WO2008034911A1 - Nouveaux matériaux polymériques bio-compatibles, leur procédé d'obtention et leurs utilisations, notamment en imagerie médicale par résonance magnétique - Google Patents

Nouveaux matériaux polymériques bio-compatibles, leur procédé d'obtention et leurs utilisations, notamment en imagerie médicale par résonance magnétique Download PDF

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WO2008034911A1
WO2008034911A1 PCT/EP2007/060125 EP2007060125W WO2008034911A1 WO 2008034911 A1 WO2008034911 A1 WO 2008034911A1 EP 2007060125 W EP2007060125 W EP 2007060125W WO 2008034911 A1 WO2008034911 A1 WO 2008034911A1
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polymeric material
material according
polymerizable
branched
group
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PCT/EP2007/060125
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Geoffroy Sir
Céline CHAIX
Patrick Pale
Philippe Reb
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Biosphere Medical
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F230/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and containing phosphorus, selenium, tellurium or a metal
    • C08F230/04—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and containing phosphorus, selenium, tellurium or a metal containing a metal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
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    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/126—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG
    • A61K49/128—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG comprising multiple complex or complex-forming groups, being either part of the linear polymeric backbone or being pending groups covalently linked to the linear polymeric backbone
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F220/60—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen

Definitions

  • New bio-compatible polymeric materials their method of production and their uses, in particular in medical magnetic resonance imaging.
  • the present invention relates to novel biocompatible polymeric materials, compositions containing these materials, their method of production, and their uses, in particular for obtaining implantable materials detectable under medical magnetic resonance imaging (MRI).
  • MRI magnetic resonance imaging
  • the materials implanted in the body whether of a nature to allow a tissue or bone reconstruction, or that they have a direct action on organs, as is the case for example in embolization are not visible by MRI.
  • the magnetic resonance imaging (MRI) technique is one of the most powerful tools developed over the last twenty years in the context of medical diagnosis. This technique is based on the resonance of certain nuclei when they are subjected to a magnetic field, especially on the resonance of the hydrogen nuclei of the water molecule.
  • the intensity of the signal generated is thus a function of the water concentration, but also of the relaxation times, which themselves depend on the environment of the atom in question. These relaxation times are of two types: T 1 , longitudinal relaxation time, and T 2 , transverse relaxation time. The variations in the intensity of the signal then result in contrasts in the images obtained.
  • contrast agents These compounds have the property of locally modifying the Ti relaxation times in the case of paramagnetic agents, or the relaxation times T 2 in the case of super-paramagnetic or ferromagnetic agents, and thus enhance the contrasts. They generally comprise a metal ion, paramagnetic or super-paramagnetic. To these two types of agents are added specific agents for extracellular fluids (ECF), intravascular agents (Blood Pool) and organ-specific agents.
  • ECF extracellular fluids
  • Blood Pool intravascular agents
  • organ-specific agents organ-specific agents.
  • Paramagnetic contrast agents include metal ions or organic free radicals having one or more unpaired electrons in their peripheral electronic layer. They thus present a permanent magnetic moment which gives rise, in aqueous solution, to dipolar magnetic interactions with the magnetic moments of the protons of the nearby water molecules.
  • Gadolinium Gd 3+ and Mn 2+ manganese are excellent examples of paramagnetic ions used in contrast agents. However, they can not be used in ionic form because of their toxicity and unwanted biodistribution. In order to overcome these disadvantages, they are most often linked to a ligand.
  • the superparamagnetic agents known at the present time are in the form of iron oxide particles consisting of several thousand mutually aligned magnetic Fe 3+ ions. Two types of particles are usually distinguished according to their size: superparamagnetic iron oxide particles (SPIO) whose diameter is greater than 50 nm, and particles with a diameter of less than 50 nm, USPIO ("ultra-high”). small "superparamagnetic particles of iron oxides).
  • SPIO superparamagnetic iron oxide particles
  • USPIO ultra-high
  • Extracellular fluid-like agents (ECFs) are injected into the blood stream and have the ability to diffuse rapidly to the interstices. The blood-encephalic barrier avoids this phenomenon, which has led to the development of the use of these contrast agents in extracranial applications.
  • Intravascular agents belong to a new class of contrast agents that are larger in size than ECFs, so their diffusion is avoided. It is then possible to use either USPIO-type iron oxide particles or water-soluble gadolinium-based macromolecules and with a longer vascular retention time and greater relaxation than the agents. ECF. Organ-specific agents are selectively captured by a given cell type and therefore increase only the contrast in organs containing these cells. Most contrast agents are more or less specific to an organ since they are eliminated either by the liver or by the kidneys.
  • contrast agents In addition to their potential in the field of imaging, contrast agents also find application in the field of therapeutic embolization. This technique involves the introduction of a very fine catheter into an artery from which particles are injected to obstruct the vessels irrigating a tumor or fibroid. The tumor undergoing embolization is no longer supplied with blood and becomes necrotic.
  • contrast agents for the implementation This process makes it possible to distinguish perfectly the areas to be treated and then to verify that the particles injected have come to target these zones.
  • the good knowledge of the size of the arteries and the vessels makes it possible to select the zones of embolization by injecting particles of adequate size.
  • the precision of this technique has the advantage of selectively destroying the cells affected, in comparison with other systemic therapeutic means.
  • the particles used are microspheres of hydrophilic, calibrated and spherical polymers which do not aggregate in the catheter lumen or in the arteries.
  • Embolization is controlled by the correspondence between the size of the microspheres and that of the target vessels. This results in complete devascularization of the tumor tissues.
  • various known applications in this field include the embolization of uterine fibroids, the embolization of primary liver tumors under radioisotopes and radioembolization, or the embolization of fistulas and arteriovenous malformations.
  • the metal ions or free radicals used in paramagnetic contrast agents have a significant toxicity, and an unwanted biodistribution.
  • acyclic ligands forming complexes with paramagnetic ions and in particular gadolinium are in many cases derived from diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA).
  • DTPA diethylenetriaminepentaacetic acid
  • Various modified ligands have been obtained by adding to the base structure coordinating groups such as amino, hydroxy, amide, or ester groups.
  • the known ligands differ in their number of potential sites of complexation with paramagnetic ions and are octadentates (1,1,4,7,7-pentakis (carboxymethyl) -1,4,7-triazaheptane or DTPA and 1,1, 10,10-tetrakis (carboxymethyl) -1,1,10-diaza-4,7-dioxodecane or EGTA), hexadentates
  • EHPG Ethylenebis- (2-hydroxyphenylglycinate or EHPG
  • decadentates.Cyclic ligands are also widely described and can be classified according to the size and nature of the cycle.Macrocycles form the largest family of cyclic ligands studied. the most widespread is 1,4,7,10-tetra (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetrazacyclododecane (DOTA), marketed in particular under the name Dotarem by the company Guerbet, which has 4 carbon atoms. nitrogen capable of coordinating the metal ion in the cycle.
  • DOTA 1,4,7,10-tetra (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetrazacyclododecane
  • ligands described have been polymerized in order to be included in polymeric or copolymeric structures making it possible to envisage the formation of particles capable of complexing a paramagnetic ion.
  • This is particularly the case of the polymers described in document WO-2005/087273 which have a poly (lysine) or poly (lysine) poly (amino acid) homopolymer structure, substituted with gadolinium complexed with DTPA.
  • WO-2004/08629 discloses polymers usable as MRI contrast agents and containing a metal ion-associated chelating agent residue bound to a poly (alkylene oxide) via a spacer.
  • WO-87/02893 describes a contrast agent for medical imaging comprising a hydrophilic biodegradable polymer having repeating units with a high frequency in amino or hydroxyl groups, and chelating agents comprising amino or ammonium functional groups.
  • chelates are EDTA, DTPA, and DOTA. They are chemically bonded to the hydrophilic polymer, the latter having been converted to contain sulfonium, ammonium groups, etc.
  • the Applicant has shown that it is possible to overcome the drawbacks of the prior art polymeric contrast agents by incorporating (by complexing) a polymerizable monomer the metal ion or the metal before carrying out the polymerization, thus controlling its quantity and ensuring its distribution.
  • the first object of the present invention relates to a biocompatible polymeric material visible by medical magnetic resonance imaging comprising a polymer obtained by polymerization of hydrophilic monomers consisting of polymerizable complexes of metal ions from metals chosen from transition metals, lanthanides and actinides.
  • polymerizable complex of metal ions is intended to mean the entity formed by one or more metal ions trapped by (ie bound to) a ligand, that is to say organic molecules (or atom or ion) binding the metal ions, which is itself polymerizable.
  • the term polymerizable indicates that the complex concerned contains a group capable of being subjected to a polymerization reaction, polycondensation type or chain polymerization (chain polymerization is preferred).
  • the chain polymerization is advantageously a cationic, anionic or radical polymerization.
  • This group may be an ester group, an amide group, a terminal double bond, a triple bond, an isocyanate, an epoxide, or a carbonate).
  • the monomer does not include L-DOPA (the ligand is not L-DOPA).
  • the metal ions will be chosen from Ti 3+ , V 2+ , V 3+ , VO 2+ , Cr 3+ , Cr 2+ , Mn 3+ , Mn 2+ , Fe 3+ , Co 2+ , Ni 2+ , Cu 2+ , Ru 3+ , Re 3+ , Gd 3+ , Dy 3+ , Ho 3+ , Tb 3+ , Tm 3+ , Yb 3 + and Eu 3+ .
  • the metal is selected from iron, manganese, gadolinium, europium, and ruthenium.
  • the metal ions will then be selected from Fe 3+ , Mn 3+ , Mn 2+ , Gd 3+ , Eu 3+ , and Ru 3+ .
  • a particularly suitable metal ion is the gadolinium ion Gd 3+ .
  • the biocompatible polymeric material is obtained by further polymerizing at least one second monomer.
  • the monomers used for the implementation of the invention will be chosen from isocyanates, epoxides, carbonates, and acrylate-type monomers and their derivatives. More particularly, the acrylate monomers and their derivatives will be chosen. By way of example, mention may be made of monomers of acrylamide, methacrylamide or hydroxymethyl methacrylamide type.
