DE19983227B4

DE19983227B4 - Überzug zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen bei der magnetischen Resonanz-Abbildung, diesen umfassendes magnetisches Resonanz-Bilderzeugnis-System und Verfahren zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen

Info

Publication number: DE19983227B4
Application number: DE19983227T
Authority: DE
Inventors: Richard Madison FRAYNE; Charles M. Madison Strother; Orhan Madison Unal; Zhihao Madison Yang; Abukar Madison Wehelie; Hyuk Blue Mounds Yu
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 1998-05-26
Filing date: 1999-05-26
Publication date: 2008-07-03
Anticipated expiration: 2019-05-27
Also published as: WO1999060920A3; US6361759B1; EP1082143A2; DE19983227T1; JP2002516132A; CA2329014A1; CA2329014C; US20020176822A1; AU758331B2; GB2353039B; WO1999060920A2; ES2169708A1; GB2353039A; AU4209699A; US6896873B2; EP1082143B1; ES2169708B2; GB0026406D0

Abstract

Magnetisches Resonanz-Bilderzeugungs-System (-Abbildungs-System), umfassend:
eine magnetische Resonanz-Einrichtung zur Erzeugung eines magnetischen Resonanz-Bildes eines Zielobjekts in einem Abbildungs-Bereich; und
ein Instrument für die Verwendung zusammen mit dem Zielobjekt in dem Abbildungs-Bereich, wobei das genannte Instrument einen Formkörper, dessen Größe abgestimmt ist auf die Verwendung in dem Zielobjekt, und einen darauf aufgebrachten Polymer-paramagnetischen Ionen-Komplex-Überzug aufweist, wobei der Komplex dargestellt wird durch die Formel (I): P-X-L-Mⁿ⁺ (I)worin P für ein Polymer, X für eine Oberflächen-funktionelle Gruppe, L für ein Chelat, M für ein paramagnetisches Ion und n für eine ganze Zahl von ≥ 2 stehen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Überzug zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen bei der magnetischen Resonanz-Abbildung, diesen umfassendes magnetisches Resonanz-Bilderzeugungs-System und Verfahren zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen gemäß den Patentansprüchen.
Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich allgemein auf Beschichtungen (Überzüge) von medizinischen Einrichtungen, die magnetische Resonanz-Signale emittieren, und insbesondere auf solche Überzüge (Beschichtungen), die paramagnetische Metallionen enthalten, sowie auf ein Verfahren zum Beschichten von medizinischen Einrichtungen mit solchen Überzügen, sodass die Einrichtungen während der diagnostischen oder therapeutischen Prozeduren, die in Verbindung mit einer magnetischen Resonanz-Bilderzeugung bzw. -Bildgebung (MRI) durchgeführt werden, in magnetischen Resonanz- Bildern sofort sichtbar gemacht werden.
Seit ihrer Einführung wird die magnetische Resonanz (MR) in großem Umfang allein für diagnostische Anwendungszwecke eingesetzt. Mit Fortschreiten der magnetischen Resonanz-Bilderzeugung bzw. -Bildgebung ist es jedoch möglich geworden, viele diagnostische Röntgen-Bildgebungs-Anwendungen durch MR-Verfahren zu ersetzen. So war beispielsweise der anerkannte Standard für die Behandlung von Gefäßerkrankungen bisher die Röntgenkontrastangiographie. Heutzutage werden angiographische MR-Methoden in zunehmendem Maße angewendet, um Gefäßabnormitäten festzustellen und einigen spezifischen klinischen Fällen nähern sich die Kontrast-verstärkten MR-Angiogramme schnell dem diagnostischen Standard, der durch die Röntgenangiographie aufgestellt wurde.
In jüngster Zeit haben Fortschritte bei der MR-Hardware und den MR-Bilderzeugungs-Sequenzen die Anwendung der MR in bestimmten therapeutischen Verfahren ermöglicht. Das heißt, bestimmte therapeutische Verfahren oder Therapien werden bei einem Patienten durchgeführt, während der Patient und die Instrumente, die Einrichtungen oder Agentien, die verwendet und/oder implantiert werden, bildlich dargestellt werden. Die Anwendung der MR bei dieser Art einer Bild-geführten Therapie wird häufig als Interventions-Magnetresonanz (Interventions-MR) bezeichnet. Diese frühen Anwendungen umfassen: die Überwachung von Ultraschall- und Laser-Ablationen, die interoperative Führung der Plazierung von Biopsienadeln und die interoperative Sichtbarmachung von Erkrankungen wie z. B. Tumoren.
Von besonderem Interesse in der Interventions-MR ist die endovasculäre Therapie. Die endovasculäre Therapie bezieht sich auf eine generelle Klasse von minimal-invasiven Interventions-Verfahren (oder chirurgischen Verfahren), die angewendet werden, um Gefäßabnormitäten zu behandeln. Anders als bei konventionellen chirurgischen Verfahren erfolgt bei den endovasculären Therapien der Zugang und die Behandlung der Erkrankung innerhalb des Gefäß-Systems. Der Zugang zu dem Gefäß-System erfolgt in der Regel über die Femoralarterie. In der Leiste (Groin) wird ein kleiner Einschnitt gemacht und die Femoralarterie wird punktiert. Dann wird eine Hülse eingesetzt, um einen Zugang zu dem Gefäß zu schaffen. Ein Katheter, in dem sich ein Führungsdraht befindet, kann dann unter fluoroskopischer Führung in den interessierenden Bereich manuell eingeführt werden. Der Führungsdraht wird dann aus dem Katheter-Hohlraum entfernt und es wird entweder eine therapeutische Einrichtung (beispielsweise ein Ballon, ein Stent, ein Coil) mit der geeigneten Zuführungs-Einrichtung eingesetzt oder es wird ein Agens (z. B. ein Embolisierungsmittel, ein Mittel gegen Gefäßspasmen) durch den Katheter injiziert. In jedem Fall fungiert der Katheter als Einführungsleitung und gewährleistet die genaue und lokale Zuführung der therapeutischen Einrichtung oder des therapeutischen Agens. Wenn einmal die Einrichtung oder das Agens an die richtige Stelle gebracht worden ist, wird das entsprechende Einführungssystem herausgezogen, d. h. der Katheter wird herausgezogen, die Hülse wird entfernt und der Einschnitt wird geschlossen. Die Dauer eines durchschnittlichen en dovasculären Verfahrens beträgt etwa 3 h, obgleich es in schwierigen Fällen auch mehr als 8 h dauern kann. Traditionell wurden diese Verfahren bisher unter einer Röntgen-fluoroskopischen Führung durchgeführt.
Die Durchführung dieser Prozeduren unter einer MR-Führung bietet eine Reihe von Vorteilen. Mit den verhältnismäßig hohen Dosen einer ionisierenden Strahlung, die in der Röntgenfluoroskopie erforderlich sind, sind Sicherheitsauflagen verbunden. Zwar ist das Strahlungsrisiko für den Patienten von etwas geringerer Bedeutung (da es mehr als aufgewogen wird durch den potentiellen Vorteil des Verfahrens), die Strahlenbelastung für das Interventionsteam kann jedoch ein größeres Problem sein. Außerdem ist die Komplikationsrate bei MR-Kontrastmitteln viel geringer als bei den üblicherweise verwendeten iodierten Röntgenkontrastmitteln.
Zu weiteren Vorteilen der MR-geführten Prozeduren gehört die Fähigkeit von MR, dreidimensionale Bilder anzufertigen. Im Gegensatz dazu können die meisten Röntgen-angiographischen Systeme nur eine Serie von Projektionsbildern liefern. Die MR bietet eindeutige Vorteile, wenn Mehrfachprojektionen oder Volumenumformatierungen erforderlich sind, um die Behandlung von komplexen dreidimensionalen Gefäßabnormitäten, beispielsweise Arterien-Venen-Mißbildungen (AVMs) und Aneurismen, zu verstehen. Außerdem ist die MR empfindlich für eine Vielzahl von "funktionellen" Parametern, wie z. B. die Temperatur, den Blutfluss, die Gewebeperfusion, die Diffusion und die Gehirnaktivierung. Diese zusätzliche diagnostische Information, die im Prinzip vor, während und unmittelbar nach der Therapie erhalten werden kann, kann von der Röntgenfluoroskopie allein nicht bereitgestellt werden. Es ist wahrscheinlich, dass dann, wenn einmal geeignete endovasculäre Verfahren auf MR-Basis entwickelt worden sind, der nächste Schritt der sein wird, diese funktionelle Information in die konventionelle anatomische Bilderzeugung und Einrichtungsverfolgung zu integrieren.
