehr selektiv an Knochenmetastasen und kaum an gesundes Weichteil-Gewebe binden. (Lin et al. Bone 1996, 18, 75-85; Palma et al. Mol Biosyst 2011, 7, 2950-2966.)
  • Hierbei ist vor allem das DOTA-Zoledronat von Interesse. Zoledronat weist eine hohe Affinität zur Hydroxyapatit-Struktur auf und über den DOTA-Chelator lassen sich einfach diagnostische und therapeutische Radioisotope einbringen. (Meckel et al. EJNMMI Radiopharm. Chem. 2017, 1, 1481; Pfannkuchen et al. Curr. Radiopharm 2018, 11 (3), 223-230).
  • Als „Pan-Tumor Target“ gewinnen Tumor-assoziierte Fibroblasten (CAFs) zunehmend an Bedeutung. Die CAFs befinden sich in der Tumomikroumgebung verschiedener Krebstypen und sind in über 90% aller epithelialen Tumoren überexprimiert (Garin-Chesavet al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1990, 87 (18), 7235-7239). Dabei wird das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP), ein Biomarker der CAFs, über FAP-Inhibitoren adressiert. Da FAP bei einer Vielzahl von Tumorarten überexprimiert ist, sind entsprechende theranostische Radiopharmaka mit FAP Inhibitoren als Targeting-Vektoren sehr interessant zur universellen Adressierung und Behandlung vieler Krebsarten. Die derzeit vielversprechendsten und meist erforschte Verbindungen sind FAPI-04 und FAPI-46, in dem ebenfalls DOTA als Chelator verwendet wird. (Lindner et al. J. Nucl. Med. 2018, 59 (9), 1415-1422; Giesel et al. J. Nucl. Med. 2019, 60, 386-392; Kratochwil et al. J. Nucl. Med. 2019, 60 (6), 801-805.) Entsprechende Markierungsvorläufer sind in Schema 8 gezeigt, wobei der jeweilige Targeting-Vektor durch eine Strichlinie umrandet und hervorgehoben ist.
    Figure DE102022105175A1_0009
  • Die gegenwärtig klinisch relevanten Radiotracer sind „monomer“, d.h. sie enthalten lediglich einen Targeting-Vektor. Monomere Radiotracer mit einem Targeting-Vektor spielen eine zentrale Rolle in der Nuklearmedizin und verdienen zu Recht die Bezeichnung „Precision Oncology“. Monomere FAPI-Radiotracer weisen großes Potential auf für die Diagnose diverser Tumorarten mittels 68Ga-PET/CT. Eine wachsende Zahl von klinischen Patientenstudien weltweit belegt eine hoch-selektive Anreicherung in Tumoren und Metastasen, die gemessen an dem klinischen Standard 18F-FDG eine vergleichbare und oftmals bessere Bildgebung ermöglicht. Zu den limitierende Faktoren monomerer Radiotracer zählen schnelle renale Ausscheidung und kurze Retentionszeit im Tumor. Deswegen ist ein beträchtlicher Teil der klinisch etablierten monomeren Radiotracer ungeeignet für die theranostische Anwendung mit therapeutischen Radioisotopen, wie 177Lu oder 225Ac, die eine wesentlich längere Halbwertszeit als 68Ga aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt multimere Markierungsvorläufer mit drei oder mehr voneinander verschiedenen oder gleichen Targeting-Vektoren bereit. Die Targeting-Vektoren können mit gleichen oder voneinander verschiedenen Linkern konjugiert sein. Jeder Targeting-Vektor ist über einen Linker mit der Markierungsgruppe oder mit einer Verknüpfungsgruppe verbunden. Die Erfindung gestattet eine von der Radiomarkierung unabhängige (orthogonale) Anpassung der Affinität und Pharmakokinetik des multimeren Markierungsvorläufers bzw. Radiotracers. Die Verwendung mehrerer Targeting-Vektoren verbessert die Anreicherung der theranostischen Verbindung am biologischen Tumor-Target deutlich und übertrifft die korrespondierender monomerer Radiotracer. Zudem zeichnen sich multimere Radiotracer durch eine deutlich längere Tumorverweildauer aus. Die verbesserte Anreicherung und Tumorverweildauer resultiert in einer deutlich erhöhten lokalen Strahlendosis und steigert die therapeutische Effektivität. Zugleich wird die Strahlenbelastung gesunder Organe, wie Nieren, Blase und Speicheldrüsen, die oft die Radionuklidtherapie limitiert, reduziert. Durch Targeting-Vektor-Vervielfachung (Multiplexing) wird die Anreicherung und Tumorverweildauer der erfindungsgemäßen Radiotracer verbessert, was für die therapeutische Nutzung der Radioisotope 177Lu oder 225Ac maßgeblich ist.
  • Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, die vorstehend beschriebenen Limitierungen bekannter Radiotracer und darauf gestützter Diagnose- und Therapieverfahren zu überwinden.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch einen Markierungsvorläufer für Radiotracer, umfassend
    • - eine Markierungsgruppe MG für kovalente oder koordinative Markierung mit einem Radioisotop,
    • - drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 für die Adressierung zellulärer Rezeptoren, und
    • - drei oder mehr Linker L1, L2, L3,
    wobei
    • - jeder der drei oder mehr Linker L1, L2, L3 mit der Markierungsgruppe MG und einem der drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 kovalent konjugiert ist, oder
    • - jeder der drei oder mehr Linker L1, L2, L3 mit einer Verknüpfungsgruppe V und einem der drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 kovalent konjugiert ist und die Markierungsgruppe MG direkt oder über einen Linker L mit der Verknüpfungsgruppe V kovalent konjugiert ist.
  • Zweckmäßige Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Markierungsvorläufers sind gekennzeichnet durch die nachfolgenden Merkmale in beliebiger Kombination, insoweit sich die Merkmale nicht gegenseitig ausschließen, und denen zufolge:
    • - der Markierungsvorläufer die Struktur
      Figure DE102022105175A1_0010
      hat;
    • - die drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 unabhängig voneinander gewählt sind aus einer der Strukturen [1] bis [44] mit
      Figure DE102022105175A1_0011
      Figure DE102022105175A1_0012
      Figure DE102022105175A1_0013
      Figure DE102022105175A1_0014
      Figure DE102022105175A1_0015
      Figure DE102022105175A1_0016
      Figure DE102022105175A1_0017
      Figure DE102022105175A1_0018
      Figure DE102022105175A1_0019
      Figure DE102022105175A1_0020
      Figure DE102022105175A1_0021
      Figure DE102022105175A1_0022
      Figure DE102022105175A1_0023
      Figure DE102022105175A1_0024
      Figure DE102022105175A1_0025
      Figure DE102022105175A1_0026
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      Figure DE102022105175A1_0028
      Figure DE102022105175A1_0029
      Figure DE102022105175A1_0030
      Figure DE102022105175A1_0031
      Figure DE102022105175A1_0032
      Figure DE102022105175A1_0033
      Figure DE102022105175A1_0034
      Figure DE102022105175A1_0035
      Figure DE102022105175A1_0036
      Figure DE102022105175A1_0037
      Figure DE102022105175A1_0038
      Figure DE102022105175A1_0039
      Figure DE102022105175A1_0040
      Figure DE102022105175A1_0041
      Figure DE102022105175A1_0042
      Figure DE102022105175A1_0043
      Figure DE102022105175A1_0044
      Figure DE102022105175A1_0045
      Figure DE102022105175A1_0046
      Figure DE102022105175A1_0047
      Figure DE102022105175A1_0048
      Figure DE102022105175A1_0049
      Figure DE102022105175A1_0050
      Figure DE102022105175A1_0051
      Figure DE102022105175A1_0052
      Figure DE102022105175A1_0053
      Figure DE102022105175A1_0054
      worin X = H oder F ist; Y = H, CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 oder (CH2)nCH3 mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist; und Z gewählt ist aus der Gruppe umfassend CH2, NH, Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Reste bzw. -Gruppen und Derivate davon;
    • - der Markierungsvorläufer 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Targeting-Vektoren umfasst;
    • - der Markierungsvorläufer 5 bis 15 oder 10 bis 20 Targeting-Vektoren umfasst;
    • - der Markierungsvorläufer 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20 Targeting-Vektoren umfasst;
    • - der Linker L und die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 unabhängig voneinander eine Struktur aufweisen, die gewählt ist aus
      Figure DE102022105175A1_0055
      und
      Figure DE102022105175A1_0056
      mit
      Figure DE102022105175A1_0057
      oder
      Figure DE102022105175A1_0058
      worin A, B, C unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-, Aminosäure-Reste,
      Figure DE102022105175A1_0059
      -CH2-
      Figure DE102022105175A1_0060
      ,
      Figure DE102022105175A1_0061
      -CH2CH2O-
      Figure DE102022105175A1_0062
      ,
      Figure DE102022105175A1_0063
      -CH2-CH(COOH)-NH-
      Figure DE102022105175A1_0064
      und
      Figure DE102022105175A1_0065
      -(CH2)sNH-
      Figure DE102022105175A1_0066
      mit s = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und p, q und r unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge der ganzen Zahlen {1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10};