  • the polymers or copolymers constituting the polymeric material according to this aspect of the invention may also optionally contain a crosslinking agent having two polymerizable functional groups on the same molecule.
  • crosslinking agents that may be used in the context of the present invention, mention may be made by way of example and in a nonlimiting manner, N-N'-methylenebisacrylamide, polyethyleneglycol-diacrylates or polyethyleneglycoldimethacrylates (both polyethylene glycol derivatives having an average molecular weight of between 106 and 8500), trimethylolpropane triacrylate, trimethylolpropane trimethacrylate, ethylene glycol diacrylate, propylene glycol diacrylate, butanediol diacrylate, hexanediol diacrylate, hexanediol dimethacrylate, diacrylates or dimethacrylates ethylene oxide and propylene oxide block copolymers, poly- or poly-esterified polyols with acrylic or methacrylic acid, triallylamine, tetraallylethylenediamine, divinylbenzene, diallyl phthalate, polyethylene glycol divinyl ether, but
  • a crosslinking agent which is particularly suitable for the implementation of the invention is N-N'-methylenebisacrylamide (MBA).
  • biocompatible polymeric material defined above, characterized in that it further comprises minus another polymer or copolymer.
  • the latter are chosen from the polymers or copolymers conventionally used, in particular in the field of implants.
  • these polymers or copolymers will be chosen from acrylic, vinyl, allylic and cellulosic polymers or copolymers, polyamides, polycarbonates, polyesters, polyimides, polyolefins, polyurethanes, silicones, polystyrenes and polysaccharides.
  • the subject of the present invention is a polymeric material as defined above, and characterized in that it comprises: a first polymer obtained by polymerization
  • hydrophilic monomers consisting of polymerizable complexes of metals chosen from transition metals, lanthanides and actinides,
  • a crosslinking agent comprising two polymerizable functions on the same molecule
  • the bio-compatible polymer materials according to the present invention find their application in the field of medical magnetic resonance imaging, but also in the field of therapeutic embolization. For this latter application, it is desirable that the polymeric materials be in substantially spherical form.
  • the particles according to the invention have a better stability in the body than the particles of the prior art, in particular because of the chemical structure of the biocompatible polymeric materials mentioned above.
  • microparticles according to the present invention lies in the presence of the metal ion in the polymerizable material, before the polymerization and the implementation of the particle manufacturing process.
  • the distribution of these paramagnetic ions in the microparticles is thus homogeneous and controlled.
  • the microspheres according to the invention are stable, non-toxic, and non-biodegradable. They are also deformable to allow their passage through the tissues and blood vessels. They are thermally stable and can be frozen or sterilized.
  • the microparticles according to the present invention are substantially spherical in shape, uniform, and soft, with a smooth surface.
  • microspheres Their diameter varies between 40 and 2000 microns, preferably between 40 and 1200 microns, and they will then be referred to as microspheres.
  • concentration of polymeric material as defined above, in the microparticles according to the invention is between 0.1 and 20 mmol / L.
  • substantially spherical in the sense of the present invention means a shape very close to the sphere. More particularly, “substantially spherical” means that when a cross section is made, the difference found between the largest average diameter and the smallest average diameter is less than 20% and more preferably less than 10%.
  • one of the advantages of the polymeric materials according to the present invention lies in the presence of the metal ion in the polymerizable complex used to form the polymeric material, and this before the polymerization step.
  • This metal ion is "masked" by a ligand (which carries a polymerizable function) which allows it to complex, and to overcome the problems of toxicity.
  • the ligands that may be used for the implementation of the present invention are the ligands conventionally used in the field of contrast agents for medical imaging and which carry a polymerizable function.
  • 1,4,7,10-tetra (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetrazacyclododecane (DOTA) and its derivatives, Schiff's basic macrocyclic derivatives, may be mentioned by way of non-limiting example.
  • ligand means an atom, ion or molecule carrying chemical functions enabling it to bind to one or more metal ions. This ligand also bears a polymerizable group.
  • the association of one or more metal ions with one or more ligands is a building called complex.
  • the Applicant has obtained original chemical structures making it possible to envisage the formation of complexes with metal ions of transition metals, lanthanides, or actinides. These new complexes are capable of entering into the composition of biocompatible polymeric materials that do not have the disadvantages of those of the prior art and further likely to facilitate the formation of microspheres for use in therapeutic embolization.
  • polymeric materials is by chain polymerization (anionic, cationic or radical, advantageously radical) of base complexes via the formation of carbon-carbon bonds, hardly cleavable, and much more resistant than bonds of peptide type or ester.
  • the present invention advantageously relates to a biocompatible polymerizable material as defined above, characterized in that the polymerizable complex is represented by formula (I):
  • M + represents a metal ion derived from a transition metal or a metal from the group of lanthanides or actinides
  • R is a group carrying a polymerizable function by chain polymerization, advantageously by a radical route,
  • X represents a linear or branched (C 2 -C 12 ) alkylene group, or cycloalkylene (C 5 -C 6 ), and
  • R 1 represents a linear or branched (C 1 -C 12 ) alkyl group, alkenyl
  • aryl group is advantageously meant a phenyl or naphthyl group.
  • alkylene group (C 2 -C 12 ) is preferably meant a divalent radical of 2 to 12 carbon atoms
  • cycloalkylene group (Cs-Cs) means advantageously a saturated cyclic divalent radical containing from 5 to 8 carbon atoms.
  • alkyl groups present on the complexes of formula (I) mention may be made of linear or branched alkyl (C 1 -CO) groups, for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl groups. .
  • alkenyl advantageously denotes a carbon group comprising from 1 to 6 double bonds.
  • alkenyl groups according to the invention mention may be made, for example, of allyl and vinyl groups.
  • alkynyl advantageously denotes a carbon group comprising from 1 to 6 triple bonds.
  • propargyl group By way of example, mention may be made of the propargyl group.
  • heteroaryl within the meaning of the invention advantageously denotes a mono or bicyclic group, containing at least one aromatic ring, comprising from 5 to 11 members and from 1 to 5 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • Polymeric materials that are particularly suitable for the implementation of the invention are those for which, in the polymerizable complexes they contain, R represents a group -OPm in which Pm is a group carrying a polymerizable function by a chain polymerization. , advantageously by radical route.
  • the Pm group will preferably be chosen from linear or branched alkenyl (C 2 -CO), linear or branched (C 2 -C 6 ) alkenyl aryl, and linear (C 2 -C 6 ) -aryl-alkyl (C 1 -C 6) alkenyl or branched. Examples that may be mentioned include styrene, acrylic, butadiene, butene, allyl, propenyl and vinyl groups.
  • the preferred Ri group is the linear or branched (C 1 -C 12 ) alkyl group, and more particularly (C 1 -Ca) ) linear or branched.
  • the X group present in the polymerizable complexes of the polymeric materials according to the invention is preferably chosen from ethylene, propylene and cyclohexylene radicals.
  • a biocompatible polymeric material particularly suitable for the implementation of the present invention contains a polymerizable complex of formula (II):
  • a second aspect of the present invention relates to a composition for magnetic resonance imaging in medical imaging comprising biocompatible polymeric materials as described above, in a suspending medium.
  • This medium may in particular be composed of physiological saline so as to obtain an injectable solution, or else sterile water, glycerol or their mixture, or a radiopaque solution.
  • radio-opaque solution is meant a solution containing atoms or molecules capable of absorbing X-rays.
  • solutions containing barium, tungsten, or poly-iodinated molecules may be mentioned.
  • the biocompatible polymeric materials are in the form of substantially spherical particles, the diameter of which will preferably be between 40 and 2000 microns, and more preferably between 40 and 1200 microns. These particles will also be referred to as microspheres.
  • the polymeric materials according to the invention are not always of uniform size. It may therefore be necessary to sort them and select according to their size and the applications for which they are intended. For example, it is possible to carry out a sieving operation which makes it possible to separate the microspheres into several lots of fixed and known size.
  • the morphology of these microspheres and their calibration facilitate injection and can reduce the risk of aggregation.
  • compositions for exploration in medical magnetic resonance imaging containing the bio-compatible polymeric materials according to the invention, are characterized in that the size of the microspheres is calibrated to be included in one of the following ranges : • from 40 to 120 ⁇ m,
  • compositions which are the subject of the present invention may be in any suitable form depending on the intended use.
  • the compositions that are suitable for oral, parenteral or subcutaneous administration may be mentioned.
  • the compositions according to the present invention are in the form of injectable compositions, which can be administered by means of a syringe, a catheter or both. More particularly they consist of kits in the form of syringes containing a composition as defined above.
  • a third object of the present invention relates to the use of biocompatible polymeric materials as described above for the preparation of a medical magnetic resonance imaging contrast agent. It concerns in the same way the use of these materials polymers for the preparation of a composition for magnetic resonance imaging in which said polymeric materials constitute the contrast agent.
  • bio-compatible polymer materials makes it possible to envisage their use for the manufacture of a pharmaceutical composition intended for therapeutic embolization. They will also be useful for the preparation of medicaments for the treatment of cancers and more particularly of hypervascular tumors, uterine fibroids, liver cancers, and triatement of cerebral or peripheral arteriovenous malformations. Finally, the invention also relates to the use of polymeric materials as defined above for the preparation of medicaments for the treatment of gastrointestinal reflux, urinary incontinence, or the increase of dermal tissues.
  • the present invention relates to the process for preparing a biocompatible polymeric material as defined above, characterized in that it comprises at least one polymerization step
  • hydrophilic monomers consisting of metal complexes chosen from transition metals, lanthanides and actinides.
  • radical polymerization used in the context of the present invention conventionally uses radical initiators.
  • These initiators are especially peroxide radicals such as, for example, diisopropylperoxydicarbonate, tertbutyl neodecanoate, tertbutyl peroxypivalate, lauroyl peroxide, benzoyl peroxide, tertbutylperoxyisopropylcarbonate, tertbutylperoxybenzoate, peroxide of dicumyl, di-tert-butyl peroxide, 1,1'-di-tert-butylperoxy-3,3,5-trimethylcyclohexane.