Derzeit werden sowohl "aktive" als auch "passive" Verfahren angewendet, um die Plazierung von Interventions-Einrichtungen unter MR-Führung zu überwachen. Bei der aktiven Verfolgung (Nachführung) wird die Sichtbarmachung erzielt durch Einarbeitung einer oder mehrerer kleiner Radiofrequenz(RF)-Spulen in die Einrichtung, beispielsweise einen Katheter.) Die Position der Einrichtung wird aus den durch die Spule nachgewiesenen MR-Signalen errechnet. Später wird diese Information einem vorher angefertigten anatomischen "Gefäßverlaufplan"-Bild überlagert (eingeblendet). Die Vorteile der aktiven Verfolgung umfassen eine ausgezeichnete zeitliche Auflösung und räumliche Genauigkeit und die Leichtigkeit, mit der die Position der Spitze, beispielsweise eines Katheters, mit 20 Hz, d. h. 20 mal pro Sekunde, aktualisiert werden kann.
Die aktiven Verfahren erlauben jedoch nur die Sichtbarmachung eines oder mehrerer diskreter Punkte auf der Einrichtung. In der Regel ist nur die Spitze der Einrichtung "aktiv", d. h. sichtbar. Obgleich es möglich ist, mehrere RF-Spulen (4–6 bei typischen klinischen MR-Systemen) in eine Einrichtung einzuarbeiten, ist es dennoch unmöglich, die Position an mehr als einigen wenigen diskreten Punkten entlang der Einrichtung festzustellen. Obgleich dies für die Verfolgung von starren Biopsienadeln akzeptabel sein kann, stellt dies eine signifikante Einschränkung für die Verfolgung flexibler Einrichtungen wie in der endovasculären Therapie dar. Außerdem ist die intravasculäre Aufheizung als Folge der RF-induzierten Ströme ein Problem bei den aktiven Verfahren.
Wie vorstehend angegeben, bringt die Befestigung von Spulen an flexiblen Kathetern zahlreiche Probleme mit sich. Problematisch ist auch der Effekt auf die mechanischen Eigenschaften der Katheter. Ladd et al. (Ladd et al., "Proc. ISMRM" (1997), 1937) haben einige der Mängel eines aktiven Katheters bei Verwendung einer RF-Spule, die um den Katheter gewickelt ist, aufgezeigt. Dies erlaubt zwar die Sichtbarmachung eines beträchtlichen Stücks eines Katheters, dadurch werden jedoch nicht die Probleme der RF-Erhitzung und der mechanischen Kather-Eigenschaften gelöst.
Bei den passiven Verfolgungsverfahren wird von dem Umstand Gebrauch gemacht, dass endovasculäre Einrichtungen im allgemeinen kein nachweisbares MR-Signal emittieren und somit zu Bereichen mit einem Signalverlust oder Signallücken in MR-Bildern führen. Ein solcher Signal-Verlust tritt beispielsweise bei einem Polyethylen-Katheter auf. Durch Verfolgung der Signallücke kann die Bewegung des Katheters erkannt werden. Ein Vorteil der passiven Verfolgungsverfahren gegenüber den aktiven Verfahren besteht darin, dass sie die "Sichtbarmachung" der gesamten Länge einer Einrichtung erlauben. Signallücken sind jedoch mit Sicherheit nicht optimal für die Verfolgung einer Einrichtung, weil sie mit anderen Quellen für einen Signalverlust verwechselt werden können.
Ein weitere Quelle für einen passiven Kontrast tritt auf, wenn die Einrichtung eine magnetische Suszeptibilität aufweist, die sehr unterschiedlich von derjenigen eines Gewebes ist (beispielsweise metallische Führungsdrähte und Stents). Die Suszeptibilitäts-Unterschiede verursachen lokale Verzerrungen des Magnetfeldes und führen zu Bereichen mit einer Signalverstärkung und eines Signalverlustes, welche die Einrichtung umgeben. Eine Reihe von veröffentlichten Berichten beschreiben passive Katheter-Sichtbarmachungs-Schemata auf der Basis von Signallücken oder durch die Suszeptibilität induzierten Artefakten. Ein Hauptnachteil der derzeit verfügbaren passiven Verfahren besteht darin, dass die Sichtbarmachung von der Orientierung der Einrichtung gegenüber dem Hauptmagnetfeld abhängt.
WO 94/23782 A1 betrifft einen Überzug zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen bei der magnetischen Resonanzabbildung. Geeignete paramagnetische Ionen, wie Gd³⁺, können mit Polymermaterialien, wie Polyethylen, kombiniert und in die gewünschte Form extrudiert werden, beispielsweise eine flexible Röhre für eine medizinische Einrichtung. Bevorzugte Ionen können in hydratisierte Ionenaustauschharze und synthetische Ionenaustauschharze eingebaut werden. In den Beispielen wird ein Katheter durch Handmischen von paramagnetisches Ionen und einem Polyethylen mit niedrigem Molekulargewicht und anschließendes Extrudieren der Mischung zu einem Zylinder hergestellt.
WO 94/08629 A1 betrifft Zusammensetzungen zur magnetischen Resonanzabbildung, umfassend den Rest eines Chelatagens, gebunden an eine Polyalkylenoxidkette, wobei der Chelatrest ein paramagnetisches Metallion, wie Gd³⁺, enthält. Zusätzlich können statt einem Polyalkylenoxid auch Polyamide verwendet werden. WO 94/08629 A1 offenbart weiterhin, dass das Polymer in einer Form vorliegt, in der es durch Injektion oder intravenös verabreicht werden kann, oder als wasserunlösliches Material, um oral als Kontrastmittel für den gastro-intestinalen Bereich verabreicht zu werden.
Trotz der Kenntnis und Untersuchung verschiedener Aspekte der Probleme der Sichtbarmachung medizinischer Einrichtungen bei therapeutischen, insbesondere endovasculären Verfahren, bietet der Stand der Technik noch keine zufriedenstellenden und zuverlässigen Verfahren zur Sichtbarmachung und Verfolgung der gesamten Einrichtung in einem Verfahren unter MR-Führung.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Beschichten von medizinischen Einrichtungen, sodass die Einrichtungen sofort sichtbar gemacht werden können, insbesondere in T-1-gewichteten magnetischen Resoanz-Bildern. Aufgrund des starken Signals, das der Überzug abgibt, kann die Gesamtheit der beschichteten Einrichtungen beispielsweise während einer endovasculären Prozedur sofort sichtbar gemacht werden.
Die oben genannten und weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung werden erzielt mit einem ein magnetisches Resonanz(MR)-Signal emittierenden Überzug (Beschichtung) von medizinischen Einrichtungen, der einen ein paramagnetisches Metallion enthaltenden Polymer-Komplex enthält, und mit einem Ver fahren zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen bei der magnetischen Resonanz-Bilderzeugung, das die Stufe der Beschichtung der Einrichtungen mit dem ein paramagnetisches Ion enthaltenden Polymer umfasst.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere ein Überzug (eine Beschichtung) zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen bei der magnetischen Resonanz-Bilderzeugung, die einen Komplex der Formel (I) umfasst: P-X-L-Mⁿ⁺ (I)worin P für ein Polymer, X für eine Oberflächen-funktionelle Gruppe, L für ein Chelat, M für ein paramagnetisches Ion und n für eine ganze Zahl von ≥ 2 stehen, und
worin P ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Polyethylen, Polypropylen, Polyestern, Polyfluoroethylen und Polyurethanen.
Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung einen Überzug zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen bei der magnetischen Resonanz-Bilderzeugung, der einen Komplex der Formel (II) umfasst: P-X-J-L-Mⁿ⁺ (II)worin P für ein Polymer, X für eine Oberflächen-funktionelle Gruppe, L für ein Chelat, M für ein paramagnetisches Ion, n für eine ganze Zahl von ≥ 2 und J für ein Brückenbildungsmolekül stehen, und
worin P ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Polyethylen, Polypropylen, Polyestern, Polyfluoroethylen und Polyurethanen.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein magnetisches Resonanz-Bilderzeugungs-System, das umfasst eine magnetische Resonanz-Einrichtung zur Erzeugung eines magnetischen Resonanz-Bildes eines Zielobjekts (wie nachstehend definiert) in einem Bilderzeugungs-Bereich (wie nachstehend definiert) und ein Instrument zur Verwendung in Verbindung mit dem Zielobjekt in dem Abbildungs-Bereich. Das Instrument umfasst einen Formkörper der auf die Größe für die Verwendung in dem Zielobjekt abgestimmt ist, und einen Polymer-paramagnetisches Ion-Komplex-Überzug, in dem der Komplex durch die Formel (I) darstellt wird: P-X-L-Mⁿ⁺ (I)worin P für ein Polymer, X für eine Oberflächen-funktionelle Gruppe, L für ein Chelat, M für ein paramagnetisches Ion und n für eine ganze Zahl von ≥ 2 stehen.
Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen bei der magnetischen Resonanz-Bilderzeugung, das die Stufen umfasst:

