FR2906253A1 - Nouveaux materiaux polymeres bio-compatibles, leur procede d'obtention et leurs utilisations, notamment en imagerie medicale par resonnance magnetique - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne des nouveaux matériaux polymériques biocompatibles, les compositions contenant ces matériaux, leur procédé d'obtention. Les matériaux polymériques bio-compatibles selon l'invention sont constitués de complexes polymérisables d'ions métalliques provenant de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides. L'invention concerne en outre les compositions contenant ces matériaux polymériques. Elles sont notamment destinées à l'embolisation thérapeutique, au traitement du reflux gastro-intestinal, de l'incontinence urinaire, ou à l'augmentation des tissus du derme, ainsi qu'au traitement des cancers.L'invention concerne aussi l'utilisation des matériaux polymériques selon l'invention pour l'obtention d'agents de contrastes pour l'imagerie médicale par résonance magnétique.

Description

1 La présente invention concerne des nouveaux matériaux polyinériques

biocompatibles, les compositions contenant ces matériaux, leur procédé d'obtention, et leurs utilisations, notamment pour l'obtention de matériaux implantables détectables sous imagerie médicale par résonance magnétique (IRM). Les matériaux implantés dans l'organisme, qu'ils soient de nature à permettre une reconstruction tissulaire ou osseuse, ou qu'ils aient une action directe sur des organes, comme c'est le cas par exemple dans l'embolisation ne sont pas visibles par IRM. 10 La technique d'imagerie par résonance magnétique (IRM) est un des outils les plus puissants développé au cours des vingt dernières années dans le cadre du diagnostic médical. Cette technique est basée sur la résonance de certains noyaux lorsqu'ils sont soumis à un champ magnétique, notamment sur la résonance des 15 noyaux d'hydrogène de la molécule d'eau. L'intensité du signal généré est ainsi fonction de la concentration en eau, mais aussi des temps de relaxation, eux-mêmes fonction de l'environnement de l'atome considéré. Ces temps de relaxation sont de deux types : T1, temps de relaxation longitudinal, et T2, temps de relaxation transversal. Les variations dans l'intensité du signal se traduisent 20 alors par des contrastes dans les images obtenues. L'intérêt porté à l'égard de cette technique d'imagerie médicale par résonance magnétique à conduit au développement d'une nouvelle classe de produits pharmaceutiques : les agents de contrastes. Ces composés ont la propriété de 25 modifier localement les temps de relaxation T1 dans le cas des agents paramagnétiques, ou les temps de relaxation T2 dans le cas d'agents super-paramagnétiques ou ferromagnétiques, et renforcent ainsi les contrastes. Ils comportent en général un ion métallique, paramagnétique ou super-paramagnétique. A ces deux types d'agents, s'ajoutent les agents spécifiques pour 30 les fluides extracellulaires (ECF), les agents intravasculaires (Blood-Pool) et les agents spécifiques à un organe. 2906253 2 Les agents de contraste paramagnétiques comportent des ions métalliques ou des radicaux libres organiques ayant un ou plusieurs électrons non appariés dans leur couche électronique périphérique. Ils présentent ainsi un moment magnétique 5 permanent qui donne lieu, en solution aqueuse, à des interactions magnétiques dipolaires avec les moments magnétiques des protons des molécules d'eau proches. Le gadolinium Gd3+ et le manganèse Mn2+ sont d'excellents exemples d'ions paramagnétiques utilisés dans les agents de contraste. Ils ne peuvent toutefois pas être utilisés sous forme ionique à cause de leur toxicité et de leur biodistribution non voulue. Afin de palier ces inconvénients, ils sont le plus souvent liés à un ligand. Les agents superparamagnétiques connus à l'heure actuelle se présentent sous la forme de particules d'oxyde de fer constituées de plusieurs milliers d'ions Fei+ magnétiques mutuellement alignés. On distingue habituellement deux types de particules en fonction de leur taille : les particules superparamagnétiques d'oxydes de fer (SPIO) dont le diamètre est supérieur à 50 nm, et les particules dont le diamètre est inférieur à 50 nm, USPIO ( ultra-small particules superparamagnétiques d'oxydes de fer).

Les agents de type fluides extracellulaires (ECF) sont injectés dans le flux sanguin et ont la faculté de diffuser rapidement vers les interstices. La barrière hématoencéphallique évite ce phénomène, ce qui a conduit à développer l'utilisation de ces agents de contraste dans les applications extracrâniennes.

Les agents intravasculaires appartiennent à une nouvelle classe d'agents de contraste plus larges en taille que les ECF, leur diffusion est alors évitée. Il est alors possible d'utiliser, soit des particules d'oxyde de fer de type USPIO, soit des macromolécules à base de gadolinium solubles dans l'eau et avec un temps de rétention vasculaire plus grand et une relaxation plus importante que ceux des agents ECF.

2906253 3 Les agents spécifiques à un organe sont sélectivement capturés par un type de cellule donné et donc n'augmentent que le contraste dans les organes contenant ces cellules. La plupart des agents de contraste sont plus ou moins spécifiques à 5 un organe puisqu'ils sont notamment éliminés soit par le foie, soit par les reins. Outre leur potentiel dans le domaine de l'exploration par imagerie, les agents de contraste trouvent également leur application dans le domaine de l'embolisation thérapeutique. Cette technique consiste en l'introduction d'un cathéter très fin 10 dans une artère à partir duquel des particules sont injectées afin d'obstruer les vaisseaux irriguant une tumeur ou un fibrome. La tumeur subissant l'embolisation n'est plus alimentée en sang et se nécrose. L'utilisation d'agents de contraste pour la mise en oeuvre de ce procédé permet de distinguer parfaitement les zones à traiter, puis de vérifier que les particules injectées sont venues cibler ces zones. La 15 bonne connaissance de la taille des artères et des vaisseaux permet de sélectionner les zones d'embolisation en injectant des particules de taille adéquate. La précision de cette technique présente l'avantage de détruire sélectivement les cellules atteintes, en comparaison des autres moyens thérapeutiques systémiques. En général, les particules utilisées sont des microsphères de polymères 20 hydrophiles, calibrées et sphériques qui ne s'agrègent ni dans la lumière du cathéter ni dans les artères. L'embolisation est contrôlée grâce à la correspondance entre la taille des microsphères et celle des vaisseaux ciblés. Il en résulte une dévascularisation complète des tissus tumoraux. Parmi les différentes applications connues dans ce domaine, on peut citer l'embolisation des fibromes 25 utérins, l'embolisation des tumeurs primaires du foie sous radioisotopes et radioembolisation, ou encore l'embolisation des fistules et des malformations artérioveineuses. Comme indiqué précédemment, les ions métalliques ou radicaux libres utilisés 30 dans les agents de contrastes paramagnétiques présentent une toxicité non négligeable, et une biodistribution non voulue. Pour remédier à ces inconvénients 2906253 4 il a été envisagé de les masquer ou de les enfermer à l'intérieur de ligands, de façon durable afin d'éviter leur libération dans l'organisme. Néanmoins, l'accès aux ions ou radicaux libres doit être suffisant pour qu'une ou plusieurs molécules d'eau puissent se coordiner afin que la relaxation des protons de l'eau soit la plus 5 efficace possible. Ceci est vrai notamment dans le cas de l'ion gadolinium Gd3+ dont la coordinance est de neuf, ce qui permet d'envisager un grand nombre de possibilités dans la nature du ligand choisi. Les complexes de gadolinium ainsi obtenus sont de loin les agents de contraste les plus utilisés de nos jours. Ce choix s'explique par la présence des sept électrons non appariés en couche périphérique 10 de l'ion gadolinium, ce qui en fait un des ions paramagnétiques les plus puissants et lui confère une relaxation relativement lente, augmentant ainsi son efficacité en tant qu'agent de contraste en IRM. Différents ligands de structure cyclique ou acyclique ont été décrits.