  • peroxide radicals such as, for example, diisopropylperoxydicarbonate, tertbutyl neodecanoate, tertbutyl peroxypivalate, lauroyl peroxide, benzoyl peroxide, tertbutylperoxyisopropylcarbon
  • an inverse emulsion is prepared by mixing an oily continuous phase containing a stabilizer, and an aqueous discontinuous phase containing the hydrophilic monomers consisting of metal complexes. chosen from among the transition metals, the lanthanides and the actinides, and optionally the acrylate type monomer or monomers. their derivatives, in the presence of an electrolyte, and a pH buffer, and optionally a solvent,
  • Radical polymerization is carried out by heating in the presence of a radical initiator
  • a crosslinking reaction is optionally carried out.
  • the above method may further include, where necessary, a final step of sieving the microspheres according to their size.
  • the present invention relates to a polymerizable complex of metals selected from transition metals, lanthanides and actinides, represented by formula (I):
  • M + represents a metal ion derived from a transition metal or a metal from the group of lanthanides or actinides
  • R is a group carrying a polymerizable function by chain polymerization, advantageously by a radical route,
  • X represents a linear or branched (C 2 -C 12 ) alkylene group, or (C 5 -C 8 ) cycloalkylene
  • R 1 represents a linear or branched (C 1 -C 12 ) alkyl group, alkenyl
  • aryl group is advantageously meant a phenyl or naphthyl group.
  • Alkylene group (C 2 -C 12 ) is advantageously meant a divalent radical of 2 to 12 carbon atoms, and cycloalkylene (Cs-Cs) is advantageously meant a saturated cyclic divalent radical containing from 5 to 8 carbon atoms.
  • alkyl groups present on the complexes of formula (I) mention may be made of linear or branched (C 1 -C 0 ) groups, for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl groups.
  • alkenyl advantageously denotes a carbon group comprising from 1 to 6 double bonds.
  • alkenyl groups according to the invention mention may be made, for example, of allyl and vinyl groups.
  • alkynyl advantageously denotes a carbon group comprising from 1 to 6 triple bonds.
  • heteroaryl within the meaning of the invention, advantageously denotes a mono or bicyclic group containing at least one aromatic ring, comprising from 5 to 11 members and from 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the metal ions will be chosen from Ti 3+ , V 2+ , V 3+ , VO 2+ , Cr 3+ , Cr 2+ , Mn 3 ions. + ,
  • the metal is selected from iron, manganese, gadolinium, europium, and ruthenium.
  • the metal ions will then be selected from Fe + , Mn, Mn, Gd, Eu, and Ru.
  • a particularly suitable metal ion is the gadolinium ion Gd 3+ .
  • the radical R represents a group -OPm in which Pm is a group bearing a polymerizable function by a chain polymerization, advantageously by a radical route.
  • the Pm group will preferably be chosen from linear or branched (C 2 -Ca) alkenyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) aryl alkenyl and linear (C 2 -C 6 ) -aryl-alkyl (d-C 6) alkenyl or branched.
  • d-C 6 -aryl-alkyl
  • the radical R 1 present in the polymerizable complexes of formula (I) as defined above is a linear or branched (C 1 -C 12 ) alkyl group, and more particularly (Ci -Ce) linear or branched.
  • radical X present in the polymerizable complexes of formula (I) as defined above is chosen from ethylene, propylene and cyclohexylene radicals.
  • a polymerizable complex that is particularly suitable for the implementation of the present invention is the complex of formula (II):
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the polymerizable complexes of metals of formula (I) as defined above, characterized in that the precursor of formula (III): wherein R 1 and R 1 are as previously defined in the formula
  • the precursor compounds of formula (III) are either known or obtained according to conventional procedures in organic synthesis, from known compounds.
  • FIGS. 1A and 1B relate to MRI observations of polymeric materials according to the invention.
  • Step 2 4- (Benzyloxy) pyridine-2,6-dicarboxylic acid:
  • Step 2 The compound of Step 2 (310 mg, 1.1 mmol) is dissolved in dry benzene (20 mL) and oxalyl chloride (0.32 mL, 2.2 mmol) is then added. The resulting solution is refluxed for 2 hours. Then the solvent is evaporated and the expected product obtained in the form of a white powder used directly for the next step.
  • step 3 The compound of step 3 (261 mg, 0.81 mmol) solubilized in ethyl ether (10 ml) and THF (2 ml) is added dropwise to a solution at -78 ° C. of lithium dimethylcuprate (4.83 mmol) in ethyl ether (20 ml). This solution is stirred for 15 minutes and then stirred until the temperature returns to 20 ° C. The solution is then mixed with an equivalent volume of a saturated solution of ammonium chloride, and extracted three times with ethyl ether. The organic phases are dried over MgSO 4 and then filtered.
  • Step 5 4-Hydroxy-2,6-bis (1-hydroxyethyl) pyridine:
  • Step 7 2,6-Bis (acetyl) -4- (4-vinylbenzyloxy) pyridine:
  • Gadolinium trichloride (210 mg, 0.56 mmol) is dissolved in dry methanol (20 ml). To this solution are successively added a solution of ethylene diamine (1 ml, 1.4 mmol) in dry methanol (15 ml) and then the derivative described in Preparation A (1.15 mmol). The resulting mixture is refluxed for 6 hours, during which time an orange color appears. Then, this solution is concentrated to half its original volume and diethyl ether (20 ml) is added. A vigorous agitation then induces the precipitation of the complex, which is then filtered.
  • complex (II) 20 to 500 mg according to the syntheses, complex (II) are dissolved in 10 ml of methanol and added to the monomer phase and a solution of 0.7 g of ammonium persulfate in 10 ml of water. The solution thus obtained is then poured into the oily phase. The solution is stirred at 60 ° C. for 30 to 40 minutes and then cooled with a mixture of 2.5 L of water and 10 ml of Elpon. The microspheres thus formed are washed several times with water and then with physiological saline.
  • microspheres are then sieved to obtain 2 fractions, one whose microsphere size varies between 200 and 600 microns and the other whose size varies between 900 and 1200 microns.
  • Example 3 MRI observation of the microspheres according to the invention
  • Example 2 The analysis of each of the microsphere fractions obtained in Example 2 was carried out in test tubes.
  • the microspheres are dispersed in a Trypcase soy gel, and for each fraction (small size: from 200 to 600 ⁇ m, large size: from 900 to 1200 ⁇ m), the solutions thus obtained are introduced into the MRI tubes, previously disinfected at room temperature. 70% ethanol. A homogeneous dispersion is thus obtained.
  • the tube number 5 corresponds to the reference consisting of agar without microspheres.

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Abstract

La présente invention concerne des nouveaux matériaux polymériques biocompatibles, les compositions contenant ces matériaux, leur procédé d'obtention. Les matériaux polymériques bio-compatibles selon l'invention sont constitués de complexes polymérisables d'ions métalliques provenant de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides. L'invention concerne en outre les compositions contenant ces matériaux polymériques. Elles sont notamment destinées à l'embolisation thérapeutique, au traitement du reflux gastro-intestinal, de l'incontinence urinaire, ou à l'augmentation des tissus du derme, ainsi qu'au traitement des cancers. L'invention concerne aussi l'utilisation des matériaux polymériques selon l'invention pour l'obtention d'agents de contrastes pour l'imagerie médicale par résonance magnétique.

Description

Nouveaux matériaux polymériques bio-compatibles, leur procédé d'obtention et leurs utilisations, notamment en imagerie médicale par résonance magnétique.
La présente invention concerne des nouveaux matériaux polymériques bio- compatibles, les compositions contenant ces matériaux, leur procédé d'obtention, et leurs utilisations, notamment pour l'obtention de matériaux implantables détectables sous imagerie médicale par résonance magnétique (IRM).
Les matériaux implantés dans l'organisme, qu'ils soient de nature à permettre une reconstruction tissulaire ou osseuse, ou qu'ils aient une action directe sur des organes, comme c'est le cas par exemple dans l'embolisation ne sont pas visibles par IRM.
La technique d'imagerie par résonance magnétique (IRM) est un des outils les plus puissants développé au cours des vingt dernières années dans le cadre du diagnostic médical. Cette technique est basée sur la résonance de certains noyaux lorsqu'ils sont soumis à un champ magnétique, notamment sur la résonance des noyaux d'hydrogène de la molécule d'eau. L'intensité du signal généré est ainsi fonction de la concentration en eau, mais aussi des temps de relaxation, eux-mêmes fonction de l'environnement de l'atome considéré. Ces temps de relaxation sont de deux types : T1, temps de relaxation longitudinal, et T2, temps de relaxation transversal. Les variations dans l'intensité du signal se traduisent alors par des contrastes dans les images obtenues.
L'intérêt porté à l'égard de cette technique d'imagerie médicale par résonance magnétique à conduit au développement d'une nouvelle classe de produits pharmaceutiques : les agents de contrastes. Ces composés ont la propriété de modifier localement les temps de relaxation Ti dans le cas des agents paramagnétiques, ou les temps de relaxation T2 dans le cas d'agents super- paramagnétiques ou ferromagnétiques, et renforcent ainsi les contrastes. Ils comportent en général un ion métallique, paramagnétique ou super-paramagnétique. A ces deux types d'agents, s'ajoutent les agents spécifiques pour les fluides extracellulaires (ECF), les agents intravasculaires (Blood-Pool) et les agents spécifiques à un organe.
Les agents de contraste paramagnétiques comportent des ions métalliques ou des radicaux libres organiques ayant un ou plusieurs électrons non appariés dans leur couche électronique périphérique. Ils présentent ainsi un moment magnétique permanent qui donne lieu, en solution aqueuse, à des interactions magnétiques dipolaires avec les moments magnétiques des protons des molécules d'eau proches. Le gadolinium Gd3+ et le manganèse Mn2+ sont d'excellents exemples d'ions paramagnétiques utilisés dans les agents de contraste. Ils ne peuvent toutefois pas être utilisés sous forme ionique à cause de leur toxicité et de leur biodistribution non voulue. Afin de palier ces inconvénients, ils sont le plus souvent liés à un ligand.
