AT405906B - Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie - Google Patents

Description

AT 405 906 Bl

Die Erfindung bezieht sich auf eine Trägersubstanz für Radonuklide zur Diagnose und/oder Zerstörung von Tumorgewebe oder anderen Targetzellen, welche die Substanz selektiv an den somatostatinbindenden Oberflächenrezeptoren der befallenen Zellen bindet, wobei an einen Somatostatin-14-Agonisten ein makrozyklischer Chelatbildner gebunden ist.

Die erhöhte Expression von Peptidrezeptoren auf verschiedensten Tumorzellen bildet die molekulare Basis für die Verwendung von radiomarkierten Peptiden im Rahmen der nuklearmedizinischen Lokalisationsdiagnose. Eines der ersten Moleküle dieser Art, radiojodiertes N-Formyl-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys (1), wurde für die Lokalisation von Abzessen auf Basis seiner Bindung an chemotaktische Rezeptoren auf neutrophilen Blutzellen entwickelt. In weiterer Folge wurden Peptide wie (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol) (Tyr3-Oktreotid, 2) und 111ln-DTPA-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr(ol) ((DTPA)-(D)Phe’-Oktreotid, 3) zur Lokalisation von malignen Erkrankungen, wie neuroendokrine Tumore, Brustkrebs und Lymphome verwendet.

Eine weitere Methode zur Anzeige von Tumoren bietet die in Wien entwickelte Technik der Szintigraphie mit radiojodiertem VIP (vasoaktives intestinales Peptid, 4), welches ein natürlich vorkommendes Peptid ist. Dieser Radioligand (ie. 123I-VIP) bindet nicht nur hochaffin an neuroendokrine Tumore, sondern v.a. auch an eine Vielzahl von Adenokarzinomen, die mit 1111 ln-DTPA-(D)Phe’-Oktreotid nicht sichtbar gemacht werden können. Bemerkenswert ist jedoch, daß eine Anzahl von Primärtumoren, wie Karzinoide und Insulinome, sowohl durch 123I-VIP als auch durch 111ln-DTPA-(D)Phe'-Oktreotid aufgezeigt werden. Dabei wurde in Wien ein interessantes Phänomen beobachtet, nämlich, daß VIP und Oktreotid/Somatostatin für die Bindung an Tumorzellmembranen kreuzkompetitiv sind.

Bis jetzt konnten fünf verschiedene menschliche Somatostatin-Rezeptoren (hSSTR1-5) und zwei verschiedene VIP-Rezeptoren charakterisiert und geklont werden. Unter Verwendung von transferierten Peptidrezeptoren wurde gefunden, daß der SSTR3 Subtyp unter den Somatostatin-Rezeptoren die am meisten verbreitete Bindungsstelle für Somatostatin im Tumorgewebe ist. Auch wurde gezeigt, daß VIP an SSTR3 bindet und daß eine Kreuzkompetition der Bindung von Somatostatin und VIP an primäre Tumorzellen vorliegt.

Die Bindung von Peptiden an Tumor-Rezeptoren kann nicht nur zur Lokalisationsdiagnose von Tumoren und ihren Metastasen eingesetzt werden. So wurde das zu diagnostischem Zwecke verwendete 11lln-DTPA-(D)Phe'-Oktreotid bereits auch in hoher Dosis als Rezeptor-Ligand für eine gezielte Radiotherapie eingesetzt.

Aus der EP 0 714 911 A2 geht hervor, daß ein Konjugat aus einem Oktapeptid, mit dem Trivialnamen Oktreotide und einem makrozyklischen Chelator 1,4,7,10-tetraazacyclododekan-N,N’,N",N'"-tetraessigsäure (DOTA), ein Radionuklid so komplexeren kann, daß es in vivo für die Therapie von Tumoren verwendet werden kann. Dieses Patent beschränkt sich auf eine therapeutische Anwendung der besagten Substanz. Oktreotid bindet nur an ewige der mittlerweile aufgefundenen Somatostatin-14-Subtyp-Rezeptoren mit hoher Affinität. In vivo wird ''1 ln-DTPA-(D)Phe’-Oktreotid auch in Niere, Leber und Milz aufgenommen, was zu einer unnötig hohen Strahlenbelastung dieser Organe führt.

Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Trägermolekül der eingangs erwähnten Art zu schaffen, welches ein möglichst breites Somatostatin-14-Rezeptor-Subtyp-Erkennungsprofil (hSSTR2-5) aufweist und gesundes Körpergewebe wenig belastet, somit eine bessere Biodistribution hat. Der Effekt wäre eine höhere Dosis im Tumorgewebe und eine niedrigere Strahlenbelastung des gesunden Gewebes, insbesondere von Milz und Niere.

Die Erfindung löst diese Aufgabe dadurch, daß als Somatostatin-14-Agonist ein Oktapeptid der allgemeinen Formel (D)ßNal-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NHRi (I) über seinen C- oder N-Terminus (Beispiel 1) an den makrozyklischen Chelatbildner gebunden ist. Dieses Oktapeptid ist zwar unter der Bezeichnung "Lanreotid" bekannt, nicht jedoch in Verbindung mit einem makrozyklischen Chelatbildner. Das Peptid der Erfindung kann mit Salzen von Radionukliden in metallfreien Puffern bei erhöhter Temperatur markiert werden (Beispiel 2-4). Die hohe Markierungseffizienz bildet die Ausgangsbasis für die Formulation eines Kits. Das Peptid der Erfindung bildet unter physiologischen Bedingungen mit 111ln, 90Y oder 67'68Ga ein stabiles Chelat. Zum Beispiel sind diese Chelate im menschlichen Serum oder in Gegenwart eines 10.000 fachen Überschusses von Diäthylentriamin-pentaessigsäure (DTPA) stabil. Das Peptid der Erfindung bildet auch mit Seltenen Erden (161Tb, 153Sm , etc.) stabile Chelate.

Die EP Ο 714911A2 deckt die Anwendung von DOTA-Oktreotid in mit 90Y- bzw. 161Tb- markierter Form sowie mit Radionukliden, die Alpha-, Beta-Partikeln oder Auger-Elektronen emittieren. Im speziellen sind Radionuklide, die einen isomeren Übergang durchmachen (wie "Tc), Elektronen einfangen (i.e. 67Ga, 2 AT 405 906 B1 111 In) oder Positronen abgeben (68Ga) nicht erwähnt (Beispiel 8). Das Peptid der Erfindung kann auf jeden Fall mit 111 In bzw. 67/68Ga stabil markiert werden und ist daher nicht zur Therapie, sondern auch zur Verwendung als Radiodiagnostikum (sowohl für SPECT als PET)geeignet.

Das erfindungsgemäße Oktapeptid besitzt ein breites Somatostatin-Rezeptor-Erkennungsprofil. Im spezifischen bindet das radioaktiv markierte Peptid mit K^-Werten im niedrigen Nanomolarbereich an SSTR2, SSTR3, SSTR4 und auch SSTR5 (Beispiel 5). Der radiomarkierte Ligand zeigt auch eine hochaffine Bindungsaffinität für PC3 Prostatakarzinomzellen, PANC1 und HT29 Adenokarzinomzellen, A431 epitheliale Zellen. ZR75-1, MCF und T47D Brustkrebszellen. Darüberhinaus bindet das Peptid an eine Reihe von Primärtumore wie etwa an Brustkrebs, Melanome, Adenokarzinome, Lymphome und neuroendokrine Tumore. Der wichtigste im Tumor exprimierte Somatostatin-Rezeptor ist der SSTR3, welcher ein Target-R für das Peptid der Erfindung ist (Beispiel 6). In den Versuchen hat sich gezeigt, daß das Bindungsverhalten des Oktapeptids einerseits und das des mit dem makrozyldischen Chelatbildner verbundenen Oktapeptids anderseits, etwas unterschiedlich war, was auf die unterschiedliche Lipophilie des Oktapeptids in ungebundenen bzw. gebundenem Zustand zurückzuführen sein dürfte.

Die Biodistribution des 90Y-markierten Peptid in Sprague Dawley Ratten (180-220g, 4 MBq, 160 pmol) ergab eine schnelle Elimination der Substanz aus dem Blut und eine hohe Aufnahme sowie Retention in Geweben, die physiologischerweise SSTR exprimieren (wie Bauchspeicheldrüse). Dem gegenüber zeichnete sich die Aufnahme in Organe, die normalerweise keinen oder nur wenig SSTR exprimieren, durch eine sehr geringe Aufnahme von Radioaktivität aus. So zum Beispiel ergab die Berechnung für den Knochen noch 48 Stunden nach Injektion eine Aufnahme von nur etwa 0.01 % / g der injizierten Dosis (Beispiel 7).