(a) Beschichten der medizinischen Einrichtung mit einem Polymerparamagnetischen Ionen-Komplex der Formel (I): P-X-L-Mⁿ⁺ (I)worin P für ein Polymer, X für eine Oberflächen-funktionelle Gruppe, L für ein Chelat, M für ein paramagnetisches Ion und n für eine ganze Zahl von ≥ 2 stehen;
(b) Positionieren der Einrichtung innerhalb eines Ziel-Objekts; und
(c) Abbilden des Ziel-Objekts und der beschichteten Einrichtung.

Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen bei der magnetischen Resonanz-Bilderzeugung, umfassend:

(a) das Beschichten der medizinischen Einrichtung mit einem Polymerparamagnetischen Ionen-Komplex der Formel (II): P-X-J-L-Mⁿ⁺ (II)worin P für ein Polymer, X für eine Oberflächen-funktionelle Gruppe, L für ein Chelat, M für ein paramagnetisches Ion, n für eine ganze Zahl von ≥ 2 und J für ein Brückenbildungsmolekül stehen;
(b) das Positionieren der Einrichtung innerhalb eines Ziel-Objekts; und
(c) die Abbildung des Ziel-Objekts und der beschichteten Einrichtung.

Weitere Vorteile und eine nähere Erläuterung der spezifischen Attribute dieser Erfindung ergeben sich aus der Betrachtung der beiliegenden Zeichnungen, der detaillierten Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen und den beiliegenden Patentansprüchen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die bevorzugte beispielhafte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird nachstehend in Verbindung mit den beiliegenden Zeichnungen näher erläutert, in denen durchgehend die Bezugsziffern sich auf gleiche Elemente beziehen und wobei zeigen:
1 eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Dreistufen-Beschichtungsverfahrens;
2 eine schematische Darstellung des Vierstufen-Beschichtungsverfahrens, bei dem ein brückenbildendes Agens verwendet wird;
3 und 3A schematische Darstellungen eines Plasma-Reaktors für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren, wobei 3A eine vergrößerte Ansicht der Gaszuführungs-Anordnung des Plasma-Reaktors gemäß 3 darstellt;
4 mehrere MR-Bilder von beschichteten Einrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung;
5 zeitliche MR-Schnappschüsse eines Gd-DTPA-gefüllten Katheters;
6 zeitliche MR-Schnappschüsse eines Gd-DTPA-gefüllten Katheters der in der Karotis Communis eines Hundes bewegt wird; und
7 zeitliche MR-Schnappschüsse eines Gd-DTPA-gefüllten Katheters in einer Hunde-Aorta.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf Beschichtungs-Substanzen, die in der Lage sind, magnetische Resonanz-Signale zu emittieren. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere geeignet für die Verwendung beim Beschichten von medizinischen Einrichtungen, sodass sie in magnetischen Resonanzbildern sofort sichtbar gemacht werden. Die vorliegende Erfindung wird daher nachstehend unter Bezugnahme auf diese Ziele näher beschrieben; es ist für den Fachmann auf diesem Gebiet jedoch klar, dass eine solche Beschreibung der Erfindung nur beispielhaft ist und die Erfindung keineswegs beschränkt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Überzüge, die paramagnetische Ionen enthalten. Die erfindungsgemäßen Überzüge sind gekennzeichnet durch die Fähigkeit, magnetische Resonanz-Signale zu emittieren und die Sichtbarmachung der Gesamtheit einer Einrichtung oder eines Instruments, das damit beschichtet ist, in Interventions-MR-Verfahren zu ermöglichen. Die Überzüge sind auch wertvoll für die Erzielung einer besseren Sichtbarkeit bei der interoperativen MR von chirurgischen Instrumenten, nachdem sie mit den signalverstärkenden Überzügen der vorliegenden Erfindung beschichtet worden sind. Es wird angenommen, dass die verbesserte Sichtbarmachung von implantierten Einrichtungen, die auf diese Weise beschichtet sind, beispielsweise Stents, bei der diagnostischen Gesamthost-MR angewendet werden können. Diese Eigenschaften des erfindungsgemäßen Überzugs werden erzielt durch eine neue Kombination von physikalischen Eigenschaften und chemischen Funktionalitäten.
In der nachfolgenden Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verfahrensstufen, wenn nichts anderes angegeben ist, bei Raumtemperatur (RT) und Atmosphärendruck durchgeführt.
In der Beschreibung wird der Ausdruck "medizinische Einrichtung" in einem breiten Sinne verwendet, der sich auf jedes beliebige Werkzeug, Instrument oder andere Objekt (beispielsweise einen Katheter, eine Biopsienadel und dgl.) bezieht, die verwendet wird zur Durchführung oder nützlich ist bei der Durchführung einer Operation an einem Ziel, oder für eine Einrichtung, die selbst in den Körper (Mensch oder Tier) für irgendeinen therapeutischen Zweck implantiert wird, beispielsweise ein Stent, ein Transplantat und dgl., wobei ein "Ziel" oder ein "Zielobjekt" die Gesamtheit oder ein Teil eines Human-Patienten oder eines Tier-Patienten ist, das in dem "Abbildungsbereich" eines magnetischen Resonanz-Bilderzeugungs-Systems angeordnet ist (der "Abbildungsbereich" ist der Raum innerhalb eines MRI-Systems, in dem ein Ziel abgebildet werden kann).