Les agents superparamagnétiques connus à l'heure actuelle se présentent sous la forme de particules d'oxyde de fer constituées de plusieurs milliers d'ions Fe3+ magnétiques mutuellement alignés. On distingue habituellement deux types de particules en fonction de leur taille : les particules superparamagnétiques d'oxydes de fer (SPIO) dont le diamètre est supérieur à 50 nm, et les particules dont le diamètre est inférieur à 50 nm, USPIO (« ultra- small » particules superparamagnétiques d'oxydes de fer). Les agents de type fluides extracellulaires (ECF) sont injectés dans le flux sanguin et ont la faculté de diffuser rapidement vers les interstices. La barrière hémato-encéphallique évite ce phénomène, ce qui a conduit à développer l'utilisation de ces agents de contraste dans les applications extracrâniennes.
Les agents intravasculaires appartiennent à une nouvelle classe d'agents de contraste plus larges en taille que les ECF, leur diffusion est alors évitée. Il est alors possible d'utiliser, soit des particules d'oxyde de fer de type USPIO, soit des macromolécules à base de gadolinium solubles dans l'eau et avec un temps de rétention vasculaire plus grand et une relaxation plus importante que ceux des agents ECF. Les agents spécifiques à un organe sont sélectivement capturés par un type de cellule donné et donc n'augmentent que le contraste dans les organes contenant ces cellules. La plupart des agents de contraste sont plus ou moins spécifiques à un organe puisqu'ils sont notamment éliminés soit par le foie, soit par les reins.
Outre leur potentiel dans le domaine de l'exploration par imagerie, les agents de contraste trouvent également leur application dans le domaine de l'embolisation thérapeutique. Cette technique consiste en l'introduction d'un cathéter très fin dans une artère à partir duquel des particules sont injectées afin d'obstruer les vaisseaux irriguant une tumeur ou un fibrome. La tumeur subissant l'embolisation n'est plus alimentée en sang et se nécrose. L'utilisation d'agents de contraste pour la mise en œuvre de ce procédé permet de distinguer parfaitement les zones à traiter, puis de vérifier que les particules injectées sont venues cibler ces zones. La bonne connaissance de la taille des artères et des vaisseaux permet de sélectionner les zones d'embolisation en injectant des particules de taille adéquate. La précision de cette technique présente l'avantage de détruire sélectivement les cellules atteintes, en comparaison des autres moyens thérapeutiques systémiques. En général, les particules utilisées sont des microsphères de polymères hydrophiles, calibrées et sphériques qui ne s'agrègent ni dans la lumière du cathéter ni dans les artères. L'embolisation est contrôlée grâce à la correspondance entre la taille des microsphères et celle des vaisseaux ciblés. Il en résulte une dévascularisation complète des tissus tumoraux. Parmi les différentes applications connues dans ce domaine, on peut citer l'embolisation des fibromes utérins, l'embolisation des tumeurs primaires du foie sous radioisotopes et radioembolisation, ou encore l'embolisation des fistules et des malformations artério veineuses. Comme indiqué précédemment, les ions métalliques ou radicaux libres utilisés dans les agents de contrastes paramagnétiques présentent une toxicité non négligeable, et une biodistribution non voulue. Pour remédier à ces inconvénients il a été envisagé de les « masquer » ou de les enfermer à l'intérieur de ligands, de façon durable afin d'éviter leur libération dans l'organisme. Néanmoins, l'accès aux ions ou radicaux libres doit être suffisant pour qu'une ou plusieurs molécules d'eau puissent se coordiner afin que la relaxation des protons de l'eau soit la plus efficace possible. Ceci est vrai notamment dans le cas de l'ion gadolinium Gd3+ dont la coordinance est de neuf, ce qui permet d'envisager un grand nombre de possibilités dans la nature du ligand choisi. Les complexes de gadolinium ainsi obtenus sont de loin les agents de contraste les plus utilisés de nos jours. Ce choix s'explique par la présence des sept électrons non appariés en couche périphérique de l'ion gadolinium, ce qui en fait un des ions paramagnétiques les plus puissants et lui confère une relaxation relativement lente, augmentant ainsi son efficacité en tant qu'agent de contraste en IRM. Différents ligands de structure cyclique ou acyclique ont été décrits.
Les ligands acycliques formant des complexes avec des ions paramagnétiques et en particulier le gadolinium sont pour beaucoup dérivés de l'acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA).
Figure imgf000005_0001
DTPA
Différents ligands modifiés ont pu être obtenus en ajoutant à la structure de base des groupes coordinants tels que des groupes amino, hydroxy, amides, ou esters. Les ligands connus se différentient par leur nombre de sites potentiels de complexation avec les ions paramagnétiques et sont octadentates (1,1,4,7,7- pentakis(carboxyméthyl)-l,4,7-triazaheptane ou DTPA et 1,1,10,10- tétrakis(carboxyméthyl)-l,10-diaza-4,7-dioxodécane ou EGTA), hexadentates
(Ethylènebis-(2-hydroxyphénylglycinate ou EHPG), ou décadentates. Les ligands cycliques sont aussi largement décrits et peuvent être classés selon la taille et la nature du cycle. Les macrocycles forment la plus large famille de ligands cycliques étudiés. Parmi ceux-ci, le plus répandu est le 1,4,7,10- tétra(carboxyméthyl)-l,4,7,10-tétrazacyclododécane (DOTA), commercialisé en particulier sous le nom Dotarem par la société Guerbet. Il possède 4 atomes d'azote capables de coordiner l'ion métallique dans le cycle.
Figure imgf000005_0002
DOTA
Plusieurs travaux ont été menés dans le but de faire varier la taille du macrocycle, par exemple en faisant varier le nombre d'atomes d'azote mis en jeu dans les liaisons de coordination. Ainsi des cycles comportant 5 ou 6 atomes d'azote ont été mentionnés. D'autre part, la structure des macrocycles a été modulée de façon à y apporter des contraintes structurelles dans l'espace, en y introduisant des motifs phtalocyanines, éventuellement associés à des éthers couronnes.
Dans le but d'une utilisation orientée dans le domaine de l'embolisation, certains ligands décrits ont été polymérisés afin de pouvoir être inclus dans des structures polymériques ou copolymériques permettant d'envisager la formation de particules capables de complexer un ion paramagnétique. C'est le cas notamment des polymères décrits dans le document WO-2005/087273 qui possèdent une structure de type homopolymère poly(lysine) ou copolymère poly(lysine)poly(acides aminés), substituée par du gadolinium complexé par le DTPA. Le document WO-2004/08629 divulgue des polymères utilisables en tant qu'agents de contraste pour IRM et contenant un résidu d'agent chélatant associé à un ion métallique et lié à un poly(alkylèneoxyde) par l'intermédiaire d'un espaceur. Enfin la demande de brevet WO-87/02893 décrit un agent de contraste pour l'imagerie médicale comprenant un polymère biodégradable hydrophile ayant des unités répétitives avec une haute fréquence en groupes amino ou hydroxy, et des agents chélatant comprenant des groupes fonctionnels amino ou ammonium quaternaire. Les exemples cités pour les chélates sont l'EDTA, le DTPA, et le DOTA. Ils sont liés chimiquement au polymère hydrophile, ce dernier ayant été transformé pour contenir des groupes sulfonium, ammonium, ...
Ces différents polymères présentent l'inconvénient de ne pouvoir garantir une répartition homogène de l'ion métallique tout au long du polymère, ni une résistance à la biodégradabilité suffisante à cause de la structure labile des liaisons polymérisables, souvent de type peptidiques. Par ailleurs, par une complexation des ions gadolinium sur le polymère, il est difficile de contrôler le nombre d'ions gadolinium complexés. D'autre part la présence éventuelle de poly(alkylèneoxyde) renforce le caractère incertain de la position de l'ion paramagnétique dans le polymère. Enfin nombre de ces polymères ou copolymères ne sont pas susceptibles d'être inclus dans des structures de type microparticules ou microsphères de structure homogène, rigide et contrôlée, notamment au niveau de leur taille, et avec une assez grande certitude sur la répartition homogène de l'ion paramagnétique et donc sur la qualité des images obtenues.
Une autre alternative consistant à piéger un complexe d'ion gadolinium dans un polymère a également été décrite dans la demande WO 2005/065724. Ce complexe peut être introduit dans le polymère avant ou après l'étape de polymérisation du monomère ; le complexe en lui-même n'étant pas polymérisable et ne se polymérisant pas. Toutefois cette alternative ne permet pas non plus de garantir une répartition homogène et contrôlée de l'ion métallique tout au long du polymère. Par ailleurs, les polymères obtenus ne sont pas susceptibles d'être inclus dans des structures de type microparticules ou microsphères.
Il subsiste donc un besoin de nouveaux matériaux susceptibles d'entrer dans la composition d'agents de contrastes pour l'imagerie médicale par résonance magnétiques, qui ne présentent pas les inconvénients ci-dessus, et qui en particulier permettent d'envisager l'incorporation d'un quantité importante d'ion métallique, avec une répartition homogène, et présentent une biodistribution améliorée de façon à faciliter et à fïabiliser les observations et à améliorer le rendu des images.
La Demanderesse a montré qu'il était possible de palier les inconvénients des agents de contrastes polymériques de l'art antérieur en incorporant (par complexation) à un monomère polymérisable l'ion métallique ou le métal avant d'effectuer la polymérisation, contrôlant ainsi sa quantité et s'assurant de sa répartition.
Ainsi le premier objet de la présente invention concerne un matériau polymérique bio-compatible visible par imagerie médicale par résonance magnétique comprenant un polymère obtenu par polymérisation de monomères hydrophiles constitués de complexes polymérisables d'ions métalliques provenant de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides.