    • - der Linker L und die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-, 1,2,4,5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydroimidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Phtalazin-, Tetrahhydrochinolin-, Tetrahydroisochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen-, 4H-Thiochromen-, Cumarin- und Purin-Reste sowie Derivate der vorstehenden Reste;
    • - der Linker L und die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Alkyl bzw. -(CH2)n-, Aminosäuren (Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, GABA bzw. γ-Aminobuttersäure, Homoserin, DOPA bzw. 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Citrullin, β-Alanin, Thyroxin), Oligopeptide mit 2 bis 20 Aminosäuren, Polyethylenglycol bzw. -(CH2CH2O)n-, Polypropylenglycol bzw. -(CH2CH(CH3)2O)n-, Polyalkylenglycolether bzw. -((CH2)oO)-, Polyamin bzw. -((CH2)pNH)-, Polyamid bzw. -((CH2)qCONH)-, Polyester bzw. -((CH2)rCOO)-, Polyurethan bzw. -((CH2)sNHCOO)-, Polyharnstoff bzw. -((CH2)tNHCONH)-, wobei o, p, q, r, s und t unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge der ganzen Zahlen {1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10};
    • - der Linker L und die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 unabhängig voneinander die Struktur
      Figure DE102022105175A1_0067
      haben mit m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und i = 1,..., m , worin die Seitenketten Ri unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend -H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2CH3, -CH2-Phe, -CH2-Phe-OH, -CH2SH, -(CH2)2-S-CH3, -CH2OH, -(CH)(OH)(CH3), -(CH2)4NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -CH2COOH, -(CH2)2COOH, -CH2(C=O)NH2, -(CH2)2(C=O)NH2, Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-, Alkyl-(CH2)-, Aminosäuren (Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, GABA bzw. γ-Aminobuttersäure, Homoserin, DOPA bzw. 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Citrullin, β-Alanin, Thyroxin), Oligopeptide mit 2 bis 20 Aminosäuren, Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-, 1,2,4,5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydroimidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Phtalazin-, Tetrahhydrochinolin-, Tetrahydroisochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen-, 4H-Thiochromen-, Cumarin- und Purin-Resten, Polyethylenglycol bzw. -(CH2CH2O)n-, Polypropylenglycol bzw. -(CH2CH(CH3)2O)n-, Polyalkylenglycolether bzw. -((CH2)oO)-, Polyamin bzw. -((CH2)pNH)-, Polyamid bzw. -((CH2)qCONH)-, Polyester bzw. -((CH2)rCOO)-, Polyurethan bzw. -((CH2)sNHCOO)-, Polyharnstoff bzw. -((CH2)tNHCONH)-, wobei o, p, q, r, s und t unabhängig voneinander gewählt sind aus 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 und 10 sowie Derivate der vorstehenden Reste;
    • - die Markierungsgruppe MG ein Chelator ist für die Komplexierung eines Radioisotops aus der Gruppe umfassend 43Sc, 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111mIn, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th;
    • - die Markierungsgruppe MG ein Chelator ist, gewählt aus der Gruppe umfassend H4pypa, EDTA (Ethylendiamintetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphon-säure)), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-1,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate, wie NODAGA (1,4,7-triazacyclononan,1-glutarsäure,4,7-acetat), TRAP (Triazacyclononan-phosphinsäure), NOPO (1,4,7-triazacyclononan-1,4-bis[methylen(hydroxymethyl)phosphinsäure]-7-[methylen(2-carboxyethyl)phosphinsäure]), DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), DOTAGA (2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-4,7,10)-pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, DOTPH (1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetrakis[methylen(2-carboxyethylphosphinsäure)]) und dessen Derivate wie DOTPI und DOTPI(azid)4, TRITA (Trideca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), TETA (Tetradeca-1,4,8,11-tetraamin-tetraacetat) und dessen Derivate, PEPA (Pentadeca-1,4,7,10,13-pentaaminpentaacetat), HEHA (Hexadeca-1,4,7,10,13,16-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (N,N'-Bis-(2-hydroxybenzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat) und dessen Derivate wie HBED-CC (N,N'-Bis-[2-hydroxy-5-carboxyethyl)benzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat), DEDPA und dessen Derivate, wie H2dedpa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan) und H4octapa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan-N,N'-diacetat), DFO (Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie H3THP-Ac und H3THP-mal (YM103), TEAP (Tetraazycyclodecan-phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-1,4-diazepan-N,N,N',N'-tetraacetat) und deren Derivate, wie AAZTA5 (5-[(6-Amino)-1,4-diazepan]pentansäure-N,N,N',N'-tetraacetat), DATA (6-Amino-1,4-diazepin-triacetat) und DATA5m (5-[[6-(N-methyl)amino]-1,4-diacetat-1,4-diazepan] pentansäure-N,N',N',-triacetat); Sarcophagin SAR (1-N-(4-aminobenzyl)-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]-eicosan-1,8-diamin) und deren Derivate, wie (NH2)2SAR (1,8-diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo [6.6.6]icosane), N4 (3-[(2'-Aminoethyl)amino]-2-[(2"-aminoethyl) aminomethyl] propionsäure) und anderer N4-Derivate, PnAO (6-(4-Isothiocyanatobenzyl)-3,3,9,9,-tetramethyl-4,8-diazaundecan-2,10-dion-dioxim) und Derivate, wie BMS181321 (3,3'-(1,4-Butandiyldiamino)-bis(3-methyl-2-butanon)dioxim), MAG2 (Mercaptoacetylglycylglycin) und dessen Derivate, MAG3 (Mercaptoacetylglycylglycylglycin) und dessen Derivate, wie N3S-adipat, MAS3 (Mercaptoacetylserylserylserin) und dessen Derivate, MAMA (N-(2-Mercaptoethyl)-2-[(2-mercaptoethyl)amino]acetamid) und dessen Derivate, EC (Ethylendicystein) und dessen Derivate, dmsa (Dimercaptobernsteinsäure) und deren Derivate, DADT (Diaminodithiol), DADS (Diaminodisulfid), N2S2-Chelatoren und deren Derivate, Aminothiole und deren Derivate; Salze der vorstehenden Chelatoren; Hydrazinnicotinamide (HYNIC) und Hydrazinnicotinamid-Derivate;
    • - die Markierungsgruppe MG gewählt ist aus der Gruppe umfassend DOTA, DATA und DATA5m;
    • - die Markierungsgruppe MG gewählt ist aus der Gruppe umfassend NOTA, DATA, DATA5m und NODAGA;
    • - die Markierungsgruppe MG gewählt ist aus der Gruppe umfassend NOTA, DATA, DATA5m und NODAGA für die Komplexierung von Al18F;
    • - die Markierungsgruppe MG eine Strukturgruppe für die kovalente Bindung von 18F, 131I oder 211At ist;
    • - die Markierungsgruppe MG gewählt ist aus
      Figure DE102022105175A1_0068
      Figure DE102022105175A1_0069
      Figure DE102022105175A1_0070
      Figure DE102022105175A1_0071
      Figure DE102022105175A1_0072
    • - die Markierungsgruppe MG die Struktur ^-CFz-X aufweist mit einer Abgangsgruppe X für die Substitution mit 18F, 131I oder 211At ist;
    • - die Markierungsgruppe MG eine Abgangsgruppe X enthält, die gewählt ist aus einem Rest von Brom (Br), Chlor (Cl) oder lod (I), Tosyl (Ts), Brosylat (Bs), Nosylat (Nos), 2-(N-Morpho-lino)ethansulfonsäure (MES), Triflat (Tf) und Nonaflat (Non);
    • - die Verknüpfungsgruppe V einen, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf, dreizehn, vierzehn, fünfzehn, sechzehn, siebzehn, achtzehn, neunzehn oder zwanzig Trislinker TL, TL1, TL2, ..., TL19 enthält, die unabhängig voneinander gewählt sind aus einer der Strukturen [85] bis [149], mit
      Figure DE102022105175A1_0073
      Figure DE102022105175A1_0074
      Figure DE102022105175A1_0075
      Figure DE102022105175A1_0076
      Figure DE102022105175A1_0077
      Figure DE102022105175A1_0078
      Figure DE102022105175A1_0079
      Figure DE102022105175A1_0080
      Figure DE102022105175A1_0081
      Figure DE102022105175A1_0082
      Figure DE102022105175A1_0083
      Figure DE102022105175A1_0084
      Figure DE102022105175A1_0085
      Figure DE102022105175A1_0086
      Figure DE102022105175A1_0087
      Figure DE102022105175A1_0088
      Figure DE102022105175A1_0089
      Figure DE102022105175A1_0090
    • - die Verknüpfungsgruppe V gewählt ist aus der Gruppe umfassend Acrylat-, Vinyl-, Ethylenoxid-, Glycidol-Oligomere und -Cooligomere mit 3 oder mehr Einheiten;
    • - die Verknüpfungsgruppe V gewählt ist aus der Gruppe umfassend Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-, 1,2,4,5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydroimidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Phtalazin-, Tetrahhydrochinolin-, Tetrahydroisochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen-, 4H-Thiochromen-, Cumarin-, Purin-Reste sowie Derivate der vorstehenden Reste;
    • - die Verknüpfungsgruppe V Struktur
      Figure DE102022105175A1_0091
      aufweist;
    • - die Verknüpfungsgruppe V eine der Strukturen [45] bis [84] aufweist, mit
      Figure DE102022105175A1_0092
      Figure DE102022105175A1_0093
      Figure DE102022105175A1_0094
      Figure DE102022105175A1_0095
      Figure DE102022105175A1_0096
      Figure DE102022105175A1_0097
      Figure DE102022105175A1_0098
      Figure DE102022105175A1_0099
      Figure DE102022105175A1_0100
      Figure DE102022105175A1_0101
      mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8.