Vorteilhafterweise wurde als Chelatbildner die Verbindung 1,4,7,10-tetraazacyclododekan-N,N,,N",N"'-tetraessigsäure (DOTA) eingesetzt. Das aus Lanreotide und DOTA resultierende Konjugat ist relativ lipophiler und zeigt eine langsamere Blut-Clearance und eine höhere Tumorakkumulation als andere Somatostatin-14-Analoga im Menschen. Aufgrund der Hydrophilie von DOTA wird die Lipophilie des eingesetzten Oktapeptids verringert, wodurch einerseits die bessere Darstellbarkeit der Tumore bestehen bleibt, andererseits in den nicht erkrankten Organen, also den Nicht-Targetorganen, wie Milz und Niere, eine niedrigere Aufnahme dieser Substanz erzielt wird. Im Menschen wurde das 111ln-markierte Peptid der Erfindung direkt mit l11ln-DTPA-(D)Phe1-Oktreotid verglichen. Es fand sich nach intravenöser Applikation des Peptid der Erfindung (3 mCi, 6 nmol) gegenüber dem 111ln-DTPA-(D)Phe1-Oktreotid eine höhere Tumoraufnahme, eine niedrigere Retention in den Nieren sowie eine verminderte Aufnahme in die Milz (Beispiel 8).

Vorteilhafterweise kann zur Diagnose als Radionuklid 111 In oder 67/68Ga an den Chelatbildner gebunden sein, was den Vorteil hat, daß dieses Radionuklid Gammastrahlung emittiert, die für die Diagnose geeignet ist,jedoch die Strahlenbelastung des Körpers möglichst gering ist. Zur Zerstörung von Tumorgewebe kann als Radionuklid 90Y an den Chelatbildnet gebunden sein, welches bekanntermaßen Betastrahlung emittiert, die zur Zerstörung der Tumorzellen dient, wobei auf Grund der spezifischen Bindung des Oktapeptids die Wirkung des Radionuklides im wesentlichen auf die erkrankten Zellen beschränkt bleibt (Beispiel 8). Während 90Y aufgrund seiner Strahlenreichweite (/Γ Strahlung, 2.3 MeV) gut für die Behandlung von größeren Tumoren geeignet ist, können kleinere Tumore mit anderen betaemittierenden Radionukliden wie 161Tb (ß~ Strahlung, 0.5 und 0.6 MeV) bzw. 153Sm (ß~ Strahlung, 0.7 und 0.8 MeV), die ebenfalls an das Peptid der Erfindung gebunden sein können, theoretisch besser behandelt werden. Aus diesem Grund ist an eine Behandlung von Tumorpatienten (deren Tumore SSTR2-5 exprimieren, v.a. aber SSTR3) mit einer Mischung aus dem Peptid der Erfindung zu denken ("Cocktail" (Mischung) von Radionukliden, wie dem 90Y-markierten und dem 161 Tb-markierten Peptid der Erfindung für Radiotherapie). Auch kann ein "Cocktail" (Mischung) von Radioisotopen (wie 86Y-markierten Peptid und 90Y-markierten Peptid) oder Radionukliden (wie 11lln-markierten Peptid und ®°Y-markierten Peptid) zur gleichzeitigen Diagnose und Radiotherapiehergesteilt werden.

Beispiele:

