WO2023165987A1 - Markierungsvorläufer und radiotracer mit drei oder mehr targeting-vektoren für die nuklearmedizinische theranostik - Google Patents

Markierungsvorläufer und radiotracer mit drei oder mehr targeting-vektoren für die nuklearmedizinische theranostik Download PDF

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WO2023165987A1
WO2023165987A1 PCT/EP2023/055015 EP2023055015W WO2023165987A1 WO 2023165987 A1 WO2023165987 A1 WO 2023165987A1 EP 2023055015 W EP2023055015 W EP 2023055015W WO 2023165987 A1 WO2023165987 A1 WO 2023165987A1
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Euy Sung Moon
Marcel Martin
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Definitions

  • the present invention relates to label precursors comprising a label moiety for covalent or coordinative labeling with a radioisotope and three or more targeting vectors for targeting cellular receptors, and radiotracers derived therefrom.
  • the marker precursors according to the invention comprise 3, 4, 5, 6 or more targeting vectors and are also referred to below as tri-, tetra-, penta- and hexamer or generally as multimer.
  • the targeting vectors are conjugated to the tagging group via linkers.
  • the tagging group and the targeting vectors are conjugated via linkers to a linking group.
  • the marker precursors and radiotracers according to the invention are intended for imaging nuclear medicine diagnosis using positron emission tomography (PET), single photon emission computed tomography (SPECT) and the treatment/therapy (endoradiotherapy/radionuclide therapy) of various tumors and metastases (theranostics).
  • Labeling precursors can be used here, which are treated with a metallic radioisotope such as gallium-68 ( 68 Ga) and fluorine-18 ( 18 F) for PET, technetium-99m ( 99m Tc) for SPECT and lutetium-177 ( 177 Lu) or Actinium-225 ( 225 Ac) can be labeled for therapy.
  • a metallic radioisotope such as gallium-68 ( 68 Ga) and fluorine-18 ( 18 F) for PET, technetium-99m ( 99m Tc) for SPECT and lutetium-177 ( 177 Lu) or Actinium-225 ( 225 Ac) can be labeled for therapy.
  • Each of the three or more targeting vectors binds selectively to membrane-bound receptors, proteins, enzymes or other structures on the surface of tumor cells.
  • a linker is arranged between each targeting vector and the labeling or linking group, which ensures sterically largely unhindered binding to the receptor.
  • the pre-tag of the invention includes three or more targeting vectors conjugated via linkers directly or through a linking group to a tag moiety (MG) such as a chelator.
  • the targeting vectors can be the same or different from one another.
  • the accumulation of a radiotracer formed from the labeling precursor by complexation or covalent binding of a radioisotope to a biological tumor target is increased disproportionately compared to analogous radiotracers with one or two targeting vectors (mono- and dimeric radiotracers).
  • the radiotracers according to the invention are distinguished by a longer residence time in the tumor (tumor retention). The greater accumulation in connection with prolonged tumor retention results in an increased local radiation dose and significantly improves the therapeutic effectiveness.
  • the radiological dose of healthy organs e.g. kidneys, bladder, salivary glands
  • the label precursors of the invention open up additional theranostic options for improving biological avidity, tumor accumulation and tumor retention. This extends the range of theranostic applications for radioisotopes with longer half-lives, such as 177 Lu or 225 Ac, for which mono- and dimeric radiotracers often have an insufficient tumor residence time.
  • the configuration and chemical properties of a targeting vector conjugated with the labeling group are modified by the labeling group--in particular by chelators--and its affinity for tumor cells is generally influenced. Accordingly, the label precursor needs to be re-evaluated in terms of complexation with radioisotopes and, most importantly, in terms of its in vitro and in vivo biochemical and pharmacological properties.
  • the labeling group and its chemical coupling with the targeting vector are decisive for the biological and nuclear medicine potency of the associated radiotracer.
  • a chelator is chosen that ensures stable complexation of the respective radioisotope, such as 68 Ga for PET/CT, 99m Tc for SPECT and 177 Lu for therapy.
  • Linkers, targeting vectors and, if necessary, a linking group are optimized for the respective medical use.
  • Various tumor targeting vectors are conjugated into one molecule in a novel and flexible manner and label precursors or radiotracers are obtained with increased accumulation of relevant biological tumor targets. Due to synergistic effects, a significantly higher theranostic radiation dose is achieved with appropriately marked ( 177 Lu, 225 Ac etc.) radio tracers. Equipping the radiotracer with 3 or more targeting vectors prolongs tumor retention.
  • the optional linking group decouples the tagging group from the linkers and targeting vectors and favors their optimization. At the same time, the structural flexibility is increased and the range of applications of the radiotracer is expanded.
  • specific targeting vectors and a suitable labeling group are selected.
  • a label precursor and a radiotracer derived therefrom fast and effective complexing or binding of the respective radioisotope to the labeling group; high affinity and selectivity for tumor cells and metastases relative to healthy tissue; in vivo stability, ie biochemical stability in blood serum under physiological conditions; high concentration of tumors and metastases for precise diagnosis and effective therapy; rapid clearance from healthy tissues and blood to minimize systemic dose and toxicity.
  • the targeting vectors ensure selective enrichment of the radiotracer at the target tissue, which is also referred to as "target” within the scope of the invention.
  • Targeting vectors are used that address relevant targets for prostate cancer and bone metastases as well as the tumor stroma in general.
  • prostate cancer is the most common type of cancer and the third leading cause of death from cancer. Tumor growth in this disease is slow and when diagnosed early, the 5-year survival rate is nearly 100%. However, if the disease is only discovered after the tumor has metastasized, the survival rate drops drastically. On the other hand, taking action against the tumor too early and too aggressively can unnecessarily impair the patient's quality of life. So e.g. B. surgical removal of the prostate can lead to incontinence and impotence. A reliable diagnosis and information about the stage of the disease are essential for successful treatment with a high quality of life for the patient. A widespread diagnostic tool, in addition to a doctor palpating the prostate, is the determination of tumor markers in the patient's blood.
  • PSMA prostate-specific antigen
  • NAAG N-acetyl-aspartyl-glutamate
  • folic acid-(poly)-y-glutamate PSMA is rarely found in normal tissue, but is highly overexpressed by prostate carcinoma cells, with expression being closely correlated with the stage of the tumor disease. Lymph node and bone metastases from prostate carcinomas also show 40% expression of PSMA.
  • PSMA protein structure of PSMA.
  • ligands are used which address the enzymatic binding pocket of PSMA.
  • the central enzymatic binding pocket of PSMA contains two Zn 2+ ions that bind glutamate.
  • the central binding pocket is preceded by an aromatic binding pocket.
  • the PSMA protein is able to expand and adapt to different ligands, such as inhibitors or enzymatically cleavable ones (induced fit).
  • PSMA also binds folic acid, whereby the Pteroic acid group docks in the aromatic binding pocket.
  • Targeting the PSMA binding pocket with an inhibitor or substrate usually induces cellular incorporation (endocytosis).
  • PSMA inhibitors are particularly suitable as targeting vectors for imaging diagnostic and theranostic radiopharmaceuticals or radiotracers.
  • the radioactively labeled inhibitors dock onto the central PSMA binding pocket, where they are not converted or cleaved enzymatically and the inhibitor/targeting vector is not detached from the radioactive label.
  • the inhibitor with the radioactive label is absorbed into the tumor cell and accumulates there.
  • Inhibitors with high affinity for PSMA usually contain a glutamate motif and an enzymatically non-cleavable structure.
  • a highly effective PSMA inhibitor is 2-phosphonomethylglutaric acid or 2-phosphonomethylpentanedioic acid (2-PMPA), in which the glutamate motif is linked to a phosphonate group that cannot be cleaved by PSMA.
  • 2-PMPA 2-phosphonomethylpentanedioic acid
  • urea-based PSMA inhibitors are used, such as in clinically relevant radiotracers of the type PSMA-11 (Scheme 2) and PSMA-617 (Scheme 3).
  • the binding motif L-lysine-urea-L-glutamate (KuE) is linked via hexyl (hexyl spacer) to an aromatic HBED chelator (N,N'-bis[2-hydroxy -5-carboxy-ethyl)benzyl)ethylene-diamine-N,N'-diacetate).
  • Malignant epithelial cells are part of many tumors and tumor types and form a tumor stroma surrounding the tumor at the latest from a size of 1 - 2 mm.
  • the tumor stroma includes various non-malignant types of cells that are part of the tumor microenvironment that surrounds the tumor cells.
  • the tumor stroma can account for up to 90% of the total tumor mass. It plays an important role in the development, growth and metastasis of tumors, as well as in the supply of tumor cells.
  • the main cellular components of the tumor stroma are the extracellular matrix including various cytokines, endothelial cells, pericytes, macrophages, immune regulatory cells and activated fibroblasts.
  • the activated fibroblasts surrounding the tumor are referred to as tumor-associated fibroblasts (CAFs, cancer-associated fibroblasts).
  • CAFs change their morphology and biological function. These changes are caused by intercellular communication between cancer cells and CAFs induced.
  • CAFs create an environment that favors the growth of cancer cells. It has been shown that therapies that target cancer cells alone are inadequate. Effective therapies must take into account the tumor microenvironment and thus also the CAFs.
  • FAP fibroblast activation protein
  • FAP inhibitors FAPI or FAPi
  • DPP dipeptidyl peptidase
  • PREP prolyl oligopeptidase
  • the difluorinated FAP inhibitor (Scheme 4, right) forms the target vector for various nuclear medicine FAP label precursors and radiotracers.
  • Scheme 5 shows the marker precursors FAPI-04 and FAPI-46 as examples (Lindner et al. J. Nucl. Med. 2018, 59 (9), 1415-1422; Altmann et al. J. Nucl. Med 2021, 62, 160-167, Windisch et al EJNMMI Res 2021, 11, 18).
  • Scheme 5 shows another FAP-tag precursor comprising the chelator DOTA.