    • - die Verknüpfungsgruppe V eine Oligopeptidgruppe mit der Struktur
      Figure DE102022105175A1_0102
      hat mit t = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und j = 1, ... , t, worin die Seitenketten Rj unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend -H, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2CH3, -CH2-Phe, -CH2-Phe-OH, -CH2SH, -(CH2)2-S-CH3, -CH2OH, -(CH)(OH)(CH3), -(CH2)4NH2, -(CH2)3NH(C=NH)NH2, -CH2COOH, -(CH2)2COOH, -CH2(C=O)NH2, -(CH2)2(C=O)NH2, Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-, Alkyl-(CH2)-, Aminosäuren (Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, GABA bzw. γ-Aminobuttersäure, Homoserin, DOPA bzw. 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Citrullin, β-Alanin, Thyroxin), Oligopeptide mit 2 bis 20 Aminosäuren, Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-, 1,2,4,5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydroimidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Phtalazin-, Tetrahhydrochinolin-, Tetrahydroisochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen-, 4H-Thiochromen-, Cumarin- und Purin-Resten, Polyethylenglycol bzw. -(CH2CH2O)n-, Polypropylenglycol bzw. -(CH2CH(CH3)2O)n-, Polyalkylenglycolether bzw. -((CH2)oO)-, Polyamin bzw. -((CH2)pNH)-, Polyamid bzw. -((CH2)qCONH)-, Polyester bzw. -((CH2)rCOO)-, Polyurethan bzw. -((CH2)sNHCOO)-, Polyharnstoff bzw. -((CH2)tNHCONH)-, wobei o, p, q, r, s und t unabhängig voneinander gewählt sind aus 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 und 10 sowie Derivate der vorstehenden Reste.
  • Im Weiteren hat die Erfindung die Aufgabe, einen Radiotracer bereitzustellen, der die vorstehend beschriebenen Limitierungen bekannter Radiotracer und darauf gestützter Diagnose- und Therapieverfahren überwindet.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch einen Radiotracer, der aus einem der vorstehend beschriebenen Markierungsvorläufer und einem damit komplexierten oder kovalent konjugierten Radioisotop besteht, wobei das Radioisotop gewählt ist aus der Gruppe umfassend 18F, 43Sc, 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y,90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In, 131I, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 203Pb, 211At, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th.
  • Schema 9 zeigt beispielhafte Konfigurationen erfindungsgemäßer Markierungsvorläufer ohne Verknüpfungsgruppe (Schema 9a und 9b) und mit Verknüpfungsgruppe V (Schema 9c, 9d, 9e, 9f, 9g und 9h). Gemäß Schema 9a und 9b sind drei bzw. vier Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3, TV4 jeweils über einen Linker L1, L2, L3, L4 mit einer Markierungsgruppe MG verbunden. Gemäß Schema 9c und 9d sind eine Markierungsgruppe MG sowie drei, respektive zwanzig Targeting-Vektoren TV1,TV2, ...,TV20 jeweils über einen Linker L, L1, L2,..., L20 mit einer Verknüpfungsgruppe V konjugiert. In den Schemata 9e, 9f, 9g und 9h umfasst die Verknüpfungsgruppe V drei Trislinker TL, TL1, TL2 (Schema 9e und 9f) bzw. sieben Trislinker TL, TL1, TL2, TL3, TL4, TL5 und TL6 (Schema 9g und 9h).
    Figure DE102022105175A1_0103
    Figure DE102022105175A1_0104
    Figure DE102022105175A1_0105
    Figure DE102022105175A1_0106
    Figure DE102022105175A1_0107
  • Schema 9a bis 9h: Konfigurationsbeispiele erfindungsgemäßer Markierungsvorläufer.
  • In den Peptiden bzw. Strukturformeln [1] bis [8] werden für synthetische Aminosäuren die folgenden Bezeichnungen verwendet:
    Aph(Hor) = 4-[2,6-Dioxo-hexahydro-pyrimidin-4-carbonylamino]-L-phenylalanin
    Cpa = 4-Chloro-phenylalanin
    D-Aph(Cbm) = D-4-Amino-carbamoyl-phenylalanin
    Pal = 2-, 3- oder 4-Pyridylalanin
  • Die Markierungsgruppe MG ist als Chelator für die Komplexierung eines Radioisotops oder als Gruppe für die kovalente Bindung eines Radioisotops ausgebildet. Die Targeting-Vektoren TV1, TV2, ..., TV20 können voneinander verschieden, teilweise gleich oder vollständig gleich sein. Gleichermaßen können die Linker L, L1, L2, ..., L20 voneinander verschieden, teilweise gleich oder vollständig gleich sein.