Beispiel 1: Chemische Synthese des Peptides

Abkürzungen: DOTA: 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-N.N’, N'.N'-Tetraessigsäure LANREOTID: (D)j8Nal-Cys-Tyr-(D)Trp-(Boc)Lys-Val-CyS-Thr-NH2 BOC: tert-butoxycarbonyl 3 AT 405 906 B1 80 mg von DOTA, 74 mg von N-Hydroxysuccinimid und 80 mg [«-Boc-Lys5]-Lanreotid werden in 15 mL H2O und 30 mL Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Einhundert mg von N,N'-Di-cyclohexylcarbodiimid werden dazugegeben und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Produkt, [a-DOTA-(D)-/SNal\ t-Boc-Lys5]-Lanreotid, wird isoliert und mittels einer Kieselgel 60 Säule unter Verwendung von Methylenchlorid : Methanol: 50% Essigsäure (9:1:0.125 — 7:3:1) als Lösungsmittel gereinigt. Die Boc-geschützte Gruppe wird unter Verwendung von 4 mL Methylenchlorid und 2 mL Trifluoressigsäure vom [a-DOTA-(D)-/3Nal\ f-Boc-Lys5]-Lanreotid Produkt abgespalten (30 Minuten bei Raumtemperatur). Das resultierende Produkt, [a-DOTA-(D)-/8Nal1]-Lanreotid wird unter Verwendung von Äther präzipitiert und mittels einer C18 Reverse Phase HPLC Säule unter Verwendung eines Wasser / Acetonitril 1 / 0.1% Trifluoressigsäure Lösungsmittelgemisches gereinigt. Ein zweiter HPLC-Reinigungsschritt wird unter Verwendung eines Wasser / Acetonitril / 1 % Essigsäure Lösungsmittelgemisches angeschlossen, um das reine Produkt der Erfindung als Acetatsalz zu erhalten. FAB-MNH + :1482

Konjugation am C-Terminus 4 AT 405 906 B1

Beispiel 2: Radiomarkierung des Peptides mit "Mn

Das Peptid der Erfindung wird in 0.2 mol/L Ammoniumacetat Puffer (metallfrei, pH 7) gelöst und mit 1111nCb (trägerfrei, Me++ < 0.1 ug / mCi, < 1 ug/ mL) in 0.05 mol/L HCl, inkubiert. Ein Verhältnis von 0.5 mCi 11 Mn: 1 nmol DOTA-Lanreotid wird hergestellt, und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 100’C gekocht. Ein Aliquot wird mittels Dünnschichtchromatographie hinsichtlich der Reinheit überprüft. Typischerweise beträgt die radiochemische Reinheit des Produktes >99%. Ist sie geringer, wird das Produkt mit Reversed Phase LC oder HPLC gereinigt. Der Radioligand wird in einer Lösung von 0.075 mol/L NaCI, 0.05 mol/l NH»OAc, 0.2 mol/L Ascorbinsäure und 0.1 % humanem Serumalbumin aufgenommen und durch Filtration über eine 0.2 um Membran sterilisiert.

Beispiel 3: Radiomarkierung des Peptides mit 90Y

Wie Beispiel 2, jedoch wird anstelle von "MnCfo, 90YCl3 verwendet (1 mCi: 1 mmol DOTA-Lanreotid). Beispiel 4- Radiomarkierung des Peptides mit 67yslGa

Anstelle von "’InCb wird 67/68GaCl3 zur Radiomarkierung des Peptides der Erfindung verwendet. Beispiel 5: In vitro Bindung des 111In/^Y-markierten Peptides

Die markierte und unmarkierte Substanz der Erfindung wurde in Sättigungsstudien sowie in Kompeti-tionsstudien in vitro auf ihre Bindung an diverse Tumorzellen (Primärtumore. immortale Zellen) sowie auch an die Somatostatin-Rezeptor-Subtypen SSTR1-SSTR5 hin untersucht. Dazu wurden die Subtypen-Rezep-toren auf COS-7 Zellen unter Verwendung von cDNA-Proben exprimiert. Vergleichende Untersuchungen wurden mit anderen Somatostatin-Rezeptor-Agonisten durchgeführt. In Vergleichsstudien wurde auch als Radioligand l25l-Tyr11-Somatostatin-14 eingesetzt. Es fand sich zwischen dem 1lMn- und 90Y-markiertem Peptid der Erfindung kein wesentlicher Unterschied hinsichtlich des Bindungsverhaltens. Die nachstehenden Daten zeigenjedoch klar, daß sich zwischen dem Peptid der Erfindung und dem 11Mn-DTPA-(D)Phe1-Oktreotid ein wesentlicher Unterschied hinsichtlich der Bindung anden SSTR3 so wie den SSTR4 ergibt. mIn/*Y-Peptid "‘in-DTPAKDJPhe'-Oktreotki Kj/ICso Kd/ICso

hSSTRl >300 nmol/L >1000 nmol/L hSSTR2 0.5-5 mnoI/L 0.5-5 nmol/L hSSTR3 1-50 nmol/L 50-250 nmol/L hSSTR4 1-50 nmol/L >1000 nmol/L hSSTR5 1-10 nmol/L 1-10 nmol/L