15 Les ligands acycliques formant des complexes avec des ions paramagnétiques et en particulier le gadolinium sont pour beaucoup dérivés de l'acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA). COOH HOOCNNN~COOH HOOC COOH 20 DTPA Différents ligands modifiés ont pu être obtenus en ajoutant à la structure de base des groupes coordinants tels que des groupes amino, hydroxy, amides, ou esters. Les ligands connus se différentient par leur nombre de sites potentiels de 25 complexation avec les ions paramagnétiques et sont octadentat:es (1,1,4,7,7-pentakis(carboxyméthyl)-1,4,7-triazaheptane ou DTPA et 1,1,10,10-tétrakis(carboxyméthyl)-1,10-diaza-4,7-dioxodécane ou EGTA), hexadentates (Ethylènebis-(2-hydroxyphénylglycinate ou EHPG), ou décadentate s.

2906253 5 Les ligands cycliques sont aussi largement décrits et peuvent être classés selon la taille et la nature du cycle. Les macrocycles forment la plus large famille de ligands cycliques étudiés. Parmi ceux-ci, le plus répandu est le 1,4,7,10- 5 tétra(carboxyméthyl)-1,4,7,10-tétrazacyclododécane (DOTA), commercialisé en particulier sous le nom Dotarem par la société Guerbet. Il possède 4 atomes d'azote capables de coordiner l'ion métallique dans le cycle. COOH / \ /--COOH N N HOOC----/N / HOOC 10 DOTA Plusieurs travaux ont été menés dans le but de faire varier la taille du macrocycle, par exemple en faisant varier le nombre d'atomes d'azote mis en jeu dans les liaisons de coordination. Ainsi des cycles comportant 5 ou 6 atomes d'azote ont 15 été mentionnés. D'autre part, la structure des macrocycles a été modulée de façon à y apporter des contraintes structurelles dans l'espace, en y introduisant des motifs phtalocyanines, éventuellement associés à des éthers couronnes. Dans le but d'une utilisation orientée dans le domaine de l'embolisation, certains 20 ligands décrits ont été polymérisés afin de pouvoir être inclus dans des structures polymériques ou copolymériques permettant d'envisager la formation de particules capables de complexer un ion paramagnétique. C'est le cas notamment des polymères décrits dans le document WO-2005/087273 qui possèdent une structure de type homopolymère poly(lysine) ou copolymère 25 poly(lysine)poly(acides aminés), substituée par du gadolinium complexé par le DTPA. Le document WO-2004/08629 divulgue des polymères utilisables en tant 2906253 6 qu'agents de contraste pour IRM et contenant un résidu d'agent chélatant associé à un ion métallique et lié à un poly(alkylèneoxyde) par l'intermédiaire d'un espaceur. Enfin la demande de brevet WO-87/02893 décrit un agent de contraste pour l'imagerie médicale comprenant un polymère biodégradable hydrophile 5 ayant des unités répétitives avec une haute fréquence en groupes amino ou hydroxy, et des agents chélatant comprenant des groupes fonctionnels amino ou ammonium quaternaire. Les exemples cités pour les chélates sont l'EDTA, le DTPA, et le DOTA. Ils sont liés chimiquement au polymère hydrophile, ce dernier ayant été transformé pour contenir des groupes sulfonium, ammonium, ...

10 Ces différents polymères présentent l'inconvénient de ne pouvoir garantir une répartition homogène de l'ion métallique tout au long du polymère, ni une résistance à la biodégradabilité suffisante à cause de la structure labile des liaisons polymérisables, souvent de type peptidiques. D'autre part la présence éventuelle 15 de poly(alkylèneoxyde) renforce le caractère incertain de la position de l'ion paramagnétique dans le polymère. Enfin nombre de ces polymères ou copolymères ne sont pas susceptibles d'être inclus dans des structures de type microparticules ou microsphères de structure homogène, rigide et contrôlée, notamment au niveau de leur taille, et avec une assez grande certitude sur la 20 répartition homogène de l'ion paramagnétique et donc sur la qualité des images obtenues. Il subsiste donc un besoin de nouveaux matériaux susceptibles d'entrer dans la composition d'agents de contrastes pour l'imagerie médicale par résonance 25 magnétiques, qui ne présentent pas les inconvénients ci-dessus, et qui en particulier permettent d'envisager l'incorporation d'un quantité importante d'ion métallique, avec une répartition homogène, et présentent une biodistribution améliorée de façon à faciliter et à fiabiliser les observations et à améliorer le rendu des images.

30 2906253 7 La Demanderesse a montré qu'il était possible de palier les inconvénients des agents de contrastes polymériques de l'art antérieur en incorporant l'ion métallique ou le métal avant d'effectuer la polymérisation, contrôlant ainsi sa quantité et s'assurant de sa répartition.