Au sens de la présente invention, on entend désigner par l'expression « complexe polymérisable d'ions métalliques » l'entité formée par un ou des ions métalliques piégés par (i.e. liés à) un ligand, c'est-à-dire des molécules organiques (ou atome ou ion) liant les ions métalliques, qui est lui-même polymérisable.
Dans le cadre de la présente invention, le terme polymérisable, indique que le complexe concerné contient un groupement capable d'être soumis à une réaction de polymérisation, de type polycondensation ou polymérisation en chaîne (la polymérisation en chaîne est préférée). Dans le cadre de l'invention, la polymérisation en chaîne est avantageusement une polymérisation par voie cationique, anionique ou radicalaire. Ce groupement peut être un groupe ester, amide, une double liaison terminale, une triple liaison, un isocyanate, un époxyde, ou un carbonate). Dans un mode de réalisation particulier, le monomère ne comprend pas le L-DOPA (le ligand n'est pas le L-DOPA).
De façon avantageuse, pour la mise en œuvre de la présente invention, les ions métalliques seront choisis parmi les ions Ti3+, V2+, V3+, VO2+, Cr3+, Cr2+, Mn3+, Mn2+, Fe3+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Ru3+, Re3+, Gd3+, Dy3+, Ho3+, Tb3+, Tm3+, Yb3+ et Eu3+. Préférentiellement le métal est choisi parmi le fer, le manganèse, le gadolinium, l'europium, et le ruthénium. Les ions métalliques seront alors choisis parmi Fe3+, Mn3+, Mn2+, Gd3+, Eu3+, et Ru3+. Un ion métallique particulièrement approprié est l'ion gadolinium Gd3+. Dans un autre aspect de la présente invention, le matériau polymérique biocompatible est obtenu par polymérisation en outre d'au moins un second monomère. Préférentiellement les monomères utilisés pour la mise en œuvre de l'invention seront choisis parmi les isocyanates, les époxydes, les carbonates, et les monomères de type acrylate et leurs dérivés. Plus particulièrement, on choisira les monomères de type acrylate et leurs dérivés. On peut mentionner à titre d'exemple les monomères de type acrylamide, méthacrylamide, ou hydroxyméthylméthacrylamide. Parmi ces derniers on peut citer plus particulièrement le diéthylaminoéthane-acrylamide (DEAE acrylamide), et la N- acryloyl-tris(hydroxyméthyl)méthylamine (trisacryl). Les polymères ou copolymères constituant le matériau polymérique selon cet aspect de l'invention peuvent également contenir de façon optionnelle un agent réticulant comportant deux fonctions polymérisables sur la même molécule.
Parmi les agents réticulant susceptibles d'être utilisés dans le cadre de la présente invention, on peut citer à titre d'exemple et de façon non limitative, le N- N'-méthylène bisacrylamide, les polyéthylèneglycol-diacrylates ou les polyéthylèneglycoldiméthacrylates (tous deux dérivés de polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire moyen compris entre 106 et 8500), le triméthylolpropane triacrylate, le triméthylolpropane triméthacrylate, l'éthylèneglycol diacrylate, le propylèneglycol diacrylate, le butanediol diacrylate, l'hexanediol diacrylate, l'hexanediol diméthacrylate, les diacrylates ou diméthacrylates de copolymères bloc d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène, les polyols di- ou poly-estérifïés par l'acide acrylique ou méthacrylique, la triallylamine, la tétraallyléthylènediamine, le divinylbenzène, le diallylphtalate, le polyéthylène glycol divinyl éther, le butanediol divinyléther, le pentaérythritol triallyl éther, la divinyléthylurée, les sels de triallyhnonoalkylammonium.
Un agent réticulant convenant particulièrement à la mise en œuvre de l'invention est le N-N '-méthylène bisacrylamide (MBA).
Un autre aspect de la présente invention concerne un matériau polymérique bio-compatible défini précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un autre polymère ou copolymère. Ces derniers sont choisis parmi les polymères ou copolymères classiquement utilisés, en particulier dans le domaine des implants. Ainsi de façon avantageuse on choisira ces polymères ou copolymères parmi les polymères ou copolymères acryliques, vinyliques, allyliques, cellulosiques, les polyamides, les polycarbonates, les polyesters, les polyimides, les polyoléfïnes, les polyuréthanes, les silicones, les polystyrènes et les polysaccharides.
Dans un aspect particulièrement préféré, la présente invention a pour objet un matériau polymérique tel que défini précédemment, et caractérisé en ce qu'il comprend : " un premier polymère obtenu par polymérisation
- de monomères hydrophiles constitués de complexes polymérisables de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides,
- d'au moins un second monomère choisi parmi les monomères de type acrylates et leurs dérivés, et
- optionnellement d'un agent réticulant comportant deux fonctions polymérisables sur la même molécule, et
• optionnellement un second polymère.
Comme indiqué précédemment, les matériaux polymériques bio-compatibles selon la présente invention trouvent leur application dans le domaine de l'imagerie médicale par résonance magnétique, mais aussi dans le domaine de l'embolisation thérapeutique. Pour cette dernière application, il est souhaitable que les matériaux polymériques se présentent sous forme substantiellement sphérique. Les particules selon l'invention présentent une meilleure stabilité dans l'organisme que les particules de l'art antérieur, notamment à cause de la structure chimique des matériaux polymériques bio-compatibles mentionnés ci-dessus.
Un avantage des microparticules selon la présente invention réside dans la présence de l'ion métallique dans le matériau polymérisable, avant la polymérisation et la mise en œuvre du procédé de fabrication des particules. La répartition de ces ions paramagnétiques dans les microparticules est ainsi homogène et contrôlée. De plus, les microsphères selon l'invention sont stables, non toxiques, et non- biodégradables. Elles sont en outre déformables pour permettre leur passage à travers les tissus et les vaisseaux sanguins. Elles sont stables thermiquement et pourront ainsi être congelées ou stérilisées. De façon avantageuse, les microparticules selon la présente invention sont de forme substantiellement sphérique, uniforme, et molles, avec une surface lisse. Leur diamètre varie entre 40 et 2000 μm, préférentiellement entre 40 et 1200 μm, et elles seront alors désignées par le terme de microsphères. La concentration en matériau polymérique telle que défini précédemment, dans les microparticules selon l'invention est comprise entre 0,1 et 20 mmol/L.
Par « substantiellement sphérique » au sens de la présente invention, on entend une forme très proche de la sphère. Plus particulièrement, « substantiellement sphérique » signifie que lorsqu'une coupe transversale est réalisée, la différence constatée entre le plus grand diamètre moyen et le plus petit diamètre moyen est inférieure à 20 % et mieux inférieure à 10%.
Comme indiqué précédemment, un des avantages des matériaux polymériques selon la présente invention réside dans la présence de l'ion métallique dans le complexe polymérisable utilisé pour former le matériau polymérique, et ceci avant l'étape de polymérisation. Cet ion métallique est « masqué » par un ligand (qui porte une fonction polymérisable) qui permet de le complexer, et de s'affranchir des problèmes de toxicité. Les ligands susceptibles d'être utilisés pour la mise en œuvre de la présente invention sont les ligands classiquement utilisés dans le domaine des agents de contraste pour l'imagerie médicale et qui portent une fonction polymérisable. On peut mentionner à titre d'exemple et de façon non limitative le l,4,7,10-tétra(carboxyméthyl)-l,4,7,10-tétrazacyclododécane (DOTA) et ses dérivés, les dérivés macrocycliques de base de Schiff, les porphyrines, les texaphyrines, les phtalocyanines, les polyamines macrocycliques et leurs analogues oxygénés et soufrés et les ligands carbonés tels que le cyclopentadiényle. Dans le cadre de la présente invention, le terme « ligand » entend désigner un atome, ion ou molécule portant des fonctions chimiques lui permettant de se lier à un ou plusieurs ions métalliques. Ce ligand porte en outre un groupement polymérisable. Dans ce cadre, l'association d'un ou plusieurs ions métalliques avec un/des ligands est un édifice nommé complexe. Parmi les polyamines macrocycliques, la Demanderesse a obtenu des structures chimiques originales permettant d'envisager la formation de complexes avec des ions métalliques des métaux de transition, des lanthanides, ou des actinides. Ces nouveaux complexes sont capables d'entrer dans la composition des matériaux polymériques bio-compatibles ne présentant pas les inconvénients de ceux de l'art antérieur et en outre susceptibles de faciliter la formation de microsphères utilisables en embolisation thérapeutique.
En effet, l'obtention de ces matériaux polymériques se fait par polyménsation en chaîne (anionique, cationique ou radicalaire, avantageusement radicalaire) de complexes de base via la formation de liaisons carbone-carbone, difficilement clivables, et beaucoup plus résistantes que des liaisons de type peptidique ou ester.
Ainsi la présente invention concerne avantageusement un matériau polymérisable bio-compatible tel que défini précédemment, caractérisé en ce que le complexe polymérisable est représenté par la formule (I) :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle :
M+ représente un ion métallique issu d'un métal de transition ou d'un métal du groupe des lanthanides ou des actinides
R est un groupe portant une fonction polymérisable par polymérisation en chaîne, avantageusement par voie radicalaire,
X représente un groupement alkylène (C2-C12) linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène (Cs-Cs), et
Ri représente un groupement alkyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, alkényle
(C2-C 12) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C 12) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-CO) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, ou un groupement polyol.
Au sens de la présente invention, par groupement aryle on entend avantageusement un groupement phényle ou naphtyle.
Par groupement alkylène (C2-C12) on entend avantageusement un radical divalent de 2 à 12 atomes de carbone, et par groupement cycloalkylène (Cs-Cs) on entend avantageusement un radical divalent cyclique saturé comportant de 5 à 8 atomes de carbone.
Parmi les groupements alkyles présents sur les complexes de formule (I) on peut citer les groupements alkyle (C1-CO) linéaire ou ramifié, par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle.