  • the chelator DOTA is attached to the quinoline group via a 4-aminobutoxy, a squaric acid and an ethylenediamine group. unit of the pharmacophoric FAPi targeting vector (DOTA.SA.FAPi, Moon et al. EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry 2020, 5(1), 19).
  • dimeric FAP radiotracers were synthesized, which are structurally composed of two identical targeting vectors (FAP inhibitor lead structures).
  • One is the compound DOTA-2P(FAPI) 2 (see Scheme 6 above), which contains the targeting vector and linker of FAPI-46 in duplicate.
  • DOTA-2P(FAPI) 2 see Scheme 6 above
  • the compounds DOTAGA.(QS.FAPi) 2 in Scheme 6 below. (Moon et al. AJNMMI 2021, accepted). These compounds showed an increase in the tumor residence time compared to the monomeric compounds (cf. Scheme 5).
  • Bone metastases express farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS), an enzyme in the HMG-CoA reductase (mevalonate) pathway. Inhibiting FPPS suppresses the production of farnesyl, an important molecule for signaling proteins to dock at the cell membrane. As a result, apoptosis of cancerous bone cells is induced. FPPS is inhibited by bisphosphonates such as alendronate, pamidronate and zoledronate. For example, the tracer BPAMD with the targeting vector pamidronate is regularly used in the treatment of bone metastases.
  • FPPS farnesyl pyrophosphate synthase
  • mevalonate HMG-CoA reductase
  • Zoledronate (ZOL), a hydroxy-bisphosphonate with a heteroaromatic imidazole moiety, has proven to be a particularly effective tracer for theranostics of bone metastases.
  • Zoledronate conjugated with the chelators NODAGA and DOTA (Scheme 7) are currently the most potent radiotheranostics for bone metastases.
  • radiotracers are typically used with the "gold standard" chelator DOTA, which can be coupled to various targeting vectors and ensures stable complexation with 68 Ga (for diagnostics) and 177 Lu (for endoradiotherapy).
  • octreotide derivatives such as TOC or TATE are used as targeting vectors.
  • the main tagging precursors of this class of compounds are DOTA-TOC and DOTA-TATE.
  • 177 Lu-DOTA-TATE is an important radiopharmaceutical approved for the treatment of somastatin receptor (SSTR)-positive tumors.
  • PSMA inhibitors are used in nuclear medicine, which as targeting vectors address the prostate-specific membrane antigen (PSMA).
  • PSMA-617 compound with DOTA as a chelator and a urea-based inhibitor moiety as a targeting vector is currently the most important.
  • the 177 Lu-PSMA-617 is currently being evaluated in clinical phase III studies. (Kopka et al. J. Nucl. Med. 2017, 58(Suppl. 2), 17S-26S; Benesovä et al.
  • the DOTA zoledronate is of particular interest here. Zoledronate has a high affinity for the hydroxyapatite structure and diagnostic and therapeutic radioisotopes can be easily introduced via the DOTA chelator. (Meckel et al. EJNMMI Radiopharm. Chem. 2017, 1, 1481; Pfannkuchen et al. Curr. Radiopharm 2018, 11(3), 223-230).
  • Tumor-associated fibroblasts are becoming increasingly important as a pan-tumor target.
  • the CAFs are found in the tumor microenvironment of various types of cancer and are overexpressed in over 90% of all epithelial tumors (Garin-Chesavet al. Proc. Natl. Acad See USA 1990, 87 (18), 7235-7239).
  • the fibroblast activation protein (FAP) a biomarker of the CAFs, is addressed via FAP inhibitors.Since FAP is overexpressed in a large number of tumor types, Corresponding theranostic radiopharmaceuticals with FAP inhibitors as targeting vectors are very interesting for the universal addressing and treatment of many types of cancer.
  • the present invention provides multimeric marker precursors having three or more different or the same targeting vectors.
  • the targeting vectors can be conjugated with the same or different linkers.
  • Each targeting vector is connected to the tagging group or to a linking group via a linker.
  • the invention allows radiolabel-independent (orthogonal) adjustment of the affinity and pharmacokinetics of the multimeric label precursor or radiotracer.
  • the use of multiple targeting vectors significantly improves the accumulation of the theranostic compound at the biological tumor target and surpasses that of the corresponding monomeric radiotracers.
  • multimeric radiotracers are characterized by a significantly longer tumor residence time. The improved accumulation and tumor residence time results in a significantly increased local radiation dose and increases the therapeutic effectiveness.
  • the radiation exposure of healthy organs such as the kidneys, bladder and salivary glands, which often limits radionuclide therapy, is reduced.
  • the accumulation and tumor residence time of the radiotracers according to the invention is improved by targeting vector multiplication (multiplexing), which is decisive for the therapeutic use of the radioisotopes 177 Lu or 225 Ac.
  • the object of the present invention is to overcome the above-described limitations of known radiotracers and diagnostic and therapeutic methods based thereon.
  • a labeling precursor for radiotracers comprising a labeling group MG for covalent or coordinate labeling with a radioisotope, three or more targeting vectors TV 1 , TV 2 , TV 3 for addressing cellular receptors, and three or more linkers L 1 , L 2 , L 3 , where each of the three or more linkers L 1 , L 2 , L 3 is covalently conjugated with the labeling group MG and one of the three or more targeting vectors TV 1 , TV 2 , TV 3 , or each of the three or more linkers L 1 , L 2 , L 3 is covalently conjugated with a linking group V and one of the three or more targeting vectors TV 1 , TV 2 , TV 3 and the labeling group MG is covalently conjugated with the linking group V directly or via a linker L.
  • Expedient embodiments of the marking precursor according to the invention are characterized by the following features in any combination, insofar as the features are not mutually exclusive, and according to which: the marking precursor the structure has; the three or more targeting vectors TV 1 , TV 2 , TV 3 are chosen independently from one of the structures [1] to [44] with wherein
  • X is H or F
  • Z is selected from the group consisting of CH 2 , NH, alcohol, amidine, amine, amide, carboxamide, thioamide, imide, imidate, imine, urea, thiourea, guanidine, carbonate , carboxylic acid ester, carbamate, ether, thioether, ester, ketone, phosphate, phosphonate, phospinate, sulfonic acid ester, sulfinic acid ester, sulfone, thiol, disulfide, boronic acid ester, silyl ether radical or - groups and derivatives thereof;
  • the precursor marker comprises 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 targeting vectors;
  • the precursor marker comprises 5 to 15 or 10 to 20 targeting vectors;
  • the precursor marker comprises 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 targeting vectors;
  • the linker L and the three or more linkers L 1 , L 2 , L 3 independently have a structure selected from wherein A, B,
  • the marker group MG is selected from the group comprising DOTA, DATA and DATA 5m ; the marker group MG is selected from the group consisting of NOTA, DATA, DATA 5m and NODAGA; the tag group MG is selected from the group comprising NOTA, DATA, DATA 5m and NODAGA for the complexation of AI 18 F; the labeling group MG is a structural group for the covalent attachment of 18 F, 131 I or 211 At; the marker group MG is selected off the labeling group MG has the structure with a leaving group X for substitution with 18 F, 131 I or 211 At; the labeling group MG contains a leaving group X selected from a residue of bromo (Br), chloro (Cl) or iodo (I), tosyl (Ts), brosylate (Bs), nosylate (Nos), 2-(N- morpholin
  • the invention has the object of providing a radiotracer that overcomes the limitations of known radiotracers and diagnostic and therapy methods based thereon, as described above.
  • a radiotracer consisting of one of the label precursors described above and a complexed or covalently conjugated radioisotope, wherein the radioisotope is selected from the group consisting of 18 F , 43 Sc, 44 Sc, 47 Sc, 55 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr, 86 Y, 90 Y, 89 Zr, 90 Nb, 99m Tc, m ln, 131 l, 135 Sm, 140 Pr, 159 Gd, 149 Tb, 160 Tb, 161 Tb, 165 Er, 166 Dy, 166 Ho, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 203 Pb, 211 At, 212 Pb, 213 Bi , 225 Ac and 232 Th.
  • Scheme 9 shows exemplary configurations of label precursors according to the invention without a linking group (Schemes 9a and 9b) and with linking group V (Schemes 9c, 9d, 9e, 9f, 9g and 9h).
  • schemes 9a and 9b three or four targeting vectors TV 1 , TV 2 , TV 3 , TV4 are each connected to a marker group MG via a linker L 1 , L 2 , L 3 , U.
  • scheme 9c and 9d are a labeling group MG and three, respectively twenty targeting vectors TV 1 , TV 2 , ..., TV20 each via a linker L, L 1 , L 2 , ..., L 20 with a linking group V conjugated.
  • the linking group V comprises three tris-linkers TL, TL 1 , TL 2 (schemes 9e and 9f) and seven tris-linkers TL, TL 1 , TL 2 , TL 3 , TU, TL 5 and TL 6 (schemes 9g and 9h).
  • Scheme 9a to 9h Configuration examples of label precursors according to the invention.
  • the labeling group MG is designed as a chelator for the complexation of a radioisotope or as a group for the covalent binding of a radioisotope.
  • the targeting vectors TV 1 , TV 2 , ..., TV 20 can be different from each other, partly the same or completely the same.
  • the linkers L, L 1 , L 2 , . . . , L 20 can be different from one another, partially the same or completely the same.
  • the inventors have surprisingly found that the multimeric marker precursors described above or the radiotracers derived therefrom with three or more targeting vectors compared to monomeric or dimeric radiotracers with one or two targeting vectors with the same systemic dose and non-specific enrichment (off-target exposure) show a significantly higher accumulation in tumor tissue (target exposure). It is believed that this advantageous property is due to an increased probability of docking and/or selectivity.
  • the three or more targeting vectors TV 1 , TV 2 , TV 3 used according to the invention have a high binding affinity to membrane-bound tumor markers, such as in particular PSMA (prostate-specific membrane antigen) and FAP (fibroblast activation protein).
  • the marker precursors and radiotracers of the invention also target the tumor stroma.