Von besonderm Interesse sind endovasculäre Verfahren, die unter MR-Führung durchgeführt werden. Zu diesen endovasculären Verfahren gehören die Behandlung von partiellen Gefäßverschlüssen mit Ballons, von Arterien-Venen-Mißbildungen mit Embolisierungsmitteln, von Aneurismen mit Stents oder Coils sowie von durch Subarachnoid-Hämorrhagie (SAH) induzierten Gefäßspasmen mit lokaler Verabreichung von Papaverin. Bei diesen therapeutischen Verfahren wird die Einrichtung oder das Agens über den Innenraum eines Katheters zugeführt, bei dessen Plazierung man sich üblicherweise in variierendem Umfang auf die röntgenfluoroskopische Führung verläßt.
Gemäß einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Beschichten der Oberfläche von medizinischen Einrichtungen mit einem Überzug, bei dem es sich um ein polymeres Material handelt, das ein paramagnetisches Ion enthält, wobei der Überzug im allgemeinen dargestellt wird durch die Formel (I): P-X-L-Mⁿ⁺ (I)worin P für ein Polymer, X für eine Oberflächen-funktionelle Gruppe, beispielsweise eine Amino- oder Carboxylgruppe, L für ein Chelat, M für ein paramagnetisches Ion, das sich an L bindet, und n für eine ganze Zahl von ≥ 2 stehen.
Es ist klar, dass eine medizinische Einrichtung zweckmäßig aus einem Polymer hergestellt sein kann, dessen Oberfläche dann mit X funktionalisiert wird, oder dass eine medizinische Einrichtung in geeigneter Weise mit einem Polymer beschichtet sein kann, dessen Oberfläche dann in geeigneter Weise funktionalisiert wird. Solche Beschichtungsverfahren sind aus dem Stand der Technik allgemein bekannt.
Um die Rotationsmobilität von Mⁿ⁺ zu verbessern, enthält der Überzug gegebenenfalls ein Brückenbildungs- oder Abstandhalter-Molekül J und er wird im allgemeinen dargestellt durch die Formel (II): P-X-J-L-Mⁿ⁺ (II)worin P, X, L und M die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und J das Brückenbildner- oder Abstandhalter-Molekül darstellt, das die Oberflächen-funktionelle Gruppe X und das Chelat L miteinander verbindet, d. h. J ist ein Zwischenglied (Zwischenstück) zwischen der Oberflächen-funktionellen Gruppe und dem Chelat.
P ist zweckmäßig irgendein Polymer, das umfasst, ohne darauf beschränkt zu sein, Polyethylen, Polypropylen, Polyester, Polycarbonate, Polyamide wie Nylon, Polytetrafluoroethylen (Teflon^TM) und Polyurethane, die mit einer X-Gruppe Oberflächen-funktionalisiert sein können. Es sei darauf hingewiesen, dass einige Polymer-Oberflächen außerdem mit hydrophilen Schichten beschichtet sein können. J ist zweckmäßig ein bifunktionelles Molekül, beispielsweise ein Lactam, das eine verfügbare Aminogruppe und eine Carboxylgruppe aufweist, ein α,ω-Diamin, das zwei verfügbare Aminogruppen aufweist, oder ein Fettsäureanhydrid, das zwei verfügbare Carboxylgruppen aufweist. X steht zweckmäßig für eine Amino- oder Carboxylgruppe. L steht zweckmäßig für irgendein beliebiges Chelat, das eine verhältnismäßig hohe Stabilitätskonstante K (beispielsweise > 10²⁰) für den Chelat-paramagnetischen Ionen-Komplex aufweist. Solche Chelate umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), Tetraazacyclododecantetraessigsäure (DOTA) und Tetraazacyclotetradecan-tetraessigsäure (TETA). Das paramagnetische Ion ist zweckmäßig dasjenige eines mehrwertigen paramagnetischen Metalls, das umfasst, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die Lanthaniden und Übergangsmetalle, wie Eisen, Mangan, Chrom, Kobalt und Nickel. Mⁿ⁺ ist vorzugsweise ein Lanthanid, das hoch-paramagnetisch ist, am meisten bevorzugt ist das Gadolinium(III)-ion, das sieben ungepaarte Elektronen in dem 4f-Orbital aufweist.
Es sei darauf hingewiesen, dass das Gadolinium(III)-ion (Gd(III)) häufig in MR-Kontrastmitteln, d. h. in das Signal beeinflussenden oder das Signal verstärkenden Mitteln, verwendet wird, weil es hoch-paramagnetisch ist mit einem großen magnetischen Moment als Folge der sieben ungepaarten Elektronen des 4f-Orbitals. In diesen Kontrastmitteln ist Gadolinium im allgemeinen mit einem Chelatbildner wie DTPA kombiniert. Der resultierende Komplex (Gd-DTPA oder Magnevist; Berlex Imaging, Wayne, New Jersey) ist in vivo sehr stabil und weist eine Bildungskonstante von > 10²³ auf, sodass er für die Human-Verwendung sicher ist. Ähnliche Agentien wurden bereits entwickelt durch Chelatbildung zwischen dem Gadoliniumion und anderen Komplexen, z. B. MS-325, Epix Medical, Cambridge, Massachusetts. Das Gadolinium(III) bewirkt eine lokalisierte T-1-Reduktion in den Protonen seiner Umgebung, wodurch eine verbesserte Sichtbarkeit der T-1-gewichteten MR-Bilder erzielt wird.
Die erfindungsgemäßen, ein MR-Signal emittierenden Überzüge werden nach einem 3- oder 4-Stufen-Verfahren synthetisiert. Das Dreistufen-Verfahren umfasst:

(i) die Plasma-Behandlung der Oberfläche eines polymeren Materials (oder eines mit einem Polymer beschichteten Materials) zur Erzielung von Oberflächen-funktionellen Gruppen, beispielsweise unter Verwendung eines Stickstoff enthaltenden Gases oder Dampfes wie Hydrazin(NH₂NH₂) unter Bildung von Aminogruppen;
(ii) das Binden eines Chelatbildners wie DTPA an die Oberflächen-funktionelle Gruppe; und
(iii) das Koordinieren eines funktionellen paramagnetischen Metallions wie Gd(III) mit dem Chelatbildner.