Le terme alkényle désigne avantageusement un groupement carboné comportant de 1 à 6 doubles liaisons. Parmi les groupements alkényles selon l'invention on peut citer à titre d'exemple les groupements allyle, vinyle. Le terme alkynyle désigne avantageusement un groupement carboné comportant de 1 à 6 triples liaisons. A titre d'exemple, on peut citer le groupement propargyle.
Le terme hétéroaryle, au sens de l'invention désigne avantageusement un groupement mono ou bicyclique, contenant au moins un cycle aromatique, comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre.
Des matériaux polymériques convenant particulièrement bien à la mise en œuvre de l'invention sont ceux pour lesquels, dans les complexes polymérisables qu'ils contiennent, R représente un groupement -OPm dans lequel Pm est un groupement portant une fonction polymérisable par une polymérisation en chaîne, avantageusement par voie radicalaire. Le groupe Pm sera préférentiellement choisi parmi les groupes alkényle (C2-CO) linéaire ou ramifié, alkényl(C2-Ce) aryle linéaire ou ramifié, et alkényl(C2-C6)-aryl-alkyl-(Ci-C6) linéaire ou ramifié. On peut citer par exemple les groupements styrène, acrylique, butadiène, butène, allyle, propényle, et vinylique.
Dans les matériaux polymérisable selon l'invention, contenant un complexe polymérisable de formule (I) telle que définie précédemment, le groupe Ri préféré est le groupement alkyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, et plus particulièrement (C1-Ca) linéaire ou ramifié. Dans un autre aspect préféré, le groupement X présent dans les complexes polymérisables des matériaux polymériques selon l'invention, est préférentiellement choisi parmi les radicaux éthylène, propylène, et cyclohéxylène. Un matériau polymérique bio-compatible convenant particulièrement bien à la mise en œuvre de la présente invention, contient un complexe polymérisable de formule (II) :
Figure imgf000013_0001
Un second aspect de la présente invention concerne une composition pour l'exploration en imagerie médicale par résonance magnétique comprenant des matériaux polymériques bio-compatibles tels que décrits précédemment, dans un milieu suspendant. Ce milieu pourra notamment être constitué de sérum physiologique de façon à obtenir une solution injectable, ou bien encore d'eau stérile, de glycérol ou de leur mélange, ou bien d'une solution radio-opaque. Par solution radio-opaque, on entend une solution contenant des atomes ou des molécules capables d'absorber les rayons X. On peut citer par exemple des solutions contenant du Baryum, du Tungstène, ou des molécules poly- iodées.
De manière avantageuse, dans les compositions selon la présente invention, les matériaux polymériques bio-compatibles se présentent sous la forme de particules substantiellement sphériques, dont le diamètre sera préférentiellement compris entre 40 et 2000 μm, et plus préférentiellement entre 40 et 1200 μm. Ces particules seront aussi désignée par le terme de microsphères.
A l'issue de leur préparation, les matériaux polymériques selon l'invention, en particulier lorsqu'ils sont sous forme de microsphères, ne sont pas toujours de taille homogène. Il peut donc être nécessaire de les trier et sélectionner selon leur taille et les applications auxquelles ils sont destinés. On peut par exemple réaliser un tamisage qui permet de séparer les microsphères en plusieurs lots de taille fixe et connue. La morphologie de ces microsphères et leur calibrage facilitent l'injection et permet de limiter les risques d'agrégation. Dans le cas de leur utilisation dans le domaine de l'embolisation, il est de plus possible de cibler parfaitement la taille des particules en fonction de l'occlusion ou des cellules spécifiques à traiter.
Ainsi dans cet aspect particulier, les compositions pour l'exploration en imagerie médicale par résonance magnétique, contenant les matériaux polymériques bio-compatibles selon l'invention, sont caractérisés en ce que la taille des microsphères est calibrée pour être comprise dans une des gammes suivantes : • de 40 à 120 μm,
- de 100 à 300 μm,
- de 300 à 500 μm,
- de 700 à 900 μm, ou - de 900 à 1200 μm.
Les compositions qui font l'objet de la présente invention peuvent se présenter sous toute forme appropriée en fonction de l'utilisation envisagée. On peut citer à titre d'exemple, et de façon non limitative les compositions convenant pour l'administration orale, parentérale, ou sous cutanée. Dans le cadre d'une application préférée, les compositions selon la présente invention sont sous la forme de compositions injectables, susceptibles d'être administrées à l'aide d'une seringue, d'un cathéter ou des deux. Plus particulièrement elles sont constituées de kits se présentant sous la forme de seringues contenant une composition telle que définie précédemment. Un troisième objet de la présente invention concerne l'utilisation des matériaux polymériques bio-compatibles tels que décrits précédemment pour la préparation d'un agent de contraste pour imagerie médicale par résonance magnétique. Elle concerne de la même façon l'utilisation de ces matériaux polymériques pour la préparation d'une composition pour l'exploration en imagerie médicale par résonance magnétique dans laquelle lesdits matériaux polymériques constituent l'agent de contraste.
La nature des matériaux polymériques bio-compatibles selon l'invention permet d'envisager leur utilisation pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à l'embolisation thérapeutique. Ils seront aussi utiles pour la préparation de médicaments destiné au traitement des cancers et plus particulièrement des tumeurs hypervascularisées, des fibromes utérins, des cancers du foie, et au triatement des malformations artério-veineuses cérébrales ou périphériques. Enfin l'invention concerne aussi l'utilisation de matériaux polymériques tels que définis précédemment pour la préparation de médicaments destiné au traitement du reflux gastro-intestinal, de l'incontinence urinaire, ou à l'augmentation des tissus du derme.
Dans un quatrième aspect, la présente invention concerne le procédé de préparation d'un matériau polymérique bio-compatible tel que défini précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de polymérisation
(avantageusement une polymérisation en chaîne, plus avantageusement une polymérisation par voie radicalaire) de monomères hydrophiles constitués de complexes de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides.
La polymérisation radicalaire utilisée dans le cadre de la présente invention, fait appel de façon classique à des initiateurs de radicaux. Ces initiateurs sont notamment des radicaux peroxydes comme par exemple le diisopropyl- peroxydicarbonate, le neodecanoate de tertbutyle, le peroxypivalate de tertbutyle, le peroxyde de lauroyle, le peroxyde de benzoyle, le peroxy-isopropylcarbonate de tertbutyle, le peroxybenzoate de tertbutyle, le peroxyde de dicumyle, le peroxyde de di-tertbutyle, le 1,1 '-di-tert-butylperoxy-3,3,5-triméthylcyclohexane.
Le procédé de préparation selon l'invention est en particulier caractérisé en ce que : " on prépare une émulsion inverse par mélange d'une phase continue huileuse contenant un stabilisateur, et d'une phase discontinue aqueuse contenant les monomères hydrophiles constitués de complexes de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides, et éventuellement le ou les monomères de type acrylates ou leurs dérivés, en présence d'un électrolyte, et d'un tampon pH, et optionnellement d'un solvant,
• on effectue une polymérisation radicalaire par chauffage en présence d'un initiateur radicalaire,
• on effectue éventuellement une réaction de réticulation.
Le procédé ci-dessus peut en outre comporter, lorsque cela est nécessaire, une étape finale de tamisage des microsphères en fonction de leur taille.
Le procédé ci-dessus est facilement transposable par l'homme du métier à tout autre type de polymérisation, en particulier une polymérisation par voie cationique ou anionique (remplacement de l'initiateur radicalaire par les conditions opératoires appropriées ; par exemple le styrène est polymérisable par voie radicalaire en présence d'une initiateur radicalaire ou par voie cationique après protonation de la double liaison).
Dans un cinquième aspect, la présente invention concerne un complexe polymérisable de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides, représenté par la formule (I) :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle :
M+ représente un ion métallique issu d'un métal de transition ou d'un métal du groupe des lanthanides ou des actinides
R est un groupe portant une fonction polymérisable par polymérisation en chaîne, avantageusement par voie radicalaire,
X représente un groupement alkylène (C2-Ci2) linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène (Cs-Cg), et Ri représente un groupement alkyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, alkényle
(C2-Ci2) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C 12) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-Ce) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, ou un groupement polyol. Au sens de la présente invention, par groupement aryle on entend avantageusement un groupement phényle ou naphtyle.
Par groupement alkylène (C2-C12) on entend avantageusement un radical divalent de 2 à 12 atomes de carbone, et par groupement cycloalkylène (Cs-Cs) on entend avantageusement un radical divalent cyclique saturé comportant de 5 à 8 atomes de carbone.
Parmi les groupements alkyles présents sur les complexes de formule (I) on peut citer les groupements (C1-CO) linéaires ou ramifiés, par exemple les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle. Le terme alkényle désigne avantageusement un groupement carboné comportant de 1 à 6 doubles liaisons. Parmi les groupements alkényles selon l'invention on peut citer à titre d'exemple les groupements allyle, vinyle.
Le terme alkynyle désigne avantageusement un groupement carboné comportant de 1 à 6 triples liaisons. A titre d'exemple, on peut citer le groupement propargyle.
Le terme hétéroaryle, au sens de l'invention, désigne avantageusement un groupement mono ou bicyclique, contenant au moins un cycle aromatique, comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre. De façon avantageuse, dans les complexes de formule (I) ci-dessus, les ions métalliques seront choisis parmi les ions Ti3+, V2+, V3+, VO2+, Cr3+, Cr2+, Mn3+,
Λ M Kn 2+ , rFe 3+ , -NV.Ti-2+ , /C~>u 2+ , T /-Λ
Figure imgf000017_0001
R,u 3+ , TR,e 3+ , GdJ3+ , ^D4y 3+ , τHτo 3+ , τTib3+ , τ Tm 3+ , Λ Yrbu3+ et , y E-.u 3+ . Préférentiellement le métal est choisi parmi le fer, le manganèse, le gadolinium, l'europium, et le ruthénium. Les ions métalliques seront alors choisi parmi Fe +, Mn , Mn , Gd , Eu , et Ru . Un ion métallique particulièrement approprié est l'ion gadolinium Gd3+.