5 Ainsi le premier objet de la présente invention concerne un matériau polymérique bio-compatible visible par imagerie médicale par résonance magnétique comprenant des monomères hydrophiles constitués de complexes polymérisables d'ions métalliques provenant de métaux choisis parmi les métaux de transition, les 10 lanthanides et les actinides. Dans le cadre de la présente invention, le terme polymérisable, indique que le complexe concerné contient un groupement capable d'être soumis à une réaction de polymérisation, de type chimique ou radicalaire. Ce groupement peut être un 15 groupe ester, amide, une double liaison terminale, une triple liaison, un isocyanate, un époxyde, ou un carbonate). De façon avantageuse, pour la mise en oeuvre de la présente invention, les ions métalliques seront choisis parmi les ions Ti3+, VZ+, V3+, VOZ+, Cri+, Cr2+, Mn3+220 Mn2+, Fei+, Col+, Nie+, Cul+, Rua+, Re3+, Gd3+, Dy3+, Hoa+, Tb3+, Tm3+, Yb3+ et Eu3+. Préférentiellement le métal est choisi parmi le fer, le manganèse, le gadolinium, l'europium, et le ruthénium. Les ions métalliques seront alors choisi parmi Fei+, Mn3+, Mn2+, Gd3+, Eu3+, et Rua+. Un ion métallique particulièrement approprié est l'ion gadolinium Gd3+ 25 Dans un autre aspect de la présente invention, la matériau polymérique biocompatible comprend en outre au moins un second monomère. Préférentiellement les monomères utilisés pour la mise en oeuvre de l'invention seront choisis parmi les isocyanates, les époxydes, les carbonates, et les monomères de type acrylate et 30 leurs dérivés. Plus particulièrement, on choisira les monomères de type acrylate et leurs dérivés. On peut mentionner à titre d'exemple les monomères de type 2906253 8 acrylamide, méthacrylamide, ou hydroxyméthylméthacrylamide. Parmi ces derniers on peut citer plus particulièrement le diéthylaminoéthane-acrylamide (DEAE acrylamide), et la N-acryloyl-tris(hydroxyméthyl)méthylamine (trisacryl).

5 Les polymères ou copolymères constituant le matériau polymérique selon cet aspect de l'invention peuvent également contenir de façon optionnelle un agent réticulant comportant deux fonctions polymérisables sur la même molécule. Parmi les agents réticulant susceptibles d'être utilisés dans le cadre de la présente 10 invention, on peut citer à titre d'exemple et de façon non limitative, le N-N'- méthylène bisacrylamide, les polyéthylèneglycol-diacrylates ou les polyéthylèneglycoldiméthacrylates (tous deux dérivés de polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire moyen compris entre 106 et 8500), le triméthylolpropane triacrylate, le triméthylolpropane triméthacrylate, 15 l'éthylèneglycol diacrylate, le propylèneglycol diacrylate, le butanediol diacrylate, 1'hexanediol diacrylate, 1'hexanediol diméthacrylate, les di:acrylates ou diméthacrylates de copolymères bloc d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, les polyols di- ou poly-estérifiés par l'acide acrylique ou méthacrylique, la triallylamine, la tétraallyléthylènediamine, le divinylbenzène, le diallylphtalate, le 20 polyéthylène glycol divinyl éther, le butanediol divinyléther, le pentaérythritol triallyl éther, la divinyléthylurée, les sels de triallylmonoalkylammonium. Un agent réticulant convenant particulièrement à la mise en oeuvre de l'invention est le N-N'-méthylène bisacrylamide (MBA).

25 Un autre aspect de la présente invention concerne un matériau polymérique bio- compatible défini précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un autre polymère ou copolymère. Ces derniers sont choisis parmi les polymères ou copolymères classiquement utilisés, en particulier dans le domaine 30 des implants. Ainsi de façon avantageuse on choisira ces polymères ou copolymères parmi les polymères ou copolymères acryliques, vinyliques, 2906253 9 allyliques, cellulosiques, les polyamides, les polycarbonates, les polyesters, les polyimides, les polyoléfines, les polyuréthanes, les silicones, les polystyrènes et les polysaccharides.

5 Dans un aspect particulièrement préféré, la présente invention a pour objet un matériau polymérique tel que défini précédemment, et caractérisé en ce qu'il comprend : ^ un premier polymère contenant û des monomères hydrophiles constitués de complexes 10 polymérisables de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides, û au moins un second monomère choisi parmi les monomères de type acrylates et leurs dérivés, et û optionnellement un agent réticulant comportant deux fonctions 15 polymérisables sur la même molécule, et ^ optionnellement un second polymère. Comme indiqué précédemment, les matériaux polymériques bio-compatibles selon la présente invention trouvent leur application dans le domaine de 20 l'imagerie médicale par résonance magnétique, mais aussi dans le domaine de l'embolisation thérapeutique. Pour cette dernière application, il est souhaitable que les matériaux polymériques se présentent sous forme substantiellement sphérique. Les particules selon l'invention présentent une meilleure stabilité dans l'organisme que les particules de l'art antérieur, notamment à cause de la structure 25 chimique des matériaux polymériques bio-compatibles mentionnés ci-dessus. Un avantage des microparticules selon la présente invention réside dans la présence de l'ion métallique dans le matériau polymérisable, avant la polymérisation et la mise en oeuvre du procédé de fabrication des particules. La 30 répartition de ces ions paramagnétiques dans les microparticules est ainsi homogène et contrôlée. De plus, les microsphères selon l'invention sont stables, 2906253 10 non toxiques, et non-biodégradables. Elles sont en outre déformables pour permettre leur passage à travers les tissus et les vaisseaux sanguins. Elles sont stables thermiquement et pourront ainsi être congelées ou stérilisées.

5 De façon avantageuse, les microparticules selon la présente invention sont de forme substantiellement sphérique, uniforme, et molles, avec une surface lisse. Leur diamètre varie entre 40 et 2000 m, préférentiellement entre 40 et 12001.1m, et elles seront alors désignées par le terme de microsphères. La concentration en matériau polymérique telle que défini précédemment, dans les microparticules 10 selon l'invention est comprise entre 0,1 et 20 mmol/L. Par substantiellement sphérique au sens de la présente invention, on entend une forme très proche de la sphère. Plus particulièrement, substantiellement sphérique signifie que lorsqu'une coupe transversale est réalisée, la différence 15 constatée entre le plus grand diamètre moyen et le plus petit diamètre moyen est inférieure à 20 % et mieux inférieure à 10%. Comme indiqué précédemment, un des avantages des matériaux polymériques selon la présente invention réside dans la présence de l'ion métallique dans le 20 complexe polymérisable utilisé pour former le matériau polymérique, et ceci avant l'étape de polymérisation. Cet ion métallique est masqué par un ligand qui permet de le complexer, et de s'affranchir des problèmes de toxicité. Les ligands susceptibles d'être utilisés pour la mise en ceuvre de la présente invention sont les ligands classiquement utilisés dans le domaine des agents de contraste 25 pour l'imagerie médicale. On peut mentionner à titre d'exemple et de façon non limitative le 1,4,7,10-tétra(carboxyméthyl)-1,4,7,10-tétrazacyclododécane (DOTA) et ses dérivés, les dérivés macrocycliques de base de Schiff, les porphyrines, les texaphyrines, les phtalocyanines, les polyamines macrocycliques et leurs analogues oxygénés et soufrés et les ligands carbonés tels que le 30 cyclopentadiényle.