Es sei darauf hingewiesen, dass die Verknüpfung zwischen den Oberflächenfunktionellen Gruppen und den Chelaten häufig eine Verknüpfung vom Amid-Typ ist. Neben Hydrazin gehören zu anderen Plasmagasen, die zur Bereitstellung der Oberflächen-funktionellen Aminogruppen verwendet werden können, Harnstoff, Ammoniak, eine Stickstoff-Wasserstoff-Kombination oder Kombinationen dieser Gase. Zu Plasmagasen, die Oberflächen-funktionelle Carboxylgruppen ergeben, gehören Kohlendioxid oder Sauerstoff.
Ein schematisches Reaktionsverfahren einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist in der 1 dargestellt. Wie insbesondere aus der 1 ersichtlich, wird Polyethylen mit einem Hydrazin-Plasma behandelt unter Erzielung von Oberflächen-funktionalisierten Aminogruppen. Die Aminogruppen werden mit DTPA in Gegenwart eines Kupplungs-Katalysators wie 1,1'-Carbonyldiimidazol umgesetzt, um eine Amid-Verknüpfung zwischen den Aminogruppen und DTPA zu bewirken. Die Oberflächen-Amino-DTPA-Gruppen werden dann mit Gadolinium(III)chlorid behandelt, wobei das Gadolinium(III)-ion mit dem DTPA koordiniert wird.
Zur Verbesserung der Rotations-Komponente bei der Wechselwirkung des paramagnetischen Ions mit dem umgebenden Wasser werden die ein MR-Signal emittierenden Überzüge zweckmäßig nach einem Vierstufen-Verfahren hergestellt, das dem Dreistufen-Verfahren ähnelt mit Ausnahme der Stufe vor der Stufe (ii), d. h. vor der Reaktion mit dem Chelatbildner wird ein Verknüpfungsmittel (brückenbildendes Agens) oder ein Abstandhalter-Molekül, beispielsweise ein Lactam, an die Oberflächen-funktionellen Gruppen gebunden, was zu einem Überzug der Formel (II) führt.
Ein erläuterndes schematisches Reaktionsverfahren, in dem ein Lactam verwendet wird, ist in der 2 dargestellt. Wie aus der 2 ersichtlich, wird ein Polyethylen mit einer Amino-funktionalisierten Oberfläche mit einem Lactam umgesetzt. Die Aminogruppen und die Lactam-Moleküle werden über eine Amid-Brückenbindung bzw. -Verknüpfung miteinander gekoppelt. Es sei darauf hingewiesen, dass "m" in der Bezeichnung der Amino-Lactam-Verknüpfung zweckmäßig eine ganze Zahl von größer 1 ist. Der Polyethylen-Amino-Lactam-Komplex wird dann mit DTPA umgesetzt, wodurch eine zweite Amid-Verknüpfung an dem entfernten Ende des Lactam-Moleküls entsteht. Die letzte Stufe in dem Verfahren, das Koordinieren (Zuordnen) des Gadolinium(III)-ions mit der DTPA (in der 2 nicht dargestellt) ist die gleiche wie in 1 dargestellt.
Spezifische Reaktionsbedingungen für die Bildung eines Überzugs gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei Oberflächen-funktionalisierte Aminogruppen verwendet werden, umfassen die Plasma-Behandlung einer Polymer-Oberfläche, beispielsweise einer Polyethylen-Oberfläche, bei einer Energiezufuhr von 50 W in einer Hydrazin Atmosphäre innerhalb einer Plasmakammer, wie in der 3 schematisch dargestellt, für 5 bis 6 min bei 13 bis 106 Pa (100– 800 mT).
Wie aus 3 ersichtlich, umfasst eine beispielhafte Plasma-Kammer, die allgemein mit der Bezugsziffer 20 bezeichnet wird, eine zylindrische Reaktionskammer 22 aus rostfreiem Stahl, die zweckmäßig einen Durchmesser von 20 cm aufweist, eine untere Elektrode 24, die geerdet ist, und eine obere Elektrode 26, die beide zweckmäßig aus rostfreiem Stahl hergestellt sind. Die Elektroden 24 und 26 sind zweckmäßig 0,8 cm dick. Die obere Elektrode 26 steht mit einer RF-Energiequelle (nicht dargestellt) in Verbindung. Beide Elektroden sind entfernbar, wodurch die Reinigungsoperationen nach der Plasma-Behandlung erleichtert werden. Die untere Elektrode 24 bildet auch einen Teil einer Vakuum-Leitung 28 durch ein tragendes konisch geformtes und kreisförmig perforiertes Rohr 30 aus rostfreiem Stahl, das ein Steuerventil 31 aufweist. Die Evakuierung der Kammer 22 wird mittels eines engen Spalts (3 mm), der zwischen der unteren Elektrode 24 und dem Boden der Kammer 22 vorhanden ist, gleichförmig durchgeführt. Die obere Elektrode 26 ist direkt verbunden mit einem mit Gewinde versehenen Ende einer vakuumdichten Metall/Keramik-Durchkontaktierung 32, die sowohl die Isolierung der RF-Energie- Leitung ab dem Reaktor als auch die Verteilung der RF-Energie auf die Elektroden gewährleistet. Ein Zwischenraum 34 zwischen der oberen Elektrode 26 und der oberen Wand der Kammer 22 ist durch drei entfernbare, 1 cm dicke Pyrex^TM-Glasscheiben 36 mit einem Durchmesser von 20 cm ausgefüllt. Die Scheiben 36 isolieren die obere Elektrode 26 gegenüber dem Deckel aus rostfreiem Stahl des Reaktors 20 und erlauben die Einstellung des Elektroden-Zwischenraums. Das außerhalb des Umfangs der Elektroden angeordnete Reaktorvolumen wird durch zwei Pyrex^TM-Glaszylinder 38 besetzt, die mit vier symmetrisch angeordneten durchgehenden Löchern 40 für diagnostische Zwecke ausgestattet sind.
Durch diese Reaktor-Konfiguration werden die Nicht-Plasma-Zonen der Gasumgebung im wesentlichen eliminiert und die radiale Diffusion der Plasma-Species wird beträchtlich vermindert, was zu einer einheitlicheren Plasma-Einwirkung auf die Substrate (Elektroden) führt. Infolgedessen können einheitliche Oberflächen-Behandlungs- und Abscheidungs-Verfahren (Variation der Filmdicke 6 bis 10%) erzielt werden.
Der entfernbare Deckelteil des Reaktors 20 ermöglicht eine Vakuumversiegelung der Kammer 22 mit Hilfe einer Kupferdichtung und Befestigungsbolzen 42. In diesem Teil des Reaktors sind auch eine enge kreisförmige Gasmischkammer 44, die mit einem System vom Dusche-Typ mit Öffnungen mit einem Durchmesser von 0,5 mm ausgestattet ist, und eine Gas- und Monomer-Zuführungs-Verbindung 46 untergebracht. Diese Gaszuführungskonfiguration gewährleistet ein gleichförmiges Eindringen und Strömen der Gase und Dampfe durch die Reaktionszone. Der gesamte Reaktor 20 wird mittels elektrischer Heizeinrichtungen, die an der äußeren Oberfläche der Kammer 22 befestigt sind und in ein Aluminiumblech 48 eingebettet sind, das einen Glaswollemantel 50 schützt, um einen großen Verlust an Wärmeenergie zu vermeiden, thermostatisch reguliert.
Für diagnostische Zwecke sind vier symmetrisch angeordnete Einlaßöffnungs-Rohrleitungen 51 aus rostfreiem Stahl verbunden mit und verschweißt durch den Isoliermantel 50 hindurch mit der Reaktorwand. Diese Einlaßöffnungen sind mit austauschbaren optisch klaren Quarzfenstern 52 ausgestattet. Eine Dampf-Zuführungsanordnung 54, wie sie in 3A ersichtlich ist, umfasst ein Plasma-Reservoir 56, Ventile 58, VCR-Verbindungselemente 60 und eine verbindende Rohrleitung 62 aus rostfreiem Stahl. Die Anordnung 54 ist in zwei 1 cm dicke Kupfermäntel 64 eingebettet, die mit kontrollierten elektrischen Heizeinrichtungen ausgestattet sind, um Chemikalien mit einer geringen Flüchtigkeit zu verarbeiten. Die Anordnung 54 ist isoliert unter Verwendung eines Glaswolle-Mantelüberzugs. Die thermostatischen Fähigkeiten des Reaktors 20 liegen in dem Bereich von 25 bis 250°C.