De façon avantageuse, dans les complexes de formule (I) tels que définis ci- dessus, le radical R représente un groupement -OPm dans le quel Pm est un groupement portant une fonction polymérisable par une polymérisation en chaîne, avantageusement par voie radicalaire. Le groupe Pm sera préférentiellement choisi parmi les groupes alkényle (C2-Ca) linéaire ou ramifié, alkényl(C2-Ce) aryle linéaire ou ramifié, et alkényl(C2-C6)-aryl-alkyl-(d-C6) linéaire ou ramifié. On peut citer par exemple les groupements styrène, acrylique, butadiène, et vinylique
Dans un aspect préféré de l'invention, le radical Ri présent dans les complexes polymérisables de formule (I) tels que définis ci-dessus, est un groupement alkyle (C1-Ci2), linéaire ou ramifié, et plus particulièrement (Ci -Ce) linéaire ou ramifié.
Dans un autre aspect avantageux, le radical X présent dans les complexes polymérisables de formule (I) tels que définis ci-dessus est choisi parmi les radicaux éthylène, propylène, et cyclohéxylène.
Un complexe polymérisable convenant particulièrement bien à la mise en œuvre de la présente invention est le complexe de formule (II) :
Figure imgf000018_0001
La présente invention concerne également un procédé de préparation des complexes polymérisables de métaux de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que le précurseur de formule (III) :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle R, et Rl sont tels que définis précédemment dans la formule
(I), réagit avec un sel du métal M+ tel que défini précédemment, par exemple un chlorure dudit métal, en présence d'une aminé de formule H2N-X-NH2, dans laquelle X à la même signification que dans la formule (I), pour conduire après chauffage et précipitation au complexe de formule (I) telle que définie ci-dessus.
Les composés précurseurs de formule (III) sont soit connus, soit obtenus selon des modes opératoires classiques en synthèse organique, à partir de composés connus.
Les figures IA et IB concernent les observation en IRM des matériaux polymériques selon l'invention.
Les exemples suivants servent à illustrer l'invention, mais ne la limitent en aucune façon.
Préparation A : 2,6-Bis(acétyl)-4-(4-vinylbenzyloxy)pyridine Etape 1 : 4-Hydroxypyridine-2,6-dicarboxylate de diméthyle :
Figure imgf000019_0002
A une solution d'acide chélidamique (360 mg, 1,9 mmol) dans du méthanol (50 ml), est additionnée une solution de H2SO4 96% (0,3 ml, 2,5 mmol) dans du méthanol (20ml). La réaction est portée à reflux pendant 10 heures. La solution a ensuite été concentrée, et après addition de 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, le mélange a été extrait avec du CH2CI2. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4. Après évaporation des solvants, le composé attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. (SiO2, eluant: acétate d'éthyle, Rf = 0,51) Point de fusion = 121°C.
Etape 2 : Acide 4-(Benzyloxy)pyridine-2,6-dicarboxylique :
Figure imgf000020_0001
A une solution du composé décrit à l'étape précédente (733 mg, 2,4 mmol) dans du THF (50ml) et de l'eau (10ml), sont ajoutés goutte à goutte une solution d'hydroxyde de sodium IM (9,4 ml). La solution est ensuite chauffée à reflux pendant la nuit, et ensuite acidifiée avec une solution d'HCl à 10 % jusqu'à obtention d'un pH de 2. Le mélange est ensuite concentré et extrait avec du dichlorométhane à trois reprises. Les phases organiques sont séchées sur MgSO/t, filtrées et les solvants évaporés. Le résidu est dissous dans du dichlorométhane, et le produit attendu est obtenu sous la forme d'un solide blanc par précipitation en ajoutant une solution d'hexane / acétate d'éthyle 8/2. Point de fusion = 1600C. Etape 3 : Dichlorure de l'acide 4-(Benzyloxy)pyridine-2,6-dicarboxylique :
Figure imgf000020_0002
Le composé de l'étape 2 (310 mg, 1,1 mmol) est dissous dans du benzène sec (20 ml) et du chlorure d'oxalyle (0,32 ml, 2,2 mmol) est ensuite ajouté. La solution résultante est portée à reflux pendant 2 heures. Puis le solvant est évaporé et le produit attendu obtenu sous la forme d'une poudre blanche utilisée directement pour l'étape suivante.
Etape 4 : 2,6-Bis(acétyl)-4-benzyloxypyridine :
Figure imgf000021_0001
Le composé de l'étape 3 (261 mg, 0,81 mmol) solubilisé dans de l'éthyl-éther (10 ml) et du THF (2 ml) est ajouté goutte à goutte à une solution à -78 0C de lithium diméthylcuprate (4,83 mmol) dans de l'éthyl-éther (20 ml). Cette solution est agitée pendant 15 minutes, puis maintenue sous agitation jusqu'à ce que la température revienne à 20 0C. La solution est ensuite mélangée à un volume équivalent d'une solution saturée en chlorure d'ammonium, puis extraite trois fois avec de l'éthyl-éther. Les phases organiques sont séchées sur MgSθ4, puis filtrées. Après évaporation des solvants, le résidu dissous dans un minimum de dichlorométhane est purifié par chromatographie flash (SiO2, éluant: hexane/éthyl acétate 8/2, Rf = 0,45) pour fournir le produit attendu sous la forme d'une poudre blanche.
Etape 5 : 4-Hydroxy-2,6-bis(l-hydroxyéthyl)pyridine :
Figure imgf000021_0002
A une solution du composé décrit à l'étape précédente (380 mg, 1,4 mmol) dans de l'éthanol (30 ml) est ajouté du Pd/C (8 mg) sous argon. Cette suspension est agitée vigoureusement pendant 25 minutes sous hydrogène. La solution est ensuite filtrée sur célite, puis les solvants sont évaporés fournissant une pâte jaunâtre correspondant au produit attendu. Point de fusion = 1080C.
Etape 6 : 2,6-Bis(acétyl)-4-hydroxypyridine :
Figure imgf000022_0001
Du trioxyde de chrome (246 mg, 2,46 mmol) est ajouté par portions à une solution du composé décrit à l'étape 5 (205 mg, 1,12 mmol), d'acide acétique (50 ml) et d'eau (8 ml). Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures puis transféré dans de l'eau (20 ml). La solution résultante est neutralisée avec du Na2Cθ3 jusqu'à pH 8 et ensuite extraite 3 fois avec du CH2Cl2. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 et filtrées. Après évaporation des solvants le composé attendu (192 mg, 1,1 mmol) est obtenu sous forme de poudre blanche. (SiO2, éluant: acétate d'éthyle, Rf = 0,79) Point de fusion = 117°C.
Etape 7 : 2,6-Bis(acétyl)-4-(4-vinylbenzyloxy)pyridine :
Figure imgf000022_0002
Du carbonate de potassium (768 mg, 5,5 mmol), de l'iodure de ter^-butylammonium (9 mg) et du chlorure /?αra-vinylbenzyle (0,6 ml, 3,8 mmol) ont été ajoutés successivement à une solution du composé décrit à l'étape 6 (605 mg, 3,4 mmol) dans de l'acétonitrile (60 ml). Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 3 heures. La solution résultante est filtrée, transférée dans de l'eau (10 ml) et extraite 3 fois avec du CH2Cl2. Les phases organiques on ensuite été séchées sur MgSO/i, filtrées et évaporées à sec. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie (SiO2, éluant: acétate d'éthyle, Rf = 0,5) pour conduire au composé attendu sous la forme d'une poudre blanche. Point de Fusion = 1800C. Exemple 1 : Complexe polymérisable de Gadolinium de formule (II):
Figure imgf000023_0001
Du trichlorure de gadolinium (210 mg, 0,56 mmol) est mis en solution dans du méthanol sec (20 ml). A cette solution, sont ajoutés successivement une solution d'éthylène diamine (1 ml, 1,4 mmol) dans du méthanol sec (15 ml), puis le dérivé décrit dans la préparation A (1.15 mmol). Le mélange résultant est mis à reflux pendant 6h, temps au cours duquel une coloration orange apparaît. Ensuite, cette solution est concentrée à moitié de son volume initial et de l'éther diéthylique (20 ml) est ajouté. Une agitation vigoureuse induit alors la précipitation du complexe, qui est ensuite filtré. Le solide recueilli est ensuite repris dans un minimum de chloroforme, re-filtré et la solution résultante est ensuite évaporée à sec pour donner le complexe attendu sous la fore d'une poudre orange-rouge. C40H42N6O5GdCl3 : ES-MS m/z: 914, 888, 738, 698.
Exemple 2 : Préparation du matériau polymérique biocompatible.
Dans un bêcher de 5 L, sont introduits 2 L d'huile de paraffine et 1,5 mL d'Arlacef . Le mélange est chauffé à 6O0C sous agitation (120 tours par minute). Dans un bêcher de 1 L sont introduits 29 g de chlorure de sodium, 13,6 g d'acétate de sodium, 250 mL de glycérine et 150 mL d'eau déminéralisée. Le pH est ajusté à 6 avec de l'acide acétique glacial. Puis, 57 g de trisacryl, 19,5 g de DEAE et 6,75 g de MBA sont ajoutés à la solution. Le mélange est chauffé à 600C jusqu'à ce que les monomères soient dissous. Le volume est ajusté à 500 mL avec de l'eau. La solution est filtrée rapidement sur fritte. 20 à 500 mg selon les synthèses, de complexe (II) sont dissous dans 10 ml de méthanol et ajoutés à la phase monomère ainsi qu'une solution de 0,7 g de persulfate d'ammonium dans 10 mL d'eau. La solution ainsi obtenue est alors coulée dans la phase huileuse. La solution est laissée sous agitation à 600C pendant 30 à 40 mn puis refroidie avec un mélange de 2,5 L d'eau et 10 mL d'Elpon. Les microsphères ainsi formées sont lavées plusieurs fois à l'eau puis au sérum physiologique.
Ces microsphères sont alors tamisées pour obtenir 2 fractions, l'une dont la taille des microsphères varie entre 200 et 600 μm et l'autre dont la taille varie entre 900 et 1200 μm.