2906253 11 Parmi les polyamines macrocycliques, la Demanderesse a obtenu des structures chimiques originales permettant d'envisager la formation de complexes avec des ions métalliques des métaux de transition, des lanthanides, ou des actinides. Ces nouveaux complexes sont capables d'entrer dans la composition des matériaux 5 polymériques bio-compatibles ne présentant pas les inconvénients de ceux de l'art antérieur et en outre susceptibles de faciliter la formation de microsphères utilisables en embolisation thérapeutique. En effet, comme il apparaîtra plus loin dans la description de l'invention, 10 l'obtention de ces matériaux polymériques se fait par polymérisation radicalaire de complexes de base via la formation de liaisons carbone-carbone, difficilement clivables, et beaucoup plus résistantes que des liaisons de type peptidique ou ester. Ainsi la présente invention concerne un matériau polymérisable bio-compatible 15 tel que défini précédemment, caractérisé en ce que le complexe polymérisable est représenté par la formule (I) : R N. -N :+. \X X M. () I 1 1 R 20 dans laquelle : M+ représente un ion métallique issu d'un métal de transition ou d'un métal du groupe des lanthanides ou des actinides R R1 2906253 12 R est un groupe portant une fonction polymérisable par voie radicalaire, X représente un groupement alkylène (C2-C12) linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène (C5-C8), et R1 représente un groupement alkyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, alkényle 5 (C2-C12) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C12) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, ou un groupement polyol. Au sens de la présente invention, par groupement aryle on entend un groupement 10 phényle ou naphtyle. Par groupement alkylène (C2-C12) on entend un radical divalent de 2 à 12 atomes de carbone, et par groupement cycloalkylène (C5-C8) on entend un radical divalent cyclique saturé comportant de 5 à 8 atomes de carbone. Parmi les groupements alkyles présents sur les complexes de formule (I) on peut citer les groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle.

20 Le terme alkényle désigne un groupement carboné comportant de 1 à 6 doubles liaisons. Parmi les groupements alkényles selon l'invention on peut citer à titre d'exemple les groupements allyle, vinyle.

25 Le terme alkynyle désigne un groupement carboné comportant de 1 à 6 triples liaisons. A titre d'exemple, on peut citer le groupement propargyle. Le terme hétéroaryle, au sens de l'invention désigne un groupement mono ou bicyclique, contenant au moins un cycle aromatique, comportant de 5 à 11 30 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre.

15 2906253 13 Des matériaux polymériques convenant particulièrement bien à la mise en oeuvre de l'invention sont ceux pour lesquels, dans les complexes polymérisables qu'ils contiennent, R représente un groupement ùOPm dans lequel Pm est un groupement portant une fonction polymérisable par voie radicalaire. Le groupe 5 Pm sera préférentiellement choisi parmi les groupes alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkényl(C2-C6) aryle linéaire ou ramifié, et alkényl(C2-C6)-aryl-alkyl-(C1-C6) linéaire ou ramifié. On peut citer par exemple les groupements styrène, acrylique, butadiène, butène, allyle, propényle, et vinylique.

10 Dans les matériaux polymérisable selon l'invention, contenant un complexe polymérisable de formule (I) telle que définie précédemment, le groupe R1 préféré est le groupement alkyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement (C1-C6) linéaire ou ramifié.

15 Dans un autre aspect préféré, le groupement X présent dans les complexes polymérisables des matériaux polymériques selon l'invention, est préférentiellement choisi parmi les radicaux éthylène, propylène, et cyclohéxylène.

20 Un matériau polymérique bio-compatible convenant particulièrement bien à la mise en oeuvre de la présente invention, contient un complexe polymérisable de formule (II) : 2906253 14 H3C Un second aspect de la présente invention concerne une composition pour l'exploration en imagerie médicale par résonance magnétique comprenant des 5 matériaux polymériques bio-compatibles tels que décrits précédemment, dans un milieu suspendant. Ce milieu pourra notamment être constitué de sérum physiologique de façon à obtenir une solution injectable, ou bien encore d'eau stérile, de glycérol ou de leur mélange, ou bien d'une solution radio-opaque. Par solution radio-opaque, on entend une solution contenant des atomes ou des 10 molécules capables d'absorber les rayons X. On peut citer par exemple des solutions contenant du Baryum, du Tungstène, ou des molécules pol.y-iodées. Gd 2906253 15 De manière avantageuse, dans les compositions selon la présente invention, les matériaux polymériques bio-compatibles se présentent sous la forme de particules substantiellement sphériques, dont le diamètre sera préférentiellement compris entre 40 et 2000 m, et plus préférentiellement entre 40 et 1200 !lm. Ces 5 particules seront aussi désignée par le terme de microsphères. A l'issue de leur préparation, les matériaux polymériques selon l'invention, en particulier lorsqu'ils sont sous forme de microsphères, ne sont pas toujours de taille homogène. Il peut donc être nécessaire de les trier et sélectionner selon leur 10 taille et les applications auxquelles ils sont destinés. On peut par exemple réaliser un tamisage qui permet de séparer les microsphères en plusieurs lots de taille fixe et connue. La morphologie de ces microsphères et leur calibrage facilitent l'injection et permet de limiter les risques d'agrégation. Dans le cas de leur utilisation dans le domaine de l'embolisation, il est de plus possible de cibler 15 parfaitement la taille des particules en fonction de l'occlusion ou des cellules spécifiques à traiter. Ainsi dans cet aspect particulier, les compositions pour l'exploration en imagerie médicale par résonance magnétique, contenant les matériaux polymériques bio- 20 compatibles selon l'invention, sont caractérisés en ce que la taille des microsphères est calibrée pour être comprise dans une des gammes suivantes : ^ de 40 à 1201am, ^ de 100 à 300 m, ^ de 300 à 500 m, 25 ^ de 700 à 900 m, ou ^ de 900 à 1200 m. Les compositions qui font l'objet de la présente invention peuvent se présenter sous toute forme appropriée en fonction de l'utilisation envisagée. On peut citer à 30 titre d'exemple, et de façon non limitative les compositions convenant pour l'administration orale, parentérale, ou sous cutanée.