  • TNBC triple negative breast cancer
  • the tumor stroma includes cancer-associated fibroblasts (CAFs) and altered endothelial cells (ECs), the FAP and PSMA, respectively overexpress.
  • CAFs cancer-associated fibroblasts
  • ECs altered endothelial cells
  • heteromeric tag precursors containing targeting vectors for FAP and PSMA are useful in the diagnosis and treatment of TNBC.
  • radioisotopes such as 177 Lu and 225 Ac directly damages the tumor microenvironment essential for progression and induces "indirect” radiation damage (radiation induced bystander effect, RIBE) in neighboring cancer cells.
  • the three or more linkers L 1 , L 2 , L 3 of the label precursors according to the invention act as steric spacers and pharmacokinetic modulators which modulate the biochemical function of the targeting vectors (binding affinity to the target), the radiochemical function of the label group (stable complexation or conjugation of the radioisotope ) and optimize the half-life in the blood serum (hydrophilicity).
  • the linkers preferably contain structural elements, such as e.g. B. squaric acid amides or other aromatic moieties which improve the affinity for PSMA.
  • the chelator is used for labeling with a radioisotope selected from the group comprising 43 Sc, 44 Sc, 47 Sc, 55 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga , 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr, 86 Y, 90 Y, 89 Zr, 90 Nb, 99m Tc, m ln, 135 Sm, 140 Pr, 159 Gd, 149 Tb, 160 Tb, 161 Tb, 165 Er, 166 Dy , 166 Ho, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 211 At, 212 Pb, 213 Bi, 225 Ac and 232 Th.
  • a radioisotope selected from the group comprising 43 Sc, 44 Sc, 47 Sc, 55 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga , 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr, 86 Y, 90 Y, 89 Zr, 90 Nb, 99m Tc, m
  • the invention encompasses radiotracers which can be obtained from the label precursors described above by complexing with a radioisotope, the radioisotope being selected from the group consisting of 43 Sc, 44 Sc, 47 Sc, 55 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr, 86 Y, 90 Y, 89 Zr, 90 Nb, 99m Tc, m ln, 135 Sm, 140 Pr 159 Gd, 149 Tb, 160 Tb, 161 Tb, 165 Er, 166 Dy, 166 Ho, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 203 Pb, 211 At, 212 Pb, 213 Bi, 225 Ac and 232 Th.
  • Theranostics Diagnostics and therapy of cancer diseases using nuclear medical radiotracers.
  • Precursor Label A chemical compound containing a first and second targeting vector and a chelator or radioisotope labeling functional group.
  • Radiotracer A radioisotope-labeled tracer precursor for nuclear medicine diagnostics or theranostics that is used at low concentrations without affecting a patient's metabolism.
  • Target Biological target structure, in particular (membrane-bound) receptor, protein, enzyme or antibody in the living organism, to which a targeting vector binds.
  • Targeting Vector A chemical group or moiety that acts as a ligand, agonist, antagonist, or inhibitor for a biological target (e.g., a protein, enzyme, or receptor) and has high binding affinity for that target.
  • a biological target e.g., a protein, enzyme, or receptor
  • Linking group structural unit with functional groups for the covalent attachment of linker-targeting-vector conjugates and a labeling group MG.
  • Linker A structural unit, group or moiety that functions as a steric and/or pharmacokinetic modulator for targeting vectors and a labeling group.

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Abstract

Ein Markierungsvorläufer für Radiotracer umfasst eine Markierungsgruppe MG für kovalente oder koordinative Markierung mit einem Radioisotop, drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 für die Adressierung zellulärer Rezeptoren, und drei oder mehr Linker L1, L2, L3, wobei jeder der drei oder mehr Linker L1, L2, L3 mit der Markierungsgruppe MG und einem der drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 kovalent konjugiert ist, oder jeder der drei oder mehr Linker L1, L2, L3 mit einer Verknüpfungsgruppe V und einem der drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 kovalent konjugiert ist und die Markierungsgruppe MG direkt oder über einen Linker L mit der Verknüpfungsgruppe V kovalent konjugiert ist; und der Markierungsvorläufer die folgende Struktur aufweist: (A), (B) oder (C), s=20.

Description

Markierungsvorläufer und Radiotracer mit drei oder mehr Targeting-Vektoren für die nuklearmedizinische Theranostik
Die vorliegende Erfindung betrifft Markierungsvorläufer, die eine Markierungsgruppe für die kovalente oder koordinative Markierung mit einem Radioisotop und drei oder mehrTargeting- Vektoren für die Adressierung zellulärer Rezeptoren umfassen, sowie daraus abgeleitete Radiotracer.
Die erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer umfassen 3, 4, 5, 6 oder mehr Targeting- Vektoren und werden nachfolgend auch als Tri-, Tetra-, Penta- und Hexamer oder allgemein als Multimer bezeichnet. In einer ersten Konfiguration sind die Targeting-Vektoren über Linker mit der Markierungsgruppe konjugiert. In einer zweiten Konfiguration sind die Markierungsgruppe und die Targeting-Vektoren über Linker mit einer Verknüpfungsgruppe konjugiert.
Die erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer und Radiotracer sind vorgesehen für die bildgebende nuklearmedizinische Diagnose mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET), Singlephotonen-Emissionscomputertomographie (SPECT) und die Behandlung/Therapie (Endoradiotherapie/Radionuklidtherapie) verschiedener Tumore und Metastasen (Theranostik). Hierbei können Markierungsvorläufer eingesetzt werden, die mit einem metallischen Radioisotop wie beispielsweise Gallium-68 (68Ga) und Fluor-18 (18F) für die PET, Technetium-99m (99mTc) für die SPECT und Lutetium-177 (177Lu) oder Actinium-225 (225Ac) für die Therapie markiert werden.
Jeder der drei oder mehr Targeting-Vektor bindet selektiv an membranständige Rezeptoren, Proteine, Enzyme oder andere Strukturen auf der Oberfläche von Tumorzellen. Zwischen jedem Targeting-Vektor und der Markierungs- oder Verknüpfungsgruppe ist ein Linker angeordnet, der eine sterisch weitgehend ungehinderte Bindung an den Rezeptor gewährleistet.
Die erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer beinhalten drei oder mehrTargeting-Vektoren, die über Linker direkt oder über eine Verknüpfungsgruppe mit einer Markierungsgruppe (MG), wie z.B. einem Chelator, konjugiert sind. Dabei können die Targeting-Vektoren gleich oder voneinander verschieden sein. Durch die Verwendung von drei oder mehr Targeting- Vektoren wird die Anreicherung eines, aus dem Markierungsvorläufer durch Komplexierung oder kovalente Bindung eines Radioisotops gebildeten Radiotracers an einem biologischen Tumor-Target überproportional erhöht im Vergleich zu analogen Radiotracern mit einem oder zwei Targeting-Vektoren (mono- und dimere Radiotracer). Zudem zeichnen sich die erfindungsgemäßen Radiotracer durch eine längere Tumorverweildauer (Tumorretention) aus. Die stärkere Anreicherung in Verbindung mit verlängerter Tumorretention resultiert in einer erhöhten lokalen Strahlendosis und verbessert die therapeutische Effektivität maßgeblich. Zugleich wird die radiologische Dosis gesunder Organe (z.B. Nieren, Blase, Speicheldrüsen), die oft limitierend für eine Therapie ist, reduziert. Die erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer eröffnen zusätzliche theranostische Optionen für eine Verbesserung der biologischen Avidität, Tumoranreicherung und Tumorretention. Hierdurch wird der theranostische Anwendungsbereich für Radioisotope mit längerer Halbwertszeit wie z.B. 177Lu oder 225Ac, für die mono- und dimere Radiotracer oftmals eine unzureichende Tumorverweildauer haben, erweitert.
Durch die Markierungsgruppe - insbesondere durch Chelatoren - werden die Konfiguration und chemischen Eigenschaften eines mit der Markierungsgruppe konjugierten Targeting- Vektors modifiziert und in der Regel dessen Affinität zu Tumorzellen beeinflusst. Dementsprechend muss der Markierungsvorläufer neu evaluiert werden hinsichtlich der Komplexierung mit Radioisotopen und vor allem bezüglich seiner biochemischen und pharmakologischen in vitro- und in vivo-Eigenschaften. Die Markierungsgruppe und ihre chemische Kupplung mit dem Targeting-Vektor sind maßgeblich für die biologische und nuklearmedizinische Potenz des zugehörigen Radiotracers.
Ungeachtet dessen wird ein Chelator gewählt, der eine stabile Komplexierung des jeweiligen Radioisotops, wie 68Ga für PET/CT, 99mTc für SPECT und 177Lu für Therapie gewährleistet. Linker, Targeting-Vektoren und ggf. eine Verknüpfungsgruppe werden für den jeweiligen medizinischen Einsatz optimiert.
Diverse Tumor-Targeting-Vektoren werden in einem Molekül auf neuartige und flexible Weise konjugiert und Markierungsvorläufer bzw. Radiotracererhalten mit erhöhter Anreicherung an relevanten biologischen Tumortargets. Aufgrund synergistischer Effekte wird eine deutlich höhere theranostische Strahlendosis mit entsprechend markierten (177Lu, 225Ac etc.) Radio- tracern erzielt. Die Ausstattung des Radiotracers mit 3 oder mehr Targeting-Vektoren verlängert die Tumorretention. Durch Optimierung der Linker und Targeting-Vektoren können die erfindungsgemäßen Radiotracer sowohl in der Diagnostik als auch in der Endoradiotherapie eingesetzt werden. Die optionale Verknüpfungsgruppe entkoppelt die Markierungsgruppe von den Linkern und Targeting-Vektoren und begünstigt deren Optimierung. Zugleich wird die strukturelle Flexibilität erhöht und das Anwendungsspektrum der Radiotracer erweitert.
Je nach Art der Krebserkrankung und Diagnose- oder Therapiemodalität werden bestimmte Targeting-Vektoren und eine geeignete Markierungsgruppe gewählt.