  • Die Erfinder haben überraschend gefunden, dass die vorstehend beschriebenen multimeren Markierungsvorläufer bzw. die daraus abgeleiteten Radiotracer mit drei oder mehr Targeting-Vektoren im Vergleich zu monomeren oder dimeren Radiotracern mit einem oder zwei Targeting-Vektoren bei gleicher systemischer Dosis und unspezifischer Anreicherung (off-target exposure) eine deutlich höhere Anreicherung in Tumorgewebe (target exposure) aufweisen. Es wird vermutet, dass diese vorteilhafte Eigenschaft auf eine erhöhte Docking-Wahrscheinlichkeit und/oder Selektivität zurückzuführen ist.
  • Die erfindungsgemäß eingesetzten drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 weisen eine hohe Bindungsaffinität zu membranständigen Tumormarkern, wie insbesondere PSMA (prostataspezifisches Membranantigen) und FAP (Fibroblasten-Aktivierungs-Protein) auf. Vorzugsweise adressieren die erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer und Radiotracer auch das Tumorstroma. Beispielsweise mangelt es bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC, triple negative breast cancer) an spezifischen Rezeptoren auf der Oberfläche kanzerogener Zellen, die eine direkte Adressierung ermöglichen. Hier kommt eine „indirekte“ Adressierung des Tumorstromas in Betracht. Bei TNBC umfasst das Tumorstroma krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) und veränderte Endothelzellen (ECs), die FAP und respektive PSMA überexprimieren. Dementsprechend eignen sich heteromere Markierungsvorläufer mit Targeting-Vektoren für FAP und PSMA für die Diagnose und Behandlung von TNBC.
  • Die theranostische Adressierung des Tumorstromas mit Radioisotopen, wie 177Lu und 225Ac schädigt unmittelbar die für die Progression essentielle Tumormikroumgebung und bewirkt „indirekte“ Strahlenschäden (radiation induced bystander effect, RIBE) in benachbarten Krebszellen.
  • Die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 der erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer fungieren als sterische Abstandshalter und pharmakokinetische Modulatoren, welche die biochemische Funktion der Targeting-Vektoren (Bindungsaffinität zum Target), die radiochemische Funktion der Markierungsgruppe (stabile Komplexierung oder Konjugation des Radioisotops) und die Halbwertszeit im Blutserum optimieren (Hydrophilie). Vorzugsweise enthalten die Linker Strukturelemente, wie z. B. Quadratsäureamide oder andere aromatische Einheiten, welche die Affinität zu PSMA verbessern.
  • Im Fall einer als Chelator ausgebildeten Markierungsgruppe MG dient der Chelator zur Markierung (labeling) mit einem Radioisotop, welches gewählt ist aus der Gruppe umfassend 43Sc, 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th.
  • Dementsprechend umfasst die Erfindung Radiotracer, die aus den vorstehend beschriebenen Markierungsvorläufern durch Komplexierung mit einem Radioisotop erhältlich sind, wobei das Radioisotop gewählt ist aus der Gruppe umfassend 43Sc, 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 203Pb, 211At, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th.
  • Chelatoren:
  • Im Stand der Technik ist eine Vielzahl von Chelatoren für die Komplexierung von Radioisotopen bekannt. In Schema 10 sind Beispiele erfindungsgemäß verwendeter Chelatoren wiedergegeben.
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    Figure DE102022105175A1_0109
    Figure DE102022105175A1_0110
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    Figure DE102022105175A1_0115
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    Figure DE102022105175A1_0139
    Figure DE102022105175A1_0140
  • Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind nachfolgend in den Schemata 11 bis 74 gezeigt.
    Figure DE102022105175A1_0141
    Figure DE102022105175A1_0142
    Figure DE102022105175A1_0143
    Figure DE102022105175A1_0144
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    Figure DE102022105175A1_0168
    Figure DE102022105175A1_0169
    Figure DE102022105175A1_0170
    Figure DE102022105175A1_0171
    Figure DE102022105175A1_0172
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    Figure DE102022105175A1_0184
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    Figure DE102022105175A1_0188
    Figure DE102022105175A1_0189
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    Figure DE102022105175A1_0199
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    Figure DE102022105175A1_0202
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    Figure DE102022105175A1_0206
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden einige Begriffe verwendet, deren Bedeutung nachfolgend erläutert ist.
  • Theranostik: Diagnostik und Therapie von Krebserkrankungen unter Verwendung nuklearmedizinischer Radiotracer.
  • Markierungsvorläufer (Precursor): Chemische Verbindung, die einen ersten und zweiten Targeting-Vektor sowie einen Chelator oder eine funktionelle Gruppe für die Markierung mit einem Radioisotop enthält.