2906253 16 Dans le cadre d'une application préférée, les compositions selon la présente invention sont sous la forme de compositions injectables, susceptibles d'être administrées à l'aide d'une seringue, d'un cathéter ou des deux. Plus particulièrement elles sont constituées de kits se présentant sous la forme de 5 seringues contenant une composition telle que définie précédemment. Un troisième objet de la présente invention concerne l'utilisation des matériaux polymériques bio-compatibles tels que décrits précédemment pour la préparation d'un agent de contraste pour imagerie médicale par résonance magnétique. Elle 10 concerne de la même façon l'utilisation de ces matériaux polymériques pour la préparation d'une composition pour l'exploration en imagerie médicale par résonance magnétique dans laquelle lesdits matériaux polymériques constituent l'agent de contraste.

15 La nature des matériaux polymériques bio-compatibles selon l'invention permet d'envisager leur utilisation pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à l'embolisation thérapeutique. Ils seront aussi utiles pour la préparation de médicaments destiné au traitement des cancers et plus particulièrement des tumeurs hypervascularisées, des fibromes utérins, des cancers du foie, et au 20 triatement des malformations artério-veineuses cérébrales ou périphériques. Enfin l'invention concerne aussi l'utilisation de matériaux polymériques tels que définis précédemment pour la préparation de médicaments destiné au traitement du reflux gastro-intestinal, de l'incontinence urinaire, ou àl'augmentation des tissus du derme.

25 Dans un quatrième aspect, la présente invention concerne le procédé de préparation d'un matériau polymérique bio-compatible tel que défini précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de polymérisation radicalaire de monomères hydrophiles constitués de complexes de 30 métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides.

2906253 17 La polymérisation radicalaire utilisée dans le cadre de la présente invention, fait appel de façon classique à des initiateurs de radicaux. Ces initiateurs sont notamment des radicaux peroxydes comme par exemple le diisopropylperoxydicarbonate, le neodecanoate de tertbutyle, le peroxypivalate de tertbutyle, 5 le peroxyde de lauroyle, le peroxyde de benzoyle, le peroxy-isopropylcarbonate de tertbutyle, le peroxybenzoate de tertbutyle, le peroxyde de dicumyle, le peroxyde de di-tertbutyle, le 1,1'-di-tert-butylperoxy-3,3,5-triméthylcyclohexane. Le procédé de préparation selon l'invention est en particulier caractérisé en ce 10 que : ^ on prépare une émulsion inverse par mélange d'une phase continue huileuse contenant un stabilisateur, et d'une phase discontinue aqueuse contenant les monomères hydrophiles constitués de complexes de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les 15 actinides, et éventuellement le ou les monomères de type acrylates ou leurs dérivés, en présence d'un électrolyte, et d'un tampon pH, et optionnellement d'un solvant, ^ on effectue une polymérisation radicalaire par chauffage en présence d'un initiateur radicalaire, 20 ^ on effectue éventuellement une réaction de réticulation. Le procédé ci-dessus peut en outre comporter, lorsque cela est nécessaire, une étape finale de tamisage des microsphères en fonction de leur taille.

25 Dans un cinquième aspect, la présente invention concerne un complexe polymérisable de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides, représenté par la formule (I) : 2906253 R R dans laquelle : M+ représente un ion métallique issu d'un métal de transition ou d'un 5 métal du groupe des lanthanides ou des actinides R est un groupe portant une fonction polymérisable par voie radicalaire, X représente un groupement alkylène (C2-C12) linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène (C5-C8), et R1 représente un groupement alkyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, alkényle 10 (C2-C12) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C12) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, ou un groupement polyol. Au sens de la présente invention, par groupement aryle on entend un groupement 15 phényle ou naphtyle. Par groupement alkylène (C2-C12) on entend un radical divalent de 2 à 12 atomes de carbone, et par groupement cycloalkylène (C5-C8) on entend un radical divalent cyclique saturé comportant de 5 à 8 atomes de carbone.

18 20 2906253 19 Parmi les groupements alkyles présents sur les complexes de formule (I) on peut citer les groupements (C1-C6) linéaires ou ramifiés, par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle.

5 Le terme alkényle désigne un groupement carboné comportant de 1 à 6 doubles liaisons. Parmi les groupements alkényles selon l'invention on peut citer à titre d'exemple les groupements allyle, vinyle. Le terme alkynyle désigne un groupement carboné comportant de 1 à 6 triples 10 liaisons. A titre d'exemple, on peut citer le groupement propargyle. Le terme hétéroaryle, au sens de l'invention désigne un groupement mono ou bicyclique, contenant au moins un cycle aromatique, comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre.

15 De façon avantageuse, dans les complexes de formule (I) ci-dessus, les ions métalliques seront choisis parmi les ions Ti3+, V2+, V3+, VO2+, Cr'+, Cr2+, Mn3+, Mn2+, Fe3+, Col+, Nie+, Cul+, Ru3+, Re3+, Gd3+, Dy3+, Ho3+, Tb3+, Tm3+, Yb3+ et Eu3+. Préférentiellement le métal est choisi parmi le fer, le manganèse, le 20 gadolinium, l'europium, et le ruthénium. Les ions métalliques seront alors choisi parmi Fe3+, Mn3+, Mn2+, Gd3+, Eu3+, et Ru3+. Un ion métallique particulièrement approprié est l'ion gadolinium Gd3+ De façon avantageuse, dans les complexes de formule (I) tels que définis ci- 25 dessus, le radical R représente un groupement ùOPm dans le quel Pm est un groupement portant une fonction polymérisable par voie radicalaire. Le groupe Pm sera préférentiellement choisi parmi les groupes alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkényl(C2-C6) aryle linéaire ou ramifié, et alkényl(C2-C6)-aryl-alkyl-(C1-C6) linéaire ou ramifié. On peut citer par exemple les groupements styrène, 30 acrylique, butadiène, et vinylique 2906253 20 Dans un aspect préféré de l'invention, le radical RI présent dans les complexes polymérisables de formule (I) tels que définis ci-dessus, est un groupement alkyle (CI-C12), linéaire ou ramifié, et plus particulièrement (CI-C6) linéaire ou ramifié.