Für einen Markierungsvorläufer sowie einen daraus abgeleiteten Radiotracer sind die folgenden Eigenschaften maßgeblich: schnelle und effektive Komplexierung bzw. Bindung des jeweiligen Radioisotops an der Markierungsgruppe; hohe Affinität und Selektivität für Tumorzellen und Metastasen relativ zu gesundem Gewebe; in vivo-Stabilität, d. h. biochemische Beständigkeit in Blutserum unter physiologischen Bedingungen; hohe Anreicherung an Tumoren und Metastasen für präzise Diagnose und effektive Therapie; schnelle Ausscheidung (clearance) aus gesundem Gewebe und Blut, um die systemische Dosis und Toxizität zu minimieren.
Die Targeting-Vektoren gewährleisten eine selektive Anreicherung des Radiotracers am Ziel- gewebe, das im Rahmen der Erfindung auch als "Target" bezeichnet wird. Es werden Targeting-Vektoren verwendet, die für Prostatakrebs und Knochenmetastasen relevante Targets sowie allgemein das Tumorstroma adressieren.
Prostatakrebs
Für Männer in den Industrieländern ist Prostatakrebs die häufigste Krebsart und die dritt- häufigste tödliche Krebserkrankung. Das Tumorwachstum schreitet bei dieser Erkrankung nur langsam voran und bei einer Diagnose im frühen Stadium liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei nahezu 100%. Wird die Krankheit jedoch erst entdeckt, nachdem der Tumor metastasiert hat, sinkt die Überlebensrate drastisch. Andererseits kann ein zu frühes und zu aggressives Vorgehen gegen den Tumor die Lebensqualität des Patienten unnötig stark beeinträchtigen. So kann z. B. die operative Entfernung der Prostata zu Inkontinenz und Impotenz führen. Eine sichere Diagnose und Informationen über das Stadium der Krankheit sind essentiell für eine erfolgreiche Behandlung mit hoher Lebensqualität des Patienten. Ein weitverbreitetes Diagnosemittel neben dem Abtasten der Prostata durch einen Arzt ist die Bestimmung von Tumormarkern im Blut des Patienten. Der prominenteste Marker für ein Prostatakarzinom ist die Konzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Blut. Allerdings ist die Aussagekraft der PSA-Konzentration umstritten, da Patienten mit leicht erhöhten Werten oft kein Prostatakarzinom haben, jedoch 15% der Patienten mit Prostatakarzinom keine erhöhte PSA-Konzentration im Blut zeigen. Eine weitere Zielstruktur für die Diagnose von Prostatatumoren ist das prostataspezifische Membranantigen (PSMA). Im Gegensatz zu PSA kann PSMA im Blut nicht nachgewiesen werden. Es ist ein membrangebundenes Glykoprotein mit enzymatischer Aktivität. Seine Aufgabe ist die Abspaltung von C-terminalem Glutamat von N-Acetyl-Aspartyl-Glutamat (NAAG) und Folsäure-(poly)-y-Glutamat. PSMA tritt in normalem Gewebe kaum auf, wird aber von Prostatakarzinomzellen stark überexprimiert, wobei die Expression mit dem Stadium der Tumorerkrankung eng korreliert. Auch Lymphknoten- und Knochenmetastasen von Prostatakarzinomen zeigen zu 40% eine Expression von PSMA.
Eine Strategie des molekularen Targetings von PSMA besteht darin, mit Antikörpern an die Proteinstruktur des PSMA zu binden. Im Weiteren werden Liganden eingesetzt, welche die enzymatische Bindungstasche von PSMA adressieren. Die zentrale enzymatische Bindungstasche von PSMA enthält zwei Zn2+-Ionen, die Glutamat binden. Der zentralen Bindungstasche ist eine aromatische Bindungstasche vorgelagert. Das PSMA-Protein ist in der Lage sich aufzuweiten und sich an verschiedene Liganden, wie Inhibitoren oder enzymatisch spaltbare anzupassen (induced fit). So bindet PSMA neben NAAG auch Folsäure, wobei die Pteroinsäuregruppe in der aromatischen Bindungstasche andockt. Die Adressierung der PSMA-Bindungstasche mit einem Inhibitor oder Substrat induziert in der Regel eine zelluläre Inkorporation (Endozytose).
PSMA-lnhibitoren eignen sich insbesondere als Targeting-Vektoren für bildgebende diagnostische und theranostische Radiopharmazeutika bzw. Radiotracer. Die radioaktiv markierten Inhibitoren docken an die zentrale PSMA-Bindungstasche, wobei sie enzymatisch nicht umgesetzt bzw. gespalten und der Inhibitor/Targeting-Vektor von dem radioaktiven Label nicht gelöst wird. Begünstigt durch Endozytose wird der Inhibitor mit dem radioaktiven Label in die Tumorzelle aufgenommen und darin angereichert.
Inhibitoren mit hoher Affinität zu PSMA (Schema 1) enthalten in der Regel ein Glutamat-Motiv und eine enzymatisch nicht spaltbare Struktur. Ein hoch effektiver PSMA-Inhibitor ist 2-Phosphonomethylglutarsäure bzw. 2-Phosphonomethylpentandisäure (2-PMPA), in der das Glutamat-Motiv an eine durch PSMA nicht spaltbare Phosphonatgruppe gebunden ist. Im Weiteren werden Harnstoff-basierte PSMA-lnhibitoren eingesetzt, wie beispielsweise in klinisch relevanten Radiotracern des Typs PSMA-11 (Schema 2) und PSMA-617 (Schema 3).
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, zusätzlich zu der zentralen Bindungstasche die aromatische Bindungstasche von PSMA zu adressieren. Beispielsweise ist in hoch wirksamen Radiotracern des Typs PSMA-11 das Bindungsmotiv L-Lysin-Urea-L-Glutamat (KuE) über Hexyl (Hexyl-Spacer) an einen aromatischen HBED-Chelator (N,N'-Bis-[2-hydroxy-5-carboxy- ethyl)benzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat) gebunden.
Wird L-Lysin-Urea-L-Glutamat (KuE) hingegen an den nicht-aromatischen Chelator DOTA (l,4,7,10-Tetraazacyclododecan-l,4,7,10-tetraacetat) gebunden, so ist eine verminderte Affinität und Anreicherung in Tumorgewebe zu konstatieren. Um dennoch den DOTA-Chelator für ein PSMA-affines Radiopharmakon mit therapeutischen Radioisotopen, wie 177Lu oder 225Ac nutzen zu können, muss der Spacer angepasst werden. Mittels gezielter Substitution des Hexyl-Spacers durch verschiedene aromatische Strukturen wurde der Markierungsvorläufer PSMA-617 und der daraus abgeleitete hochwirksame Radiotracer 177Lu-PSMA-617, der derzeitige Goldstandard, gefunden.
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Tumorstroma
Maligne Epithelzellen sind Bestandteil vieler Tumore und Tumorarten und bilden spätestens ab einer Größe von 1 - 2 mm ein den Tumor umgebendes Tumorstroma aus.
Das Tumorstroma umfasst verschiedene nicht-maligne Arten von Zellen, die Teil der Tumormikroumgebung (tumor microenvironment) sind, welche die Tumorzellen umgibt. Das Tumorstroma kann bis zu 90% der gesamten Tumormasse ausmachen. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung, Wachstum und Metastasierung von Tumoren, sowie bei der Versorgung der Tumorzellen.
Die wichtigsten zellulären Komponenten des Tumorstromas sind die extrazelluläre Matrix inklusive diverser Zytokine, Endothelzellen, Perizyten, Makrophage, Immunregulationszellen und aktivierte Fibroblasten. Die den Tumor umgebenden aktivierten Fibroblasten werden als tumorassoziierte Fibroblasten (CAFs, cancer associated fibroblasts) bezeichnet.
Im Laufe der Tumorentwicklung verändern CAFs ihre Morphologie und biologische Funktion. Diese Veränderungen werden durch interzelluläre Kommunikation zwischen Krebszellen und CAFs induziert. Hierbei bilden CAFs eine Umgebung, die das Wachstum der Krebszellen begünstigt. Es hat sich gezeigt, dass allein auf Krebszellen zielende Therapien unzulänglich sind. Effektive Therapien müssen die Tumormikroumgebung und damit auch die CAFs miteinbeziehen.
Bei mehr als 90% aller menschlichen epithelia lien Karzinome wird von CAFs das Fibroblasten- Aktivierungs-Protein (FAP) überexprimiert. Daher repräsentiert FAP einen erfolgsver- sprechenden Angriffspunkt für die nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie. Analog zu PSMA eignen sich insbesondere FAP-Inhibitoren (FAPI oder FAPi) als Targeting-Vektoren für FAP-Markierungsvorläufer und daraus abgeleitete Radiotracer. Die Rolle von FAP in vivo ist noch nicht vollständig verstanden, jedoch ist bekannt, dass es ein Enzym mit spezieller katalytischer Aktivität ist. Es weist sowohl Dipeptidylpeptidase- (DPP) als auch Prolyloligo- peptidase-Aktivität (PREP) auf. Dementsprechend kommen Inhibitoren in Betracht, welche die DPP- und/oder die PREP-Aktivität von FAP hemmen. Entscheidend ist die Selektivität des Inhibitors gegenüber anderen ähnlichen Enzymen wie den Dipeptidylpeptidasen DPPII, DPPIV, DPP8 und DPP9, sowie gegenüber Prolyloligopeptidase (PREP). Bei Krebsarten, bei denen sowohl FAP als auch PREP überexprimiert wird, können jedoch auch Inhibitoren verwendet werden, die keine hohe Selektivität zwischen PREP und FAP aufweisen, sondern beide Enzyme hemmen.