Wenn einmal die zu beschichtende Einrichtung Oberflächen-funktionalisiert worden ist, wird sie in eine Lösung des Chelatbildners, z. B. DTPA, beispielsweise in wasserfreiem Pyridin eingetaucht, in der Regel zusammen mit einem Kupplungskatalysator wie 1,1'-Carbonyldiimidazol, für eine Zeitspanne, die ausreicht für die Reaktion des Chelatbildners mit den Aminogruppen, beispielsweise für 20 h. die Oberfläche wird nacheinander mit Lösungsmitteln, wie Pyridin, Chloroform, Methanol und Wasser, gewaschen. Die mit dem Chelat behandelte Oberfläche wird dann in eine Lösung eines Salzes eines paramagnetischen Ions, beispielsweise GdCl₃·6H₂O in Wasser, für eine Zeitspanne eingetaucht, die ausreicht, damit das paramagnetische Ion mit dem Chelatbildner reagieren kann, beispielsweise für 12 h. Die Oberfläche wird dann mit Wasser gewaschen.
In Testverfahren wird jede Stufe überprüft, um zu bestätigen, dass die Bindung tatsächlich auftritt. Um die Aminogruppen-Funktionalisierung zu prüfen, wurde die Röntgen-Fotoelektronen-Spektroskopie (XPS) angewendet. Ein XPS-Spektrum der Polyethylen-Oberfläche wurde vor und nach der Plasma-Behandlung aufgenommen. Das XPS-Spektrum des Polyethylens vor der Behandlung zeigte keinen Stickstoff-Peak. Nach der Behandlung betrug der Stickstoff-Peak 5,2%, bezogen auf die Kohlenstoff- und Sauerstoff-Peaks von 63,2% bzw. 31,6%.
Um festzustellen, ob die Aminogruppen für chemische Reaktionen zugänglich waren, wurde nach der Stufe (i) die Oberfläche mit p-Fluorophenonpropionsäure umgesetzt und mit einem Lösungsmittel (Tetrahydrofuran) gespült. Dieser Reaktant wurde ausgewählt wegen der hohen Empfindlichkeit der Fluoratome für XPS, wobei viele Fotoelektronen bei der Röntgenerregung entstehen. Das Ergebnis des XPS-Versuchs ergab ein signifikantes Fluor-Signal. Die Peaks für Fluor, Stickstoff, Kohlenstoff und Sauerstoff betrugen: 3,2%; 1,5%; 75,7% bzw. 19,6%. Dies zeigt, dass die Aminogruppen zugänglich und zur Durchführung der chemischen Reaktion fähig waren.
Da die erfindungsgemäßen Überzüge zweckmäßig auf Katheter aufgebracht werden und weil eine Katheter-Oberfläche zylindrisch ist, sei darauf hingewiesen, dass zum Beschichten von handelsüblichen Kathetern die Plasma-Reaktion durchgeführt werden muß durch Rotieren der Katherachse senkrecht zu der Plasmahüllenausbreitungs-Richtung. Solche rotierenden Einrichtungen sind bekannt und können in dem in der 3 dargestellten Plasma-Reaktor leicht verwendet werden. Um zu überprüfen, ob die Oberflächen-Aminierung bei diesen Oberflächen auftritt, wird die Atomkraft-Spektroskopie (AFM) angewendet, um die Oberflächenmorphologie zu studieren, weil XPS eine gut definierte planare Oberfläche in Bezug auf den auftreffenden Röntgenstrahl erfordert. Wenn einmal die Beschichtung durchgeführt ist, werden die Überzugsdichten (beispielsweise nmol Gd³⁺/m²) unter Anwendung der NMR gemessen und die optimalen Überzugsdichten können festgelegt werden.
Es ist auch klar, dass metallische Oberflächen mit den erfindungsgemäßen Überzügen behandelt werden können. Metall-Oberflächen, beispielsweise Führungsdrähte, können mit einem Polymer wie Polyethylen nach verschiedenen bekannten Oberflächen-Beschichtungsverfahren, beispielsweise durch Schmelzbeschichtung, einem allgemein bekannten Verfahren zum Beschich ten von Metall-Oberflächen mit Polymeren, beschichtet werden. Wenn einmal die Metall-Oberflächen mit einem Polymer beschichtet sind, können alle anderen chemischen Stufen, wie sie hier beschrieben sind, angewendet werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass sie jedoch darauf beschränkt ist.
Beispiel 1: Herstellung beschichteter Polyethylenfolien
Polyethylen-Folien wurden nach dem hier beschriebenen Dreistufen-Verfahren beschichtet.
Oberflächenaminierung
Eine Polyethylenfolie (Durchmesser 11,43 cm (4,5 inch) und Dicke 0,254 mm (1 mil)) wurde in einen kapazitiv angeschlossenen 50 kHz-Plasmareaktor aus rostfreiem Stahl (in den 3 und 3A schematisch dargestellt) gelegt und der Polyethylenfilm wurde einer Hydrazinplasma-Behandlung unterzogen. Der Substratfilm wurde auf die untere Elektrode gelegt. Zuerst wurde der Basisdruck in dem Reaktor eingestellt. Dann wurde der Hydrazindruck langsam erhöht durch Öffnen des Ventils zu dem flüssigen Hydrazin-Reservoir. Es wurden die folgenden Plasma-Bedingungen angewendet: Basisdruck = 60 mT; Behandlungshydrazindruck = 350 mT; RF-Energie = 25 W; Behandlungsdauer = 5 min; Quellen-Temperatur (Hydrazin-Reservoir) = 60°C; Temperatur des Substrats = 40°C. Die Oberflächen-Atom-Zusammensetzung der unbehandelten und mit Plasma behandelten Oberflächen wurden bewertet unter Anwendung der XPS (Perkin-Elmer Phi-5400; 300 W Leistung; Mg-Quelle, 15 kV; 45° Winkel).
DTPA-Beschichtung
In einem trockenen 25 ml-Kolben wurden 21,5 mg DTPA zu 8 ml wasserfreiem Pyridin zugegeben. In einem kleinen Behälter wurden 8,9 mg Carbonyldiimidazol (CDI) als Kupplungs-Katalysator in 2 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die CDI-Lösung wurde unter Rühren langsam in den Reaktionskolben gegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung auf eine trockene Petri-Schale gegossen und der mit dem Hydrazin-Plasma behandelte Polyethylenfilm wurde in die Lösung eingetaucht. Die Petri-Schale wurde in einen Exsikkator gestellt, nachdem dieser 10 min lang mit trockenem Argon gespült worden war. Nach 20-stündiger Reaktion wurde der Polyethylenfilm nacheinander mit Pyridin, Chloroform, Methanol und Wasser vorsichtig gewaschen. Die Oberfläche wurde mit XPS geprüft und die Ergebnisse zeigten die Anwesenheit von Carboxylgruppen, welche die Anwesenheit von DTPA anzeigen.
Gadolinium(III)-Koordination
0,70 g GdCl₃·6H₂O wurden in 100 ml Wasser gelöst. Der mit DTPA behandelte Polyethylenfilm wurde 12 h lang in die Lösung eingetaucht. Der Film wurde mit Wasser gewaschen. Die Oberfläche wurde mit XPS geprüft und sie zeigte zwei Peaks bei einer Bindungsenergie (BE) von 153,4 eV und bei einer BE von 148,0 eV entsprechend dem in einem Chelat gebundenen Gd³⁺ bzw. dem freien Gd³⁺. Der Film wurde wiederholt mit Wasser gewaschen, bis der freie Gd³⁺-Peak bei 148,0 eV aus dem XPS-Spektrum verschwunden war.