Exemple 3 : Observation IRM des microsphères selon l'invention :
L'analyse de chacune des fractions de microsphères obtenues à l'exemple 2 a été réalisée dans des tubes à essais.
Les microsphères sont dispersées dans un gel de Trypcase soja, et pour chaque fraction (taille petite : de 200 à 600 μm, taille grande : de 900 à 1200 μm), les solutions ainsi obtenues sont introduites dans les tubes IRM, préalablement désinfectés à l'éthanol à 70%. Une dispersion homogène est ainsi obtenue.
Dans la série des tests effectués, le tube numéro 5 correspond à la référence constituée de gélose sans microsphères.
Les observations en IRM ont été menées pour différentes concentrations de complexe décrit à l'exemple 1 :
Fraction 200-600 μm :
Figure imgf000024_0001
Les résultats obtenus sont représentés sur la figure IB. Ces résultats montrent que les microsphères selon la présente invention (spot blanc sur les figures) sont parfaitement détectables en IRM.

Claims

REVENDICATIONS
1. Matériau polymérique bio-compatible visible par imagerie médicale par résonance magnétique comprenant un polymère obtenu par polymérisation de monomères hydrophiles constitués de complexes polymérisables d'ions métalliques provenant de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides.
2. Matériau polymériques selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ion métallique est choisi parmi Ti3+, V2+, V3+, VO2+, Cr3+, Cr2+, Mn3+, Mn2+, Fe3+, Co2+,
Ni2+, Cu2+, Ru3+, Re3+, Gd3+, Dy3+, Ho3+, Tb3+, Tm3+, Yb3+ et Eu3+.
3. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'ion métallique provient d'un métal choisi parmi le fer, le manganèse, le gadolinium, l'europium, et le ruthénium.
4. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'ion métallique est l'ion gadolinium Gd +.
5. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est obtenu par polymérisation en outre d'au moins un second monomère.
6. Matériau polymérique selon la revendication 5, caractérisé en ce que le ou les monomères sont choisis parmi les monomères de type acrylates et leurs dérivés.
7. Matériau polymérique selon la revendication 6, caractérisé en ce que les dérivés acrylates sont choisis parmi le diéthylaminoéthane-acrylamide, et la N- acryloyl-tris(hydroxyméthyl)-méthylamine.
8. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que les polymères ou copolymères comprennent en outre un agent réticulant comportant deux fonctions polymérisables sur la même molécule.
9. Matériau polymérique selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'agent réticulant est le N,N' -méthylène bisacrylamide.
10. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un second polymère ou copolymère.
11. Matériau polymérique selon la revendication 10, caractérisée en ce que le polymère ou copolymère est choisi parmi les polymères ou copolymères acryliques, vinyliques, allyliques, cellulosiques, les polyamides, les polycarbonates, les polyesters, les polyimides, les polyoléfmes, les polyuréthanes, les silicones, les polystyrènes et les polysaccharides.
12. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend :
" un premier polymère obtenu par polymérisation :
- de monomères hydrophiles constitués de complexes polymérisables de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides,
- d'au moins un second monomère choisi parmi les monomères de type acrylates et leurs dérivés,
- optionnellement d'un agent réticulant comportant deux fonctions polymérisables sur la même molécule, et
• optionnellement un second polymère.
13. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme de microparticules substantiellement sphériques.
14. Matériau polymérique selon la revendication 13, caractérisé en ce que le diamètre des microsphères est compris entre 40 μm et 2000 μm.
15. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que le complexe polymérisable comprend un ligand du métal choisi parmi le l,4,7,10-tétra(carboxyméthyl)-l,4,7,10-tétrazacyclododécane et ses dérivés, les dérivés macrocycliques de base de Schiff, les porphyrines, les texaphyrines, les phtalocyanines, les polyamines macrocycliques et leurs analogues oxygénés et soufrés et les ligands carbonés tels que le cyclopentadiényle.
16. Matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que le complexe polymérisable est représenté par la formule (I) :
Figure imgf000028_0001
dans laquelle :
M+ représente un ion métallique issu d'un métal de transition ou d'un métal du groupe des lanthanides ou des actinides
R est un groupe portant une fonction polymérisable par polymérisation en chaîne,
X représente un groupement alkylène (C2-C12) linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène (Cs-Cs), et
Ri représente un groupement alkyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, alkényle
(C2-C 12) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C 12) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-Ce) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, ou un groupement polyol.
17. Matériau polymérique selon la revendication 16, caractérisé en ce que R est un groupement -OPm dans lequel Pm est un groupe portant une fonction polymérisable par polymérisation en chaîne.
18. Matériau polymérique selon l'une des revendications 16 ou 17, caractérisé en ce que Pm est choisi parmi les groupements Pm est choisi parmi les groupes alkényle (C2-C6), alkényl(C2-C6) aryle, et alkényl(C2-C6) aryl alkyl(Ci-C6) .
19. Matériau polymérique selon l'une des revendications 16 à 18, caractérisé en ce que Ri représente un groupement alkyle (Ci-C12) linéaire ou ramifié.
20. Matériau polymérique selon l'une des revendications 16 à 19, caractérisé en ce que X est choisi parmi les radicaux éthylène, propylène, et cyclohexylène.
21. Matériau polymérique selon l'une des revendications 16 à 20, caractérisé en ce que le complexe polymérisable est représenté par la formule (II) :
Figure imgf000029_0001
22. Composition pour l'exploration en imagerie médicale par résonance magnétique comprenant des matériaux polymériques bio-compatibles selon l'une des revendications 1 à 21 dans un milieu suspendant.
23. Composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que le milieu suspendant est constitué de sérum physiologique, d'eau stérile, de glycérol, ou de leur mélange, ou d'une solution radio-opaque.
24. Composition selon l'une des revendications 22 ou 23, caractérisé en ce que les matériaux polymériques se présentent sous la forme de particules substantiellement sphériques.
25. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce que la taille des microparticules est calibrée pour être comprise dans une des gammes suivantes :
• de 40 à 120 μm,
- de 100 à 300 μm,
- de 300 à 500 μm,
- de 700 à 900 μm, ou - de 900 à 1200 μm.
26. Kits se présentant sous la forme de seringues contenant une composition selon l'une des revendications 22 à 25.
27. Utilisation de matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 21 pour la préparation d'un agent de contraste pour imagerie médicale par résonance magnétique.
28. Utilisation de matériau polymérique selon l'un des revendications 1 à 21 pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée à l'embolisation thérapeutique.
29. Utilisation de matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 21 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des cancers.
30. Utilisation de matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 21, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement du reflux gastro -intestinal, de l'incontinence urinaire, ou à l'augmentation des tissus du derme.
31. Procédé de préparation d'un matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 21, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape de polymérisation de monomères hydrophiles constitués de complexes de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides.
32. Procédé de préparation de matériau polymérique selon l'une des revendications 1 à 21 caractérisé en ce que : " on prépare une émulsion inverse par mélange d'une phase continue huileuse contenant un stabilisateur, et d'une phase discontinue aqueuse contenant les monomères hydrophiles constitués de complexes de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides, et éventuellement le ou les monomères de type acrylates ou leurs dérivés, en présence d'un électrolyte, et d'un tampon pH, et optionnellement d'un solvant,
• on effectue une polymérisation radicalaire par chauffage en présence d'un initiateur radicalaire,
• on effectue éventuellement une réaction de réticulation.
33. Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce qu'il comporte en outre une étape de tamisage des microparticules en fonction de leur taille.
34. Complexe polymérisable de métaux choisis parmi les métaux de transition, les lanthanides et les actinides, représenté par la formule (I) :
Figure imgf000032_0001
dans laquelle :
M+ est un ion métallique issu des métaux de transition, ou d'un métal du groupe des lanthanides ou des actinides,
R est un groupe portant une fonction polymérisable par polymérisation en chaîne,
X représente un groupement alkylène (C2-C12) linéaire ou ramifié, ou cycloalkylène (Cs-Cg), et
Ri représente un groupement alkyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, alkényle
(C2-C 12) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C 12) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-CO) linéaire ou ramifié, acyle (C1-C12) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, ou un groupement polyol.
35. Complexe polymérisable selon la revendication 34, caractérisé en ce que l'ion métallique provient d'un métal choisi parmi le fer, le manganèse, le gadolinium, l'europium, et le ruthénium.
36. Complexe polymérisable selon la revendication 35, caractérisé en ce que l'ion métallique est l'ion gadolinium Gd3+.
37. Complexe polymérisable selon l'une des revendications 34 à 36, caractérisé en ce que R est un groupement -OPm dans lequel Pm est un groupe portant une fonction polymérisable par polymérisation en chaîne.
38. Complexe polymérisable selon l'une des revendications 34 à 37, caractérisé en ce que Pm est choisi parmi les groupements Pm est choisi parmi les groupes alkényle (C2-C6), alkényl(C2-C6) aryle, et alkényl(C2-C6) aryl alkyl(Ci-C6).
39. Complexe polymérisable selon l'une des revendications 34 à 38, caractérisé en ce que Ri représente un groupement alkyle (Ci-C12) linéaire ou ramifié.
40. Complexe polymérisable selon l'une des revendications 34 à 39, caractérisé en ce que X est choisi parmi les radicaux éthylène, propylène, et cyclohexylène.
41. Complexe polymérisable selon l'une des revendications 34 à 40, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule :
Figure imgf000033_0001
42. Procédé de préparation d'un complexe polymérisable de formule (I) telle que définie dans la revendication 34, caractérisé en ce que le précurseur de formule (III) :
Figure imgf000034_0001
dans laquelle R, et Ri sont tels que définis la revendication 34, réagit avec un sel du métal M+ tel que défini dans la revendication 34, en présence d'une aminé de formule H2N-X-NH2, dans laquelle X à la même signification que dans la formule (I) telle que définie dans la revendication 34, pour conduire après chauffage et précipitation au complexe de formule (I).
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