Im Jahre 2013 wurde eine hochaffine und hochselektive Inhibitorstruktur entwickelt und publiziert, deren Basis eine modifizierte Glycin-Prolin-Einheit ist, die an ein Chinolin gekoppelt ist (Jansen et al. ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 491-496). Die betreffende Verbindung (S)-N- (2-(2-Cyanopyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl)chinolin-4-carboxamid ist in Schema 4 (links) abgebildet. In nachfolgenden Struktur-Aktivitäts-Studien (SAR) wurden Verbindungen mit verbesserter Affinität und Selektivität gefunden, u. a. das difluorierte Derivat (S)-N-(2-(2- Cyano-4,4'-difluoropyrrolidin-l-yl)-2-oxoethyl)chinolin-4-carboxamid, welches in Schema 4 (rechts) abgebildet ist (Jansen et al. J. Med. Chem. 2014, 57 (7), 3053-3074).
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Der difluorierte FAP-Inhibitor (Schema 4 rechts) bildet den Targektvektor für diverse nuklearmedizinische FAP-Markierungsvorläufer und -Radiotracer. In Schema 5 (oben und mitte) sind exemplarisch der Markierungsvorläufer FAPI-04 und FAPI-46 gezeigt (Lindner et al. J. Nucl. Med. 2018, 59 (9), 1415-1422; Altmann et al. J. Nucl. Med. 2021, 62, 160-167; Windisch et al. EJNMMI Res. 2021, 11, 18). Schema 5 (unten) zeigt einen weiteren, den Chelator DOTA umfassenden FAP-Markierungsvorläufer. Darin ist der Chelator DOTA über eine 4-Aminobutoxy-, eine Quadratsäure- und eine Ethylendiamin-Gruppe an die Chinolin- Einheit des pharmakophoren FAPi-Targeting-Vektors gekoppelt (DOTA.SA.FAPi, Moon et al. EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry 2020, 5(1), 19).
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Als Weiterentwicklung wurden dimere FAP-Radiotracer synthetisiert, die strukturell aus zwei gleichen Targeting-Vektoren (FAP-Inhibitor-Leitstrukturen) aufgebaut sind. Zum einen ist dies die Verbindung DOTA-2P(FAPI)2 (s. Schema 6 oben), die aus den Targeting-Vektor und Linker von FAPI-46 doppelt enthält. (Zhao et al. J. Nucl. Med. 2021) Zum anderen die Verbindungen DOTAGA.(QS.FAPi)2 im Schema 6 unten. (Moon et al. AJNMMI 2021, akzeptiert).
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Diese Verbindungen zeigten eine Verlängerung der Tumorverweildauer gegenüber den monomeren Verbindungen (Vgl. Schema 5).
Knochenmetastasen
Knochenmetastasen exprimieren Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPPS), ein Enzym im HMG-CoA-Reduktase-(Mevalonat)-Weg. Durch die Hemmung von FPPS wird die Produktion von Farnesyl, einem wichtigen Molekül für das Docking von Signalproteinen an der Zellmembran unterdrückt. Als Folge wird die Apoptose von kanzerogenen Knochenzellen induziert. FPPS wird durch Bisphosphonate, wie Alendronat, Pamidronat und Zoledronat inhibiert. Beispielweise wird der Tracer BPAMD mit dem Targeting-Vektor Pamidronat regelmäßig bei der Behandlung von Knochenmetastasen eingesetzt.
Als besonders effektiver Tracer für die Theranostik von Knochenmetastasen hat sich Zoledronat (ZOL), ein Hydroxy-Bisphosphonat mit einer heteroaromatischen Imidazol-Einheit erwiesen. Mit den Chelatoren NODAGA- und DOTA-konjugiertes Zoledronat (Schema 7) sind die derzeit potentesten Radio-Theranostika für Knochenmetastasen.
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In der Nuklearmedizin werden typischerweise Radiotracer mit dem "Gold-Standard" Chelator DOTA eingesetzt, der mit verschiedenen Targeting-Vektoren koppelbar ist und eine stabile Komplexierung mit 68Ga (für Diagnostik) und 177Lu (für Endoradiotherapie) gewährleistet. Bei neuroendokrinen Tumoren (NET) werden Octreotid-Derivate wie TOC oderTATE als Targeting- Vektoren eingesetzt. Der wichtigste Markierungsvorläufer dieser Verbindungsklasse ist DOTA-TOC und DOTA-TATE. 177Lu-DOTA-TATE ist ein wichtiges Radiopharmakon, welches für die Behandlung von Somastatinrezeptor (SSTR)-positiven Tumoren zugelassen ist. (Fani et al. J. Nucl. Med 2017, 58(Suppl. 2), 61S-66S; Kam et al. EurJ Nucl Med Mol Imaging 2012, 39(1), 103-112; Kjaer et al. ScandJ Gastroenterol. 2015, 50(6), 740-747.)
Bei der Diagnose und Therapie von Patienten mit metastasiertem "late-stage" Prostatakrebs (PCa) werden in der Nuklearmedizin PSMA-Inhibitoren eingesetzt, die als Targeting-Vektoren an das Prostataspezifische Membranantigen (PSMA) adressiert. Die Verbindung PSMA-617 mit DOTA als Chelator und einer Harnstoff-basierten Inhibitor Einheit als Targeting-Vektor kommt derzeit die größte Bedeutung zu. Die Evaluierung des 177Lu-PSMA-617 erfolgt gerade in klinischen Phase III Studien. (Kopka et al. J. Nucl. Med. 2017, 58(Suppl. 2), 17S-26S; Benesovä et al. J Med Chem, 2016, 59, 1761-1775.) Im Falle von Knochenmetastasen werden Bisphosphonat-Derivate verwendet, die vermittelt über die hohe Affinität zur Hydroxyapatit-Struktur der Knochenmatrix der Knochenmetastasen sehr selektiv an Knochenmetastasen und kaum an gesundes Weichteil- Gewebe binden. (Lin et al. Bone 1996, 18, 75-85; Palma et al. Mol Biosyst 2011, 7, 2950-2966.)
Hierbei ist vor allem das DOTA-Zoledronat von Interesse. Zoledronat weist eine hohe Affinität zur Hydroxyapatit-Struktur auf und über den DOTA-Chelator lassen sich einfach diagnostische und therapeutische Radioisotope einbringen. (Meckel et al. EJNMMI Radiopharm. Chem. 2017, 1, 1481; Pfannkuchen et al. Curr. Radiopharm 2018, 11 (3), 223-230).
Als „Pan-Tumor Target" gewinnen Tumor-assoziierte Fibroblasten (CAFs) zunehmend an Bedeutung. Die CAFs befinden sich in der Tumomikroumgebung verschiedener Krebstypen und sind in über 90% aller epithelia len Tumoren überexprimiert (Garin-Chesavet al. Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 1990, 87 (18), 7235-7239). Dabei wird das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP), ein Biomarker der CAFs, über FAP-Inhibitoren adressiert. Da FAP bei einer Vielzahl von Tumorarten überexprimiert ist, sind entsprechende theranostische Radiopharmaka mit FAP Inhibitoren als Targeting-Vektoren sehr interessant zur universellen Adressierung und Behandlung vieler Krebsarten. Die derzeit vielversprechendsten und meist erforschte Verbindungen sind FAPI-04 und FAPI-46, in dem ebenfalls DOTA als Chelator verwendet wird. (Lindner et al. J. Nucl. Med. 2018, 59 (9), 1415-1422; Giesel et al. J. Nucl. Med. 2019, 60, 386- 392; Kratochwil et al. J. Nucl. Med. 2019, 60 (6), 801-805.) Entsprechende Markierungsvorläufer sind in Schema 8 gezeigt, wobei der jeweilige Targeting-Vektor durch eine Strichlinie umrandet und hervorgehoben ist.
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Schema 8: Markierungsvorläufer: DOTA-TOC, PSMA-617, DOTA-ZOL, FAPI-04 Die gegenwärtig klinisch relevanten Radiotracer sind "monomer", d.h. sie enthalten lediglich einen Targeting-Vektor. Monomere Radiotracer mit einem Targeting-Vektor spielen eine zentrale Rolle in der Nuklearmedizin und verdienen zu Recht die Bezeichnung "Precision Oncology". Monomere FAPI-Radiotracer weisen großes Potential auffürdie Diagnose diverser Tumorarten mittels 68Ga-PET/CT. Eine wachsende Zahl von klinischen Patientenstudien weltweit belegt eine hoch-selektive Anreicherung in Tumoren und Metastasen, die gemessen an dem klinischen Standard 18F-FDG eine vergleichbare und oftmals bessere Bildgebung ermöglicht. Zu den limitierende Faktoren monomerer Radiotracer zählen schnelle renale Ausscheidung und kurze Retentionszeit im Tumor. Deswegen ist ein beträchtlicher Teil der klinisch etablierten monomeren Radiotracer ungeeignet für die theranostische Anwendung mit therapeutischen Radioisotopen, wie 177Lu oder 225Ac, die eine wesentlich längere Halbwertszeit als 68Ga aufweisen.
Die vorliegende Erfindung stellt multimere Markierungsvorläufer mit drei oder mehr voneinander verschiedenen oder gleichen Targeting-Vektoren bereit. Die Targeting-Vektoren können mit gleichen oder voneinander verschiedenen Linkern konjugiert sein. Jeder Targeting-Vektor ist über einen Linker mit der Markierungsgruppe oder mit einer Verknüpfungsgruppe verbunden. Die Erfindung gestattet eine von der Radiomarkierung unabhängige (orthogonale) Anpassung der Affinität und Pharmakokinetik des multimeren Markierungsvorläufers bzw. Radiotracers. Die Verwendung mehrerer Targeting-Vektoren verbessert die Anreicherung der theranostischen Verbindung am biologischen Tumor-Target deutlich und übertrifft die korrespondierender monomerer Radiotracer. Zudem zeichnen sich multimere Radiotracer durch eine deutlich längere Tumorverweildauer aus. Die verbesserte Anreicherung und Tumorverweildauer resultiert in einer deutlich erhöhten lokalen Strahlendosis und steigert die therapeutische Effektivität. Zugleich wird die Strahlenbelastung gesunder Organe, wie Nieren, Blase und Speicheldrüsen, die oft die Radionuklidtherapie limitiert, reduziert. Durch Targeting-Vektor-Vervielfachung (Multiplexing) wird die Anreicherung und Tumorverweildauer der erfindungsgemäßen Radiotracer verbessert, was für die therapeutische Nutzung der Radioisotope 177Lu oder 225Ac maßgeblich ist.