  • Radiotracer: Mit einem Radioisotop markierter Markierungsvorläufer für nuklearmedizinische Diagnostik oder Theranostik, der in geringer Konzentration eingesetzt wird, ohne den Metabolismus eines Patienten zu beeinflussen.
  • Target: Biologische Zielstruktur, insbesondere (membrangebundener) Rezeptor, Protein, Enzym oder Antikörper im lebenden Organismus, an die ein Targeting-Vektor bindet.
  • Targeting-Vektor: Chemische Gruppe bzw. Rest, der als Ligand, Agonist, Antagonist oder Inhibitor für ein biologisches Target (z.B. ein Protein, Enzym oder Rezeptor) fungiert und eine hohe Bindungsaffinität zu diesem Target aufweist.
  • Verknüpfungsgruppe: Struktureinheit mit funktionellen Gruppen für die kovalente Bindung von Linker-Targeting-Vektor-Konjugaten und einer Markierungsgruppe MG.
  • Linker: Struktureinheit, Gruppe oder Rest, der Targeting-Vektoren sowie eine Markierungsgruppe als sterischer und/oder pharmakokinetischer Modulator fungiert.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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    • Kratochwil et al. J. Nucl. Med. 2019, 60 (6), 801-805 [0034]

Claims (14)

  1. Markierungsvorläufer für Radiotracer, umfassend - eine Markierungsgruppe MG für kovalente oder koordinative Markierung mit einem Radioisotop; - drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 für die Adressierung zellulärer Rezeptoren; und - drei oder mehr Linker L1, L2 und L3; wobei - jeder der drei oder mehr Linker L1, L2, L3 mit der Markierungsgruppe MG und einem der drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 kovalent konjugiert ist; oder - jeder der drei oder mehr Linker L1, L2, L3 mit einer Verknüpfungsgruppe V und einem der drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 kovalent konjugiert ist und die Markierungsgruppe MG direkt oder über einen Linker L mit der Verknüpfungsgruppe V kovalent konjugiert ist; - MG ein Chelator ist, gewählt aus der Gruppe, umfassend H4pypa, EDTA (Ethylendiamintetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-1,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate, wie NODAGA (1,4,7-triazacyclononan,1-glutarsäure,4,7-acetat), TRAP (Triazacyclononan-phosphinsäure), NOPO (1,4,7-triazacyclononan-1,4-bis[methylen(hydroxymethyl) phosphinsäure]-7-[methylen(2-carboxyethyl)phosphinsäure]), DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), DOTAGA (2-(1,4,7,10-Tetraazacyclo-dodecan-4,7,10)-pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, DOTPH (1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetrakis[methylen(2-carboxyethylphosphinsäure)]) und dessen Derivate wie DOTPI und DOTPI(azid)4, TRITA (Trideca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), TETA (Tetradeca-1,4,8,11-tetraamin-tetra-acetat) und dessen Derivate, PEPA (Pentadeca-1,4,7,10,13-pentaamin-pentaacetat), HEHA (Hexadeca-1,4,7,10,13,16-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (N,N'-Bis-(2-hydroxybenzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat) und dessen Derivate wie HBED-CC (N,N'-Bis-[2-hydroxy-5-carboxyethyl)benzyl) ethylen-diamin-N,N'-diacetat), DEDPA und dessen Derivate, wie H2dedpa (1,2-[[6-(Carboxyl) pyridin-2-yl]methylamin]ethan) und H4octapa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan-N,N'-diacetat), DFO (Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie H3THP-Ac und H3THP-mal (YM103), TEAP (Tetraazycyclodecan-phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-1,4-diazepan-N,N,N',N'-tetraacetat) und deren Derivate, wie AAZTA5 (5-[(6-Amino)-1,4-diazepan] pentansäure-N,N,N',N'-tetraacetat), DATA (6-Amino-1,4-diazepin-triacetat) und DATA5m (5-[[6-(N-methyl)amino]-1,4-diacetat-1,4-diazepan] pentansäure-N,N',N',-triacetat); Sarcophagin SAR (1-N-(4-aminobenzyl)-3,6,10,13,16,19-hexaaza-bicyclo[6.6.6]-eicosan-1,8-diamin) und deren Derivate, wie (NH2)2SAR (1,8-diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo [6.6.6]icosane), N4 (3-[(2'-Aminoethyl)amino]-2-[(2"-aminoethyl) aminomethyl] propionsäure) und anderer N4-Derivate, PnAO (6-(4-Isothiocyanatobenzyl)-3,3,9,9,-tetramethyl-4,8-diazaundecan-2,10-dion-dioxim) und Derivate, wie BMS181321 (3,3'-(1,4-Butandiyldiamino)-bis(3-methyl-2-butanon)dioxim), MAG2 (Mercaptoacetylglycylglycin) und dessen Derivate, MAG3 (Mercaptoacetylglycylglycylglycin) und dessen Derivate, wie N3S-adipat, MAS3 (Mercaptoacetylserylserylserin) und dessen Derivate, MAMA (N-(2-Mercaptoethyl)-2-[(2-mercaptoethyl)amino] acetamid) und dessen Derivate, EC (Ethylendicystein) und dessen Derivate, dmsa (Dimercaptobernsteinsäure) und deren Derivate, DADT (Diaminodithiol), DADS (Diaminodisulfid), N2S2-Chelatoren und deren Derivate, Aminothiole und deren Derivate; Salze der vorstehenden Chelatoren; Hydrazinnicotinamide (HYNIC) und Hydrazinnicotinamid-Derivate; oder MG eine Strukturgruppe für die kovalente Bindung von 18F, 131I oder 211At ist; - die drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 unabhängig voneinander gewählt sind aus einer der Strukturen [1] bis [44] mit
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    worin X = H oder F ist; Y = H, CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 oder (CH2)nCH3 mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist; und Z gewählt ist aus der Gruppe umfassend CH2, NH, Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Reste bzw. -Gruppen und Derivate davon.