Die Ergebnisse der Behandlung, ausgedrückt durch die relative Oberflächen-Atom-Konzentration, sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Relative Oberflächen-Atom-Konzentration der unbehandelten und behandelten PE-Oberflächen

	%Gd	%N	%O	%C
unbehandeltes PE	0,0	0,0	2,6	97,4
mit Hydrazin-Plasma behandeltes PE	0,0	15,3	14,5	70,2
mit DTPA beschichtetes PE	0,0	5,0	37,8	57,2
mit Gd beschichtetes PE	1,1	3,7	35,0	60,3

Beispiel 2: Herstellung von beschichteten Polyethylenfolien, die ein Verknüpfungsmittel enthalten
Beschichtete Polyethylenfolien wurden nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, jedoch mit der Ausnahme, dass nach der Oberflächenaminierung die Polyethylenfolie mit einem Lactam umgesetzt wurde und die Folie vor der Durchführung der Chelatbildungsstufe gewaschen wurde. Die Oberfläche des Films wurde unter Verwendung von XPS auf Amingruppen untersucht.
Beispiel 3: Abbildung der beschichteten Polyethylen- und Polypropylen-Folien
Die MR-Signal-Verstärkung wurde bewertet anhand der Abbildung (Bilderzeugung) von beschichteten Folien aus Polyethylen und Polypropylen, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurden, mit Gradienten-Recalled-Echo (GRE)- und Spin-Echo(SE)-Verfahren auf einem klinischen 1,5 T-Scanner. Die Folien wurden stationär in einem mit einem Gewebeimitat und Joghurt gefüllten Becher aufbewahrt und die Kontrast-Verstärkung des Überzugs wurde errechnet durch Normierung des Signals in der Nähe der Folie durch das Joghurt-Signal. Die T1-gewichteten GRE- und SE-MR-Bilder zeigten eine Signalverstärkung in der Nähe der beschichteten Polymerfolie. Die T1-Schätzwerte in der Nähe der beschichteten Oberfläche und in dem Jughurt betrugen 0,4 s bzw. 1,1 s. In der Nähe der Kontrollfolien wurde keine Verstärkung festgestellt. Die erhaltenen MR-Bilder sind in der 4 dargestellt.
Beispiel 4: In vitro-Test der Sichtbarmachung eines Gd-DTPA-gefüllten Katheters
Die folgenden Beispiele zeigen die Nützlichkeit von Gd-DTPA bei der Sichtbarmachung eines Katheters unter MR-Führung.
Ein mit Gd-DTPA gefüllter 3 bis 6 French (1–2 mm)-Katheter mit einem einzigen Hohlraum wurde unter Verwendung eines konventionellen MR-Scanners (1,5 T Signa, General Electric Medical Systems) in einem Acryl-Phantom abgebildet, während er manuell in diskreten Intervallen über eine vorgegebene Strecke entweder in Auslese-Richtung oder in Phasen-Codier-Richtung manuell bewegt wurde. Das Phantom bestand aus einem Acryl-Block, in den eine Reihe von Kanälen eingebohrt worden war. Die Versuchsanordnung erlaubte eine Bestimmung der Position der Spitze des Katheters mit einer Genauigkeit von ± 1 mm (mittlere Quadratwurzel). Schnappschüsse des Katheters sind in der 5 dargestellt.
Beispiel 5: In vivo-Test der Sichtbarmachung eines mit Gd-DTPA gefüllten Katheters
Für eine in vivo-Bewertung wurden handelsübliche Katheter mit einem einzigen Hohlraum, der mit Gd-DTPA (4 bis 6%ige Lösung) gefüllt war, mit einer Größe in dem Bereich zwischen 3 und 6 French (1–2 mm) und Katheder/Führungsdraht-Kombinationen entweder in der Aorta oder in der Karotit-Arterie von vier Hunden abgebildet. Alle Tierversuche wurden in Verbindung mit Institutions-genehmigten Versuchsprotokollen durchgeführt und sie wurden mit den Tieren unter genereller Anästhesie durchgeführt. Der Hohlraum des Katheters war an einem Ende offen und an dem anderen Ende durch einen Stopfhahn geschlossen. Dadurch wurde die Gd-DTPA-Lösung in dem Katheter gehalten. Die Möglichkeit des Austretens von Gd-DTPA aus dem Katheter-Hohlraum durch das offene Ende war gering und er wurde als sicher angesehen, weil das in diesen Versuchen verwendete Gd-DTPA im Handel erhältlich und für die Verwendung in der MR genehmigt ist. Die während der Katheterverfolgung hergestellten rekonstruierten Bilder wurden auf vorher angefertigte angiographische "Gefäßverlaufplan"-Bilder gelegt, die in der Regel angefertigt wurden unter Anwendung einer 3D-TRICKS-Bilderzeugung-Sequenz (F. R. Kornsec, R. Frayne, T. M. Grist, C. A. Mistretta, "36 Magn. Reson. Medicine" (1996), 345–351, worauf hier ausdrücklich Bezug genommen wird) in Verbindung entweder mit einer intravenösen oder intraarteriellen Injektion von Gd-DTPA (0,1 mmol/kg). Bei einigen Gelegenheiten wurden Subtraktions-Verfahren angewendet, um das Hintergrundsignal aus den Katheterbildern zu eliminieren, bevor sie auf ein Gefäßverlaufplan-Bild aufgelegt wurden. Schnappschüsse der Hunde-Karotiten und -Aorten sind jeweils in den 6 und 7 dargestellt.
Beispiel 6: In vivo-MR-Sichtbarmachung eines Katheters
Unter Verwendung von Hunden wurde ein Katheter, der mit einer Kombination aus einer erfindungsgemäßen Beschichtung und einem Führungsdraht ausgestattet war, am Anfang der Femoral-Arterie positioniert. Unter MR-Führung wurde der Katheter zuerst zu der Aorta, dann zu der Karotid-Arterie und dann zu dem Willis-Kreis und weiter zu der mittleren Cerebralarterie bewegt. Die Katheter-Bewegung war in den Gefäßen deutlich erkennbar. Der Zeitraum zur Durchführung dieses Verfahrens und das erfolgreich passierbare kleinste Gefäß wurden aufgezeichnet.
Beispiel 7: Test der Sicherheit des paramagnetischen Ions
Es wird ein Gadolinium-Auslaugtest durchgeführt, um die Stabilität des Gd-DTPA-Komplexes festzustellen. Polyethylen-Folien, die mit einem erfindungs gemäßen Überzug beschichtet sind, werden simulierten Blutplasmapuffern und dem Blutplasma selbst ausgesetzt. Es werden NMR-Diagramme aufgenommen, um zu unterscheiden zwischen Chelat-gebundenem Gd³⁺ und freiem Gd³⁺. Die Ergebnisse zeigen, dass der Gd³⁺-Komplex unter simulierten Blut-Bedingungen stabil ist.
Beispiel 8: Biokompatibilitätstest
Ein Biokompatibilitätstest wird durchgeführt mit polymeren Oberflächen, die erfindungsgemäß beschichtet worden sind unter Anwendung eines Adsorptionsverfahrens für Serumalbumin, das mit fluoreszierenden Farbstoffen markiert ist. Wenn das Albumin irreversibel adsorbiert wird, was durch die Fluoreszenz der beschichteten Katheter-Oberflächen bestimmt wird, wird der Überzug als bioinkompatibel bewertet.
Beispiel 9: Bestimmung der Signalstärken des Überzugs
Zur Bestimmung des optimalen Bereiches der Überzugsdichten (in mmol Gd³⁺/m²) wird ein klinischer 1,5 T-Scanner (Signa, General Electric Midical Systems) verwendet zur Erzielung einer deutlichen Signalverstärkung bei einer Reihe von Silicon-Wafern, die mit einem Polyethylen-Gd enthaltenden erfindungsgemäßen Überzug versehen sind. Die Wafer werden in ein Wasserbad gelegt und es wird der Querschnitt gescannt unter Anwendung einer schnellen Gradienten-Recalled-Echo (FGRE)-Sequenz mit mittelhoher Auflösung mit TR 7,5 ms/TE ≈ 1,5 ms, 256×256-Erfassungs-Matrix und einem 16 cm × 16 cm Gesichtsfeld (FOV). Der Schwenkwinkel (Kippwinkel) wird in 10°-Inkrementen von 10 bis 90° für jede Beschichtungsdichte variiert. Der interessierende Bereich (ROI) wird in das Wasser gelegt, benachbart zu dem Wafer, und das absolute Signal wird errechnet.
Zum Eichen der Signal-Messungen, die in unterschiedlichen Bilderzeugungsversuchen erhalten wurden, wird auch eine Reihe von 10 Eich-Phiolen abge bildet. Die Phiolen enthalten variierende Konzentrationen an Gd-DTPA in dem Bereich von 0 bis 0,5 mmol/ml. Dieser Bereich der Konzentrationen entspricht einem Bereich von T1-Relaxationszeiten (von < 10 bis 1000 ms) und einem Bereich von T2-Relaxationszeiten. Die Signale in jeder Phiole werden ebenfalls gemessen und verwendet zur Normierung der in der Nähe der Wafer erhaltenen Signale. Die Normierungs-Korrekturen für Effekte, die auf unterschiedliche Vorscann-Einstellungen zwischen den Erfassungen und der variablen Bildscalierung auftreten, werden auf den Scanner aufgegeben. Ein Bereich von Konzentrationen in den Phiolen erleichtert die stückweise Normierung. Es wird ein optimaler Bereich für die Beschichtungsdichten bestimmt.
Zusammenfassend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen unter MR-Führung unter Verwendung eines Überzugs, bei dem es sich um einen Polymer-paramagnetischen Ionen-Komplex handelt, auf den medizinischen Einrichtungen.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend beschrieben und beispielhaft anhand einiger spezifischer Beispiele erläutert, für den Fachmann ist jedoch klar, dass verschiedene Modifikationen einschließlich Veränderungen, Zugaben und Weglassungen in dem was vorstehend beschrieben wurde, vorgenommen werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst daher auch diese Modifikationen und der Bereich der vorliegenden Erfindung wird nur durch die breiteste Interpretation beschränkt, die sich aus den nachfolgenden Patentansprüchen ergibt.