Beispiel 6: Somatostatin Rezeptor Subtyp 3-expiimierende Tumore

Magenkrebs, Dickdarm und Mastdarmkrebs; Hautkrebs; Brustkrebs; Bauchspeicheldrüse; diverse neuro-endokrine Tumore wie Karzinoide, Gastrinome, Phäochromozytome; Prostatakrebs, Drüsenkrebs, und die Tochtergeschwülste dieser Tumoren. 5 AT 405 906 B1

Beispiel 7: Biodistribution des 90Y-markierten Peptides im Tierversuch ln Ratten wurde die Biodistribution von dem 90Y-markierten Peptid der Erfindung untersucht. Dabei wurde das radiomarkierte Peptid Sprague Dawley Ratten (180-220 g, 4 MBq, 160 pmol) in die Schwanzvene intravenös appliziert Die Ratten wurden nach 1, 24 und 48 Stunden getötet und die Organe entnommen. Folgende Verteilung der Radioaktivität wurde gefunden: 1 Stunden p.i. 24 Stunden p.i. 48 Stunden p.i. Gewebe_% ini Dosis/g (n=4) % ini Dosis/o (n=3) % ini Dosis/o (n=3)

Blut 0,24 ±0,04 0,01 ±0,004 0,006 ±0,001 Herz 0,10 ±0,05 0,006 ±0,001 0,004 ±0,001 Lunge 0,28 ±0,10 0,05 ±0,01 0,03 ±0,006 Leber 0,16 ±0,02 0,21 ±0,03 0,13 ±0,005 Milz 0,12 ±0,04 0,06 ±0,01 0,05 ±0,008 Niere 2,41 ±0,64 2,10 ±0,50 1,81 ±0,45 Pankreas 1,12 ±0,27 0,55 ±0,24 0,35 ±0,13 Nebenniere 4,30 ±0,61 2,14 ±0,83 2,02 ±0,92 Hypophyse 1,69 ±0,88 1,34 ±0,50 1,02 ±0,30 Muskel 0,03 ±0,02 0,003 ±0,001 0,003 ±0,001 Wirbelsaure 0,10 ±0.04 0,02 ±0,005 0,02 ±0,003 Sternum 0,16 ±0.06 0,01 ±0,001 0,01 ±0,006

Diese Verteilung zeigt, daß Organe, die bekannterweise Somatostatin-Rezeptoren exprimieren, eine wesentliche höhere Aufnahme besitzen. Auffallend ist auch die relativ geringe Aufnahme in Milz und Leber (Nicht-Target-Organe). Auch ist die Aufnahme der Substanz im Skelettsystem noch 48 Stunden nach Applikation sehr niedrig, was auf die hohe in vivo-Stabilität des 90Y-markierten Peptid der Erfindung hinweist.

Beispiel 8: Biodistribution und Dosimetrie des 111ln-markierten Peptids im Menschen

Die Biodistribution und Dosimetrie des l11ln-markierten Peptids der Erfindung wurde mit der Biodistribution und Dosimetrie von 111ln-DTPA-(D)Phe'-Oktreotid verglichen. Dabei wurden ca. 3 mCi der einen oder anderen Substanz im Abstand von ca. 6-8 Wochen intravenös appliziert. Im Anschluß an die Applikation wurden Blutproben, Harnproben sowie Stuhlproben zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf Ihre Radioaktivität hin untersucht. Die Gammastrahlung wurde mittels Gammakamera aufgenommen, wobei die Meßpunkte bis zu 144 Stunden nach Applikation angelegt waren. Die Gammakameraaufnahmen umfaßten Ganzkörperaufnahmen in anteriorer und posteriorer Projektion, sowie zur genaueren Tumorlokalisation und Größenabschätzung eine Single-Photon EmissionsTomographie (SPET). Die relative Aufnahme in einzelne Organe und Tumore bzw. Metastasen wurde über Anliegen von "Regions of interest" ermittelt. Dosimetrische Daten wurden mittels dem MIRD Programmhochgerechnet. (A) Die Substanz der Erfindung wird aus dem Körper im Vergleich zu 11lln-DTPA-(D)Phe1-Oktreotid etwas langsamer ausgeschieden. Die Aufnahme des Peptids der Erfindung in den Tumor ist im direkten Vergleich wesentlich höher (B). Wichtig ist auch, daß im Vergleich zu 111ln-DTPA-(D)Phe’-Oktreotid das Peptid der Erfindung a priori eine wesentlich niedrigere Aufnahme in Milz (C) und Nieren (D) zeigt. Diese Biodistribution bildet die Grundlage für eine effektive Radiotherapie mit dem 90Y-markierten Peptid der Erfindung, da diese Organe kritisch für eine Strahlenbelastung sind.