5 Dans un autre aspect avantageux, le radical X présent dans les complexes polymérisables de formule (I) tels que définis ci-dessus est choisi parmi les radicaux éthylène, propylène, et cyclohéxylène. Un complexe polymérisable convenant particulièrement bien à la mise en oeuvre 10 de la présente invention est le complexe de formule (II) : H3C~/~N~/CH3 2906253 21 La présente invention concerne également un procédé de préparation des complexes polymérisables de métaux de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que le précurseur de formule (III) : R Riel (III) 5 O 0 dans laquelle R, et R1 sont tels que définis précédemment dans la formule (I), réagit avec un sel du métal M+ tel que défini précédemment, par exemple un 10 chlorure dudit métal, en présence d'une amine de formule H2N-X-NH2, dans laquelle X à la même signification que dans la formule (I), pour conduire après chauffage et précipitation au complexe de formule (I) telle que définie ci-dessus. Les composés précurseurs de formule (III) sont soit connus, soit obtenus selon des 15 modes opératoires classiques en synthèse organique, à partir de composés connus. Brèves description des figures : Figures lA et IB : Observation en IRM des matériau polymériques selon l'invention. Les exemples suivant servent à illustrer l'invention, mais ne la limitent en aucune façon.

20 25 2906253 22 Préparation A : 2,6-Bis(acétyl)-4-(4-vinylbenzyloxy)pyridine Etape 1 : 4 Hydroxypyridine-2,6-dicarboxylate de diméthyle : OH N 5 0 0 A une solution d'acide chélidamique (360 mg, 1,9 mmol) dans du méthanol (50 ml), est additionnée une solution de H2SO4 96% (0,3 ml, 2,5 mmol) dans du méthanol (20m1). La réaction est portée à reflux pendant 10 heures. La solution a 10 ensuite été concentrée, et après addition de 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, le mélange a été extrait avec du CH2C12. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4. Après évaporation des solvants, le composé attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. (SiO2, eluant: acétate d'éthyle, Rf = 0.51) 15 Point de fusion = 121 C. Etape 2 : Acide 4-(Benzyloxy)pyridine-2,6-dicarboxylique : HOC/ 0 OH N 0 20 2906253 23 A une solution du composé décrit à l'étape précédente (733 mg, 2.4 mmol) dans du THF (50m1) et de l'eau (10m1), sont ajoutés goutte à goutte une solution d'hydroxyde de sodium 1M (9.4 ml). La solution est ensuite chauffée à reflux pendant la nuit, et ensuite acidifiée avec une solution d'HCl à 10 % jusqu'à 5 obtention d'un pH de 2. Le mélange est ensuite concentré et extrait avec du dichlorométhane à trois reprises. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et les solvants évaporés. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane, et le produit attendu est obtenu sous la forme d'un solide blanc par précipitation en ajoutant une solution d'hexane / acétate d'éthyle 8/2.

10 Point de fusion = 160 C. Etape 3 : Dichlorure de l'acide 4-(Benzyloxy)pyridine-2,6-dicarboxylique : 15 Le composé de l'étape 2 (310 mg, 1.1 mmol) est dissous dans du benzène sec (20 ml) et du chlorure d'oxalyle (0.32 ml, 2.2 mmol) est ensuite ajouté. La solution résultante est portée à reflux pendant 2 heures. Puis le solvant est évaporé et le produit attendu obtenu sous la forme d'une poudre blanche utilisée directement 20 pour l'étape suivante.

2906253 24 Etape 4 : 2,6-Bis(acétyl)-4-benzyloxypyridine : 5 Le composé de l'étape 3 (261 mg, 0.81 mmol) solubilisé dans de l'éthyl-éther (10 ml) et du THF (2 ml) est ajouté goutte à goutte à une solution à -78 C de lithium diméthylcuprate (4.83 mmol) dans de l'éthyl-éther (20 ml). Cette solution est agitée pendant 15 minutes, puis maintenue sous agitation jusqu'à ce que la température revienne à 20 C. La solution est ensuite mélangée à un volume 10 équivalent d'une solution saturée en chlorure d'ammonium, puis extraite trois fois avec de l'éthyl-éther. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, puis filtrées. Après évaporation des solvants, le résidu dissous dans un minimum de dichlorométhane est purifié par chromatographie flash (SiO2, éluant: hexane/éthyl acétate 8/2, Rf = 0.45) pour fournir le produit attendu sous la forme d'une poudre 15 blanche. Etape S : 4-Hydroxy-2,6-bis(1-hydroxyéthyl)pyridine : X 20 2906253 25 A une solution du composé décrit à l'étape précédente (380 mg, 1.4 mmol) dans de l'éthanol (30 ml) est ajouté du Pd/C (8 mg) sous argon. Cette suspension est agitée vigoureusement pendant 25 minutes sous hydrogène. La solution est ensuite filtrée sur célite, puis les solvants sont évaporés fournissant une pâte 5 jaunâtre correspondant au produit attendu. Point de fusion = 108 C. Etape 6 : 2,6-Bis(acétyl)-4-hydroxypyridine : OH O O Du trioxyde de chrome (246 mg, 2.46 mmol) est ajouté par portions à une solution du composé décrit à l'étape 5 (205 mg, 1.12 mmol), d'acide acétique (50 ml) et d'eau (8 ml). Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures puis transféré 15 dans de l'eau (20 ml). La solution résultante est neutralisée avec du Na2CO3 jusqu'à pH 8 et ensuite extraite 3 fois avec du CH2C12. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 et filtrées. Après évaporation des solvants le composé attendu (192 mg, 1.1 mmol) est obtenu sous forme de poudre blanche. (SiO2, éluant: acétate d'éthyle, Rf= 0.79) 20 Point de fusion = 117 C.

10 25 2906253 26 Etape 7: 2,6-Bis(acétyl)-4-(4-vinylbenzyloxy)pyridine : N 5 Du carbonate de potassium (768 mg, 5.5 mmol), de l'iodure de tertbutylammonium (9 mg) et du chlorure para-vinylbenzyle (0.6 ml, :3.8 mmol) ont été ajoutés successivement à une solution du composé décrit à l'étape 6 (605 mg, 3.4 mmol) dans de l'acétonitrile (60 ml). Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 3 heures. La solution résultante est filtrée, transférée dans de l'eau (10 10 ml) et extraite 3 fois avec du CH2C12. Les phases organiques on ensuite été séchées sur MgSO4, filtrées et évaporées à sec. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie (SiO2, éluant: acétate d'éthyle, Rf = 0.5) pour conduire au composé attendu sous la forme d'une poudre blanche. Point de Fusion = 180 C.