Claims

Magnetisches Resonanz-Bilderzeugungs-System (-Abbildungs-System), umfassend: eine magnetische Resonanz-Einrichtung zur Erzeugung eines magnetischen Resonanz-Bildes eines Zielobjekts in einem Abbildungs-Bereich; und ein Instrument für die Verwendung zusammen mit dem Zielobjekt in dem Abbildungs-Bereich, wobei das genannte Instrument einen Formkörper, dessen Größe abgestimmt ist auf die Verwendung in dem Zielobjekt, und einen darauf aufgebrachten Polymer-paramagnetischen Ionen-Komplex-Überzug aufweist, wobei der Komplex dargestellt wird durch die Formel (I): P-X-L-Mⁿ⁺ (I)worin P für ein Polymer, X für eine Oberflächen-funktionelle Gruppe, L für ein Chelat, M für ein paramagnetisches Ion und n für eine ganze Zahl von ≥ 2 stehen.
System nach Anspruch 1, worin P ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Polyethylen, Polypropylen, Polyestern, Polyamiden, Polyfluoroethylen und Polyurethanen.
System nach Anspruch 1, worin X für eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe steht.
System nach Anspruch 1, worin M für ein Lanthanid oder ein Übergangsmetall steht, bei dem es sich um Eisen, Mangan, Chrom, Kobalt oder Nickel handelt.
Überzug (Beschichtung) zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen bei der magnetischen Resonanz-Abbildung, umfassend einen Komplex der Formel (I): P-X-L-Mⁿ⁺ (I)worin P für ein Polymer, X für eine Oberflächen-funktionelle Gruppe, L für ein Chelat, M für ein paramagnetisches Ion und n für eine ganze Zahl von ≥ 2 stehen, und worin P ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Polyethylen, Polypropylen, Polyestern, Polyfluoroethylen und Polyurethanen.
Überzug nach Anspruch 5, worin X für eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe steht.
Überzug nach Anspruch 5, worin M für ein Lanthanid oder ein Übergangsmetall steht, bei dem es sich um Eisen, Mangan, Chrom, Kobalt oder Nickel handelt.
Überzug zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen bei der magnetischen Resonanz-Bilderzeugung bzw. -Abbildung, der einen Komplex der Formel (II) umfasst: P-X-J-L-Mⁿ⁺ (II)worin P für ein Polymer, X für eine Oberflächen-funktionelle Gruppe, L für ein Chelat, M für ein paramagnetisches Ion, n für eine ganze Zahl von ≥ 2 und J für ein Brückenbildungsmolekül stehen, und worin P ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Polyethylen, Polypropylen, Polyestern, Polyfluoroethylen und Polyurethanen.
Überzug nach Anspruch 8, worin X für eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe steht.
Überzug nach Anspruch 8, worin M für ein Lanthanid oder für ein Übergangsmetall steht, bei dem es sich um Eisen, Mangan, Chrom, Kobalt oder Nickel handelt.
Überzug nach Anspruch 8, worin J für ein Lactam steht.
Verfahren zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen bei der magnetischen Resonanz-Abbildung bzw. -Bilderzeugung, umfassend: (a) das Beschichten der medizinischen Einrichtung mit einem Polymerparamagnetischen Ionen-Komplex der Formel (I): P-X-L-Mⁿ⁺ (I)worin P für ein Polymer, X für eine Oberflächen-funktionelle Gruppe, L für ein Chelat, M für ein paramagnetisches Ion und n für eine ganze Zahl von ≥ 2 stehen; (b) das Positionieren der Einrichtung innerhalb eines Ziel-Objekts; und (c) die Abbildung des Ziel-Objekts und der beschichteten Einrichtung.
Verfahren nach Anspruch 12, worin P ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Polyethylen, Polypropylen, Polyestern, Polyamiden, Polyfluoroethylen und Polyurethanen.
Verfahren nach Anspruch 12, worin X für eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe steht.
Verfahren nach Anspruch 12, worin M für ein Lanthanid oder für ein Übergangsmetall steht, bei dem es sich um Eisen, Mangan, Chrom, Kobalt oder Nickel handelt.
Verfahren zum Sichtbarmachen von medizinischen Einrichtungen bei der magnetischen Resonanz-Bilderzeugung, umfassend: (a) das Beschichten der medizinischen Einrichtung mit einem Polymerparamagnetischen Ionen-Komplex der Formel (II): P-X-J-L-Mⁿ⁺ (II)worin P für ein Polymer, X für eine Oberflächen-funktionelle Gruppe, L für ein Chelat, M für ein paramagnetisches Ion, n für eine ganze Zahl von ≥ 2 und J für ein Brückenbildungsmolekül stehen; (b) das Positionieren der Einrichtung innerhalb eines Ziel-Objekts; und (c) die Abbildung des Ziel-Objekts und der beschichteten Einrichtung.