Die vorliegende Erfindung hat die Aufgabe, die vorstehend beschriebenen Limitierungen bekannter Radiotracer und darauf gestützter Diagnose- und Therapieverfahren zu überwinden.
Diese Aufgabe wird gelöst durch einen Markierungsvorläufer für Radiotracer, umfassend eine Markierungsgruppe MG für kovalente oder koordinative Markierung mit einem Radioisotop, drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 für die Adressierung zellulärer Rezeptoren, und drei oder mehr Linker L1, L2, L3 , wobei jeder der drei oder mehr Linker L1, L2, L3 mit der Markierungsgruppe MG und einem der drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 kovalent konjugiert ist, oder jeder der drei oder mehr Linker L1, L2, L3 mit einer Verknüpfungsgruppe V und einem der drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 kovalent konjugiert ist und die Markierungsgruppe MG direkt oder über einen Linker L mit der Verknüpfungsgruppe V kovalent konjugiert ist.
Zweckmäßige Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Markierungsvorläufers sind gekennzeichnet durch die nachfolgenden Merkmale in beliebiger Kombination, insoweit sich die Merkmale nicht gegenseitig ausschließen, und denen zufolge: der Markierungsvorläufer die Struktur
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hat; die drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 unabhängig voneinander gewählt sind aus einer der Strukturen [1] bis [44] mit
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Figure imgf000013_0001
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worin
X = H oder F ist;
Y = H, CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 oder (CH2)nCH3 mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist; und
Z gewählt ist aus der Gruppe umfassend CH2, NH, Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Reste bzw. -Gruppen und Derivate davon; der Markierungsvorläufer 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Targeting-Vektoren umfasst; der Markierungsvorläufer 5 bis 15 oder 10 bis 20 Targeting-Vektoren umfasst; der Markierungsvorläufer 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20 Targeting-Vektoren umfasst; der Linker L und die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 unabhängig voneinander eine Struktur aufweisen, die gewählt ist aus
Figure imgf000018_0001
worin A, B, C unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-, Aminosäure-Reste,
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mit s = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und p, q und r unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge der ganzen Zahlen {1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10}; der Linker L und die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-, 1,2,4,5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydroimidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Phtalazin-, Tetrahhydrochinolin-, Tetrahydroisochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen-, 4H-Thiochromen-, Cumarin- und Purin-Reste sowie Derivate der vorstehenden Reste; der Linker L und die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Alkyl bzw. -(CH2)n-, Aminosäuren (Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, GABA bzw. γ- Aminobuttersäure, Homoserin, DOPA bzw. 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Citrullin, β-Alanin, Thyroxin), Oligopeptide mit 2 bis 20 Aminosäuren, Polyethylenglycol bzw. -(CH2CH2O)n-, Polypropylenglycol bzw. -(CH2CH(CH3)2O)n-, Polyalkylenglycolether bzw. -((CH2)oO)-, Polyamin bzw. — ((CH2)pNH)— , Polyamid bzw. -((CH2)qCONH)-, Polyester bzw. -((CH2)rCOO)-, Polyurethan bzw. -((CH2)sNHCOO)-, Polyharnstoff bzw. -((CH2)tNHCONH)-, wobei o, p, q, r, s und t unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge der ganzen Zahlen {1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10}; der Linker L und die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 unabhängig voneinander die Struktur
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haben mit m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und i = 1, ... , m , worin die Seitenketten Ri unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend -H , -CH3 , -CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3)2 , -CH(CH3)-CH2CH3 , -CH2-Phe , -CH2-Phe-OH , -CH2SH , -(CH2)2-S-CH3 , -CH2OH , -(CH)(OH)(CH3) , -(CH2)4NH2 , -(CH2)3NH(C=NH)NH2 , -CH2COOH ,
-(CH2)2COOH , -CH2(C=O)NH2 , -(CH2)2(C=O)NH2 , Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid , Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-, Alkyl— (CH2)—, Aminosäuren (Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, See, GABA bzw. y-Aminobuttersäure, Homoserin, DOPA bzw. 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Citrullin, ß-Alanin, Thyroxin), Oligopeptide mit 2 bis 20 Aminosäuren, Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-,
1.2.4.5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydro- imidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-,
1.2.5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Phtalazin-, Tetrahhydrochinolin-, Tetrahydro- isochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen-, 4H-Thiochromen-, Cumarin- und Purin-Resten, Polyethylenglycol bzw. -(CH2CH2O)n-, Polypropylenglycol bzw. -(CH2CH(CH3)2O)n-, Polyalkylenglycolether bzw. -((CH2)oO)-, Polyamin bzw. — ((CH2)pNH)— , Polyamid bzw. -((CH2)qCONH)-, Polyester bzw. -((CH2)rCOO)-, Polyurethan bzw. -((CH2)sNHCOO)-, Polyharnstoff bzw. -((CH2)tNHC0NH)-, wobei o, p, q, r, s und t unabhängig voneinander gewählt sind aus 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 und 10 sowie Derivate der vorstehenden Reste; die Markierungsgruppe MG ein Chelator ist für die Komplexierung eines Radioisotops aus der Gruppe umfassend 43Sc, 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, mln, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th; die Markierungsgruppe MG ein Chelator ist, gewählt aus der Gruppe umfassend FUpypa, EDTA (Ethylendiamintetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphon- säure)), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-1,4,7- triamin-triacetat) und dessen Derivate, wie NODAGA (l,4,7-triazacyclononan,l-glutar- säure,4,7-acetat), TRAP (Triazacyclononan-phosphinsäure), NOPO (1,4,7- triazacyclononan-l,4-bis[methylen(hydroxymethyl)phosphinsäure]-7-[methylen(2- carboxyethyl)phosphinsäure]), DOTA (Dodeca-l,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), DOTAGA (2-(l,4,7,10-Tetraazacyclododecan-4,7,10)-pentandisäure) und anderen DOTA- Derivaten, DOTPH (l,4,7,10-Tetraazacyclododecan-l,4,7,10-tetrakis[methylen(2- carboxyethylphosphinsäure)]) und dessen Derivate wie DOTPI und DOTPI(azid)4, TRITA (Trideca-l,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), TETA (Tetradeca-l,4,8,ll-tetraamin-tetra- acetat) und dessen Derivate, PEPA (Pentadeca-l,4,7,10,13-pentaaminpentaacetat), HEHA (Hexadeca-l,4,7,10,13,16-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (N,N'- Bis-(2-hydroxybenzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat) und dessen Derivate wie HBED-CC (N,N'-Bis-[2-hydroxy-5-carboxyethyl)benzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat), DEDPA und dessen Derivate, wie H2dedpa (l,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan) undH4 octapa (l,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan-N,N'-diacetat), DFO (Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wieH3THP-Ac und H3THP-mal (YM103), TEAP (Tetraazycyclodecan-phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-l,4-diazepan-N,N,N,,NI- tetraacetat) und deren Derivate, wie AAZTA5 (5-[(6-Amino)-l,4-diazepan]pentansäure- N,N,N',N'-tetraacetat), DATA (6-Amino-l,4-diazepin-triacetat) und DATA5m (5-[[6-(/V- methyl)amino]-l,4-diacetat-l,4-diazepan] pentansäure-N,N',N',-triacetat); Sarcophagin SAR (l-N-(4-aminobenzyl)-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]-eicosan-l,8-diamin) und deren Derivate, wie (NH2)2SAR (l,8-diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo [6.6.6]icosane), N4 (3-[(2'-Aminoethyl)amino]-2-[(2"-aminoethyl) aminomethyl] propionsäure) und anderer N4-Derivate, PnAO (6-(4-lsothiocyanatobenzyl)-3, 3,9,9, - tetramethyl-4,8-diazaundecan-2,10-dion-dioxim) und Derivate, wie BMS181321 (3,3'- (l,4-Butandiyldiamino)-bis(3-methyl-2-butanon)dioxim), MAG2 (Mercaptoacetyl- glycylglycin) und dessen Derivate, MAG3 (Mercaptoacetylglycylglycylglycin) und dessen Derivate, wie N3S-adipat, MAS3 (Mercaptoacetylserylserylserin) und dessen Derivate, MAMA (N-(2-Mercaptoethyl)-2-[(2-mercaptoethyl)amino]acetamid) und dessen Derivate, EC (Ethylendicystein) und dessen Derivate, dmsa (Dimercaptobernsteinsäure) und deren Derivate, DADT (Diaminodithiol), DADS (Diaminodisulfid), N2S2-Chelatoren und deren Derivate, Aminothiole und deren Derivate; Salze der vorstehenden Chelatoren;
Hydrazinnicotinamide (HYNIC) und Hydrazinnicotinamid-Derivate; die Markierungsgruppe MG gewählt ist aus der Gruppe umfassend DOTA, DATA und DATA5m; die Markierungsgruppe MG gewählt ist aus der Gruppe umfassend NOTA, DATA, DATA5m und NODAGA; die Markierungsgruppe MG gewählt ist aus der Gruppe umfassend NOTA, DATA, DATA5m und NODAGA für die Komplexierung von AI18F; die Markierungsgruppe MG eine Strukturgruppe für die kovalente Bindung von 18F, 131l oder 211At ist; die Markierungsgruppe MG gewählt ist aus
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die Markierungsgruppe MG die Struktur aufweist mit einer Abgangsgruppe X
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für die Substitution mit 18F, 131l oder 211At ist; die Markierungsgruppe MG eine Abgangsgruppe X enthält, die gewählt ist aus einem Rest von Brom (Br), Chlor (CI) oder lod (I), Tosyl (Ts), Brosylat (Bs), Nosylat (Nos), 2-(N-Morpho- lino)ethansulfonsäure (MES), Triflat (Tf) und Nonaflat (Non); die Verknüpfungsgruppe V einen, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben, acht, neun, zehn, elf, zwölf, dreizehn, vierzehn, fünfzehn, sechzehn, siebzehn, achtzehn, neunzehn oder zwanzig Trislinker TL, TL1, TL2, ..., TL19 enthält, die unabhängig voneinander gewählt sind aus einer der Strukturen [85] bis [149], mit
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die Verknüpfungsgruppe V gewählt ist aus der Gruppe umfassend Acrylat-, Vinyl-, Ethylenoxid-, Glycidol-Oligomere und -Cooligomere mit 3 oder mehr Einheiten; die Verknüpfungsgruppe V gewählt ist aus der Gruppe umfassend Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-, 1,2,4,5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydroimidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Phtalazin-, Tetrahhydro- chinolin-, Tetrahydroisochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen 4H-Thiochromen Cumarin Purin-Reste sowie Derivate der vorstehenden Reste; die Verknüpfungsgruppe V Struktur
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aufweist; die Verknüpfungsgruppe V eine der Strukturen [45] bis [84] aufweist, mit
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mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8. die Verknüpfungsgruppe V eine Oligopeptidgruppe mit der Struktur
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hat mit t = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und j = 1, , t , worin die Seitenketten Rj unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend -H , -CH3 , -CH(CH3)2 , -CH2CH(CH3)2 , -CH(CH3)-CH2CH3 , -CH2-Phe , -CH2-Phe-OH , -CH2SH , -(CH2)2-S-CH3 , -CH2OH , -(CH)(OH)(CH3) , -(CH2)4NH2 , -(CH2)3NH(C=NH)NH2 , -CH2COOH ,
-(CH2)2COOH , -CH2(C=O)NH2 , -(CH2)2(C=O)NH2 , Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid , Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-, Alkyl— (CH2)—, Aminosäuren (Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, GABA bzw. y-Aminobuttersäure, Homoserin, DOPA bzw. 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Citrullin, ß-Alanin, Thyroxin), Oligopeptide mit 2 bis 20 Aminosäuren, Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-,
1.2.4.5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydro- imidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-,
1.2.5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Phtalazin-, Tetrahhydrochinolin-, Tetrahydro- isochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen-, 4H-Thiochromen-, Cumarin- und Purin-Resten, Polyethylenglycol bzw. -(CH2CH2O)n-, Polypropylenglycol bzw. -(CH2CH(CH3)2O)n-, Polyalkylenglycolether bzw. -((CH2)oO)-, Polyamin bzw. -((CH2)pNH)-, Polyamid bzw. -((CH2)qCONH)-, Polyester bzw. -((CH2)rCOO)-, Polyurethan bzw. -((CH2)sNHCOO)-, Polyharnstoff bzw. -((CH2)tNHCONH)-, wobei o, p, q, r, s und t unabhängig voneinander gewählt sind aus 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 und 10 sowie Derivate der vorstehenden Reste.