  2. Markierungsvorläufer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Markierungsvorläufer 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Targeting-Vektoren umfasst.
  3. Markierungsvorläufer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Markierungsvorläufer 5 bis 15 oder 10 bis 20 Targeting-Vektoren umfasst.
  4. Markierungsvorläufer nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 gleich sind.
  5. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 aus zwei oder drei Gruppen mit voneinander verschiedener Struktur gewählt sind.
  6. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Linker L und die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 unabhängig voneinander eine Struktur aufweisen, die gewählt ist aus
    Figure DE102022105175A1_0251
    und
    Figure DE102022105175A1_0252
    mit
    Figure DE102022105175A1_0253
    oder
    Figure DE102022105175A1_0254
     worin A, B, C unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-, Aminosäure-Reste,
    Figure DE102022105175A1_0255
    -CH2-
    Figure DE102022105175A1_0256
    ,
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    -CH2CH2O-
    Figure DE102022105175A1_0258
    ,
    Figure DE102022105175A1_0259
    -CH2-CH(COOH)-NH-
    Figure DE102022105175A1_0260
    und
    Figure DE102022105175A1_0261
    -(CH2)sNH-
    Figure DE102022105175A1_0262
    mit s = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und p, q und r unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge der ganzen Zahlen {1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10};
  7. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Linker L und die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-, 1,2,4,5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydroimidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Phtalazin-, Tetrahhydrochinolin-, Tetrahydroisochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen-, 4H-Thiochromen-, Cumarin- und Purin-Reste sowie Derivate der vorstehenden Reste;
  8. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Linker L und die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Alkyl bzw. -(CH2)n-, Aminosäuren (Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, GABA bzw. γ-Aminobuttersäure, Homoserin, DOPA bzw. 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Citrullin, β-Alanin, Thyroxin), Oligopeptide mit 2 bis 20 Aminosäuren, Polyethylenglycol bzw. -(CH2CH2O)n-, Polypropylenglycol bzw. -(CH2CH(CH3)2O)n-, Polyalkylenglycolether bzw. -((CH2)oO)-, Polyamin bzw. -((CH2)pNH)-, Polyamid bzw. -((CH2)qCONH)-, Polyester bzw. -((CH2)rCOO)-, Polyurethan bzw. -((CH2)sNHCOO)-, Polyharnstoff bzw. -((CH2)tNHCONH)-, wobei o, p, q, r, s und t unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge der ganzen Zahlen {1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10};
  9. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verknüpfungsgruppe V gewählt ist aus der Gruppe umfassend Acrylat-, Vinyl-, Ethylenoxid-, Glycidol-Oligomere und -Cooligomere mit 3 oder mehr Wiederholeinheiten.
  10. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verknüpfungsgruppe V gewählt ist aus der Gruppe umfassend Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-, 1,2,4,5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydroimidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Phtalazin-, Tetrahhydrochinolin-, Tetrahydroisochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen-, 4H-Thiochromen-, Cumarin-, Purin-Reste sowie Derivate der vorstehenden Reste.
  11. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verknüpfungsgruppe V Struktur
    Figure DE102022105175A1_0263
    aufweist.
  12. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verknüpfungsgruppe V eine der Strukturen [45] bis [84] aufweist,
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    Figure DE102022105175A1_0273
    mit mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8.
  13. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Markierungsgruppe MG gleich DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat) oder DOTAGA (2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-4,7,10)-pentan-disäure) ist.
  14. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Markierungsgruppe MG gleich DATA (6-Amino-1,4-diazepin-triacetat) oder DATA5m (1,4-Bis(carboxy-methyl)-6-[methyl-carboxymethyl-amino]-6-pentansäure-1,4-diazepan) ist.
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