Die Ergebnisse sind in Fig, 1 graphisch dargestellt.

Literatur 1) M.-S., Jiang, E.G. Corley, H.N. Wagner Jr. and M.-F. Tsan. Localization of Abscess with an iodinated synthetic chemotactic peptide. Nucl. Med., XXI(3), pp 110-113 (1982). 2) E.P. Krenning, W.H. Bakker, W.A.P. Brermann et al.. Localization of endocrine related tumours with radioiodinated analogue of somatostatin. Lancet 1989(1) pp242-244. 6

Claims (8)

1. AT 405 906 B1 3) E.P.Krenning, W.H. Bakker, P.P.M. Kooij, et al.. Somatostatin receptor scintigraphy with lndium-111-DTPA-D-Phe-1-Octreotide in man: metabolism, dosimetry and comparison with lodine-123-Tyr-3-Octreo-tide. J. Nucl. Med., 33, pp 652-658 (1992). 4) Virgolini I., Raderer M., Kurtaran A., et al. Vasoactive intestional peptide receptor imaging for die localization of intestinal adenocarcinomas and endocrine tumors. New Eng. J. Med., 331, pp1116-1121-(1994). Patentansprüche 1. Trägersubstanz für Radionuklide zur Diagnose und/oder Zerstörung von Tumorgewebe oder anderen Targetzellen, welche Substanz selektiv an den somatostatinbindenden Oberflächen-Rezeptoren der befallenen Zellen bindet, wobei an einem Somatostatin-14-Agonisten ein makrozyklischer Chelatbildner gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, daß als Somatostatin-14-Agonist ein Oktapeptid der allgemeinen Formel: (D)/3Nal-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 über seinen C- oder N-Terminus an den makrozyklischen Chelatbildner gebunden ist.
2. 2. Trägersubstanz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Chelatbildner die Verbindung 1,4,7,10-Tetraazacyclododekan-tetraessigsäure eingesetzt ist.
3. 3. Trägersubstanz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Diagnose als Radionuklid 111ln oder6 7Ga an den Chelatbildner gebunden ist.
4. 4. Trägersubstanz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Zerstörung von Tumorgewebe als Radionuklid 90Y and den Chelatbildner gebunden ist.
5. 5. Trägersubstanz nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Diagnose mittels Positronen-Emissions-omographie ein entsprechendes Nuklid wie 68Ga, 86Y an den Chelatbildner gebunden ist.
6. 6. Verwendung der mit einem Radionuklid gekoppelten Trägersubstanz nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in einem Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Diagnose so wie Therapie von Targetzellen, wie Tumorzellen, oder Leukozytenansammlungen, wie sie bei Entzündungen oder Ergüssen, Vorkommen, die Somatostatin-Rezeptor-Subtypen SSTR2, SSTR3, SSTR4 oder SSTR5 exprimieren.
7. 7. Verwendung der mit einem Radionuklid gekoppelten Trägersubstanz nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Targetzellen in Form eines Gemisches von Radionukliden, wie dem 90Y-markierten und dem ,eiTb-markierten Peptid.
8. 8. Verwendung der mit einem Radionuklid gekoppelten Trägersubstanz nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Mittels zur Diagnose und Therapie in der Form eines Gemisches von Radioisotopen, wie 86Y-markiertem Peptid und "Y-markiertem Peptid, oder Radionukliden wie 111ln-markiertem Peptid und 90Y-markiertem Peptid, zur gleichzeitigen Diagnose und Radiotherapie. Hiezu 2 Blatt Zeichnungen 7