Im Weiteren hat die Erfindung die Aufgabe, einen Radiotracer bereitzustellen, der die vorstehend beschriebenen Limitierungen bekannter Radiotracer und darauf gestützter Diagnose- und Therapieverfahren überwindet.
Diese Aufgabe wird gelöst durch einen Radiotracer, der aus einem der vorstehend beschriebenen Markierungsvorläufer und einem damit komplexierten oder kovalent konjugierten Radioisotop besteht, wobei das Radioisotop gewählt ist aus der Gruppe umfassend 18F, 43Sc, 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, mln, 131l, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 203Pb, 211At, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th.
Schema 9 zeigt beispielhafte Konfigurationen erfindungsgemäßer Markierungsvorläufer ohne Verknüpfungsgruppe (Schema 9a und 9b) und mit Verknüpfungsgruppe V (Schema 9c, 9d, 9e, 9f, 9g und 9h). Gemäß Schema 9a und 9b sind drei bzw. vier Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3, TV4 jeweils über einen Linker L1, L2, L3, U mit einer Markierungsgruppe MG verbunden. Gemäß Schema 9c und 9d sind eine Markierungsgruppe MG sowie drei, respektive zwanzig Targeting-Vektoren TV1, TV2, ..., TV20 jeweils über einen Linker L, L1, L2, ... , L20 mit einer Verknüpfungsgruppe V konjugiert. In den Schemata 9e, 9f, 9g und 9h umfasst die Verknüpfungsgruppe V drei Trislinker TL, TL1, TL2 (Schema 9e und 9f) bzw. sieben Trislinker TL, TL1, TL2, TL3, TU, TL5 und TL6 (Schema 9g und 9h).
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Schema 9a bis 9h: Konfigurationsbeispiele erfindungsgemäßer Markierungsvorläufer.
In den Peptiden bzw. Strukturformeln [1] bis [8] werden für synthetische Aminosäuren die folgenden Bezeichnungen verwendet:
Aph(Hor) = 4-[2,6-Dioxo-hexahydro-pyrimidin-4-carbonylamino]-L-phenylalanin
Cpa = 4-Chloro-phenylalanin
D-Aph(Cbm) = D-4-Amino-carbamoyl-phenylalanin
Pal = 2-, 3- oder 4-Pyridylalanin
Die Markierungsgruppe MG ist als Chelator für die Komplexierung eines Radioisotops oder als Gruppe für die kovalente Bindung eines Radioisotops ausgebildet. Die Targeting-Vektoren TV1, TV2, ..., TV20 können voneinander verschieden, teilweise gleich oder vollständig gleich sein. Gleichermaßen können die Linker L, L1, L2, ... , L20 voneinander verschieden, teilweise gleich oder vollständig gleich sein.
Die Erfinder haben überraschend gefunden, dass die vorstehend beschriebenen multimeren Markierungsvorläufer bzw. die daraus abgeleiteten Radiotracer mit drei oder mehr Targeting-Vektoren im Vergleich zu monomeren oder dimeren Radiotracern mit einem oder zwei Targeting-Vektoren bei gleicher systemischer Dosis und unspezifischer Anreicherung (off-target exposure) eine deutlich höhere Anreicherung in Tumorgewebe (target exposure) aufweisen. Es wird vermutet, dass diese vorteilhafte Eigenschaft auf eine erhöhte Docking-Wahrscheinlichkeit und/oder Selektivität zurückzuführen ist.
Die erfindungsgemäß eingesetzten drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 weisen eine hohe Bindungsaffinität zu membranständigen Tumormarkern, wie insbesondere PSMA (prostataspezifisches Membranantigen) und FAP (Fibroblasten-Aktivierungs-Protein) auf. Vorzugsweise adressieren die erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer und Radiotracer auch das Tumorstroma. Beispielsweise mangelt es bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC, triple negative breast cancer) an spezifischen Rezeptoren auf der Oberfläche kanzerogener Zellen, die eine direkte Adressierung ermöglichen. Hier kommt eine "indirekte" Adressierung des Tumorstromas in Betracht. Bei TNBC umfasst das Tumorstroma krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) und veränderte Endothelzellen (ECs), die FAP und respektive PSMA überexprimieren. Dementsprechend eignen sich heteromere Markierungsvorläufer mit Targeting-Vektoren für FAP und PSMA für die Diagnose und Behandlung von TNBC.
Die theranostische Adressierung des Tumorstromas mit Radioisotopen, wie 177Lu und 225Ac schädigt unmittelbar die für die Progression essentielle Tumormikroumgebung und bewirkt "indirekte" Strahlenschäden (radiation induced bystander effect, RIBE) in benachbarten Krebszellen.
Die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 der erfindungsgemäßen Markierungsvorläufer fungieren als sterische Abstandshalter und pharmakokinetische Modulatoren, welche die biochemische Funktion der Targeting-Vektoren (Bindungsaffinität zum Target), die radiochemische Funktion der Markierungsgruppe (stabile Komplexierung oder Konjugation des Radioisotops) und die Halbwertszeit im Blutserum optimieren (Hydrophilie). Vorzugsweise enthalten die Linker Strukturelemente, wie z. B. Quadratsäureamide oder andere aromatische Einheiten, welche die Affinität zu PSMA verbessern.
Im Fall einer als Chelator ausgebildeten Markierungsgruppe MG dient der Chelator zur Markierung (labeling) mit einem Radioisotop, welches gewählt ist aus der Gruppe umfassend 43Sc,44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, mln, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th.
Dementsprechend umfasst die Erfindung Radiotracer, die aus den vorstehend beschriebenen Markierungsvorläufern durch Komplexierung mit einem Radioisotop erhältlich sind, wobei das Radioisotop gewählt ist aus der Gruppe umfassend 43Sc, 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, mln, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 203Pb, 211At, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th.
Chelatoren:
Im Stand der Technik ist eine Vielzahl von Chelatoren für die Komplexierung von Radioisotopen bekannt. In Schema 10 sind Beispiele erfindungsgemäß verwendeter Chelatoren wiedergegeben.
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Schema 10: Erfindungsgemäß verwendete Chelatoren.
Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind nachfolgend in den Schemata 11 bis 74 gezeigt.
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Schema 11: Trimer
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Schema 14: Trimer
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Schema 15: Tetramer
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Schema 17: Tetramer
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Schema 18: Tetramer
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Schema 20: Tetramer
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Schema 21: Tetramer
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Schema 22: Tetramer
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Schema 24: Tetramer
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Schema 26: Tetramer
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Schema 28: Tetramer
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Schema 30: Tetramer
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Schema 31: Tetramer
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Schema 32: Tetramer
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Schema 34: Tetramer
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Schema 36: Tetramer
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Schema 37: Tetramer
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Schema 39: Tetramer
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Schema 40: Tetramer
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Schema 42: Tetramer
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Schema 44: Tetramer
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Schema 46: Tetramer
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Schema 47: Tetramer
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Schema 49: Tetramer
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Schema 50: Tetramer
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Schema 52: Tetramer
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Schema 53: Multimer
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Schema 65: Multimer
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Schema 67: Multimer
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Schema 68: Multimer
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Schema 70: Multimer
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Schema 71: Multimer
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Schema 73: Multimer
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Schema 74: Multimer
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden einige Begriffe verwendet, deren Bedeutung nachfolgend erläutert ist.