15 Exemple 1 : Complexe polymérisable de Gadolinium de formule (II): 2906253 27 3+ H20 IN N. N C .Gd: NNN ) 1 / Nom' H2â 1) OH2 3 Cl- . n H2O Du trichlorure de gadolinium (210 mg, 0,56 mmol) est mis en solution dans du méthanol sec (20 ml). A cette solution, sont ajoutés successivement une solution 5 d'éthylène diamine (1 ml, 1,4 mmol) dans du méthanol sec (15 ml), puis le dérivé décrit dans la préparation A (1.15 mmol). Le mélange résultant est mis à reflux pendant 6h, temps au cours duquel une coloration orange apparaît. Ensuite, cette solution est concentrée à moitié de son volume initial et de l'éther diéthylique (20 ml) est ajouté. Une agitation vigoureuse induit alors la précipitation du 10 complexe, qui est ensuite filtré. Le solide recueilli est ensuite repris dans un minimum de chloroforme, re-filtré et la solution résultante est ensuite évaporée à sec pour donner le complexe attendu sous la fore d'une poudre orange-rouge. C40H42N6O5GdC13 : 15 ESMS mlz: 914, 888, 738, 698.

2906253 28 Exemple 2 : Préparation du matériau polymérique biocompatible. Dans un bécher de 5 L, sont introduits 2 L d'huile de paraffine et 1.5 mL 5 d'Arlacel . Le mélange est chauffé à 60 C sous agitation (120 tours par minute). Dans un bécher de 1 L sont introduits 29 g de chlorure de sodium, 13.6 g d'acétate de sodium, 250 mL de glycérine et 150 mL d'eau déminéralisée. Le pH est ajusté à 6 avec de l'acide acétique glacial. Puis, 57 g de trisacryl, 19.5 g de DEAE et 6,75 g de MBA sont ajoutés à la solution. Le mélange est chauffé à 60 C jusqu'à 10 ce que les monomères soient dissous. Le volume est ajusté à 500 mL avec de l'eau. La solution est filtrée rapidement sur fritté. 20 à 500 mg selon les synthèses, de complexe (II) sont dissous dans 10 ml de méthanol et ajoutés à la phase monomère ainsi qu'une solution de 0,7 g de persulfate d'ammonium dans 10 mL d'eau.

15 La solution ainsi obtenue est alors coulée dans la phase huileuse. La solution est laissée sous agitation à 60 C pendant 30 à 40 mn puis refroidie avec un mélange de 2.5 L d'eau et 10 mL d'Elpon. Les microsphères ainsi formées sont lavées plusieurs fois à l'eau puis au sérum physiologique. Ces microsphères sont alors tamisées pour obtenir 2 fractions, l'une dont la taille des microsphères varie entre 200 et 600 gm et l'autre dont la taille varie entre 900 et 1200 m.

25 Exemple 3 : Observation IRM des microsphères selon l'invention : L'analyse de chacune des fractions de microsphères obtenues à l'exemple 2 a été réalisée dans des tubes à essais. Les microsphères sont dispersées dans un gel de Trypcase soja, et pour chaque 30 fraction (taille petite : de 200 à 600 m, taille grande : de 900 à 1200 m), les 20 2906253 29 solutions ainsi obtenues sont introduites dans les tubes IRM, préalablement désinfectés à l'éthanol à 70%. Une dispersion homogène est ainsi obtenue. Dans la série des tests effectués, le tube numéro 5 correspond à la référence constituée de gélose sans microsphères.

5 Les observations en IRM ont été menées pour différentes concentrations de complexe décrit à l'exemple 1 : Fraction 200-600 m : n tube / tube 1 tube 2 tube 3 tube 4 tube 5 concentration de (II) en mmol/L 0,1 0,5 1 1,4 gélose 10 Les résultas obtenus sont représentés sur la figure 1A. Fraction 900-1200 m : n tube / tube 1 tube 2 tube 3 tube 4 tube 5 concentration de(II) en mmol/L 0,1 0,5 1 1,4 gélose Les résultats obtenus sont représentés sur la figure 1B. Ces résultats montrent que les microsphères selon la présente invention (spot blanc sur les figures) sont parfaitement détectables en IRM. 15 20

Claims (42)

REVENDICATIONS

1. Matériau polymérique bio-compatible visible par imagerie médicale par résonance magnétique comprenant des monomères hydrophiles constitués de complexes polymérisables d'ions métalliques provenant de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides.

2. Matériau polymériques selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ion métallique est choisi parmi Ti3+ V2+ V3+ V02+ Cr3+ Cr2+ Mn3+ Mn2+ Fei+ 10 Col+, Nit+, Cul+, Ru3+, Re3+, Gd3+, Dy3+, Ho3+, Tb3+, Tm3+, Yb3+ et Eu3+.

3. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 ou 2., caractérisé en ce que l'ion métallique provient d'un métal choisi parmi le fer, le manganèse, le gadolinium, l'europium, et le ruthénium.

4. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'ion métallique est l'ion gadolinium Gd3+

5. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en 20 ce qu'il comprend en outre au moins un second monomère.

6. Matériau polymérique selon la revendication 5, caractérisé en ce que le ou les monomères sont choisis parmi les monomères de type acrylates et leurs dérivés.

7. Matériau polymérique selon la revendication 6, caractérisé en ce que les dérivés acrylates sont choisis parmi le diéthylaminoéthane-acrylamide, et la N-acryloyl-tris(hydroxyméthyl)-méthylamine. 15 25 2906253 31

8. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que les polymères ou copolymères comprennent en outre un agent réticulant comportant deux fonctions polymérisables sur la même molécule. 5

9. Matériau polymérique selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent réticulant est le N,N'-méthylène bisacrylamide.

10. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un second polymère ou copolymère. 10

11. Matériau polymérique selon la revendication 10, caractérisée en ce que le polymère ou copolymère est choisi parmi les polymères ou copolymères acryliques, vinyliques, allyliques, cellulosiques, les polyamides, les polycarbonates, les polyesters, les polyimides, les polyoléfines, les polyuréthanes, 15 les silicones, les polystyrènes et les polysaccharides.

12. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend : ^ un premier polymère contenant : 20 û des monomères hydrophiles constitués de complexes polymérisables de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides, û au moins un second monomère choisi parmi les monomères de type acrylates et leurs dérivés, 25 û optionnellement un agent réticulant comportant deux fonctions polymérisables sur la même molécule, et ^ optionnellement un second polymère.

13. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en 30 ce qu'il se présente sous la forme de microparticules substantiellement sphériques. 2906253 32

14. Matériau polymérique selon la revendication 13, caractérisé en ce que le diamètre des microsphères est compris entre 40 m et 2000 m.

15. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en 5 ce que le complexe polymérisable comprend un ligand du métal choisi parmi le 1,4,7,10-tétra(carboxyméthyl)-1,4,7,10-tétrazacyclododécane et ses dérivés, les dérivés macrocycliques de base de Schiff, les porphyrines, les texaphyrines, les phtalocyanines, les polyamines macrocycliques et leurs analogues oxygénés et soufrés et les ligands carbonés tels que le cyclopentadiényle.

16. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que le complexe polymérisable est représenté par la formule (I) : R R dans laquelle : M+ représente un ion métallique issu d'un métal de transition ou d'un métal du groupe des lanthanides ou des actinides R est un groupe portant une fonction polymérisable par voie radicalaire, X représente un groupement alkylène (C2-C12) linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène (C5-Cg), et 2906253 33 R1 représente un groupement alkyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C12) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C12) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, ou un groupement polyol.

17. Matériau polymérique selon la revendication 16, caractérisé en ce que R est un groupement ûOPm dans lequel Pm est un groupe portant une fonction polymérisable par voie radicalaire. 10

18. Matériau polymérique selon l'une des revendications 16 ou 17, caractérisé en ce que Pm est choisi parmi les groupements Pm est choisi parmi les groupes alkényle (C2-C6), alkényl(C2-C6) aryle, et alkényl(C2-C6) aryl alkyl(C1-C6) .

19. Matériau polymérique selon l'une des revendications 16 à 18, caractérisé 15 en ce que R1 représente un groupement alkyle (C1-C12) linéaire ou ramifié.

20. Matériau polymérique selon l'une des revendications 16 à 19, caractérisé en ce que X est choisi parmi les radicaux éthylène, propylène, et cyclohexylène. 20

21. Matériau polymérique selon l'une des revendications 16 à 20, caractérisé en ce que le complexe polymérisable est représenté par la formule (II) : 5 10 2906253 34 H3C~~ CH3 N. 3+" "N\ Gd (II) N 'N N H3C~ CH

22. Composition pour l'exploration en imagerie médicale par résonance magnétique comprenant des matériaux polymériques bio- compatibles selon l'une 5 des revendications 1 à 21 dans un milieu suspendant.

23. Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que le milieu suspendant est constitué de sérum physiologique, d'eau stérile, de glycérol, ou de leur mélange, ou d'une solution radio-opaque.

24. Composition selon l'une des revendications 22 ou 23, caractérisé en ce que les matériaux polymériques se présentent sous la forme de particules substantiellement sphériques. 3 2906253 35

25. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce que la taille des microparticules est calibrée pour être comprise dans une des gammes suivantes : ^ de 40 à 120 m, 5 ^ de 100 à 300 m, ^ de 300 à 5001am, ^ de 700 à 900 m, ou ^ de 900 à 1200 m. 10

26. Kits se présentant sous la forme de seringues contenant une composition selon l'une des revendications 22 à 25.

27. Utilisation de matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 21 pour la préparation d'un agent de contraste pour imagerie médicale par résonance 15 magnétique.

28. Utilisation de matériau polymérique selon l'un des revendications 1 à 21 pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à l'embolisation thérapeutique.

29. Utilisation de matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 21 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers.

30. Utilisation de matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 21, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement du reflux gastro-intestinal, de l'incontinence urinaire, ou à l'augmentation des tissus du derme.

31. Procédé de préparation d'un matériau polymérique selon l'une des 30 revendications 1 à 21, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de 20 2906253 36 polymérisation radicalaire de monomères hydrophiles constitués de complexes de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides.

32. Procédé de préparation de matériau polymérique selon l'une des 5 revendications 1 à 21 caractérisé en ce que : ^ on prépare une émulsion inverse par mélange d'une phase continue huileuse contenant un stabilisateur, et d'une phase discontinue aqueuse contenant les monomères hydrophiles constitués de complexes de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les 10 actinides, et éventuellement le ou les monomères de type acrylates ou leurs dérivés, en présence d'un électrolyte, et d'un tampon pH, et optionnellement d'un solvant, ^ on effectue une polymérisation radicalaire par chauffage en présence d'un initiateur radicalaire, 15 ^ on effectue éventuellement une réaction de réticulation.

33. Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce qu'il comporte en outre une étape de tamisage des microparticules en fonction de leur taille. 20

34. Complexe polymérisable de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides, représenté par la formule (I) : R N. -N : +. \X (I) \ M' / 1 N R 2906253 37 dans laquelle : M+ est un ion métallique issu des métaux de transition, ou d'un métal du groupe des lanthanides ou des actinides, 5 R est un groupe portant une fonction polymérisable par voie radicalaire, X représente un groupement alkylène (C2-C12) linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène (C5-C8), et R1 représente un groupement alkyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C12) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C12) linéaire ou ramifié, aryle, 10 arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, ou un groupement polyol.

35. Complexe polymérisable selon la revendication 34, caractérisé en ce que l'ion métallique provient d'un métal choisi parmi le fer, le manganèse, le 15 gadolinium, l'europium, et le ruthénium.

36. Complexe polymérisable selon la revendication 35, caractérisé en ce que l'ion métallique est l'ion gadolinium Gd3+ 20

37. Complexe polymérisable selon l'une des revendications 34 à 36, caractérisé en ce que R est un groupement ûOPm dans lequel Pm est un groupe portant une fonction polymérisable par voie radicalaire.

38. Complexe polymérisable selon l'une des revendications 34 à 37, 25 caractérisé en ce que Pm est choisi parmi les groupements Pm est choisi parmi les groupes alkényle (C2-C6), alkényl(C2-C6) aryle, et alkényl(C2-C6) aryl alkyl(C1-C6).

39. Complexe polymérisable selon l'une des revendications 34 à 38, caractérisé en ce que R1 représente un groupement alkyle (C1-C12) linéaire ou ramifié. 5 2906253 38

40. Complexe polymérisable selon l'une des revendications 34 à 39, caractérisé en ce que X est choisi parmi les radicaux éthylène, propylène, et cyclohexylène.

41. Complexe polymérisable selon l'une des revendications 34 à 40, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule : H3C~/ I /~/CH3 N 3+' .N Gd 10

42. Procédé de préparation d'un complexe polymérisable de formule (I) telle que définie dans la revendication 34, caractérisé en ce que le précurseur de formule (III) : 5 2906253 39 0 0 dans laquelle R, et R1 sont tels que définis la revendication 34, réagit avec un sel du métal M+ tel que défini dans la revendication 34, en présence d'une amine de formule H2N-X-NH2, dans laquelle X à la même signification que dans la formule (I) telle que définie dans la revendication 34, pour conduire après chauffage et précipitation au complexe de formule (I). 10