Theranostik: Diagnostik und Therapie von Krebserkrankungen unter Verwendung nuklear- medizinischer Radiotracer.
Markierungsvorläufer (Precursor): Chemische Verbindung, die einen ersten und zweiten Targeting-Vektor sowie einen Chelator oder eine funktionelle Gruppe für die Markierung mit einem Radioisotop enthält.
Radiotracer: Mit einem Radioisotop markierter Markierungsvorläufer für nuklear- medizinische Diagnostik oder Theranostik, der in geringer Konzentration eingesetzt wird, ohne den Metabolismus eines Patienten zu beeinflussen.
Target: Biologische Zielstruktur, insbesondere (membrangebundener) Rezeptor, Protein, Enzym oder Antikörper im lebenden Organismus, an die ein Targeting-Vektor bindet.
Targeting-Vektor: Chemische Gruppe bzw. Rest, der als Ligand, Agonist, Antagonist oder Inhibitor für ein biologisches Target (z.B. ein Protein, Enzym oder Rezeptor) fungiert und eine hohe Bindungsaffinität zu diesem Target aufweist.
Verknüpfungsgruppe: Struktureinheit mit funktionellen Gruppen für die kovalente Bindung von Linker-Targeting-Vektor-Konjugaten und einer Markierungsgruppe MG.
Linker: Struktureinheit, Gruppe oder Rest, der Targeting-Vektoren sowie eine Markierungsgruppe als sterischer und/oder pharmakokinetischer Modulator fungiert.

Claims

Patentansprüche
1. Markierungsvorläufer für Radiotracer, umfassend eine Markierungsgruppe MG für kovalente oder koordinative Markierung mit einem Radioisotop; drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 für die Adressierung zellulärer Rezeptoren; und drei oder mehr Linker L1, L2 und L3; wobei jeder der drei oder mehr Linker L1, L2, L3 mit der Markierungsgruppe MG und einem der drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 kovalent konjugiert ist; oder jeder der drei oder mehr Linker L1, L2, L3 mit einer Verknüpfungsgruppe V und einem der drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 kovalent konjugiert ist und die Markierungsgruppe MG direkt oder über einen Linker L mit der Verknüpfungsgruppe
V kovalent konjugiert ist;
MG ein Chelator ist, gewählt aus der Gruppe, umfassend H4 pypa, EDTA (Ethylen- diamintetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-l,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate, wie NODAGA (l,4,7-triazacyclononan,l-glutarsäure,4,7-acetat), TRAP (Triazacyclononan- phosphinsäure), NOPO (l,4,7-triazacyclononan-l,4-bis[methylen(hydroxymethyl) phosphinsäure]-7-[methylen(2-carboxyethyl)phosphinsäure]), DOTA (Dodeca- 1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), DOTAGA (2-(l,4,7,10-Tetraazacyclo- dodecan-4,7,10)-pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, DOTPH (1,4,7,10- Tetraazacyclododecan-l,4,7,10-tetrakis[methylen(2-carboxyethylphosphinsäure)]) und dessen Derivate wie DOTPI und DOTPI(azid)4, TRITA (Trideca-l,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), TETA (Tetradeca-l,4,8,ll-tetraamin-tetra- acetat) und dessen Derivate, PEPA (Pentadeca-l,4,7,10,13-pentaamin-pentaacetat), HEHA (Hexadeca-l,4,7,10,13,16-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (N,N'-Bis-(2-hydroxybenzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat) und dessen Derivate wie HBED-CC (N,N'-Bis-[2-hydroxy-5-carboxyethyl)benzyl) ethylen-diamin-N,N'- diacetat), DEDPA und dessen Derivate, wie H2dedpa (l,2-[[6-(Carboxyl) pyridin-2-yl]methylamin]ethan) und H4 octapa (l,2-[[6-(Carboxyl)pyridin- 2-yl]methylamin]ethan-N,N'-diacetat), DFO (Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie H3THP-Ac und H3THP-mal (YM103), TEAP (Tetraazycyclodecan-phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-l,4-diazepan-N,N,N',N'-tetraacetat) und deren Derivate, wie AAAAZZTTAA55 (5-[(6-Amino)-l,4-diazepan] pentansäure-N,N,N',N'- tetraacetat), DDAATTAA (6-Amino-l,4-diazepin-triacetat) und DATA5m (5-[[6-(/V-methyl)amino]-l,4-diacetat-l,4-diazepan] pentansäure-N,N',N',-triacetat); Sarcophagin SAR (l-N-(4-aminobenzyl)-3,6,10,13,16,19-hexaaza- bicyclo[6.6.6]-eicosan-l,8-diamin) und deren Derivate, wie (NH2)2SAR (l,8-diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo [6.6.6]icosane), N4
(3-[(2'-Aminoethyl)amino]-2-[(2"-aminoethyl) aminomethyl] propionsäure) und anderer N 4-Derivate, PnAO (6-(4-lsothiocyanatobenzyl)-3, 3,9,9, -tetramethyl- 4,8-diazaundecan-2,10-dion-dioxim) und Derivate, wie BMS181321 (3,3'-(l,4-Butandiyldiamino)-bis(3-methyl-2-butanon)dioxim), MAG2 (Mercapto- acetylglycylglycin) und dessen Derivate, MAG3 (Mercaptoacetylglycylglycylglycin) und dessen Derivate, wie N3S-adipat, MAS3 (Mercaptoacetylserylserylserin) und dessen Derivate, MAMA (N-(2-Mercaptoethyl)-2-[(2-mercaptoethyl)amino] acetamid) und dessen Derivate, EC (Ethylendicystein) und dessen Derivate, dmsa (Dimercaptobernsteinsäure) und deren Derivate, DADT (Diaminodithiol), DADS (Diaminodisulfid), N2S2-Chelatoren und deren Derivate, Aminothiole und deren Derivate; Salze der vorstehenden Chelatoren; Hydrazinnicotinamide (HYNIC) und Hydrazinnicotinamid-Derivate; oder
MG eine Strukturgruppe für die kovalente Bindung von 18F, 131l oder 211At ist; die drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 unabhängig voneinander gewählt sind aus einer der Strukturen [1] bis [44] mit
Figure imgf000059_0001
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worin
X = H oder F ist; Y = H, CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 oder (CH2)nCH3 mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 ist; und Z gewählt ist aus der Gruppe umfassend CH2, NH, Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Reste bzw. -Gruppen und Derivate davon.
2. Markierungsvorläufer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Markierungs- vorläufer 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 Targeting-Vektoren umfasst.
3. Markierungsvorläufer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Markierungs- vorläufer 5 bis 15 oder 10 bis 20 Targeting-Vektoren umfasst.
4. Markierungsvorläufer nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 gleich sind.
5. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die drei oder mehr Targeting-Vektoren TV1, TV2, TV3 aus zwei oder drei Gruppen mit voneinander verschiedener Struktur gewählt sind.
6. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Linker L und die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 unabhängig voneinander eine Struktur aufweisen, die gewählt ist aus
Figure imgf000065_0001
worin A, B, C unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-, Aminosäure-Reste,
Figure imgf000065_0002
und
Figure imgf000065_0003
mit s = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 und p, q und r unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge der ganzen Zahlen {1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9, 10}; 7 . Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Linker L und die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-,
1.2.4.5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydro- imidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-,
1.2.5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Phtalazin-, Tetrahhydrochinolin-, Tetrahydroiso- chinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen-, 4H-Thiochromen-, Cumarin- und Purin-Reste sowie Derivate der vorstehenden Reste;
8. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Linker L und die drei oder mehr Linker L1, L2, L3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Alkyl bzw. -(Ch2)n-, Aminosäuren (Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, GABA bzw. γ-Aminobuttersäure, Homoserin, DOPA bzw. 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Citrullin, β-Alanin, Thyroxin), Oligopeptide mit 2 bis 20 Aminosäuren, Polyethylenglycol bzw. -(CH2CH2O)n-, Polypropylenglycol bzw. -(CH2CH(CH3)2O)n- , Polyalkylenglycolether bzw. -((CH2)oO)-, Polyamin bzw. -((CH2)pNH)- , Polyamid bzw. -((CH2)qCONH)-, Polyester bzw. -((CH2)rCOO)-, Polyurethan bzw. -((CH2)sNHCOO)-, Polyharnstoff bzw. -((CH2)tNHCONH)-, wobei o, p, q, r, s und t unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge der ganzen Zahlen {1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10};
9. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verknüpfungsgruppe V gewählt ist aus der Gruppe umfassend Acrylat-, Vinyl-, Ethylenoxid-, Glycidol-Oligomere und -Cooligomere mit 3 oder mehr Wiederholeinheiten.
10. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verknüpfungsgruppe V gewählt ist aus der Gruppe umfassend Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-, 1,2,4,5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydroimidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Phtalazin-, Tetrahhydro- chinolin-, Tetrahydroisochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-,
2H-Thiochromen 4H-Thiochromen Cumarin Purin-Reste sowie Derivate der vorstehenden Reste.
11. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verknüpfungsgruppe V Struktur
Figure imgf000067_0002
aufweist.
12. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verknüpfungsgruppe V eine der Strukturen [45] bis [84] aufweist,
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
mit mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8.
13. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Markierungsgruppe MG gleich DOTA (Dodeca-1,4,7,10- tetraamin-tetraacetat) oder DOTAGA (2-(l,4,7,10-Tetraazacyclododecan-4,7,10)-pentan- disäure) ist.
14. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Markierungsgruppe MG gleich DATA (6-Amino-l,4-diazepin- triacetat) oder DATA5m (l,4-Bis(carboxy-methyl)-6-[methyl-carboxymethyl-amino]- 6-pentansäure-l,4-diazepan) ist.
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